EP1042335A1 - Vitamin d derivatives with phosphorous atoms in the side chains - Google Patents

Vitamin d derivatives with phosphorous atoms in the side chains

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EP1042335A1
EP1042335A1 EP98966616A EP98966616A EP1042335A1 EP 1042335 A1 EP1042335 A1 EP 1042335A1 EP 98966616 A EP98966616 A EP 98966616A EP 98966616 A EP98966616 A EP 98966616A EP 1042335 A1 EP1042335 A1 EP 1042335A1
Authority
EP
European Patent Office
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tetraen
secochola
dihydroxy
phosphonic acid
homo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98966616A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Günter Neef
Gerald Kirsch
Katica Schwarz
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Marianne Fähnrich
Gernot Langer
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority claimed from DE1997158119 external-priority patent/DE19758119C1/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/532—Cycloaliphatic phosphine oxides or thioxides

Definitions

  • the invention relates to new vitamin D derivatives of the general formula I.
  • the natural vitamins D 2 and D 3 are inherently biologically inactive and only become biologically active metabolites [l ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 (calcitriol) after hydroxylation on the C atom 25 in the liver and on the C atom 1 in the kidney. or -D 2 ] l - converted.
  • the effect of the active metabolites is the regulation of the calcium and phosphate concentration in the serum; they counteract a decrease in the calcium concentration in the serum by increasing the calcium absorption in the intestine and, under certain circumstances, promoting calcium mobilization from the bone.
  • Figure 1 shows the structure of some known vitamin D derivatives.
  • the active metabolites of vitamin D 2 and D 3 and its synthetic derivatives have a proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating effect on tumor cells and normal cells, such as skin cells. Furthermore, a pronounced effect on cells of the immune system (inhibition of proliferation and interleukin 2 synthesis of lymphocytes, increase in cytotoxicity and phagocytosis in vitro of monocytes) was found, which manifests itself in an immunomodulatory effect, finally due to a promoting effect on bone-forming cells increased bone formation was found in normal and osteoporotic rats [R. Bouillon et al. "Short term course of 1.25- (OH) 2 D 3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Calc. Tissue int. 49, 168 (1991)]
  • Structural manipulations of the side chain can be used to separate therapeutically effective qualities from the undesirable hypercalcemic activity.
  • a suitable structural variant is the introduction of a 24-hydroxy group.
  • WO 94/07853 describes 25-carboxylic acid derivatives of calcitriol hydroxylated on C-24, which have a more favorable spectrum of action than calcitriol.
  • new vitamin D derivatives with other substituents .an C-25 WO 97/00242.
  • the ability to trigger a Hypercalcaemia is significantly weakened, the proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating effects are retained.
  • the introduction of the 24-hydroxyl group leads to the metabolic destabilization of the derivatives, especially if there is a cyclopropyl ring in the neighboring position. For this reason, these connections are only conditionally suitable for systemic application.
  • the present invention therefore relates to vitamin D derivatives of the general formula I
  • R 5 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • R is a hydrogen atom or a group - (CO) R 6 , wherein R is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • R and R 2 each represent a hydrogen atom or together an exocyclic methylene group
  • R 3 and R independently of one another a hydrogen atom, a chlorine or
  • Fluorine atom an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, together a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring,
  • V and W together are an E double bond or V is a hydroxyl group and W is a hydrogen atom or V and W are each hydrogen atoms,
  • X, and X 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a group -OR 7 or 0 (CO) R 7 , in which
  • R 7 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • R 8 is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • X ⁇ and X 2 together represent a carbonyl group
  • p is the number 1 or 0, E t a group PO OR ⁇ , a group PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , a group
  • Rg is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 carbon atoms
  • Q is a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic radical with 1 to
  • R 10 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • Z is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms, an aliphatic or aromatic acyl group with 1 to 12 C atoms or a group E 2 ,
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, intermediates of the production process and the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments.
  • the groups E [and E 2 stand inter alia for phosphonic acid or carboxylic acid derivatives or for phosphine oxide derivatives.
  • phosphonic acid or carboxylic acid derivatives includes the free phosphonic or carboxylic acids (-P0 3 H 2 , -C0 2 H), phosphonic or carboxylic acid esters (-P0 3 (R 9 ) 2 , -C0 2 R 9 ), phosphonic or Carboxamides (e.g.
  • the groups Xj and X 2 represent, inter alia, hydrogen atoms, hydroxyl groups, etherified or esterified hydroxyl groups. But you can also for the already defined above (Ej and E 2 ) under phosphonic acid derivatives (-P0 3 H 2 , -P0 3 (R 8 ), -PO (N (R 8 ) 2 ) 2 , -PO (NHR 8 ) 2 , but also phosphonic acid monoesters or amides). This constellation and its synthesis is described for example in Example 29.
  • the groups X j and X 2 can also together represent a carbonyl group (see, for example, Example 10).
  • the index p stands for the numbers 1 or 0. If p stands for 0, this means that the C atom 25 does not exist and the group El is linked directly to C-24. This constellation and its synthesis is described by way of example in Examples 29 and 30.
  • the groups R 3 and R 4 can independently of one another be a hydrogen atom, a chlorine or fluorine atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, - n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl -, t-Butyl-), together represent a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 represent a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring.
  • R 3 and R 4 together form a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a cyclopropyl ring.
  • the optional radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Rg and R 10 are organic groups with 1 to 12 carbon atoms. These radicals can be saturated or unsaturated, branched or unbranched, acyclic, carbocyclic or heterocyclic. Examples of the radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R i o are methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl or phenyl groups.
  • residues of naturally occurring amino acids are also possible, such as - CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH Ph, -CH 2 OH, -CH (OH) -CH 3 , -CH 2 SH, -CH 2 - SCH 3 , -CH 2 C0 2 H, -CH 2 CH 2 -C0 2 H, - (CH 2 ) 4 -NH 2 , - (CH 2 ) 3 -C (NH) NH 2 , but also the residues of the amino acids Tryptophan, tyrosine or histamine.
  • R 5 , Rg, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are derived from C r to C 9 , in particular C 2 to C 5 alkane carboxylic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid or pivaloyl acid.
  • C 2 to C 5 alkane carboxylic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid or pivaloyl acid.
  • the aromatic groups the phenyl group and substituted phenyl groups are preferred.
  • V and W are each hydrogen atoms or either together form an E double bond or V is a hydroxyl group and W is a hydrogen atom.
  • the options for the relevant structural element are shown below:
  • V and W and X x and E 2 each represent an E double bond, while X 2 and Q are hydrogen atoms.
  • This constellation and its synthesis is described for example in Example 27.
  • LXVI. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester] LXVII.
  • LXXIV. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
  • LXXVI. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid] LXXVII.
  • LXXXIII (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl ) dimethyl phosphonic ester LXXXIV. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a- yl) diethyl phosphonic acid
  • CLXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonic acid CLXV.
  • CLXIX (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropylester
  • CLXX (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropylester
  • CLXXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid CLXXV.
  • CLXXV. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonic ester
  • CLXXX. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid
  • CLXXXI. (5Z, 7E, 22E) - (1 p.3 S) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9.10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24a- yl) dimethyl phosphonic acid
  • CLXXXV CLXXXV.
  • 5ZJE, 22E - (lS, 3S) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic dibuty ester CLXXXVI.
  • 5ZJE, 22E - (IS, 3S) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid
  • Y * i is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine, chlorine or
  • R * 5 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • Y * 2 is a hydrogen atom or a group - (CO) R ' 6 , wherein R ' 6 is an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 carbon atoms
  • R * and R * 2 each represent a hydrogen atom or together an exocyclic methylene group
  • R * 3 and R * 4 independently of one another a hydrogen atom, a chlorine or
  • Fluorine atom an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, together a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring,
  • V * and W * together represent an E double bond or V * a hydroxyl group
  • W ' is a hydrogen atom or V * and W * are each hydrogen atoms
  • X '. and X * 2 together represent a carbonyl group or a hydrogen atom or X * 2 represent a hydrogen atom and X ' [ a hydroxyl group or a group -
  • R * 7 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • X ' is a hydrogen atom and X * 2 is a hydroxyl group or a group -0 (CO) R ' 8 , wherein
  • R * 8 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
  • Z ' is an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 C atoms, an aliphatic or aromatic acyl group having 1 to 12 C atoms or a group E * 2 , E * ⁇ a group PO (OR * 9 ) 2 , a group PO (N (R * 9 ) 2 ) 2 , a group
  • R * 9 is a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms
  • E * 2 a group PO (OR * 9 ), a group PO (N (R ' 9 ) 2 ) 2 , a group
  • Q ' is a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic radical with 1 to
  • R * 10 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12
  • the substances according to the invention have a significantly higher metabolic stability than the structurally used compounds of the prior art and are therefore particularly suitable for systemic applications.
  • some of the substances according to the invention are furthermore distinguished by the fact that they have a strong action on cell differentiation, the action on the calcium balance not increasing.
  • the vitamin D activity of the substances according to the invention is determined by means of the calcitriol receptor test. It is made using a protein extract from the Gut carried out by young pigs. Receptor-containing protein extract is incubated with 3 H-calcitriol (5 x 10 " 10 mol / 1) in a reaction volume of 0.27 ml in the absence and in the presence of the test substances for two hours at 4 ° C. in a test tube. To separate free and Charcoal dextran absorption is carried out by receptor-bound calcitriol by adding 250 ⁇ l of a Charcoal dextran suspension to each test tube and incubating at 4 ° C. for 20 minutes, after which the samples are centrifuged at 10,000 g for 5 minutes at 4 ° C. The supernatant is decanted and measured in a ⁇ -counter after equilibration in Picofluor 15 TM for one hour.
  • the competition curves obtained with different concentrations of the test substance and the reference substance (unlabelled calcitriol) at constant concentration of the reference substance ( 3 H-calcitriol) are correlated and a competition factor (KF) is determined.
  • HL 60 cells are cultivated in tissue culture medium (RPMI 10% fetal calf serum) at 37 ° C. in an atmosphere of 5% CO 2 in air.
  • tissue culture medium RPMI 10% fetal calf serum
  • the cells are centrifuged off and 2.0 ⁇ 10 5 cells / ml are taken up in tissue culture medium free of phenol red.
  • the test substances are dissolved in ethanol and diluted to the desired concentration with tissue culture medium without phenol red.
  • the dilution stages are mixed with the cell suspension in a ratio of 1:10 and 100 ⁇ l of this cell suspension with substance added are pipetted into a well of a 96-well plate.
  • a cell suspension is mixed analogously with the solvent.
  • NBT nitrogen bisulfide
  • TPA Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetate
  • NBT is reduced to insoluble formazan in the cells differentiated to macrophages as a result of the intracellular release of oxygen radicals, stimulated by TPA.
  • the wells of the 96-well plate are suctioned off and the cells are fixed to the plate bottom by adding methanol and dried after fixation.
  • the concentration of formazan formed is a measure of the induction of differentiation of the HL 60 cells into macrophages.
  • the result is as Dosisrelat i on - indicated (DR factor test substance dose / reference substance dose for comparable anywaymax i paint effects).
  • test substances (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen- 24a-yl) dimethyl phosphonate 5
  • hypercalcaemia is only induced at much higher doses than calcitriol.
  • the build-up of new bone material is induced in a non-hypercalcaemic dose.
  • the substances according to the invention are particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are characterized by hyperproliferation and a lack of cell differentiation.
  • diseases which are characterized by hyperproliferation and a lack of cell differentiation.
  • diseases which are characterized by hyperproliferation and a lack of cell differentiation.
  • diseases include, for example, hyperproliferative diseases of the skin (psoriasis, pituriasis subia pilasis, acne, ichthyosis) and pruritus as well as tumor diseases and precancerous diseases (e.g. intestinal tumors, breast cancer, lung tumors, prostate cancer, leukemia, T-cell lymphomas, melanoma, batazell Carcinoma, actinic keratoses, cervical dysplasia, metastatic tumors of any kind).
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment and prophylaxis of diseases which are characterized by a disturbance in the balance of the immune system.
  • diseases which are characterized by a disturbance in the balance of the immune system.
  • diseases include eczema and diseases of the atopic form and inflammatory diseases (rheumatoid arthritis, respiratory diseases e.g. asthma) as well as autoimmune diseases such as multiple sclerosis, type I diabetes mellitus, myasthenia gravis, lupus erythematosus, scleroderma, bullous skin diseases (pemphigus, pemphigoid reaction) for autologous, allogeneic or xenogeneic grafts as well as AIDS.
  • the new compound of general formula I can advantageously be combined with other immunosuppressive substances such as cyclosporin A, FK 506, rapamycin and anti-CD 4 antibodies.
  • the substances are also suitable for the therapy of secondary hyperparathyroidism and renal osteodystrophy due to the property of calcitriols to reduce parathyroid synthesis.
  • the substances Due to the presence of the vitamin D receptor in the insulin-producing cells of the pancreas, the substances are suitable for treating type II diabetes by increasing insulin secretion.
  • topical application of the compounds according to the invention to the skin of mice, rats and guinea pigs can induce increased reddening of the skin and an increase in the thickness of the epidermis.
  • the increase in reddening of the skin is determined on the basis of the increase in the red value of the skin surface that can be quantified with a color measuring device. The red value is typically increased by 1.5 times after three substance applications (dose 0.003%) every 24 hours.
  • the increase in epidermal thickness is quantified in the histological specimen. It is typically increased 2.5 times.
  • the number of proliferating epidermal cells is determined by flow cytometry and is typically increased by a factor of 6.
  • Vitamin D 3 receptor proteins have been detected in cell populations of the hair follicle that make a decisive contribution to hair growth or hair cycle regulation [Stumpf, WE et al., Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. et al., J. Invest. Dermatol. 97: 230 (1991)].
  • in vitro findings on isolated hair follicle keratinocytes show a proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating influence of 1,25- (OH) 2 D 3 .
  • analogues are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with impaired hair growth (androgenetic alopecia, alopezia areata totalis, chemotherapy-induced alopecia), or for supporting physiological hair growth without the side effects of calcitriol (in particular Hypercalcaemia).
  • Senile and postmenopausal osteoporosis is characterized by increased bone turnover with an overall negative balance. Due to the bone loss, especially of trabecular bone, bone fractures occur to an increased extent. Due to the beneficial effects of calcitriol on both the number and the synthetic performance of new bone-forming cells (osteoblasts), the substances according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of senile and postmenopausal osteoporosis (EP 0 634 173 AI), steroid-induced osteoporosis and for accelerated healing of joint plasties without causing the side effects of calcitriol (especially hypercalcaemia). For the therapy of various forms of osteoporosis, they can advantageously be combined with estradiol or other derivatives of estrogen.
  • calcitriol increases the synthesis of a growth substance for nerve cells (nerve growth factor) [MS Saporito et al. Brain Res. 633, 189 (1994)].
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the treatment of degenerative diseases of the peripheral and central nervous system, such as Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis.
  • Such compounds can be used in the therapy of hypercalcaemia, such as in hypervitaminosis D or intoxication with calcitriol and calcitriol-like substances, or in the case of increased extrarenal calcitriol synthesis in granulomatous diseases (sarcoidosis, tuberculosis). Also paraneoplastic hypercalcemia (for example in osteolytic metastases and tumors with increased synthesis of parathormone-related peptides) and in hypercalcemia in hyperparathyroidism.
  • Calcitriol antagonists should also be used for fertility control.
  • the vitamin D receptor is expressed in the reproductive tract of female and male animals. It is known that the female and male fertility of vitamin D deficient animals is reduced. Reproductive performance can be increased by short-term substitution of calcitriol. Therefore calcitriol antagonists are able to influence female and male fertility. .
  • calcitriol receptor antagonists are also used as immunostimulants, e.g. B. with infection control weakness to use AIDS.
  • Calcitriol is known to modulate hair growth. Calcitriol antagonists can therefore with unwanted hair growth, e.g. B. in hirsutism, find therapeutic use.
  • a beneficial role of vitamin D in the formation of arteriosclerotic plaques has long been known.
  • a calcitriol-regulated protein, the osteopontin is increasingly found in such vascular lesions and is believed to play a role in vascular calcification [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)].
  • Calcitriol antagonists are therefore suitable for the therapy and prophylaxis of all forms of arteriosclerosis.
  • calcitriol antagonists are suitable for the therapy of due to the property of calcitriol to increase nonspecific immune reactions of monocytic cells inflammatory diseases especially chronic, such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, Colins ulcerosa. and granulomatous diseases such as sarcoidosis and other foreign body reactions.
  • the compounds according to the invention are able to achieve a therapeutic effect in the PC diseases mentioned, without causing the side effects of calcitriol (in particular hypercalcaemia).
  • the present invention thus relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds can be formulated as solutions in pharmaceutically acceptable solvents or as emulsions, suspensions or dispersions in suitable pharmaceutical solvents or carriers or as pills, tablets or capsules which contain solid carriers in a manner known per se.
  • the compounds are advantageously formulated as creams or ointments or in a similar pharmaceutical form suitable for topical use.
  • Each such formulation may also contain other pharmaceutically acceptable and non-toxic excipients, such as e.g. Stabilizers, antioxidants, binders, dyes, emulsifiers or taste correctors.
  • the compounds are advantageously applied by injection, intravenous infusion in suitable sterile solutions, as an aerosol via the bronchi and lungs or as an oral dosage via the nutritional tract or topically in the form of creams, ointments, lotions or suitable transdermal patches, as in EP-A 0 387 077.
  • the daily dose is 0.1 ⁇ g / patient / day - 1000 ⁇ g / patient / day,
  • the vitamin D derivatives of the general formula I are prepared from a compound of the general formula II,
  • Y '. is a hydrogen atom, a halogen atom or a protected hydroxyl group and Y ' 2 is a hydroxy protecting group.
  • X'i, X ' 2 and Q' differ from X., X 2 and Q in that hydroxyl, amino or keto groups which may be present can be present in protected form.
  • the protective groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or another common hydroxy protecting group (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl tetrahydropyranyl groups) for the keto groups are preferably ketals (1,3-dioxolanes, 1,3-dioxanes, dialkoxy ketals) ( see TW Greene, PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • silyl protective groups or the trimethylsilylethoxymethyl group tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid or hydrofluoric acid / pyridine or acidic ion exchangers are used to split them off; in the case of ether groups (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl ether) and ketals, these are catalyzed by acid, for example split off p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or an acidic ion exchanger.
  • ether groups methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl ether
  • ketals these are catalyzed by acid, for example split off p-toluenesulfonic acid, pyr
  • the phosphonic acid esters can be cleaved by the usual methods by the action of acidic reagents (e.g. hydrochloric acid, acidic ion exchangers, trialkylsilyl halides).
  • acidic reagents e.g. hydrochloric acid, acidic ion exchangers, trialkylsilyl halides.
  • the free hydroxyl groups can be esterified by customary processes with the corresponding carboxylic acid chlorides, bromides or anhydrides.
  • the preparation of the starting compounds for the general formula II is based on different starting compounds, depending on the ultimately desired substitution pattern in the 3-, 10- and 20-position.
  • Protecting groups for Y ' ] and Y' 2 other than those mentioned in the literature references can be obtained by an analogous procedure using appropriately modified silyl chlorides (for example tert-butyldiphenylsilyl chloride instead of tert-butyldimethylsilyl chloride).
  • silyl chlorides for example tert-butyldiphenylsilyl chloride instead of tert-butyldimethylsilyl chloride.
  • R ⁇ and R are aliphatic or aromatic radicals having 1 to 12 carbon atoms, esters of the general formula IX or amides of the general formula X are produced.
  • the compounds of the general formula IX and X can now be mixed with a base such as, for example, “butyl lithium, t-butyl lithium, lithium diisopropylamide,
  • the latter compounds of the general formula II can also be reacted by reacting the phosphorus compound of the general formula XI with an aldehyde of the general formula XIII, which by reducing the ester of the general formula IX or the amide of the general formula X with a reducing agent such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc. can be obtained.
  • a reducing agent such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.
  • the alcohol of general formula XIV can be obtained from the aldehyde of general formula XIII, the ester of general formula IX or amide of general formula X with a reducing agent such as diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.
  • a reducing agent such as diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.
  • the hydroxyl group must then be converted under the usual conditions into a leaving group such as a methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester or a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine). Isolation of this connection is not absolutely necessary.
  • the reaction can now be carried out with a phosphorus compound of the general formula XVI deprotonated by a B.ase such as, for example, n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates etc.
  • a B.ase such as, for example, n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates etc.
  • the compound of general formula XVI can also under palladium catalysis with compounds of general formula XIV or general formula XV for the applies that L means acetate, carbonate or similar groups [see DE Bergbreiter et al. J. Chem. Soc, Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Organic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980], compounds of the general formula II of the above meaning being formed and, as described, can be converted into compounds of the general formula I.
  • T represents a halide, a cyanide group or another activating group (e.g. anhydride).
  • the compound of the general formula XVII can be prepared after hydrolysis of the ester group of the general formula IX and functionalization under the usual conditions.
  • reaction can now be carried out using a phosphorus compound of the general formula XVI deprotonated by a base such as, for example, “butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates, etc., to give compounds of the general formula II, which are converted into compounds of the general formula I as described.
  • a base such as, for example, “butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates, etc.
  • a special case is the reaction of the aldehyde of the general formula XIII with a compound of the general formula XVI, for which it applies that Ej and E 2 are the same are.
  • a compound of the general formula XVIII is generated with the elimination of a phosphorus-containing group
  • the compound of the general formula XVIII can also be reacted with nucleophilic reagents in Michael additions, which gives rise to compounds of the general formula II which, as described, are converted into compounds of the general formula I with corresponding meanings for Xi and X.
  • E i has the definition described and E 2 represents a hydrogen atom, deprotonated with a base such as, for example, “-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates and then reacted with a compound of the general formula XIX.
  • a base such as, for example, “-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates and then reacted with a compound of the general formula XIX.
  • L must be a hydroxy group, an acetate, carbonate or a comparable group [see D.E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Orga ic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980].
  • Y ' 3 is an acyl, alkyl or aryl substituted silyl or a tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, ethoxyethyl, an acyl group (e.g. acetyl, benzoyl group) or another hydroxy protecting group (see TW Greene, PGM Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edition, John Wiley and Sons, Inc. 1991).
  • Y ' 3 triethylsilyl
  • Y' 3 is selectively cleaved (for example with tetrabutylammonium fluoride), the compound of the general formula XXVI being obtained.
  • Oxidation by a known method eg pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, Swem conditions, etc.
  • a base eg lithium diisopropylamide, «-butyllithium
  • Y ' 2 has the meaning already described
  • Y' ⁇ OY' 2 is converted.
  • the further conversion into the compound of general formula I takes place as already described.
  • the protecting group strategy shown above is only one example of the generation of the 3-epi derivative. In principle, various other strategies are possible. Acetylation of the free hydroxyl group and cleavage of the silyne unit leads to alcohol XXXI, which can now be inverted using known methods (tosylation or mesylation and nucleophilic substitution; Mitsonobu inversion, etc.). Change of the protective groups leads back to the sequence known from the literature [M. Calverley Tetrahedron 43, 4909 (1987)].
  • the connection XXXIV can be treated exactly like the corresponding connection of the normal series and can supply all products described for this - in the 3-epi series.
  • shark means chlorine or bromine.
  • a lithium alkyl compound eg n-butyllithium, t-butyllithium, methyl lithium
  • an acetylide anion is obtained as an intermediate, which is reacted with electrophiles [eg Cl-PO (OR 9 ) 2 ] to give compounds of the general formula II can be, which, as described, can be converted into compounds of general formula I for which X ,, X 2 , E ⁇ , E 2 and Q have corresponding meanings.
  • the hydroxyl group in the side chain can also be oxidized to the carbonyl group, for which purpose an oxidizing agent (for example manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide, Dess-Martin reagent) is used and the conversion into compounds of the general formula I is then carried out.
  • an oxidizing agent for example manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide, Dess-Martin reagent
  • M.an treats 300 mg of the phosphonic ester 8 analogously to 2a) and receives 190 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24-hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 10 as a colorless foam (1: 1 mixture of the diastereomers with respect to C-24 ).
  • 250 mg of the phosphonic acid ester 12 are treated analogously to 2a) and 178 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24- hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester 14 as a colorless foam (1: 1 mixture of the diastereomers with respect to C- 24).
  • Lithium diisopropylamide is prepared from 0.16 ml of diisopropylamine and 0.48 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) in 20 ml of THF at -78 ° C. under nitrogen and 650 mg of ketone 8 are added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 30 min and then 414 mg of diethy ichlorophosphate are added. The mixture is warmed to 0 ° C. and stirred for 1 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • LDA Lithium diisopropylamide
  • the in situ generated tosylate is added dropwise to this solution and the mixture is stirred for 1 h at room temperature.
  • the reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in 3 ml of chloroform.
  • 0.5 ml of hydrogen peroxide solution (5% in water) are now added and the mixture is stirred at room temperature for 2 h.
  • the phases are separated, the organic phase is washed with sodium thiosulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • ketophosphonate 9 40 mg are placed in 9 ml of dichloromethane and 0.1 ml of collidine and 0.06 ml of trimethylsilyl bromide are added. The mixture is stirred at room temperature for 4 h and then quenched with water. After extraction of the water phase with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 12 mg of the title compound 24 and 14 mg of the title compound 25 being obtained successively as colorless foams.
  • Example 17 (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid - monoethyl esters 39 and (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a -yl) phosphonic acid 40
  • ⁇ 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.09 (d. 3H); 1.28 (t, 6H); 3.37 (m, IH); 4.06 (q, 4H); 4.18 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 4.96 (d, IH); 5.01 (d, IH); 5.16 (s, IH); 5.68 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.18 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6J2 (dd, IH)
  • ⁇ 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 0.87 (t, 3H); 1.07 (d. 3H); 1.27 (t, 6H); 3.16 (m, IH); 4.05 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.17 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6J3 (dddd, IH)
  • a) 0.1 ml of diethyl phosphite is placed in 3 ml of THF and the mixture is cooled to -78 ° C. At this temperature, 0.3 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise and stirring is continued for 15 minutes. Then 300 mg of the aldehyde 18 in 2 ml of THF are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1.5 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent removed.
  • n-butyllithium solution 1.6 M in hexane
  • M.an dissolves 1.22 g of acetate 70 in 35 ml of THF and adds 1.41 g of triphenylphoshin and 939 mg of diethyl azodicarboxylic acid and 324 mg of acetic acid at room temperature. After 12 h at room temperature, the mixture is diluted with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed.
  • M.an dissolves 1.36 g of diol 72 in 30 ml of dimethylformamide (DMF) and adds 1J9 g of imidazole and 44 ml of tert-butyldimethylsilyl chloride.
  • the crude product (5.1 g) is dissolved in 100 ml of ethanol, 6J g of sodium hydrogen carbonate are added and the mixture is heated to boiling for 1 h.
  • the reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed.
  • the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane and 3.1 g (5E, 7E) - (1 S, 3 S) - 1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] - are obtained. 9, 10-secopregna-5J, 10 (19) -triene-20-carbaldehyde 74 as a colorless foam.

Abstract

The invention relates to novel vitamin D derivatives of general formula (I), a method for the production thereof, intermediate products of the method as well as the utilization thereof for producing medicaments.

Description

VITAMIN D-DERIVATE MIT PHOSPHORATOMEN IN DEN SEITENKETTEN VITAMIN D DERIVATIVES WITH PHOSPHORATOMAS IN THE SIDE CHAINS
Die Erfindung betrifft neue Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to new vitamin D derivatives of the general formula I.
Verfahren zur ihrer Herstellung, Zwischenprodukte des Verfahrens sowie die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.Process for their preparation, intermediates of the process and the use for the production of medicinal products.
Stand der TechnikState of the art
Die natürlichen Vitamine D2 und D3 sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung am C-Atom 25 in der Leber und am C-Atom 1 in der Niere in biologisch aktive Metaboliten [lα,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) bzw. -D2] l - umgewandelt. Die Wirkung der aktiven Metaboliten besteht in der Regulation der Calcium- und Phosphatkonzentration im Serum; sie wirken einem Absinken der Calciumkonzentration im Serum entgegen, indem sie die Calciumabsorption im D.arm erhöhen und unter bestimmten Umst-änden die Calciummobilisation aus dem Knochen fördern. Figur 1 zeigt die Struktur einiger bek.annter Vitamin D-Derivate.The natural vitamins D 2 and D 3 are inherently biologically inactive and only become biologically active metabolites [lα, 25-dihydroxyvitamin D 3 (calcitriol) after hydroxylation on the C atom 25 in the liver and on the C atom 1 in the kidney. or -D 2 ] l - converted. The effect of the active metabolites is the regulation of the calcium and phosphate concentration in the serum; they counteract a decrease in the calcium concentration in the serum by increasing the calcium absorption in the intestine and, under certain circumstances, promoting calcium mobilization from the bone. Figure 1 shows the structure of some known vitamin D derivatives.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen die aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 und seine synthetischen Abkömmlinge eine proliferationshemmende und differenzierungsstimulierende Wirkung auf Tumorzellen und normale Zellen, wie zum Bespiel Hautzellen. Weiterhin wurde eine ausgeprägte Wirkung auf Zellen des Immunsystems (Hemmung der Proliferation und Interleukin 2-Synthese von Lymphocyten, Steigerung der Cytotoxizität und Phagocytose in vitro von Monocyten) gefunden, die sich in einer immunmodulatorischen Wirkung äußert, schließlich wird infolge einer fördernden Wirkung auf knochenbildende Zellen eine vermehrte Knochenbildung bei normalen und osteoporotischen Ratten gefunden [R. Bouillon et al. "Short term course of l,25-(OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts" . Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)]In addition to their pronounced effect on calcium and phosphate metabolism, the active metabolites of vitamin D 2 and D 3 and its synthetic derivatives have a proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating effect on tumor cells and normal cells, such as skin cells. Furthermore, a pronounced effect on cells of the immune system (inhibition of proliferation and interleukin 2 synthesis of lymphocytes, increase in cytotoxicity and phagocytosis in vitro of monocytes) was found, which manifests itself in an immunomodulatory effect, finally due to a promoting effect on bone-forming cells increased bone formation was found in normal and osteoporotic rats [R. Bouillon et al. "Short term course of 1.25- (OH) 2 D 3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Calc. Tissue int. 49, 168 (1991)]
Alle Wirkungen werden durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor vermittelt. Infolge der Bindung wird die Aktivität von spezifischen Genen reguliert.All effects are mediated by binding to the vitamin D receptor. As a result of binding, the activity of specific genes is regulated.
