EP1066017A1 - Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour retarder la chute des cheveux - Google Patents

Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour retarder la chute des cheveux

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EP1066017A1
EP1066017A1 EP99910423A EP99910423A EP1066017A1 EP 1066017 A1 EP1066017 A1 EP 1066017A1 EP 99910423 A EP99910423 A EP 99910423A EP 99910423 A EP99910423 A EP 99910423A EP 1066017 A1 EP1066017 A1 EP 1066017A1
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EP
European Patent Office
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acid
activity
inhibitor
hair
retinoic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99910423A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Daniel Doutremepuich
Carole Marconnet
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates, in its most general aspect, to the use in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition for slowing down or preventing the growth of hair and / or hair, of at least one inhibitor of l activity of retinoic acid.
  • the compositions according to the present invention are also intended to delay hair loss and / or hair loss. It also relates to a non-therapeutic treatment method for modifying hair growth.
  • hair growth and hair renewal are mainly determined by the activity of the hair follicles. Their activity is cyclical and essentially comprises three phases, namely the anagen phase, the catagen phase and the telogen phase.
  • the active anagen phase or growth phase which lasts several years and during which the hair lengthens, is followed by a very short and transient catagen phase which lasts a few weeks, then a rest phase, called the telogen phase, which lasts some months.
  • the hair falls out and another cycle begins again.
  • the hair is therefore constantly renewed, and of the approximately 150,000 hairs in hair, at each instant, around 10% of them are at rest and will therefore be replaced in a few months.
  • early hair loss occurs in genetically predisposed subjects and it affects men in particular. More specifically, it is androgenetic or androgenic or androgenogenetic alopecia.
  • This alopecia is mainly due to a disruption of the renewal 2 capillaries which initially leads to the acceleration of the frequency of cycles at the expense of the quality of the hair and then its quantity. There is a gradual depletion of the hair by regression of the so-called "terminal" hair at the down stage. Areas are preferentially affected, in particular the temporal or frontal gulfs in men, and in women, there is a diffuse alopecia of the vertex.
  • vitamins such as vitamin E, amino acids such as serine or methionine, vasodilators such as acetylcholine and its derivatives, female hormones such as estradiol, keratolytic agents such as l salicylic acid or chemical compounds such as, for example, 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "Minoxidil” described in US 4,596,812 or its numerous derivatives such as those described for example in patent applications EP 353123, EP 356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
  • Minoxidil if it remains the reference compound in the field, has significant side effects which make its use difficult.
  • the discovery of substances having an effect on hair growth and / or fall without presenting annoying side effects remains a major objective of research. Furthermore, it is advantageous to find compounds capable of slowing down the growth of body hair and / or hair.
  • all-trans retinoic acid acts on the differentiation and / or proliferation of cells by interacting with nuclear receptors or RARs (Retinoic Acid Receptors) contained in the cell nucleus.
  • RARs Retinoic Acid Receptors
  • RAR- ⁇ , RAR- ⁇ and RAR- ⁇ are three identified subtypes of RAR receptors. These receptors, after binding of the ligand (i.e. all-trans retinoic acid), interact with the promoter region of genes regulated by retinoic acid at the level of specific response elements (RARE).
  • RARE specific response elements
  • RAR receptor subtype ⁇ , ⁇ or ⁇
  • RARs specific agonist ligand RARs
  • Antagonists of retinoic acid will on the contrary inhibit the activity of retinoic acid or its metabolites at the cellular level.
  • RARs antagonists which bind to the RARs receptors but do not induce the activity observed for retinoic acid or retinoids.
  • RAR ⁇ receptor antagonists inhibit retinoid-induced cell differentiation on cells of the HL60 cell line or, conversely, reverse the inhibition of mouse B-cell proliferation induced by retinoids ( C. APFEL & al., Proc Natl. 4
  • retinoic acid Different antagonists of retinoic acid are described in patent application EP 0 740 937. They are recommended for treating disorders and / or conditions linked to overregulation of the RAR receptors and / or to hypervitaminosis A, most often resulting in an inflammatory, allergic and / or immunological component, such as psoriasis. They are also described as treating alopecia.
