EP0946205A2 - Use of endothelin conjugates in therapy, new endothelin conjugates, substances containing them, and processes for producing them - Google Patents

Use of endothelin conjugates in therapy, new endothelin conjugates, substances containing them, and processes for producing them

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EP0946205A2
EP0946205A2 EP97951940A EP97951940A EP0946205A2 EP 0946205 A2 EP0946205 A2 EP 0946205A2 EP 97951940 A EP97951940 A EP 97951940A EP 97951940 A EP97951940 A EP 97951940A EP 0946205 A2 EP0946205 A2 EP 0946205A2
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EP
European Patent Office
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ile
asp
cys
leu
ser
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Withdrawn
Application number
EP97951940A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ludger Dinkelborg
Ulrich Speck
Christoph-Stephan Hilger
Friedhelm Blume
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP0946205A2 publication Critical patent/EP0946205A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57536—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates in particular to the use of conjugates from endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists and an active group for the therapy of vascular diseases.
  • Another aspect of the invention relates to new endothelin conjugates, agents containing these compounds and methods for their preparation.
  • Cardiovascular diseases are one of the most widespread diseases in the industrialized countries. They are one of the most common causes of death. In the vast majority of cases, cardiovascular diseases are caused by atherosclerosis. This is an inflammatory, fibroproliferative disease that is responsible for 50% of all deaths in the United States, Europe and Japan (Ross 1993, Nature 362: 801-809). With its peripheral characteristics, it threatens the preservation of the
  • Atherosclerosis is currently treated in different ways. In addition to the conservative measures (e.g. lowering the rate of the blood pressure).
  • An alternative method of treating atherosclerotic diseases uses ionizing radiation. It is known, for example, that ionizing radiation inhibits the proliferation of cells. A variety of neoplastic and non-neoplastic diseases have been treated in this way (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P.A: Lea and Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).
  • neointimal hyperplasia a number of other therapeutic strategies for inhibiting neointimal hyperplasia (restenosis) are also used. These include classic drugs for restenosis suppression such as antithrombotics, platelet aggregation inhibitors, calcium antagonists, anti-inflammatory and anti-proliferative substances, but also gene therapy approaches. It is possible to inhibit growth stimulators, for example by means of antisense oligonucleotides, or to amplify inhibiting factors by means of expression vector plasmids and virus-mediated gene integration. Aptamer oligonucleotides can also be used to inhibit a wide variety of receptor-mediated processes that play a crucial role in restenosis.
  • PTK inhibition is not free of side effects, since PTKs are also responsible for normal proliferation and metabolic processes (eg insulin receptor or NGF receptor) (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282).
  • Another unsolved problem is the insufficient length of stay of the PTK blockers and their lack of selectivity.
  • all PTK blockers must be able to cross the cell membrane in order to be effective.
  • cytostatics such as Cis-diaminedichloroplatin (cisplatin) used for the therapy of neoplastic diseases (Rozencweig et al., 1977. Ann. Intern. Med., 86, 803-812).
  • cisplatin proves to be a very effective therapeutic agent for the application mentioned, its broad application is prohibited, since the therapeutic window of this substance is very limited due to the various, in some cases drastic, systemic side effects. Above all, the nephrotoxic effect of renally eliminated cisplatin is responsible for the limited clinical use of this substance (Dentino et al. 1987, Cancer 41, 1274-1281, Groth et al. 1986, Cancer Chemofher. Pharmacol. 17, 191-196).
  • endothelin conjugate also means conjugates of endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelium-antagonists.
  • the invention thus relates to the use of endothelin conjugates for the therapeutic treatment of vascular diseases.
  • Another aspect of the invention relates to new conjugates from endothelins, endothelin derivatives, partial sequences of endothelins, endothelin analogs or endothelin antagonists and at least one active group, processes for their preparation, agents containing these conjugates and their use in diagnostics and therapy. It has been found that conjugates of endothelins, endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists and an active group accumulate in cells and tissues in which endothelin receptors are increasingly expressed. These receptors are particularly found in atherosclerotic deposits (plaques).
  • the endotheline despite being coupled to an active group, maintains its high specificity towards these receptors, so that a therapeutically effective enrichment of the active group at the target site can be achieved even at low doses.
  • the residence time of the conjugates is also long enough to achieve the desired therapeutic effect.
  • the concentration in other tissues does not reach a toxic range at this dosage, in particular because the conjugates not containing the active muscle groups that bind to the smooth muscle cells are quickly eliminated from the body and the burden on the patient caused by the unbound conjugate is minimal. The systemic side effects observed are therefore minor.
  • conjugates according to the invention are also absorbed into the cell as a substance-receptor complex after binding to the receptors. So it is not only possible to target the target groups
  • endotheline endotheline, endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists:
  • chemotherapeutics include vinblastine, doxorubicin, bleomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide and cisplatin, as well as other conventional chemotherapeutics (see, for example, Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2nd ed., VT De Vita, Jr., S. Hellman, SA Rosenberg, JB Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Chapter 14). Preferred among the cisplatin mentioned.
  • the radionuclide is bound to the endothelin residue either directly or - in particular in the case of metallic radionuclides, such as e.g. a nuclide of the elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y - via an appropriate complexing agent which is coupled to the endothelin.
  • metallic radionuclides such as e.g. a nuclide of the elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y - via an appropriate complexing agent which is coupled to the endothelin.
  • the radionuclide of the elements At, Ba, Br, C, F, N, O or P may be mentioned as active group W 1 .
  • chemotherapeutic agents are vinblastine, doxorubicin, bleomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide and preferably cisplatin.
  • Examples of medicines are mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-l, 3,4-thiadiazole, melphalan, hexamethylmelanine, dichloromethotrexate, mitoguazone, sumarin, bromodeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, 1- (2-chloroethyl) -3 - (2,6-dioxo-3-piperidyl) -l-nitrosourea, N, N'-hexamethylene-bis-acetamide, azacitidine, dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, taxol, 3-deazauridine, soluble Baker's folic acid antagonist, homoharringtonine, cyclo-cytidine, acivicin, ICRF-187, spiromustine, levamisole, chlorozotocin
  • Anti-inflammatory drugs such as corticoids or non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • Ca antagonists such as verapamil, nifedipine or diltiazem
  • Lipid-lowering agents such as simvastatin or probucol
  • Anti-proliferatives such as colchicine, angiopeptin, estradiol or ACE inhibitors (eg Ramipril ® );
  • Antisense oligonucleotides; Aptamer oligonucleotides; PTK blockers such as
  • PTK blockers such as Ty ⁇ hostine, S-aryl-benylidene malononitrile compounds or benzylidene malononitrile (BMN) compounds.
  • the active groups are linked to the endothelines in a manner known per se.
  • tyrosine kinase inhibitors of the type Ty ⁇ hostine e.g. are bound via their phenolic OH groups to the peptides of the endothelin type by first esterifying them with cyclic anhydrides of aliphatic and aromatic dicarboxylic acids and then amide-linking them to the N-terminus of the peptide.
  • compositions comprising an endothelin conjugate dissolved, suspended or emulsified in water and the additives and stabilizers customary in galenics. If the endothelin conjugate carries a complex with a short-lived radioisotope as the active group, the corresponding agents are provided as a kit, the endothelin compound being present in a container coupled to the metal-free complexing agent. The desired radioisotope is added to this immediately before administration.
  • the substances according to the invention are outstandingly suitable for being applied in large quantities and over a long period of time to the wall of a blood vessel via an application catheter.
  • the amount applied depends on the respective active group and the extent of the deposits.
  • a value that can also be used when the pure active substance is administered can be assumed as an orienting upper limit. Based on the effect-enhancing effect and the possibility However, to introduce the active substance specifically (via a catheter), the required dose is generally far below this upper limit.
  • the systemic tolerance of highly potent active ingredients is also improved by binding to the endothelin receptor-affine substances and endothelin derivatives.
  • the endothelin conjugates are not only suitable for the treatment of cardiovascular diseases such as myocardial ischemia, congestive heart failure, cardiac arrhythmia, unstable angina, heart attack, high blood pressure, atherosclerosis and restenosis, but also for example the treatment of bronchoconstructive diseases such as pulmonary hypertension and asthma, neuronal diseases such as cerebral infarction, cerebral vasospasm and subarachnoid hemorrhages, endocrinal diseases such as preeclampsia, renal diseases, vascular diseases such as Buergers disease, the Takay ashes arteritis, the Raynaud and macro phenomenon Forms of diabetic diseases, neoplastic diseases in particular the leiomyoma, pulmonary and prostate carcinomas, gastric mucosal injuries, gastrointestinal changes, endotoxic shock, septicemia as well as bacterial and other inflammation Oritions, that is, in all diseases in which the endothelin level and the expression of cardiovascular diseases such as myocardial ischemia
  • diethylene triamine (prepared as described in Example la) is added and the reaction mixture is stirred for 6 h at room temperature, then filtered and the solvent is evaporated off under a fine vacuum
  • the white residue is mixed with 150 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: Anisole: ethanedithiol (95: 2.5: 2.5), then concentrated in a fine vacuum at room temperature (about 15-20 ml) and poured onto 150 ml of absolute diethyl ether, the white precipitate is filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: A: water / 0.1% trifluoroacetic acid B: acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid; gradient: 0% B to 100% B).
  • N- (8-amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-T ⁇ ) -Leu-Asp-Ile-Ile-T ⁇ -OH was carried out by solid phase synthesis in analogy to E. Atherton and R.C. Sheppard (Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
  • Trifluoroacetic acid anisole: ethanedithiol (95: 2.5: 2.5) treated. It is then concentrated under a fine vacuum at room temperature (approx. 15-20 ml) and poured onto 150 ml of absolute diethyl ether. The white precipitate is filtered off and purified by chromatography on silica gel RP-18 (eluent: A: water / 0.1% trifluoroacetic acid B: acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid; gradient: 0% B to 100% B). Yield: 135.2 mg (17.9%) white powder. Molecular weight: calc.: 1508.74 found. : 1509 (FAB-MS)
  • Example 3 1 mg of N- [N ', N', N '", N"' tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N '' - (carboxy
  • the A. carotis speciis dextra was exposed on anesthetized white New Zealand rabbits (3.5 kg).
  • a 2 F balloon catheter (Baxter) was introduced cranially over a cut and an approximately 5 cm long vessel area was denuded twice with 0.9% saline after inflation of the catheter. Then a
  • FIG. 1 shows an anterior summation scintigram of the dynamic study 0-1 h after local application of the Tc-99m complex of NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-T ⁇ ) -Leu-Asp-Ile -Ile-T ⁇ -OH (picture A), as well as Tc-99m pertechnetate (picture B). While the locally applied Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-T ⁇ ) -Leu-Asp-Ile-Ile-T ⁇ -OH after 1 h after
  • Tc-99m pertechnetate (Fig. B) is flushed out of the vessel wall immediately after restoration of blood flow and accumulates in the salivary glands and the thyroid gland.
  • FIG. 2 shows the course of the activity (cpm / s) of Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-T ⁇ ) -Leu-Asp-Ile-Ile-T ⁇ -OH in the common carotid artery after local application over time. The activity was recorded over a period of 1 h after local application by means of a dynamic study. The amount of Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-T ⁇ ) -Leu-Asp-Ile-Ile-T ⁇ -OH applied only decreased marginally during the investigation period.
  • the rabbit was sacrificed 5 hours after the application and both autoradiography of the aorta and Sudan III staining were carried out.
  • the atherosclerotic plaques in the area of the aortic arch of WHHL rabbits could be visualized 10 min pi in vivo.
  • the subsequent autoradiography showed an accumulation of 3930 cpm / mm 2 atherosclerotic lesions and an accumulation of 380 cpm / mm 2 in the macroscopically unchanged aorta.
  • the enrichment factor between normal and atherosclerotic wall areas was 14.
  • the precipitated dicyclohexylurea is filtered off, the filtrate is washed twice with 1% citric acid and once with saturated sodium bicarbonate solution, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in a little methylene chloride and the remaining precipitated dicyclohexylurea is filtered off. The filtrate is concentrated and the residue is taken up in DMF. 10.5 g (0.01 mol) of H2N-Gly-Phe- (DT ⁇ ) -Leu-Asp-Ile-Ile-T ⁇ -OH are added and the mixture is stirred overnight at room temperature.

Abstract

This invention concerns use of conjugates composed of endothelins and active groups for the therapy of blood vessels, as well as new endothelin conjugates, substances containing them, and processes for their production.

Description

Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin- onjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung Use of endothelin conjugates in therapy, new endothelin conjugates, agents containing them, and processes for their preparation
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt die Verwendung von Konjugaten aus an Endothelin-Rezeptoren bindenden Resten und Wirkgruppen zur Therapie von Erkrankungen.The invention relates to the subject characterized in the claims, that is, the use of conjugates of residues and active groups binding to endothelin receptors for the therapy of diseases.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Konjugaten aus Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder Endothelin-Antagonisten und einer Wirkgruppe zur Therapie von Gefäßerkrankungen.The invention relates in particular to the use of conjugates from endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists and an active group for the therapy of vascular diseases.
Ein weitere Aspekt der Erfindung betrifft neue Endothelin-Konjugate, diese Verbindungen enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.Another aspect of the invention relates to new endothelin conjugates, agents containing these compounds and methods for their preparation.
