DE19536780A1 - Bifunctional sulfide-containing sulfonamide chelating agents of the type XSNY for radioactive isotopes - Google Patents

Bifunctional sulfide-containing sulfonamide chelating agents of the type XSNY for radioactive isotopes

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Abstract

New compounds have the general formula (I): M - L, in which M stands for a radio-isotope of Tc or Re and L stands for a ligand having the general formula (II): B-CR<1>R<2>-(CR<3>R<4>)n=1,2-S-CHR<5>-CHR<6>-SO2-NH-CR<7>R<8>-(CR<9>R< 10>)m=1,2-D, in which R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9> and R<10> may have various meanings and B and D stand for another group which is suitable for binding metal ions by coordination and for coupling to selectively enriching compounds. Coupling to selectively enriching compounds may alternatively also be mediated by R<8>. These new compounds are useful for complexing technetium and rhenium and are used for medical diagnosis and therapy.

Description

Die Erfindung betrifft neue, Sulfonamidgruppen enthaltende Chelatbildner, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in der Radiodiagnostik und Radiotherapie, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel, sowie Konjugate dieser Verbindungen mit sich in erkranktem Gewebe selektiv anreichernden Substanzen, insbesondere Peptiden.The invention relates to new sulfonamide groups Chelating agents containing these compounds pharmaceutical agents, their use in the Radiodiagnostics and radiotherapy, procedures for Preparation of these compounds and agents, as well Conjugates of these compounds with themselves in diseased Tissue-enriching substances, in particular Peptides.

Die Anwendung von Radiopharmaka für diagnostische und therapeutische Zwecke ist seit langem im Bereich der biologischen und medizinischen Forschung bekannt. Insbesondere werden Radiopharmaka dazu benutzt, um bestimmte Strukturen wie beispielsweise das Skelett, Organe oder Gewebe, darzustellen. Die diagnostische Anwendung setzt den Gebrauch solcher radioaktiver Mittel voraus, die sich nach Applikation spezifisch in solchen Strukturen im Patienten anreichern, die untersucht werden sollen. Diese sich lokal anreichernden radioaktiven Mittel können dann mittels geeigneter Detektoren, wie beispielsweise Szintilations-Kameras oder anderer geeigneter Aufnahmeverfahren, aufgespürt, geplottet oder szintigraphiert werden. Die Verteilung und relative Intensität des detektierten radioaktiven Mittels kennzeichnet den Ort einer Struktur, in dem sich das radioaktive Mittel befindet und kann die Anwesenheit von Anomalien in Struktur und Funktion, pathologische Veränderungen etc. darstellen. In ähnlicher Weise können Radiopharmaka als therapeutische Mittel angewendet werden, um bestimmte krankhafte Gewebe oder Bereiche zu bestrahlen. Solche Behandlung erfordert die Herstellung radioaktiver therapeutischer Mittel, die sich in bestimmten Strukturen, Geweben oder Organen anreichern.The use of radiopharmaceuticals for diagnostic and therapeutic purposes has long been in the field of known biological and medical research. In particular, radiopharmaceuticals are used to: certain structures such as the skeleton, Organs or tissues. The diagnostic Application exposes the use of such radioactive agents ahead, which are specific to such after application Enrich structures in the patient that are being examined should. These locally accumulating radioactive Means can then by means of suitable detectors, such as for example scintillation cameras or others suitable admission procedure, tracked down, plotted or be scintigraphed. The distribution and relative Intensity of the radioactive agent detected indicates the location of a structure in which the radioactive agent is located and can be the presence of Anomalies in structure and function, pathological Represent changes etc. Similarly, you can Radiopharmaceuticals used as therapeutic agents to certain pathological tissues or areas irradiate. Such treatment requires manufacturing radioactive therapeutic agents that are in enrich certain structures, tissues or organs.

Durch Anreicherung dieser Mittel wird die therapeutische Strahlung direkt an das pathologische Gewebe herangetragen.By enriching these agents, the therapeutic Radiation directly to the pathological tissue brought up.

Die Anwendung von sowohl diagnostischen als auch therapeutischen Radiopharmaka setzt radioaktiv markierbare Verbindungen voraus. Im Falle metallischer Radionuklide kann das Metall in freier Form als ein Ion oder in Form eines Metallkomplexes mit einem oder mehreren Liganden vorliegen. Beispiele für metallische Radionuklide, die Komplexe bilden können, sind Technetium-99m und die verschiedene Rheniumisotope. Das erste wird in der Diagnostik und das zweite in der Therapie verwendet. Die Radiopharmaka enthalten geeignete Träger und Zusatzstoffe, die eine Injektion, Inhalation oder Ingestion durch den Patienten erlauben, ebenso wie physiologische Puffer, Salze etc.The application of both diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals sets radioactive markable connections ahead. In the case of metallic Radionuclides can form the metal in free form as an ion or in the form of a metal complex with an or several ligands are present. Examples of metallic Are radionuclides that can form complexes Technetium-99m and the various rhenium isotopes. The the first is in diagnostics and the second in Therapy used. The radiopharmaceuticals contain suitable ones Carriers and additives that require injection, inhalation allow or ingestion by the patient, as well as physiological buffers, salts etc.

Das für nuklearmedizinische Fragestellungen am häufigsten verwendete Radionuklid ist Technetium-99m, das sich aufgrund seiner günstigen physikalischen Eigenschaften (keine Korpuskularstrahlung, 6 h physikalische Halbwertszeit, 140 KeV gamma-Strahlung) und der daraus resultierenden geringen Strahlenbelastung besonders gut als Radioisotop für die in vivo-Diagnostik eignet. Technetium-99m läßt sich problemlos aus Nuklidgeneratoren als Pertechnetat gewinnen und ist in dieser Form direkt für die Herstellung von Kits für den klinischen Routinebedarf zu verwenden.The most common for nuclear medicine issues Radionuclide used is Technetium-99m, which is due to its favorable physical properties (no corpuscular radiation, 6 h physical Half-life, 140 KeV gamma radiation) and the resulting resulting low radiation exposure is particularly good suitable as a radioisotope for in vivo diagnostics. Technetium-99m can be easily created from nuclide generators win as pertechnetate and is direct in this form for the production of kits for clinical Use routine needs.

Die Herstellung von Radiopharmaka erfordert zunächst die Synthese eines geeigneten Liganden. Anschließend wird separat der Komplex mit dem Radionuklid dargestellt (Markierung). Der hergestellte Ligand, stets in Form eines lyophilisierten Kits wird dazu mit einer das Radionuklid enthaltenen Lösung unter Komplexbildungs­ bedingungen umgesetzt. Ist beispielsweise die Herstellung eines Technetium-99m Radiopharmakons gewünscht, so wird der hergestellte Ligand unter Zusatz eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Pertechnetat-Lösung versetzt und unter geeigneten Reaktionsbedingungen der entsprechende Technetium-Komplex hergestellt. Diese Komplexe werden dann dem Patienten in geeigneter Weise durch Injektion, Inhalation oder Ingestion verabreicht.The manufacture of radiopharmaceuticals initially requires Synthesis of a suitable ligand. Then will the complex with the radionuclide is shown separately (Mark). The ligand produced, always in shape a lyophilized kit is combined with a Radionuclide contained solution under complex formation  conditions implemented. For example, is the manufacture of a technetium-99m radiopharmaceutical is desired the ligand produced with the addition of a suitable one Reductant mixed with a pertechnetate solution and under suitable reaction conditions appropriate technetium complex produced. This Complexes are then appropriately presented to the patient administered by injection, inhalation or ingestion.

Die das Radionuklid enthaltende Lösungen können, wie im Falle von Technetium-99m, aus einem erhältlichen Mo- 99/Tc-99m Nuklid-Generator gewonnen werden, oder von einem Hersteller, wie im Falle von Rhenium-186, bezogen werden. Die Komplexbildungsreaktion wird unter geeigneten Temperaturen (z. B. 20°-100°C) innerhalb weniger Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Um eine vollständige Komplexbildung zu gewährleisten, ist ein großer Überschuß (mehr als 100facher Überschuß zum Metall-Radionuklid) des hergestellten Liganden und eine ausreichende Menge an Reduktionsmittel für eine vollständige Reduktion des eingesetzten Radionuklids erforderlich.The solutions containing the radionuclide can, as in Case of technetium-99m, from an available mo- 99 / Tc-99m nuclide generator can be obtained, or from from a manufacturer, as in the case of rhenium-186 will. The complex formation reaction is under suitable Temperatures (e.g. 20 ° -100 ° C) within a few minutes carried out for several hours. To be a complete Ensuring complex formation is a huge surplus (more than 100 times excess to the metal radionuclide) of the ligand produced and a sufficient amount of Reducing agent for a complete reduction of the used radionuclide required.

Radiopharmazeutische Mittel werden durch Kombination des Radionuklid-Komplexes, in einer für die diagnostische oder therapeutische Anwendung ausreichenden Menge, mit pharmakologisch akzeptablen radiologischen Trägerstoffen hergestellt. Dieser radiologische Trägerstoff sollte günstige Eigenschaften für die Applikation des radiopharmazeutischen Mittels in Form einer Injektion, Inhalation oder Ingestion aufweisen. Beispiele solcher Trägerstoffe sind HSA, wäßrige Pufferlösungen, z. B. Tris- (hydroxymethyl)aminoethane (bzw. deren Salze), Phosphat, Citrat, Bicarbonat usw., steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, isotonische Chlorid-, oder Dicarbonat- Ionenlösungen oder normale Plasma-Ionen wie Ca2+, Na⁺, K⁺ und Mg2+. Radiopharmaceuticals are made by combining the radionuclide complex, in an amount sufficient for diagnostic or therapeutic use, with pharmacologically acceptable radiological carriers. This radiological carrier should have favorable properties for the application of the radiopharmaceutical in the form of an injection, inhalation or ingestion. Examples of such carriers are HSA, aqueous buffer solutions, e.g. B. tris (hydroxymethyl) aminoethane (or their salts), phosphate, citrate, bicarbonate etc., sterile water, physiological saline, isotonic chloride or dicarbonate ion solutions or normal plasma ions such as Ca 2+ , Na⁺, K⁺ and Mg 2+ .

Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, ist es häufig erforderlich, daß radiopharmazeutische Mittel zusätzliche Mittel enthalten, die als Stabilisatoren bekannt sind. Diese halten das Radionuklid in einer stabilen Form, bis es mit dem Liganden reagiert hat. Diese Stabilisatoren können Mittel, die als Transfer- oder Hilfsliganden bekannt sind, beinhalten, die besonders nützlich dazu sind, das Metall in einer wohl definierten Oxidationsstufe zu stabilisieren und zu komplexieren, bis der Zielligand über einen Ligandenaustausch das Metall komplexiert. Beispiele dieser Art von Hilfsliganden sind (einschließlich deren Salze) Gluconheptonsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder andere gebräuchliche Liganden, wie später genauer ausgeführt ist.Because technetium comes in a number of oxidation states (+7 to -1), it is often necessary that radiopharmaceutical agents contain additional agents, which are known as stabilizers. These hold that Radionuclide in a stable form until it is compatible with the Ligand has reacted. These stabilizers can Agents known as transfer or auxiliary ligands that are particularly useful for Metal in a well-defined oxidation state stabilize and complex until the target ligand complexes the metal via ligand exchange. Examples of this type of auxiliary ligand are (including their salts) gluconheptonic acid, Tartaric acid, citric acid or other common Ligands, as detailed later.