  • a cosmetic or pharmaceutical composition preferably dermatological, intended to slow down and / or prevent the growth of hairs and / or hair, at least one inhibitor of the activity of retinoic acid.
  • a cosmetic or pharmaceutical composition preferably dermatological, intended to delay the loss of body hair and / or hair, by at least an inhibitor of retinoic acid activity.
  • Inhibitors of retinoic acid activity can act in two ways, 5 first by accelerating the cellular metabolism of retinoic acid so as to decrease the cellular concentration of the latter, the second by antagonizing its action at the cellular level.
  • Inhibitors of the activity of retinoic acid can therefore be, according to the invention, accelerators of the metabolism of retinoic acid or antagonists, inverse agonists or partial agonists of retinoic acid.
  • retinoic acid antagonists is preferably meant according to the invention the compounds which inhibit the action of retinoic acid and / or its metabolites and / or retinoids. These are more particularly the RARs antagonists, which bind to the RARs receptors without, however, activating them.
  • a process for identifying antagonistic molecules of RARs characterized in that it comprises the following steps: (i) a sufficient quantity of a molecule is applied topically to part of the skin of a mammal RAR agonist, (ii) a systemic or topical administration is administered to this same mammal or to this same part of the mammalian skin, before, during or after step (i), a molecule capable of exhibiting antagonistic activity of RARs and (iii) the response is evaluated on the part of the skin thus treated of the mammal.
  • the mammal is a rodent such as a mouse, rat, guinea pig, hamster or rabbit.
  • the part of the mammalian skin used can be any part of the mammalian body.
  • the response on the part of the skin thus treated of the mammal to be evaluated corresponds to a clinical modification thereof. In general, this response to be evaluated corresponds to a change in the thickness of the part of the skin thus treated.
  • the thickness of the part of the skin thus treated can be measured by any method known per se.
  • step (iii) corresponds to a measurement of the response of the part of the skin thus treated and to a comparison of this measurement with that of the response of this same part of the treated skin, in the same conditions, with the RAR agonist molecule alone.
  • the RAR agonist molecules are chosen from compounds capable of inducing the differentiation of cells (F9) from mouse embryonic teratocarcinoma.
  • the secretion of the plasminogen activator which accompanies this differentiation is an index of the biological response of F9 cells to these compounds. It is also known that the capacity of these compounds to induce the plasminogen activator is directly correlated with the affinity and the activity which they have on the RAR receptors endogenous to F9 cells (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256 -267).
  • RAR agonist molecules inducing the differentiation of F9 cells there may be mentioned more particularly:
  • the sufficient quantity of a RAR agonist molecule to be applied corresponds to that to which a response of the treated part of the mammalian skin is observed after step (i).
  • this amount varies between 0.0001% and 2% by weight per volume of solution applied.
  • any technique of administration of a product by direct application of this last on a surface (or external) part of the body and by systemic way, any technique 7 administration of a product by a route other than topical, for example enteral and / or parenteral.
  • a route other than topical for example enteral and / or parenteral.
  • enteral and / or parenteral In the case of the systemic route, it is preferred to use the oral route.
  • the antagonists of retinoic acid are in particular compounds described in patent applications EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95/33745, WO 97/09297 and WO 94/14777, and in several scientific publications, in particular EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) and KANEKO & al (Med. Chem. Res. , 1, 1991, 220-225) incorporated herein by reference and which inhibit the action of retinoic acid and / or retinoids.
  • RAR antagonists useful according to the invention are in particular selected from the following compounds: 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] benzoic acid,
  • RAR antagonists useful according to the invention are preferably selected from the following compounds: 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid,
  • RAR antagonists useful according to the invention are selected from the following compounds:
  • the amount of inhibitor which can be used according to the invention is of course a function of the desired effect. It also depends on the inhibitor. It can therefore vary to a large extent.
  • an inhibitor of the activity of retinoic acid may contain the inhibitor in an amount representing from 0.0001% to 5% by weight total of the composition and preferably in an amount representing from 0.01% to 2% of the total weight of the composition.
  • an inhibitor of the activity of retinoic acid may contain the inhibitor in an amount representing 0.001% to 15% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.1% to 10% of the total weight of the composition.
  • compositions can be conventionally packaged in a form suitable for the various modes of administration or application envisaged.