Herz-Kreislauferkrankungen sind eine der weitverbreitesten Krankheiten in den Industrienationen. Sie stellen eine der häufigsten Todesursachen dar. In den allermeisten Fällen werden Herz-Kreislauferkrankungen durch die Atherosklerose hervorgerufen. Diese ist eine entzündliche, fibroproliferative Erkrankung, die für 50% aller Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich ist (Ross 1993, Nature 362: 801-809). Mit ihrer peripheren Ausprägung bedroht sie den Erhalt derCardiovascular diseases are one of the most widespread diseases in the industrialized nations. They are one of the most common causes of death. In the vast majority of cases, cardiovascular diseases are caused by atherosclerosis. This is an inflammatory, fibroproliferative disease that is responsible for 50% of all deaths in the United States, Europe and Japan (Ross 1993, Nature 362: 801-809). With its peripheral characteristics, it threatens the preservation of the
Extremitäten, mit ihrer koronaren Manifestation besteht das Risiko des tödlichen Herzinfarkts und mit supraaortalem Befall droht der Schlaganfall.Extremities, with their coronary manifestation, there is a risk of fatal heart attack and with supraaortic involvement there is a risk of stroke.
Eine Behandlung der Atherosklerose erfolgt derzeit auf unterschiedlichen Wegen. So hat sich neben den konservativen Maßnahmen (z. B. die Senkung desAtherosclerosis is currently treated in different ways. In addition to the conservative measures (e.g. lowering the
Cholesterinspiegels im Blut) und der Bypass-Operation, auch die mechanischeBlood cholesterol) and bypass surgery, including mechanical
Dilatation (Angioplastie) sowie die intravasale Entfernung atheromatösen GewebesDilatation (angioplasty) and the intravascular removal of atheromatous tissue
(Atherektomie) verengter Segmente in peripheren Arterien und den Koronarien als(Atherectomy) narrowed segments in peripheral arteries and coronary arteries
Alternative im klinischen Alltag etabliert.Alternative established in everyday clinical practice.
Wie nachfolgend ausgeführt, sind die genannten Methoden jedoch mit einer Vielzahl von Nachteilen behaftet.However, as explained below, the methods mentioned have a number of disadvantages.
So wird der Wert mechanisch rekanalisierender Verfahren akut durch Gefäßverschlüsse in Folge von Gefäßeinrissen und -dissektionen sowie akutenThe value of mechanically recanalizing procedures becomes acute due to vascular occlusions as a result of vascular tears and dissections as well as acute
Thrombosen beeinträchtigt (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706). Der langfristige Erfolg wird durch das Wiederauftreten von Einengungen (Restenosen) gefährdet. So ergab die CAVEAT-Studie, daß von 1012 Patienten die Restenoserate sechs Monate nach Intervention bei der koronaren Atherektomie 50% und bei der koronaren Angioplastie sogar 57% betrug (Topol et al. 1993, N. Engl. J. Med. 329: 221-227). Weiterhin traten in dieser Studie in 7% der Atherektomie- und in 3 % der Angioplastie-Patienten abrupte Gefäßverschlüsse auf. Nicolini und Pepine (1992, Endovascular Surgery 72: 919-940) berichten von einer Restenoserate zwischen 35 und 40% und einer akuten Verschlußrate von 4% nach angioplastischen Eingriffen.Thromboses impaired (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706). Long-term success is endangered by the recurrence of restrictions (restenoses). The CAVEAT study showed that the restenosis rate of 1012 patients six months after the intervention was 50% in coronary atherectomy and even 57% in coronary angioplasty (Topol et al. 1993, N. Engl. J. Med. 329: 221-227). Furthermore, abrupt vascular occlusion occurred in 7% of atherectomy patients and in 3% of angioplasty patients. Nicolini and Pepine (1992, Endovascular Surgery 72: 919-940) report a restenosis rate between 35 and 40% and an acute closure rate of 4% after angioplasty.
Um diesen Komplikationen zu begegnen, wurden verschiedene Techniken entwickelt. Hierzu gehört die Implantation metallischer Endoprothesen (Stents), (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706; Strecker et al. , 1990, Radiology 175: 97-102). Die Stentimplantation in großkalibrigen Arterien, z.B. bei Okklusionen in der Beckenachse hat bereits den Rang einer primär anzuwendenden Therapiemodalität erhalten. Der Einsatz von Stents in den Femoralarterien hat dagegen mit einer primären Offenheitsrate von 49% und einer Reokklusionshäufigkeit von 43% enttäuschende Ergebnisse gezeigt (Sapoval et al. , 1992, Radiology 184:833-839). Ähnlich unbefriedigende Resultate wurden mit bisher verfügbaren Stents in den Koronararterien erzielt (Kavas et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol 20: 467-474).Various techniques have been developed to deal with these complications. This includes the implantation of metallic endoprostheses (stents), (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706; Strecker et al., 1990, Radiology 175: 97-102). Stent implantation in large caliber arteries, e.g. in the case of occlusions in the pelvic axis it has already been given the status of a primary therapeutic modality. In contrast, the use of stents in the femoral arteries has shown disappointing results with a primary open rate of 49% and a reocclusion frequency of 43% (Sapoval et al., 1992, Radiology 184: 833-839). Similar unsatisfactory results have been achieved with previously available stents in the coronary arteries (Kavas et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol 20: 467-474).
Alle bisherigen pharmakologischen und mechanischen Interventionen haben bis heute die Restenose nicht verhindern können (Muller et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19:418-432, Popma et al. 1991, Circulation 84:14226-1436).To date, all previous pharmacological and mechanical interventions have not been able to prevent restenosis (Muller et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19: 418-432, Popma et al. 1991, Circulation 84: 14226-1436).
Als Ursache für die nach mechanischen Eingriffen häufig auftretenden Restenosen wird angenommen, daß die Eingriffe eine Proliferation und Migration glatter Muskelzellen in der Gefäßwand induzieren. Diese führen zu einer neointimalen Hyperplasie und den beobachteten Restenosen in den behandelten Gefäßabschnitten (Cascells 1992, Circulation 86, 723-729, Hanke et al. 1990, Circ. Res. 67, 651-659, Ross 1986, Nature 362, 801-809, Ross 1993, Nature 362, 801-809).The reason for the restenosis that often occurs after mechanical interventions is assumed that the interventions induce proliferation and migration of smooth muscle cells in the vascular wall. These lead to neointimal hyperplasia and the observed restenosis in the treated vascular sections (Cascells 1992, Circulation 86, 723-729, Hanke et al. 1990, Circ. Res. 67, 651-659, Ross 1986, Nature 362, 801-809 , Ross 1993, Nature 362, 801-809).
Ein alternatives Verfahren zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen verwendet ionisierende Strahlung. So ist bekannt, daß ionisierende Strahlung die Proliferation von Zellen inhibiert. Eine Vielzahl von neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen wurde auf diese Weise bereits behandelt (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P.A: Lea and Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).An alternative method of treating atherosclerotic diseases uses ionizing radiation. It is known, for example, that ionizing radiation inhibits the proliferation of cells. A variety of neoplastic and non-neoplastic diseases have been treated in this way (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P.A: Lea and Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).
Die Verwendung von außen kommender ionisierender Strahlung auf die Restenose ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß bei der Applikation die Strahlungsdosis an der gewünschten Stelle gering ist und darüber hinaus umgebendes (gesundes) Gewebe unerwünschterweise ebenfalls der Strahlung ausgesetzt wird. So verliefen verschiedene Studien bislang wenig erfolgversprechend (Gellmann et al. 1991, Circulation 84 Suppl. II: 46A-59A, Schwartz et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1106-1113).However, the use of ionizing radiation coming from outside on the restenosis has the disadvantage that the radiation dose at the time of application desired location is small and also surrounding (healthy) tissue is also undesirably exposed to the radiation. Various studies have so far been unsuccessful (Gellmann et al. 1991, Circulation 84 Suppl. II: 46A-59A, Schwartz et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1106-1113).
Diese Nachteile, die bei der Verwendung von externen Strahlungsquellen auftreten, können überwunden werden, wenn Gammastrahlung z.B. über einen Katheter an die Gefäßbereiche mit Restenose direkt verbracht werden. Durch diese Form der Applikation mit Iridium- 192 wird eine hohe Strahlendosis von 20 Gy/h an die Restenoseherde verbracht. Einige Arbeiten berichten von der fast vollständigenThese disadvantages that arise when using external radiation sources can be overcome if gamma radiation e.g. can be brought directly to the vascular areas with restenosis via a catheter. This form of application with Iridium-192 brings a high radiation dose of 20 Gy / h to the restenosis focus. Some works report the almost complete
Verhinderung der Restenose nach dieser Intervention (Wiedermann et al. 1994, Am. J. Physiol. 267:H125-H132, Böttcher et al. 1994, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 29: 183-186, Wiedermann et al. 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 1491-1498, Liermann et al 1994, Cardiovasc. Intervent. Radiol. 17: 12-16). Nachteil dieser Methode ist jedoch, daß die hierbei applizierte Strahlendosis von 20 Gy/h sehr hoch ist. Da die Läsionen irregulär an der Gefäßwand verteilt sind, ist eine gleichmäßige Applikation einer definierten Dosis mit Hilfe dieser Technik nicht möglich. Außerdem ist eine Behandlung großkalibriger Gefäße nicht möglich, da bedingt durch den Dosisabfall von der Iridiumquelle die applizierbare Dosis nicht ausreicht.Prevention of restenosis after this intervention (Wiedermann et al. 1994, Am. J. Physiol. 267: H125-H132, Böttcher et al. 1994, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 29: 183-186, Wiedermann et al 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 1491-1498, Liermann et al 1994, Cardiovasc. Intervent. Radiol. 17: 12-16). However, the disadvantage of this method is that the radiation dose of 20 Gy / h applied here is very high. Since the lesions are irregularly distributed on the vessel wall, it is not possible to apply a defined dose evenly using this technique. In addition, treatment of large-caliber vessels is not possible because the dose that can be applied is insufficient due to the drop in dose from the iridium source.
Eine weitere Möglichkeit die Restenose zu inhibieren, ist die Implantation von P-32- beschichteten Stents (Fischeil et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft, Konstanz: Kollath und Liermann, 1995). In dieser Arbeit reichte eine Aktivität von 0,2 kBq P-32 pro Zentimeter Stentlänge aus (entspricht einer Strahlendosis von 0,25 Gy), um eine maximale Inhibierung der glatten Gefäßmuskelzellen in-vitro zu erreichen. Damit konnte gezeigt werden, daß nicht nur γ- sondern auch ß-Emitter die Proliferation glatter Muskelzellen verhindern. Vorteil dieser Methode ist, daß die applizierte Strahlendosis deutlich niedriger als bei allen bisher erwähnten Interventionen ist. Bei dieser geringen Dosis werden die das Gefäßbett auskleidenden Endothelzellen nicht geschädigt (Fischell et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft, Konstanz: Kollath und Liermann, 1995). Diese Form der Intervention ist jedoch nur einmal, nämlich bei der Positionierung des Stents möglich. Weiterhin ist sie nur auf solche Interventionen beschränkt, bei denen Stents eingesetzt werden. Die bei den weitaus häufiger angewandten Interventionen wie Atherektomien und Angioplastien auftretenden Restenosen können mit dieser Methode nicht behandelt werden. Durch die geringe Reichweite der ß-Strahlung gelingt es nicht, der gesamten Läsion eine gleichmäßige Energiedosis zu verabreichen. Schließlich ist es bis heute ein ungelöstes Problem, Stents stabil mit Isotopen wie z. B. P-32 zu beschichten. Neben der Strahlentherapie werden auch eine Reihe andere therapeutische Strategien zur Inhibierung der neointimalen Hyperplasien (Restenosen) eingesetzt. Diese umfassen klassiche Medikamente zur Restenosesuppression wie Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer, Calcium-Antagonisten, anti-Entzündungs- und anti-proliferative Substanzen, aber auch gentherapeutische Ansätze. Hierbei ist die Hemmung von Wachstumsstimulatoren z.B. durch Antisense-Oligonukleotide bzw. die Verstärkung inhibitierender Faktoren durch Expressions-Vektor-Plasmide und die virusvermittelte Genintegration möglich. Auch Aptamer-Oligonukleotide können zur Inhibierung verschiedenster Rezeptoren- vermittelter Prozesse, die bei der Restenose eine entscheidende Rolle spielen, eingesetzt werden.Another possibility of inhibiting restenosis is the implantation of P-32-coated stents (Fischeil et al. Stents III, development, indications and future, Konstanz: Kollath and Liermann, 1995). In this work, an activity of 0.2 kBq P-32 per centimeter stent length (corresponds to a radiation dose of 0.25 Gy) was sufficient to achieve maximum inhibition of the vascular smooth muscle cells in vitro. This showed that not only γ but also ß emitters prevent the proliferation of smooth muscle cells. The advantage of this method is that the radiation dose applied is significantly lower than in all the interventions mentioned so far. At this low dose, the endothelial cells lining the vascular bed are not damaged (Fischell et al. Stents III, Development, Indications and Future, Konstanz: Kollath and Liermann, 1995). However, this form of intervention is only possible once, namely when positioning the stent. Furthermore, it is only limited to interventions that use stents. The restenosis that occurs with the much more frequently used interventions such as atherectomies and angioplasties cannot be treated with this method. Due to the short range of the ß radiation, it is not possible to administer a uniform dose of energy to the entire lesion. After all, it is still an unsolved problem today that stents are stable with isotopes such as e.g. B. P-32 to coat. In addition to radiation therapy, a number of other therapeutic strategies for inhibiting neointimal hyperplasia (restenosis) are also used. These include classic drugs for restenosis suppression such as antithrombotics, platelet aggregation inhibitors, calcium antagonists, anti-inflammatory and anti-proliferative substances, but also gene therapy approaches. It is possible to inhibit growth stimulators, for example by means of antisense oligonucleotides, or to amplify inhibiting factors by means of expression vector plasmids and virus-mediated gene integration. Aptamer oligonucleotides can also be used to inhibit a wide variety of receptor-mediated processes that play a crucial role in restenosis.