Bei Anwendung der biologisch .aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 wird eine toxische Wirkung auf den Calciumstoffwechsel hervorgerufen (Hypercalcämie).The use of the biologically active metabolites of vitamins D 2 and D 3 has a toxic effect on calcium metabolism (hypercalcaemia).
Durch strukturelle Manipulationen der Seitenkette können therapeutisch nutzb.are Wirkqualitäten von der unerwünschten hypercalcämischen Aktivität abgetrennt werden. Eine geeignete Strukturvariante ist die Einführung einer 24-Hydroxy-Gruppe.Structural manipulations of the side chain can be used to separate therapeutically effective qualities from the undesirable hypercalcemic activity. A suitable structural variant is the introduction of a 24-hydroxy group.
In 24-Stellung hydroxylierte lα-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE 25 26 981 hervor. Sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte lα-Cholecalciferol. Darüberhinaus sind 24-Hydroxy-Derivate in folgenden Patentanmeldungen beschrieben:Iα-cholecalciferols hydroxylated in the 24-position are already apparent from DE 25 26 981. They have a lower toxicity than the corresponding non-hydroxylated lα-cholecalciferol. In addition, 24-hydroxy derivatives are described in the following patent applications:
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238.DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238.
Schließlich werden in der WO 94/07853 an C-24 hydroxylierte 25-Carbonsäure- Derivate von Calcitriol beschrieben, die ein günstigeres Wirkspektrum als Calcitriol aufweisen. Entsprechendes gilt auch für neue Vitamin D-Derivate mit anderen Substituenten .an C-25 (WO 97/00242). Während die Fähigkeit zur Auslösung einer Hypercalcämie deutlich abgeschwächt ist, bleiben die proliferationshemmenden und differenzierungsstimuliernden Wirkungen erhalten. In der Regel führt die Einführung der 24-Hydroxylgruppe jedoch zur metabolischen DeStabilisierung der Derivate, insbesondere wenn sich in der Nachbarstellung ein Cyclopropylring befindet. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen nur bedingt zur systemischen Applikation geeignet.Finally, WO 94/07853 describes 25-carboxylic acid derivatives of calcitriol hydroxylated on C-24, which have a more favorable spectrum of action than calcitriol. The same applies to new vitamin D derivatives with other substituents .an C-25 (WO 97/00242). While the ability to trigger a Hypercalcaemia is significantly weakened, the proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating effects are retained. As a rule, however, the introduction of the 24-hydroxyl group leads to the metabolic destabilization of the derivatives, especially if there is a cyclopropyl ring in the neighboring position. For this reason, these connections are only conditionally suitable for systemic application.
Es besteht daher Bedarf an neuen Vitamin D-Derivaten, die ein ähnlich günstiges oder verbessertes Wirkspektrum, wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (insbesondere WO 94/07853 und WO 97/00242) aufweisen, aber durch eine höhere metabolische Stabilität besser zur systemischen Applikation geeignet sind.There is therefore a need for new vitamin D derivatives which have a spectrum of activity which is similarly favorable or improved as that of the compounds described in the prior art (in particular WO 94/07853 and WO 97/00242), but better for systemic use due to a higher metabolic stability Application are suitable.
Der vorliegenden Patentanmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, derartige Vitamin D-Derivate zur Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Patentansprüchen offenbarten Verbindungen.The object of the present patent application is therefore to provide such vitamin D derivatives. This object is achieved by the connections disclosed in the patent claims.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I,The present invention therefore relates to vitamin D derivatives of the general formula I
woπnwoπn
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe -0(CO)R5, worina hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine, chlorine or bromine atom or a group -0 (CO) R 5 , wherein
R5 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen ist,R 5 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(CO)R6, worin R ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen istis a hydrogen atom or a group - (CO) R 6 , wherein R is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
und die Gruppe Y20 sowohl in der natürlich vorkommenden (3ß) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,and the group Y 2 0 can exist in both the naturally occurring (3β) and the epimeric (3α) situation,
R und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe,R and R 2 each represent a hydrogen atom or together an exocyclic methylene group,
R3 und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oderR 3 and R independently of one another a hydrogen atom, a chlorine or
Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,Fluorine atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, together a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring,
V und W zusammen eine E-Doppelbindung oder V eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom oder V und W jeweils Wasserstoffatome,V and W together are an E double bond or V is a hydroxyl group and W is a hydrogen atom or V and W are each hydrogen atoms,
X, und X2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -OR7 oder 0(CO)R7, worinX, and X 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a group -OR 7 or 0 (CO) R 7 , in which
R7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 7 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
eine Gruppe PO(OR8)2, eine Gruppe PO(N(R8)2)2 oder eine Gruppe PO(R8)2 eine Gruppe OPO(OR8)2, eine Gruppe OPO(N(R8)2)2 oder eine Gruppe OPO(R8)2 oder eine Gruppe CH2-PO(OR8)2, eine Gruppe CH2-PO(N(R8)2)2 oder eine Gruppe CH2-PO(R8)2 ,worina group PO (OR 8 ) 2 , a group PO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group PO (R 8 ) 2 a group OPO (OR 8 ) 2 , a group OPO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group OPO (R 8 ) 2 or a group CH 2 -PO (OR 8 ) 2 , a group CH 2 -PO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group CH 2 -PO (R 8 ) 2 ,wherein
R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 8 is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
X{ und X2 stehen gemeinsam für eine Carbonylgruppe,X { and X 2 together represent a carbonyl group,
p die Zahl 1 oder 0, Et eine Gruppe PO OR^, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppep is the number 1 or 0, E t a group PO OR ^, a group PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R9)2 oder eine Gruppe C02R worinPO (R 9 ) 2 or a group C0 2 R wherein
Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,Rg is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 carbon atoms,
E2 eine Gruppe P0(0R9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine GruppeE 2 a group P0 (0R 9 ) 2 , a group PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R9)2, ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom), ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit mit 1 bis 12 C-Atomen oder ein Wasserstoffatom,PO (R 9 ) 2 , a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine), an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms or a hydrogen atom,
Q ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bisQ is a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic radical with 1 to
12 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R10, ein Fluor, Chlor oder Bromatom, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NHR10 oder N(R10)2, worin12 carbon atoms, a hydroxyl group, a group -O (CO) R 10 , a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino group or a group NHR 10 or N (R 10 ) 2 , in which
R10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 10 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
Xx und E2 gemeins.am eine Doppelbindung und gleichzeitig X2 einX x and E 2 together on a double bond and simultaneously X 2
Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z, worinHydrogen atom or a group O-Z, wherein
Z ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Gruppe E2,Z is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms, an aliphatic or aromatic acyl group with 1 to 12 C atoms or a group E 2 ,
oderor
Xi, X2, E2 und Q gemeinsam eine DreifachbindungXi, X 2 , E 2 and Q together form a triple bond
bedeuten.mean.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, Zwischenprodukte des Herstellungsverfahrens sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, intermediates of the production process and the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments.
Besonders vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche. Die Gruppen E[ und E2 stehen unter anderem für Phosphonsäure- oder Carbonsäurederivate oder für Phosphinoxidderivate. Der Begriff Phosphonsäure- oder Carbonsäurederivate umfaßt die freien Phosphon- oder Carbonsäuren (-P03H2, -C02H), Phosphon- oder Carbonsäureester (-P03(R9)2, -C02R9), Phosphon- oder Carbon- säureamide (z.B. -PO(N(R9)2)2, -CO( R9)2, -PO(NHR9)2, -C02NHP9), aber auch Phosphonsäuremonoester oder -amide wie z.B. PO(OH)ORg, PO(OH)N(Rc,)2.Particularly advantageous embodiments of the invention are the subject of the dependent claims. The groups E [and E 2 stand inter alia for phosphonic acid or carboxylic acid derivatives or for phosphine oxide derivatives. The term phosphonic acid or carboxylic acid derivatives includes the free phosphonic or carboxylic acids (-P0 3 H 2 , -C0 2 H), phosphonic or carboxylic acid esters (-P0 3 (R 9 ) 2 , -C0 2 R 9 ), phosphonic or Carboxamides (e.g. -PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , -CO (R 9 ) 2 , -PO (NHR 9 ) 2 , -C0 2 NHP 9 ), but also phosphonic acid monoesters or amides such as PO ( OH) ORg, PO (OH) N (Rc,) 2 .
Die Gruppen Xj und X2 stehen unter anderem für Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, veretherte oder veresterte Hydroxylgruppen. Sie können aber auch für die bereits oben (Ej und E2) definierten unter Phosphonsäurederivate (-P03H2, -P03(R8) , -PO(N(R8)2)2, -PO(NHR8)2, aber auch Phosphonsäuremonoester oder -amide) stehen. Diese Konstellation und deren Synthese wird beispielsweise in Beispiel 29 beschrieben. Die Gruppen Xj und X2 können aber auch gemeinsam für eine Carbonylgruppe stehen (siehe z.B. Beispiel 10).The groups Xj and X 2 represent, inter alia, hydrogen atoms, hydroxyl groups, etherified or esterified hydroxyl groups. But you can also for the already defined above (Ej and E 2 ) under phosphonic acid derivatives (-P0 3 H 2 , -P0 3 (R 8 ), -PO (N (R 8 ) 2 ) 2 , -PO (NHR 8 ) 2 , but also phosphonic acid monoesters or amides). This constellation and its synthesis is described for example in Example 29. The groups X j and X 2 can also together represent a carbonyl group (see, for example, Example 10).
Gemeinsam ist allen erfindungsgemäßen Verbindungen, daß mindestens eine phosphorhaltige Gruppe enthalten ist, die durch eine Phosphor-Kohlenstoff-Bindung an das Vitamin-D-Grundgerüst gebunden ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen beide Gruppen (Ej und E2) für Phosphonsäurederivate stehen.It is common to all compounds according to the invention that at least one phosphorus-containing group is present which is bonded to the basic structure of vitamin D by a phosphorus-carbon bond. Compounds in which both groups (E j and E 2 ) represent phosphonic acid derivatives are particularly preferred.
Der Index p steht für die Zahlen 1 oder 0. Steht p für 0 bedeutet dies, daß das C-Atom 25 nicht existiert und die Gruppe El direkt an C-24 gebunden ist. Diese Konstellation und deren Synthese wird beispielhaft in den Beispielen 29 und 30 beschrieben.The index p stands for the numbers 1 or 0. If p stands for 0, this means that the C atom 25 does not exist and the group El is linked directly to C-24. This constellation and its synthesis is described by way of example in Examples 29 and 30.
Die Gruppen R3 und R4 können unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl-, Ethyl,- n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-), gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bedeuten.The groups R 3 and R 4 can independently of one another be a hydrogen atom, a chlorine or fluorine atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, - n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl -, t-Butyl-), together represent a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 represent a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring.
Für R3 und R4 gelten die folgenden bevorzugten Kombinationen: R3= H, R4= Methyl oder R3= Methyl, R4=H; R3= F, R4= Methyl oder R3= Methyl, R4=F; R3, R4= Methyl; R3 und R4 bilden zusammen eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropylring.The following preferred combinations apply to R 3 and R 4 : R 3 = H, R 4 = methyl or R 3 = methyl, R 4 = H; R 3 = F, R 4 = methyl or R 3 = methyl, R 4 = F; R 3 , R 4 = methyl; R 3 and R 4 together form a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a cyclopropyl ring.
Die optionalen Reste R5, R6, R7, R8, Rg und R10 sind organische Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen. Diese Reste können gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, acyclisch, carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Beispiele für die Reste R5, R6, R7, R8, R9 und Rio sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl- oder Phenylgruppen. Möglich sind aber auch die Reste natürlich vorkommender Aminosäuren, wie z.B. - CH2-CH(CH3)2, -CH Ph, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2SH, -CH2-SCH3, -CH2C02H, -CH2CH2-C02H, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-C(NH)NH2, aber auch die Reste der Aminosäuren Tryptophan, Tyrosin oder Histamin.The optional radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Rg and R 10 are organic groups with 1 to 12 carbon atoms. These radicals can be saturated or unsaturated, branched or unbranched, acyclic, carbocyclic or heterocyclic. Examples of the radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R i o are methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl or phenyl groups. However, the residues of naturally occurring amino acids are also possible, such as - CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH Ph, -CH 2 OH, -CH (OH) -CH 3 , -CH 2 SH, -CH 2 - SCH 3 , -CH 2 C0 2 H, -CH 2 CH 2 -C0 2 H, - (CH 2 ) 4 -NH 2 , - (CH 2 ) 3 -C (NH) NH 2 , but also the residues of the amino acids Tryptophan, tyrosine or histamine.
Die bevorzugten Reste R5, Rg, R7, R8, R9 und R10 leiten sich von Cr bis C9-, insbesondere C2- bis C5-Alkancarbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivaloylsäure ab. Unter den aromatischen Gruppen sind die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen bevorzugt.The preferred radicals R 5 , Rg, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are derived from C r to C 9 , in particular C 2 to C 5 alkane carboxylic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid or pivaloyl acid. Among the aromatic groups, the phenyl group and substituted phenyl groups are preferred.
Bevorzugte Reste für Y sind Y| = eine Hydroxylgruppe oder -0(CO)R5 und Y2 = ein Wasserstoffatom oder - (CO)R6. Besonders bevorzugt werden Yi = eine Hydroxylgruppe und Y2 = ein Wasserstoffatom.Preferred radicals for Y are Y | = a hydroxyl group or -0 (CO) R 5 and Y 2 = a hydrogen atom or - (CO) R 6 . Yi = a hydroxyl group and Y 2 = a hydrogen atom are particularly preferred.
Die Gruppen V und W sind jeweils Wasserstoffatome oder bilden entweder zusammen eine E-Doppelbindung oder V ist eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom. Die Möglichkeiten für das betreffende Strukturelement sind im Folgenden abgebildet:The groups V and W are each hydrogen atoms or either together form an E double bond or V is a hydroxyl group and W is a hydrogen atom. The options for the relevant structural element are shown below:
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist folgende Konstellation besonders bedeutsam: V und W und Xx und E2 bedeuten jeweils eine E-Doppelbindung, während X2 und Q Wasserstoffatome sind. Diese Konstellation und deren Synthese wird beispielsweise in Beispiel 27 beschrieben.The following constellation is particularly important in the context of the present invention: V and W and X x and E 2 each represent an E double bond, while X 2 and Q are hydrogen atoms. This constellation and its synthesis is described for example in Example 27.
Außerdem bedeutsam ist die Konstellation, daß V und W zusammen eine E- Doppelbindung bilden, Xi und Ε2 eine E- oder Z-Doppelbindung bilden, X2 eine Gruppe -OZ ist und Q ein Wasserstoffatom bedeutet.Also important is the constellation that V and W together form an E double bond, Xi and Ε 2 form an E or Z double bond, X 2 is a group -OZ and Q represents a hydrogen atom.
Daneben ist die Konstellation, daß Xi, X2, E2 und Q gemeinsam eine Dreifachbindung bilden bedeutsam. Diese Konstellation und deren Synthese wird beispielsweise in den Beispielen 16 und 17 beschrieben.In addition, the constellation that Xi, X 2 , E 2 and Q together form a triple bond is significant. This constellation and its synthesis is described for example in Examples 16 and 17.
Schließlich ist die Konstellation, daß E2 und Q Halogenatome sind (besonders Chlor und Fluor) im Rahmen der vorliegenden Erfindung von besonderer Bedeutung. Diese Konstellation und deren Synthese wird beispielsweise in den Beispielen 18. 19 und 20 beschrieben. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen ganz besonders bevorzugt:Finally, the constellation that E 2 and Q are halogen atoms (especially chlorine and fluorine) is of particular importance in the context of the present invention. This constellation and its synthesis is described, for example, in Examples 18, 19 and 20. Of the compounds of general formula I according to the invention, the following compounds are very particularly preferred:
I. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-I. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24a-y l)phosphonsäuredimethylester II. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate II. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10 -secochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
III. (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24i.)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterIII. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24i.) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) dimethyl phosphonic acid
IV. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethy lesterIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid diethyl ester
V. (5ZJE,22E)-(lS,3Ä,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 ,1, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3Ä, 24S) - (l, 3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a- yl) diethyl phosphonic acid
VI. (5ZJE,22E)-(lS,3i?,24i?)-(l,3.24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 ,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethy lester VII. (5ZJE.22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-VI. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?, 24i?) - (l, 3.24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester VII. (5ZJE.22E) - (lS, 3i?) - (l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24a-y l)phosphonsäurebis( 1 -methy lethyl)ester5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
VIII. (5ZJE,22E)-(lS,3Ä,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(l-methylethyl)esterVIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3Ä, 24S) - (l, 3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24a- yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
IX. (5ZJE,22E)-(lS,3i?,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9.10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-y l)phosphonsäurebis( 1 -methy lethyl)esterIX. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9.10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid to (1-methylethyl) ester
X. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a -yl) dipropyl ester of phosphonic acid
XI. (5ZJE,22E)-(lS,3i?,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropy lester XII. (5ZJE,22E)-(lS,3i?,24/?)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-XI. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Phosphonic acid dipropy ester XII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?, 24 /?) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-
5,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropy lester5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
XIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterXIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
XIV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (I, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Phosphonic acid dibutyl ester
XV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24i?)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester XVI. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylesterXV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24i?) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dibutyl phosphonate XVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Diphenyl phosphonic acid
XVII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 ,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipenty lesterXVII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipenty ester
XVIII. (5ZJE.22E)-(lS,3R,24i?)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipenty lesterXVIII. (5ZJE.22E) - (IS, 3R, 24i?) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Phosphonic acid dipenty ester
XIX. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipheny lesterXIX. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) phosphonic acid dipheny lester
XX. (5Z,7E,22E)-(lS,3i?,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylesterXX. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3i?, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a -yl) diphenyl phosphonate
XXI. (5ZJE,22E)-(lS,3i?,24Ä)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-y l)phosphonsäurediphenylesterXXI. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?, 24Ä) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Diphenyl phosphonate
XXII. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(1.3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester] XXIII. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a.24a-diyl)bis[phosphonsäurediethy lester]XXII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a-diyl) bis [dimethyl phosphonate] XXIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a.24a -diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester]
XXIV. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5 J, 10( 19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester]XXIV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5 J, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
XXV. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester]XXV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a-diyl ) bis [phosphonic acid dibutyl ester]
XXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7, 10( 19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurebis( 1 - methylethyl)ester]XXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a -diyl) bis [phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester]
XXVII. (5Z,7E,22E)-(lS,3fl)-(l ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediphenylester]XXVII. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3fl) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5J, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a- diyl) bis [phosphonic acid diphenyl ester]
XXVIII. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterXXVIII. (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl ) dimethyl phosphonic acid
XXIX. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 ,1, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethy lester XXX. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 J, 10( 19),22,24-pentaen-24a-y l)phosphonsäuredipropy lester XXXI. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3Ä)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterXXIX. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3i?) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5, 1, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl ) Phosphonic acid diethyl XXX. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3i?) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid dipropy lester XXXI. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3Ä) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
XXXII. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-XXXII. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22,24-pentaen-24a-y l)phosphonsäurebis( 1 -methylethyl)ester XXXIII. (5ZJE,22E)-(lS,3 ?)-24-(Diphenylphosphinyl)-9,10-secochola- 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3-diol5, 1, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester XXXIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3?) - 24- (Diphenylphosphinyl) -9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol
XXXIV. (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-24-(Dimethylphosphinyl)-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-l,3-diolXXXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - 24- (dimethylphosphinyl) -9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
XXXV. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-24-(Diethylphosphinyl)-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-l,3-diolXXXV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) -24- (diethylphosphinyl) -9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
XXXVI. (5ZJE,22E)-( lS,3i?)-24-(Dipropylphosphinyl)-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3-diolXXXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - 24- (Dipropylphosphinyl) -9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol
XXXVII. (5ZJE.22E)-(lS.3R)-24-(Dibutylphosphinyl)-9,10-secochola-5J.10(19),22- tetraen-1.3-diol XXXVIII. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3i?)-Phosphorsäure[l,3-dihydroxy-24a-XXXVII. (5ZJE.22E) - (IS.3R) -24- (dibutylphosphinyl) -9,10-secochola-5J.10 (19), 22-tetraen-1,3-diol XXXVIII. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3i?) - phosphoric acid [l, 3-dihydroxy-24a-
(dimethoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22.24-pentaen- 24-yl]dimethylester(dimethoxy) phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22.24-pentaen-24-yl] dimethyl ester
XXXIX. (5Z,7E,22E,24Z)-(lS,3R)-Phosphorsäure[l ,3-dihydroxy-24a-XXXIX. (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (lS, 3R) -phosphoric acid [l, 3-dihydroxy-24a-
(dimethoxy)phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22,24-pentaen- 24-yl]dimethylester(dimethoxy) phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] dimethyl ester
XL. (5ZJE.22E,24E)-(lS,3/?)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-l,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24-pentaen-24- yl]diethylesterXL. (5ZJE.22E, 24E) - (IS, 3 /?) - phosphoric acid [24a- (diethoxy) phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22, 24-pentaen-24-yl] diethyl ester
XLI. (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-Phosρhorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-l,3- dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10(19),22,24-pentaen-24- yl]diethy lesterXLI. (5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3R) -phosphoric acid [24a- (diethoxy) phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22,24 -pentaen-24- yl] diethy lester
XLII. (5ZJE,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[l ,3-dihydroxy-24a-XLII. (5ZJE, 22E, 24E) - (1S, 3R) -phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a-
(dipropoxy)phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen- 24-yl]dipropylester XLIII. (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3i?)-Phosphorsäure[l ,3-dihydroxy-24a-(dipropoxy) phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] dipropyl ester XLIII. (5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3i?) - phosphoric acid [l, 3-dihydroxy-24a-
(dipropoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24-pentaen- 24-yl]dipropylester XLIV. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-l,3- dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22.24-ρentaen-24- yl]dibutylester(dipropoxy) phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] dipropyl ester XLIV. (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) -phosphoric acid [24a- (dibutoxy) phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22.24-ρentaen 24-yl] dibutyl ester
XLV. (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3i?)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-l,3- dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22,24-pentaen-24- yl]dibuty lesterXLV. (5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3i?) - phosphoric acid [24a- (dibutoxy) phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22, 24-pentaen-24-yl] dibuty ester
XL VI. (5ZJE,22E,24E)-( lS,3i?)-Phosphorsäure[24a-[bis( 1 - methylethoxy)phosphinyl]- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]bis( 1 -methylethyl)ester XLVII. (5Z,7E,22E,24Z)-(lS,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis(l- methylethoxy)phosphinyl]- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis( 1 -methylethyl)esterXL VI. (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3i?) - phosphoric acid [24a- [bis (1 - methylethoxy) phosphinyl] - 1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] bis (1-methylethyl) ester XLVII. (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (lS, 3R) -phosphoric acid [24a- [bis (l-methylethoxy) phosphinyl] - 1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] bis (1-methylethyl) ester
XLVIII. (5ZJΕ,22Ε)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monomethylester XLIX. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1.3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monoethylesterXLVIII. (5ZJΕ, 22Ε) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) phosphonic acid monomethyl ester XLIX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) monoethyl phosphonic acid
L. (5ZJE,22E)-(lS.3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-mono( 1 -methylethyl)esterL. (5ZJE, 22E) - (lS.3R) - (l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) mono (1-methylethyl) phosphonic acid ester
LI. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monopropylesterLI. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid monopropyl ester
LII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-LII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monobuty lester5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid monobuty ester
LIII. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-LIII. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure LIV. (5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid LIV. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-
5J,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monomethylester5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid monomethyl ester
LV. (5Z,7E,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LV. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monoethy lester5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid monoethyl ester
LVI. (5Z,7E,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LVI. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22,24-pentaen-24a-y l)phosphonsäure-mono( 1 -methy lethyl)ester5, 1, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid mono (1-methylethyl) ester
LVII. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LVII. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monopropylester LVIII. (5ZJE,22E.24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monobutylester5, 1, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid monopropyl ester LVIII. (5ZJE, 22E.24E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) monobutyl phosphonate
LIX. (5Z,7E,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LIX. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure LX. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R.24ξ)-(l ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid LX. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R.24ξ) - (l, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-
5 J, 10( 19),22-tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester]5 J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) bis [dimethyl phosphonate]
LXI. (5ZJE,22E)-(1 S,3R,24ξ)-(l ,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LXI. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5J,10(19),22-tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester]5J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester]
LXII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LXII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5J,10(19),22-tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäure-bis(l- methylethyl)ester]5J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) bis [phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester]
LXIII. (5ZJE.22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester]LXIII. (5ZJE.22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) to [ phosphonic acid dipropylester]
LXIV. (5ZJE.22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5 J,10(19),22-tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibuty lester]LXIV. (5ZJE.22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) bis [phosphonic dibuty lester]
LXV. (5ZJE.22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-26,27-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester]LXV. (5ZJE.22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) to [ dimethyl phosphonic acid]
LXVI. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-26,27-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] LXVII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-LXVI. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester] LXVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-
5,7,10(19),22-tetraen-26,27-diyl)bis[phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester]5,7,10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester]
LXVIII. (5ZJE.22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-26,27-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester]LXVIII. (5ZJE.22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
LXIX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-26,27-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester]LXIX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid dibutyl ester]
LXX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-LXX. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-
5,7,10(19),22-tetraen-26.27-diyl)bis[phosphonsäure]5,7,10 (19), 22-tetraen-26.27-diyl) bis [phosphonic acid]
LXXI. (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LXXI. (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5J,10(19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester] LXXII. (5ZJE,22E,24E)-(1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5J,10(19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] LXXπi. (5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)ester]5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [dimethyl phosphonate] LXXII. (5ZJE, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl ) bis [diethyl phosphonate] LXXπi. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a , 24a-diyl) bis [phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester]
LXXIV. (5Z,7E,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester]LXXIV. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
LXXV. (5ZJE,22E.24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester]LXXV. (5ZJE, 22E.24E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid dibutyl ester]
LXXVI. (5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5 J, 10( 19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl)bis [phosphonsäure] LXXVII. (5ZJE,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterLXXVI. (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid] LXXVII. (5ZJE, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) dimethyl phosphonic acid
LXXVIII. (5Z,7E,22E.24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterLXXVIII. (5Z, 7E, 22E.24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen- 24a-yl) diethyl phosphonate
LXXIX. (5ZJE,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22.24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterLXXIX. (5ZJE, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22.24-pentaen-24a-yl ) phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester
LXXX. (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterLXXX. (5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen- 24a-yl) dipropyl phosphonate
LXXXI. (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterLXXXI. (5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen- 24a-yl) dibutyl phosphonate
LXXXII. (5ZJE,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1.3-dihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäureLXXXII. (5ZJE, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl ) phosphonic acid
LXXXIII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäuredimethylester LXXXIV. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,1, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäurediethylesterLXXXIII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl ) dimethyl phosphonic ester LXXXIV. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a- yl) diethyl phosphonic acid
LXXXV. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-in-24a-y l)phosphonsäure-bis( 1 -methy lethy l)esterLXXXV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methyl l) ester
LXXXVI. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,1, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterLXXXVI. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a- yl) phosphonic acid dipropyl ester
LXXXVII. (5ZJE,22E)-(1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5 J, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäuredibuty lester LXXXVIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LXXXVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5 J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic dibuty ester LXXXVIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5,7,10(19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäure-monomethy lester5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid monomethyl ester
LXXXIX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester XC. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-LXXXIX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) monoethyl phosphonic acid ester XC. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-y l)phosphonsäure-mono-( 1 - methylethyl)ester5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-y) phosphonic acid mono- (1-methylethyl) ester
XCI. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-XCI. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäure-monopropylester XCII. (5ZJE,22E)-(1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid monopropyl ester XCII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-
5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-y l)phosphonsäure-monobutylester5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-y l) phosphonic acid monobutyl ester
XCIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-in-24a-y l)phosphonsäureXCIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid
XCIV. (5ZJE,22E)-(1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l ,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterXCIV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) dimethyl phosphonic ester
XCV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-XCV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic ester
XCVI. (5ZJE,22E)-(1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l ,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester XCVII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterXCVI. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) diethyl XCVII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo- 9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22- tetraen-24a-yl) diethyl phosphonate
XCVIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9, 10-secochola-5J,l 0(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis(l - methylethyl)ester XCIX. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-XCVIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester XCIX. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-
9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis(l- methylethyl)ester9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
C. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-C. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester Cl . (5Z,7E,22E)-( 1 S ,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropylester Cl. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
CII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-CII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester Ciπ. (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7.10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester Ciπ. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
CIV. (5ZJE,22E)-(1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l ,3,24-trihydroxy-24a-homo-CIV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure CV. (5ZJE,22E)-(1 S,3R,24R)-(24a.24a-Dichlor-l ,3.24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid CV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a.24a-dichloro-l, 3.24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid
CVI. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-CVI. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic acid
CVII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5 J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterCVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5 J, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
CVIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterCVIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) diethyl phosphonic acid
CIX. (5Z,7E,22E)-(lS.3R,24R)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-CIX. (5Z, 7E, 22E) - (IS.3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester CX. (5Z.7E,22E)-(1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor-l ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester CX. (5Z.7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)ester9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester
CXI. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-CXI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-
9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis(l- methylethyl)ester9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
CXII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3 R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-CXII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3 R, 24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-
9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
CXIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester CXIV. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibuty lesterCXIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) phosphonic acid dipropylester CXIV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid dibuty ester
CXV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterCXV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) dibutyl phosphonate
CXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosρhonsäureCXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) phosphonic acid
CXVII. (5ZJE,22E)-(1 S,3R)-(24a,24a-Difluor-l ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester CXVIII. (5ZJE,22E -(lS,3R)-(24a.24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-y l)phosphonsäurediethylesterCXVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-difluoro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo 9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) dimethyl phosphonic ester CXVIII. (5ZJE, 22E - (IS, 3R) - (24a.24a-difluoro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) diethylphosphonate
CXIX. (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-(24a.24a-Difluor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterCXIX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (24a.24a-difluoro-1, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) bis (1-methylethyl) ester of phosphonic acid
CXX. (5ZJE,22E)-(lS.3R)-(24a,24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterCXX. (5ZJE, 22E) - (IS.3R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) dipropyl phosphonate
CXXI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester CXXII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Dichlor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterCXXI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester CXXII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
CXXIII. (5ZJE,22E)-(lS.3R)-(24a,24a-Dichlor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterCXXIII. (5ZJE, 22E) - (IS.3R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) diethyl phosphonate
CXXIV. (5ZJE,22E)-(lS.3R)-(24a,24a-Dichlor-1.3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterCXXIV. (5ZJE, 22E) - (IS.3R) - (24a, 24a-dichloro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) -phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
CXXV. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Dichlor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterCXXV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
CXXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a.24a-Dichlor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylesterCXXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a.24a-dichloro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo- 9, 10-secochola-5, 7.10 (19), 22- tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
CXXVII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCXXVII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dimethyl phosphonic acid
CXXVIII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester CXXIX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis(l- methyletyl)esterCXXVIII. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25- yl) phosphonic acid diethyl ester CXXIX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
CXXX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurepropylester CXXXI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurebutylesterCXXX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) propyl phosphate CXXXI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid butyl ester
CXXXII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure CXXXIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCXXXII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid CXXXIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) dimethyl phosphonic acid
CXXXIV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester CXXXV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterCXXXIV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid diethyl ester CXXXV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
CXXXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester CXXXVII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylesterCXXXVI. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid dipropylester CXXXVII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) dibutyl phosphonate
CXXXVIII. (5ZJE.22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo--27- nor-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäureCXXXVIII. (5ZJE.22E) - (IS, 3R, 24ξ) - (1,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraene -25-yl) phosphonic acid
CXXXIX. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3 R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCXXXIX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dimethyl phosphonic acid
CXL. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-CXL. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-
5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester
CXLI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methyletyl)ester CXLII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylesterCXLI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester CXLII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
CXLIII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylesterCXLIII. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dibutyl ester
CXLIV. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäureCXLIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
CXLV. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCXLV. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25- yl) dimethyl phosphonic acid
CXL VI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester CXL VII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis(l- methylethyl)ester CXL VIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylesterCXL VI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) diethyl phosphonic acid CXL VII. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22- tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester CXL VIII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25 -yl) dipropyl ester of phosphonic acid
CXLIX. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylester CL. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10- secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäureCXLIX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dibutyl ester CL. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
CLI. (5ZJE.22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCLI. (5ZJE.22E) - (lS, 3R, 25R) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) dimethyl phosphonic acid
CLII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5 ,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylesterCLII. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 25S) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dimethyl phosphonate
CLIII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylesterCLIII. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22- tetraen-25-yl) diethyl phosphonate
CLIV . (5ZJE,22E)-( 1 S,3R.25 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester CLV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5 J, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterCLIV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R.25 S) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22- tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester CLV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5 J, 10 (19), 22-tetraene -25-yl) bis (1-methylethyl) phosphonic acid ester
CLVI. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocho lesta-5 J , 10( 19) ,22 -tetraen-25 -y l)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)esterCLVI. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 25S) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocho lesta-5 J, 10 (19), 22 - tetraen-25 -yl) phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester
CLVII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylesterCLVII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
CLVIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester CLIX. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylesterCLVIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 25S) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) phosphonic acid dipropylester CLIX. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) dibutyl phosphonate
CLX. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylesterCLX. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 25S) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) dibutyl phosphonate
CLXI. (5ZJE,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäureCLXI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) phosphonic acid
CLXII. (5ZJE.22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10- secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure CLXIII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredimethylesterCLXII. (5ZJE.22E) - (lS, 3R, 25S) - (l, 3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid CLXIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonic acid
CLXIV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredimethylester CLXV. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäurediethylesterCLXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonic acid CLXV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate
CLXVI . (5ZJE,22E)-( 1 S,3 R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäurediethylesterCLXVI. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3 R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate
CLXVII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methy lethyl)esterCLXVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis ( 1-methyl) ester
CLXVIII. (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)esterCLXVIII. (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis ( 1-methylethyl) ester
CLXIX. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredipropylester CLXX. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredipropylesterCLXIX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropylester CLXX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropylester
CLXXI. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredibutylesterCLXXI. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dibutyl ester
CLXXII. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredibutylesterCLXXII. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dibutyl phosphonate
CLXXIII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäureCLXXIII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid
CLXXIV. (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäure CLXXV. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredimethylesterCLXXIV. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid CLXXV. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonic ester
CLXXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäurediethylesterCLXXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate
CLXXVII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäure-bis(l -methy lethyl)esterCLXXVII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis (l-methyl) ester
CLXXVIII. (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäurepropylester CLXXIX. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäuredibutylesterCLXXVIII. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5, 7,10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid propyl ester CLXXIX. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dibutyl ester
CLXXX. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24-yl)phosphonsäure CLXXXI. (5Z,7E,22E)-( 1 S.3 S)-(l ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9.10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylesterCLXXX. (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid CLXXXI. (5Z, 7E, 22E) - (1 p.3 S) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9.10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24a- yl) dimethyl phosphonic acid
CLXXXII. (5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola- 5,1, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylesterCLXXXII. (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,1, 10 (19), 22-tetraen- 24a-yl) diethyl phosphonate
CLXXXIII.(5ZJE,22E)-(lS,3S)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)esterCLXXXIII. (5ZJE, 22E) - (lS, 3S) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24a- yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
CLXXXIV. (5ZJE,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylesterCLXXXIV. (5ZJE, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropylester
CLXXXV. (5ZJE,22E)-(lS,3S)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibuty lester CLXXXVI. (5ZJE,22E)-(lS,3S)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäureCLXXXV. (5ZJE, 22E) - (lS, 3S) - (l, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic dibuty ester CLXXXVI. (5ZJE, 22E) - (IS, 3S) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid
Von besonderer Wichtigkeit im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die im Prioritätsdokument (DE 19758119) genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I*.Of particular importance in the context of the present invention are the compounds of the general formula I * mentioned in the priority document (DE 19758119).