Standardmäßig werden radionuklidhaltige Radiopharmazeutika dargestellt, indem zunächst der Ligand synthetisiert und anschließend mit dem Metall-Radionuklid in geeigneter Weise umgesetzt wird, um einen entsprechenden Komplex zu bilden, in dem notwendigerweise der Ligand nach Komplexierung unverändert, mit Ausnahme der Abspaltung eventuell vorhandener Schutzgruppen oder Wasserstoffionen, vorliegen muß. Die Entfernung dieser Gruppen erleichtert die Koordination des Liganden am Metallion und führt so zu einer raschen Komplexierung.Radionuclide is the standard Radiopharmaceuticals are presented first by the ligand synthesized and then with the metal radionuclide is appropriately implemented to a to form corresponding complex in the necessarily the ligand unchanged after complexation, with the exception the splitting off of any protective groups or Hydrogen ions must be present. The removal of this Groups facilitate the coordination of the ligand on Metal ion and thus leads to rapid complexation.

Zur Bildung von Technetium-99m-Komplexen wird Pertechnetat zunächst aus einem Nuklidgenerator gewonnen und durch Verwendung geeigneter Reduktionsmittel (z. B. SnCl₂, S₂O₄2- etc.) in eine niedrigere Oxidationsstufe überführt, die anschließend durch einen geeigneten Chelator stabilisiert wird. Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, die die pharmakologischen Eigenschaften durch Veränderungen der Ladung eines Komplexes stark verändern können, ist es notwendig, Chelatoren bzw. Komplexliganden für Technetium-99m bereitzustellen, die Technetium sicher, fest und stabil in einer definierten Oxidationsstufe binden können, um zu verhindern, daß durch in vivo ablaufende Redoxprozesse bzw. Technetiumfreisetzungen aus dem entsprechenden Radiodiagnostika eine unerwünschte Biodistribution stattfindet, die eine sichere Diagnostik entsprechender Erkrankungen erschwert.To form technetium-99m complexes, pertechnetate is first obtained from a nuclide generator and converted into a lower oxidation level using suitable reducing agents (e.g. SnCl₂, S₂O₄ 2- etc.), which is then stabilized by a suitable chelator. Since technetium can exist in a number of oxidation states (+7 to -1) that can change the pharmacological properties by changing the charge of a complex, it is necessary to provide chelators or complex ligands for technetium-99m, the technetium safely, firmly and can bind stably in a defined oxidation state in order to prevent undesired biodistribution from taking place in vivo by redox processes or technetium releases from the corresponding radio diagnostics, which complicates the reliable diagnosis of corresponding diseases.

Die Effizienz von Radionukliden in der in vivo Diagnostik, als auch der Therapie hängt von der Spezifität und der Selektivität der markierten Chelate zur Targetzelle ab. Eine Verbesserung dieser Eigenschaften ist durch Kopplung der Chelate an Biomoleküle nach dem "Drug-Targeting"-Prinzip zu erreichen. Als Biomoleküle bieten sich Antikörper, deren Fragmente, Hormone, Wachstumsfaktoren und Substrate von Rezeptoren und Enzymen an. So wird in der britischen Patentanmeldung GB 2,109,407 die Verwendung radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper gegen tumorassoziierte Antigene, für die in vivo Tumordiagnostik beschrieben. Ebenso wurden direkte Proteinmarkierungen über Donor-Gruppen (Amino-, Amid-, Thiol-, etc.) des Proteins (Rhodes, B.A. et al., J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693) oder durch Einführen von Komplexbildnern (US-Patent 4,479,930 und Fritzberg, A.R. et al. Nucl. Med. 1986, 27, 957) mit Technetium-99m beschrieben. Diese experimentellen Methoden stehen jedoch für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung, da zum einen die Selektivität zu niedrig und zum anderen die Backgroundaktivität im Organismus zu hoch ist, um ein in vivo Imaging zu ermöglichen.The efficiency of radionuclides in vivo Diagnostics, as well as therapy depends on the Specificity and selectivity of the labeled chelates to the target cell. An improvement on this Properties is due to coupling of the chelates Biomolecules according to the "drug targeting" principle to reach. Antibodies, whose Fragments, hormones, growth factors and substrates from Receptors and enzymes. So in the British Patent application GB 2,109,407 the use of radioactive labeled monoclonal antibody against tumor-associated antigens for which in vivo Tumor diagnostics described. Likewise, direct Protein labels via donor groups (amino, amide, Thiol, etc.) of the protein (Rhodes, B.A. et al., J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693) or by introducing Complexing agents (U.S. Patent 4,479,930 and Fritzberg, A.R. et al. Nucl. Med. 1986, 27, 957) with technetium-99m described. However, these experimental methods are available not available for clinical use because one the selectivity too low and the other the Background activity in the organism is too high to be in to enable vivo imaging.

Als geeignete Komplexbildner für Technetium und Rheniumisotope gelten z. B. zyklische Amine wie sie von Volkert et al. (Appl. Radiol.Isot. 1982, 33; 891) und Troutner et al. (J. Nucl. Med. 1980, 21, 443) beschrieben werden, die aber den Nachteil haben, daß sie häufig erst ab einem pH-Wert < 9 in der Lage sind, Technetium-99m in guten Ausbeuten zu binden. N₂O₂-Systeme (Pillai, M.R.A., Troutner, D.E. et al.; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850) befinden sich in der klinischen Anwendung. Nichtzyklische N₄-Systeme wie z. B. das HMPAO haben als großen Nachteil ihre geringe Komplexstabilität. Tc-99m-HMPAO muß wegen seiner Instabilität (Ballinger, J.R. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 315), Billinghurst, M.W. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 607) innerhalb von 30 Minuten nach seiner Markierung appliziert werden, damit der Anteil an Zerfallsprodukten, die eine andere Pharmakokinetik und Ausscheidung besitzen, klein gehalten werden kann. Solche radiochemischen Verunreinigungen erschweren die Erkennung von zu diagnostizierenden Erkrankungen. Eine Kopplung dieser Chelate bzw. Chelatbildner an andere, sich selektiv in Krankheitsherden anreichernde Substanzen ist nicht mit einfachen Mitteln zu lösen, so daß sich diese im allgemeinen unspezifisch im Organismus verteilen.As a suitable complexing agent for technetium and Rhenium isotopes apply e.g. B. cyclic amines such as those from  Volkert et al. (Appl. Radiol. Isot. 1982, 33; 891) and Troutner et al. (J. Nucl. Med. 1980, 21, 443) be, but which have the disadvantage that they often only from a pH <9 are able to technetium-99m in to bind good yields. N₂O₂ systems (Pillai, M.R.A., Troutner, D.E. et al .; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850) are in clinical use. Non-cyclical N₄ systems such. B. the HMPAO have a major disadvantage their low complex stability. Tc-99m-HMPAO must because of its instability (Ballinger, J.R. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 315), Billinghurst, M.W. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 607) within 30 Minutes after its marking, so that the percentage of decay products that another Possess pharmacokinetics and excretion, kept small can be. Such radiochemical contaminants complicate the detection of diagnosed Diseases. A coupling of these chelates or Chelating agents to others, selectively in Illness-enriching substances are not included simple means to solve, so that these in distribute generally non-specifically in the organism.

N₂S₂-Chelatoren (Bormans, G. et al.; Nucl. Med. Biol. 1990, 17; 499) wie z. B. Ethylendicystein (EC; Verbruggen, A.M. et al.; J. Nucl. Med. 1992, 33; 551) erfüllen zwar die Forderung nach hinreichender Stabilität des entsprechenden Technetium-99m-Komplexes, bilden aber erst ab einem pH-Wert des Komplexierungsmediums < 9 Radiodiagnostika mit einer Reinheit von größer 69%. N₃S- Systeme (Fritzburg, A.; EP-0173424 und EP-0250013) bilden zwar stabile Technetium-99m-Komplexe, müssen aber zur Bildung eines einheitlichen Radiopharmakons auf Temperaturen von ca. 100°C erhitzt werden. N₂S₂ chelators (Bormans, G. et al .; Nucl. Med. Biol. 1990, 17; 499) such as B. ethylenedicysteine (EC; Verbruggen, AT THE. et al .; J. Nucl. Med. 1992, 33; 551) meet the demand for sufficient stability of the corresponding technetium-99m complex, but only form from a pH value of the complexing medium <9 Radio diagnostics with a purity greater than 69%. N₃S- Form systems (Fritzburg, A .; EP-0173424 and EP-0250013) stable technetium-99m complexes, but have to Formation of a uniform radiopharmaceutical Temperatures of about 100 ° C are heated.  