Mit großer Energie und Sorgfalt wurden über Jahre Substanzen untersucht, die unter streng kontrollierten Bedingungen als Langzeittherapie verabreicht wurden, weil man theoretisch eine Herabsetzung der Restenoserate erhoffte (Herrmann et al., 1993, Drugs 46 18-52).Substances that were administered under strictly controlled conditions as long-term therapy were examined with great energy and care over the years, because it was theoretically hoped for a reduction in the restenosis rate (Herrmann et al., 1993, Drugs 46 18-52).
Mehr als 50 kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Substanzgruppen wurden durchgeführt, ohne daß sich der eindeutige Nachweis ergab, daß die geprüften Substanzen die Restenoserate gravierend herabsetzen könnten.More than 50 controlled studies with different substance groups were carried out without clear evidence that the tested substances could seriously reduce the restenosis rate.
Dieses gilt auch für die lokale Applikation, bei der die Substanzen über spezielle Ballonkatheter an den jeweils gewünschten Wirkort gebracht werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Substanzen zu schnell aus der Gefäßwand ausgewaschen werden, um therapeutisch wirksam werden zu können. Im Gegenteil werden durch diese druckvermittelten Flüssigkeitsinjektionen zusätzliche Gefaßwandveränderungen induziert, die Restenose-fördernd wirken.This also applies to local application, in which the substances are brought to the desired site of action via special balloon catheters. However, it has been shown that the substances are washed out of the vessel wall too quickly in order to be therapeutically effective. On the contrary, these pressure-mediated liquid injections induce additional changes in the vessel wall, which promote restenosis.
Andere therapeutische Ansätze machen sich zunutze, daß bei atherosklerotischen Erkrankungen eine erhöhte Zellproliferation beobachtet wird. So konnte in jüngeren Untersuchungen bei Zellproliferationsprozessen eine erhöhte Tyrosinkinaseaktivität nachgewiesen werden (Bishop 1987, Science 335, 305-314, Ross 1986, N. Engl. J. Med. 314, 488-500, Ross 1993, Nature 362, 801-809). Durch die Verwendung von spezifischen Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen (PTK) sollten die Zellproliferationsprozesse verlangsamt werden.Other therapeutic approaches take advantage of the fact that increased cell proliferation is observed in atherosclerotic diseases. In recent studies with cell proliferation processes, increased tyrosine kinase activity has been demonstrated (Bishop 1987, Science 335, 305-314, Ross 1986, N. Engl. J. Med. 314, 488-500, Ross 1993, Nature 362, 801-809) . Cell proliferation processes should be slowed down by using specific inhibitors of protein tyrosine kinases (PTK).
Die Hemmung der PTK- Aktivität ist jedoch nicht frei von Nebenwirkungen, da PTKs auch für normale Proliferations- sowie Stoffwechselprozesse (z.B. Insulinrezeptor oder NGF-Rezeptor) verantwortlich sind (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282). Ein weiteres ungelöstes Problem stellt die ungenügende Verweildauer der PTK- Blocker sowie deren mangelnde Selektivität dar. Weiterhin müssen alle PTK-Blocker die Zellmembran passieren können, um wirksam werden zu können.However, the inhibition of PTK activity is not free of side effects, since PTKs are also responsible for normal proliferation and metabolic processes (eg insulin receptor or NGF receptor) (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282). Another unsolved problem is the insufficient length of stay of the PTK blockers and their lack of selectivity. Furthermore, all PTK blockers must be able to cross the cell membrane in order to be effective.
Neben PTK-Blockern werden auch Cytostatika wie z.B. Cis-diamindichlorplatin (Cisplatin) für die Therapie neoplastischer Erkrankungen eingesetzt (Rozencweig et al. , 1977. Ann. Intern. Med., 86, 803-812). Obwohl Cisplatin sich für die genannte Anwendung als sehr effektives Therapeutikum erweist, verbietet sich die breite Anwendung, da das therapeutische Fenster dieser Substanz durch die verschiedenen zum Teil drastischen systemischen Nebenwirkungen sehr begrenzt ist. Vor allem der nephrotoxische Effekt von renal eliminiertem Cisplatin ist für die limitierte klinische Anwendung dieser Substanz verantwortlich (Dentino et al. 1987, Cancer 41 , 1274- 1281, Groth et al. 1986, Cancer Chemofher. Pharmacol. 17, 191-196).In addition to PTK blockers, cytostatics such as Cis-diaminedichloroplatin (cisplatin) used for the therapy of neoplastic diseases (Rozencweig et al., 1977. Ann. Intern. Med., 86, 803-812). Although cisplatin proves to be a very effective therapeutic agent for the application mentioned, its broad application is prohibited, since the therapeutic window of this substance is very limited due to the various, in some cases drastic, systemic side effects. Above all, the nephrotoxic effect of renally eliminated cisplatin is responsible for the limited clinical use of this substance (Dentino et al. 1987, Cancer 41, 1274-1281, Groth et al. 1986, Cancer Chemofher. Pharmacol. 17, 191-196).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die zur therapeutischen Behandlung von Herzkreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Gefäßerkrankungen wie z.B der Atherosklerose, geeignet sind und die die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik überwinden.It was therefore an object of the present invention to find compounds which are suitable for the therapeutic treatment of cardiovascular diseases, in particular for the treatment of vascular diseases such as, for example, atherosclerosis, and which overcome the disadvantages of the compounds of the prior art.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.This object is achieved by the present invention.
Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Endothelinen, und mindestens einer Wirkgruppe hervorragend zur Therapie, insbesondere zur Therapie von Gefäßerkrankungen geeignet sind.It has been found that conjugates from endothelins and at least one active group are outstandingly suitable for therapy, in particular for the therapy of vascular diseases.
Unter dem Begriff Endothelin-Konjugat werden auch Konjugate von Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder Endothel in- Antagonisten verstanden .The term endothelin conjugate also means conjugates of endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelium-antagonists.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Endothelin-Konjugaten zur therapeutischen Behandlung von Gefäßerkrankungen.The invention thus relates to the use of endothelin conjugates for the therapeutic treatment of vascular diseases.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Konjugate aus Endothelinen, Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder Endothelin- Antagonisten und mindestens einer Wirkgruppe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Konjugate enthaltende Mittel, sowie deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie. Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Endothelinen, Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder Endothelin-Antagonisten und einer Wirkgruppe sich in Zellen und Geweben anreichern, in denen vermehrt Endothelinrezeptoren exprimiert sind. Diese Rezeptoren werden insbesondere in atherosklerotischen Ablagerungen (Plaques) angetroffen. Überraschenderweise behalten die Endotheline trotz Kopplung an eine Wirkgruppe ihre hohe Spezifität gegenüber diesen Rezeptoren, so daß auch bei geringer Dosierung eine therapeutisch wirksame Anreicherung der Wirkgruppe am Zielort erreicht werden kann. Auch ist die Verweilzeit der Konjugate lang genug, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Konzentration in anderen Geweben erreicht bei dieser Dosierung keinen toxischen Bereich, insbesondere auch deswegen, weil die nicht an die glatten Muskelzellen bindenden, Wirkgruppen enthaltenden Konjugate schnell aus dem Körper eliminiert werden und damit die durch ungebundenes Konjugat verursachte Belastung für den Patienten minimal ist. Die beobachteten systemischen Nebenwirkungen sind daher gering.Another aspect of the invention relates to new conjugates from endothelins, endothelin derivatives, partial sequences of endothelins, endothelin analogs or endothelin antagonists and at least one active group, processes for their preparation, agents containing these conjugates and their use in diagnostics and therapy. It has been found that conjugates of endothelins, endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists and an active group accumulate in cells and tissues in which endothelin receptors are increasingly expressed. These receptors are particularly found in atherosclerotic deposits (plaques). Surprisingly, the endotheline, despite being coupled to an active group, maintains its high specificity towards these receptors, so that a therapeutically effective enrichment of the active group at the target site can be achieved even at low doses. The residence time of the conjugates is also long enough to achieve the desired therapeutic effect. The concentration in other tissues does not reach a toxic range at this dosage, in particular because the conjugates not containing the active muscle groups that bind to the smooth muscle cells are quickly eliminated from the body and the burden on the patient caused by the unbound conjugate is minimal. The systemic side effects observed are therefore minor.
Überraschenderweise werden darüber hinaus einige der erfϊndungsgemäßen Konjugate nach Bindung an die Rezeptoren als Substanz-Rezeptor Komplex in die Zelle aufgenommen. Somit gelingt es nicht nur, die Wirkgruppen gezielt an denSurprisingly, some of the conjugates according to the invention are also absorbed into the cell as a substance-receptor complex after binding to the receptors. So it is not only possible to target the target groups
Krankheitsherd zu transportieren, sondern auch intrazellulär zu deponieren. Vor allem bei solchen Wirkgruppen, welche weniger gut verträglich sind und vornehmlich intrazellulär ihre Wirkungen erzielen, ist dies für eine Therapie von entscheidendem Vorteil.To transport the focus of the disease, but also to deposit it intracellularly. This is of decisive advantage for therapy, especially in those active groups that are less well tolerated and primarily achieve their effects intracellularly.
Als Endotheline, Endothelin-Derivate, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin- Analoga oder Endothelin-Antagonisten seien beispielhaft die folgenden Strukturen genannt:The following structures may be mentioned as examples of endotheline, endothelin derivatives, partial sequences of endothelin, endothelin analogs or endothelin antagonists:
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
I Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp , Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-I Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Tyr-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp ,Tyr-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Tyr-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp , Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-
Phe-Cys-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp,Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-
Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe- Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp ,Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe- Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile- Trp, Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile- Trp,Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile- Trp, Cys-Ser-Cys-Ser- Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp , (DTrp)-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp,N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, (DTrp ) -Leu- Asp-Ile-Ile-Trp,
Cyclo-(DTrp-D Asp-Pro-D Val-Leu) ,Cyclo- (DTrp-D Asp-Pro-D Val-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp),Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp),
Cyclo(D-Trp-D-Asp-Pro-α-(2-thienyl)-D-Gly-Leu), H-Gly-Asn-Trp-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Trp-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile- Trp-OH,Cyclo (D-Trp-D-Asp-Pro-α- (2-thienyl) -D-Gly-Leu), H-Gly-Asn-Trp-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Trp-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH,
Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-
Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-Leu-Met-Asp-Lys- Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Trp,
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Trp,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Trp,
I II I
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp , 1 1 Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Trp, Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Trp, Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ile-Ile-Tφ,Ile-Ile-Tφ,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe- (D-Tφ) -Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-D-Bhg-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bhg für einen 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]- cycloheptenglycin-Rest steht,Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bhg stands for a 10, 11-dihydro-5 H -dibenzo- [a, d] - cycloheptenglycine residue,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl- benzolsulfonamid-,Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bip stands for a 4,4'-biphenylalanine residue or a 4-t-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) - 5- (3-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidinyl-benzenesulfonamide,
4-t-Butyl-N-[6-(l ' , 2,-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-4- pyrimidinyl-benzolsulfonamid- ,4-t-butyl-N- [6- (l ', 2 , -dihydroxy-propyloxy) -5' - (2-methoxy-phenoxy) -2-methoxy-4-pyrimidinyl-benzenesulfonamide,
4-t-Butyl-N-[6 ' -(2 ' -hydroxy-ethoxy)-5-(2-rnethoxy-phenoxy)-2 ,2 ' -bipyrimidin-4-yl- benzeny lsulfonamid- , 27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein4-t-Butyl-N- [6 '- (2'-hydroxy-ethoxy) -5- (2-rnethoxy-phenoxy) -2, 2'-bipyrimidin-4-yl-benzenesulfonamide-, 27-0- Caffeoylmyriceron- or one
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[l-(hexahydro-lH-azepinyl)]carbonyl]amino-4- methylpentanoyl]amino-3-[l-methyl-lH-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2- pyridyl)propionsäure-Rest. Als Wirkgruppen kommen infrage Antiköφer, Antiköφerfragmente, Peptide, Kohlenhydrate, Oligonukleotide, Hormone oder Chemotherapeutika. Die Wirkgruppen können aber auch radioaktive Metallisotope und deren Metallkomplexe sowie radioaktive Isotope verschiedener Nichtmetalle sein, wobei letztere entweder direkt oder über einen geeigneten Rest an das Endothelin gebunden sind.2 (R) - [2- (R) - [2 (S) - [[l- (hexahydro-lH-azepinyl)] carbonyl] amino-4-methylpentanoyl] amino-3- [l-methyl-lH-indonyl )] propinonyl] amino-3- (2-pyridyl) propionic acid residue. Antibodies, antibody fragments, peptides, carbohydrates, oligonucleotides, hormones or chemotherapeutic agents come into consideration as active groups. The active groups can also be radioactive metal isotopes and their metal complexes as well as radioactive isotopes of various non-metals, the latter being bound to the endothelin either directly or via a suitable residue.