  • compositions are preferably packaged in a form suitable for topical application.
  • compositions according to the invention can also use various conventional and usual additives, in particular cosmetic in the case of topical applications (hair products in particular), chosen for example from UV filters, thickening agents, penetration agents such as as urea, organic solvents such as ethanol, isopropanol, alkylene glycols, surfactants chosen from nonionic surfactants such as 10 alkylpolyglycosides, cationic surfactants, anionic surfactants and amphoteric surfactants, colorants, dandruff agents, perfumes and preservatives.
  • additives in particular cosmetic in the case of topical applications (hair products in particular)
  • additives chosen for example from UV filters, thickening agents, penetration agents such as as urea, organic solvents such as ethanol, isopropanol, alkylene glycols, surfactants chosen from nonionic surfactants such as 10 alkylpolyglycosides, cationic surfactants, anionic surfactants and amphoteric surfactants, colorants
  • compositions are chosen in such a way by those skilled in the art that they do not contravene the desired effect of the present invention.
  • compositions already known as having activity in the field of slowing down and / or inhibiting the growth of hair and / or hair.
  • inhibitors of cyclooxygenases and / or activators of lipoxygenases such as those cited in patent applications EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 or WO-A- 94/27563.
  • compositions already known as having activity in the field of hair loss and / or hair and / or products having activity in the treatment of alopecia. .
  • the inhibitor of the activity of retinoic acid and the other active component (s) on the growth of hair and / or hair.
  • the inhibitor of the activity of retinoic acid and the other active component (s) can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • the subject of the invention is a product comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use to slow down and / or inhibit the growth of body hair and / or hair.
  • the invention also relates to a product comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component as a combination product for simultaneous, separate or spread over time to delay the fall of the hairs and / or hair.
  • the inhibitor of the activity of retinoic acid and the other active component (s) can be packaged separately in the form of a kit, the components of which will be mixed immediately.
  • the subject of the invention is therefore a kit comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component for simultaneous, separate or spread over time use to slow down and / or inhibit the growth of hairs and / or hair.
  • the invention also relates to a kit comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component for simultaneous, separate or spread over time use to delay hair loss and / or hair.
  • the inhibitor of the activity of retinoic acid can be used in an amount ranging from 0.0001% to 15% by weight, preferably ranging from 0.01% to 10%.
  • the cyclooxygenase inhibitor or the lipoxygenase activator can be used in an amount ranging from 0.001% to 5% by weight and preferably ranging from 0.01% to 0.1%.
  • a non-therapeutic treatment method for slowing down or preventing hair growth and / or hair growth which comprises administration to the body, topically and / or systemically.
  • at least one inhibitor of acid activity 12 retinoic in doses as defined above, the organism preferably being a human being.
  • a non-therapeutic treatment method for delaying the loss of hair and / or hair which comprises administration to the organism, topically and / or systemically, of at least one inhibitor of the activity of retinoic acid, in doses as defined above, the organism preferably being a human being.
  • the inhibitor of the activity of retinoic acid is administered topically.
  • compositions as defined above are applied to the skin and / or the scalp.
  • the frequency of administration or application of the compositions according to the invention is of the order of once or twice a day.
  • the sufficient quantities of inhibiting agents to be used in the context of the invention can, generally, remain very low.
  • the present invention finds particularly useful applications in the field of treatment of various pathologies affecting the pilosebaceous units of the skin and / or of the scalp, in particular hirsutism.
  • mice Male, 42 days old are selected for their hair cycle in the resting phase (telogen phase). They are then shaved (OJ). Since melanin synthesis occurs only on hairs in the active phase, the skin of shaved mice is pink.
  • the animals are divided into two groups, one receiving a composition comprising an inhibitor of the activity of retinoic acid and the other being treated with the vehicle for this composition. 50 ⁇ l of these compositions are applied daily from D1 to a shaved surface (3 cm 2 ) of the skin at concentrations varying from 0.1 to 0.3% of the inhibitor of the activity of retinoic acid.
  • the animals are observed daily and the criteria corresponding to the surface thus treated are noted daily.