R< x2 R < x 2
I i W E2 Q I i WE 2 Q
Y20Y 2 0
(I*) worin(I * ) in which
Y* i ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oderY * i is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine, chlorine or
Bromatom oder eine Gruppe -0(CO)R* 5, worinBromine atom or a group -0 (CO) R * 5 , wherein
R* 5 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R * 5 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
Y* 2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(CO)R'6, worin R'6 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen istY * 2 is a hydrogen atom or a group - (CO) R ' 6 , wherein R ' 6 is an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 carbon atoms
und die Gruppe Y* 20 sowohl in der natürlich vorkommenden (3ß) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,and the group Y * 2 0 can exist in both the naturally occurring (3β) and the epimeric (3α) situation,
R*, und R* 2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe,R * and R * 2 each represent a hydrogen atom or together an exocyclic methylene group,
R* 3 und R* 4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oderR * 3 and R * 4 independently of one another a hydrogen atom, a chlorine or
Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,Fluorine atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, together a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring,
V* und W* zusammen eine E-Doppelbindung oder V* eine Hydroxylgruppe undV * and W * together represent an E double bond or V * a hydroxyl group and
W' ein Wasserstoffatom oder V* und W* jeweils Wasserstoffatome,W 'is a hydrogen atom or V * and W * are each hydrogen atoms,
X'. und X* 2 gemeinsam ein Carbonylgruppe oder je ein Wasserstoffatom oder X* 2 ein Wasserstoffatom und X'[ eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -X '. and X * 2 together represent a carbonyl group or a hydrogen atom or X * 2 represent a hydrogen atom and X ' [ a hydroxyl group or a group -
0(CO)R'7, worin0 (CO) R ' 7 , wherein
R* 7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R * 7 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oder X' . ein Wasserstoffatom und X* 2 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -0(CO)R'8, worinor X '. is a hydrogen atom and X * 2 is a hydroxyl group or a group -0 (CO) R ' 8 , wherein
R* 8 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R * 8 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
X*, und Ε* 2 eine Doppelbindung und gleichzeitig X* 2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z',X * , and Ε * 2 a double bond and at the same time X * 2 a hydrogen atom or a group O-Z ',
wobei Z' ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Gruppe E* 2, E*ι eine Gruppe PO(OR* 9)2, eine Gruppe PO(N(R* 9)2)2, eine Gruppewhere Z 'is an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 C atoms, an aliphatic or aromatic acyl group having 1 to 12 C atoms or a group E * 2 , E * ι a group PO (OR * 9 ) 2 , a group PO (N (R * 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R* 9)2 oder eine Gruppe C02R* 9worinPO (R * 9 ) 2 or a group C0 2 R * 9 wherein
R* 9 ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12C-Atomen ist,R * 9 is a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms,
E* 2 eine Gruppe PO(OR* 9) , eine Gruppe PO(N(R'9)2)2, eine GruppeE * 2 a group PO (OR * 9 ), a group PO (N (R ' 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R* 9)2, eine Gruppe C02R* 9 oder ein Wasserstoffatom,PO (R * 9 ) 2 , a group C0 2 R * 9 or a hydrogen atom,
Q' ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bisQ 'is a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic radical with 1 to
12 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R*ι0, ein Fluor, Chlor oder Bromatom, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NHR* 10 oder N(R* , 0)2, worin12 carbon atoms or a hydroxyl group, a group -O (CO) R * ι 0 , a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino group or a group NHR * 1 0 or N (R * , 0 ) 2 , wherein
R* 10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12R * 10 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12
C-Atomen ist.Is C atoms.
bedeuten.mean.
Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine deutlich höhere metabolische Stabilität als die strukturell verw.andten Verbindungen des Standes der Technik und eignen sich daher in besonderer Weise für systemische Applikationen.The substances according to the invention have a significantly higher metabolic stability than the structurally used compounds of the prior art and are therefore particularly suitable for systemic applications.
Gegenüber den strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik zeichnen sich einige der erfindungsgemäßen Substanzen ferner dadurch aus, daß sie eine starke Wirkung auf die Zelldifferenzierung zeigen, wobei die Wirkung auf den Calciumhaushalt nicht zunimmt.Compared to the structurally related compounds of the prior art, some of the substances according to the invention are furthermore distinguished by the fact that they have a strong action on cell differentiation, the action on the calcium balance not increasing.
Überraschenderweise wurde für einige der erfindungsgem.äßen Subst-anzen gefunden, d,aß sie gezielt den Aufbau von neuem Knochenmaterial fördern, ohne gleichzeitig einen Anstieg der Serumcalciumspiegel zu bewirken.Surprisingly, it has been found for some of the substances according to the invention that they specifically promote the build-up of new bone material without at the same time causing an increase in the serum calcium level.
Andere der erfindungsgemäßen Substanzen dagegen weisen ein antagonistisches oder partialagonistisches Wirkprofil auf, das neue Anwendungen ermöglicht.In contrast, other substances according to the invention have an antagonistic or partial agonistic profile of action, which enables new applications.
Bestimmung der biologischen AktivitätDetermination of biological activity
Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wird mittels des Calcitriol- Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines Proteinextraktes aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt. Rezeptorhaitiger Proteinextrakt wird mit 3H- Calcitriol (5 x 10"10 mol/1) in einem Reaktionsvolumen von 0,27 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 μl einer Charcoal- Dextran- Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10000 g 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und nach einstündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 ™ in einem ß-Zähler gemessen.The vitamin D activity of the substances according to the invention is determined by means of the calcitriol receptor test. It is made using a protein extract from the Gut carried out by young pigs. Receptor-containing protein extract is incubated with 3 H-calcitriol (5 x 10 " 10 mol / 1) in a reaction volume of 0.27 ml in the absence and in the presence of the test substances for two hours at 4 ° C. in a test tube. To separate free and Charcoal dextran absorption is carried out by receptor-bound calcitriol by adding 250 μl of a Charcoal dextran suspension to each test tube and incubating at 4 ° C. for 20 minutes, after which the samples are centrifuged at 10,000 g for 5 minutes at 4 ° C. The supernatant is decanted and measured in a β-counter after equilibration in Picofluor 15 ™ for one hour.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (3H- Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.The competition curves obtained with different concentrations of the test substance and the reference substance (unlabelled calcitriol) at constant concentration of the reference substance ( 3 H-calcitriol) are correlated and a competition factor (KF) is determined.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind: τ^τ7__ Konzentration Prüfsubstanz bei 50% KompetitionIt is defined as the quotient of the concentrations of the respective test substance and the reference substance that are required for 50% competition: τ ^ τ 7 __ concentration of test substance at 50% competition
Konzentration Referenzsubstanz bei 50% KompetitionConcentration of reference substance at 50% competition
Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:The test described below is used to determine the acute hypercalcaemic effect of various calcitriol derivatives:
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25- Dihydroxy vitamin D3 = Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 gesunden männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumgabe (0.1 mM Calcium in 6,5% Alpha-Hydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufhahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum-Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 μg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis- Wirkungs-Beziehung abgesichert.The effect of the control (solution basis), reference substance (1,25-dihydroxy vitamin D 3 = calcitriol) and test substance is tested after a single subcutaneous application in groups of 10 healthy male rats (140-170 g). The rats are kept in special cages during the test period to determine the excretion of water and minerals. The urine is collected in 2 fractions (0-16 h and 16-22 h). Oral calcium administration (0.1 mM calcium in 6.5% alpha-hydroxypropyl cellulose, 5 ml / animal) replaces the lack of calcium intake due to food withdrawal at 16 hours. At the end of the experiment, the animals are killed by decapitation and exsanguinated to determine the serum calcium values. A single standard dose (200 μg / kg) is tested for the primary screen examination in vivo. The result for selected substances is verified by establishing a dose-response relationship.
- 71 Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-Calciumspiegel- Werten.- 71 A hypercalcaemic effect can be seen in the increased serum calcium level values compared to the control.
Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.The significance of any differences between substance groups and controls as well as between test substance and reference substance are verified using suitable statistical methods. The result is given as the dose relation DR (DR = factor test substance dose / reference substance dose for comparable effects).
Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ erfaßt.The differentiation-stimulating effect of calcitriol analogs is also recorded quantitatively.
Es ist literaturbekannt [Mangelsdorf, DJ. et al., J. Cell Biol. 98, 391 (1984)], daß die Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelocytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.It is known from the literature [Mangelsdorf, DJ. et al., J. Cell Biol. 98, 391 (1984)] that the treatment of human leukemia cells (promyelocyte cell line HL 60) in vitro with calcitriol induces the differentiation of the cells into macrophages.
HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI 10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% C02 in Luft kultiviert.HL 60 cells are cultivated in tissue culture medium (RPMI 10% fetal calf serum) at 37 ° C. in an atmosphere of 5% CO 2 in air.
Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0 x 105 Zellen/ml in phenolrotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1:10 gemischt und je 100 μl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel versetzt.For substance testing, the cells are centrifuged off and 2.0 × 10 5 cells / ml are taken up in tissue culture medium free of phenol red. The test substances are dissolved in ethanol and diluted to the desired concentration with tissue culture medium without phenol red. The dilution stages are mixed with the cell suspension in a ratio of 1:10 and 100 μl of this cell suspension with substance added are pipetted into a well of a 96-well plate. As a control, a cell suspension is mixed analogously with the solvent.
Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% C02 in Luft wird in jede Vertiefung der 96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 μl einer NBT-TPA-Lösung (Nitrobiautetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2 x 10-7 mol/1) pipettiert.After incubation for 96 hours at 37 ° C. in 5% CO 2 in air, 100 μl of an NBT-TPA solution (nitrobiautetrazolium (NBT), final concentration in the mixture 1 mg / ml) is added to the cell suspension in each well of the 96-well plate , Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetate (TPA), final concentration in the batch 2 x 10 -7 mol / 1) pipetted.
Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% C02 in Luft wird infolge der intrazellulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.By incubation for 2 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 in air, NBT is reduced to insoluble formazan in the cells differentiated to macrophages as a result of the intracellular release of oxygen radicals, stimulated by TPA.
Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die Zellen durch Zugabe von Methanol am Plattenboden fixiert und nach Fixation getrocknet. Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jedeTo end the reaction, the wells of the 96-well plate are suctioned off and the cells are fixed to the plate bottom by adding methanol and dried after fixation. To solve the intracellular formazan crystals formed in each
Vertiefung 100 μl Kaliumhydroxid (2 mol/1) und 100 μl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.Pipette well 100 μl potassium hydroxide (2 mol / 1) and 100 μl dimethyl sulfoxide and Sonicated for 1 minute. The concentration of formazan is measured spectrophotometrically at 650 nm.
Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird als Dosisrelation (DR - Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare halbmaximale Wirkungen) angegeben. The concentration of formazan formed is a measure of the induction of differentiation of the HL 60 cells into macrophages. The result is as Dosisrelat i on - indicated (DR factor test substance dose / reference substance dose for comparable halbmax i paint effects).
Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt:The results of the calcitriol receptor test and the determination of the dose relation of the induction of differentiation of HL 60 cells and the dose relation for hypercalcaemia are summarized below:
Beispiele für Testsubstanzen: (5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester 5Examples of test substances: (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen- 24a-yl) dimethyl phosphonate 5
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 9(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) diethyl 9
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(l -methy lethyl)ester 13(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (l-methyl) ester 13
(5Z,7Ε,22Ε)-( 1 S,3R,24ξ)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] 29(5Z, 7Ε, 22Ε) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl ) bis [diethyl phosphonate] 29
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäurediethylester 53 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester 57(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester 53 ( 5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen 25-yl) diethyl phosphonate 57
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis(l -methylethyl)ester 65b(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis (l -methylethyl) ester 65b
Vergleichssubstanz: Calcitriol Comparative substance: calcitriol
Die aufgeführten Verbindungen zeigen neben einer beträchtlichen Affinität zum Vitamin D-Rezeptor deutliche zelldifferenzierende Aktivität.In addition to a considerable affinity for the vitamin D receptor, the listed compounds show clear cell-differentiating activity.
Die Induktion einer Hypercalcämie erfolgt dagegen durchweg erst bei sehr viel höheren Dosen als bei Calcitriol.In contrast, hypercalcaemia is only induced at much higher doses than calcitriol.
Bereits in nichthypercalcämischer Dosis wird der Aufbau von neuem Knochenmaterial induziert.The build-up of new bone material is induced in a non-hypercalcaemic dose.
Durch die verminderte Eigenschaft, eine Hypercalcämie auszulösen sowie die hohe metabolische Stabilität, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind. Dazu zählen zum Beispiel hyperproliferative Erkrankungen der Haut (Psoriasis, Pituriasis subia pilasis, Akne, Ichthyosis) und Pruritus sowie Tumorerkrankungen und Präkanzerosen (zum Beispiel Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzinom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Batazell Larzin, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien, metastasierende Tumore jeglicher Art). Auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen. Hierzu zählen Ekzeme und Erkrankungen des atopischen Formenkreises und entzündliche Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Atemwegserkrankungen z.B. Asthma) sowie Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkrankungen (Pemphigus, Pemphigoid), weiterhin Abstoßungsreaktionen bei autologen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS. Bei all diesen Erkrankungen können die neuen Verbindung der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit anderen immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A, FK 506, Rapamycin und Anti-CD 4- Antikörpern kombiniert werden.Due to the reduced property of triggering hypercalcaemia and the high metabolic stability, the substances according to the invention are particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are characterized by hyperproliferation and a lack of cell differentiation. These include, for example, hyperproliferative diseases of the skin (psoriasis, pituriasis subia pilasis, acne, ichthyosis) and pruritus as well as tumor diseases and precancerous diseases (e.g. intestinal tumors, breast cancer, lung tumors, prostate cancer, leukemia, T-cell lymphomas, melanoma, batazell Carcinoma, actinic keratoses, cervical dysplasia, metastatic tumors of any kind). The substances according to the invention are also suitable for the treatment and prophylaxis of diseases which are characterized by a disturbance in the balance of the immune system. These include eczema and diseases of the atopic form and inflammatory diseases (rheumatoid arthritis, respiratory diseases e.g. asthma) as well as autoimmune diseases such as multiple sclerosis, type I diabetes mellitus, myasthenia gravis, lupus erythematosus, scleroderma, bullous skin diseases (pemphigus, pemphigoid reaction) for autologous, allogeneic or xenogeneic grafts as well as AIDS. In all these diseases, the new compound of general formula I can advantageously be combined with other immunosuppressive substances such as cyclosporin A, FK 506, rapamycin and anti-CD 4 antibodies.
Ebenso sind die Substanzen geeignet zur Therapie von sekundärem Hyperparathyreoidismus und renaler Osteodystrophie infolge der Eigenschaft von Calcitriolen, die Parathormonsynthese zu senken.The substances are also suitable for the therapy of secondary hyperparathyroidism and renal osteodystrophy due to the property of calcitriols to reduce parathyroid synthesis.
Aufgrund der Präsenz des Vitamin D-Rezeptor in den insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse eignen sich die Substanzen durch Erhöhung der Insulinsekretion zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II.Due to the presence of the vitamin D receptor in the insulin-producing cells of the pancreas, the substances are suitable for treating type II diabetes by increasing insulin secretion.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann. Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeßgerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach dreimaliger Substanzapplikation (Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischerweise um das 1,5-fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert. Sie ist typischerweise um das 2,5-fache erhöht. Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen (Zellen in der S-Phase des Zellcyclus) wird durchfiußcytometrisch ermittelt und ist typischerweise um den Faktor 6 erhöht.It was also surprisingly found that topical application of the compounds according to the invention to the skin of mice, rats and guinea pigs can induce increased reddening of the skin and an increase in the thickness of the epidermis. The increase in reddening of the skin is determined on the basis of the increase in the red value of the skin surface that can be quantified with a color measuring device. The red value is typically increased by 1.5 times after three substance applications (dose 0.003%) every 24 hours. The increase in epidermal thickness is quantified in the histological specimen. It is typically increased 2.5 times. The number of proliferating epidermal cells (cells in the S phase of the cell cycle) is determined by flow cytometry and is typically increased by a factor of 6.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate in der Vitamin D-Reihe läßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen.These properties of the derivatives according to the invention in the vitamin D series make them appear suitable for therapeutic use in atrophic skin, as occurs in natural skin aging due to increased light exposure or drug-induced skin atrophy by treatment with glucocorticoids.
Darüber hinaus kann die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen beschleunigt werden. In Zellpopulationen des Haarfollikels, die entscheidend zum Haarwachstum bzw. der Haarzyklusregulation beitragen, konnten Vitamin D3 -Rezeptorproteine nachgewiesen werden [Stumpf, W. E. et al., Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. et al., J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Außerdem zeigen in vitro-Befunde an isolierten Haarfollikelkeratinozyten einen proliferationsinhibierenden und differenzierungsstim- mulierenden Einfluß von l,25-(OH)2D3.In addition, wound healing can be accelerated by topical application with the new compounds. Vitamin D 3 receptor proteins have been detected in cell populations of the hair follicle that make a decisive contribution to hair growth or hair cycle regulation [Stumpf, WE et al., Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. et al., J. Invest. Dermatol. 97: 230 (1991)]. In addition, in vitro findings on isolated hair follicle keratinocytes show a proliferation-inhibiting and differentiation-stimulating influence of 1,25- (OH) 2 D 3 .
Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß die Vitamin D3-resistente Rachitis häufig mit einer Alopezie einhergeht, die sich im frühen Kindesalter ausprägt. Experimentelle Befunde zeigen, daß die Vitamin D3 -Bindungsstelle des VDR bei dieser Erkrankimg mutiert, d. h. defekt ist [Kristj-ansson. K. et .al., J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratinozyten. die aus den Haarfollikeln dieser Patienten isoliert wurden, reagieren in vitro nicht auf die Zugabe von l,25-(OH)2D3 [Arase, S. et al., J. Dermatol. Science 2, 353 1991)].It is known from clinical observations that vitamin D 3 -resistant rickets is often accompanied by alopecia, which is manifested in early childhood. Experimental results show that the vitamin D 3 binding site of the VDR mutates in this disease, ie is defective [Kristj-ansson. K. et. Al., J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratinocytes. isolated from the hair follicles of these patients do not respond in vitro to the addition of 1,25- (OH) 2 D 3 [Arase, S. et al., J. Dermatol. Science 2, 353 1991)].
Aus diesen Befunden läßt sich eine entscheidende Rolle von l,25-(OH)2D3 auf die Regulation des Haarwuchstums ableiten.From these findings, a crucial role of 1,25- (OH) 2 D 3 on the regulation of hair growth can be derived.
Daher eignen sich diese Analoga besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Beh.andlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum einhergehen (androgenetische Alopezie, Alopezia areata totalis, chemotherapie-induzierte Alopezie), oder zur Unterstützung des physiologischen Haarwachstums ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.These analogues are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with impaired hair growth (androgenetic alopecia, alopezia areata totalis, chemotherapy-induced alopecia), or for supporting physiological hair growth without the side effects of calcitriol (in particular Hypercalcaemia).
Die senile und postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Knochenumsatz mit einer insgesamt negativen Bilanz. Aufgrund des Knochenschwundes insbesondere von trabekulärem Knochen kommt es in verstärktem Maße zu Knochenbrüchen. Aufgrund der fördernden Wirkung von Calcitriol sowohl auf die Anzahl als auch die Syntheseleistung von knochenneubildenden Zellen (Osteoblasten) eignen sich die erfϊndungsgem.äßen Subst.anzen zur Therapie und Prophylaxe der senilen und postmenopausalen Osteoporose (EP 0 634 173 AI), der steroidinduzierten Osteoporose sowie zur beschleunigten Einheilung von Gelenkplastiken ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen. Für die Therapie der verschiedenen Formen der Osteoporose können sie vorteilhaft mit Estradiol oder anderen Abkömmlingen des Östrogens kombiniert werden.Senile and postmenopausal osteoporosis is characterized by increased bone turnover with an overall negative balance. Due to the bone loss, especially of trabecular bone, bone fractures occur to an increased extent. Due to the beneficial effects of calcitriol on both the number and the synthetic performance of new bone-forming cells (osteoblasts), the substances according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of senile and postmenopausal osteoporosis (EP 0 634 173 AI), steroid-induced osteoporosis and for accelerated healing of joint plasties without causing the side effects of calcitriol (especially hypercalcaemia). For the therapy of various forms of osteoporosis, they can advantageously be combined with estradiol or other derivatives of estrogen.
Schließlich konnte gezeigt werden, daß Calcitriol die Synthese eines Wuchsstoffes für Nervenzellen (nerve growth factor) steigert [M.S. Saporito et al. Brain Res. 633, 189 (1994)]. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose.Finally it could be shown that calcitriol increases the synthesis of a growth substance for nerve cells (nerve growth factor) [MS Saporito et al. Brain Res. 633, 189 (1994)]. The compounds according to the invention are therefore also suitable for the treatment of degenerative diseases of the peripheral and central nervous system, such as Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis.
Es wurde außerdem gefunden, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I in HL 60-Zellen überraschenderweise die Wirkung von Calcitriol antagonisieren (siehe auch WO 94/07853, WO 97/00242).It has also been found that certain compounds of the general formula I surprisingly antagonize the action of calcitriol in HL 60 cells (see also WO 94/07853, WO 97/00242).
Solche Verbindungen können bei der Therapie von Hypercalcämien eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Hypervitaminose D oder Intoxikation mit Calcitriol und calcitriolartig wirksamen Substanzen, oder bei erhöhter extrarenaler Calcitriolsynthese bei granulomatösen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose). Auch paraneoplastische Hypercalcämien (zum Beispiel bei osteolytischen Metastasen und Tumoren mit erhöhter Synthese von Parathormon-related peptide) sowie bei Hypercalcämie bei Hyperparathyreoidismus.Such compounds can be used in the therapy of hypercalcaemia, such as in hypervitaminosis D or intoxication with calcitriol and calcitriol-like substances, or in the case of increased extrarenal calcitriol synthesis in granulomatous diseases (sarcoidosis, tuberculosis). Also paraneoplastic hypercalcemia (for example in osteolytic metastases and tumors with increased synthesis of parathormone-related peptides) and in hypercalcemia in hyperparathyroidism.
Weiterhin sind Calcitriolantagonisten zur Fertilitätskontrolle einzusetzen. Im Repro- duktionstrakt weiblicher und männlicher Tiere wird der Vitamin D-Rezeptor exprimiert. Es ist bekannt, daß die weibliche und männliche Fertilität Vitamin D-defizienter Tiere herabgesetzt ist. Durch kurzfristige Substitution von Calcitriol kann die Reproduktionsleistung erhöht werden. Daher sind Calcitriolantagonisten in der Lage, die weibliche und männliche Fertilität zu beeinflussen. .Calcitriol antagonists should also be used for fertility control. The vitamin D receptor is expressed in the reproductive tract of female and male animals. It is known that the female and male fertility of vitamin D deficient animals is reduced. Reproductive performance can be increased by short-term substitution of calcitriol. Therefore calcitriol antagonists are able to influence female and male fertility. .
Da Calcitriol unter bestimmten Bedingungen eine immunsuppressive Wirkung zeigt, sind Calcitriolrezeptorantagonisten auch als Immunstimulantien, z. B. bei Infektabwehrschwäche, AIDS einzusetzen.Since calcitriol shows an immunosuppressive effect under certain conditions, calcitriol receptor antagonists are also used as immunostimulants, e.g. B. with infection control weakness to use AIDS.
Von Calcitriol ist bekannt, daß es das Haarwachstum modulieren kann. Calcitriolantagonisten können daher bei unerwünschtem Haarwachstum, z. B. beim Hirsutismus, therapeutische Verwendung finden.Calcitriol is known to modulate hair growth. Calcitriol antagonists can therefore with unwanted hair growth, e.g. B. in hirsutism, find therapeutic use.