Erfindungsgemäß verwendbar sind Konjugate mit einer oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 10 Wirkgruppen bzw. Wirkstoffmolekülen.Conjugates with one or more, preferably 1 to 10, active groups or active substance molecules can be used according to the invention.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid und Cisplatin, sowie weitere konventionelle Chemotherapeutika (siehe z.B. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2nd ed., V.T. De Vita, Jr. , S. Hellman, S.A. Rosenberg, J.B. Lippincot Co. , Philadelphia, PA, 1985, Kapitel 14). Unter den genannten bevorzugt ist Cisplatin.Examples of chemotherapeutics include vinblastine, doxorubicin, bleomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide and cisplatin, as well as other conventional chemotherapeutics (see, for example, Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2nd ed., VT De Vita, Jr., S. Hellman, SA Rosenberg, JB Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Chapter 14). Preferred among the cisplatin mentioned.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin in experimentellen Studien verwendeten Arzneimittel, wie z.B. Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2-Amino-l,3,4- thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Dichlormethotrexat, Mitoguazon,Drugs used in experimental studies, such as Mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-l, 3,4-thiadiazole, melphalan, hexamethylmelanine, dichloromethotrexate, mitoguazone,
Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, l-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-dioxo- 3-piperidy 1)- 1 -nitrosoharnstoff , N , N ' -Hexamethy len-bis-acetamid , Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5- azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-lH-imidazol-l-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin und Dideoxycytidin (vgl., NCI Investigational Prags, Pharmaceutical Data 1987. NIH Publicatin No. 88-2141 , Revised November 1987).Sumarin, bromdeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, l- (2-chloroethyl) -3- (2,6-dioxo-3-piperidy 1) - 1 -nitrosourea, N, N '-hexamethylene-bis-acetamide, azacitidine, dibromodulcitol , Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, taxol, 3-deazauridine, soluble Baker's folic acid antagonist, homoharringtonine, cyclo-cytidine, acivicin, ICRF-187, spiromustine, levamisole, chlorozotocin, pirid acloninobenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridinylbenzine, aziridoline benzoquinone, aziridoline benzoquinone, aziridoline benzoate , Carboplatin, amsacrine, caracemid, iproplatin, misonidazole, dihydro-5-azacytidine, 4'-deoxy-doxorubicin, menogaril, triciribine phosphate, fazarabine, tiazofurine, teroxirone, ethiofos, N- (2-hydroxyethyl) -2-nitro-nitro imidazole-l-acetamide, mitoxantrone, acodazole, amonafide, fludarabine phosphate, pibenzimol, didemnin B, merbarone, dihydrolenperon, flavone-8-acetic acid, oxantrazole, ipomeanol, trimetrexate, deoxyspergualin, prodoc, investinox, dexinoxytinid 1987. NIH Publicatin No. 8 8-2141, Revised November 1987).
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Anti-Thrombotika wie z.B. Heparin, Hirudin, low molecular weight Heparin oder Marcumar; Wachstumsfaktorenhemmer wie z.B. Anti-PDGF, [z.B. Triazolopyrimidin (Trapidil®)] ; Thrombozytenaggregationshemmer wie z.B. RGD - Peptide, die an GP Ilb/IIIa-Rezeptor - binden, Acetylsalizylsäure (Aspirin®), Dipyridamol, Thrombin, Gerinnungskaskadenhemmer wie z. B. Faktor Vlla oder Xa Inhibitoren; Anti-Inflammatorika wie z.B. Kortikoide oder nicht steroidale Anti-Inflammatorika; Ca- Antagonisten wie z.B. Verapamil, Nifedipin oder Diltiazem; Lipid-Senker wie z.B. Simvastatin oder Probucol; Anti-Proliferativa wie z.B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder ACE-Hemmer (z. B. Ramipril®); Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z.B. Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z.B. Tyφhostine, S-Aryl-Benylidenmalononitril- Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)- Verbindungen.Anti-thrombotics such as heparin, hirudin, low molecular weight heparin or Marcumar are also suitable as an active group; Growth factor inhibitors such as anti-PDGF, [eg triazolopyrimidine (Trapidil ® )]; Antiplatelet agents such as RGD - peptides that bind to GP Ilb / IIIa receptor - acetylsalicylic acid (Aspirin ® ), dipyridamole, thrombin, coagulation cascade inhibitors such as. B. factor VIIa or Xa inhibitors; Anti-inflammatory drugs such as corticoids or non-steroidal anti-inflammatory drugs; Ca antagonists such as verapamil, nifedipine or diltiazem; Lipid-lowering agents such as simvastatin or probucol; Anti-proliferatives such as colchicine, angiopeptin, estradiol or ACE inhibitors (e.g. Ramipril ® ); Antisense oligonucleotides; Aptamer oligonucleotides; PTK blockers such as Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A or Aeoplysinin-1 or synthetic PTK blockers such as Tyφhostine, S-aryl-benylidene malononitrile compounds or benzylidene malononitrile (BMN) compounds.
Als Wirkgruppen kommen insbesondere infrage Radionuklide enthaltende Gruppen. Erfindungsgemäß einsetzbare Radionuklide umfassen Alpha-, Beta- und/oder Gamma- Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler und Fluoreszenz-Strahler, wobei beta- oder alpha-Strahler für therapeutische Zwecke bevorzugt sind.Groups containing radionuclides are particularly suitable as active groups. Radionuclides which can be used according to the invention include alpha, beta and / or gamma emitters, positron emitters, Auger electron emitters and fluorescent emitters, beta or alpha emitters being preferred for therapeutic purposes.
Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt. Beispielhaft genannt seien die Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.Corresponding radionuclides are known to the person skilled in the art. The radionuclides of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn may be mentioned as examples , N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y.
Die Bindung des Radionuklids an den Endothelin-Rest erfolgt entweder direkt oder - insbesondere bei metallischen Radionukliden, wie z.B. einem Nuklid der Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y - über einen entsprechenden Komplexbildner, der an das Endothelin gekoppelt ist.The radionuclide is bound to the endothelin residue either directly or - in particular in the case of metallic radionuclides, such as e.g. a nuclide of the elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y - via an appropriate complexing agent which is coupled to the endothelin.
Geeignete Endothelin-Konjugate mit Metallkomplexen werden u.a. von Dinkelborg et al. [J. N. M. 36 (1995) 102] sowie in der DE-43 01 871 und DE-44 25 778 beschrieben. Die Konjugate finden dort bei der Diagnose von Erkrankungen, insbesondere bei der Diagnose der Atherosklerose Anwendung.Suitable endothelin conjugates with metal complexes include by Dinkelborg et al. [J. N. M. 36 (1995) 102] and in DE-43 01 871 and DE-44 25 778. The conjugates are used there for the diagnosis of diseases, in particular for the diagnosis of atherosclerosis.
Da bei ß-Emittern der Dosisabfall sehr steil ist, sind Isotope die sowohl ß- als auch γ- Strahlung emittieren (wie z.B. Rheniumisotope) besonders bevorzugt.Since the dose drop in ß-emitters is very steep, isotopes that emit both ß and γ radiation (such as rhenium isotopes) are particularly preferred.
Konjugate mit Radionukliden, die γ-Strahlung emittieren eignen sich ferner, da ihre Dosierung leicht mit radiodiagnostischen Methoden überwacht werden kann. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Endothelin-Konjugate der Formel IIConjugates with radionuclides that emit γ-radiation are also suitable because their dosage can be easily monitored using radiodiagnostic methods. Another aspect of the invention relates to new endothelin conjugates of the formula II
E - Wln (II)E - Wl n (II)
worin E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin- Antagonisten steht und W1 für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält oder die abgeleitet ist von einemwhere E stands for an endothelin receptor-binding residue derived from endothelin, endothelin analogs, endothelin derivatives, partial endothelin sequences, endothelin antagonists and W 1 stands for an active group which is a radionuclide of the elements At, Ba, Br, C, F, N, O or P contains or is derived from one
Chemotherapeutikum, einem Antiköφer, Antiköφerfragement, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca- Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und n für die Ziffern 1 bis 100 vorzugsweise 1 bis 10 steht.Chemotherapeutic agent, an antibody, antibody fragment, peptide, carbohydrate, oligonucleotide, PTK blocker, anti-thrombotic, growth factor inhibitor, drug, antiplatelet agent, anti-inflammatory agent, ca antagonist, lipid-lowering agent or an anti-proliferative and n for the digits 1 to 100 preferably 1 to 10 stands.
Als Endothelin-Rezeptor bindender Rest seien bevorzugt die folgenden Strukturen genannt:The following structures are preferred as the endothelin receptor-binding residue:
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-T , r IPhe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T, r I
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Ty r-Cys-His-Leu- Asp-Ile-Ile-T ,Tire-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T,
I 1 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-I 1 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-1 Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-T ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T,
I 1I 1
Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- ι ,Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- ι,
Phe-Cys-His-Leu- Asp-Ile-Ile-T ,Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T,
I 1I 1
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-
1 1 Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Tφ, 1 1 Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Tφ,
Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe- Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-
Tφ,Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-
Tφ,Tφ,
I II I
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,
His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,(D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cyclo-(DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu) ,Cyclo- (DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ), Cyclo(D-Tφ-D-Asp-Pro-α-(2-thienyl)-D-Gly-Leu),Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ), Cyclo (D-Tφ-D-Asp-Pro-α- (2-thienyl) -D-Gly-Leu),
H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-
Tφ-OH,Tφ-OH,
Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn- « ,Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn- «,
Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ,
Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ,
I 1 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-I 1 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
II.
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- ' 1Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- '1
Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ,
(DTφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,(DTφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ile-Ile-Tφ,Ile-Ile-Tφ,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-TφAsp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ
Ac-D-Bhg-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bhg für einen 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]- cycloheptenglycin-Rest steht,Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bhg stands for a 10, 11-dihydro-5 H -dibenzo- [a, d] - cycloheptenglycine residue,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl- benzolsulfonamid-,Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bip stands for a 4,4'-biphenylalanine residue or a 4-t-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) - 5- (3-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidinyl-benzenesulfonamide,
4-t-Butyl-N-[6-(l ' , 2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-4- pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,4-t-butyl-N- [6- (l ', 2'-dihydroxy-propyloxy) -5' - (2-methoxy-phenoxy) -2-methoxy-4-pyrimidinyl-benzenesulfonamide-,
4-t-Buty l-N-[6 ' -(2 ' -hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2 , 2 ' -bipyrimidin-4-yl- benzeny lsulfonamid- ,4-t-Butyl-N- [6 '- (2'-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2, 2'-bipyrimidin-4-yl-benzenesulfonamide-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein27-0-Caffeoylmyriceron- or a
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[l-(hexahydro-lH-azepinyl)]carbonyl]amino-4- methylpentanoyl]amino-3-[l-methyl-lH-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2- pyridyl)propionsäure-Rest.2 (R) - [2- (R) - [2 (S) - [[l- (hexahydro-lH-azepinyl)] carbonyl] amino-4-methylpentanoyl] amino-3- [l-methyl-lH-indonyl )] propinonyl] amino-3- (2-pyridyl) propionic acid residue.
Als Wirkgruppe W1 seien genannt die Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P.The radionuclide of the elements At, Ba, Br, C, F, N, O or P may be mentioned as active group W 1 .
Die Wirkgruppe (W1) kann sich aber auch ableiten von Chemotherapeutika, Antiköφern, Antiköφerfragementen, Peptiden, Kohlenhydraten, Oligonucleotiden, PTK-B lockern, Anti-Thrombotika, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorika, Ca- Antagonisten, Lipidsenkern oder Anti-Proliferativa. Dabei können jeweils ein oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 Wirkgruppen an den Endothelinrest gebunden sein. Die Bindung kann gegebenenfalls auch über entsprechende Linker erfolgen.The active group (W 1 ) can also derive from chemotherapy drugs, antibodies, antibody fragments, peptides, carbohydrates, oligonucleotides, PTK-B, anti-thrombotics, growth factor inhibitors, drugs, Antiplatelet agents, anti-inflammatory drugs, ca antagonists, lipid-lowering agents or anti-proliferatives. One or more, preferably 1 to 10, active groups can be bound to the endothelin residue. The binding can optionally also be carried out via appropriate linkers.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid und vorzugsweise Cisplatin.Examples of chemotherapeutic agents are vinblastine, doxorubicin, bleomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide and preferably cisplatin.
Als Arzneimittel seien beispielhaft genannt Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2- Amino-l ,3,4-thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Dichlormethotrexat, Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, l-(2-Chlorethyl)- 3-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-l-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid, Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2- Mercaptoethansulfonat, Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)- 2-nitro-lH-imidazol-l-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8- essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin oder Dideoxycytidin.Examples of medicines are mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-l, 3,4-thiadiazole, melphalan, hexamethylmelanine, dichloromethotrexate, mitoguazone, sumarin, bromodeoxyuridine, iodine deoxyuridine, semustine, 1- (2-chloroethyl) -3 - (2,6-dioxo-3-piperidyl) -l-nitrosourea, N, N'-hexamethylene-bis-acetamide, azacitidine, dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate, teniposide, taxol, 3-deazauridine, soluble Baker's folic acid antagonist, homoharringtonine, cyclo-cytidine, acivicin, ICRF-187, spiromustine, levamisole, chlorozotocin, aziridinylbenzoquinone, spirogermanium, aclarubicin, pentostatin, PALA, carboplatin, amsacrine, azacemidhydidol, 5 -Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N- (2-Hydroxyethyl) - 2-nitro-lH-imidazole-l-acetamide, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludaribiniminopholate Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-acetic acid, Oxan trazol, ipomeanol, trimetrexate, deoxyspergualin, echinomycin or dideoxycytidine.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Anti-Thrombotika wie z.B. Heparin, Hirudin, low molecular weight Heparin oder Marcumar; Wachstumsfaktorenhemmer wie z.B. Anti-PDGF, [z.B. Triazolopyrimidin (Trapidil®)]; Thrombozytenaggregationshemmer wie z.B. RGD - Peptide, die an GP Ilb/IIIa-Rezeptor - binden, Acetylsalizylsäure (Aspirin®), Dipyridamol, Thrombin, Gerinnungskaskadenhemmer wie z. B. Faktor Vlla oder Xa Inhibitoren; Anti-Inflammatorika wie z.B. Kortikoide oder nicht steroidale Anti-Inflammatorika; Ca-Antagonisten wie z.B. Verapamil, Nifedipin oder Diltiazem; Lipid-Senker wie z.B. Simvastatin oder Probucol; Anti-Proliferativa wie z.B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder ACE-Hemmer (z.B. Ramipril®); Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z.B.Anti-thrombotics such as heparin, hirudin, low molecular weight heparin or Marcumar are also suitable as an active group; Growth factor inhibitors such as anti-PDGF, [eg triazolopyrimidine (Trapidil ® )]; Platelet aggregation inhibitors such as RGD - peptides that bind to GP Ilb / IIIa receptor - acetylsalicylic acid (Aspirin ® ), dipyridamole, thrombin, anticoagulant cascade such. B. factor VIIa or Xa inhibitors; Anti-inflammatory drugs such as corticoids or non-steroidal anti-inflammatory drugs; Ca antagonists such as verapamil, nifedipine or diltiazem; Lipid-lowering agents such as simvastatin or probucol; Anti-proliferatives such as colchicine, angiopeptin, estradiol or ACE inhibitors (eg Ramipril ® ); Antisense oligonucleotides; Aptamer oligonucleotides; PTK blockers such as
Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z.B. Tyφhostine, S-Aryl-Benylidenmalononitril- Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)- Verbindungen. Die Verknüpfung der Wirkgruppen mit den Endothelinen erfolgt je nach Wirkgruppe in an sich bekannter Weise.Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A or Aeoplysinin-1 or synthetic PTK blockers such as Tyφhostine, S-aryl-benylidene malononitrile compounds or benzylidene malononitrile (BMN) compounds. Depending on the active group, the active groups are linked to the endothelines in a manner known per se.