In den letzten Jahren ist das Verlangen nach sich spezifisch in erkrankten Geweben anreichernden Radiodiagnostika gestiegen. Dies kann erreicht werden, wenn Komplexbildner leicht an sich selektiv anreichernde Substanzen gekoppelt werden können und dabei ihre günstigen Komplexierungseigenschaften nicht verlieren. Da es aber sehr häufig dazu kommt, daß nach Kopplung eines Komplexbildners unter Nutzung einer seiner funktionellen Gruppen an ein solches Molekül eine Abschwächung der Komplexstabilität beobachtet wird, erscheinen die bisherigen Ansätze zur Kupplung von Chelatbildnern an sich selektiv anreichernde Substanzen wenig zufriedenstellend, da ein diagnostisch nicht tolerierbarer Anteil des Isotops aus dem Konjugat in vivo freigesetzt wird (Brechbiel, M.W. et al.; Inorg. Chem. 1986, 25, 2772). Es ist deswegen notwendig bifunktionelle Komplexbildner darzustellen, die sowohl funktionelle Gruppen zur Bindung des gewünschten Metallions als auch eine (andere, mehrere) funktionelle Gruppe zur Bindung des sich selektiv anreichernden Moleküls tragen, oder Komplexbildner derart zu gestalten, daß erst durch Kopplung an eine sich selektiv anreichernde Substanz die gewünschte Komplexbildnerstruktur gebildet wird und somit eine Abschwächung der Komplexstabilität ausgeschlossen wird. Solche Liganden ermöglichen eine spezifische, chemisch definierte Bindung von Technetium- oder Rhenium- Isotopen an verschiedenste biologische Materialien, auch dann, wenn ein sogenanntes Prelabeling durchgeführt wird. Es wurden einige Chelatbildner, gekoppelt an monoklonale Antikörper (z. B. EP-0247866 und EP-0188256) oder Fettsäuren (EP-0200492), beschrieben. Als Chelatbildner werden jedoch die bereits erwähnten N₂S₂-Systeme verwendet, die aufgrund ihrer geringen Stabilität wenig geeignet sind. Da sowohl die sich selektiv anreichernden Substanzen in ihren Eigenschaften, sowie auch die Mechanismen, nach denen sie angereichert werden, sehr unterschiedlich sind, ist es weiterhin notwendig, den kopplungsfähigen Chelatbildner zu variieren und den physiologischen Anforderungen des Kopplungspartners hinsichtlich seiner Lipophilie, Membranpermeabilität etc. anpassen zu können.In the past few years, the craving has been in itself enriching specifically in diseased tissues Radio diagnostics increased. This can be accomplished when complexing agents are easily selectively enriching Substances can be coupled and their not lose favorable complexing properties. There but it very often happens that after coupling a Complexing agent using one of its functional Groups at such a molecule weaken the Complex stability is observed, the appear previous approaches to coupling chelating agents selectively enriching substances little satisfactory, because a diagnostically not tolerable proportion of the isotope from the conjugate in vivo is released (Brechbiel, M.W. et al .; Inorg. Chem. 1986, 25, 2772). It is therefore necessary to be bifunctional To represent complexing agents that are both functional Groups to bind the desired metal ion as well one (other, several) functional group for binding of the selectively enriching molecule, or To design complexing agents so that only through Coupling to a selectively enriching substance desired complexing agent structure is formed and thus a weakening of the complex stability excluded becomes. Such ligands allow a specific, chemically defined binding of technetium or rhenium Isotopes on various biological materials, too when so-called prelabeling is carried out. Some chelators have been linked to monoclonal Antibodies (e.g. EP-0247866 and EP-0188256) or Fatty acids (EP-0200492). As a chelating agent however, the previously mentioned N₂S₂ systems used because of their low stability little are suitable. Because both the selectively enriching Substances in their properties, as well as Mechanisms by which they are enriched, very much  are different, it is still necessary that to vary coupling-capable chelating agents and the physiological requirements of the coupling partner with regard to its lipophilicity, membrane permeability etc. to be able to adapt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, stabile Komplexverbindungen zur Verfügung zu stellen, die gekoppelt oder fähig zur Kopplung an unterschiedliche sich selektiv anreichernde Verbindungen sind, ohne daß deren Spezifität und Selektivität wesentlich beeinflußt wird. Zusätzlich besteht die Aufgabe, solche koppelbaren Chelatoren oder Komplexe bereitzustellen, die über eine größere chemische Variationsbreite der Substituenten verfügen, um diese den oben referierten Erfordernissen anpassen zu können. Dabei müssen gleichzeitig die Voraussetzungen für die Anwendung dieser Verbindungen am Menschen bezüglich aufgenommener Strahlendosis, Stabilität und Löslichkeit der Verbindungen erfüllt sein.The invention is therefore based on the object, stable To provide complex compounds that coupled or capable of coupling to different ones are selectively enriching compounds without their specificity and selectivity significantly influenced becomes. In addition, there is the task of connecting such Provide chelators or complexes that have a greater range of chemical variations of the substituents have to meet these requirements to be able to adapt. At the same time, the Requirements for using these connections on People regarding ingested radiation dose, Stability and solubility of the compounds must be fulfilled.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue, bifunktionelle Sulfonamidgruppen enthaltende Chelatbildner und deren Kopplungsprodukte mit sich spezifisch anreichernden Verbindungen zur Verfügung gestellt werden.This object is achieved in that new, containing bifunctional sulfonamide groups Chelating agents and their coupling products specifically enriching compounds available be put.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The invention relates to compounds of general formula (I)

M-L (I)M-L (I)

worin
M ein Radioisotop von Tc oder Re und L einen Liganden der allgemeinen Formel (II)
wherein
M is a radioisotope of Tc or Re and L is a ligand of the general formula (II)

B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1,2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (II)

bedeutet, worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁸ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵,
worin
R¹⁵ eine Hydroxyl- eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxyygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³ steht, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, steht,
R¹³ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht,
D für einen Rest -SR¹⁴, worin
R¹⁴ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
oder für den Fall, daß B einen Rest SR¹¹ darstellt, auch für einen Rest -NHR¹⁶ oder -OR¹⁷, worin
R¹⁶ ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
R¹⁷ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht,
steht.
means what
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
R⁸ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵,
wherein
R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkoxy, alkenyloxy, polyalkenyloxy, alkynyloxy, polyalkynyloxy, aryloxy, alkylaryloxy or arylalkyloxy group, optionally with hydroxy, oxy, oxo -, Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted or an N (RaR b ) group,
where Ra and R b are the same or different and / or a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical represent, which is optionally substituted with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups having up to 20 carbon atoms and / or optionally by one or more heteroatoms from the O series , N, S, P, As, Se is interrupted and / or substituted,
stands,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
B represents a residue -SR¹¹, -NHR¹² or -OR¹³, wherein
R¹¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R¹² represents a hydrogen atom, an amino protecting group or branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, optionally with hydroxy, Oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As , Se is interrupted and / or substituted,
R¹³ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group,
D for a radical -SR¹⁴, wherein
R¹⁴ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
or in the event that B represents a radical SR¹¹, also for a radical -NHR¹⁶ or -OR¹⁷, wherein
R¹⁶ is a hydrogen atom, an amino protecting group or a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, which are optionally with hydroxy, Oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As , Se is interrupted and / or substituted,
R¹⁷ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group,
stands.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸ und R⁹ Wasserstoffatome sind.Preferred compounds of the general formula (I) are characterized in that for n and m 1 stands and that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸ and R⁹ are hydrogen atoms are.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoffatome sind und R⁷ für einen Rest -CO-R¹⁵, worin
R¹⁵ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30- Alkylrest, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
steht.
Particularly preferred compounds of general formula (I) are characterized in that n and m each represent 1 and that R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are hydrogen atoms and R⁷ for a radical -CO -R¹⁵, wherein
R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight chain C 1-30 alkoxy group or an N (RaR b ) group, wherein
Ra and R b are the same or different and / or a hydrogen atom, a branched or straight-chain, C 1-30 alkyl radical which is optionally substituted by carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or amino groups having up to 20 carbon atoms and / or optionally is interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S,
stands.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen n und m jeweils für 1 steht.Compounds according to the invention are particularly preferred where n and m each represent 1.

Besonders bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoffatome darstellen.Furthermore, the invention is particularly preferred Compounds in which R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ Represent hydrogen atoms.

Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R³ und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵,
worin R¹⁵ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxy- oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzykli­ schen C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenen­ falls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
stehen.
Compounds according to the invention are particularly preferred in which R³ and R⁴ each represent a hydrogen atom and R⁷ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵,
wherein R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain C 1-30 alkoxy or an N (RaR b ) group,
wherein Ra and R b are the same or different and / or represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl , Alkoxycarbonyl, amino or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms is substituted and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S,
stand.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die neuen bifunktionellen schwefelatom-unterbrochenen Sulfonamid Liganden der allgemeinen Formel (II)Another object of the invention relates to the new bifunctional sulfur atom-interrupted sulfonamide Ligands of the general formula (II)

B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1,2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (II)

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B und D jeweils die voranstehend angegebene Bedeutung haben.wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B and D each have the meaning given above to have.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht.Preferred compounds of the general formula (II) are characterized in that for n and m 1 stands.

Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoffatome sind.Further preferred compounds of the general formula (II) are characterized in that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are hydrogen atoms.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoffatome sind und R⁷ für einen Rest -CO-R¹⁵, worin
R¹⁵ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
steht.
Particularly preferred compounds of the general formula (II) are characterized in that n and m each represent 1 and that R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are hydrogen atoms and R⁷ for a radical -CO -R¹⁵, wherein
R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight chain C 1-30 alkoxy group or an N (RaR b ) group, wherein
Ra and R b are the same or different and / or represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain, C 1-30 alkyl radical which is optionally substituted by carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or amino groups having up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S,
stands.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Konjugate enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I und/oder II) und Nukleotiden vom DNA und RNA-Typ sowie sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernde Substanzen, wobei zwischen diesen eine konvalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltende Substanzen imidisch vorliegt.The invention further relates to conjugates containing a compound of general formula (I and / or II) and nucleotides of the DNA and RNA type and selectively accumulating in diseased tissue Substances with a convex bond between them exists and this in the case of carboxyl or Substances containing amino groups as natural occurring or modified oligonucleotides which are broken down by naturally occurring nucleases is prevented or difficult, peptides, proteins, Antibodies or their fragments amidic or in the case of substances containing hydroxyl groups such as Fatty alcohols ester-like or in the case of aldehyde groups containing substances are imidic.

Besonders bevorzugte Konjugate zeichnen sich dadurch aus, daß die sich im erkrankten Gewebe anreichernden Substanzen Peptide wie Endotheline, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivate, Endothelin-Antagonisten oder Angiotensine, Teilsequenzen von Angiotensinen, Angiotensin-Analoga, Angiotensin- Derivate und Angiotensin-Antagonisten sowie chemotaktische Peptide bedeuten.Particularly preferred conjugates are characterized by that the accumulating in the diseased tissue Substances peptides such as endotheline, partial sequences of Endothelin, endothelin analogues, endothelin derivatives, Endothelin antagonists or angiotensins, partial sequences of angiotensins, angiotensin analogs, angiotensin Derivatives and angiotensin antagonists as well mean chemotactic peptides.

In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Konjugaten weisen die Peptide die folgenden SequenzenIn further preferred conjugates according to the invention the peptides have the following sequences

Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln- Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
auf.
N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
the partial sequences
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
or the cyclic amino acid sequences
Cyclo- (DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
on.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Another object of the present invention are furthermore compounds of the general formula (II)

B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1,2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (II)

worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁸ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵, worin
R¹⁵ eine Hydroxyl- eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³ steht, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, steht,
R¹³ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht,
D für einen Rest -SR¹⁴, worin
R¹⁴ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
oder für den Fall, daß B einen Rest SR¹¹ darstellt, auch für einen Rest -NHR¹⁶ oder -OR¹⁷, worin
R¹⁶ ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
R¹⁷ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht,
steht,
deren Konjugate mit sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernden Substanzen, wobei zwischen diesen eine konvalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltende Substanzen imidisch vorliegt
sowie deren Komplexe mit Radioisotopen von Tc oder Re.
wherein
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
R⁸ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵, wherein
R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkoxy, alkenyloxy, polyalkenyloxy, alkynyloxy, polyalkynyloxy, aryloxy, alkylaryloxy or arylalkyloxy group, optionally with hydroxy, oxy, oxo -, Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted or an N (RaR b ) group,
where Ra and R b are the same or different and / or a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical represent, which is optionally substituted with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups having up to 20 carbon atoms and / or optionally by one or more heteroatoms from the O series , N, S, P, As, Se is interrupted and / or substituted,
stands,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
B represents a residue -SR¹¹, -NHR¹² or -OR¹³, wherein
R¹¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R¹² represents a hydrogen atom, an amino protecting group or branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, optionally with hydroxy, Oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As , Se is interrupted and / or substituted,
R¹³ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group,
D for a radical -SR¹⁴, wherein
R¹⁴ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
or in the event that B represents a radical SR¹¹, also for a radical -NHR¹⁶ or -OR¹⁷, wherein
R¹⁶ is a hydrogen atom, an amino protecting group or a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, which are optionally with hydroxy, Oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As , Se is interrupted and / or substituted,
R¹⁷ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group,
stands,
their conjugates with substances which selectively accumulate in diseased tissue, a convex bond between them and these in the case of substances containing carboxyl or amino groups, such as naturally occurring or modified oligonucleotides, in which the degradation by naturally occurring nucleases is prevented or made more difficult , Proteins, antibodies or their fragments are amidic or, in the case of substances containing hydroxyl groups such as fatty alcohols, ester-like or imidic in the case of substances containing aldehyde groups
as well as their complexes with radioisotopes of Tc or Re.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Technetium-99m oder Re in Form von Pertechnetat oder Perrhenat in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls eines Hilfsliganden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)Another object of the present invention is a method of making a connection of the general formula (I), characterized in that Technetium-99m or Re in the form of pertechnetate or Perrhenate in the presence of a reducing agent and optionally an auxiliary ligand with a compound of the general formula (II)

B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1,2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (II)

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B und D die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B and D have the meaning given above,
implements.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erfolgt dadurch, daß man gegebenenfalls mit R⁵ und R⁶ substituiertes 2- Chlorethansulfonsäurechlorid in an sich bekannter Weise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)The preparation of the compounds of the invention general formula (II) takes place in that 2- or optionally substituted with R⁶ and R⁶ Chloroethanesulfonic acid chloride in a manner known per se in an aprotic solvent with the addition of a suitable base with compounds of the general formula (III)

H₂N-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (III)H₂N-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1.2 -D (III)

worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m und D die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
wherein R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m and D have the meaning given above,
to compounds of the general formula (IV)

R⁵HC=CR²-SO-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (IV)R⁵HC = CR²-SO-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (IV)

worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m und D die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
wherein R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m and D have the meaning given above,
implements.