Eine fördernde Rolle von Vitamin D auf die Bildung von arteriosklerotischen Plaques ist seit langem bekannt. In solchen Gefaßläsionen wird ein Calcitriol-reguliertes Protein, das Osteopontin, vermehrt gefunden, dem eine Rolle bei der Gefäßverkalkung zugeschrieben wird [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Deshalb eignen sich Calcitriolantagonisten zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungsformen der Arteriosklerose.A beneficial role of vitamin D in the formation of arteriosclerotic plaques has long been known. A calcitriol-regulated protein, the osteopontin, is increasingly found in such vascular lesions and is believed to play a role in vascular calcification [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Calcitriol antagonists are therefore suitable for the therapy and prophylaxis of all forms of arteriosclerosis.
Schließlich eignen sich Calcitriolantagonisten infolge der Eigenschaft von Calcitriol, unspezifische Immunreaktionen von monocytären Zellen zu steigern, zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen insbesondere chronischer Natur, wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colins ulcerosa. und granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose und anderen Fremdkörperreaktionen.Finally, calcitriol antagonists are suitable for the therapy of due to the property of calcitriol to increase nonspecific immune reactions of monocytic cells inflammatory diseases especially chronic, such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, Colins ulcerosa. and granulomatous diseases such as sarcoidosis and other foreign body reactions.
Für alle aufgezählten therapeutischen Anwendungen gilt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, in den genannten PCrankheitsbildem eine therapeutische Wirkung zu erreichen, ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.For all the listed therapeutic applications, the compounds according to the invention are able to achieve a therapeutic effect in the PC diseases mentioned, without causing the side effects of calcitriol (in particular hypercalcaemia).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.The present invention thus relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier.
Die Verbindungen können als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen, oder Dispersionen in geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten, formuliert werden. Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topischen Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskorrigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion, intravenöse Infusion in geeigneter steriler Lösungen, als Aerosol über Bronchien und Lunge oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist.The compounds can be formulated as solutions in pharmaceutically acceptable solvents or as emulsions, suspensions or dispersions in suitable pharmaceutical solvents or carriers or as pills, tablets or capsules which contain solid carriers in a manner known per se. For topical use, the compounds are advantageously formulated as creams or ointments or in a similar pharmaceutical form suitable for topical use. Each such formulation may also contain other pharmaceutically acceptable and non-toxic excipients, such as e.g. Stabilizers, antioxidants, binders, dyes, emulsifiers or taste correctors. The compounds are advantageously applied by injection, intravenous infusion in suitable sterile solutions, as an aerosol via the bronchi and lungs or as an oral dosage via the nutritional tract or topically in the form of creams, ointments, lotions or suitable transdermal patches, as in EP-A 0 387 077.
Die tägliche Dosis liegt bei 0,1 μg/Patient/Tag - 1000 μg/Patient/Tag,The daily dose is 0.1 μg / patient / day - 1000 μg / patient / day,
vorzugsweise 1,0 μg/Patient Tag - 500 μg/Patient/Tag. preferably 1.0 μg / patient day - 500 μg / patient / day.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenProcess for the preparation of the compounds according to the invention
Die Herstellung der Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,According to the invention, the vitamin D derivatives of the general formula I are prepared from a compound of the general formula II,
worin Y' . ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und Y'2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten. where Y '. is a hydrogen atom, a halogen atom or a protected hydroxyl group and Y ' 2 is a hydroxy protecting group.
X'i, X'2 und Q' unterscheiden sich von X., X2 und Q dadurch, daß eventuell vorliegende Hydroxyl-, Amino- oder Ketogruppen in geschützter Form vorliegen können.X'i, X ' 2 and Q' differ from X., X 2 and Q in that hydroxyl, amino or keto groups which may be present can be present in protected form.
Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxyschutzgruppe (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen) für die Ketogruppen handelt es sich vorzugsweise um Ketale (1,3-Dioxolane, 1,3-Dioxane, Dialkoxyketale) (siehe T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).The protective groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or another common hydroxy protecting group (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl tetrahydropyranyl groups) for the keto groups are preferably ketals (1,3-dioxolanes, 1,3-dioxanes, dialkoxy ketals) ( see TW Greene, PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd edition, John Wiley & Sons, 1991).
Durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der Hydroxy- sowie Ketoschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung der freien Hydroxylgruppen wird II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.II is converted into a compound of the general formula I by simultaneous or successive elimination of the hydroxyl and keto protective groups and, if appropriate, by partial, successive or complete esterification of the free hydroxyl groups.
Im Falle der Silylschutzgruppen oder der Trimethylsilylethoxymethylgruppe verwendet man zu deren Abspaltung Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure/Pyridin oder saure Ionentauscher; im Falle von Ethergruppen (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyrany lether) und Ketalen werden diese unter katalytischer Einwirkung von Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem sauren Ionenaustauscher abgespalten.In the case of the silyl protective groups or the trimethylsilylethoxymethyl group, tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid or hydrofluoric acid / pyridine or acidic ion exchangers are used to split them off; in the case of ether groups (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl ether) and ketals, these are catalyzed by acid, for example split off p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or an acidic ion exchanger.
Die Spaltung der Phosphonsäureester kann nach den üblichen Verfahren durch Einwirkung saurer Reagenzien (z. B. Salzsäure, saure Ionentauscher, Trialkylsilylhalogenide) erfolgen.The phosphonic acid esters can be cleaved by the usual methods by the action of acidic reagents (e.g. hydrochloric acid, acidic ion exchangers, trialkylsilyl halides).
Die Veresterung der freien Hydroxygruppen kann nach gängigen Verfahren mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden, -bromiden oder -anhydriden erfolgen.The free hydroxyl groups can be esterified by customary processes with the corresponding carboxylic acid chlorides, bromides or anhydrides.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die allgemeine Formel II geht je nach letztendlich gewünschtem Substitutionsmuster in 3-, 10- und 20-Position von verschiedenen Startverbindungen aus.The preparation of the starting compounds for the general formula II is based on different starting compounds, depending on the ultimately desired substitution pattern in the 3-, 10- and 20-position.
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri und R2 gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe und Y'. ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und Y'2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten sowie die natürliche Stereochemie in der 3 -Position vorliegt, wird von dem bekannten Aldehyd III ausgegangen [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834].For the preparation of compounds of general formula II, wherein R 1 and R 2 together are an exocyclic methylene group and Y '. a hydrogen atom or a protected hydroxyl group and Y ' 2 mean a hydroxyl protective group and the natural stereochemistry is in the 3 position, the known aldehyde III is assumed [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834].
IIIIII
Andere Schutzgruppen für Y'] und Y'2 als die in den Literaturstellen erwähnten lassen sich durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung entsprechend modifizierter Silylchloride (z.B. tert.-Butyldiphenylsilylchlorid anstelle von tert.- Butyldimethylsilylchlorid) erhalten. Durch Verzicht auf die entsprechenden Stufen zur lα-Hydroxylierung lassen sich Derivate vom Typ Y'ι=H erhalten.Protecting groups for Y ' ] and Y' 2 other than those mentioned in the literature references can be obtained by an analogous procedure using appropriately modified silyl chlorides (for example tert-butyldiphenylsilyl chloride instead of tert-butyldimethylsilyl chloride). By dispensing with the corresponding stages for lα-hydroxylation, derivatives of the type Y′ι = H can be obtained.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nun analog bekannter Verfahren in Aldehyde der allgemeinen Formel IV überführt [EP 647 219, WO 94/07853, M.J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].The compounds of the general formula III are now converted into aldehydes of the general formula IV analogously to known processes [EP 647 219, WO 94/07853, M.J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].
- 32 PO7EP98/08137- 32 PO7EP98 / 08137
Für R3 und R4 gelten die schon eingangs erwähnten Definitionen.The definitions already mentioned at the beginning apply to R 3 and R 4 .
Zur Etablierung des natürlichen Vitamin D-Triensystems wird eine photochemische Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorgenommen. Bestrahlung mit ultraviolettem Licht erfolgt in Gegenwart eines sogenannten Triplettsensibilisators. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dafür Anthracen verwendet. Durch Spaltung der π-Bindung der 5.6-Doppelbindung, Rotation des A- Ringes um 180° um die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung wird die Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel V anfallen,In order to establish the natural vitamin D triene system, photochemical isomerization of compounds of the general formula IV is carried out. Irradiation with ultraviolet light takes place in the presence of a so-called triplet sensitizer. Anthracene is used for this purpose in the context of the present invention. By splitting the π bond of the 5.6 double bond, rotating the A ring through 180 ° around the 5.6 single bond and re-establishing the 5.6 double bond, the stereoisomerism on the 5,6 double bond is reversed, with compounds of the general Formula V incurred
Grundsätzlich ist diese Isomerisierungsreaktion auch auf einer späteren Stufe möglich. Exemplarisch werden im Folgenden die Umsetzungen des Aldehydes VI mit natürlicher Konfiguration an C-20 beschrieben. In principle, this isomerization reaction is also possible at a later stage. The reactions of aldehyde VI with natural configuration at C-20 are described below as examples.
Prinzipiell sind die folgenden Umsetzungen aber auch mit den genannten Substitutionsmustern an C-20 möglich.In principle, the following reactions are also possible with the substitution patterns mentioned at C-20.
Durch Umsetzung des Aldehydes der allgemeinen Formel VI mit Trialkylphosphonoacetaten der allgemeinen Formel VII oder Amiden der allgemeinen Formel VIII,By reacting the aldehyde of the general formula VI with trialkylphosphonoacetates of the general formula VII or amides of the general formula VIII,
VII VIII wobei Rπ und R aliphatische oder aromatische Reste mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, werden Ester der allgemeinen Formel IX oder Amide der allgemeinen Formel X erzeugt.VII VIII where R π and R are aliphatic or aromatic radicals having 1 to 12 carbon atoms, esters of the general formula IX or amides of the general formula X are produced.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sowie X können nun mit durch eine Base wie zum Beispiel «-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid,The compounds of the general formula IX and X can now be mixed with a base such as, for example, “butyl lithium, t-butyl lithium, lithium diisopropylamide,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden.Sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, Potassium alcoholates, etc. deprotonated phosphorus compounds of the general formula XI are implemented.
OO
IIII
-P--P-
E ,Q' R00"E, Q 'R 0 0 "
XI XIIXI XII
E[ und Q' sind bereits zuvor definiert worden. Einen Spezialfall stellt exemplarisch der Methylphosphonsäureester der allgemeinen Formel XII dar.E [ and Q 'have been previously defined. A special case is exemplified by the methylphosphonic acid ester of the general formula XII.
Somit erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'[ und X'2 gemeinsam eine Ketogruppe bilden. Diese Verbindungen können wie zuvor beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden oder mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumborhydrid/Certrichlorid (Heptahydrat), Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid usw. in Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden, für die gilt X'i ist eine Hydroxylgruppe und X'2 ist ein Wasserstoffatom oder X^ ist ein Wasserstoffatom und X'2 ist eine Hydroxylgruppe. Die Überführung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I gelingt wie vorstehend beschrieben.This gives compounds of the general formula II for which X ' [ and X' 2 together form a keto group. As described above, these compounds can be converted into compounds of the general formula I or can be converted into compounds of the general formula II, for which X'i applies, using a reducing agent such as, for example, sodium borohydride, sodium borohydride / cerium trichloride (heptahydrate), diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride, etc. is a hydroxyl group and X ' 2 is a hydrogen atom or X ^ is a hydrogen atom and X' 2 is a hydroxyl group. The conversion into the compounds of general formula I succeeds as described above.
Alternativ können die letzteren Verbindungen der allgemeinen Formel II auch durch Umsetzung der Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII, welcher durch Reduktion des Esters der allgemeinen Formel IX oder des Amids der allgemeinen Formel X mit einem Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw. erhalten werden kann, synthetisiert werden.Alternatively, the latter compounds of the general formula II can also be reacted by reacting the phosphorus compound of the general formula XI with an aldehyde of the general formula XIII, which by reducing the ester of the general formula IX or the amide of the general formula X with a reducing agent such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc. can be obtained.
Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X', und X'2 Wasserstoffatome sind, verwendet man Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel XIV, die mit der allgemeinen Formel XV bezeichnet werden können. For the synthesis of compounds of general formula II, for which it holds that X 'and X' 2 are hydrogen atoms, one derivatives used of the alcohol of the general formula XIV, which may be designated by the general formula XV.
XIV XVXIV XV
Der Alkohol der allgemeinen Formel XIV kann aus dem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII, dem Ester der allgemeinen Formel IX oder Amid der allgemeinen Formel X mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid usw. erhalten werden. Die Hydroxylgruppe muß dann unter den üblichen Bedingungen in eine Fluchtgruppe umgewandelt werden wie zum Beispiel ein Methansulfonsäureester, p- Toluolsulfonsäureester oder ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom). Eine Isolierung dieser Verbindung ist nicht unbedingt notwendig. Nun kann die Reaktion mit einer durch eine B.ase wie zum Beispiel n-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XVIThe alcohol of general formula XIV can be obtained from the aldehyde of general formula XIII, the ester of general formula IX or amide of general formula X with a reducing agent such as diisobutyl aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, etc. The hydroxyl group must then be converted under the usual conditions into a leaving group such as a methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester or a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine). Isolation of this connection is not absolutely necessary. The reaction can now be carried out with a phosphorus compound of the general formula XVI deprotonated by a B.ase such as, for example, n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates etc.
E2 X I zu Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen, die wie beschrieben in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird. Ej, E2 und Q' sind bereits zuvor definiert worden.E 2 XI to give compounds of general formula II, which is converted into a compound of general formula I as described. E j , E 2 and Q 'have been previously defined.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI kann auch unter Palladium-Katalyse mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV oder der allgemeinen Formel XV für die gilt, daß L Acetat, Carbonat oder ähnliche Gruppen bedeutet [siehe D.E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc, Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Organic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980], wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II der vorstehenden Bedeutung gebildet werden und wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden können.The compound of general formula XVI can also under palladium catalysis with compounds of general formula XIV or general formula XV for the applies that L means acetate, carbonate or similar groups [see DE Bergbreiter et al. J. Chem. Soc, Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Organic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980], compounds of the general formula II of the above meaning being formed and, as described, can be converted into compounds of the general formula I.
Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel II X'i und X'2 zusammen eine Ketogruppe bilden und E[ und E2 gleichzeitig phosphorhaltige Gruppen darstellen, kann die Synthese auch ausgehend vom Säurederivat der allgemeinen Formel XVII erfolgen,In the event that X'i and X ' 2 together in the general formula II form a keto group and E [ and E 2 simultaneously represent phosphorus-containing groups, the synthesis can also take place starting from the acid derivative of the general formula XVII,
XVIIXVII
wobei T ein Halogenid, eine Cyanidgruppe oder eine andere aktivierende Gruppe (z.B. Anhydrid) bedeutet. Die Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII gelingt nach Hydrolyse der Estergruppe der allgemeinen Formel IX und Funktionalisierung unter den üblichen Bedingungen .where T represents a halide, a cyanide group or another activating group (e.g. anhydride). The compound of the general formula XVII can be prepared after hydrolysis of the ester group of the general formula IX and functionalization under the usual conditions.
Nun k.ann die Rektion mit einer durch eine Base wie zum Beispiel «-Butyllithium, t- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XVI zu Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen, die wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.The reaction can now be carried out using a phosphorus compound of the general formula XVI deprotonated by a base such as, for example, “butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates, etc., to give compounds of the general formula II, which are converted into compounds of the general formula I as described.
Einen Sonderfall stellt die Reaktion des Aldehydes der allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI dar, für die gilt, daß Ej und E2 gleich sind. Bei dieser Reaktion wird unter Eliminierung einer phosphorhaltigen Gruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII generiert,A special case is the reaction of the aldehyde of the general formula XIII with a compound of the general formula XVI, for which it applies that Ej and E 2 are the same are. In this reaction, a compound of the general formula XVIII is generated with the elimination of a phosphorus-containing group,
XVIII die als Spezialfall der allgemeinen Formel II anzusehen ist, für den gilt X'i und E2 bilden zusammen eine E-Doppelbindung und X'2 und Q' sind Wasserstoffatome. Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.XVIII which is to be regarded as a special case of the general formula II, for which X'i and E 2 together form an E double bond and X ' 2 and Q' are hydrogen atoms. The further conversion to compounds of general formula I can take place as described.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XVIII kann auch mit nukleophilen Reagenzien in Michael-Additionen umgesetzt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II anfallen, die wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit entsprechenden Bedeutungen für Xi und X überführt werden.The compound of the general formula XVIII can also be reacted with nucleophilic reagents in Michael additions, which gives rise to compounds of the general formula II which, as described, are converted into compounds of the general formula I with corresponding meanings for Xi and X.
Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel II X'! und Ε2 zusammen eine Doppelbindung bilden und X'2 eine Gruppe -OZ bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'i und X'2 zus.ammen eine Ketogruppe bilden, Ei die beschriebene Definition hat und E2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base wie zum Beispiel «-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholaten, Kaliumalkoholaten deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX umgesetzt.In the event that in the general formula II X ' ! and Ε 2 together form a double bond and X ' 2 represents a group -OZ, becomes a compound of general formula II, for which X'i and X' 2 together form a keto group, E i has the definition described and E 2 represents a hydrogen atom, deprotonated with a base such as, for example, “-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates and then reacted with a compound of the general formula XIX.
L-Z XIX wobei L eine Fluchtgruppe vorstehender Bedeutung ist und Z zuvor definiert wurde. Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der .allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.LZ XIX where L is an escape group of the above meaning and Z was previously defined. The further conversion to compounds of general formula I can take place as described.
Für den Fall, daß X'! und X'2 in der allgemeinen Formel II zusammen eine Carbonylgruppe bedeuten, E. und E2 die vorstehenden Bedeutungen haben und Q' nicht Wasserstoff ist, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II, für die gilt daß X'i und X'2 eine Carbonylgruppe bedeuten und Ei und E2 die vorstehenden Bedeutungen haben und Q' ein Wasserstoff ist, mit einer Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholaten, Kaliumalkoholaten deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX umgesetzt,In the event that X ' ! and X ' 2 in the general formula II together represent a carbonyl group, E. and E 2 have the above meanings and Q' is not hydrogen, becomes a compound of the general formula II, for which X'i and X ' 2 are Mean carbonyl group and Ei and E 2 have the above meanings and Q 'is a hydrogen, with a base such as n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium alcoholates, potassium alcoholates and then deprotonated with a compound the general formula XX implemented,
L-Q'L-Q '
XXXX
wobei L eine Fluchtgruppe vorstehender Bedeutung ist und Q zuvor definiert wurde.where L is an escape group of the above meaning and Q has been previously defined.
Alternativ können auch palladium-katalysierte Verknüpfungsreaktionen zur Anwendung kommen. In diesem Fall muß L eine Hydroxygruppe, ein Acetat, Carbonat oder eine vergleichbare Gruppe sein [siehe D.E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Orga ic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980].Alternatively, palladium-catalyzed linkage reactions can also be used. In this case, L must be a hydroxy group, an acetate, carbonate or a comparable group [see D.E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Orga ic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980].
Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.The further conversion to compounds of general formula I can take place as described.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß V und W Wasserstoffatome bedeuten können durch Reduktion der 22,23-Doppelbindung am Ester IX, Amid X oder Aldehyd XIII unter den gängigen Reduktionsbedingungen [Natriumborhydrid/Pyridin; Magnesium in Methanol; Kupferhydrid, generiert in situ, M.F. Semmelhack et al. J. Org. Chem. 40, 3619-3621 (1975); Samariumiodid, H. Alper Tetrahedron Lett. 33, 5007-5008 (1992); Natriumdithionit, K.G. Akamanchi et al. Synth. Comm. 22, 1655- 1660 (1992) usw.] und weiteren Reaktionen (wie beschrieben) hergestellt werden. Daneben können durch zusätzliche Reduktion der Alkohol der allgemeinen Formel XXI sowie Derivate der allgemeinen Formel XXII synthetisiert und wie beschrieben umgesetzt werden.Compounds of the general formula II, for which V and W can denote hydrogen atoms by reducing the 22,23 double bond on the ester IX, amide X or aldehyde XIII under the usual reduction conditions [sodium borohydride / pyridine; Magnesium in methanol; Copper hydride generated in situ, MF Semmelhack et al. J. Org. Chem. 40, 3619-3621 (1975); Samarium iodide, H. Alper Tetrahedron Lett. 33: 5007-5008 (1992); Sodium dithionite, KG Akamanchi et al. Synth. Comm. 22, 1655-1660 (1992), etc.] and other reactions (as described). In addition, the alcohol of the general formula XXI and derivatives of the general formula XXII can be synthesized by additional reduction and reacted as described.
XXI XXIIXXI XXII
Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II für die R! und R2 Wasserstoffatome sind, muß ein konvergenter Syntheseweg beschritten werden, bei dem CD- und A-Ring-Fragmente separat aufgebaut werden. Zur Synthese der CD-Fragmente wird der literaturbekannte Aldehyd XXIII [H.H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 781-791 (1958); H.H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 1772-1788 (1959); W.G. Dauben et al. Tetrahedron Lett. 30, 677-680 (1989)] verwendet,For the synthesis of compounds of general formula II for the R ! and R 2 are hydrogen atoms, a convergent synthetic route must be followed in which CD and A-ring fragments are built up separately. To synthesize the CD fragments, the literature-known aldehyde XXIII [HH Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 781-791 (1958); HH Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 1772-1788 (1959); WG Dauben et al. Tetrahedron Lett. 30, 677-680 (1989)] used,
XXIII worin Y'3 eine acyl-, alkyl- oder arylsubstituierte Silyl- oder eine Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Ethoxyethyl-, eine Acylgruppe (z.B. Acetyl-, Benzoylgruppe) oder eine andere Hydroxyschutzgruppe bedeutet (siehe T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc. 1991).XXIII wherein Y ' 3 is an acyl, alkyl or aryl substituted silyl or a tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, ethoxyethyl, an acyl group (e.g. acetyl, benzoyl group) or another hydroxy protecting group (see TW Greene, PGM Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edition, John Wiley and Sons, Inc. 1991).
Nach den bekannten Verfahren können hier die schon beschriebenen Modifikationen an C-20 eingeführt werden (WO 94/07853), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV anfällt. According to the known methods, the modifications to C-20 already described can be introduced here (WO 94/07853), a compound of the general formula XXIV being obtained.
XXIVXXIV
Die Einführung der Seitenketten erfolgt hier in Analogie zum Fall des Vitamin D- Aldehydes VI, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXV erhält.The side chains are introduced here in analogy to the case of vitamin D aldehyde VI, giving compounds of the general formula XXV.
XXVXXV
Die Variablen wurden vorher bereits definiert.The variables were previously defined.
Bei der Wahl geeigneter Schutzgruppen (z.B. Y'3=Triethylsilyl) wird Y'3 selektiv gespalten (z.B. mit Tetrabutylammoniumfluorid), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel XXVI anfällt.If suitable protective groups are selected (for example Y ' 3 = triethylsilyl), Y' 3 is selectively cleaved (for example with tetrabutylammonium fluoride), the compound of the general formula XXVI being obtained.
XXVI XXVII XXVIIIXXVI XXVII XXVIII
Oxidation nach bekannter Methode (z.B. Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Swem-Bedingungen usw.) ergeben eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII, die durch Reaktion mit dem durch eine Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid, «-Butyllithium) erzeugten Anion des literaturbekannten Phosphinoxides der allgemeinen Formel XXVIII [H.F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663-7666 (1991)], worin Y'2 die schon beschriebene Bedeutung hat, in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel II für die gilt: Y'ι=OY'2 überführt wird. Die weitere Umsetzung in die Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt wie schon beschrieben. Für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II für die die Gruppe Y20 in der 3α-Position steht, muß auf einer frühen Stufe eine Epimerisierung vorgenommen werden. Exemplarisch ist dies für die Verbindung XXIX gezeigt. Der Prozeß ist aber grundsätzlich auch mit anderen Seitenkettensubstrukturen möglich.Oxidation by a known method (eg pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, Swem conditions, etc.) give a compound of the general formula XXVII, which by reaction with the anion generated by a base (eg lithium diisopropylamide, «-butyllithium) of the known phosphine oxide of the general formula XXVIII [ HF DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663-7666 (1991)], in which Y ' 2 has the meaning already described, into corresponding compounds of the general formula II for which the following applies: Y'ι = OY' 2 is converted. The further conversion into the compound of general formula I takes place as already described. For the synthesis of compounds of the general formula II for which the group Y 2 0 is in the 3α position, epimerization must be carried out at an early stage. This is shown as an example for connection XXIX. In principle, the process is also possible with other side chain substructures.
XXIX XXX XXXIXXIX XXX XXXI
XXXIIXXXII
XXXIII XXXIVXXXIII XXXIV
Die oben gezeigte Schutzgruppenstrategie stellt nur ein Beispiel für die Erzeugung des 3-epi-Derivates dar. Grundsätzlich sind diverse andere Strategien möglich. Durch Acetylierung der freien Hydroxylgruppe und Abspaltung der Silyleinheit gelangt man hier zum Alkohol XXXI, der nun nach bekannten Methoden invertiert werden kann (Tosylierung oder Mesylierung und nukleophile Substitution; Mitsonobu-Inversion usw.). Wechsel der Schutzgruppen führt zurück in die literaturbek.annte Sequenz [M. Calverley Tetrahedron 43, 4909 (1987)]. Die Verbindung XXXIV kann genau wie die entsprechende Verbindung der Normalreihe behandelt werden und kann alle für diese beschrieben Produkte - in der 3-epi-Serie - liefern. Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel I X'i, X'2) E2 und Q' eine Dreifachbindung bedeuten sollen, setzt man den Aldehyd der allgemeinen Formel XIII nach bekannten Verfahren [P. Savignac et al. Synthesis 535 (1975), B. Jiang et al. Synthetic Communications 25, 3641 (1995)] zu Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel XXXV um,The protecting group strategy shown above is only one example of the generation of the 3-epi derivative. In principle, various other strategies are possible. Acetylation of the free hydroxyl group and cleavage of the silyne unit leads to alcohol XXXI, which can now be inverted using known methods (tosylation or mesylation and nucleophilic substitution; Mitsonobu inversion, etc.). Change of the protective groups leads back to the sequence known from the literature [M. Calverley Tetrahedron 43, 4909 (1987)]. The connection XXXIV can be treated exactly like the corresponding connection of the normal series and can supply all products described for this - in the 3-epi series. In the event that in the general formula I X'i, X ' 2) E 2 and Q' are intended to mean a triple bond, the aldehyde of the general formula XIII is used by known processes [P. Savignac et al. Synthesis 535 (1975), B. Jiang et al. Synthetic Communications 25, 3641 (1995)] to dihalogen compounds of the general formula XXXV,
XXXVXXXV
worin Hai Chlor oder Brom bedeutet. Nach Umsetzung mit zwei Äquivalenten einer Lithiumalkylverbindung (z.B. n-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium) oder Lithiumdisopropylamid erhält man intermediär ein Acetylid-Anion, welches mit Elektrophilen [z.B. Cl-PO(OR9)2] zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden kann, welche wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden können, für die X,, X2,Eι, E2 und Q entsprechende Bedeutungen haben.where shark means chlorine or bromine. After reaction with two equivalents of a lithium alkyl compound (eg n-butyllithium, t-butyllithium, methyl lithium) or lithium disopropylamide, an acetylide anion is obtained as an intermediate, which is reacted with electrophiles [eg Cl-PO (OR 9 ) 2 ] to give compounds of the general formula II can be, which, as described, can be converted into compounds of general formula I for which X ,, X 2 , Eι, E 2 and Q have corresponding meanings.
Bei der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXV für die gilt Hal=Chlor erhält man als Nebenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI,When the compound of the general formula XXXV for which Hal = chlorine is formed, a compound of the general formula XXXVI is obtained as a by-product,
XXXVIXXXVI
ie ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I überf hrt werden kann. Setzt man den Aldehyd der allgemeinen Formel XIII mit deprotonierten Difluormethylphosphonsäureestern [z.B. LiCF2-PO(OR9)2] um, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII,he can also be converted into compounds of general formula I. If the aldehyde of the general formula XIII is reacted with deprotonated difluoromethylphosphonic acid esters [for example LiCF 2 -PO (OR9) 2 ], compounds of the general formula XXXVII are obtained,
XXXVIIXXXVII
die ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden können.which can also be converted into compounds of general formula I.
Setzt man den Aldehyd der allgemeinen Formel XIII unter Knoevenagelbedingungen [W. Lehnert Tetrahedron 30, 301 (1974)] mit Methy lenbisphosphonsäureestern um, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII,If the aldehyde of the general formula XIII is placed under Knoevenagel conditions [W. Lehnert Tetrahedron 30, 301 (1974)] with methyl lenphosphonic acid esters, compounds of the general formula XXXVIII are obtained,
XXXVIIIXXXVIII
die ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden können.which can also be converted into compounds of general formula I.
Setzt man den Aldehyd der allgemeinen Formel XIII mit Trichlormethylphosphonsäureestern in Gegenwart einer Base (z.B. n-Butyllithium, t- Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid) um, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX, If the aldehyde of the general formula XIII is reacted with trichloromethylphosphonic acid esters in the presence of a base (for example n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropylamide), compounds of the general formula XXIX are obtained,
XXXIXXXXIX
die ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden können.which can also be converted into compounds of general formula I.
Setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'i und X'2 gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten, E2 und Q' Wasserstoffatome darstellen und Ei die schon zuvor gegebene Definition hat, nach Deprotonierung mit einer Base (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate) mit elektrophilen Reagenzien um (z.B. Alkylhalogenide) so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit entsprechenden Definitionen für Ei, E2 und Q'.If compounds of the general formula II are used, for which X'i and X ' 2 together represent a carbonyl group, E 2 and Q' represent hydrogen atoms and Ei has the definition given above, after deprotonation with a base (for example sodium hydride, Potassium hydride, lithium diisopropylamide, sodium alcoholates, potassium alcoholates) with electrophilic reagents (for example alkyl halides), this gives compounds of the general formula II with corresponding definitions for Ei, E 2 and Q '.