So können Tyrosin-Kinase-Hemmer (PTK-Blocker) vom Typ der Tyφhostine z.B. über ihre phenolischen OH-Gruppen an die Peptide vom Endothelin-Typ gebunden werden, indem diese zunächst mit cyclischen Anhydriden von aliphatischen und aromatischen Dicarbonsäuren verestert werden und anschließend mit dem N-Terminus des Peptids amidverknüpft werden.For example, tyrosine kinase inhibitors (PTK blockers) of the type Tyφhostine e.g. are bound via their phenolic OH groups to the peptides of the endothelin type by first esterifying them with cyclic anhydrides of aliphatic and aromatic dicarboxylic acids and then amide-linking them to the N-terminus of the peptide.
Die Verknüpfung von Cisplatin an Endotheline erfolgt analog zu der von Bogdanov et al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149) beschriebenen Methode.The connection of cisplatin to endotheline is carried out analogously to that of Bogdanov et al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149).
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Mittel enthaltend ein in Wasser gelöstes, suspendiertes oder emulgiertes Endothelin-Konjugat und die in der Galenik üblichen Zusätze und Stabilisatoren. Sofern das Endothelin-Konjugat als Wirkgruppe einen Komplex mit einem kurzlebigen Radioisotop trägt, werden die entsprechenden Mittel als Kit bereitgestellt, wobei in einem Behälter die Endothelinverbindung gekoppelt an den metallfreien Komplexbildner vorliegt. Zu diesem wird unmittelbar vor der Verabreichung das gewünschte Radioisotop gegeben.Another aspect of the invention relates to compositions comprising an endothelin conjugate dissolved, suspended or emulsified in water and the additives and stabilizers customary in galenics. If the endothelin conjugate carries a complex with a short-lived radioisotope as the active group, the corresponding agents are provided as a kit, the endothelin compound being present in a container coupled to the metal-free complexing agent. The desired radioisotope is added to this immediately before administration.
Die Mittel werden bevorzugt intravenös appliziert. So erlaubt diese Applikationsart, daß auch Metastasen oder solche Läsionen, die noch sehr klein sind und diagnostisch nicht erfaßt werden können, aber besonders gut z.B. auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern, Antimetaboliten oder ionisierender Strahlen ansprechen, gezielt erreicht werden können. Damit können z.B. Gefäßerkrankungen multifokal geheilt werden.The agents are preferably administered intravenously. This type of application allows metastases or lesions that are still very small and cannot be diagnosed diagnostically, but are particularly good e.g. respond to therapy with tyrosine kinase inhibitors, antimetabolites or ionizing radiation, can be achieved in a targeted manner. With this e.g. Vascular diseases can be cured multifocal.
Wie im Beispiel 5 gezeigt wurde, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in hervorragender Weise, um über einen Applikationskatheter in großen Mengen und über einen langen Zeitraum gezielt an die Wand eines Blutgefässes verbracht zu werden.As was shown in Example 5, the substances according to the invention are outstandingly suitable for being applied in large quantities and over a long period of time to the wall of a blood vessel via an application catheter.
Die jeweils applizierte Menge richtet sich nach der jeweiligen Wirkgruppe und dem Ausmaß der Ablagerungen. Als orientierender oberer Grenzwert kann ein Wert angenommen werden, wie er auch bei Verabreichung des reinen Wirkstoffs verwendet werden würde. Aufgund des Wirkungsverstärkenden Effekts sowie der Möglichkeit den Wirkstoff spezifisch (über einen Katheter) einzubringen, liegt die erforderliche Dosis im allgemeinen jedoch weit unter diesem oberen Grenzwert.The amount applied depends on the respective active group and the extent of the deposits. A value that can also be used when the pure active substance is administered can be assumed as an orienting upper limit. Based on the effect-enhancing effect and the possibility However, to introduce the active substance specifically (via a catheter), the required dose is generally far below this upper limit.
Handelt es sich bei der Wirkgruppe um ein radioaktiven Rest wird eine Menge verabreicht, die einer Strahlendosis von 1 bis 1000 MBq entspricht.If the active group is a radioactive residue, an amount is administered that corresponds to a radiation dose of 1 to 1000 MBq.
Überraschender Weise wird jedoch auch die systemische Verträglichkeit hoch potenter Wirkstoffe durch die Bindung an die Endothelin-Rezeptor-affinen Substanzen und Endothelinderivate verbessert. Es kommt zu einer Verminderung der Toxizität für kritische Organe trotz höherer Dosis. Bei Bedarf kann daher in vielen Fällen die Dosis auch über das für den freien Wirkstoff zulässige Maß hinaus erhöht werden, ohne daß eine Endothelinrezeptor-vermittelte Unverträglichkeit oder eine durch den antiproliferativen Wirkstoff vermittelte Unverträglichkeit auftritt.Surprisingly, however, the systemic tolerance of highly potent active ingredients is also improved by binding to the endothelin receptor-affine substances and endothelin derivatives. There is a reduction in toxicity to critical organs despite the higher dose. If necessary, the dose can therefore also be increased in many cases beyond the level permissible for the free active ingredient without an endothelin receptor-mediated intolerance or an intolerance mediated by the antiproliferative active ingredient occurring.
Es wurde weiterhin gegenüber der DE 43 01 871 und DE 44 25 778 gefunden, daß die Endothelinderivate überraschenderweise nicht nur für die Radiotherapie , sondern auch für die Pharmakotherapie ausreichende Konzentration in den Läsionen erreichen und dort eine für therapeutische Zwecke geeignete Verteilung und Aufenthaltsdauer aufweisen. Besonders vorteilhaft ist die außerordentlich rasche und effiziente Aufnahme der Konjugate bei nur kurzzeitigem Kontakt mit dem atherosklerotischen Gefäß, wie er z.B. bei Verabreichung über einen Katheter zustande kommt.It has also been found in relation to DE 43 01 871 and DE 44 25 778 that the endothelin derivatives surprisingly reach sufficient concentration in the lesions not only for radiotherapy but also for pharmacotherapy and there have a distribution and length of stay suitable for therapeutic purposes. The extraordinarily rapid and efficient absorption of the conjugates in the case of only brief contact with the atherosclerotic vessel, as e.g. when administered via a catheter.
Auf Grund ihrer hohen Endothelin-Rezeptoraffinität eignen sich die Endothelin- Konjugate nicht nur für die Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen wie z.B. der myokardialen Ischämie, dem kongestiven Herzversagen, Herzrhythmusstörungen, instabiler Angina, Herzinfarkt, Bluthochdruck, der Atherosklerose und der Restenose sondern auch z.B. bei der Behandlung von bronchokonstruktiven Erkrankungen wie Pulmonarhochdruck und Asthma, neuronalen Erkrankungen wie Hirninfarkt, cerebralen Vasospasmen und subarachnoiden Hämorrhagien, endokrinalen Erkrankungen wie Präeklampsie, renalen Erkrankungen, Gefäßerkrankungen wie der Buergerschen Erkrankung, der Takay asuschen Arteritis, dem Raynaudschen Phänomen, Mikro- und Makroangiopathien und allen Formen diabetischer Erkrankungen, neoplastischen Erkrankungen insbesondere dem Leiomyom, pulmonaren und Prostata-Karzinomen, Magenmukosaverletzungen, gastrointestinalen Veränderungen, endotoxischem Schock, Septikämie sowie bakteriellen und sonstigen Entzündungen, daß heißt bei allen Erkrankungen bei denen der Endothelinspiegel sowie die Expression der Endothelin-Rezeptoren verändert sind (Doherty 1992, J. Med. Chem. 35, 1493-1508, Dashwood et al. 1991, J. Cardiovasc. Pharmacol. 17, Suppl. 7: 458-462, Zeiher et al. 1994, Lancet 344: 1405-1406, Winklers et al. 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 1081-1088, Ari et al. 1990, Nature 348: 732- 735, Goto and Warner 1995, 375: 539-540, Kowala et al. 1995, Am. J. Pathol. 4: 819-827, Douglas et al. 1995, Cardiovascular Research 29: 641-646).Due to their high endothelin receptor affinity, the endothelin conjugates are not only suitable for the treatment of cardiovascular diseases such as myocardial ischemia, congestive heart failure, cardiac arrhythmia, unstable angina, heart attack, high blood pressure, atherosclerosis and restenosis, but also for example the treatment of bronchoconstructive diseases such as pulmonary hypertension and asthma, neuronal diseases such as cerebral infarction, cerebral vasospasm and subarachnoid hemorrhages, endocrinal diseases such as preeclampsia, renal diseases, vascular diseases such as Buergers disease, the Takay ashes arteritis, the Raynaud and macro phenomenon Forms of diabetic diseases, neoplastic diseases in particular the leiomyoma, pulmonary and prostate carcinomas, gastric mucosal injuries, gastrointestinal changes, endotoxic shock, septicemia as well as bacterial and other inflammation Oritions, that is, in all diseases in which the endothelin level and the expression of the endothelin receptors are changed (Doherty 1992, J. Med. Chem. 35, 1493-1508, Dashwood et al. 1991, J. Cardiovasc. Pharmacol. 17, Suppl. 7: 458-462, Zeiher et al. 1994, Lancet 344: 1405-1406, Winklers et al. 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 1081-1088, Ari et al. 1990, Nature 348: 732-735, Goto and Warner 1995, 375: 539-540, Kowala et al. 1995, Am. J. Pathol. 4: 819-827, Douglas et al. 1995, Cardiovascular Research 29: 641-646).
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen. The following examples serve to explain the subject matter of the invention in more detail, without wishing to restrict it to them.
Beispiel 1example 1
a) NHS-Ester des N'.N'.N' ",N" '-Tetrakis(tert. -butyloxycarboxy-methyl)-N' '- (hydroxy-carboxy-methyl)-diethylen-triaminsa) NHS esters of N'.N'.N '", N"' tetrakis (tert-butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy-carboxy-methyl) -diethylene-triamine
6,178 g (10 mmol) N' ,N',N' " ,N' "-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N"- (hydroxy-carboxy-mefhyl)-diethylen-triamin und 1, 15 g (10 mmol) N-Hydroxy- succinimid werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend tropft man 2,063 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml absoluten Dimethylformamid, zum Reaktionsgemisch. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur, filtriert und erhält eine 0.1 molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird für die folgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.6.178 g (10 mmol) of N ', N', N '", N'" tetrakis (tert-butyloxycarboxy-methyl) -N "- (hydroxy-carboxymethyl) diethylene triamine and 1.15 g ( 10 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 90 ml of absolute dimethylformamide, and 2.063 g (10 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide, are then added dropwise to the reaction mixture, which is stirred for 30 minutes at room temperature, filtered and gives a 0.1 molar solution Solution of the NHS ester, which is used for the subsequent coupling reactions without further purification.
b) NH2-Gly-Phe- (D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHb) NH 2 -Gly-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Die Synthese von NH2-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherthon und R.C. Sheppard (Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).NH 2 -Gly-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH was synthesized by solid-phase synthesis in analogy to E. Atherthon and RC Sheppard (Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
c) N-[N',N',N' ",N' "-Tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl)-N"-(carboxy-methyl)- diethylin-triamino]-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHc) N- [N ', N', N '", N'" tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N "- (carboxy-methyl) -diethylin-triamino] -Gly-Phe- (D-Trp ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel lb) werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0.1 molaren Lösung des NHS-Esters des N' ,N' ,N' ",N' "-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy- methyl)-N"-(hydroxy-carboxy-methyl)-diethylen-triamins (hergestellt wie unter Beispiel la beschrieben) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Feinvakuum verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der weiße Rückstand mit 150 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure: Anisol: Ethandithiol (95:2,5:2,5) behandelt. Anschließend wird im Feinvakuum bei Raumtemperatur aufkonzentriert (ca. 15-20 ml) und auf 150 ml absoluten Diethy lether gegossen. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluent: A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure B: Acetonitril / 0.1 % Trifluoressigsäure; Gradient: 0% B auf 100% B) aufgereinigt.524.6 mg (0.5 mmol) of NH 2 -Gly-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Example 1b) are dissolved in 100 ml of absolute dimethylformamide in the presence of 202.4 mg (2 mmol) triethylamine brought into solution. 10 ml of a 0.1 molar solution of the NHS ester of N ', N', N '", N'" tetrakis (tert.-butyloxycarboxymethyl) -N "- (hydroxy-carboxymethyl) - are added dropwise under an argon atmosphere. diethylene triamine (prepared as described in Example la) is added and the reaction mixture is stirred for 6 h at room temperature, then filtered and the solvent is evaporated off under a fine vacuum To cleave the tert-butyl ester, the white residue is mixed with 150 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: Anisole: ethanedithiol (95: 2.5: 2.5), then concentrated in a fine vacuum at room temperature (about 15-20 ml) and poured onto 150 ml of absolute diethyl ether, the white precipitate is filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: A: water / 0.1% trifluoroacetic acid B: acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid; gradient: 0% B to 100% B).