Diese Umsetzungen werden in polaren und unpolaren, aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, 1,4-Dioxan, Pyridin, DMF oder DMSO bei Temperaturen zwischen -40° bis 120°C gegebenenfalls unter Zugabe einer Hilfsbase zum Abfangen der freiwerdenden Säuren durchgeführt. Solche Hilfsbasen können beispielsweise tertiäre Amine, Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate sein.These implementations are in polar and non-polar, aprotic solvents such as Dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, 1,4-dioxane, Pyridine, DMF or DMSO at temperatures between -40 ° to 120 ° C if necessary with the addition of an auxiliary base for Trapping of the acids released. Such Auxiliary bases can, for example, tertiary amines, alkali and Alkaline earth hydroxides, alkali and alkaline earth carbonates be.

Die daraus resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Hilfsbase in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)The resulting compounds of general Formula (IV) are optionally with the addition of a suitable auxiliary base in a manner known per se Compounds of the general formula (V)

BCR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-SH (V)BCR¹R²- (CR³R⁴) n = 1.2 -SH (V)

worin R¹, R², R³, R⁴, n und B die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
wherein R¹, R², R³, R⁴, n and B have the meaning given above,
implements
and any protective groups present are split off in a manner known per se.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kits, die zur Herstellung von Radiopharmaka dienen, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder einem erfindungsgemäßen Konjugat enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in Geweben anreichernden Substanzen, einem Reduktionsmittel und gegebenenfalls einem Hilfsliganden, die in trockenem Zustand oder in Lösung vorliegen, sowie einer Gebrauchsanweisung mit einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung der beschriebenen Verbindungen mit Technetium- 99m oder Re in Form einer Pertechnetatlösung oder Perrhenatlösung.Another object of the invention are kits for Production of radiopharmaceuticals, consisting of a Compound of general formula (II) or one conjugate according to the invention containing compounds of general formula (I and / or II) and selectively in Tissue-enriching substances, a reducing agent and optionally an auxiliary ligand, which is in dry State or in solution, as well as one Instructions for use with a reaction instruction for Implementation of the described connections with technetium 99m or Re in the form of a pertechnetate solution or Perrhenate solution.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine radiopharma­ zeutische Zusammensetzung zur nicht invasiven in vivo Darstellung von Organen, Rezeptoren und rezeptorhaltigem Gewebe und/oder von atherosklerotischen Plaques, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein erfin­ dungsgemäßes Konjugat enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in Geweben anreichernden Substanzen, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, enthält, wobei die Verbindung in einem Kit mit Technetium-99m oder Re in Form einer Pertechnetat- oder Perrhenatlösung zubereitet wird.The invention also relates to a radiopharma Zeutical composition for non-invasive in vivo Representation of organs, receptors and receptor-containing Tissues and / or atherosclerotic plaques that a Compound of general formula (I) or an invent Conjugate according to the invention containing compounds of general formula (I and / or II) and selectively in Tissue-enriching substances, if necessary with the additives customary in galenics, the Connection in a kit with Technetium-99m or Re in Prepared in the form of a pertechnetate or perrhenate solution becomes.

In einer Methode zur Durchführung einer radiodiagno­ stischen Untersuchung wird die radiopharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet. In a method of performing a radiodiagno The radiopharmaceutical test is being carried out Composition in an amount of 0.1 to 30 mCi, preferably from 0.5 to 10 mCi per 70 kg body weight administered to a patient and by the patient emitted radiation recorded.  

Überraschenderweise zeigen viele der synthetisierten und mit Technetium-99m oder Re markierten Chelate eine höhere Stabilität als vergleichbare N₂S₂- und N₃S-Systeme, die in der Literatur beschrieben sind. So konnten z. B. bei einer erfindungsgemäßen Substanz (Beispiel 2), die an einen Fettalkohol gekoppelt wurde, keine Zersetzungsprodukte nach 24 h beobachtet werden. Auch konnte durch Kompetitionsversuche festgestellt werden, daß die in dieser Erfindung beschriebenen Tc-99m oder Re- Chelatoren besser als die vergleichbaren N₂S₂, N₃S und Propylenaminoxim-Systeme komplexieren. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Chelate und Chelatbildner sind damit eindeutig besser für diagnostische und therapeutische Zwecke geeignet als die bisher bekannten Systeme. Ein besonderer Vorteil liegt in den milden Markierungsbedingungen. So gelingt nach Abspaltung der Schutzgruppen die Markierung der erfindungsgemäßen Liganden sowie deren Kopplungsprodukten an sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen bei Raumtemperatur und bei physiologischem pH- Wert. Durch Wahl geeigneter Schutzgruppen, die sich je nach Kopplungsprodukt mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen abspalten lassen, ist stets gewährleistet, daß unerwünschte Nebenreaktionen bei der Aufreinigung der Kopplungsprodukte nicht auftreten können. Dies bietet die Gewähr, daß keine unerwünschten Vernetzungsreaktionen oder Oxidationen freier Sulfhydrylgruppen zu Disulfiden unter Reinigungsbedingungen auftreten. Solche Veränderungen beeinflussen häufig die Markierungsausbeute und radiochemische Reinheit und somit auch den Background durch unspezifisch gebundenes Technetium nachteilig. Die Etablierung von Schwefelschutzgruppen bzw. deren Abspaltung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Kopplung an sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen erfolgt ebenfalls nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. Fritzberg et al.; J.Nucl.Med. 26, 7 (1987)), beispielsweise durch Umsetzung von elektrophilen Gruppen des Komplexliganden mit nukleophilen Zentren der sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen oder durch Reaktion nukleophiler Gruppen des Chelators mit elektrophilen Gruppen der sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen.Surprisingly, many of the synthesized and Chelates labeled with technetium-99m or Re are higher Stability as comparable N₂S₂ and N₃S systems that are described in the literature. So z. B. at a substance according to the invention (Example 2), the a fatty alcohol has been coupled, none Decomposition products are observed after 24 h. Also could be determined by competition tests that the Tc-99m or Re- Chelators better than the comparable N₂S₂, N₃S and Complex propylene amine oxime systems. The in the Chelates and present invention Chelating agents are therefore clearly better for diagnostic and therapeutic purposes suitable as the previously known systems. A particular advantage lies in the mild marking conditions. So succeed Splitting off the protective groups the marking of ligands according to the invention and their coupling products selectively enriching itself in diseased tissues Substances at room temperature and at physiological pH Value. By choosing suitable protection groups, each by coupling product with different Allowing reaction conditions to be split off is always ensures that undesirable side reactions in the Purification of the coupling products does not occur can. This ensures that there are no undesirable ones Cross-linking reactions or oxidations more freely Sulfhydryl groups to disulfides under Cleaning conditions occur. Such changes often affect marker yield and radiochemical purity and therefore the background disadvantageous due to non-specifically bound technetium. The Establishment of sulfur protection groups or their Cleavage takes place according to methods that the expert are known. The coupling itself selectively in diseased Tissue-enriching substances also follow  methods known per se to the person skilled in the art (e.g. Fritzberg et al .; J.Nucl.Med. 26, 7 (1987)), for example by Implementation of electrophilic groups of the complex ligand with nucleophilic centers that selectively in diseased Tissue-enriching substances or by reaction nucleophilic groups of the chelator with electrophilic Groups of who are selective in diseased tissues enriching substances.