Für den Fall, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel II gilt E2 und Q' sowie das C-Atom 24 existieren nicht, wird der Aldehyd der allgemeinen Formel XIII mit Dialkylphosphit-Derivaten, welche mit einer Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid, Natiumhydrid, Kaliumhydrid) deprotoniert worden sind umgesetzt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XXXX anfallen,In the event that E 2 and Q 'apply in compounds of the general formula II and the C atom 24 does not exist, the aldehyde of the general formula XIII is reacted with dialkyl phosphite derivatives which are reacted with a base (for example lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride) have been deprotonated, giving compounds of the general formula XXXX,
XXXXXXXX
die weiter in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit entsprechender Bedeutung der Variablen umgewandelt werden können. Daneben kann auch die Hydroxylgruppe in der Seitenkette zur Carbonylgruppe oxidiert werden, wozu man sich eines Oxidationsmittels (z.B. Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid, Dess- Martin-Reagenz) bedient und anschließend die Überführung in Verbindungen der allgemeinen Formel I vollzieht.which can be further converted into compounds of general formula I with the corresponding meaning of the variables. In addition, the hydroxyl group in the side chain can also be oxidized to the carbonyl group, for which purpose an oxidizing agent (for example manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide, Dess-Martin reagent) is used and the conversion into compounds of the general formula I is then carried out.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention in more detail.
Beispiel 1example 1
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester 5(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic acid 5
a) Man löst 7,5 g (5EJE)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10- secopregna-5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 1 [M.J. Calverley Tetrahedron 43, 4609- 4619 (1987)] in 200 ml Toluol, fügt 2 g Anthracen und 0,5 ml Triethylamin hinzu und bestr.ahlt unter Stickstoffdurchleitung in einer Pyrex-Apparatur mit einer Quecksilberhochdrucklampe für 30 min. Anschließend filtriert man, engt ein und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Εssigester/Hexan, wobei man 7,1 g (5Z,7E)-(lS.3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secopregna- 5,7,10(19)-trien-20-c.arbaldehyd 2 als farblosen Schaum erhält.a) 7.5 g of (5EJE) - (lS, 3R) -l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -9.10-secopregna-5.7.10 ( 19) -triene-20-carbaldehyde 1 [MJ Calverley Tetrahedron 43, 4609-4619 (1987)] in 200 ml of toluene, adds 2 g of anthracene and 0.5 ml of triethylamine and irradiates with a high-pressure mercury lamp for 30 min in a Pyrex apparatus while passing nitrogen through. The mixture is then filtered, concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 7.1 g of (5Z, 7E) - (lS.3R) -l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -9,10-secopregna- 5,7,10 (19) -trien-20-c.arbaldehyde 2 is obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (s, IH); 5,17 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 9,58 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.05 ppm (s, 12H); 0.55 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.11 (d, 3H); 2.37 (m, IH); 4.18 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.84 (s, IH); 5.17 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH); 9.58 (d, IH)
b) Man legt 455 mg Natriumhydrid (60 % Suspension in Paraffinöl) in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoff vor und tropft bei 0°C 2,69 g Trimethylphosphonoacetat in 5 ml THF zu. Nach 30 Minuten werden 1,8 g des Aldehydes 2 in 20 ml THF zugetropft. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und quencht anschließend mit Natriumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 1,4 g (5ZJE,22E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24-säuremethylester 3 als farbloser Schaum erhalten werden.b) 455 mg of sodium hydride (60% suspension in paraffin oil) in 40 ml of tetrahydrofuran (THF) are placed under nitrogen and 2.69 g of trimethylphosphonoacetate in 5 ml of THF are added dropwise at 0.degree. After 30 minutes, 1.8 g of the aldehyde 2 in 20 ml of THF are added dropwise. The mixture is stirred for 1 h at room temperature and then quenched with sodium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 1.4 g (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) -1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] - 9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-acidic acid methyl ester 3 can be obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 1,09 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (s, IH); 5,19 (s, IH); 5,77 (d, IH); 6,02 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,87 (dd, IH) c) Man legt 90 mg Methanphosphonsäuredimethylester in 5 ml THF unter Stickstoff vor und kühlt auf -78°C. Es werden nun 0,48 ml «-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend tropft man 430 mg des Esters 3 in 1 ml THF zu und rührt weitere 30 min bei -78°C nach. Es wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 376 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphon-säuredimethylester 4 als farblosen Schaum erhält.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.57 (s, 3H); 0.90 (s, 18H); 1.09 (d. 3H); 3.72 (s, 3H); 4.19 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.87 (s, IH); 5.19 (s, IH); 5.77 (d, IH); 6.02 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.87 (dd, IH) c) 90 mg of dimethyl methanephosphonate are placed in 5 ml of THF under nitrogen and cooled to -78.degree. 0.48 ml of “butyllithium solution (1.6 M in hexane) are now added dropwise and the mixture is stirred at this temperature for 30 min. 430 mg of the ester 3 in 1 ml of THF are then added dropwise, and the mixture is stirred at -78 ° C. for a further 30 min. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 376 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] - 24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid dimethyl ester 4 is obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,10 (d, 3H); 3,16 (d, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,82 (s, IH); 5,16 (s. IH); 6,01 (d, IH); 6,07 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,72 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.10 (d, 3H); 3.16 (d. 2H); 3.71 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.16 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.82 (s, IH); 5.16 (see IH); 6.01 (d, IH); 6.07 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.72 (dd, IH)
d) Man löst 35 mg des Phosphonsäureesters 4 in einem Gemisch aus 1 ml Dichlormethan und 9 ml Methanol und rührt unter Stickstoff mit 350 mg aktiviertem saurem Dowex-Ionentauscher über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Εssigester/Hexan gereinigt, wobei man 16 mg der Titelverbindung 5 als farblosen Schaum erhält.d) 35 mg of the phosphonic acid ester 4 are dissolved in a mixture of 1 ml of dichloromethane and 9 ml of methanol and the mixture is stirred under nitrogen with 350 mg of activated acidic Dowex ion exchanger overnight at room temperature. It is filtered, the filtrate is washed with sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, giving 16 mg of the title compound 5 as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,10 (d, 3H); 3,18 (d, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,09 (d, IH); 6,35 (d, IH); 6,77 (dd, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.10 (d, 3H); 3.18 (d. 2H); 3.68 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.96 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.09 (d, IH); 6.35 (d, IH); 6.77 (dd, IH)
Beispiel 2Example 2
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester 7a und (5ZJE,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24- Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäuredimethylester 7b a) Man löst 80 mg des Ketons 4 in 2 ml Dichlormethan und fügt unter Stickstoff 8 ml Ethanol hinzu. Bei 0°C gibt man nacheinander 52 mg Certrichlorid (Heptahydrat) und 6 mg Natriumborhydrid zu und rührt 15 min nach. Anschließend wird Natriumchlorid- Lösung zugegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen Chromatographien: man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan und erhält 61 mg (5Z,7E,22E)-( lS.3R)-[ 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy- 24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäuredimethylester 6 als farblosen Schaum (1:1 -Gemisch der Diastereomeren bzgl. C-24).(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic acid 7a and (5ZJE, 22E) - (1S, 3R, 24R) - (1,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic ester 7b a) 80 mg of ketone 4 are dissolved in 2 ml of dichloromethane and 8 ml of ethanol are added under nitrogen. 52 mg of cerium trichloride (heptahydrate) and 6 mg of sodium borohydride are added in succession at 0 ° C. and the mixture is stirred for a further 15 minutes. Then sodium chloride solution is added, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentrating chromatographies: the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane and 61 mg (5Z, 7E, 22E) - (IS.3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy ] -24-hydroxy- 24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] dimethyl phosphonate 6 as a colorless foam (1: 1 mixture of the diastereomers with respect to C-24) .
lH-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,01/1,02 Geweils d, 3H); 3,17/3,23 (jeweils d, OH); 3,68 (d, 3H); 3J2 (d, 3H); 4,16 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,82 (s, IH); 5,16 (s, IH); 5,37/5,38 Geweils dd, IH); 5,49/5,51 (jeweils dd. IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH) 1 H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.53 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.01 / 1.02, d, 3H); 3.17 / 3.23 (each d, OH); 3.68 (d. 3H); 3J2 (d, 3H); 4.16 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.82 (s, IH); 5.16 (s, IH); 5.37 / 5.38 dd, IH); 5.49 / 5.51 (each dd. IH); 6.01 (d, IH); 6.23 (d, IH)
b) Man behandelt 61 mg des Diastereomerengemisches 6 analog Id) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 12 mg der Titelverbindung 7a und 11 mg der Titelverbindung 7b jeweils als farblosen Schaum erhält.b) 61 mg of the diastereomer mixture 6 are treated analogously to Id) and the epimers are finally separated by HPLC, 12 mg of the title compound 7a and 11 mg of the title compound 7b being obtained in succession as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 7a: δ= 0,58 ppm (s, 3 H); 1,02 (d, 3H); 3,21 (sbr, OH); 3,71 (d, 3H); 3,77 (d, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,30 (s, IH); 5,41 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 7a: δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 1.02 (d, 3H); 3.21 (sbr, OH); 3.71 (d, 3H); 3.77 (d. 3H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.41 (m, IH); 4.97 (s, IH); 5.30 (s, IH); 5.41 (dd, IH); 5.58 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.35 (d, IH)
7b: δ= 0,58 ppm (s, 3 H); 1,03 (d, 3H); 3,28 (sbr, OH); 3,71 (d, 3H); 3,77 (d, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,42 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,30 (s, IH); 5,39 (dd, IH); 5,55 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH)7b: δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 1.03 (d. 3H); 3.28 (sbr, OH); 3.71 (d, 3H); 3.77 (d. 3H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.42 (m, IH); 4.97 (s, IH); 5.30 (s, IH); 5.39 (dd, IH); 5.55 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.35 (d, IH)
Beispiel 3Example 3
(5ZJE,22E)-(lS,3i?)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 9(5ZJE, 22E) - (IS, 3i?) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester 9
a) Man setzt 867 mg Methanphosphonsäurediethylester mit 1,2 g des Esters 3 analog lc) um und erhält 1,05 g (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 8 als farblosen Schaum.a) 867 mg of diethyl methanephosphonate are reacted with 1.2 g of ester 3 analogously to lc), and 1.05 g of (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l - dimethylethyl) silyl] oxy] -24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 8 as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 3,19 (d, 2H); 4,13 (q, 2H); 4,16 (q, 2H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (s, IH); 5,19 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,18 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,81 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.57 (s, 3H); 0.89 (s, 18H); 1.11 (d, 3H); 1.33 (t, 6H); 3.19 (d. 2H); 4.13 (q, 2H); 4.16 (q, 2H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.84 (s, IH); 5.19 (s, IH); 6.01 (d, IH); 6.18 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.81 (dd, IH)
b) Man behandelt 80 mg des Phosphonsäureesters 8 analog ld) und erhält 47 der Titelverbindung 9 als farblosen Schaum.b) 80 mg of the phosphonic acid ester 8 are treated analogously to ld) and 47 of the title compound 9 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,08 (d, 3H); 1,27 (t, 6H); 3,16 (d, 2H); 4,05 (q, 2H); 4,07 (q, 2H); 4,16 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,29 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,09 (d, IH); 6,35 (d, IH); 6J6 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.08 (d. 3H); 1.27 (t, 6H); 3.16 (d. 2H); 4.05 (q, 2H); 4.07 (q, 2H); 4.16 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.29 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.09 (d, IH); 6.35 (d, IH); 6J6 (dd, IH)
Beispiel 4Example 4
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 11a und (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24- Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäurediethylester 11b(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) diethylphosphate 11a and (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) - (1,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid diethyl ester 11b
M.an beh.andelt 300 mg des Phosphonsäureesters 8 analog 2a) und erhält 190 mg (5Z,7E,22E)-( 1S,3R)-[1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 10 als farblosen Schaum (1 :1 -Gemisch der Diastereomeren bzgl. C-24).M.an treats 300 mg of the phosphonic ester 8 analogously to 2a) and receives 190 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24-hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 10 as a colorless foam (1: 1 mixture of the diastereomers with respect to C-24 ).
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,01/1,02 Geweils d, 3H); 1,30 (t, 6H); 4,05 (q, 2H); 4,08 (q, 2H); 4,16 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,16 (s, IH); 5,38/5,39 Geweils dd, IH); 5,50/5,51 Geweils dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH) b) Man behandelt 170 mg des Diastereomerengemisches 10 analog ld) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 36 mg der Titelverbindung 11a und 28 mg der Titelverbindung 11b jeweils als farblosen Schaum erhält.Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.52 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.01 / 1.02, d, 3H); 1.30 (t, 6H); 4.05 (q, 2H); 4.08 (q, 2H); 4.16 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.16 (s, IH); 5.38 / 5.39 Geweils dd, IH); 5.50 / 5.51 dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.23 (d, IH) b) 170 mg of the diastereomer mixture 10 are treated analogously to ld) and the epimers are finally separated by HPLC, 36 mg of the title compound 11a and 28 mg of the title compound 11b being obtained in succession as a colorless foam.
iH-NMR (300 MHz, CD2C12): 11a: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,02 (d, 3H); 1,31 (t, 6H); 4,07 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,40 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,29 (s, IH); 5,40 (dd, IH); 5,57 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,36 (d, IH) i H-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 11a: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.02 (d, 3H); 1.31 (t, 6H); 4.07 (q, 2H); 4.09 (q, 2H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.40 (m, IH); 4.96 (s, IH); 5.29 (s, IH); 5.40 (dd, IH); 5.57 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.36 (d, IH)
11b: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,02 (d, 3H); 1,30 (t, 6H); 4,07 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,29 (s, IH); 5,39 (dd, IH); 5,54 (dd, lH); 6,01 (d, lH); 6,36 (d, IH)11b: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.02 (d, 3H); 1.30 (t, 6H); 4.07 (q, 2H); 4.09 (q, 2H); 4.17 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.41 (m, IH); 4.96 (s, IH); 5.29 (s, IH); 5.39 (dd, IH); 5.54 (dd, 1H); 6.01 (d, 1H); 6.36 (d, IH)
Beispiel 5Example 5
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(l -methy lethyl)ester 13(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid bis (l-methyl methyl) ester 13
a) Man setzt 240 mg Methanphosphonsäurediisopropylester mit 500 mg des Esters 3 analog lc) um und erhält 476 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurebis(l-methylethyl)ester 12 als farblosen Schaum.a) 240 mg of diisocyanate methanephosphonate are reacted with 500 mg of ester 3 analogously to lc) and 476 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl ] oxy] -24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester 12 as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,07 ppm (s, 12 H); 0,58 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,12 (d, 3H); 1,33 (d, 12H); 3,16 (d, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,72 (hept, 2H); 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,19 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,80 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.07 ppm (s, 12 H); 0.58 (s, 3H); 0.89 (s, 18H); 1.12 (d, 3H); 1.33 (d, 12H); 3.16 (d. 2H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.72 (hept, 2H); 4.86 (s, IH); 5.18 (s, IH); 6.01 (d, IH); 6.19 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.80 (dd, IH)
b) Man behandelt 70 mg des Phosphonsäureesters 12 analog ld) und erhält 34 mg der Titelverbindung 13 als farblosen Schaum.b) 70 mg of the phosphonic acid ester 12 are treated analogously to ld) and 34 mg of the title compound 13 are obtained as a colorless foam.
IH-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,58 ppm (s, 3 H); 1,10 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 3,10 (d, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,68 (hept, 2H); 4,96 (s, IH); 5,29 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,12 (d, IH); 6,36 (d, IH); 6,76 (dd, IH) Beispiel 6IH-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 1.10 (d, 3H); 1.30 (d, 12H); 3.10 (d, 2H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.68 (hept, 2H); 4.96 (s, IH); 5.29 (s, IH); 6.01 (d, IH); 6.12 (d, IH); 6.36 (d, IH); 6.76 (dd, IH) Example 6
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3Ä,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(l-methylethyl)ester 15a und (5ZJE,22E)-(1S,3R,24R)- (1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J,l 0(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäurebis( 1 -methylethyl)ester 15b(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3Ä, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester 15a and (5ZJE, 22E) - (1S, 3R, 24R) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, l 0 ( 19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester 15b
Man behandelt 250 mg des Phosphonsäureesters 12 analog 2a) und erhält 178 mg (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurebis( 1 - methylethyl)ester 14 als farblosen Schaum (l:l-Gemisch der Diastereomeren bzgl. C- 24).250 mg of the phosphonic acid ester 12 are treated analogously to 2a) and 178 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24- hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester 14 as a colorless foam (1: 1 mixture of the diastereomers with respect to C- 24).
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,00/1,02 Geweils d, 3H); 1,31 (d, 12H); 4,16 (m, IH); 4,35 (m, 2H); 4,63 (hept, 2H); 4,83 (s, IH); 5,16 (s, IH); 5,37/5,38 Geweils dd, IH); 5,50/5,52 Geweils dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.52 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.00 / 1.02 d (3H); 1.31 (d, 12H); 4.16 (m, IH); 4.35 (m. 2H); 4.63 (hept, 2H); 4.83 (s, IH); 5.16 (s, IH); 5.37 / 5.38 dd, IH); 5.50 / 5.52 Geweils dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH)
b) Man behandelt 130 mg des Diastereomerengemisches 14 analog ld) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 34 mg der Titelverbindung 15a und 33 mg der Titelverbindung 15b jeweils als farblosen Schaum erhält.b) 130 mg of the diastereomer mixture 14 are treated analogously to ld) and the epimers are finally separated by HPLC, 34 mg of the title compound 15a and 33 mg of the title compound 15b being obtained in succession as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): 15a: δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,03 (d, 3H); 1,31 (d, 12H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, 2H); 4,68 (hept, 2H); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,40 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,36 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 15a: δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.03 (d. 3H); 1.31 (d, 12H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m. 2H); 4.68 (hept, 2H); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.40 (dd, IH); 5.56 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.36 (d, IH)
15b: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,04 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, 2H); 4,69 (hept, 2H); 4,95 (s, IH); 5,29 (s, IH); 5,39 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH) Beispiel 715b: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.04 (d, 3H); 1.30 (d, 12H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m. 2H); 4.69 (hept, 2H); 4.95 (s, IH); 5.29 (s, IH); 5.39 (dd, IH); 5.53 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH) Example 7
(5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-Phosphorsäure[l,3-dihydroxy-24a-(diethoxy)phosphinyl-24a- homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester 17(5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3R) -phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a- (diethoxy) phosphinyl-24a- homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22, 24-pentaen-24-yl] diethyl ester 17
a) Man bereitet aus 0,16 ml Diisopropylamin und 0,48 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) in 20 ml THF bei -78°C unter Stickstoff Lithiumdiisopropylamid (LDA) und tropft 650 mg des Ketons 8 hinzu. Man rührt 30 min bei dieser Temperatur und gibt dann 414 mg Diethy Ichlorphosphat hinzu. Es wird auf 0°C erwärmt und 1 h nachgerührt. Dann quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 216 mg (5ZJE,22E,24Z)-( lS,3i?)-Phosphorsäure[ 1 ,3-bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]- 24a-(diethoxy)phosphinyl-24a-homo-9.10-secochola-5J,10(19),22,24-pentaen-24- yl]diethylester 16 als farbloser Schaum anfallen.a) Lithium diisopropylamide (LDA) is prepared from 0.16 ml of diisopropylamine and 0.48 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) in 20 ml of THF at -78 ° C. under nitrogen and 650 mg of ketone 8 are added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 30 min and then 414 mg of diethy ichlorophosphate are added. The mixture is warmed to 0 ° C. and stirred for 1 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 216 mg (5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3i?) - phosphoric acid [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 24a- (diethoxy) phosphinyl-24a-homo-9.10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] diethyl ester 16 are obtained as a colorless foam.
iH-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,56 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 1,28 (t 6H); 1,31 (t, 6H); 4,07 (q, 4H); 4,22 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (s, IH); 5,15 (d, IH); 5,18 (s, IH); 5,96 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,28 (dd, IH)iH-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.56 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.07 (d. 3H); 1.28 (t 6H); 1.31 (t, 6H); 4.07 (q, 4H); 4.22 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.84 (s, IH); 5.15 (d, IH); 5.18 (s, IH); 5.96 (d, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6.28 (dd, IH)
b) Man behandelt 105 mg des Phosphonsäureesters 16 analog ld) und erhält 56 mg der Titelverbindung 17 als farblosen Schaum.b) 105 mg of the phosphonic acid ester 16 are treated analogously to ld) and 56 mg of the title compound 17 are obtained as a colorless foam.
IH-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,07 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 1,31 (t, 6H); 4,03 (q, 2H); 4,07 (q, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,24 (q, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,17 (d, IH); 5,29 (s, IH); 5,99 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,29 (dd, IH); 6,33 (d, IH)IH-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.07 (d. 3H); 1.29 (t, 6H); 1.31 (t, 6H); 4.03 (q, 2H); 4.07 (q, 2H); 4.21 (q, 2H); 4.24 (q, 2H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.96 (s, IH); 5.17 (d, IH); 5.29 (s, IH); 5.99 (d, IH); 6.00 (d, IH); 6.29 (dd, IH); 6.33 (d, IH)
Beispiel 8Example 8
(5ZJE,22E,24E)-(1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 20 a) Man legt 10 mg Natriumhydrid (80% in Paraffinöl) in 2 ml THF unter Stickstoff vor und kühlt auf 0°C. Nun tropft man 61 mg Tetraethylmethylenbisphosphonat hinzu und rührt 5 min bei dieser Temperatur. Anschließend werden 125 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3i?)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24- al 18 (P 51405 Schering AG) in 1 ml THF zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Εssigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Εssigester/Hexan chromatographiert, wobei man 89 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 19 als farblosen Schaum erhält.(5ZJE, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) diethylphosphate 20 a) 10 mg of sodium hydride (80% in paraffin oil) are placed in 2 ml of THF under nitrogen and cooled to 0 ° C. Now 61 mg of tetraethyl methylene bisphosphonate are added dropwise and the mixture is stirred for 5 minutes at this temperature. Then 125 mg (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3i?) - 1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -9, 10-secochola-5J, 10 (19th ), 22-tetraen-24-al 18 (P 51405 Schering AG) added dropwise in 1 ml THF and stirred for 1 h at room temperature. Then sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 89 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 19 is obtained as a colorless foam.
iH-NMR (300 MHz. CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 1,32 (t, 6H); 4,08 (q, 2H); 4,10 (q, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,57 (dd, IH); 5,95 (dd, IH); 6,02 (d, IH); 6,09 (dd, IH); 6,24 (d, IH); 7,07 (dd, IH) i H-NMR (300 MHz. CDC1 3 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.57 (s, 3H); 0.89 (s, 18H); 1.08 (d. 3H); 1.32 (t, 6H); 4.08 (q, 2H); 4.10 (q, 2H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.86 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.57 (dd, IH); 5.95 (dd, IH); 6.02 (d, IH); 6.09 (dd, IH); 6.24 (d, IH); 7.07 (dd, IH)
b) Man behandelt 60 mg des Phosphonsäureesters 19 analog ld) und erhält 31 mg der Titelverbindung 20 als farblosen Schaum.b) 60 mg of the phosphonic ester 19 are treated analogously to ld) and 31 mg of the title compound 20 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,53 ppm (s, 3 H); 1,03 (d, 3H); 1,26 (t, 6H); 4,00 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,53 (dd, IH); 5,94 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,05 (dd, IH); 6,34 (d, IH); 6,95 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.53 ppm (s, 3 H); 1.03 (d. 3H); 1.26 (t, 6H); 4.00 (q, 2H); 4.03 (q, 2H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.53 (dd, IH); 5.94 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.05 (dd, IH); 6.34 (d, IH); 6.95 (dd, IH)
Beispiel 9Example 9
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(Diphenylphosphinyl)-9, 10-secochola-5J,l 0( 19),22-tetraen- 1.3-diol 23(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -24- (diphenylphosphinyl) -9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol 23
a) Man legt 750 mg (5ZJE,22E)-(lS,3i?)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24-al 18 in 20 ml Toluol unter Stickstoff vor und tropft bei -78°C 2,58 ml Diisobutylalumim'um-LÖsung (1.2 M in Toluol) hinzu. Nach 30 min bei dieser Temperatur werden 3 ml eines Wasser/Isopropanol-Gemisches (1 : 1) zugetropft und es wird 1 h nachgerührt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 550 mg (5Z.7E.22E)-(1S,3R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola-5 J, 10(19),22-tetraen-24- ol 21 als farblosen Schaum erhält.a) 750 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3i?) - l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -9,10-secochola-5J, 10 (19th ), 22-tetraen-24-al 18 in 20 ml of toluene under nitrogen before and at -78 ° C 2.58 ml Diisobutylalumim 'to solution added (1.2 M in toluene). After 30 minutes at this temperature, 3 ml of a water / isopropanol mixture (1: 1) are added dropwise and stirring is continued for 1 hour. The precipitate is then filtered off and the filtrate is concentrated and purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 550 mg (5Z.7E.22E) - (1S, 3R) - 1, 3-bis [[dimethyl (1, 1 -dimethylethyl) silyl] oxy] -9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24-ol 21 is obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,58 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,57 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,24 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.58 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.07 (d. 3H); 4.08 (m. 2H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.87 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.57 (m. 2H); 6.01 (d, IH); 6.24 (d, IH)
b) Man legt 80 mg des Alkohols 21 in 2 ml THF unter Stickstoff vor. kühlt auf 0°C und tropft 0,06 ml «-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zu und rührt 10 min nach. Nun werden 26 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid in 1 ml THF zugegeben und erneut wird 10 min gerührt. Parallel wird eine Lösung von 25 mg Diphenylphosphin in 2 ml THF bei - 10°C unter Stickstoff mit 0,05 ml «-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hex.an) behandelt und 10 min gerührt. Zu dieser Lösung tropft man das in situ generierte Tosylat und rührt 1 h bei Raumtemperatur nach. Man engt das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in 3 ml Chloroform. Es werden nun 0,5 ml Wasserstoffperoxid-Lösung (5% in Wasser) hinzugegeben und 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 58 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3- Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24-(diphenylphosphinyl)-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen 22 als farbloser Schaum anfallen.b) 80 mg of alcohol 21 are placed in 2 ml of THF under nitrogen. cools to 0 ° C. and drips in 0.06 ml of “butyllithium solution (1.6 M in hexane) and stirs for 10 minutes. Now 26 mg of p-toluenesulfonic acid chloride in 1 ml of THF are added and the mixture is stirred again for 10 min. In parallel, a solution of 25 mg diphenylphosphine in 2 ml THF at -10 ° C. under nitrogen is treated with 0.05 ml “butyl lithium solution (1.6 M in hexane) and stirred for 10 min. The in situ generated tosylate is added dropwise to this solution and the mixture is stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in 3 ml of chloroform. 0.5 ml of hydrogen peroxide solution (5% in water) are now added and the mixture is stirred at room temperature for 2 h. The phases are separated, the organic phase is washed with sodium thiosulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 58 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) -1,3- bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24- (diphenylphosphinyl) -9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraene 22 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,42 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 3,01 (d, 2H); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,84 (s, IH); 5,16 (s, IH); 5,30 (m, 2H); 5,99 (d, IH); 6,22 (d, IH); 7,48 (m, 6H); 7,68 (m, 4H)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.42 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 0.92 (d, 3H); 3.01 (d, 2H); 4.16 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.84 (s, IH); 5.16 (s, IH); 5.30 (m, 2H); 5.99 (d, IH); 6.22 (d, IH); 7.48 (m, 6H); 7.68 (m, 4H)
c) Man behandelt 34 mg des Phosphinoxids 22 analog ld) und erhält 16 mg der Titelverbindung 23 als farblosen Schaum. IH-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,47 ppm (s, 3 H); 0,88 (d, 3H); 3,02 (d, 2H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,92 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,30 (m, 2H); 5,98 (d, IH); 6,30 (d, IH); 7,47 (m, 6H); 7,68 (m, 4H)c) 34 mg of the phosphine oxide 22 are treated analogously to ld) and 16 mg of the title compound 23 are obtained as a colorless foam. 1 H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.47 ppm (s, 3 H); 0.88 (d, 3H); 3.02 (d. 2H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.92 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.30 (m, 2H); 5.98 (d, IH); 6.30 (d, IH); 7.47 (m, 6H); 7.68 (m, 4H)
Beispiel 10Example 10
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester 24 und (5ZJE,22E)-(1S,3R)-(1,3- Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäure 25(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid monoethyl ester 24 and (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) phosphonic acid 25
Man legt 40 mg des Ketophosphonates 9 in 9 ml Dichlormethan vor und gibt 0,1 ml Collidin sowie 0,06 ml Trimethylsilylbromid zu. Es wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gequencht. Nach Extraktion der Wasserphase mit Essigester, wäscht man die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung nach, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei nacheinander 12 mg der Titelverbindung 24 und 14 mg der Titelverbindung 25 als farblose Schäume anfallen.40 mg of ketophosphonate 9 are placed in 9 ml of dichloromethane and 0.1 ml of collidine and 0.06 ml of trimethylsilyl bromide are added. The mixture is stirred at room temperature for 4 h and then quenched with water. After extraction of the water phase with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 12 mg of the title compound 24 and 14 mg of the title compound 25 being obtained successively as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12/CD30D): 24: δ= 0,50 ppm (s, 3 H); 1,01 (d, 3H); 1,12 (t, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,80 (q, 2H); 4,03 (m, IH); 4,24 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,98 (d, IH); 6,10 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,69 (dd, IH)'H-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 / CD 3 0D): 24: δ = 0.50 ppm (s, 3 H); 1.01 (d, 3H); 1.12 (t, 3H); 2.95 (d. 2H); 3.80 (q, 2H); 4.03 (m, IH); 4.24 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.98 (d, IH); 6.10 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.69 (dd, IH)
25: δ= 0,50 ppm (s, 3 H); 1,02 (d, 3H); 2,92 (d, 2H); 4,01 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,19 (s, IH); 5,96 (d, IH); 6,08 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,72 (dd, IH)25: δ = 0.50 ppm (s, 3H); 1.02 (d, 3H); 2.92 (d, 2H); 4.01 (m, IH); 4.23 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.19 (s, IH); 5.96 (d, IH); 6.08 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.72 (dd, IH)
Beispiel 11Example 11
(5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester 26 und (5ZJE,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3- Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure 27 Man behandelt 110 mg des Phosphonsäureesters 20 .analog 10) und erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Essigester/Hexan nacheinander 44 mg der Titelverbindung 26 und 29 mg der Titelverbindung 27 als farblose Schäume.(5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) phosphonic acid monoethyl ester 26 and (5ZJE, 22E, 24E) - (1S, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24- pentaen-24a-yl) phosphonic acid 27 110 mg of the phosphonic acid ester 20. Analog 10) are treated and, after chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / hexane, 44 mg of the title compound 26 and 29 mg of the title compound 27 are obtained in succession as colorless foams.