Ausbeute: 80,2 mg (11,3 %) weißes Pulver Molekulargewicht: ber. : 1424,58 gef. : 1425 (FAB-MS) d) In-111-Komplex des N-[N',N',N' ' ',N' ' ' '-Tetrakis- (hydroxycarboxy-methyl)-N' '- (carboxy-methyl)-diethylen-triamino]-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH ■Yield: 80.2 mg (11.3%) white powder. Molecular weight: calc.: 1424.58 found. : 1425 (FAB-MS) d) In-111 complex of N- [N ', N', N ''',N''''tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N''- (carboxymethyl) diethylene triamino] -Gly-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH ■
1 mg N-[N' ,N' ,N" ' ,N' "-Tetrakis (hydroxy-carboxy-methy l)-N"-(carboxy-methyl)- diethylin-triamino]-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel lc) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Indium- 111-tri- chlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 95 % .1 mg N- [N ', N', N "', N'" tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N "- (carboxy-methyl) -diethylin-triamino] -Gly-Phe- (D- Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (example lc) is dissolved in 1 ml of 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and 1 mCi indium-111-trichloride solution (Amersham) is added The reaction mixture is left to stand at room temperature for 10 minutes The labeling yield is determined by HPLC analysis and is greater than 95%.
e) Y-90-Komplex des N-[N' ,N' ,N" ' ,N' "-Tetrakis (hydroxy-carboxy-methy 1)-N"- (carboxy-methyl)-diethylen-triamino]-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OHe) Y-90 complex of N- [N ', N', N "', N'" tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl 1) -N "- (carboxy-methyl) -diethylene-triamino] -Gly -Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH
1 mg N- [N ' , N ' , N ' " , N " ' -Tetrakis (hydroxy-carboxy-methy 1)-N ' ' -(carboxy-methy 1)- diethylen-triamino]-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel lc) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH =6) gelöst und mit 1 mCi Yttrium-90- trichlorid (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 94 % .1 mg N- [N ', N', N '", N"' tetrakis (hydroxy-carboxy-methy 1) -N '' - (carboxy-methy 1) -diethylene-triamino] -Gly-Phe- ( D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Example lc) is dissolved in 1 ml of 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and 1 mCi yttrium-90-trichloride (Amersham) is added. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The labeling yield is determined by HPLC analysis and is greater than 94%.
Beispiel 2Example 2
a) N-(8-Amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHa) N- (8-Amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Die Synthese von N-(8-Amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard (Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).The synthesis of N- (8-amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH was carried out by solid phase synthesis in analogy to E. Atherton and R.C. Sheppard (Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
b) N-[N',N',N' ' ',N' ' '-Tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl)-N' '- (carboxy-methy l)- diethylin-triamino]-[(8-amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]b) N- [N ', N', N '' ', N' '' tetrakis (hydroxy-carboxy-methyl) -N '' - (carboxy-methyl) - diethylin-triamino] - [(8- amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]
566,7 mg (0,5 mmol) (8-Amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel 2a) werden in 100 ml absolutem Dimethyformamid in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0.1 molaren Lösung des NHS-Esters des N' ,N' ,N' " , N' "-Tetrakis(tert.- butyloxycarboxy-methyl)-N ' ' -(hydroxy-carboxy-methyl)-diethylen-triamins (hergestellt wie unter Beispiel la beschrieben) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur im Feinvakuum verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der weiße Rückstand mit 150 ml eines Gemisches aus566.7 mg (0.5 mmol) (8-amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Example 2a) are dissolved in 100 ml of absolute Dimethyformamide in the presence of 202.4 mg (2 mmol) triethylamine in solution. 10 ml of a 0.1 molar solution of the NHS ester of N ', N', N '", N'" tetrakis (tert.- butyloxycarboxy-methyl) -N '' - (hydroxy-carboxy-methyl) -diethylene-triamine (prepared as described under example la) and the reaction mixture is stirred for 6 hours at room temperature. It is then filtered and the solvent is evaporated at room temperature in a fine vacuum. To cleave the tert-butyl ester, the white residue is extracted with 150 ml of a mixture
Trifluoressigsäure :Anisol:Ethandithiol (95:2,5:2,5) behandelt. Anschließend wird im Feinvakuum bei Raumtemperatur aufkonzentriert (ca. 15-20 ml) und auf 150 ml absoluten Diethylether gegossen. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluent: A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure B: Acetonitril / 0.1 % Trifluoressigsäure; Gradient: 0% B auf 100% B) aufgereinigt. Ausbeute: 135,2 mg (17,9%) weißes Pulver Molekulargewicht: ber. : 1508,74 gef. : 1509 (FAB-MS)Trifluoroacetic acid: anisole: ethanedithiol (95: 2.5: 2.5) treated. It is then concentrated under a fine vacuum at room temperature (approx. 15-20 ml) and poured onto 150 ml of absolute diethyl ether. The white precipitate is filtered off and purified by chromatography on silica gel RP-18 (eluent: A: water / 0.1% trifluoroacetic acid B: acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid; gradient: 0% B to 100% B). Yield: 135.2 mg (17.9%) white powder. Molecular weight: calc.: 1508.74 found. : 1509 (FAB-MS)
c) In-111-Komplex des N-[N',N',N' ",N" '-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N' '-c) In-111 complex of N- [N ', N', N '", N"' tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N '' -
(carboxy-methyl)-diethylen-triamino]-[(8-amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp- Ile-Ile-Trp-OH](carboxy-methyl) -diethylene-triamino] - [(8-amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]
1 mg N-[N' ,N' ,N" ' ,N" '-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N"-(carboxy-methyl)- diethylen-triamino]-[(8-amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH]1 mg N- [N ', N', N "', N"' tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N "- (carboxymethyl) diethylene triamino] - [(8-amino-l-oxo -octyl) -Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH]
(Beispiel 2b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Indium-l l l-trichlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 94% .(Example 2b) is dissolved in 1 ml of 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and mixed with 1 mCi indium-l l l-trichloride solution (Amersham). The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The labeling yield is determined by HPLC analysis and is greater than 94%.
d) Y-90-Komplex des N-[N',N',N' ' ',N' ' '-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N' '-d) Y-90 complex of N- [N ', N', N '' ', N' '' tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N '' -
(carboxy-methyl)-diethylen-triamino]-[(8-amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp- Ile-Ile-Trp-OH](carboxy-methyl) -diethylene-triamino] - [(8-amino-l-oxo-octyl) -Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]
1 mg des N-[N' ,N' ,N' " ,N" '-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N' '-(carboxy- methy l)-diethylen-triamino]-[(8-amino-l-oxo-octyl)-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH] (Beispiel 2b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Yttrium-90-trichlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 97% . Beispiel 31 mg of N- [N ', N', N '", N"' tetrakis (hydroxycarboxymethyl) -N '' - (carboxymethyl) -diethylene-triamino] - [(8-amino- l-oxo-octyl) -Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH] (Example 2b) is dissolved in 1 ml of 0.1 molar sodium acetate solution (pH = 6) and with 1 mCi Yttrium 90 trichloride solution (Amersham) added. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The labeling yield is determined by HPLC analysis and is greater than 97%. Example 3
a) NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHa) NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Die Synthese von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard (solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH was synthesized by solid-phase synthesis in analogy to E. Atherton and RC Sheppard ( solid phase peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
b) Rhenium- 186-Komplex von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp- Ile-Ile-Trp-OHb) Rhenium-186 complex of NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
1 mg NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in 600 μl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/1, pH=8,5) werden mit 100 μl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 μCi 186-Perrhenat-Lösung und abschließend mit 5 μl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Dihydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.1 mg NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in 600 μl phosphate buffer (Na 2 HPO 4 , 0.5 mol / 1, pH = 8.5) are mixed with 100 μl of a 0.15 molar trisodium citrate dihydrate solution, 500 μCi 186 perrhenate solution and finally with 5 μl of a 0.2 molar tin (II) chloride dihydrate solution. Incubate for 10 min at room temperature. The marking is analyzed by means of HPLC.
Beispiel 4Example 4
a) NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHa) NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Die Synthese von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard (solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).The synthesis of NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH was carried out by solid phase synthesis in analogy to E. Atherton and RC Sheppard (solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
b) Rhenium- 186-Komplex von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile- Ile-Trp-OHb) Rhenium-186 complex of NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
1 mg NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in 600 μl Phosphatpuffer (Na HPO4, 0,5 mol/1, pH=8,5) werden mit 100 μl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 μCi 186-Perrhenat-Lösung und abschließend mit 5 μl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Dihydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC. Beispiel 51 mg NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in 600 μl phosphate buffer (Na HPO 4 , 0.5 mol / 1, pH = 8.5), 100 μl of a 0.15 molar trisodium citrate dihydrate solution, 500 μCi 186 perrhenate solution and finally 5 μl of a 0.2 molar tin (II) chloride dihydrate solution are added. Incubate for 10 min at room temperature. The marking is analyzed by means of HPLC. Example 5
a) 99mTc-Komplex von Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpa) 99m Tc complex of Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
0,5 mg des Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ [hergestellt wie in Beispiel 3 a) beschrieben] werden in 300 μl Phosphatpuffer (Na2HPO4 0,5 mol/1, pH 8,5) werden mit 50 μl einer 0,15 molaren Trinatiriumcitratdihydrat-Lösung und 2,5 μl einer 0,2 molaren Zinn(II)Chlorid-Dihydrat-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Pertechnetatlösung (0,4 bis 0,9 mCi) aus einem Mo-99/Tc-99m-Generator versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Analytik der Markierung erfolgt über HPLC.0.5 mg of the Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ [prepared as described in Example 3a) are placed in 300 μl phosphate buffer ( Na 2 HPO 4 0.5 mol / 1, pH 8.5) are mixed with 50 μl of a 0.15 molar trinatirium citrate dihydrate solution and 2.5 μl of a 0.2 molar tin (II) chloride dihydrate solution. A pertechnetate solution (0.4 to 0.9 mCi) from a Mo-99 / Tc-99m generator is added to the reaction mixture, which is incubated for 10 minutes at room temperature. The markings are analyzed by HPLC.
b) Lokale Applikation des Tc-99m-Komplex von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH sowie von Tc-99m-Pertechnetat in die A.-carotis comunis von weißen Neuseeländer Kaninchen.b) Local application of the Tc-99m complex of NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH and of Tc-99m -Pertechnetate into the A. carotis comunis of white New Zealand rabbits.
An narkotisierten weißen Neuseeländer Kaninchen (3,5 kg) wurde die A. carotis comunis dextra freigelegt. Über einem Schnitt wurde ein 2 F Ballonkatheter (Fa. Baxter) cranial eingeführt und ein ca. 5 cm langer Gefäßbereich zweimal nach Inflation des Katheters mit 0.9 %iger Saline denudiert. Anschließend wurde einThe A. carotis comunis dextra was exposed on anesthetized white New Zealand rabbits (3.5 kg). A 2 F balloon catheter (Baxter) was introduced cranially over a cut and an approximately 5 cm long vessel area was denuded twice with 0.9% saline after inflation of the catheter. Then a
Applikationskatheter (Coronary Perfusion/Infusion Catheter, Dispatch 3.0, Fa. Baxter) zum zuvor denudierten Bereich geführt. 0.9 ml mit einer Aktivität von entweder 7 ,4 MBq Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH [hergestellt wie in 5 a) beschrieben] oder Tc-99m-Pertechnetat wurden lokal appliziert. Anschließend wurde der Katheter entfernt und der Blutfluß nach Verschluß der A.-carotis comunis dextra mittels Gefäßnaht wiederhergestellt. Über einen Zeitraum von 1 h wurden dynamische Szintigramme mit Hilfe einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt. Anschließend wurden die Tiere getötet, beide Carotiden entnommen und eine Autoradiographie angefertigt.Application catheter (Coronary Perfusion / Infusion Catheter, Dispatch 3.0, Fa. Baxter) led to the previously denuded area. 0.9 ml with an activity of either 7.4 MBq Tc-99m-NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ- OH [ prepared as described in 5 a)] or Tc-99m pertechnetate were applied locally. The catheter was then removed and the blood flow restored after the carotid artery was closed by means of a vascular suture. Dynamic scintigrams were taken over a period of 1 hour using a commercially available gamma camera. The animals were then sacrificed, both carotids were removed and autoradiography was carried out.