Als Kopplungspartner werden u. a. verschiedene Biomoleküle verwendet. So z. B. Liganden, die an spezifische Rezeptoren binden und so Veränderungen der Rezeptordichte erkennen lassen, hierzu gehören u. a. Peptide, Steroidhormone, Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter. Kopplungsprodukte mit steroidhormon-rezeptoraffinen Substanzen ermöglichen eine verbesserte Diagnostik von Mamma- und Prostatacarzinomen (S.J. Brandes und J.A. Katzenellenbogen, Nucl.Med.Biol. 15, 53, 1988). Verschiedentlich weisen Tumorzellen eine veränderte Dichte von Rezeptoren für Peptidhormone oder Wachstumsfaktoren auf, wie z. B. den "epidermal growth factor" (EgF). Die Konzentrationsunterschiede lassen sich zur selektiven Anreicherung von Cytostatika in Tumorzellen nutzen (E.Abound-Pirak et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86, 3778, 1989). Weitere Biomoleküle sind in den Metabolismus der Zellen einschleusbare Metabolite, die einen veränderten Stoffwechsel anzeigen; hierzu gehören z. B. Fettsäuren, Saccharide, Peptide und Aminosäuren. Fettsäuren gekoppelt an die weniger stabilen N₂S₂-Systeme wurden in der EP- 0200492 beschrieben. Andere Stoffwechselprodukte wie Saccharide, Desoxyglucose, Lactat und Aminsäuren (Leucin, Methylmethionin, Glycin) wurden mit Hilfe der PET-Technik zur bildlichen Darstellung veränderter Stoffwechselvorgänge verwendet (R. Weinreich, Swiss Med. 8, 10, 1986). Auch nicht biologische Substanzen wie Misonidazol und seine Derivate, die sich in Geweben bzw. Gewebeteilen mit reduzierter Sauerstoffkonzentration irreversibel an Zellbestandteile binden, können zur spezifischen Anreicherung von radioaktiven Isotopen und somit zur bildlichen Darstellung von Tumoren oder ischämischen Regionen herangezogen werden (M.E. Shelton, J.Nucl.Med. 30, 351, 1989). Schließlich ist auch die Kopplung der neuen Chelatbildner an monoklonale Antikörper bzw. deren Fragmente, Polysaccharide wie Dextrane oder Stärken, Bleomycine, Hormone, Enzyme, Polypeptide wie Polylysin und Nukleotide vom DNA- oder RNA-Typ möglich. Günstig erwiesen sich Kopplungsprodukte der erfindungsgemäßen Chelate bzw. deren Komplexe mit Technetium-99m oder Re mit Fettalkoholen, Fettalkoholderivaten oder mit Fettalkoholaminen bzw. deren Derivate zur Detektion von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen. Diese Derivate wurden WHHL-Kaninchen appliziert, die durch einen genetischen Defekt des LDL- Rezeptors hohe LDL-Konzentrationen im Blut aufweisen und somit atherosklerotische Läsionen aufweisen. Etwa 1 bis 6 h nach Applikation der Derivate in WHHL-Kaninchen konnte eine hohe Anreicherung in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden. Bisher konnten nur sehr späte Stadien der Atherogenese mit invasiven Verfahren diagnostiziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten daher den entscheidenden Vorteil, viel frühere Stadien der Atherosklerose mit einem nicht invasiven Verfahren zu diagnostizieren.As a coupling partner u. a. different biomolecules used. So z. B. ligands that target specific Bind receptors and thus changes in receptor density show, this includes u. a. Peptides, Steroid hormones, growth factors and neurotransmitters. Coupling products with steroid hormone receptors Substances enable an improved diagnosis of Breast and prostate carcinomas (S.J. Brandes and J.A. Katzenellenbogen, Nucl.Med.Biol. 15, 53, 1988). Different tumor cells show a different Density of receptors for peptide hormones or Growth factors such as B. the "epidermal growth factor "(EgF). The concentration differences can be for the selective enrichment of cytostatics in Use tumor cells (E.Abound-Pirak et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86, 3778, 1989). Further Biomolecules are in the metabolism of the cells injectable metabolites that changed one Show metabolism; this includes e.g. B. fatty acids, Saccharides, peptides and amino acids. Fatty acids coupled to the less stable N₂S₂ systems in the EP 0200492. Other metabolic products like Saccharides, deoxyglucose, lactate and amino acids (leucine, Methyl methionine, glycine) were made using the PET technique for the visual representation of changed Metabolic processes used (R. Weinreich, Swiss Med. 8, 10, 1986). Not even biological substances like  Misonidazole and its derivatives, which are found in tissues and Tissue parts with reduced oxygen concentration bind irreversibly to cell components can specific enrichment of radioactive isotopes and thus for the visual representation of tumors or ischemic regions (M.E. Shelton, J.Nucl.Med. 30, 351, 1989). After all, that too Coupling of the new chelating agents to monoclonal Antibodies or their fragments, polysaccharides such as Dextrans or starches, bleomycins, hormones, enzymes, Polypeptides such as polylysine and nucleotides from DNA or RNA type possible. Coupling products proved to be favorable the chelates according to the invention or their complexes with Technetium-99m or Re with fatty alcohols, Fatty alcohol derivatives or with fatty alcohol amines or their derivatives for the detection of atherosclerotic Vascular diseases. These derivatives became WHHL rabbits applied by a genetic defect of the LDL Have high levels of LDL in the blood and thus have atherosclerotic lesions. About 1 to 6 h after application of the derivatives in WHHL rabbits could have a high accumulation in atherosclerotic Plaques can be detected. So far, only very much late stages of atherogenesis with invasive procedures be diagnosed. The compounds of the invention therefore offer the decisive advantage, much earlier Stages of atherosclerosis with a non-invasive Diagnose procedures.

Es ist unerheblich, ob eine Markierung der beschriebenen Chelatbildner mit Technetium-99m vor oder nach der Kopplung an das sich selektiv anreichernde Molekül durchgeführt wird. Für eine Kopplung an das sich selektiv anreichernde Molekül nach einer Komplexierung ist jedoch Voraussetzung, daß die Umsetzung des radioaktiven Komplexes mit der sich anreichernden Verbindung schnell, unter milden Bedingungen und nahezu quantitativ abläuft, so daß eine anschließende Aufreinigung nicht erforderlich ist.It is irrelevant whether a marking of the described Chelating agent with technetium-99m before or after the Coupling to the selectively enriching molecule is carried out. For coupling to it yourself selectively enriching molecule after complexation, however Prerequisite that the implementation of the radioactive Complex with the enriching connection quickly,  takes place under mild conditions and almost quantitatively, so that subsequent purification is not necessary is.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem man die erfindungsgemäßen Komplexbildner unter Zusatz eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn-(II)-Salzen wie -chlorid, -pyrophosphat oder -tartrat - und gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium löst und anschließend sterilfiltriert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid), Stabilisatoren (z. B. Gluconat, Phosphate oder Phosphonate). Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel liegt in Form einer Lösung oder in lyophilisierter Form vor und wird kurz vor der Applikation mit einer Lösung Tc-99m- Pertechnetat, eluiert aus kommerziell erhältlichen Mo/Tc- Generatoren, oder einer Perrhenatlösung versetzt.The preparation of the pharmaceutical according to the invention Means are carried out in a manner known per se, in which the complexing agent according to the invention with the addition of a Reducing agent, preferably tin (II) salts such as -chloride, -pyrophosphate or -tartrate - and optionally with the addition of the additives common in galenics - in aqueous medium dissolves and then sterile filtered. Suitable additives are, for example, physiological harmless buffers (e.g. tromethamine), small additives of electrolytes (e.g. sodium chloride), stabilizers (e.g. gluconate, phosphates or phosphonates). The Pharmaceutical compositions according to the invention are in the form a solution or in lyophilized form shortly before application with a solution Tc-99m- Pertechnetate eluted from commercially available Mo / Tc- Generators, or a perrhenate solution.

Bei der nuklearmedizinischen in vivo Anwendung werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Mengen von 1×10-5 bis 5×10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in Mengen zwischen 1×10-3 bis 5×10² nmol/kg Körpergewicht dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von 70 kg beträgt die Radioaktivitätsmenge für diagnostische Anwendungen zwischen 0,05 bis 50 mCi, vorzugsweise 5 bis 30 mCi pro 70 kg Applikation. Für therapeutische Anwendungen werden zwischen 5 und 500 mCi, vorzugsweise 10 bis 350 mCi appliziert. Die Applikation erfolgt normalerweise durch intravenöse, intraarterielle, peritoneale oder intertumorale Injektion von 0,1 bis 2 ml einer Lösung der erfindungsgemäßen Mittel. Bevorzugt ist die intravenöse Applikation. When used in nuclear medicine in vivo, the pharmaceutical compositions according to the invention are dosed in amounts of 1 × 10 -5 to 5 × 10⁴ nmol / kg body weight, preferably in amounts between 1 × 10 -3 to 5 × 10² nmol / kg body weight. Starting from an average body weight of 70 kg, the amount of radioactivity for diagnostic applications is between 0.05 to 50 mCi, preferably 5 to 30 mCi per 70 kg application. Between 5 and 500 mCi, preferably 10 to 350 mCi, are applied for therapeutic applications. The application is usually carried out by intravenous, intraarterial, peritoneal or intertumor injection of 0.1 to 2 ml of a solution of the agent according to the invention. Intravenous administration is preferred.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.The following examples serve to illustrate Explanation of the subject matter of the invention.

Beispiel 1example 1 S-(4-Methoxybenzyl)cysteinethylester (1)S- (4-methoxybenzyl) cysteine ethyl ester (1)

In eine Lösung von 27,7 g S-4-Methoxybenzylcystein in 250 ml absolutem EtOH wird HCl bis zur Sättigung eingeleitet und zum Sieden erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird nach Abkühlung auf Raumtemperatur filtriert und die Mutterlauge erneut eingeengt. Es verbleiben 28,4 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 93%
Analyse:
Ber.: C 51,06, H 6,59, N 4,58, O 15,70, S 10,49;
Geg.: C 50,88, H 6,83, N 4,45, S 10,15.
HCl is introduced into a solution of 27.7 g of S-4-methoxybenzylcysteine in 250 ml of absolute EtOH until it is saturated and heated to boiling. After the reaction is complete, the mixture is filtered after cooling to room temperature and the mother liquor is concentrated again. 28.4 g of white crystals remain.
Yield: 93%
Analysis:
Calcd .: C 51.06, H 6.59, N 4.58, O 15.70, S 10.49;
Opp .: C 50.88, H 6.83, N 4.45, S 10.15.

N-Vinylsulfonyl-S-(4-methoxybenzyl)-cysteinethylester (2)N-vinylsulfonyl-S- (4-methoxybenzyl) cysteine ethyl ester (2)

Eine eisgekühlte Lösung von 3,06 g (10 mmol) des S-geschützten Cysteinderivats 1 und 1,79 g Chlorethansulfonylchlorid (11 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird langsam unter Eiskühlung mit trockenem Pyridin (44 mmol) versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter Reaktion wird mit 20 ml verd. HCl versetzt und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel CH₂Cl₂). Es verbleiben 2,37 g eines langsam kristallisierenden Öls.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 50,12, H 5,89, N 3,80, O 22,26, S 17,84;
Gef.: C 49,97, H 6,01, N 3,62, S 17,56.
An ice-cooled solution of 3.06 g (10 mmol) of the S-protected cysteine derivative 1 and 1.79 g of chloroethanesulfonyl chloride (11 mmol) in 10 ml of dichloromethane is slowly mixed with dry pyridine (44 mmol) while cooling with ice. The mixture is allowed to warm to RT and, after the reaction has ended, 20 ml of dilute HCl are added and the dichloromethane phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, washed with water, dried, concentrated and chromatographed (silica gel CH₂Cl₂). 2.37 g of a slowly crystallizing oil remain.
Yield: 66%
Analysis:
Calcd .: C 50.12, H 5.89, N 3.80, O 22.26, S 17.84;
Found: C 49.97, H 6.01, N 3.62, S 17.56.

N-{5-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-amino]-3-thia­ pentylsulfonyl}-S-(4-methoxybenzyl)-cysteinethylester (3)N- {5 - [(N-tert-butyloxycarbonyl) amino] -3-thia pentylsulfonyl} -S- (4-methoxybenzyl) cysteine ethyl ester (3)

Zu 100 mmol N-Boc-2-Mercaptoethylamin (17,6 g) und 500 µl Piperidin werden innerhalb von 45 min 9,8 mmol Vinylsulfonamid 2 (35,2 g) unter Rühren zugetropft, wobei 50°C nicht überschritten wird. Während der Reaktion werden noch 500 µl Piperidin in mehreren Portionen zugegeben. Dann wird das Gemisch einige Minuten auf 50°C erwärmt, von Verunreinigungen abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, EtOAc).
Ausbeute: 41%
Analyse:
Ber.: C 49,23, H 6,76, N 5,22, O 20,87, S 17,92;
Gef.: C 49,11, H 6,87, N 5,08, S 17,82.
9.8 mmol of vinylsulfonamide 2 (35.2 g) are added dropwise to 100 mmol of N-Boc-2-mercaptoethylamine (17.6 g) and 500 μl of piperidine over the course of 45 min, with stirring, the temperature not exceeding 50 ° C. 500 ul of piperidine are added in several portions during the reaction. The mixture is then heated to 50 ° C. for a few minutes, contaminants are filtered off and washed with water. After drying, the solvent is stripped off and the residue is chromatographed (silica gel, EtOAc).
Yield: 41%
Analysis:
Calcd .: C 49.23, H 6.76, N 5.22, O 20.87, S 17.92;
Found: C 49.11, H 6.87, N 5.08, S 17.82.