Η-NMR (300 MHz, CD3OD): 26: δ= 0,60 ppm (s, 3 H); 1,08 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 3,82 (q, 2H); 4,13 (m, IH); 4,35 (m. IH); 4,86 (s, IH); 5,30 (s, IH); 5,69 (t, IH); 5,78 (dd, IH); 6,05 (d, IH); 6,09 (d, IH); 6,30 (d, IH); 6,80 (ddd, IH)Η NMR (300 MHz, CD 3 OD): 26: δ = 0.60 ppm (s, 3 H); 1.08 (d. 3H); 1.22 (t, 3H); 3.82 (q, 2H); 4.13 (m, IH); 4.35 (m. IH); 4.86 (s, IH); 5.30 (s, IH); 5.69 (t, IH); 5.78 (dd, IH); 6.05 (d, IH); 6.09 (d, IH); 6.30 (d, IH); 6.80 (ddd, IH)
27: δ= 0,60 ppm (s, 3 H); 1,07 (d, 3H); 4,13 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,86 (s, IH); 5,29 (s, IH); 5,72 (dd, IH); 5,78 (t, IH); 6,03 (dd, IH); 6,08 (d, IH); 6,33 (d, IH); 6,78 (ddd, IH)27: δ = 0.60 ppm (s, 3H); 1.07 (d. 3H); 4.13 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.86 (s, IH); 5.29 (s, IH); 5.72 (dd, IH); 5.78 (t, IH); 6.03 (dd, IH); 6.08 (d, IH); 6.33 (d, IH); 6.78 (ddd, IH)
Beispiel 12Example 12
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] 29(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24,24a -diyl) bis [diethyl phosphonate] 29
a) Man löst 0,16 ml Diethylphosphit in 5 ml THF, kühlt auf -78°C und gibt dann 0,5 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zu. Nach 10 min werden 230 mg des Phosphonsäureesters 19 in 1,5 ml THF zugegeben und 1 h bei -78°C sowie 1 h bei -30°C nachgerührt. Man gibt Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 134 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24,24a-diyl]bis-[phosphonsäurediethylester] 28 als farbloser Schaum anfallen.a) Dissolve 0.16 ml of diethyl phosphite in 5 ml of THF, cool to -78 ° C. and then add 0.5 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane). After 10 min, 230 mg of the phosphonic acid ester 19 in 1.5 ml of THF are added and the mixture is stirred for 1 h at -78 ° C and 1 h at -30 ° C. Sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, 134 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a-homo- 9 , 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl] bis- [phosphonic acid diethyl ester] 28 are obtained as a colorless foam.
iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 1,30 (t, 12H); 4,15 (m, 9H); 4,38 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,22 (m, IH); 5,56 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH)iH-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.07 (d. 3H); 1.30 (t, 12H); 4.15 (m. 9H); 4.38 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.22 (m, IH); 5.56 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH)
b) Man behandelt 70 mg des Phosphonsäureesters 28 analog ld) und erhält 22 mg der Titelverbindung 29 als farblosen Schaum. Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,03 (d, 3H); 1,29 (t, 12H); 4,00 (m, 8H); 4,15 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,82 (s, IH); 5,17 (m, IH); 5,28 (s, IH); 5,55 (m, lH); 6,00 (d, lH); 6,32 (d, IH)b) 70 mg of the phosphonic acid ester 28 are treated analogously to ld) and 22 mg of the title compound 29 are obtained as a colorless foam. Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.03 (d. 3H); 1.29 (t, 12H); 4.00 (m, 8H); 4.15 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.82 (s, IH); 5.17 (m, IH); 5.28 (s, IH); 5.55 (m, 1H); 6.00 (d, 1H); 6.32 (d, IH)
Beispiel 13Example 13
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5J,10(19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] 31(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) to [ diethyl phosphonate] 31
a) Man löst 0,08 ml Diethylmethylphosphonat in 2 ml THF, kühlt auf -78°C und gibt dann 0,24 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zu. Nach 10 min werden 150 mg des Phosphonsäureesters 19 in 1 ml THF zugegeben und 4 h bei -78°C gerührt. Man gibt Natriumchlorid-Lösung zu. extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 112 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)- [1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24-nor-9, 10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-26,27-diyl]bis[phosphonsäurediethylester] 30 als farbloser Schaum anfallen.a) Dissolve 0.08 ml of diethyl methylphosphonate in 2 ml of THF, cool to -78 ° C. and then add 0.24 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane). After 10 min, 150 mg of the phosphonic acid ester 19 in 1 ml of THF are added and the mixture is stirred at -78 ° C. for 4 h. Sodium chloride solution is added. extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and removed the solvent. The residue is chromatographed on silica gel, 112 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24-nor-9 , 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl] bis [phosphonic acid diethyl ester] 30 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,06 ppm (s, 12 H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,30 (t, 12H); 4,05 (m, 8H); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,84 (s, IH); 5,17 (s, IH); 5,39 (m, 21H); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.06 ppm (s, 12 H); 0.53 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.01 (d, 3H); 1.30 (t, 12H); 4.05 (m, 8H); 4.16 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.84 (s, IH); 5.17 (s, IH); 5.39 (m, 21H); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH)
b) Man behandelt 82 mg des Phosphonsäureesters 30 analog ld) und erhält 26 mg der Titelverbindung 31 als farblosen Schaum.b) 82 mg of the phosphonic acid ester 30 are treated analogously to ld) and 26 mg of the title compound 31 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,01 (d, 3H); 1,29 (t, 12H); 4,01 ( , 8H); 4,15 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,92 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,36 (m, 2H); 6,00 (d, IH); 6,32 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.01 (d, 3H); 1.29 (t, 12H); 4.01 (.8H); 4.15 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.92 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.36 (m. 2H); 6.00 (d, IH); 6.32 (d, IH)
Beispiel 14 (5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester] 33Example 14 (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a , 24a-diyl) bis [diethyl phosphonate] 33
a) Man löst 0,07 ml Titan(IV)chlorid und 1,6 ml Tetrachlorkohlenstoff in 1,4 ml THF, kühlt auf 0°C und gibt dann 0,08 ml Tetraethylmethylenbisphosphonat und 200 mg des Aldehydes 18 gelöst in 1 ml THF zu. Nach 15 min werden 0,15 ml N-Methylmorpholin zugegeben und es wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Natriumchlorid- Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 161 mg (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-homo- 9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a,24a-diyl]bis[phosphonsäurediethylester] 32 als farbloser Schaum anfallen.a) Dissolve 0.07 ml of titanium (IV) chloride and 1.6 ml of carbon tetrachloride in 1.4 ml of THF, cool to 0 ° C. and then add 0.08 ml of tetraethyl methylene bisphosphonate and 200 mg of the aldehyde 18 dissolved in 1 ml of THF to. After 15 minutes, 0.15 ml of N-methylmorpholine are added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours. Sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with dilute hydrochloric acid and with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, 161 mg (5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3R) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a-homo- 9 , 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl] bis [diethyl phosphonate] 32 are obtained as a colorless foam.
IH-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,07 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,06 (d, 3H); 1,32 (t, 12H); 4,15 (m, 9H); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,18 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (dd, IH); 6,23 (d, IH); 7,10 (dd, IH); 7,75 (dddd, IH) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.07 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.06 (d. 3H); 1.32 (t, 12H); 4.15 (m. 9H); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.18 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (dd, IH); 6.23 (d, IH); 7.10 (dd, IH); 7.75 (dddd, IH)
b) Man behandelt 68 mg des Phosphonsäureesters 32 analog ld) und erhält 34 mg der Titelverbindung 33 als farblosen Schaum.b) 68 mg of the phosphonic acid ester 32 are treated analogously to ld) and 34 mg of the title compound 33 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,07 (d, 3H); 1,31 (t, 12H); 4,08 (m, 8H); 4,15 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,24 (dd, IH); 6,33 (d, IH); 7,00 (dd, IH); 7,64 (dddd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.07 (d. 3H); 1.31 (t, 12H); 4.08 (m, 8H); 4.15 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.24 (dd, IH); 6.33 (d, IH); 7.00 (dd, IH); 7.64 (dddd, IH)
Beispiel 15 (5Z,7E,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 35Example 15 (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22,24 -pentaen-24a-yl) diethyl phosphonate 35
a) Man legt 0,06 ml Diethyltrichlorphosphonat in 3 ml Diethylether vor und kühlt auf - 78°C. Bei dieser Temperatur werden 0,15 ml N-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach 30 min werden 200 mg des Aldehydes 18 zugegeben und es wird 1 h bei -78°C gerührt. Man gibt Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 188 mg (5Z,7E,22E,24Z)-(1 S,3R)-[1 ,3-Bis[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-chlor- 24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22,24-pentaen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 34 als farbloser Schaum anfallen.a) 0.06 ml of diethyl trichlorophosphonate is placed in 3 ml of diethyl ether and the mixture is cooled to -78 ° C. 0.15 ml of N-butyllithium solution (1.6 M in hexane) are added dropwise at this temperature. After 30 min, 200 mg of aldehyde 18 are added and the mixture is stirred at -78 ° C. for 1 h. Sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, using 188 mg (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a- chloro-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 34 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,07 ppm (s, 12 H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,10 (d, 3H); 1,32 (t, 6H); 4,15 (m, 5H); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,18 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,09 (dd, IH); 6,23 (d, IH); 6,42 (dd, IH); 7,25 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.07 ppm (s, 12 H); 0.56 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.10 (d, 3H); 1.32 (t, 6H); 4.15 (m. 5H); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.18 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.09 (dd, IH); 6.23 (d, IH); 6.42 (dd, IH); 7.25 (dd, IH)
b) Man behandelt 110 mg des Phosphonsäureesters 34 analog ld) und erhält 53 mg der Titelverbindung 35 als farblosen Schaum.b) 110 mg of the phosphonic acid ester 34 are treated analogously to ld) and 53 mg of the title compound 35 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,08 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 4,06 (m, 4H); 4,15 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,09 (dd, IH); 6,33 (d, IH); 6,40 (dd, IH); 7,16 (dd, IH)Η NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.08 (d. 3H); 1.29 (t, 6H); 4.06 (m, 4H); 4.15 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.09 (dd, IH); 6.33 (d, IH); 6.40 (dd, IH); 7.16 (dd, IH)
Beispiel 16Example 16
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäurediethylester 38(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) diethyl phosphonate 38
a) Man legt 114 mg Triphenylphosphin bei 0°C in 2 ml Dichlormethan vor und gibt dann nacheinander 72 mg Tetrabrommethan, 100 mg des Aldehydes 18 und 0,02 ml Triethylamin zu und es wird 1 h bei 0°C gerührt. Man gibt Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 109 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a.24a-dibrom-24-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 36 als farbloser Schaum anfallen.a) 114 mg of triphenylphosphine are placed in 2 ml of dichloromethane at 0 ° C. and 72 mg of tetrabromomethane, 100 mg of aldehyde 18 and 0.02 ml of triethylamine are then added in succession and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h. Sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with sodium chloride solution dries over sodium sulfate and removes the solvent. The residue is chromatographed on silica gel, 109 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a.24a-dibromo-24 -homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl] diethyl phosphate 36 are obtained as a colorless foam.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,07 ppm (s, 12 H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5J8 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,88 (d, IH)Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.07 ppm (s, 12 H); 0.56 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.08 (d. 3H); 4.20 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.86 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5J8 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.01 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.88 (d, IH)
b) Man legt 104 mg des Dibromides 36 in 3 ml THF vor und tropft bei -78°C 0,22 ml n- Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hex.an) zu. Nach 1 h gibt man dann 0.1 ml Diethylchlorphosphonat hinzu und rührt 3 h bei Raumtemperatur weiter. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan und erhält 68 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19).22-tetraen-24-in-24a-yl]phosphonsäurediethylester 37 als farblosen Schaum.b) 104 mg of dibromide 36 are placed in 3 ml of THF and 0.22 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise at -78 ° C. After 1 h, 0.1 ml of diethyl chlorophosphonate is then added and stirring is continued for 3 h at room temperature. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and chromatographed the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane to obtain 68 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - [l, 3-bis [[dimethyl ( l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19) .22-tetraen-24-in-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 37 as a colorless foam.
•H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,07 ppm (s, 12 H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 1,36 (t, 6H); 4,15 (m, 5H); 4,38 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,50 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,38 (dd, IH)H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.07 ppm (s, 12 H); 0.56 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.08 (d. 3H); 1.36 (t, 6H); 4.15 (m. 5H); 4.38 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.50 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.38 (dd, IH)
c) Man behandelt 56 mg des Phosphonsäureesters 37 analog ld) und erhält nach chromatographischer Aufreinigung des Gemisches an Kieselgel mit Essigester/Hexan 19 mg der Titelverbindung 38 als farblosen Schaum.c) 56 mg of the phosphonic acid ester 37 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the mixture on silica gel with ethyl acetate / hexane, 19 mg of the title compound 38 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,06 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 4,08 (m, 4H); 4,13 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,51 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,34 (d, lH); 6,36 (dd, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.06 (d. 3H); 1.33 (t, 6H); 4.08 (m, 4H); 4.13 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.94 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.51 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.34 (d, 1H); 6.36 (dd, IH)
Beispiel 17 (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester 39 und (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3- Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24-in-24a-yl)phosphonsäure 40Example 17 (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid - monoethyl esters 39 and (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a -yl) phosphonic acid 40
Man behandelt 98 mg des Phosphonsäureesters 38 analog 10) und erhält nach Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan nacheinander 20 mg der Titelverbindung 39 und 12 mg der Titelverbindung 40 als farblose Schäume.98 mg of the phosphonic acid ester 38 are treated analogously to 10) and, after chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane, 20 mg of the title compound 39 and 12 mg of the title compound 40 are obtained in succession as colorless foams.
IH-NMR (300 MHz, CD2C12/CD30D): 38: δ= 0,50 ppm (s, 3 H); 1,00 (d, 3H); 1,20 (t, 3H); 3,90 (q, 2H); 4,08 (m, IH); 4,30 (m, IH); 4,89 (s, IH); 5,23 (s, IH); 5,43 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,11 (dd, IH); 6,29 (d, IH) I H-NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 / CD 3 0D): 38: δ = 0.50 ppm (s, 3 H); 1.00 (d, 3H); 1.20 (t, 3H); 3.90 (q, 2H); 4.08 (m, IH); 4.30 (m, IH); 4.89 (s, IH); 5.23 (s, IH); 5.43 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.11 (dd, IH); 6.29 (d, IH)
40: δ= 0,50 ppm (s, 3 H); 0,98 (d, 3H); 4,08 (m, IH); 4,30 (m, IH); 4,86 (s, IH); 5,23 (s, IH); 5,40 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,03 (dd, IH); 6,28 (d, IH)40: δ = 0.50 ppm (s, 3H); 0.98 (d, 3H); 4.08 (m, IH); 4.30 (m, IH); 4.86 (s, IH); 5.23 (s, IH); 5.40 (d, IH); 6.00 (d, IH); 6.03 (dd, IH); 6.28 (d, IH)
Beispiel 18Example 18
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 43a und (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor-l ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 43b(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22- diethyl tetraen-24a-yl) 43a and (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola -5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) diethyl phosphate 43b
a) Man löst 350 mg Lithiumchlorid in 5 ml THF und kühlt auf 0°C. Nun werden 1,67 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft. Man kühlt auf -78°C, gibt dann 0,43 ml Tetrachlorkohlenstoff zu, rührt weitere 5 min bei dieser Temperatur und fügt schließlich 775 mg des Aldehydes 18 zu. Nach weiteren 1,5 h bei -78°C quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei nacheinander 163 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a,24a-dichlor-24-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 41 sowie 344 mg 42 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,)- [l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24a,24a-dichlor-24-hydroxy-24a-homo- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurediethylester (Diastereomerengemisch bezüglich C-24) als farblose Schäume anfallen. IH-NMR (300 MHz, CDC13): 41: δ= 0,08 ppm (s, 12 H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,06 (d, 3H); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,70 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,10 (dd, IH); 6,34 (dd, IH); 6,36 (d, IH)a) Dissolve 350 mg of lithium chloride in 5 ml of THF and cool to 0 ° C. Now 1.67 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) are added dropwise. The mixture is cooled to -78 ° C., then 0.43 ml of carbon tetrachloride are added, the mixture is stirred for a further 5 minutes at this temperature and finally 775 mg of the aldehyde 18 are added. After a further 1.5 h at -78 ° C., the product is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 163 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a, 24a-dichloro-24-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 41 and 344 mg 42 (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a, 24a-dichloro-24-hydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] diethylphosphonate (mixture of diastereomers with respect to C-24) are obtained as colorless foams. I H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 41: δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.55 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.06 (d. 3H); 4.20 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.87 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.70 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.10 (dd, IH); 6.34 (dd, IH); 6.36 (d, IH)
42: δ= 0,08 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 1,32 (t, 6H); 4,10 (m, 5H); 4,38 (m, IH); 4,86 (s, IH); 4,97 (m, IH); 5,18 (s, IH); 5,55 (dd, IH); 5,88 (m, IH); 6,01 (d, IH); 6,22 (d, IH)42: δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.57 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.08 (d. 3H); 1.32 (t, 6H); 4.10 (m, 5H); 4.38 (m, IH); 4.86 (s, IH); 4.97 (m, IH); 5.18 (s, IH); 5.55 (dd, IH); 5.88 (m, IH); 6.01 (d, IH); 6.22 (d, IH)
b) Man behandelt 150 mg des Diastereomerengemisches 42 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung (HPLC) nacheinander 34 mg der Titelverbindung 43a und 21 mg der Titelverbindung 43b als farblose Schäume.b) 150 mg of the diastereomer mixture 42 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification (HPLC), 34 mg of the title compound 43a and 21 mg of the title compound 43b are obtained in succession as colorless foams.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): 43a: δ= 0.55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 4,07 (m, 4H); 4,16 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,53 (dd, IH); 5,88 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 43a: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.29 (t, 6H); 4.07 (m, 4H); 4.16 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.94 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.53 (dd, IH); 5.88 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.35 (d, IH)
43b: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,31 (t, 6H); 4,05 (m, 4H); 4,15 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,92 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,51 (dd, IH); 5,82 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,34 (d, IH)43b: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.31 (t, 6H); 4.05 (m, 4H); 4.15 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.92 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.51 (dd, IH); 5.82 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.34 (d, IH)
Beispiel 19Example 19
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 45a und(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) diethyl 45a and
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 45b(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22- tetraen-24a-yl) diethyl 45b
a) Man stellt wie üblich 0,22 mmol Lithiumdiisopropylamid in THF her und gibt bei - 78°C 0,03 ml Diethylfluormethylphosphonat zu. Nach 1 h werden dann 100 mg des Aldehydes 18 zugegeben und es wird weiter für 30 min gerührt. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 33 mg (5Z,7E,22E)- ( 1 S,3R,24S)-[ 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24a,24a-difluor-24- hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 44a und 31 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-[1,3- Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24a,24a-difluor-24-hydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäure-diethylester 44b als farblose Schäume anfallen.a) 0.22 mmol of lithium diisopropylamide is prepared in THF as usual and 0.03 ml of diethyl fluoromethylphosphonate is added at -78 ° C. After 1 h, 100 mg of the Aldehyde 18 is added and stirring is continued for 30 min. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 33 mg (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy ] -24a, 24a-difluoro-24-hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 44a and 31 mg (5Z, 7E, 22E ) - (1S, 3R, 24R) - [1,3- bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a, 24a-difluoro-24-hydroxy-24a-homo-9, 10-secochola -5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 44b are obtained as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 44a: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 3,05 (d, OH); 4,17 (m, IH); 4,21 (m, 4H); 4,35 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,15 (s, IH); 5,45 (dd, IH); 5J8 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH) 44b: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,05 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 3,04 (d, OH); 4,17 (m, IH); 4,21 (m, 4H); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,16 (s, IH); 5,44 (dd, IH); 5,74 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,24 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 44a: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.03 (d. 3H); 1.33 (t, 6H); 3.05 (d, OH); 4.17 (m, IH); 4.21 (m, 4H); 4.35 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.15 (s, IH); 5.45 (dd, IH); 5J8 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH) 44b: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.05 (d. 3H); 1.33 (t, 6H); 3.04 (d, OH); 4.17 (m, IH); 4.21 (m, 4H); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.16 (s, IH); 5.44 (dd, IH); 5.74 (dd, IH); 6.00 (d, IH); 6.24 (d, IH)
b) Man behandelt 33 mg des Diastereomeren 44a analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Essigester/Hexan 18 mg der Titelverbindung 45a als farblosen Schaum.b) 33 mg of the diastereomer 44a are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / hexane, 18 mg of the title compound 45a are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,35 (t, 6H); 3,02 (d, OH); 4,15 (m, IH); 4,23 (q, 4H); 4,36 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,47 (dd, IH); 5,80 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.35 (t, 6H); 3.02 (d, OH); 4.15 (m, IH); 4.23 (q, 4H); 4.36 (m, IH); 4.94 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.47 (dd, IH); 5.80 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.35 (d, IH)
c) Man behandelt 30 mg des Diastereomeren 44b analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Essigester/Hexan 16 mg der Titelverbindung 45b als farblosen Schaum.c) 30 mg of the diastereomer 44b are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / hexane, 16 mg of the title compound 45b are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,35 (t, 6H); 3,10 (d, OH); 4,15 (m, IH); 4,23 (q, 4H); 4,35 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,45 (dd, IH); 5J4 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH) Beispiel 20'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.35 (t, 6H); 3.10 (d, OH); 4.15 (m, IH); 4.23 (q, 4H); 4.35 (m, IH); 4.94 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.45 (dd, IH); 5J4 (dd, IH); 6.01 (d, IH); 6.35 (d, IH) Example 20
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 47(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9.10-secochola-5,7, 10 (19), 22- diethyl tetraen-24a-yl) 47
a) Man legt 25 mg des Diastereomerengemisches 44 in 2 ml Dichlormethan vor und fügt 80 mg Mangandioxid hinzu. Nach 24 h wird abfiltriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 10 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a,24a-difluor-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 46 als farbloser Schaum anfallen.a) 25 mg of the mixture of diastereomers 44 are placed in 2 ml of dichloromethane and 80 mg of manganese dioxide are added. After 24 h, the mixture is filtered off, washed with dichloromethane and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 10 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a, 24a -difluoro-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 46 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 44a: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,06 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 4,16 (m, IH); 4,23 (m, 4H); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,25 (d, IH); 6,50 (d, IH); 7,12 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 44a: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.85 (s, 18H); 1.06 (d. 3H); 1.33 (t, 6H); 4.16 (m, IH); 4.23 (m. 4H); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.25 (d, IH); 6.50 (d, IH); 7.12 (dd, IH)
b) Man behandelt 10 mg des Ketons 46 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Essigester/Hexan 4 mg der Titelverbindung 47 als farblosen Schaum.b) 10 mg of ketone 46 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate / hexane, 4 mg of the title compound 47 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,08 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 4,15 (m, IH); 4,23 (q, 4H); 4,37 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,33 (d, IH); 6,49 (d, IH); 7,10 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.08 (d. 3H); 1.33 (t, 6H); 4.15 (m, IH); 4.23 (q, 4H); 4.37 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.33 (d, IH); 6.49 (d, IH); 7.10 (dd, IH)
Beispiel 21Example 21
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(26,27-Diethenyl- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester 50 a) Man legt 40 mg Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 2 ml THF vor und tropft bei 0°C 374 mg des Ketophosphonates 8 in 1 ml THF zu. Nach 30 min werden 180 mg Allylbromid zugegeben und es wird 3 h bei 40°C nachgerührt. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei nacheinander 198 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-26,27-diethenyl-24-oxo-24a-homo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl]phosphonsäurediethylester 48 und 123 mg (5Z,7E,22E)- (lS,3R,24ξ)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-26-ethenyl-24-oxo-24a- homo-27-nor-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen-25-yl]phosphonsäurediethylester 49 als farblose Schäume anfallen.(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-yl) diethyl phosphonate 50 a) 40 mg of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) are placed in 2 ml of THF and 374 mg of ketophosphonate 8 in 1 ml of THF are added dropwise at 0.degree. After 30 minutes, 180 mg of allyl bromide are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 3 hours. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, 198 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -26,27-diethenyl- 24-oxo-24a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl] diethyl phosphate 48 and 123 mg (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24, ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -26-ethenyl-24-oxo-24a homo-27-nor-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19th ), 22-tetraen-25-yl] phosphonic acid diethyl ester 49 are obtained as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 48: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,06 (d, 3H); 1,28 (t, 6H); 2,66 (d, 4H); 4,06 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,04 (d, 2H); 5,10 (d, 2H); 5,17 (s, IH); 5,77 (ddt, 2H); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,65 (d, IH); 6J3 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 48: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.06 (d. 3H); 1.28 (t, 6H); 2.66 (d. 4H); 4.06 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.04 (d. 2H); 5.10 (d, 2H); 5.17 (s, IH); 5.77 (ddt, 2H); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.65 (d, IH); 6J3 (dd, IH)
49: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,09 (d, 3H); 1,28 (t, 6H); 3,37 (m, IH); 4,06 (q, 4H); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,83 (s, IH); 4,96 (d, IH); 5,01 (d, IH); 5,16 (s, IH); 5,68 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,18 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6J2 (dd, IH)49: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.09 (d. 3H); 1.28 (t, 6H); 3.37 (m, IH); 4.06 (q, 4H); 4.18 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 4.96 (d, IH); 5.01 (d, IH); 5.16 (s, IH); 5.68 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.18 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6J2 (dd, IH)
b) Man behandelt 180 mg des Phosphonsäureesters 48 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 69 mg der Titelverbindung 50 als farblosen Schaum.b) 180 mg of the phosphonic acid ester 48 are treated analogously to ld) and, after the crude product has been purified by chromatography, 69 mg of the title compound 50 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2Cl2):δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,10 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 2,69 (dd, 4H); 4,10 (q, 4H); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,05 (d, 2H); 5,10 (d, 2H); 5,28 (s, IH); 5J9 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,36 (d, IH); 6,69 (d, IH); 6J8 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 Cl 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.10 (d, 3H); 1.29 (t, 6H); 2.69 (dd, 4H); 4.10 (q, 4H); 4.18 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.05 (d. 2H); 5.10 (d, 2H); 5.28 (s, IH); 5J9 (m, 2H); 6.01 (d, IH); 6.36 (d, IH); 6.69 (d, IH); 6J8 (dd, IH)
Beispiel 22Example 22
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-24a-homo-27-nor-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester 51 Man behandelt 39 mg des Diastereomerengemischs 49 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 17 mg der Titel Verbindung 51 als farblosen Schaum.(5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-24a-homo-27-nor-9.10-secocholesta-5,7,10 (19th ), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester 51 39 mg of the diastereomer mixture 49 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product, 17 mg of the title compound 51 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,10 (d, 3H); 1,26 (t, 6H); 3,40 (m, IH); 4,07 (q, 4H); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,93 (s, IH); 4,97 (d, IH); 5,03 (d, IH); 5,28 (s, IH); 5,68 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,35 (d, IH); 6,75 (dd, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.10 (d, 3H); 1.26 (t, 6H); 3.40 (m, IH); 4.07 (q, 4H); 4.16 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.93 (s, IH); 4.97 (d, IH); 5.03 (d, IH); 5.28 (s, IH); 5.68 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6.35 (d, IH); 6.75 (dd, IH)
Beispiel 23Example 23
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäurediethylester 53(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid diethyl ester 53
a) Man legt 25 mg Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 2 ml THF vor und tropft bei 0°C 187 mg des Ketophosphonates 8 in 1 ml THF zu. Nach 30 min werden 0,12 ml Methyliodid zugegeben und es wird 2 h bei 40°C nachgerührt. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei 134 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-yl]phosphonsäure-diethylester 52 als farbloser Schaum anfallt.a) 25 mg of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) in 2 ml of THF are added and 187 mg of ketophosphonate 8 in 1 ml of THF are added dropwise at 0.degree. After 30 minutes, 0.12 ml of methyl iodide are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 2 hours. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, 134 mg (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24-oxo-9 , 10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl] phosphonic acid diethyl ester 52 is obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 1,28 (t, 6H); 1,34 (s, 3H); 1,38 (s, 3H); 4,06 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,18 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,24 (d, IH); 6,65 (d, IH); 6,74 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.87 (s, 18H); 1.07 (d. 3H); 1.28 (t, 6H); 1.34 (s, 3H); 1.38 (s, 3H); 4.06 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.18 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.24 (d, IH); 6.65 (d, IH); 6.74 (dd, IH)
b) Man behandelt 120 mg des Phosphonsäureesters 52 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 65 mg der Titelverbindung 53 als farblosen Schaum.b) 120 mg of the phosphonic acid ester 52 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product, 65 mg of the title compound 53 are obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 1,10 (d, 3H); 1,30 (t, 6H); 1,33 (s, 3H); 1,38 (s, 3H); 3,40 (m, IH); 4,09 (q, 4H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (s, IH); 4,97 (d, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,32 (d, IH); 6,68 (d, IH); 6,75 (dd, IH) Beispiel 24'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 1.10 (d, 3H); 1.30 (t, 6H); 1.33 (s, 3H); 1.38 (s, 3H); 3.40 (m, IH); 4.09 (q, 4H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.95 (s, IH); 4.97 (d, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.32 (d, IH); 6.68 (d, IH); 6.75 (dd, IH) Example 24
(5Z,7E.22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester 57(5Z, 7E.22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraene -25-yl) diethyl phosphonate 57