  • the criteria are as follows:
  • Criterion 0 uniformly pink skin
  • Criterion 1 appearance of a gray stain color on the shaved surface
  • Criterion 2 appearance of the first hair stems on the shaved surface
  • Criterion 3 gray color over the entire shaved area
  • Criterion 4 presence of hair over the entire shaved area
  • Criterion 5 regrown hair not distinct from the hair remaining in place
  • CD2665 represents 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] benzoic acid
  • CD2822 represents 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid
  • CD3106 represents 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6- acid) dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic
  • CD2848 represents 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] saiicylic acid.
  • Restarting of growth and lengthening of the hair are significantly delayed in animals treated with an inhibitor of retinoic acid activity compared to animals treated with the vehicle.
  • Example 2 Examples of formulations illustrating the invention. These compositions are obtained by simple mixing of the various components.
  • Composition 1 Leave-in lotion
  • Composition 2 Rinsed lotion

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque, ladite composition étant destinée à ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux. Ladite composition est également destinée à retarder la chute des poils et/ou des cheveux.

Description

UTILISATION DES INHIBITEURS DE L'ACTIVITE DE L'ACIDE RETINOÏQUE POUR RETARDER LA CHUTE DES CHEVEUX
La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. Les compositions, selon la présente invention sont également destinées à retarder la chute des poils et/ou des cheveux. Elle concerne également un procédé de traitement non thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux.
Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.
A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de repos, appelée phase télogène, qui dure quelques mois.
A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10% d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois.
Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou encore androgéno-génétique.
Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement 2 capillaire qui entraîne, dans un premier temps, l'accélération de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. Il se produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des cheveux dits "terminaux" au stade de duvets. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie, et notamment de diminuer la chute des cheveux ou d'induire ou de stimuler leur croissance.
Dans cette optique, on a certes déjà proposé un grand nombre de substances ou de composés actifs très divers. On citera entre autres pour mémoire les vitamines comme la vitamine E, les acides aminés comme par exemple la serine ou la méthionine, les vasodilatateurs comme l'acétylcholine et ses dérivés, les hormones femelles comme par exemple l'oestradiol, les agents kératolytiques comme l'acide salicylique ou des composés chimiques comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil" décrit dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271 , EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
On peut encore citer le 6-amino 1 ,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4-pipéridino pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le brevet US-A- 4 139 619.
Il reste, d'une manière générale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir disposer de substances actives autres que celles déjà connues. Le Minoxidil, s'il reste le composé de référence dans le domaine, présente des effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate. La découverte de substances ayant un effet sur la pousse et/ou la chute des cheveux sans présenter d'effets secondaires gênants reste un objectif majeur de la recherche. Par ailleurs, il est intéressant de trouver des composés susceptibles de ralentir la pousse des poils et/ou des cheveux.
On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation et/ou la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de l'acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. Il existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appelés respectivement RAR-α, RAR-β et RAR-γ. Ces récepteurs, après fixation du ligand (i.e. de l'acide rétinoïque tout-trans), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques (RARE).
Certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR (α, β ou γ) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité sélective particulière vis-à-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, l'acide rétinoïque tout-trans active les RARs (ligand agoniste spécifique RARs), tous sous-types confondus.
L'acide rétinoïque et les rétinoïdes en général, en se liant avec les récepteurs RARs permettant de réguler l'activité des récepteurs RARs, ont été décrits comme pouvant traiter de nombreux désordres ou affections cutanés, et plus particulièrement l'alopécie. Les antagonistes de l'acide rétinoïque vont au contraire inhiber l'activité de l'acide rétinoïque ou ses métabolites au niveau cellulaire. Il s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs qui viennent se lier aux récepteurs RARs, mais n'induisent pas l'activité observée pour l'acide rétinoïque ou les rétinoïdes. Ainsi, il a été montré que des antagonistes des récepteurs RARα inhibent la différenciation cellulaire induite par les rétinoïdes sur les cellules de la lignée cellulaire HL60 ou au contraire réversent l'inhibition de la prolifération des cellules-B de la souris induite par les rétinoïdes (C. APFEL & al., Proc. Natl. 4
Acad. Sci. USA, 89, 1992, 7129-7133).