N-{5-amino-3-thiapentylsulfonyl}-S-(4-methoxybenzyl)- cysteinethylester (4)N- {5-amino-3-thiapentylsulfonyl} -S- (4-methoxybenzyl) - cysteine ethyl ester (4)

8,5 g 3 (15,8 mmol) werden in 200 ml 3 M HCl in Ethylacetat gelöst und 2 h bei RT gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 7,25 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 97%
Analyse:
Ber.: C 43,16, H 6,18, N 5,92, O 16,91, S 20,34;
Gef.: C 42,97, H 6,41, N 5,73, S 20,19.
8.5 g 3 (15.8 mmol) are dissolved in 200 ml 3 M HCl in ethyl acetate and stirred at RT for 2 h. After the solvent has been stripped off, 7.25 g of white crystals remain.
Yield: 97%
Analysis:
Calculated: C 43.16, H 6.18, N 5.92, O 16.91, S 20.34;
Found: C 42.97, H 6.41, N 5.73, S 20.19.

N-{5-amino-3-thia-pentylsulfonyl}-cysteinethylester (5)N- {5-amino-3-thia-pentylsulfonyl} cysteine ethyl ester (5)

Zu 2,87 g 4 (5 mmol) und einem Tropfen Anisol wird bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß 10 ml HF in einen 100 ml Teflon-Rundkolben einkondensiert. Es wird 30 min bei 0°C gerührt und anschließend Fluorwasserstoff vorsichtig abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 59%
Analyse:
Ber.: C 34,16, H 6,37, N 8,85, O 20,22, S 30,40;
Gef.: C 33,99, H 6,52, N 8,74, S 30,25.
To 2.87 g of 4 (5 mmol) and a drop of anisole, 10 ml of HF are condensed into a 100 ml Teflon round-bottom flask at 0 ° C. with exclusion of moisture. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min and then hydrogen fluoride is carefully distilled off. The residue is taken up in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated. The oily residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 59%
Analysis:
Calc .: C 34.16, H 6.37, N 8.85, O 20.22, S 30.40;
Found: C 33.99, H 6.52, N 8.74, S 30.25.

N-{-5-amino-3-thiapentylsulfonyl}-cysteinethylester, Technetium-99m-KomplexN - {- 5-amino-3-thiapentylsulfonyl} cysteine ethyl ester, Technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 5 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 97%.10 mg of compound 5 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 ul of this ligand solution with 100 ul ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl of a deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <97%.

Beispiel 1aExample 1a N-Vinylsulfonyl-S-(4-methoxybenzyl)-cystein (6)N-vinylsulfonyl-S- (4-methoxybenzyl) cysteine (6)

3,59 g (10 mmol) 2 werden in wäßriger methanolischer Kalilauge 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird mit HCl angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 80%
Analyse:
Ber.: C 47,12, H 5,17, N 4,23, O 24,14, S 19,35;
Gef.: C 46,99, H 5,28, N 4,09, S 19,18.
3.59 g (10 mmol) 2 are stirred in aqueous methanolic potassium hydroxide solution at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, it is diluted with 400 ml of water and the undissolved solution is filtered off. The filtrate is acidified with HCl, extracted with dichloromethane, dried and concentrated.
Yield: 80%
Analysis:
Calculated: C 47.12, H 5.17, N 4.23, O 24.14, S 19.35;
Found: C 46.99, H 5.28, N 4.09, S 19.18.

N-{5-[(N-tert.Butyoxycarbonyl)-amino]-3-thia­ pentylsulfonyl}-S-(4-methoxybenzyl)-cystein (7)N- {5 - [(N-tert-butoxycarbonyl) amino] -3-thia pentylsulfonyl} -S- (4-methoxybenzyl) cysteine (7)

Zu 10 mmol N-Boc-2-Mercaptoethylamin (1,76 g) und 50 µl Piperidin werden innerhalb von 45 min 9,8 mmol Vinylsulfonamid 6 (3,25 g) unter Rühren zugetropft, wobei 50°C nicht überschritten wird. Während der Reaktion werden noch 500 µl Piperidin in mehreren Portionen zugegeben. Dann wird das Gemisch einige Minuten auf 50°C erwärmt, von Verunreinigungen abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen und der kristalline Rückstand aus MeOH/CH₂Cl₂ umkristallisiert.
Ausbeute: 37%
Analyse:
Ber.: C 47,23, H 6,34, N 5,51, O 22,02, S 18,91;
Gef.: C 47,11, H 6,77, N 5,38, S 18,82.
9.8 mmol of vinylsulfonamide 6 (3.25 g) are added dropwise to 10 mmol of N-Boc-2-mercaptoethylamine (1.76 g) and 50 .mu.l of piperidine over the course of 45 min, with stirring, the temperature not exceeding 50 ° C. 500 ul of piperidine are added in several portions during the reaction. The mixture is then heated to 50 ° C. for a few minutes, contaminants are filtered off and washed with water. After drying, the solvent is stripped off and the crystalline residue is recrystallized from MeOH / CH₂Cl₂.
Yield: 37%
Analysis:
Calculated: C 47.23, H 6.34, N 5.51, O 22.02, S 18.91;
Found: C 47.11, H 6.77, N 5.38, S 18.82.

N-{5-Amino-3-thiapentylsulfonyl}-S-(4-methoxybenzyl)-Cys- His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (8)N- {5-amino-3-thiapentylsulfonyl} -S- (4-methoxybenzyl) -Cys- His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (8)

2 mmol der Säure 2 (1,02 g) und 2 mmol NEt₃ werden in 10 ml Dichlormethan unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit 2,2 mmol (560 mg) BOP-Cl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung von 2 mmol des Peptids H₂N-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (1,32 g) (hergestellt in Analogie zu Barany und Merrifield, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart and Young, Solid Phase Peptides Syntheses, 2nd ed., Pierce Chemical W., Rockford, II, 1984) in wasserfreiem DMF zugetropft und über Nacht gerührt. Es wird mit wenig Wasser versetzt, angesäuert und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure im Vakuum angezogen, der Rückstand dreimal mit Dimethylformamid versetzt und jeweils eingedampft. Beim Verrühren mit Diethylether fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und zur Reinigung aus DMF/Diethylethergemischen umkristallisiert wird.
Ausbeute: 39%
Analyse:
Ber.: C 54,67, H 6,71, N 12,99, O 17,53, S 8,11;
Gef.: C 54,39, H 6,92, N 12,68, S 7,77.
2 mmol of the acid 2 (1.02 g) and 2 mmol of NEt₃ are mixed in 10 ml of dichloromethane under a nitrogen atmosphere at 0 ° C with 2.2 mmol (560 mg) of BOP-Cl and stirred for 2 hours at room temperature. Then the solution of 2 mmol of the peptide H₂N-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (1.32 g) (prepared in analogy to Barany and Merrifield, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart and Young, Solid Phase Peptides Syntheses, 2nd ed., Pierce Chemical W., Rockford, II, 1984) were added dropwise in anhydrous DMF and stirred overnight. A little water is added, acidified and freeze-dried. The residue is taken up in 50 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1 h. Then the trifluoroacetic acid is drawn in a vacuum, the residue is mixed three times with dimethylformamide and evaporated in each case. When stirred with diethyl ether, a solid precipitates, which is filtered off and recrystallized from DMF / diethyl ether mixtures for purification.
Yield: 39%
Analysis:
Calcd .: C 54.67, H 6.71, N 12.99, O 17.53, S 8.11;
Found: C 54.39, H 6.92, N 12.68, S 7.77.

N-[5-amino-3-thiapentylsulfonyl]-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile- Trp (9)N- [5-amino-3-thiapentylsulfonyl] -Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile- Trp (9)

Zu 1,18 g 8 (1 mmol) und einem Tropfen Anisol wird bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß 10 ml HF in einen 100 ml Teflon-Rundkolben einkondensiert. Es wird 30 min bei 0°C gerührt und anschließend Fluorwasserstoff vorsichtig abdestilliert. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 26%
Analyse:
Ber.: C 51,82, H 6,71, N 14,45, O 18,01, S 9,02;
Gef.: C 51,35, H 6,99, N 14,28, S 8,76.
10 ml of HF are condensed into a 100 ml Teflon round-bottom flask at 1.18 g of 8 (1 mmol) and a drop of anisole at 0 ° C. with exclusion of moisture. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min and then hydrogen fluoride is carefully distilled off. The residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 26%
Analysis:
Calcd .: C 51.82, H 6.71, N 14.45, O 18.01, S 9.02;
Found: C 51.35, H 6.99, N 14.28, S 8.76.

Markierung mit Tc99mMarking with Tc99m

10 mg der Verbindung 9 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 250 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 97%. 10 mg of compound 9 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 ul of this ligand solution with 250 ul Phosphate buffer pH 8.5, 50 µl of a deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <97%.  

Beispiel 2Example 2 Cysteinoctylester (10)Cysteine octyl ester (10)

In die Mischung von L-Cystein 12,1 g (100 mmol) und 100 ml Octanol werden unter Rühren 1,5 h trockenes HCl-Gas eingeleitet (Erwärmung auf 140-150°C). Nach beendeter Reaktion läßt man erkalten, versetzt mit 300 ml wasserfreiem Ether und rührt 30 min. Nach Filtration wird aus einem Gemisch Ether Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 72%
Analyse:
Ber.: C 48,97, H 8,97, N 5,19, O 11,86, S 11,88;
Gef.: C 48,84, H 9,08, N 5,23, S 12,12.
In the mixture of L-cysteine 12.1 g (100 mmol) and 100 ml octanol, 1.5 hours of dry HCl gas are introduced with stirring (heating to 140-150 ° C). After the reaction is allowed to cool, 300 ml of anhydrous ether are added and the mixture is stirred for 30 min. After filtration, the mixture is recrystallized from a mixture of ether and ethanol.
Yield: 72%
Analysis:
Calcd .: C 48.97, H 8.97, N 5.19, O 11.86, S 11.88;
Found: C 48.84, H 9.08, N 5.23, S 12.12.

S-Bis-(4-methoxyphenyl)-methylcysteinoctylester (11)S-bis (4-methoxyphenyl) methylcysteine octyl ester (11)

2,70 g wasserfreies Cysteinoctylester-Hydrochlorid 10 (10 mmol) werden in 10 ml Eisessig suspendiert und dazu etwa 2,76 g des S-Bis-(4-Methoxyphenyl)-methanol (15 mmol) sowie 2,1 ml BF₃-Diethyletherat (15 mmol) zugegeben. Es wird 2 h bei RT gerührt, wobei sich nahezu alles klar löst. Anschließend wird am Rotationsverdampfer bei 40°C Badtemperatur eingeengt.2.70 g of anhydrous cysteine octyl ester hydrochloride 10 (10 mmol) are suspended in 10 ml glacial acetic acid and about 2.76 g of the S-bis (4-methoxyphenyl) methanol (15 mmol) and 2.1 ml of BF₃ diethyl etherate (15 mmol) added. It is stirred at RT for 2 h, with almost everything becoming clear solves. Then the rotary evaporator at 40 ° C. Bath temperature reduced.

Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst. Durch Schütteln mit gesättigter Natriumacetat-Lösung fällt das geschützte Cysteinderivat aus, das abgesaugt und mit Wasser und Aceton gut gewaschen wird.
Ausbeute: 73%
Analyse:
Ber.: C 62,95, H 7,72, N 2,82, O 12,90, S 6,46;
Gef.: C 62,71, H 7,96, N 2,84, S 6,64.
The oily residue is dissolved in ethyl acetate. The protected cysteine derivative precipitates by shaking with saturated sodium acetate solution, which is filtered off with suction and washed well with water and acetone.
Yield: 73%
Analysis:
Calculated: C 62.95, H 7.72, N 2.82, O 12.90, S 6.46;
Found: C 62.71, H 7.96, N 2.84, S 6.64.

N-Vinylsulfonyl-S-Bis(4-methoxyphenyl)- methylcysteinoctylester (12)N-vinylsulfonyl-S-bis (4-methoxyphenyl) - methylcysteine octyl ester (12)

Eine eisgekühlte Lösung von 4,96 g (10 mmol) des S-geschützten Cysteinderivats 11 und 1,79 g Chlorethansulfonylchlorid (11 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird langsam unter Eiskühlung mit trockenem Pyridin (44 mmol) versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter Reaktion wird mit 20 ml verd. HCl versetzt und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 61%
Analyse:
Ber.: C 61,18, H 7,15, N 2,55, O 17,46, S 11,67;
Gef.: C 60,89, H 7,30, N 2,64, S 11,33.
An ice-cooled solution of 4.96 g (10 mmol) of the S-protected cysteine derivative 11 and 1.79 g of chloroethanesulfonyl chloride (11 mmol) in 10 ml of dichloromethane is slowly mixed with dry pyridine (44 mmol) while cooling with ice. The mixture is allowed to warm to RT and, after the reaction has ended, 20 ml of dilute HCl are added and the dichloromethane phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, washed with water, dried, concentrated and chromatographed (silica gel, CH₂Cl₂).
Yield: 61%
Analysis:
Calcd .: C 61.18, H 7.15, N 2.55, O 17.46, S 11.67;
Found: C 60.89, H 7.30, N 2.64, S 11.33.

N-{5-[(N-tert.Butyoxycarbonyl)-amino]-3-thia­ pentylsulfonyl}-S-Bis(4-methoxyphenyl)- methylcysteinoctylester (13)N- {5 - [(N-tert-butoxycarbonyl) amino] -3-thia pentylsulfonyl} -S-bis (4-methoxyphenyl) - methylcysteine octyl ester (13)

Zu 10 mmol N-Boc-2 Mercaptoethylamin (1,76 g) und 50 µl Piperidin werden innerhalb von 45 min 9,8 mmol Vinylsulfonamid 12 (5,39 g) in THF unter Rühren zugetropft, wobei 50°C nicht überschritten wird. Während der Reaktion werden noch 50 µl Piperidin in mehreren Portionen zugegeben. Dann wird das Gemisch einige Minuten auf 50°C erwärmt, von Verunreinigungen abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 59%
Analyse:
Ber.: C 57,83, H 7,49, N 3,85, O 17,61, S 13,23;
Gef.: C 57,67, H 7,70, N 3,68, S 13,50.
9.8 mmol of vinylsulfonamide 12 (5.39 g) in THF are added dropwise to 10 mmol of N-Boc-2 mercaptoethylamine (1.76 g) and 50 .mu.l of piperidine in 45 minutes with stirring, the temperature not exceeding 50.degree. During the reaction 50 ul piperidine are added in several portions. The mixture is then heated to 50 ° C. for a few minutes, impurities are filtered off and concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. After drying, the solvent is stripped off and the residue is chromatographed (silica gel, CH₂Cl₂).
Yield: 59%
Analysis:
Calculated: C 57.83, H 7.49, N 3.85, O 17.61, S 13.23;
Found: C 57.67, H 7.70, N 3.68, S 13.50.

N-{5-Amino-3-thiapentylsulfonyl}-cysteinoctylester (14)N- {5-Amino-3-thiapentylsulfonyl} cysteine octyl ester (14)

Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden unter Ausschluß von Sauerstoff bei Raumtemperatur 727 mg des geschützten Cysteinderivates 13 (1 mmol) und eine Spur Anisol gegeben und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 67%
Analyse:
Ber.: C 44,97, H 8,05, N 6,99, O 15,98, S 24,01;
Gef.: C 44,75, H 8,40, N 7,11, S 24,23.
727 mg of the protected cysteine derivative 13 (1 mmol) and a trace of anisole are added to 10 ml of trifluoroacetic acid with exclusion of oxygen at room temperature and the mixture is heated under reflux for 1 h. The trifluoroacetic acid is then stripped off in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane. After washing with saturated sodium bicarbonate solution and water, it is dried with sodium sulfate and concentrated. The oily residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 67%
Analysis:
Calcd .: C 44.97, H 8.05, N 6.99, O 15.98, S 24.01;
Found: C 44.75, H 8.40, N 7.11, S 24.23.

N-{5-Amino-3-thiapentylsulfonyl}-cysteinoctylester, Technetium-99m-KomplexN- {5-amino-3-thiapentylsulfonyl} cysteine octyl ester, Technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 14 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 95%.10 mg of compound 14 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 ul of this ligand solution with 100 ul ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl of a deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <95%.

Beispiel 3Example 3 S-Tritylcysteinmethylester (15)S-tritylcysteine methyl ester (15)

Zu einer Lösung von 4,71 g des Cysteinmethylesters (10 mmol) und Triethylamin (10 mmol) in DMF wird langsam die Lösung von 2,79 g Triphenylchlormethan in DMF zugetropft und 12 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 67%
Analyse:
Ber.: C 73,18, H 6,14, N 3,71, O 8,48, S 8,49;
Gef.: C 73,46, H 5,96, N 3,44, S 8,59.
The solution of 2.79 g of triphenylchloromethane in DMF is slowly added dropwise to a solution of 4.71 g of the cysteine methyl ester (10 mmol) and triethylamine (10 mmol) in DMF and the mixture is stirred at RT for 12 hours. Then water is added, the mixture is made weakly alkaline with saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried and concentrated. The remaining residue is chromatographed (silica gel, CH₂Cl₂).
Yield: 67%
Analysis:
Calcd .: C 73.18, H 6.14, N 3.71, O 8.48, S 8.49;
Found: C 73.46, H 5.96, N 3.44, S 8.59.

N-Vinylsulfonyl-S-tritylcysteinmethylester (16)N-vinylsulfonyl-S-tritylcysteine methyl ester (16)

Eine eisgekühlte Lösung von 7,55 g (20 mmol) des S- Tritylcysteinderivates 15 und 4,89 g Chlorethansulfonylchlorid (30 mmol) in 50 ml Dichlormethan wird langsam unter Eiskühlung mit 20 ml trockenem Pyridin versetzt und bei 0°C 6 h gerührt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter Reaktion wird mit verd. HCl versetzt und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 58%
Analyse:
Ber.: C 64,22, H 5,40, N 3,00, O 13,69, S 13,72;
Gef.: C 64,02, H 5,75, N 3,09, S 13,52.
An ice-cooled solution of 7.55 g (20 mmol) of the S-tritylcysteine derivative 15 and 4.89 g of chloroethanesulfonyl chloride (30 mmol) in 50 ml of dichloromethane is slowly mixed with ice cooling with 20 ml of dry pyridine and stirred at 0 ° C for 6 h. The mixture is allowed to warm to RT and, after the reaction has ended, dilute HCl is added and the dichloromethane phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, washed with water, dried and concentrated.
Yield: 58%
Analysis:
Calc .: C 64.22, H 5.40, N 3.00, O 13.69, S 13.72;
Found: C 64.02, H 5.75, N 3.09, S 13.52.

N-{5-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-amino]-3-thia­ pentylsulfonyl}-S-tritylcysteinmethylester (17)N- {5 - [(N-tert-butyloxycarbonyl) amino] -3-thia pentylsulfonyl} -S-tritylcysteine methyl ester (17)

Zu 10 mmol N-Boc-2 Mercaptoethylamin (1,76 g) und 50 µl Piperidin werden innerhalb von 45 min 9,8 mmol Vinylsulfonamid 16 (4,58 g) in THF unter Rühren zugetropft, wobei 50°C nicht überschritten wird. Während der Reaktion werden noch 50 µl Piperidin in mehreren Portionen zugegeben. Dann wird das Gemisch einige Minuten auf 50°C erwärmt, von Verunreinigungen abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/PE).
Ausbeute: 45%
Analyse:
Ber.: C 59,60, H 6,25, N 4,34, O 14,89, S 14,92;
Gef.: C 59,37, H 6,46, N 4,43, S 14,77.
9.8 mmol of vinylsulfonamide 16 (4.58 g) in THF are added dropwise to 10 mmol of N-Boc-2 mercaptoethylamine (1.76 g) and 50 .mu.l of piperidine in 45 minutes with stirring, the temperature not exceeding 50.degree. During the reaction 50 ul piperidine are added in several portions. The mixture is then heated to 50 ° C. for a few minutes, impurities are filtered off and concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. After drying, the solvent is stripped off and the residue is chromatographed (silica gel, CH₂Cl₂ / PE).
Yield: 45%
Analysis:
Calcd .: C 59.60, H 6.25, N 4.34, O 14.89, S 14.92;
Found: C 59.37, H 6.46, N 4.43, S 14.77.

N-{5-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-amino]-3- thiapentylsulfonyl}-S-tritylcystein-[N-(2- aminoethyl)amid] (18)N- {5 - [(N-tert-butyloxycarbonyl) amino] -3- thiapentylsulfonyl} -S-tritylcysteine- [N- (2- aminoethyl) amide] (18)

Zu einer Lösung von 25 g Ethylendiamin (240 mmol) wird langsam eine Lösung von 6,45 g des Cysteinesters 17 (10 mmol) in 50 ml Tuluol bei 95°C zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol/CH₂Cl₂ umkristallisiert.
Ausbeute: 85%
Analyse:
Ber.: C 58,90, H 6,59, N 8,33, O 11,89, S 14,30;
Gef.: C 58,69, H 6,74, N 8,37, S 14,15.
A solution of 6.45 g of cysteine ester 17 (10 mmol) in 50 ml of toluene is slowly added dropwise at 95 ° C. to a solution of 25 g of ethylenediamine (240 mmol) and the mixture is boiled under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from methanol / CH₂Cl₂.
Yield: 85%
Analysis:
Calcd .: C 58.90, H 6.59, N 8.33, O 11.89, S 14.30;
Found: C 58.69, H 6.74, N 8.37, S 14.15.