a) Man legt 60 mg Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 4 ml THF vor und tropfit bei 0°C 374 mg des Ketophosphonates 8 in 2 ml THF zu. Nach 30 min werden 0,24 ml Ethyliodid zugegeben und es wird 2 h bei 40°C und 12 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei nacheinander 66 mg (5ZJE,22E)-(1S,3R)-[1,3- Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl]phosphonsäurediethylester 54, 45 mg (5Z,7E,22E)- (1 S,3R,25ξ)-[ 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-26-methyl-24-oxo-27-nor- 9,10-secocholesta-5J,10(19),22-tetraen-25-yl]phosphonsäurediethylester 55 und 23 mg (5Z,7E,22E,24Z)-( 1 S,3R)-[1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-ethyl-24- ethoxy-9,10-secochola-5J,10(19),22,24-pentaen-25-yl]phosphonsäurediethylester 56 als farblose Schäume anfielen.a) 60 mg of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) are placed in 4 ml of THF and 374 mg of ketophosphonate 8 in 2 ml of THF are added at 0 ° C. After 30 minutes, 0.24 ml of ethyl iodide are added and stirring is continued for 2 hours at 40 ° C. and for 12 hours at room temperature. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel, 66 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3R) - [1,3- bis [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -26,27-dimethyl- 24-oxo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl] phosphonic acid diethyl ester 54, 45 mg (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 25ξ) - [ 1,3-bis [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25 -yl] diethyl 55 and 23 mg (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - [1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -24a-ethyl- 24-ethoxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-25-yl] diethyl phosphonate 56 were obtained as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 54: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 6H); 1,07 (d, 3H); 1,26 (t, 6H); 4,06 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,17 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,63 (d, IH); 6,68 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 54: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 0.87 (t, 6H); 1.07 (d. 3H); 1.26 (t, 6H); 4.06 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.17 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.63 (d, IH); 6.68 (dd, IH)
55: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,27 (t, 6H); 3,16 (m, IH); 4,05 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,17 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6J3 (dddd, IH)55: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 0.87 (t, 3H); 1.07 (d. 3H); 1.27 (t, 6H); 3.16 (m, IH); 4.05 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.17 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.22 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6J3 (dddd, IH)
56: δ= 0,05 ppm (s, 12 H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,00 (t, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,26 (t, 9H); 3,80 (q, 2H); 4,03 (q, 4H); 4,17 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,83 (s, IH); 5,17 (s, IH); 5,98 (m, 2H); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH)56: δ = 0.05 ppm (s, 12 H); 0.54 (s, 3H); 0.86 (s, 18H); 1.00 (t, 3H); 1.07 (d. 3H); 1.26 (t, 9H); 3.80 (q, 2H); 4.03 (q, 4H); 4.17 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.83 (s, IH); 5.17 (s, IH); 5.98 (m. 2H); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH)
b) Man behandelt 51 mg des Phosphonsäureesters 54 .analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 21 mg der Titelverbindung 57 als farblosen Schaum. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s, 3 H); 0,89 (t, 6H); 1,08 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 4,07 (q, 4H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (s, IH); 4,97 (d, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH); 6,65 (d, IH); 6,71 (dd, IH)b) 51 mg of the phosphonic acid ester 54. analog ld) are treated and, after chromatographic purification of the crude product, 21 mg of the title compound 57 are obtained as a colorless foam. 'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (s, 3 H); 0.89 (t, 6H); 1.08 (d. 3H); 1.29 (t, 6H); 4.07 (q, 4H); 4.18 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.95 (s, IH); 4.97 (d, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH); 6.65 (d, IH); 6.71 (dd, IH)
Beispiel 25Example 25
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,25R)-( 1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester 58a und (5Z,7E,22E)- (lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethy lester 58b(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 25R) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22 -tetraen-25-yl) diethyl 58a and (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25S) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta - 5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester 58b
Man behandelt 78 mg des Diastereomerengemisches 55 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (HPLC) 20 mg der Titelverbindung 58a und 18 mg der Titelverbmdung 58b als farblose Schäume.78 mg of the diastereomer mixture 55 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product (HPLC), 20 mg of the title compound 58a and 18 mg of the title compound 58b are obtained as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 58a: δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 0,86 (t, 6H); 1,08 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 3,65 (m, IH); 4,06 (q, 4H); 4,15 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,20 (d, IH); 6,32 (d, IH); 6,71 (dd, IH) 58b: δ= 0,56 ppm (s, 3 H); 0,87 (t, 6H); 1,08 (d, 3H); 1,30 (t, 6H); 3,65 (m, IH); 4,06 (q, 4H); 4,15 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,20 (d, IH); 6,33 (d, IH); 6,72 (dd, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 58a: δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 0.86 (t, 6H); 1.08 (d. 3H); 1.29 (t, 6H); 3.65 (m, IH); 4.06 (q, 4H); 4.15 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.20 (d, IH); 6.32 (d, IH); 6.71 (dd, IH) 58b: δ = 0.56 ppm (s, 3 H); 0.87 (t, 6H); 1.08 (d. 3H); 1.30 (t, 6H); 3.65 (m, IH); 4.06 (q, 4H); 4.15 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.20 (d, IH); 6.33 (d, IH); 6.72 (dd, IH)
Beispiel 26Example 26
(5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-ethyl-24-ethoxy-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-25-yl)phosphonsäurediethylester 59(5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-ethyl-24-ethoxy-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22,24-pentaen 25-yl) phosphonic acid diethyl ester 59
Man löst 19 mg des Phosphonsäureesters 56 in 5 ml THF und setzt 52 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Hydrat) hinzu. Es wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung gequencht. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie des Rohproduktes an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei 10 mg der Titelverbindung 59 als farbloser Schaum anfallen.19 mg of the phosphonic acid ester 56 are dissolved in 5 ml of THF and 52 mg of tetrabutylammonium fluoride (hydrate) are added. The mixture is stirred at room temperature for 12 h and then quenched with sodium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate and constricts. The residue is purified by chromatography of the crude product on silica gel with ethyl acetate / hexane, 10 mg of the title compound 59 being obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,58 ppm (s, 3 H); 1,03 (t, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,31 (t, 9H); 3,80 (q, 2H); 4,05 (q, 4H); 4,16 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,99 (m, 2H); 6,00 (d, IH); 6,33 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 1.03 (t, 3H); 1.09 (d. 3H); 1.31 (t, 9H); 3.80 (q, 2H); 4.05 (q, 4H); 4.16 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.95 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.99 (m, 2H); 6.00 (d, IH); 6.33 (d, IH)
Beispiel 27Example 27
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredimethylester 61a und (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy- 9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäuredimethylester 61b(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonate 61a and (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (1,3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonate 61b
a) Man legt 0,07 ml Dimethylphosphit in 3 ml THF vor und kühlt auf -78°C. Bei dieser Temperatur werden 0,3 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird 15 min nachgerührt. Danach gibt man 300 mg des Aldehydes 18 in 2 ml THF zu und rührt 1,5 h bei 0°C. Anschließend quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückst.and wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 267 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24- hydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäure-dimethylester 60 als farblosen Schaum erhält.a) 0.07 ml of dimethyl phosphite is placed in 3 ml of THF and cooled to -78 ° C. At this temperature, 0.3 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise and stirring is continued for 15 minutes. Then 300 mg of the aldehyde 18 in 2 ml of THF are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1.5 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, giving 267 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy ] -24-hydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dimethyl ester 60 is obtained as a colorless foam.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3 H); 0,88 (s, 18H); 1,07/1,08 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,20 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,88 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,53 (m, IH); 5,73 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,24 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12H); 0.56 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.07 / 1.08 (d, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.20 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.39 (m, IH); 4.88 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.53 (m, IH); 5.73 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.24 (d, IH)
b) Man behandelt 151 mg des Phosphonsäureesters 60 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (HPLC) 39 mg der Titelverbindung 61a sowie 43 mg der Titelverbindung 61b als farblose Schäume. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 61a: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 3J3 (d, 3H); 3,74 (d, 3H); 4,15 (m, IH); 4,38 (m, 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,48 (ddd, IH); 5,73 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)b) 151 mg of the phosphonic acid ester 60 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product (HPLC), 39 mg of the title compound 61a and 43 mg of the title compound 61b are obtained as colorless foams. 'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 61a: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 3J3 (d, 3H); 3.74 (d, 3H); 4.15 (m, IH); 4.38 (m. 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.48 (ddd, IH); 5.73 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
61a: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 3,74 (d, 3H); 3,75 (d, 3H); 4,15 (m, IH); 4,37 (m, 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,47 (ddd, IH); 5,71 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)61a: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 3.74 (d, 3H); 3.75 (d. 3H); 4.15 (m, IH); 4.37 (m. 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.47 (ddd, IH); 5.71 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
Beispiel 28Example 28
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäurediethylester 63a und (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy- 9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäurediethy lester 63b(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate 63a and (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid diethyl ester 63b
a) Man legt 0,1 ml Diethylphosphit in 3 ml THF vor und kühlt auf -78°C. Bei dieser Temperatur werden 0,3 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird 15 min nachgerührt. Danach gibt man 300 mg des Aldehydes 18 in 2 ml THF zu und rührt 1,5 h bei 0°C. Anschließend quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 234 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24- hydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäurediethylester 62 als farblosen Schaum erhält. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12H); 0.53 (s, 3 H); 0,88 (s, 18H); 1,05/1,06 (d, 3H); 1,31 (t, 6H); 4,18 (m, 5H); 4,37 (m, 2H); 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,50 (m, IH); 5,71 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH)a) 0.1 ml of diethyl phosphite is placed in 3 ml of THF and the mixture is cooled to -78 ° C. At this temperature, 0.3 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise and stirring is continued for 15 minutes. Then 300 mg of the aldehyde 18 in 2 ml of THF are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1.5 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 234 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] - 24-hydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate 62 is obtained as a colorless foam. 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12H); 0.53 (s, 3H); 0.88 (s, 18H); 1.05 / 1.06 (d, 3H); 1.31 (t, 6H); 4.18 (m. 5H); 4.37 (m. 2H); 4.86 (s, IH); 5.18 (s, IH); 5.50 (m, IH); 5.71 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH)
b) Man behandelt 135 mg des Phosphonsäureesters 62 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (HPLC) 32 mg der Titelverbindung 63a sowie 36 mg der Titelverbindung 63b als farblose Schäume.b) 135 mg of the phosphonic acid ester 62 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product (HPLC), 32 mg of the title compound 63a and 36 mg of the title compound 63b are obtained as colorless foams.
'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 63a: δ= 0,55 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,29 (t, 3H); 4,15 (m, 5H); 4,33 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,45 (ddd, IH); 5,71 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)'H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 63a: δ = 0.55 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.29 (t, 3H); 4.15 (m. 5H); 4.33 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.45 (ddd, IH); 5.71 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
63a: δ= 0,55 ppm (s. 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 4,14 (m, 5H); 4,30 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,44 (ddd, IH); 5,69 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)63a: δ = 0.55 ppm (see 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.28 (t, 3H); 4.14 (m, 5H); 4.30 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.44 (ddd, IH); 5.69 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
Beispiel 29Example 29
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis(l-methylethyl)ester 65a und (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24- Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäure-bis( 1 - methylethyl)ester 65b(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3,24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid -bis (l-methylethyl) ester 65a and (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) - (1,3,24- trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22- tetraen-24-yl) phosphonic acid bis (1 - methylethyl) ester 65b
a) Man legt 0,13 ml Diisopropylphosphit in 3 ml THF vor und kühlt auf -78°C. Bei dieser Temperatur werden 0,3 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird 15 min nachgerührt. Danach gibt man 300 mg des Aldehydes 18 in 2 ml THF zu und rührt 1,5 h bei 0°C. Anschließend quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Ηexan chromatographiert, wobei man 248 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24- hydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24-yl)phosphonsäure-bis(l- methylethyl)ester 64 als farblosen Schaum erhält. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3 H); 0,89 (s, 18H); 1,05/1,06 (d, 3H); 1,36 (d, 12H); 4,19 (m, IH); 4,32 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,72 (hept, 2H); 4,86 (s, IH); 5,19 (s, IH); 5,50 (m, IH); 5,70 (m, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH)a) 0.13 ml of diisopropyl phosphite are placed in 3 ml of THF and the mixture is cooled to -78 ° C. At this temperature, 0.3 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise and stirring is continued for 15 minutes. Then 300 mg of the aldehyde 18 in 2 ml of THF are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1.5 h. Then quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / Ηexane, whereby 248 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] - 24-hydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester 64 is obtained as a colorless foam. 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12H); 0.56 (s, 3H); 0.89 (s, 18H); 1.05 / 1.06 (d, 3H); 1.36 (d. 12H); 4.19 (m, IH); 4.32 (m, IH); 4.37 (m, IH); 4.72 (hept, 2H); 4.86 (s, IH); 5.19 (s, IH); 5.50 (m, IH); 5.70 (m, IH); 6.00 (d, IH); 6.23 (d, IH)
b) Man behandelt 158 mg des Phosphonsäureesters 64 analog ld) und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (HPLC) 28 mg der Titelverbindung 65a sowie 31 mg der Titelverbindung 65b als farblose Schäume.b) 158 mg of the phosphonic acid ester 64 are treated analogously to ld) and, after chromatographic purification of the crude product (HPLC), 28 mg of the title compound 65a and 31 mg of the title compound 65b are obtained as colorless foams.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): 65a: δ= 0,54 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 4,15 (m, IH); 4,24 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,62 (hept, 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,45 (ddd, IH); 5,68 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): 65a: δ = 0.54 ppm (s, 3 H); 1.05 (d. 3H); 1.30 (d, 12H); 4.15 (m, IH); 4.24 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.62 (hept, 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.45 (ddd, IH); 5.68 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
65b: δ= 0,54 ppm (s, 3 H); 1,04 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 4,15 (m. IH); 4,23 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,64 (hept, 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,44 (ddd, IH); 5,66 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)65b: δ = 0.54 ppm (s, 3H); 1.04 (d, 3H); 1.30 (d, 12H); 4.15 (m. IH); 4.23 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.64 (hept, 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.44 (ddd, IH); 5.66 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
Beispiel 30Example 30
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester 67(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid -bis (1-methylethyl) ester 67
a) Man legt 0,04 ml Oxalylchlorid in 8 ml Dichlormethan vor und kühlt auf -60°C. Dann werden 0,06 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und es wird 2 min nachgerührt. Anschließend gibt man 91 mg des Diastereomerengemisches 64 in 1,5 ml Dichlormethan zu, rührt 30 min bei -50°C und gibt dann 0,27 ml Triethylamin zu. Nach 20 min bei Raumtemperatur quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, trocl net über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 71 mg (5ZJE,22E)-(lS,3R)-[l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-9,10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24-yl]phosphonsäure-bis(l-methylethyl)ester 66 als farblosen Schaum erhält. »H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3 H); 0,89 (s, 18H); 1,13 (d, 3H); 1,39 (d, 12H); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,79 (hept, 2H); 4,86 (s, IH); 5,19 (s, IH); 5,50 (m, IH); 5,70 (m, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,39 (dd, IH); 7,34 (dd, IH)a) 0.04 ml of oxalyl chloride in 8 ml of dichloromethane are added and the mixture is cooled to -60 ° C. Then 0.06 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise and stirring is continued for 2 min. Then 91 mg of the diastereomer mixture 64 in 1.5 ml of dichloromethane are added, the mixture is stirred at -50 ° C. for 30 minutes and then 0.27 ml of triethylamine is added. After 20 min at room temperature, the mixture is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 71 mg (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - [l, 3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -24- oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl] phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester 66 is obtained as a colorless foam. »H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12H); 0.57 (s, 3H); 0.89 (s, 18H); 1.13 (d, 3H); 1.39 (d, 12H); 4.20 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.79 (hept, 2H); 4.86 (s, IH); 5.19 (s, IH); 5.50 (m, IH); 5.70 (m, IH); 6.01 (d, IH); 6.23 (d, IH); 6.39 (dd, IH); 7.34 (dd, IH)
b) Man löst 56 mg des Phosphonsäureesters 66 in 1 ml Acetonitril und 1 ml THF und gibt bei Raumtemperatur 0,1 ml Fluorwasserstoff (50% wässrige Lösung) hinzu. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gequencht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 19 mg der Titelverbindung 67 als farbloser Schaum anfallen.b) 56 mg of the phosphonic acid ester 66 are dissolved in 1 ml of acetonitrile and 1 ml of THF and 0.1 ml of hydrogen fluoride (50% aqueous solution) is added at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 1 h and then quenched with sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 19 mg of the title compound 67 being obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,57 ppm (s. 3 H); 1,11 (d, 3H); 1,35 (d, 12H); 4,17 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,70 (hept, 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,30 (d, IH); 6,35 (d, IH); 7,30 (d, IH) 65b: δ= 0,54 ppm (s, 3 H); 1,04 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 4,15 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,64 (hept. 2H); 4,93 (s, IH); 5,28 (s, IH); 5,44 (ddd, IH); 5,66 (ddd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 0.57 ppm (see 3 H); 1.11 (d, 3H); 1.35 (d. 12H); 4.17 (m, IH); 4.36 (m, IH); 4.70 (hept, 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 6.01 (d, IH); 6.30 (d, IH); 6.35 (d, IH); 7.30 (d, IH) 65b: δ = 0.54 ppm (s, 3H); 1.04 (d, 3H); 1.30 (d, 12H); 4.15 (m, IH); 4.23 (m, IH); 4.35 (m, IH); 4.64 (hept. 2H); 4.93 (s, IH); 5.28 (s, IH); 5.44 (ddd, IH); 5.66 (ddd, IH); 6.00 (d, IH); 6.35 (d, IH)
Beispiel 31Example 31
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 78(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22- tetraen- 24a-yl) diethyl phosphonate 78
a) Man legt 28,2 g (5EJE,22E)-(lS,3R)-[3-[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 9,10-secoergosta-5J,10(19),22-tetraen-l-ol 68 [M.J. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)] in 270 ml Pyridin vor und kühlt auf 0°C. Es werden 54 ml Acetanhydrid dazu getropft und es wird 12 h nachgerührt. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit verdünnter Salzsäure und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 27,0 g (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l-(Acetyloxy)- [3-[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secoergosta-5,7, 10( 19),22-tetraen 69 als farbloser Schaum anfallen. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 6 H); 0,57 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (d, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 4,14 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,17 (s, IH); 5,20 (m, 2H); 5,60 (m, IH); 5,88 (d, IH); 6,51 (d, IH)a) 28.2 g of (5EJE, 22E) - (IS, 3R) - [3- [dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 9,10-secoergosta-5J, 10 (19), 22-tetraen-l-ol 68 [MJ Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)] in 270 ml of pyridine and cools to 0 ° C. 54 ml of acetic anhydride are added dropwise and the mixture is stirred for 12 h. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 27.0 g (5E, 7E, 22E) - (IS, 3R) -l- (acetyloxy) - [3- [dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -9, 10-secoergosta-5,7, 10 (19), 22-tetraene 69 are obtained as a colorless foam. 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 6 H); 0.57 (s, 3H); 0.83 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 0.90 (s, 3H); 0.96 (d, 3H); 1.03 (d. 3H); 2.06 (s, 3H); 4.14 (m, IH); 4.93 (s, IH); 5.17 (s, IH); 5.20 (m, 2H); 5.60 (m, IH); 5.88 (d, IH); 6.51 (d, IH)
b) Man löst 2,17 g des Silylethers 69 in 100 ml THF und fügt 2,47 g Tetrabutyl-ammoniumfiuorid (Hydrat) hinzu. Es wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung versetzt, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1,22 g (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l-(Acetyloxy)- 9,10-secoergosta-5J,10(19),22-tetraen-3-ol 70 als farbloser Schaum anfallen.b) 2.17 g of the silyl ether 69 are dissolved in 100 ml of THF and 2.47 g of tetrabutylammonium fluoride (hydrate) are added. The mixture is stirred at room temperature for 12 h and then mixed with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 1.22 g (5E, 7E, 22E) - (IS, 3R) -l- (acetyloxy) - 9,10-secoergosta-5J, 10 (19), 22 -tetraen-3-ol 70 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,58 ppm (s, 3 H);.0,83 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,92 (d, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,04 (s, 3H); 4,16 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,20 (m, 3H); 5,57 (m, IH); 5,88 (d, IH); 6,53 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 0.83 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.02 (d, 3H); 2.04 (s, 3H); 4.16 (m, IH); 5.00 (s, IH); 5.20 (m, 3H); 5.57 (m, IH); 5.88 (d, IH); 6.53 (d, IH)
c) M.an löst 1,22 g des Acetates 70 in 35 ml THF und gibt bei Raumtemperatur 1,41 g Triphenylphoshin sowie 939 mg Azodicarbonsäurediethylester und 324 mg Essigsäure hinzu. Nach 12 h bei Raumtemperatur verdünnt man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 845 mg (5E,7E,22E)-(1S,3S)-1,3- Bis(acetyloxy)-9,10-secoergosta-5J,10(19),22-tetraen 71 als farbloser Schaum anfallen.c) M.an dissolves 1.22 g of acetate 70 in 35 ml of THF and adds 1.41 g of triphenylphoshin and 939 mg of diethyl azodicarboxylic acid and 324 mg of acetic acid at room temperature. After 12 h at room temperature, the mixture is diluted with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 845 mg (5E, 7E, 22E) - (1S, 3S) -1,3- bis (acetyloxy) -9,10-secoergosta-5J, 10 (19), 22-tetraene 71 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,58 ppm (s, 3 H); 0,83 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,85 (s, IH); 4,95 (m, IH); 5,13 (s, IH); 5,21 (m, 2H); 5,38 (m, IH); 5,82 (d, IH); 6,61 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.58 ppm (s, 3 H); 0.83 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 1.03 (d. 3H); 2.06 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 4.85 (s, IH); 4.95 (m, IH); 5.13 (s, IH); 5.21 (m, 2H); 5.38 (m, IH); 5.82 (d, IH); 6.61 (d, IH)
d) Man löst 2,1 g des Diacetates 71 in 100 ml Methanol und fügt 120 ml Natriumcarbonat-Lösung (10 % in Wasser) zu. Nach 12 h bei Raumtemperatur gibt man Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, entfernt das Solvens und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 1,36 g (5EJE,22E)-(1S,3S)-9,10-Secoergosta- 5J,10(19),22-tetraen-l,3-diol 72 als farbloser Schaum anfallen. »H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,60 ppm (s, 3 H); 0,83 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,04 (d, 3H); 4,15 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,98 (s, IH); 5,13 (s, IH); 5,21 (m, 2H); 5,91 (d, IH); 6,64 (d, IH)d) 2.1 g of diacetate 71 are dissolved in 100 ml of methanol and 120 ml of sodium carbonate solution (10% in water) are added. After 12 h at room temperature, sodium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is removed and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 1.36 g (5EJE, 22E) - (1S , 3S) -9,10-Secoergosta- 5J, 10 (19), 22-tetraen-l, 3-diol 72 are obtained as a colorless foam. »H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.60 ppm (s, 3 H); 0.83 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 1.04 (d, 3H); 4.15 (m, IH); 4.39 (m, IH); 4.98 (s, IH); 5.13 (s, IH); 5.21 (m, 2H); 5.91 (d, IH); 6.64 (d, IH)
e) M.an löst 1,36 g des Diols 72 in 30 ml Dimethylformamid (DMF) und gibt 1J9 g Imidazol sowie 44 ml tert.-Butyldimethylsilylchlorid hinzu. M.an rührt 12 h bei Raumtemperatur und gibt dann Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, entfernt das Solvens und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 1,50 g (5E,7E,22E)-( 1 S,3 S)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]-oxy]-9, 10-secoergosta- 5J,10(19),22-tetraen 73 als farbloser Schaum anfallen.e) M.an dissolves 1.36 g of diol 72 in 30 ml of dimethylformamide (DMF) and adds 1J9 g of imidazole and 44 ml of tert-butyldimethylsilyl chloride. M.an stir for 12 h at room temperature and then add sodium chloride solution, extract with ethyl acetate, dry the organic phase over sodium sulfate, remove the solvent and chromatograph the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane, 1.50 g (5E, 7E , 22E) - (1 S, 3 S) - 1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] -oxy] -9, 10-secoergosta- 5J, 10 (19), 22-tetraene 73 accumulate as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0.08 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,90 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 1,02 (d, 3H); 3,70 (m, IH); 4,10 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,02 (s, IH); 5,20 (m, 2H); 5,82 (d, IH); 6,48 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.57 (s, 3H); 0.83 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.90 (d, 3H); 0.91 (s, 9H); 1.02 (d, 3H); 3.70 (m, IH); 4.10 (m, IH); 5.00 (s, IH); 5.02 (s, IH); 5.20 (m, 2H); 5.82 (d, IH); 6.48 (d, IH)
f) Man kondensiert 30 ml Schwefeldioxid bei -40°C und tropft 5 g des Disilylethers 73 in 30 ml Diethylether zu. Anschließend läßt man überschüssiges Schwefeldioxid abdampfen und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird in 120 ml Dichlormethan und 60 ml Methanol gelöst und auf -78°C gekühlt. Für 22 min leitet man nun ein Sauerstoff/Ozon-Gemisch (30 1/h) hindurch. Es werden 2,09 g Triphenylphosphin dazugegeben und man rührt 30 min nach. Nach Zugabe von 150 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5% in Wasser) läßt man auf Raumtemperatur kommen, trennt die organische Phase ab und engt ein. Das Rohprodukt (5,1 g) löst man in 100 ml Ethanol, gibt 6J g Natriumhydrogencarbonat zu und erhitzt 1 h zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan und erhält 3,1 g (5E,7E)-( 1 S,3 S)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secopregna- 5J,10(19)-trien-20-carbaldehyd 74 als farblosen Schaum.f) 30 ml of sulfur dioxide are condensed at -40 ° C. and 5 g of disilyl ether 73 in 30 ml of diethyl ether are added dropwise. Excess sulfur dioxide is then allowed to evaporate and the solvent is removed. The residue is dissolved in 120 ml dichloromethane and 60 ml methanol and cooled to -78 ° C. An oxygen / ozone mixture (30 l / h) is then passed through for 22 min. 2.09 g of triphenylphosphine are added and stirring is continued for 30 minutes. After adding 150 ml of sodium bicarbonate solution (5% in water), the mixture is allowed to come to room temperature, the organic phase is separated off and concentrated. The crude product (5.1 g) is dissolved in 100 ml of ethanol, 6J g of sodium hydrogen carbonate are added and the mixture is heated to boiling for 1 h. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane and 3.1 g (5E, 7E) - (1 S, 3 S) - 1, 3-bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] - are obtained. 9, 10-secopregna-5J, 10 (19) -triene-20-carbaldehyde 74 as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0.08 ppm (s, 12 H) 0,60 (s, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,92 (s, 9H); 1,13 (d, 3H); 3,70 (m, IH); 4,10 (m, IH); 5,01 (s, IH); 5,04 (s, IH); 5,83 (d, IH); 6,47 (d, IH) g) Man löst 1,5 g des Aldehydes 74 in 600 ml Toluol, gibt 200 mg Anthracen und 4 Tropfen Triethylamin zu und bestrahlt in einem Photoreaktor aus Duranglas 10 min mit einer Quecksilberhochdrucklampe. Anschließend entfernt man das Solvens und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 1,45 g (5Z,7E)-( 1 S,3 S)- 1 ,3 -Bis [[dimethy l( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secopregna- 5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 75 als farbloser Schaum anfielen.»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12 H) 0.60 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.92 (s, 9H); 1.13 (d, 3H); 3.70 (m, IH); 4.10 (m, IH); 5.01 (s, IH); 5.04 (s, IH); 5.83 (d, IH); 6.47 (d, IH) g) 1.5 g of aldehyde 74 are dissolved in 600 ml of toluene, 200 mg of anthracene and 4 drops of triethylamine are added, and irradiation is carried out in a high pressure mercury lamp for 10 minutes in a Duran glass photoreactor. The solvent is then removed and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 1.45 g of (5Z, 7E) - (1 S, 3 S) - 1, 3-bis [[dimethyl 1 (1, 1-dimethylethyl ) silyl] oxy] -9, 10-secopregna- 5,7,10 (19) -trien-20-carbaldehyde 75 were obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12 H); 0,60 (s, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,94 (s, 9H); 1,13 (d, 3H); 3,70 (m, IH); 3,95 (m, IH); 4,92 (s, IH); 5,38 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,37 (d, IH); 9,58 (d, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.60 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.94 (s, 9H); 1.13 (d, 3H); 3.70 (m, IH); 3.95 (m, IH); 4.92 (s, IH); 5.38 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.37 (d, IH); 9.58 (d, IH)
h) M.an legt 250 mg Natriumhydrid (60%) in Mineralöl) in 32 ml THF vor und tropft 1,24 g Dimethylphosphonoacetat in 32 ml THF zu. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 1,3 g des Aldehydes 75 in 32 ml THF zugegeben. Nach 12 h verdünnt man mit Essigester, gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückst.and wird .an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 234 mg (5ZJE,22E)-(1S,3S)-1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24-säuremethylester 76 als farbloser Schaum anfallen.h) M.an puts 250 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 32 ml of THF and 1.24 g of dimethylphosphonoacetate in 32 ml of THF are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1 h and 1.3 g of the aldehyde 75 in 32 ml of THF are then added. After 12 hours, dilute with ethyl acetate, add water and extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 234 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3S) -1,3-bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -9 , 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-acid methyl ester 76 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12 H); 0,58 (s, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,93 (s, 9H); 1,10 (d, 3H); 3,68 (m, IH); 3,71 (s, 3H); 3,95 (m, IH); 4,92 (s, IH); 5,38 (s, IH); 5,73 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,27 (d, IH); 6,84 (dd, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.58 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.93 (s, 9H); 1.10 (d, 3H); 3.68 (m, IH); 3.71 (s, 3H); 3.95 (m, IH); 4.92 (s, IH); 5.38 (s, IH); 5.73 (d, IH); 6.00 (d, IH); 6.27 (d, IH); 6.84 (dd, IH)
i) Man legt 760 mg Diethylmethylphosphonat in 20 ml THF vor und kühlt auf -78°C. Bei dieser Temperatur tropft man 3,1 ml einer n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zu und rührt 30 min. Anschließend gibt man 700 mg des Carbonsäureesters 76 in 3 ml THF zu und rührt 1 h nach. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 704 mg (5ZJE,22E)-(1S,3S)-[1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 77 als farbloser Schaum anfallen.i) 760 mg of diethyl methylphosphonate are placed in 20 ml of THF and the mixture is cooled to -78 ° C. At this temperature, 3.1 ml of an n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) are added dropwise and the mixture is stirred for 30 min. Then 700 mg of the carboxylic acid ester 76 in 3 ml of THF are added and the mixture is stirred for 1 h. It is quenched with sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane, 704 mg (5ZJE, 22E) - (1S, 3S) - [1,3-bis [[dimethyl (l, l- dimethylethyl) silyl] oxy] -24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl] phosphonic acid diethyl ester 77 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12 H); 0,59 (s, 3H); 0,89 (s, 9H); 0,94 (s, 9H); 1,12 (d, 3H); 1,30 (t, 6H); 3,20 (d, 2H); 3,70 (m, IH); 3,95 (m, IH); 4,14 (q, 4H); 4,92 (s, IH); 5,39 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,18 (d, IH); 6,28 (d, IH); 6,82 (dd, IH)»H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.08 ppm (s, 12 H); 0.59 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 0.94 (s, 9H); 1.12 (d, 3H); 1.30 (t, 6H); 3.20 (d, 2H); 3.70 (m, IH); 3.95 (m, IH); 4.14 (q, 4H); 4.92 (s, IH); 5.39 (s, IH); 6.00 (d, IH); 6.18 (d, IH); 6.28 (d, IH); 6.82 (dd, IH)
j) Man behandelt 60 mg des Phosphonsäureesters 77 analog ld) und erhält 26 mg der Titelverbindung 78 als farblosen Schaum.j) 60 mg of the phosphonic acid ester 77 are treated analogously to ld) and 26 mg of the title compound 78 are obtained as a colorless foam.