Différents antagonistes de l'acide rétinoïque sont décrits dans la demande de brevet EP 0 740 937. Ils sont préconisés pour traiter les désordres et/ou affections liés à une surrégulation des récepteurs RARs et/ou à une hypervitaminose A se traduisant le plus souvent par une composante inflammatoire, allergique et/ou immunologique, comme le psoriasis. Ils sont décrits également comme traitant l'alopécie.
Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouvé par la Demanderesse qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque au sein des cellules de la peau aux environs des follicules pileux, on pouvait, de façon tout à fait inattendue et surprenante, ralentir de manière substantielle le cycle pilaire et plus particulièrement la phase anagène ou la phase télogène.
Plus précisément encore, il a été trouvé qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque, on peut ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux.
Cette découverte est à la base de la présente invention.
Ainsi, selon un premier aspect de la présente invention, il est maintenant proposé l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Dans un second aspect de l'invention, il est maintenant proposé l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à retarder la chute des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent agir selon deux voies, la 5 première en accélérant le métabolisme cellulaire de l'acide rétinoïque de manière à diminuer la concentration cellulaire de ce dernier, la seconde en antagonisant son action au niveau cellulaire. Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent donc être selon l'invention des accélérateurs du métabolisme de l'acide rétinoïque ou des antagonistes, agonistes inverses ou agonistes partiels de l'acide rétinoïque. Par antagonistes de l'acide rétinoïque, on entend de préférence selon l'invention les composés qui inhibent l'action de l'acide rétinoïque et/ou de ses métabolites et/ou des rétinoïdes. Il s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs, qui se fixent aux récepteurs RARs sans toutefois les activer.
On entend plus particulièrement les composés qui inhibent l'activité de l'acide rétinoïque "in vivo" sélectionnés selon le test décrit dans la demande de brevet EP 96 401 170 déposée le 31 mai 1996 au nom du CIRD GALDERMA. Il s'agit d'un procédé pour identifier des molécules antagonistes des RARs, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, lorsque la molécule administrée est un antagoniste des RARs, l'augmentation de l'épaisseur de la partie de la peau traitée du mammifère par une molécule agoniste des RARs n'est pas constatée ou est diminuée. On observe donc une inhibition de la réponse. De manière pratique, le mammifère est un rongeur tel qu'une souris, un rat, un cobaye, un hamster ou un lapin. La partie de la peau de mammifère utilisée peut être n'importe quelle partie du corps du mammifère. La réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère à évaluer correspond à une modification clinique de celle-ci. De manière générale, cette réponse à évaluer correspond à une modification de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée. La mesure de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée peut être réalisée par toute méthode connue en soi. Lorsque la partie de la peau utilisée est lisse, on peut mesurer son épaisseur en 6 la pliant. De manière plus pratique, on utilise la peau de l'oreille. La mesure de l'épaisseur de l'oreille peut alors être réalisée par un micromètre "oditest". Bien entendu, l'évaluation de l'étape (iii) correspond à une mesure de la réponse de la partie de la peau ainsi traitée et à une comparaison de cette mesure avec celle de la réponse de cette même partie de la peau traitée, dans les mêmes conditions, avec la molécule agoniste des RARs seule. De préférence, les molécules agonistes des RARs sont choisis parmi les composés capables d'induire la différenciation des cellules (F9) du tératocarcinome embryonnaire de souris. La sécrétion de l'activateur plasminogène qui accompagne cette différenciation est un indice de la réponse biologique des cellules F9 à ces composés. On sait également que la capacité de ces composés à induire l'activateur plasminogène est corrélée directement avec l'affinité et l'activité qu'ils ont sur les récepteurs RARs endogènes aux cellules F9 (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267). Parmi les molécules agonistes des RARs induisant la différenciation des cellules F9, on peut plus particulièrement citer :
- l'acide rétinoïque tout-trans,
- l'acide 2-(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetraméthyl -2-naphtyl) -6-benzo[b]thiophen carboxylique,
- l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carboxamido] benzoïque,
- l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carbamoyl] benzoïque.
La quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs à appliquer correspond à celle à laquelle on observe une réponse de la partie traitée de la peau du mammifère après l'étape (i). Ainsi, de préférence et selon la nature de la molécule agoniste des RARs utilisée, cette quantité varie entre 0,0001% et 2% en poids par volume de solution appliquée.
