UTILISAΉON DU l-[4-(3-TRIFLUOROMETIiYLPHENYL)-l,2,3,6-TETRAI γOROPYRm-lYL]-2-(6,7-
DΓMETH0XYNAPHT-2-YL)ETΗANE POUR LA PREPARAΗON DE MEDICAMENTS DESTINES AUX TRAITEMENTS DE TROUBLES CEREBRAUX ET NEURONAUX neurotrophique.
La présente invention concerne l'utilisation du l-[4-(3-trifluorométhylphényl)- l,2,3,6-tétrahydropyrid-l-yl]-2-(6,7-diméthoxynapht-2-yl)éthane (I) pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies cérébrales et neuronales.
EP 0 458 696 décrit l'utilisation de la l-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la néurodégénérescence.
Le composé (I), ses sels ainsi que leur préparation sont décrits dans EP 0 458 697. Dans cette demande de brevet on décrit également l'activité anticonstipante du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
On a maintenant trouvé, de façon surprenante, que parmi les produits décrits dans EP 0 458 697, le composé de formule (I) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables exercent des effets neurotrophiques au niveau du système nerveux, effets qui se sont révélés similaires à ceux du facteur de croissance nerveuse (NGF, de l'anglais "Nerve Growth Factor").
De plus, le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables possèdent la capacité d'augmenter la survie des neurones.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation du l-[4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyrid-l-yl]-2-(6,7-diméthoxynapht-2- yl) éthane, de formule (I)
et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies associées à une dégénérescence neuronale.
Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer ceux formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple, ceux avec les acides minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le borate, le phosphate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, l'hydrogénophosphate et ceux avec les acides organiques, tels que le citrate, le benzoate, l'ascorbate, le méthylsulfate, le naphtalene-2-sulfonate, le picrate, le fumarate, le maléate, le malonate, l'oxalate, le
succinate, l'acétate, le tartrate, le mésylate, le tosylate, l'iséthionate, α-cétoglutarate, l'α-glycérophosphate, le glucose- 1 -phosphate.
Cette découverte est particulièrement surprenante car le composé de formule (I) semble être les seul composé, parmi ceux de la classe décrite dans EP 0 458 697, qui possède cette activité neurotrophique.
L'activité du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur le système nerveux a été démontrée par des essais conduits en utilisant des neurones isolés à partir de dissections de la région septale d'embryons de rats.
Plus particulièrement on a prélevé la région septale d'embryons de rats âgés de 17- 18 jours sous microscope à dissection dans des conditions stériles, puis on l'a dissociée dans un milieu trypsine-acide éthylènediaminotétraacétique (EDTA). La suspension de cellules a été placée dans un flacon de culture dans un milieu
DME/Ham's F12 (v.v) (Dulbecco Modified Eagle Médium/ Nutrient Mixture Ham's
F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, 53:288) contenant du sérum de veau à 5% et du sérum de cheval à 5% et maintenue à 37*C pendant 90 minutes. Ce traitement permet l'élimination des cellules non-neuronales.
Les neuroblastes sont ensuite ensemencés dans les puits d'une plaque de titration à raison de 17x10 cellules/cm^, dans un milieu de culture non sérique constitué par du
DME/Ham's F12 contenant du sélénium (30 nM) et de la transferrine (1,25 μM). Chaque puits a été préalablement traité à la poly-L-lysine. Les plaques ensemencées sont placées dans un incubateur à l'étuve (37*C; 5% CO2).
Les composés à tester sont dissouts dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) et dilués comme requis par le milieu de culture.
Les neuroblastes sont maintenus dans des plaques contenant le composé à tester ou le solvant correspondant pendant 4 jours sans changer le milieu.
Après 4 jours le milieu est remplacé par un sel de tétrazolium dissout dans le milieu de culture (0,15 mg/ml). Les cellules sont ensuite placées à l'étuve à 37*C pendant 4 heures. Les succinodéhydrogénases mitochondriales des cellules vivantes réduisent le sel de tétrazolium en bleu formazan dont, après dissolution dans le DMSO, on mesure la densité optique à 540nm, densité qui est linéairement corrélée au nombre de cellules vivantes (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191- 198).
La différence entre les groupes contenant les composés à tester et les témoins a été évaluée par analyse statistique en utilisant le test t bilatéral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test").
Dans ce test, le composé de formule (I) s'est montré plus actif que les composés décrits dans EP 0 458 696, l'activité significative se manifestant à partir de concentrations très faibles, dès 2,5 nM.
En outre, le composé de formule (I) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, présentent des avantages par rapport aux composés décrits dans
EP 0 458 696, par la présence des groupes méthoxy. En effet, cette substitution prévient la formation de métabolites dus à l'oxydation sur le groupe naphtalène.
Grâce à cette puissante activité neuroprotectrice et à leur faible toxicité, compatible pour une utilisation en tant que médicament, le composé de formule (I) ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et ses solvates sont utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont utilisables, seuls ou en co-administration ou association avec d'autres principes actifs agissant sur le SNC, par exemple les cholinomimétiques Ml sélectifs, les antagonistes
NMDA, les nootropiques tels que le piracétam, notamment dans les indications suivantes: troubles de la mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles post-apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme par exemple la sclérose latérale amiotrophique. L'administration des composés de l'invention peut être convenablement effectuée par voie orale, parenterale, sublinguale ou transdermique. La quantité de principe actif à administrer dans le traitement des troubles cérébraux et neuronaux selon la méthode de la présente invention dépend de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Néanmoins, les doses unitaires préférées comprendront généralement de 0,5 à 700 mg, avantageusement de 2 à 300 mg, de préférence de 5 à 150 mg, par exemple entre 5 et 50 mg, à savoir 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ou 50 mg, de produit. Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4, ou 5 fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, avantageusement entre 1 et 1000 mg par jour, par exemple de 2 à 500 mg, plus convenablement de 5 à 200 mg par jour.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, soit tel quel par exemple sous forme lyophilisée, soit en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.