Im Falle von Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile- Tφ-OH konnten ca. 5 % der injizierten Dosis lokal an die denudierte Arterie verbracht werden. Die applizierte Aktivität nahm über den Untersuchszeitraum nur unerheblich ab. Hingegen gelang eine lokale Applikation von Tc-99m-Pertechnetat nicht, da die gesamte lokal applizierte Aktivität unmittelbar nach Regeneration des Blutflusses aus dem Gefäß gespült wurde (siehe Fig. 1 und 2). Figur 1 zeigt ein anteriores Summationsszintigramm der dynamischen Studie 0 -1 h nach lokaler Applikation des Tc-99m-Komplex von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Bild A), sowie von Tc-99m-Pertechnetat (Bild B). Während das lokal applizierte Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D- Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH über den Untersuchungszeitraum von 1 h nachIn the case of Tc-99m-NH 2 -Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH, approximately 5% of the injected dose was local to the denuded artery. The applied activity decreased only insignificantly over the investigation period. In contrast, local application of Tc-99m pertechnetate was unsuccessful, since all of the locally applied activity was flushed out of the vessel immediately after regeneration of the blood flow (see FIGS. 1 and 2). FIG. 1 shows an anterior summation scintigram of the dynamic study 0-1 h after local application of the Tc-99m complex of NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile -Ile-Tφ-OH (picture A), as well as Tc-99m pertechnetate (picture B). While the locally applied Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH after 1 h after
Wiederherstellung des Blutflusses an der Applikationsstelle verbleibt (A, Pfeil), wird Tc-99m-Pertechnetat (Bild B) unmittelbar nach Wiederherstellung des Blutflusses aus der Gefäßwand gespült und akkumuliert in den Speicheldrüsen sowie der Schilddrüse.Restoration of blood flow at the application site remains (A, arrow), Tc-99m pertechnetate (Fig. B) is flushed out of the vessel wall immediately after restoration of blood flow and accumulates in the salivary glands and the thyroid gland.
Figur 2 zeigt den Verlauf der Aktivität (cpm/s) von Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys- Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in der A. carotis communis dextra nach lokaler Applikation über der Zeit. Die Aktivität wurde über einen Zeitraum von 1 h nach lokaler Applikation durch eine dynamische Studie aufgezeichnet. Während des Untersuchungszeitraumes nahm die lokal applizierte Menge von Tc-99m-NH2-Asp- Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH nur marginal ab.FIG. 2 shows the course of the activity (cpm / s) of Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH in the common carotid artery after local application over time. The activity was recorded over a period of 1 h after local application by means of a dynamic study. The amount of Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH applied only decreased marginally during the investigation period.
Beispiel 6Example 6
In vivo und in vitro Anreicherung des 99mTc-Komplex von Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Trp)-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp in WHHL-KaninchenIn vivo and in vitro enrichment of the 99m Tc complex of Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp in WHHL rabbits
2 mCi (1ml) des gemäß 5a) hergestellten Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Tφ)-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ 99mTc-Komplexes werden einem narkotisierten WHHL-Kaninchen (Rompun/Ketavet 1:2) über eine Ohrvene appliziert. WHHL-Kaninchen weisen aufgrund eines fehlenden oder defekten LDL-Rezeptors hohe LDL-Spiegel im Blut auf und bilden daher spontan atherosklerotische Gefäß Veränderungen aus. Während des Versuchszeitraums von 5 h nach der Applikation wurden statische Aufnahmen verschiedener Belichtungszeiten und aus verschiedenen Positionen mit einer Gammakamera (Elcint SP4HR) angefertigt. 5 Stunden nach der Applikation wurde das Kaninchen getötet und sowohl eine Autoradiographie der Aorta als auch eine Sudan - III-Färbung durchgeführt. Die atherosklerotischen Plaques im Bereich des Aortenbogens von WHHL-Kaninchen konnte 10 min p.i. in vivo dargestellt werden. Die anschließend durchgeführte Autoradiographie ergab eine Akkumulation von 3930 cpm/mm2 atherosklerotischen Läsionen und eine Akkumulation von 380 cpm/mm2 in der makroskopisch unveränderten Aorta. Der Anreicherungsfaktor zwischen normalen und atherosklerotischen Wandbereichen betrug 14. Beispiel 72 mCi (1ml) of the Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ 99m Tc complex produced according to 5a) are given to an anesthetized WHHL rabbit ( Rompun / Ketavet 1: 2) applied via an ear vein. WHHL rabbits have high LDL levels in the blood due to a missing or defective LDL receptor and therefore spontaneously develop changes in atherosclerotic vessels. During the test period of 5 hours after the application, static images of different exposure times and from different positions were taken with a gamma camera (Elcint SP4HR). The rabbit was sacrificed 5 hours after the application and both autoradiography of the aorta and Sudan III staining were carried out. The atherosclerotic plaques in the area of the aortic arch of WHHL rabbits could be visualized 10 min pi in vivo. The subsequent autoradiography showed an accumulation of 3930 cpm / mm 2 atherosclerotic lesions and an accumulation of 380 cpm / mm 2 in the macroscopically unchanged aorta. The enrichment factor between normal and atherosclerotic wall areas was 14. Example 7
Verknüpfung von Erbstatin mit H2N-Gly-Phe-(DTrp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OHLinking Erbstatin with H2N-Gly-Phe- (DTrp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
1,79 g (0,01 Mol) Erbstatin wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, Stickstoffathmosphäre angelegt und 1 g (0,01 Mol) Bernsteinsäureanhydrid sowie 1,74 ml (0,01 Mol) Diisopropylethylamin zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. In diese Lösung wird 1 ,15 g (0,01 Mol) N-Hydroxysuccinimid (NHS) in fester Form zugegeben und nach dessen Auflösung eine Lösung von 2,06 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Wieder wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat 2 mal mit l %iger Zitronensäure und 1 mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und der restliche ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in DMF aufgenommen. Es wird 10,5 g (0,01 Mol) H2N-Gly-Phe- (DTφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Feinvakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit dem Laufmittelsystem Methylenchlorid/Methanol (Gradient von 3 % auf 20% Methanol) chromatografiert. Ergebnis: 3, 14 g (24% d.Th.) hellgelbe Kristalle Molekulargewicht ber. : 1310,47 gef : 1310 m e (FAB-MS)1.79 g (0.01 mol) of Erbstatin is dissolved in 100 ml of methylene chloride, nitrogen atmosphere is applied and 1 g (0.01 mol) of succinic anhydride and 1.74 ml (0.01 mol) of diisopropylethylamine are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. 1.15 g (0.01 mol) of N-hydroxysuccinimide (NHS) in solid form is added to this solution and, after its dissolution, a solution of 2.06 g (0.01 mol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) in 20 ml of methylene chloride is added dropwise . Again the mixture is stirred overnight at room temperature. For working up, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off, the filtrate is washed twice with 1% citric acid and once with saturated sodium bicarbonate solution, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in a little methylene chloride and the remaining precipitated dicyclohexylurea is filtered off. The filtrate is concentrated and the residue is taken up in DMF. 10.5 g (0.01 mol) of H2N-Gly-Phe- (DTφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solution is concentrated in a fine vacuum and the residue is chromatographed on silica gel using the methylene chloride / methanol eluent system (gradient from 3% to 20% methanol). Result: 3.14 g (24% of theory) light yellow crystals molecular weight calc.: 1310.47 found: 1310 m e (FAB-MS)
Elementaranalyse : ber. : C 62,3 % H 6,4% N 11,8% 0 19,5 % gef : C 61,8% H 6,3 % N 11 ,4%Elemental analysis: calc.: C 62.3% H 6.4% N 11.8% 0 19.5% found: C 61.8% H 6.3% N 11.4%
Beispiel 8Example 8
2-Acetyloxybenzoyl-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH2-acetyloxybenzoyl-Gly-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel lb) werden in 100 ml absolutem DMF in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre tropft man eine Lösung von 1,39 g Acetylsalicylsäure-N-Hydroxysuccinimidester (5 mmol) in 10 ml DMF zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird am Feinvakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird das Wasser und leichtflüchtige Komponenten am Feinvakuum entfert und der Rückstand direkt über RP-524.6 mg (0.5 mmol) of NH 2 -Gly-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Example 1b) are dissolved in 100 ml of absolute DMF in the presence of 202.4 mg (2 mmol) triethylamine brought into solution. A solution of 1.39 g of acetylsalicylic acid-N-hydroxysuccinimide ester (5 mmol) in 10 ml of DMF is added dropwise under a nitrogen atmosphere and the mixture is left over Stir at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under a fine vacuum, water is added and the mixture is stirred for 30 min. The water and volatile components are then removed in a fine vacuum and the residue is
18-Kieselgel chromatographiert (Eluent A: Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient 0 %18 silica gel chromatographed (eluent A: water; eluent B: acetonitrile; gradient 0%
B auf l00 % B)B to 100% B)
Ausbeute: 86,3 mg (=14,3 % d. Th.) eines weißen PulversYield: 86.3 mg (= 14.3% of theory) of a white powder
Molekulargewicht: ber.: 1212,35 gef.: 1212 (FAB-MS)Molecular weight: calculated: 1212.35 found: 1212 (FAB-MS)
Beispiel 9Example 9
a) [21-0-(6 , 9-Difluor-llfi, 21-dihydroxy-16 -methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion- yl)]-2-carboxy-ethylcarbonsäurea) [21-0- (6, 9-Difluoro-llfi, 21-dihydroxy-16-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dione-yl)] - 2-carboxy-ethyl carboxylic acid
3,945 (10 mmol) Diflucortolon und 1,0 g (10 mmol) Bernsteinsäureanhydrid werden unter Argonatmosphäre in 20 ml absolutem Pyridin lh unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung aus Schwefelsäure/Eiswasser gegossen und der Feststoff abfiltriert. Man kristallisiert aus Aceton/n-Hexan um. Ausbeute: 2,42 g (48,9 %) weißes Pulver Elementaranalyse: ber.: C 63,15 H 6,52 0 22,65 F 7,68 gef.: C 62,95 H 6,76 F 7,533.945 (10 mmol) diflucortolone and 1.0 g (10 mmol) succinic anhydride are heated under reflux under an argon atmosphere in 20 ml absolute pyridine. The cooled reaction mixture is poured onto a mixture of sulfuric acid / ice water and the solid is filtered off. It is recrystallized from acetone / n-hexane. Yield: 2.42 g (48.9%) white powder. Elemental analysis: calc .: C 63.15 H 6.52 0 22.65 F 7.68 found: C 62.95 H 6.76 F 7.53
b) [21-0-(6a, 9-Difluor-U^, 21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion- yl)]-2-carboxy-ethylcarbonsäure-N-hydroxysuccinimidesterb) [21-0- (6a, 9-Difluoro-U ^, 21-dihydroxy-16a-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dione-yl)] - 2-carboxy-ethylcarboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester
4,95 g (10 mmol) des unter Beispiel 9a) beschriebenen Diflucortolonderivates und 1,15 g (10 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend tropft man 2,063 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml absolutem Dimethylformamid, zum Reaktionsgemisch. Man rührt 45 min bei Raumtemperatur, filtriert und erhält eine 0, 1 molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird für die folgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. c) {[21-0-(6a, 9-Difluor-ll , 21-dihydroxy-16 -methyl-I,4-pregnadien-3,20-dion- yl)]-2-carboxy-ethylcarboxy}Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH4.95 g (10 mmol) of the diflucortolone derivative described in Example 9a) and 1.15 g (10 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 90 ml of absolute dimethylformamide. 2.063 g (10 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide, are then added dropwise to the reaction mixture. The mixture is stirred for 45 min at room temperature, filtered and a 0.1 molar solution of the NHS ester is obtained. This is used for the subsequent coupling reactions without further purification. c) {[21-0- (6a, 9-Difluor-ll, 21-dihydroxy-16-methyl-I, 4-pregnadien-3,20-dione-yl)] - 2-carboxy-ethylcarboxy} Gly-Phe - (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Beispiel lb) werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0,1 molaren Lösung des NHS-Esters (Beispiel 9b) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Feinvakuum verdampft . Der Rückstand wird durch Chromatographie an RP-18 (Eluent: A: Wasser, B: Acetonitril; Gradient: 0 % B auf 100 % B) aufgereinigt. Ausbeute: 72,3 mg (9,5 %) weißes Pulver Molekulargewicht: ber.: 1525,76 gef.: 1526 (FAB-MS) 524.6 mg (0.5 mmol) of NH 2 -Gly-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH (Example 1b) are dissolved in 100 ml of absolute dimethylformamide in the presence of 202.4 mg (2 mmol) triethylamine brought into solution. 10 ml of a 0.1 molar solution of the NHS ester (Example 9b) are added dropwise under an argon atmosphere, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 14 h. It is then filtered and the solvent is evaporated under a fine vacuum. The residue is purified by chromatography on RP-18 (eluent: A: water, B: acetonitrile; gradient: 0% B to 100% B). Yield: 72.3 mg (9.5%) white powder. Molecular weight: calculated: 1525.76 found: 1526 (FAB-MS)

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1. Use of compounds of the general formula (I)
E - Wn (I)E - W n (I)
worinwherein
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin- Antagonisten steht undE stands for a residue binding endothelin receptors derived from endothelin, endothelin analogs, endothelin derivatives, partial endothelin sequences, endothelin antagonists and
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Komplex mit radioaktiven Metallisotop, einem Antiköφer, Antiköφerfragement, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK- Blocker, Anti-Thrombotikum, Gerinnungskaskadenhemmer, Hormon,W stands for an active group which is a radionuclide or which is derived from a chemotherapeutic agent, a complex with a radioactive metal isotope, an antibody, antibody fragment, peptide, carbohydrate, oligonucleotide, PTK blocker, anti-thrombotic, anticoagulant, hormone,
Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum undGrowth factor inhibitors, drugs, platelet aggregation inhibitors, anti-inflammatory agents, calcium channel blockers, lipid-lowering agents or an anti-proliferative and
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 steht,n represents the digits 1 to 100, preferably 1 to 10,
als Therapeutikum.as a therapeutic.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel E - Wn, worin E, W und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben als Therapeutikum zur2. Use of compounds of the general formula E - W n , in which E, W and n have the meaning given in claim 1 as a therapeutic agent for
Behandlung von Gefäßerkrankungen.Treatment of vascular diseases.