Dans ce qui suit ou ce qui précède, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, et par voie systémique, toute technique 7 d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple entérale et/ou parentérale. Dans le cas de la voie systémique, on préfère utiliser la voie orale.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque sont notamment des composés décrits dans les demandes de brevet EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95/33745, WO 97/09297 et WO 94/14777, et dans plusieurs publications scientifiques, notamment EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) et KANEKO & al (Med. Chem. Res., 1 , 1991 , 220-225) incorporées ici par référence et qui inhibent l'action de l'acide rétinoïque et/ou des rétinoïdes.
Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont en particulier sélectionnés parmi les composés suivants: - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique,
- acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique,
- acide 4-{[5,6-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtalenyl] éthynyl} benzoïque, - acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1 ,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1- benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1 ,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) thioanthra[1 ,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1 ,2-d]pyrazol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque, - acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque, 8
- acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque,
- acide 4-(5H-7,8,9,10-tétrahydro -5,7,7, 10,10-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3- b] [1 ,4]diazepin -3-yl)benzoïque, - acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8- tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoïque, - acide (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]]benzoïque.
Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont de préférence sélectionnés parmi les composés suivants : - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] saiicylique,
- acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
De manière encore plus préférentielle, les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont sélectionnés parmi les composés suivants :
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] saiicylique,
- acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
On peut noter d'une manière générale que, dans le cadre de la présente invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles avec l'effet recherché. 9
La quantité d'inhibiteur qui peut être utilisée selon l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché. Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,0001% à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2% du poids total de la composition.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque pour la préparation d'une composition dermatologique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant 0,001% à 15% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1% à 10% du poids total de la composition.
D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent être classiquement conditionnés sous une forme convenant au mode d'administration ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimés, sirops, compléments nutritionnels et autres).
Les compositions peuvent être classiquement conditionnées sous une forme convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisagés
(lotions, shampooings, comprimés, sirops et autres). Ainsi, les compositions sont de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application topique.
Les compositions selon l'invention peuvent également faire appel à divers additifs classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des filtres UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que l'urée, des solvants organiques tels que l'éthanol, l'isopropanol, les alkylèneglycols, des agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les 10 alkylpolyglycosides, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des parfums et des conservateurs.
Bien entendu, les composés ajoutés aux compositions sont choisis de telle manière par l'homme du métier qu'ils ne contreviennent pas à l'effet recherché de la présente invention.
Il est également possible d'intégrer dans les compositions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement et/ou de l'inhibition de la pousse des poils et/ou des cheveux.
A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygénases et/ou les activateurs de lipoxygénases, comme ceux cités dans les demandes de brevets EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94/27563.
De la même manière, il est possible d'intégrer dans les compositions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine de la chute des poils et/ou des cheveux et/ou des produits présentant une activité dans le traitement de l'alopécie.
Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une seule composition l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs sur la pousse des poils et/ou des cheveux. Mais des formes particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Ainsi, l'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 11
L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux.
Sous une forme de réalisation particulière l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être conditionnés de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément.
L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.
L'invention porte également sur un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux.
Selon l'invention, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque peut être utilisé en une quantité allant de 0,0001 % à 15 % en poids, de préférence allant de 0,01 % à 10 %. De même, l'inhibiteur de cyclo-oxygénases ou l'activateur de lipoxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % à 0,1%.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide 12 rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un être humain.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé un procédé de traitement non thérapeutique pour retarder la chute des poiis et/ou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un être humain.
De manière préférentielle, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est administré par voie topique.
Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu des compositions telles que définies précédemment.
Pour obtenir des effets notables, la fréquence d'administration ou d'application des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour. A cet égard, on a noté que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre en oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très faibles.
La présente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le domaine des traitements des diverses pathologies affectant les unités pilo- sébacées de la peau et/ou du cuir chevelu, en particulier l'hirsutisme.
Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant être donnés. Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages donnés sont en poids, sauf mention contraire. 13
Exemple 1 :
Des souris C57BL6, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle pilaire en phase de repos (phase télogène). Elles sont alors rasées (JO). La synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poils en phase active, la peau des souris rasées est rose.