»H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,60 ppm (s, 3 H); 1,12 (d, 3H); 1,32 (t, 6H); 3,20 (d, 2H); 4,08 (m, IH); 4,15 (q, 4H); 4,32 (m, IH); 4,98 (s, IH); 5,30 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,18 (d, IH); 6,33 (d, IH); 6,82 (dd, IH) »H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.60 ppm (s, 3 H); 1.12 (d, 3H); 1.32 (t, 6H); 3.20 (d, 2H); 4.08 (m, IH); 4.15 (q, 4H); 4.32 (m, IH); 4.98 (s, IH); 5.30 (s, IH); 6.01 (d, IH); 6.18 (d, IH); 6.33 (d, IH); 6.82 (dd, IH)

Claims

Ansprüche Expectations
1.) Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I,1.) Vitamin D derivatives of the general formula I,
woπnwoπn
Yt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oderY t is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine, chlorine or
Bromatom oder eine Gruppe -0(CO)R5, worinBromine atom or a group -0 (CO) R 5 , wherein
R5 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 5 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
Y2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(CO)R6, worinY 2 is a hydrogen atom or a group - (CO) R 6 , wherein
R ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen istR is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms
und die Gruppe Y20 sowohl in der natürlich vorkommenden (3ß) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,and the group Y 2 0 can exist in both the naturally occurring (3β) and the epimeric (3α) situation,
Rx und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe,R x and R 2 each represent a hydrogen atom or together an exocyclic methylene group,
R und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oderR and R 4 are independently a hydrogen atom, a chlorine or
Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring, V und W zus.ammen eine E-Doppelbindung oder V eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom oder V und W jeweils Wasserstoffatome,Fluorine atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, together a methylene group or together with the quaternary carbon atom 20 a 3-7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring, V and W together are an E double bond or V is a hydroxyl group and W is a hydrogen atom or V and W are each hydrogen atoms,
X! und X2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -OR7 oder 0(CO)R7, worin R7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12X ! and X 2 independently of one another is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a group -OR 7 or 0 (CO) R 7 , in which R 7 is an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12
C-Atomen ist,Carbon atoms,
oderor
eine Gruppe PO(OR8)2, eine Gruppe PO(N(R8)2)2 oder eine Gruppea group PO (OR 8 ) 2 , a group PO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group
PO(R8)2 eine Gruppe OPO(OR8)2, eine Gruppe OPO(N(R8)2)2 oder eine Gruppe OPO(R8)2 oder eine Gruppe CH2-PO(OR8)2, eine GruppePO (R 8 ) 2 a group OPO (OR 8 ) 2 , a group OPO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group OPO (R 8 ) 2 or a group CH 2 -PO (OR 8 ) 2 , one group
CH2-PO(N(R8)2)2 oder eine Gruppe CH2-PO(R8)2 ,worinCH 2 -PO (N (R 8 ) 2 ) 2 or a group CH 2 -PO (R 8 ) 2 , wherein
R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 8 is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
Xi und X2 stehen gemeinsam für eine Carbonylgruppe,Xi and X 2 together represent a carbonyl group,
p die Zahl 1 oder 0,p is the number 1 or 0,
Ε. eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine GruppeΕ. a group PO (OR 9 ) 2 , a group PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R9)2 oder eine Gruppe CO^Rg worinPO (R 9 ) 2 or a group CO ^ Rg wherein
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,R 9 is independently a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C atoms,
Ε2 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine GruppeΕ 2 a group PO (OR 9 ) 2 , a group PO (N (R 9 ) 2 ) 2 , a group
PO(R9)2, ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom), ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit mit 1 bis 12 C-Atomen oder einPO (R 9 ) 2 , a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine), an aliphatic or aromatic radical having 1 to 12 carbon atoms or a
Wasserstoffatom,Hydrogen atom,
Q ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bisQ is a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic radical with 1 to
12 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R10, ein Fluor, Chlor oder Bromatom, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NHR10 oder N(R10)2, worin R10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,12 carbon atoms, a hydroxyl group, a group -O (CO) R 10 , a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino group or a group NHR 10 or N (R 10 ) 2 , in which R 10 is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 carbon atoms,
oderor
X( und E2 gemeins.am eine Doppelbindung und gleichzeitig X2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z, worinX ( and E 2 together on a double bond and simultaneously X 2 is a hydrogen atom or a group OZ, in which
Z ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Z is an aliphatic or aromatic radical with 1 to 12 C-
Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Gruppe E2,Atoms, an aliphatic or aromatic acyl group with 1 to 12 carbon atoms or a group E 2 ,
oderor
Xi, X2, E2 und Q gemeinsam eine DreifachbindungXi, X 2 , E 2 and Q together form a triple bond
bedeuten.mean.
2.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß E. und E2 für Phosphonsäurederivate stehen.2.) Compound of the general formula I, characterized in that E. and E 2 are phosphonic acid derivatives.
3.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß p für die Zahl 1 steht.3.) Compound of the general formula I, characterized in that p stands for the number 1.
4.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß p für die Zahl 0 steht.4.) Compound of the general formula I, characterized in that p stands for the number 0.
5.) Verbindung der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet durch eine der folgenden Kombinationen für R3 und R4: R3= H und R4= Methyl oder5.) Compound of the general formula I, characterized by one of the following combinations for R 3 and R 4 : R 3 = H and R 4 = methyl or
R3= Methyl und R4=H oderR 3 = methyl and R 4 = H or
R3= F und R4= Methyl oderR 3 = F and R 4 = methyl or
R3= Methyl und R4=F oderR 3 = methyl and R 4 = F or
R3 = Methyl und R4= Methyl oder R3 und R4 bilden gemeinsam eine Methylengruppe oderR 3 = methyl and R 4 = methyl or R 3 and R 4 together form a methylene group or
R3 und R4 bilden gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einenR 3 and R 4 together with the tertiary carbon atom 20 form one
Cyclopropylring.Cyclopropyl ring.
6.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß V und W und Xj und E2 jeweils eine E-Doppelbindung bedeuten und X2 und Q Wasserstoffatome sind. 6.) Compound of the general formula I, characterized in that V and W and X j and E 2 each represent an E double bond and X 2 and Q are hydrogen atoms.
7.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß V und W zusammen eine E-Doppelbindung bedeuten, X. und Ε2 eine E- oder Z-Doppelbindung bilden, X eine Gruppe -OZ ist und Q ein Wasserstoffatom bedeutet.7.) Compound of the general formula I, characterized in that V and W together represent an E double bond, X. and Ε 2 form an E or Z double bond, X is a group -OZ and Q is a hydrogen atom.
8.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Xj, X2, E2 und Q gemeinsam eine Dreifachbindung bedeuten.8.) Compound of general formula I, characterized in that Xj, X 2 , E 2 and Q together represent a triple bond.
9.) Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß E2 und Q Halogenatome bedeuten.9.) Compound of the general formula I, characterized in that E 2 and Q represent halogen atoms.
10.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Yj eine Hydroxylgruppe oder -0(CO)R5 und Y2 ein Wassersoffatom oder -(CO)R6 bedeuten.10.) Compounds of the general formula I, characterized in that Yj is a hydroxyl group or -0 (CO) R 5 and Y 2 is a hydrogen atom or - (CO) R 6 .
11.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich:11.) Compounds of the general formula I, namely:
(5Z,7E,22E)-( \S,3R)-{ 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (\ S, 3R) - {1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) dimethyl phosphonic acid
(5ZJE,22E)-( lS,3R,24S)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a- yl) dimethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( lS,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a- yl) diethyl phosphonate (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) diethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a- yl) diethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3i?)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3i?) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen- 24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( lS,3R,24S)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-y l)phosphonsäurebis( 1 -methy lethy l)ester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24R) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methyl meth) ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester (5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropylester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid dipropyl ester (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a- yl) dibutyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Phosphonic acid dibutyl ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24i?)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24i?) - (l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Phosphonic acid dibutyl ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipentyl ester
(5ZJE,22E)-(1S,3R,24S)-(1 ,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester (5Z,7E,22E)-( lS,3R,24i?)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester(5ZJE, 22E) - (1S, 3R, 24S) - (1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipentyl ester ( 5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24i?) - (1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipentyl ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diphenyl ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (1,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diphenyl ester
(5ZJE,22E)-( \S,3R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester(5ZJE, 22E) - (\ S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) Diphenyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester] (5ZJE,22E)-( 15,3 R)-{ 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester](5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a -diyl) bis [phosphonic acid dimethyl ester] (5ZJE, 22E) - (15.3 R) - {1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a-diyl) bis [diethyl phosphonate]
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester](5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a -diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-{ 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester](5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - {1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a -diyl) bis [phosphonic acid dibutyl ester]
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-{ 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurebis(l-methylethyl)ester] (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediphenylester](5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - {1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a -diyl) bis [phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester] (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid diphenyl ester]
(5Z,7E,22E,24E)-( lS,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) dimethyl phosphonic acid (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) diethyl phosphonate
(5ZJE,22E,24E)-( lS,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid dipropylester
(5ZJE,22E,24E)-( lS,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
(5Z,7E,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurebis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-24-(Diphenylphosphinyl)-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 1,3-diol (5ZJE,22E)-(lS,3R)-24-(Dimethylphosphinyl)-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 1,3-diol(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) -24- (diphenylphosphinyl) -9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol (5ZJE, 22E) - (IS, 3R ) -24- (Dimethylphosphinyl) -9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(Diethy lphosphinyl)-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen- 1 ,3- diol(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) -24- (diethylphosphinyl) -9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(Dipropyiphosphinyl)-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 1,3-diol(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -24- (dipropyiphosphinyl) -9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(Dibutylphosphinyl)-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-l ,3- diol(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -24- (dibutylphosphinyl) -9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-1,3-diol
(5Z,7E,22E,24E)-(lS,3i?)-Phosphorsäure[l,3-dihydroxy-24a-(dimethoxy)phosphinyl- 24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]dimethylester (5Z,7E,22E,24Z)-(lS,3R)-Phosphorsäure[l,3-dihydroxy-24a-(dimethoxy)phosρhinyl- 24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22,24-pentaen-24-yl]dimethylester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (lS, 3i?) - phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a- (dimethoxy) phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 , 24-pentaen-24-yl] dimethyl ester (5Z, 7E, 22E, 24Z) - (IS, 3R) -phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a (dimethoxy) phosρhinyl-24a-homo-9, 10-secochola -5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] dimethyl ester
(5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-Phosphorsäure [24a-(diethoxy)phosphiny 1- 1 ,3 -dihydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) -phosphoric acid [24a- (diethoxy) phosphiny 1- 1,3 -dihydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] diethyl ester
(5Z,7E,22E,24Z)-( lS,3 ?)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl- 1 ,3-dihydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester(5Z, 7E, 22E, 24Z) - (IS, 3?) - phosphoric acid [24a- (diethoxy) phosphinyl-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 , 24-pentaen-24-yl] diethyl ester
(5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-Phosphorsäure[l,3-dihydroxy-24a-(dipropoxy)phosphinyl- 24a-homo-9, 10-secochola-5 ,1, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]dipropylester (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3Ä)-Phosphorsäure[1.3-dihydroxy-24a-(dipropoxy)phosphinyl- 24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]dipropylester(5ZJE, 22E, 24E) - (lS, 3R) -phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a- (dipropoxy) phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22, 24-pentaen-24-yl] dipropyl ester (5ZJE, 22E , 24Z) - (IS, 3A) -phosphoric acid [1,3-dihydroxy-24a- (dipropoxy) phosphinyl-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen 24-yl] dipropyl ester
(5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-l,3-dihydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24-yl]dibuty lester (5ZJE,22E,24Z)-( lS,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl- 1 ,3-dihydroxy-24a- homo-9, 10-secochola-5 J, 10(19),22,24-pentaen-24-yl]dibutylester(5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) -phosphoric acid [24a- (dibutoxy) phosphinyl-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22, 24-pentaen-24-yl] dibuty ester (5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3R) -phosphoric acid [24a- (dibutoxy) phosphinyl-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] dibutyl ester
(5ZJE,22E,24E)-( 1 S,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis( 1 -methylethoxy)phosphinyl]- 1 ,3- dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis( 1 - methylethyl)ester (5ZJE,22E,24Z)-(lS,3Ä)-Phosphorsäure[24a-[bis( 1 -methylethoxy)phosphinyl]- 1 ,3- dihydroxy-24a-homo-9.10-secochola-5 J, 10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis( 1 - methylethyl)ester(5ZJE, 22E, 24E) - (1 S, 3R) -phosphoric acid [24a- [bis (1 -methylethoxy) phosphinyl] - 1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] bis (1-methylethyl) ester (5ZJE, 22E, 24Z) - (IS, 3A) -phosphoric acid [24a- [bis (1-methylethoxy) phosphinyl] -1 , 3-dihydroxy-24a-homo-9.10-secochola-5 J, 10 (19), 22,24-pentaen-24-yl] bis (1-methylethyl) ester
(5ZJΕ,22Ε)-( 1 S.3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monomethylester (5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester(5ZJΕ, 22Ε) - (1 S.3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl ) phosphonic acid monomethyl ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen -24a-yl) monoethyl phosphonic acid ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-mono( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid mono (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monopropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22- tetraen 24a-yl) phosphonic acid monopropyl ester
(5Z.7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-monobutylester(5Z.7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid monobutyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure (5ZJE,22E,24E)-(1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monomethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid (5ZJE, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen -24a-yl) phosphonic acid monomethyl ester
(5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester(5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a-yl) phosphonic acid- monoethyl ester
(5Z,7E,22E,24E)-(1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-mono(l -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) phosphonic acid mono (l -methylethyl) ester
(5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monopropylester (5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure-monobutylester(5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) phosphonic acid monopropyl ester (5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) phosphonic acid monobutyl ester
(5Z,7E,22E,24E)-(1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäure (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester].(5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a -yl) phosphonic acid (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraene -24,24a-diyl) bis [dimethyl phosphonate].
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester](5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24,24a-diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24,24a -diyl) bis [phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-(l ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24,24a -diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-(l ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester] (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24,24a -diyl) bis [phosphonic acid dibutyl ester] (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22- tetraen-26,27-diyl) bis [phosphonic acid dimethyl ester]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäurediethylester](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl ) bis [diethyl phosphonate]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5 ,7, 10(19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl ) bis [phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester]
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5J,10(19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester](5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-nor-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl) to [ phosphonic acid dipropylester]
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester] (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 26,27-diyl)bis[phosphonsäure](5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-26,27-diyl ) bis [phosphonic acid dibutyl ester] (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen 26,27-diyl) bis [phosphonic acid]
(5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester](5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a , 24a-diyl) bis [phosphonic acid dimethyl ester]
(5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester](5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid diethyl ester]
(5Z,7E,22E,24E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7,10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäure-bis(l-methylethyl)ester] (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester](5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7.10 (19), 22.24-pentaen-24a , 24a-diyl) bis [phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester] (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24-pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid dipropyl ester]
(5Z,7E,22E,24E)-(1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester] (5ZJE,22E,24E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22,24- pentaen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäure](5Z, 7E, 22E, 24E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen-24a , 24a-diyl) bis [phosphonic acid dibutyl ester] (5ZJE, 22E, 24E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22,24 - pentaen-24a, 24a-diyl) bis [phosphonic acid]
(5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22,24-pentaen 24a-yl) dimethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethy lester(5Z, 7E, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22,24 -pentaen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester
(5ZJE,22E,24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5ZJE, 22E, 24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24-pentaen- 24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E,24Z)-(lS,3R)-(24a-Chlor-l,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester (5ZJE,22E,24Z)-( 1 S ,3 R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E, 24Z) - (lS, 3R) - (24a-chloro-l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5J, 10 (19), 22,24-pentaen- 24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester (5ZJE, 22E, 24Z) - (1 S, 3 R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10 (19) , 22,24-pentaen-24a-yl) dibutyl phosphonate
(5Z,7E,22E,24Z)-( 1 S,3R)-(24a-Chlor- 1 ,3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10( 19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E, 24Z) - (1 S, 3R) - (24a-chloro-1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22,24 -pentaen-24a-yl) phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) dimethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S ,3 R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24-in 24a-yl) diethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-bis(l -methylethyl)ester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl ) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester (5ZJE, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24-in-24a-yl) dipropyl phosphonate
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) dibutyl phosphonate
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-monomethylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) phosphonic acid - monomethyl ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-monoethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-mono-( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R) - (l, 3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl) monoethyl phosphonic acid (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a -yl) phosphonic acid mono- (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-monopropylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure-monobutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl ) phosphonic acid monopropyl ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in -24a-yl) phosphonic acid monobutyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen- 24-in-24a-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-in-24a-yl ) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R.24S)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester (5ZJE,22E)-(lS,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R.24S) - (24a, 24a-dichloro-1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid diethyl ester (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19th ), 22-tetraen-24a-yl) diethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) bis (1-methylethyl) ester of phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methy lethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) dipropyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester (5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) dibutyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid dibutyl ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Dichlor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-dichloro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 R,24R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R.24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 R, 24R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19th ), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R.24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R.24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R.24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10(19).22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R.24R) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) dimethyl phosphonate (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R.24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7, 10 (19) .22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-24a-yl) diethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7,10(19).22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis(l-methylethyl)ester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19) .22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10( 19).22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) .22-tetraen-24a-yl) bis (1-methylethyl) phosphonic acid ester
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,24S)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3 ,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester (5Z,7E,22E>( 1 S,3R.24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (24a, 24a-Difluor- 1, 3, 24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester (5Z, 7E, 22E> (1 S, 3R.24R) - (24a, 24a-difluoro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5 , 7, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5Z,7E,22E)-(1 S,3R.24S)-(24a.24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R.24S) - (24a.24a-difluoro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) dibutyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibuty lester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (24a, 24a-difluoro-1, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid dibuty ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24S)-(24a,24a-Difluor-l,3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10- secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure(5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (24a, 24a-difluoro-l, 3,24-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7, 10 (19), 22- tetraen-24a-yl) phosphonic acid
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10- secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethy lester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-difluoro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) dimethyl phosphonate (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-difluoro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(24a,24a-Difluor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-difluoro-1, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) bis (1-methylethyl) ester of phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Difluor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) dipropyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(1 S,3R)-(24a,24a-Difluor-l ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(24a,24a-Dichlor-l,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-difluoro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-24a-yl) dibutyl phosphonate (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (24a, 24a-dichloro-l, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen 24a-yl) dimethyl phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(1 S,3R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethy lester (5ZJE,22E)-(1 S,3R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5 J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethy l)ester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-dichloro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraene -24a-yl) phosphonic acid diethyl ester (5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-dichloro-1, 3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 J, 10 (19), 22-tetraen-24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-dichloro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(24a,24a-Dichlor- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10- secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (24a, 24a-dichloro-1,3-dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22 -tetraen-24a-yl) dibutyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen 25-yl) dimethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(26,27-Diethenyl- 1 ,3-dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis(l-methyletyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraene -25-yl) phosphonic acid diethyl ester (5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22- tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurepropylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25- yl) propyl phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5 J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurebuty lester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5 J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl ) phosphonic acid duty ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(26,27-Diethenyl-l,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (26,27-diethenyl-1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25- yl) phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylester (5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25 -yl)phosphonsäurediethy lester(5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid dimethyl ester (5ZJE, 22E) - (IS, 3R, 24ξ) - (1,3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10 ( 19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid diethyl ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis(l-methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J, 10 (19), 22- tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (l-methylethyl) ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester(5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5J, 10 (19), 22-tetraen- 25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5ZJE,22E)-(lS,3R,24ξ)-(l,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25 -yl)phosphonsäuredibutylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24ξ)-( 1 ,3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo~27-nor-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure(5ZJE, 22E) - (lS, 3R, 24ξ) - (l, 3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22- tetraen-25 -yl) dibutyl phosphonate (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24ξ) - (1, 3-Dihydroxy-26-ethenyl-24-oxo ~ 27-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J,10(19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäufedimethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E , 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dimethyl phosphonic acid ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) diethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5 ,7, 10(19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methyletyl)ester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10(19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dibutyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10( 19),22-tetraen- 25-yl)phosphonsäure (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5 ,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secocholesta-5J, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid (5Z , 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-25 -yl) dimethyl phosphonic acid
(5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25 -y l)phosphonsäurediethylester(5ZJE, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25 - yl) diethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen 25-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-(1 ,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraene -25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylester (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen 25-yl) phosphonic acid dibutyl ester (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-26,27-dimethyl-24-oxo-9,10-secocholesta-5,7, 10 (19) , 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 25R) - (l, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) dimethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R,25S)-(1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredimethylester(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R, 25S) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22 -tetraen-25-yl) dimethyl phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,25R)-(1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,25S)-( 1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 25R) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19) , 22-tetraen-25-yl) diethyl phosphonate (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 25S) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-yl) diethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester (5Z,7E,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta-5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25S) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27- nor-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 25R) - (l, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dipropyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,25S)-( 1 ,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 25S) - (1, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-yl) dipropyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 25R) - (l, 3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid dibutyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 R,25 S)-( 1 ,3 -Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25 -yl)phosphonsäuredibutylester (5Z,7E,22E)-(lS,3R,25R)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 R, 25 S) - (1, 3 -Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9, 10-secocholesta- 5,7,10 ( 19), 22-tetraen-25 -yl) phosphonic acid dibutyl ester (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25R) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9.10 -secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,25S)-(l,3-Dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 25S) - (1,3-dihydroxy-26-methyl-24-oxo-27-nor-9,10-secocholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 ,1, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 1, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäurediethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid diethyl ester (5Z , 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3,24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R, 24S) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis ( 1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid -bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredipropylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-(1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) - (I, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropyl ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dipropylester
(5Z,7E,22E)-(lS,3R.24S)-(l,3,24-Trihydroxy-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredibutylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R.24R)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (lS, 3R.24S) - (l, 3,24-trihydroxy-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dibutyl ester (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R.24R) - (1, 3,24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid dibutyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-( 1 ,3 ,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24S) - (1, 3, 24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-( 1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R, 24R) - (1, 3,24-trihydroxy-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredimethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dimethyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S.3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäurediethylester (5ZJE,22E)-(lS,3R)-(l,3-Dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J,10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5ZJE, 22E) - (1 S.3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) diethyl phosphonate (5ZJE, 22E ) - (IS, 3R) - (1,3-dihydroxy-24-oxo-9,10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäurepropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid propyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10(19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäuredibutylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) dibutyl phosphonate
(5ZJE,22E)-( 1 S,3R)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22-tetraen-24- yl)phosphonsäure(5ZJE, 22E) - (1 S, 3R) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24-yl) phosphonic acid
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5 ,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3 -Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5J, 10 (19), 22-tetraen-24a- yl) dimethyl phosphonic acid (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7, 10 (19), 22 - tetraen-24a-yl) phosphonic acid diethyl ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure-bis( 1 -methylethyl)ester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22- tetraen 24a-yl) phosphonic acid bis (1-methylethyl) ester
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22- tetraen 24a-yl) dipropyl phosphonate
(5Z,7E,22E)-( 1 S,3 S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester (5Z,7E,22E)-( 1 S,3S)-( 1 ,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäure.(5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3 S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22- tetraen 24a-yl) dibutyl phosphonate (5Z, 7E, 22E) - (1 S, 3S) - (1, 3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9, 10-secochola-5,7, 10 (19), 22-tetraen-24a -yl) phosphonic acid.
12.) Verwendung von Vitamin-D-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln. 12.) Use of vitamin D derivatives of the general formula I for the production of medicaments.
13.) Verwendung von Vitamin-D-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von Osteoporose.13.) Use of vitamin D derivatives of the general formula I for the manufacture of medicaments for the therapy and prophylaxis of osteoporosis.
14.) Verwendung von Vitamin-D-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zum Aufbau neuen Knochenmaterials.14.) Use of vitamin D derivatives of the general formula I for the production of medicaments for building up new bone material.
15.) Verwendung von Vitamin-D-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen der Haut, Psoriasis, Pituriasis subia pilasis, Akne, Ichthyosis, Pruritus, Tumorerkrankungen und Präkanzerosen, Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzinom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Batazell Larzin, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien sowie metastasierende Tumore jeglicher Art, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ekzemen und Erkrankungen des atopischen Formenkreises, entzündlichen Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, Atemwegserkrankungen, Asthma, sowie Autoimmunerkrankungen, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkrankungen, Pemphigus, Pemphigoid, Abstoßungsreaktionen bei autologen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von sekundärem Hyperparathyreoidismus und renaler Osteodystrophie, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum einhergehen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von atrophischer Haut oder zur15.) Use of vitamin D derivatives of the general formula I for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases which are characterized by hyperproliferation and lack of cell differentiation, for the manufacture of medicaments for the treatment of hyperproliferative diseases of the skin, psoriasis, subituria pilasis, acne, ichthyosis, pruritus, tumor diseases and precancerous diseases, intestinal tumors, breast cancer, lung tumors, prostate cancer, leukemia, T-cell lymphoma, melanoma, Batazell larzin, squamous carcinoma, actinic keratoses, cervical dysplasia and all types of cystic dysplasia as well as meta-metastatic tumors for the treatment of diseases that are characterized by a disturbance in the balance of the immune system for the manufacture of medicaments for the treatment of eczema and diseases of the atopic type, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, respiratory diseases, asthma and autoimmune diseases, multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, myasthenia gravis, lupus erythematosus, scleroderma, bullous skin diseases, pemphigus, pemphigoid, rejection reactions in autologous, allogeneic or xenogeneic transplants as well as AIDS, for the production of medicines for the treatment of secondary hyperparathyroidism and renal hyperparathyroidism Manufacture of medicaments for the treatment of diseases associated with impaired hair growth, for the manufacture of medicaments for the treatment of atrophic skin or for
Beschleunigung der Wundheilung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Hypercalcämien, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Hypervitaminose D, Intoxikation mit Calcitriol und calcitriolartig wirksamen Substanzen, zur Behandlung der erhöhten extrarenalen Calcitriolsynthese bei granulomatösen Erkrankungen, zur Behandlung von Sarkoidose oder Tuberkulose, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie paraneoplastischer Hypercalcämien, osteolytischer Metastasen und Tumoren mit erhöhter Synthese von Parathormon-related peptide, sowie zur Therapie von Hypercalcämie bei Hyperparathyreoidismus, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrolle, zur Herstellung von immunstimulierenden Arzneimitteln, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Infektabwehrschwäche oder AIDS, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Modulation des Haarwachstums oder zur Behandlung von Hirsutismus, zur Herstellung von Arzneimitteln zur zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungsformen der Arteriosklerose, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen oder zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose und anderen Fremdkörperreaktionen. Accelerating wound healing for the manufacture of drugs for the treatment of degenerative diseases of the peripheral and central nervous system, for the manufacture of drugs for the treatment of Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis, for the manufacture of medicaments for the therapy of hypercalcaemia, for the manufacture of medicaments for the treatment of hypervitaminosis D, intoxication with calcitriol and calcitriol-like substances, for the treatment of increased extrarenal calcitriol synthesis in granulomatous diseases, for the treatment of sarcoidosis or tuberculosis, for the manufacture of medicaments for therapy Paraneoplastic hypercalcaemia, osteolytic metastases and tumors with increased synthesis of parathormone-related peptides, as well as for the therapy of hypercalcaemia in hyperparathyroidism, for the manufacture of medicaments for fertility control, for the manufacture of immunostimulatory medicines, for the manufacture of medicines for the treatment of infection control or AIDS of medicines for modulating hair growth or for the treatment of hirsutism, for the production of medicines for the therapy and prophylaxis of all manifestations of the arteries iosclerosis, for the manufacture of medicaments for the treatment of inflammatory diseases or for the manufacture of medicaments for the therapy of rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and granulomatous diseases such as sarcoidosis and other foreign body reactions.
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