3. Verwendung nach Ansprach 1 oder 2, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest die Struktur3. Use according to spoke 1 or 2, wherein the endothelin receptor binding residue has the structure
I 1I 1
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , I IPhe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, II
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Tyr-Cys-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , ι 1 Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ, ι 1 Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Tyr-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Tyr-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-
Phe-Cy s-His-Gln- Asp- Val-Ile-T , ι 1 Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cy s-His-Gln- Asp- Val-Ile-T, ι 1 Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe- Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-
Ile-Ile-Tφ,Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp- Ile-Ile-Tφ,Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
I II I
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , (DTφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, (DTφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cyclo-(DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu) ,Cyclo- (DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ),Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ),
Cyclo(D-Tφ-D-Asp-Pro-α-(2-thienyl)-D-Gly-Leu), H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Tφ-OH,Cyclo (D-Tφ-D-Asp-Pro-α- (2-thienyl) -D-Gly-Leu), H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH,
Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-
Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-Leu-Met-Asρ-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-Leu-Met-Asρ-Lys- Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Gla-Vala-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Tφ,
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
' 1' 1
Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ aufweist oder einPhe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ has or a
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl- benzolsulfonamid- ,4-t-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (3-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinylbenzenesulfonamide,
4-t-Butyl-N-[6-(l ' , 2'-dihydroxy-propyloxy)-5 '-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-4-t-Butyl-N- [6- (l ', 2'-dihydroxy-propyloxy) -5' - (2-methoxyphenoxy) -2-methoxy-
4-pyrimidiny 1-benzolsulfonamid- , 4-t-Buty l-N-[6 ' -(2 ' -hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2 ,2 ' -bipyrimidin-4- yl-benzenylsulfonamid- ,4-pyrimidiny 1-benzenesulfonamide, 4-t-butyl IN- [6 '- (2' -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2, 2'-bipyrimidin-4-yl-benzenylsulfonamide -,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein27-0-Caffeoylmyriceron- or a
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[l-(hexahydro-lH-azepinyl)]carbonyl]amino-4- methylpentanoyl]amino-3-[l-methyl-lH-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2- pyridyl)propionsäure-Rest ist.2 (R) - [2- (R) - [2 (S) - [[l- (hexahydro-lH-azepinyl)] carbonyl] amino-4-methylpentanoyl] amino-3- [l-methyl-lH-indonyl )] propinonyl] amino-3- (2-pyridyl) propionic acid residue.
4. Verwendung nach Ansprach 1 oder 2, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest die Struktur4. Use according to spoke 1 or 2, wherein the endothelin receptor binding residue the structure
Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ile-Ile-Tφ,Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ile-Ile-Tφ,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-D-Bhg-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bhg für einen 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo- [a,d] -cycloheptenglycin-Rest steht, i Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder die StrukturAc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bhg stands for a 10, 11-dihydro-5 H-dibenzo- [a, d] -cycloheptenglycine residue, i Ac-D-Bip-Leu -Asp-Ile-Ile-Tφ, wherein Bip stands for a 4,4'-biphenylalanine residue or the structure
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Tφ)-Leu-Asρ-Ile-Ile-Tφ aufweist.Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asρ-Ile-Ile-Tφ.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Wirkgruppe ein Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler, Röntgen-Strahler und/oder ein Fluoreszenz-Strahler enthält.5. Use according to one of claims 1 to 4, wherein the active group contains an alpha, beta and / or gamma emitter, positron emitter, Auger electron emitter, X-ray emitter and / or a fluorescent emitter.
Verwendung nach Anspruch 5, worin die Wirkgruppe ein Radionuklid der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y enthält.Use according to claim 5, wherein the active group is a radionuclide of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Wirkgruppen sich ableitet von einem7. Use according to claim 5, wherein the active groups are derived from one
Metallkomplex eines Radionuklids der Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.Metal complex of a radionuclide of the elements Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm , Sn, Tb, Tc or Y.
8. Verwendung nach einem der Anspruch 5 bis 7, worin das Radionuklid 188Re, 90Y oder n 'In ist.8. Use according to any one of claims 5 to 7, wherein the radionuclide 188 is Re, 90 Y or n 'In.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)9. Compounds of the general formula (II)
E - Wl n (II)E - W l n (II)
worinwherein
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest, abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin- Antagonisten, steht und W1 für eine Wirkgrappe steht, die ein Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Antiköφer, Antiköφerfragement, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK- ι Blocker, Anti-Thrombotikum, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Hormon,E stands for a residue binding endothelin receptors, derived from endothelin, endothelin analogues, endothelin derivatives, partial endothelin sequences, endothelin antagonists, and W 1 stands for an active group which contains a radionuclide of the elements At, Ba, Br, C, F, N, O or P or which is derived from a chemotherapeutic agent, an antibody, antibody fragmentation, peptide, carbohydrate, oligonucleotide, PTK- ι Blocker, anti-thrombotic, growth factor inhibitor, drug, hormone,
Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum undPlatelet aggregation inhibitor, anti-inflammatory, Ca-antagonist, lipid-lowering agent or an anti-proliferative and
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 stehtn stands for the digits 1 to 100, preferably 1 to 10
10. Verbindungen nach Ansprach 9, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest die Struktur10. Compounds according to spoke 9, wherein the endothelin receptor binding residue the structure
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-T ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
' 1 ' 1
Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T ,Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Tyr-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Tyr-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
I II I
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
I II I
Cys-Thr-Cys-Phe-Tlir-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Thr-Cys-Phe-Tlir-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Tyr-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-
Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Tφ,
Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe- Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ ,Phe-Ala-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-
Ile-Ile-Tφ,Ile-Ile-Tφ,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp- Ile-Ile-Tφ, ι 1Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tφ-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, ι 1
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , (DTφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, (DTφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Cyclo-(DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu) ,Cyclo- (DTφ-D Asp-Pro-D Val-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ),Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTφ),
Cyclo(D-Tφ-D-Asp-Pro-α-(2-thienyl)-D-Gly-Leu),Cyclo (D-Tφ-D-Asp-Pro-α- (2-thienyl) -D-Gly-Leu),
H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Tφ-OH,H-Gly-Asn-Tφ-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Tφ-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ-OH,
Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Tyr-Ala-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-
1 1 1 1
Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Glu-Asp-Val-Ile-Tφ, Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-Leu-Met-Asp-Lys- Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Suc-Asp-Glu-Glu-Gla-Vala-Thr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Tφ,
I II I
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ, ι 1Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Asp-Leu-Ile-Ile-Tφ, ι 1
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cy s-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ , I 1Phe-Cy s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, I 1
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
1 1 1 1
Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ, Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Phe-Cys-His-Leu-Thr-γ-methyl-Leu-Ile-Tφ, Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ,
Ile-Ile-Tφ,Ile-Ile-Tφ,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-D-Bhg-Leu- Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bhg für einen 10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, Ac-D-Bhg-Leu Asp-Ile-Ile-Tφ, where Bhg for a 10, 1 l-dihydro-5 H-dibenzo
[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,[a, d] cycloheptenglycine residue,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder die StrukturAc-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ, wherein Bip stands for a 4,4'-biphenylalanine residue or the structure
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys- Phe-(D-Tφ)-Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ aufweist oder einAsp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Tφ) -Leu-Asp-Ile-Ile-Tφ
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl- benzolsulfonamid- ,4-t-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (3-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinylbenzenesulfonamide,
4-t-Butyl-N-[6-(l ' , 2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-4-t-Butyl-N- [6- (l ', 2'-dihydroxy-propyloxy) -5' - (2-methoxy-phenoxy) -2-methoxy-
4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-, 4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4- yl-benzenylsulfonamid-,4-pyrimidinyl-benzenesulfonamide, 4-t-butyl-N- [6 '- (2'-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl-benzenylsulfonamide -,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein27-0-Caffeoylmyriceron- or a
2(R)- [2-(R)- [2(S)-[[ 1 -(hexahydro- 1 H-azepiny l)]carbonyl]amino-4- methylpentanoyl]amino-3-[l-methyl-lH-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2- pyridyl)propionsäure-Rest ist.2 (R) - [2- (R) - [2 (S) - [[1 - (hexahydro-1 H-azepinyl)] carbonyl] amino-4-methylpentanoyl] amino-3- [l-methyl-1H -indonyl)] propinonyl] amino-3- (2-pyridyl) propionic acid residue.
11. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe die ein Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält.11. A compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group contains a radionuclide of the elements At, Ba, Br, C, F, N, O or P.
12. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe Vinblastin-, Doxorabicin-, Belomycin-, Methotrexat-, 5-Fluoruracil-, 6-Thioguanin-, Cytarabin-, Cyclophosphoamid- oder ein Cisplatin-Rest ist.12. A compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is vinblastine, doxorabicin, belomycin, methotrexate, 5-fluorouracil, 6-thioguanine, cytarabine, cyclophosphoamide or a cisplatin residue.
13. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem Quercentin-, Genistein-, Erbstatin-, Lavendustin A-, Herbimycin A-, Aeoplysinin-1 -Tyφhostine-, S-Aryl-Benylidenmalononitril- oder Benzylidenmalononitril-Rest.13. Compound according to spoke 9 or 10, in which the active group is derived from a Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A, Aeoplysinin-1-Tyhostine, S-aryl-benylidene malononitrile or benzylidene malononitrile residue.
14. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von einem Mercaptopurin-, N-Methyl-Formamid-, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-, Melphalan-, Hexamethylmelanin-, Dichlormethotrexat-, Mitoguazon-, Sumarin-, Bromdeoxyuridin-, Ioddeoxyuridin-, Semustin, l-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-dioxo-3- piperidyl)-l-nitrosoharnstoff-, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid-, Azacitidin-, Dibromdulcitol-, Erwinia-Asparaginase-, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat-,14. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from a mercaptopurine, N-methyl-formamide, 2-amino-l, 3,4-thiadiazole, melphalane, hexamethylmelanine, dichloromethotrexate, mitoguazone , Sumarin-, Bromdeoxyuridin-, Ioddeoxyuridin-, Semustin, l- (2-chloroethyl) -3- (2,6-dioxo-3-piperidyl) -l-nitrosourea-, N, N'-Hexamethylene-bis-acetamide- , Azacitidine, dibromodulcitol, Erwinia asparaginase, ifosfamide, 2-mercaptoethanesulfonate,
Teniposid-, Taxol-, 3-Deazauridin-, Folsäureantagonist, Homoharr ingtonin-, Cyclo-Cytidin-, Acivicin-, ICRF-187-, Spiromustin-, Levamisol-, Chlorozotocin-, Aziridinylbenzochinon-, Spirogermanium-, Aclarabicin-, Pentostatin-, PALA-, Carboplatin-, Amsacrin-, Caracemid-, Iproplatin-, Misonidazol-, Dihydro-5- azacytidin-, 4'-Deoxy-doxorubicin-, Menogaril-, Triciribinphosphat-, Fazarabin-,Teniposide, taxol, 3-deazauridine, folic acid antagonist, homoharr ingtonin, cyclo-cytidine, acivicin, ICRF-187, spiromustine, levamisole, chlorozotocin, aziridinylbenzoquinone, spirogermanium, aclarabicin, pentostatin , PALA, carboplatin, amsacrine, caracemid, iproplatin, misonidazole, dihydro-5-azacytidine, 4'-deoxy-doxorubicin, menogaril, triciribin phosphate, fazarabine,
Tiazofurin-, Teroxiron-, Ethiofos-, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-lH-imidazol-l- acetamid-, Mitoxantron-, Acodazol-, Amonafid-, Fludarabinphosphat-, Pibenzimol-, Diden nin B-, Merbaron-, Dihydrolenperon-, Flavon-8-essigsäure-, Oxantrazol-, Ipomeanol-, Trimetrexat-, Deoxyspergualin-, Echinomyzin oder einem Dideoxycytidin-Rest.Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N- (2-hydroxyethyl) -2-nitro-1H-imidazole-1-acetamide, Mitoxantrone, Acodazole, Amonafide, Fludarabine Phosphate, Pibenzimol, Dideninin B-, Merbaron, dihydrolenperon, flavon-8-acetic acid, oxantrazole, ipomeanol, trimetrexate, deoxyspergualin, echinomycin or a dideoxycytidine residue.
15. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von einem Anti-PDGF oder einem Triazolopyrimidin.15. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from an anti-PDGF or a triazolopyrimidine.
16. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von einem RGD - Peptid, das an GP Ilb/IIIa-Rezeptoren bindet, von einem Acetylsalicylsäure-, Dipyridamol- oder Thrombin-Rest.16. A compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from an RGD peptide which binds to GP Ilb / IIIa receptors, from an acetylsalicylic acid, dipyridamole or thrombin residue.
17. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von Heparin, Hirudin, low molecular weight Heparin oder Marcumar.17. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from heparin, hirudin, low molecular weight heparin or Marcumar.
18. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von Faktor Vlla oder Xa-Inhibitoren. 18. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from factor VIIa or Xa inhibitors.
19. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von einem Kortikoid oder einem nicht steroidalen Anti-Inflammatorikum.19. A compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from a corticoid or a non-steroidal anti-inflammatory.
20. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder einem ACE-Hemmer.20. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from colchicine, angiopeptin, estradiol or an ACE inhibitor.
21. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von Verapamil, Nifedipin oder Diltiazem.21. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from verapamil, nifedipine or diltiazem.
22. Verbindung nach Ansprach 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von Simvastatin oder Probucol.22. Compound according to spoke 9 or 10, wherein the active group is derived from simvastatin or probucol.
23. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgrappe sich ableitet von einem Aptamer- oder Antisenseoligonucleotid.23. A compound according to claim 9 or 10, wherein the active group is derived from an aptamer or antisense oligonucleotide.
24. Therapeutische Mittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 23 gelöst, emulgiert oder suspendiert in einem wäßrigen Medium und die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe, Zusätze und/oder Stabilisatoren. 24. Therapeutic agents containing a compound according to any one of claims 9 to 23 dissolved, emulsified or suspended in an aqueous medium and the auxiliaries, additives and / or stabilizers customary in galenics.
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