Les animaux sont répartis en deux groupes, l'un recevant une composition comprenant un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et l'autre étant traité avec le véhicule de cette composition. 50 μl de ces compositions sont appliquées quotidiennement à partir de J1 sur une surface rasée (3cm2) de la peau à des concentrations variant de 0,1 à 0,3 % de l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les animaux sont observés quotidiennement et on note quotidiennement les critères correspondant à la surface ainsi traitée. Les critères sont les suivants :
Critère 0 : peau uniformément rose
Critère 1 : apparition d'une coloration grise en tâches sur la surface rasée
Critère 2 : apparition des premières tiges pilaires sur la surface rasée
Critère 3 : couleur grise sur l'ensemble de la surface rasée Critère 4 : présence de poils sur l'ensemble de la surface rasée
Critère 5 : poil repoussé non distinct du poil resté en place
Les résultats sont donnés dans les tableaux suivants. Ces résultats correspondent à l'aire sous la courbe correspondant à l'évolution de chaque critère en fonction du temps (durée maximale d'observation : 90 jours). 14
Critères CD2665 CD2848 CD2848 Véhicule (0,1%) (0,1%) (0,3%)
1 7655 7745 7605 7935
2 7425 7455 7270 7660
3 6735 6935 6650 7185
4 6445 6605 6325 6865
5 3025 2690 1935 3225
Tableau 1
Critères CD2665 CD3106 Véhicule (0,1%) (0,1%)
1 7972 8031 8422
2 7683 7731 8150
3 6900 7131 7606
4 6639 6869 7189
5 4850 2450 5506
Tableau 2
Critères CD2665 CD2665 CD2822 Véhicule (0,1%) (0,3%) (0,1%)
1 9235 9535 9635 9650
2 9050 9235 9405 9385
3 8005 8500 9105 9065
4 7555 8260 8880 8720
5 4335 5200 6465 5485
Tableau 3 15
CD2665 représente l'acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2- naphtyl] benzoïque,
CD2822 représente l'acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2- naphtyl]nicotinique, CD3106 représente l'acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2- yléthynyl)benzoïquê,
CD2848 représente l'acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2- naphtyl] saiicylique.
Le redémarrage de la pousse et l'allongement du poil sont significativement retardés chez les animaux qui ont été traités avec un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque en comparaison à des animaux traités avec le véhicule.
Exemple 2 : Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions sont obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion non rincée
acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxy- méthoxy -2-naphtyl] benzoïque 1 ,0 g
Propylène glycol 22,8 g
Ethanol 95° 55,1 g
Eau purifiée qsp 100 g
Composition 2 : Lotion rincée
acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxy- méthoxy -2-naphtyl] saiicylique 5,0 g Propylène glycol 22,8 g
Ethanoi absolu qsp 100 g 16 Composition 3 : Lotion non rincée
Acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6- dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque 8 0 α Ethanol 95
55,1 g Eau purifiée qsp 100 g

Claims

17 REVENDICATIONS
1. Utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
2. Utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à retarder la chute des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est administré par voie topique ou systémique.
4. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est administré par voie topique.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est choisi parmi:
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] saiicylique,
- acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyi]nicotinique,
- acide 4-{[5,6-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtaienyl] éthynyl} benzoïque,
- acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1 ,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1- benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1 -(3-pyridylméthyl) anthra[1 ,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) thioanthra[1 ,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) 18 anthra[1 ,2-d]pyrazol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque,
- acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque,
- acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque,
- acide 4-(5H-7,8,9,10-tétrahydro -5,7,7, 10,10-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3- b] [1 ,4]diazepin -3-yl)benzoïque, - acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8- tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtaien-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoïque - acide (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]]benzoïque.
6. Utilisation dans une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est à une concentration allant de 0,0001% à 5% et de préférence de 0,01% à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Utilisation pour la préparation d'une composition dermatologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est à une concentration allant de 0,001% à 15% et de préférence de 0,1% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poiis qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque tel que défini aux revendications 1 et 3 à 6. 19
9. Procédé de traitement non thérapeutique pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque tel que défini aux revendications 2 à 6.
10. Produit, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.
11. Produit, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11 , caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de kit.
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