For-Met-Leu-Phe-{{N-{N′-{5-[(N′′-tert.Butyloxycarbonyl)- amino]-3-thia-pentylsulfonyl}-S-tritylcysteinyl}-2- aminoethyl}amid} (19)For-Met-Leu-Phe - {{N- {N ′ - {5 - [(N ′ ′ - tert-butyloxycarbonyl) - amino] -3-thia-pentylsulfonyl} -S-tritylcysteinyl} -2- aminoethyl} amide} (19)

Zu einer Lösung von 6,72 g des Cysteinderivates 18 (10 mmol), 1,01 g Triethylamin und 1,15 g N-Hydroxysuccinimid (10 mmol) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren bei -10°C 2,11 g EDC (11 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von For- Met-Leu-Phe (11 mmol) in DMF innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 2 Sunden bei 0°C gerührt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird vom N,N′-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft und in Dichlormethan aufgenommen. Nach erneuter Filtration wird 2× mit 0,5 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 35%
Analyse:
Ber.: C 59,37, H 6,74, N 8,98, O 13,18, S 11,74;
Gef.: C 59,09, H 6,91, N 8,77, S 12,01.
To a solution of 6.72 g of the cysteine derivative 18 (10 mmol), 1.01 g of triethylamine and 1.15 g of N-hydroxysuccinimide (10 mmol) in 50 ml of anhydrous dimethylformamide are added 2.11 g with stirring at -10 ° C EDC (11 mmol) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide were added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. A solution of For-Met-Leu-Phe (11 mmol) in DMF is then added dropwise within 60 minutes. It is initially stirred for a further 2 hours at 0 ° C. and stirred for 12 hours at room temperature. The product is filtered off from the N, N'-dicyclohexylurea and the filtrate is evaporated in vacuo and taken up in dichloromethane. After renewed filtration, the mixture is washed twice with 0.5 N HCl and saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is stripped off. The residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 35%
Analysis:
Calcd .: C 59.37, H 6.74, N 8.98, O 13.18, S 11.74;
Found: C 59.09, H 6.91, N 8.77, S 12.01.

For-Met-Leu-Phe-{{N-[N′-(5-amino-3-thia-pentylsulfonyl)- cysteinyl]-2-aminoethyl}amid} (20)For-Met-Leu-Phe - {{N- [N ′ - (5-amino-3-thia-pentylsulfonyl) - cysteinyl] -2-aminoethyl} amide} (20)

1,09 g des Peptids 19 (1 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C mit 10 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 5 ml Anisol und 3,5 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und lyophilisiert. Chromatographische Reinigung über Sephadex G-10 mit 0,2 M Essigsäure ergibt 180 mg eines Öls.
Ausbeute: 24%
Analyse:
Ber.: C 48,04, H 6,85, N 13,07, O 14,93, S 17,10;
Gef.: C 47,82, H 6,89, N 12,85, S 16,84.
1.09 g of peptide 19 (1 mmol) is treated for 45 minutes at 0 ° C. with 10 ml of anhydrous HF in the presence of 5 ml of anisole and 3.5 ml of diethyl sulfide. After the acid has been evaporated off, the remaining residue is taken up in 5% acetic acid, washed several times with diethyl ether and lyophilized. Chromatographic purification on Sephadex G-10 with 0.2 M acetic acid gives 180 mg of an oil.
Yield: 24%
Analysis:
Calcd .: C 48.04, H 6.85, N 13.07, O 14.93, S 17.10;
Found: C 47.82, H 6.89, N 12.85, S 16.84.

For-Met-Leu-Phe-{{N-[N′-(5-amino-3-thia-pentylsulfonyl)- cysteinyl]-2-aminoethyl}amid}, Technetium-99m KomplexFor-Met-Leu-Phe - {{N- [N ′ - (5-amino-3-thia-pentylsulfonyl) - cysteinyl] -2-aminoethyl} amide}, technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 20 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phoshatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 98%.10 mg of compound 20 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 µl of this ligand solution are mixed with 100 µl ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18  Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <98%.

Beispiel 4Example 4 N-{5-Hydroxy-3-thiapentylsulfonyl}-S- tritylcysteinmethylester (21)N- {5-hydroxy-3-thiapentylsulfonyl} -S- tritylcysteine methyl ester (21)

Zu einer gerührten Lösung von 7,81 g Mercaptoethanol (100 mmol) von 150 mg Triton-B Lösung werden unter Kühlung 4,65 g der Vinylsulfonsäure 15 (10 mmol) zugegeben und 20 h unter Sauerstoffausschluß bei RT gerührt.To a stirred solution of 7.81 g mercaptoethanol (100 mmol) of 150 mg Triton-B solution are cooled 4.65 g of vinyl sulfonic acid 15 (10 mmol) were added and Stirred at RT for 20 h with exclusion of oxygen.

Anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel EtOAc).
Ausbeute: 46%
Analyse:
Ber.: C 59,43, H 5,73, N 2,57, O 14,66, S 17,63;
Gef.: C 59,09, H 5,95, N 2,41, S 17,43.
Then water is added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed (silica gel EtOAc).
Yield: 46%
Analysis:
Calcd .: C 59.43, H 5.73, N 2.57, O 14.66, S 17.63;
Found: C 59.09, H 5.95, N 2.41, S 17.43.

N-{5-Hydroxy-3-thiapentylsulfonyl}- cysteinmethylester (22)N- {5-hydroxy-3-thiapentylsulfonyl} - cysteine methyl ester (22)

2,73 g des Cysteinderivats 21 (5 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C mit 35 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 13 ml Anisol und 7 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und lyophilisiert.
Ausbeute: 75%
Analyse:
Ber.: C 31,67, H 5,65, N 4,62, O 26,37, S 31,71;
Gef.: C 31,32, H 5,89, N 4,40, S 31,81.
2.73 g of the cysteine derivative 21 (5 mmol) is treated for 45 minutes at 0 ° C. with 35 ml of anhydrous HF in the presence of 13 ml of anisole and 7 ml of diethyl sulfide. After the acid has been evaporated off, the remaining residue is taken up in 5% acetic acid, washed several times with diethyl ether and lyophilized.
Yield: 75%
Analysis:
Calcd .: C 31.67, H 5.65, N 4.62, O 26.37, S 31.71;
Found: C 31.32, H 5.89, N 4.40, S 31.81.

N-{5-Hydroxy-3-thiapentylsulfonyl}-cysteinmethylester, Technetium-99m KomplexN- {5-hydroxy-3-thiapentylsulfonyl} cysteine methyl ester, Technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 22 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phoshatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 97%.10 mg of compound 22 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 ul of this ligand solution with 100 ul ethanol, 150 µl of phosphate buffer pH 8.5, 50 µl of a deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <97%.

Beispiel 5Example 5 N-{5-Chlor-3-thiapentylsulfonyl}-S-trityl­ cysteinmethylester (23)N- {5-chloro-3-thiapentylsulfonyl} -S-trityl cysteine methyl ester (23)

Eine Lösung von 5,46 g des Cysteinderivats 21 (10 mmol) in 50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,14 g pulverisiertem Triphenylphosphin (12 mmol) versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml Hexan verdünnt und einige Zeit bei -20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und erneut wie oben verfahren, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Anschließend wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 89%
Analyse:
Ber.: C 57,48, H 5,36, N 2,48, O 11,34, S 17,05;
Gef.: C 57,16, H 5,56, N 2,33, S 16,84.
A solution of 5.46 g of the cysteine derivative 21 (10 mmol) in 50 ml of anhydrous carbon tetrachloride is mixed with 3.14 g of powdered triphenylphosphine (12 mmol) under a nitrogen atmosphere and heated under reflux. After cooling, it is diluted with 50 ml of hexane and kept at -20 ° C for some time. The precipitate is suctioned off and the procedure is repeated as above until no further precipitation occurs. It is then dried and concentrated.
Yield: 89%
Analysis:
Calcd .: C 57.48, H 5.36, N 2.48, O 11.34, S 17.05;
Found: C 57.16, H 5.56, N 2.33, S 16.84.

N-{5-Thiouronyl-3-thiapentylsulfonyl}-S-trityl­ cysteinmethylester Hydrochlorid (24)N- {5-thiouronyl-3-thiapentylsulfonyl} -S-trityl cysteine methyl ester hydrochloride (24)

Zu einer Lösung von 1,52 g Thioharnstoff in Ethanol wird die Lösung von 11,3 g 23 (20 mmol) in Ethanol zugetropft und anschließend 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 60%
Analyse:
Ber.: C 55,29, H 5,63, N 6,91, O 10,52, S 15,82;
Gef.: C 54,97, H 5,82, N 6,77, S 15,80.
The solution of 11.3 g of 23 (20 mmol) in ethanol is added dropwise to a solution of 1.52 g of thiourea in ethanol and the mixture is then boiled under reflux for 2 h. After the solvent has been stripped off, a crystalline residue remains which is recrystallized from ethanol.
Yield: 60%
Analysis:
Calcd .: C 55.29, H 5.63, N 6.91, O 10.52, S 15.82;
Found: C 54.97, H 5.82, N 6.77, S 15.80.

N-{5-Mercapto-3-thiapentylsulfonyl}-S-trityl-cystein (25)N- {5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl} -S-trityl-cysteine (25)

6,08 g (10 mmol) 24 werden in wäßrig-methanolischer Kalilauge 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird mit HCl angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und umkristallisiert.
Ausbeute: 52%
Analyse:
Ber.: C 57,01, H 5,34, N 2,56, O 11,68, S 23,42;
Gef.: C 56,87, H 5,55, N 2,48, S 23,81.
6.08 g (10 mmol) 24 are stirred in aqueous methanolic potassium hydroxide solution at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, it is diluted with 400 ml of water and the undissolved solution is filtered off. The filtrate is acidified with HCl, extracted with dichloromethane, dried, concentrated and recrystallized.
Yield: 52%
Analysis:
Calcd .: C 57.01, H 5.34, N 2.56, O 11.68, S 23.42;
Found: C 56.87, H 5.55, N 2.48, S 23.81.

N-{5-Mercapto-3-thiapentylsulfonyl}-cystein (26)N- {5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl} cysteine (26)

2,74 g des Cysteinderivats 25 (5 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C mit 35 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 13 ml Anisol und 7 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und lyophilisiert. Der Rückstand wird durch erneutes Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 23%
Analyse:
Ber.: C 27,53, H 4,95, N 4,59, O 20,95, S 41,99;
Gef.: C 27,11, H 4,78, N 4,40, S 42,21.
2.74 g of the cysteine derivative 25 (5 mmol) is treated for 45 minutes at 0 ° C. with 35 ml of anhydrous HF in the presence of 13 ml of anisole and 7 ml of diethyl sulfide. After the acid has been evaporated off, the remaining residue is taken up in 5% acetic acid, washed several times with diethyl ether and lyophilized. The residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 23%
Analysis:
Calc .: C 27.53, H 4.95, N 4.59, O 20.95, S 41.99;
Found: C 27.11, H 4.78, N 4.40, S 42.21.

N-{5-Mercapto-3-thiapentylsulfonyl}-cystein, Technetium- 99m KomplexN- {5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl} cysteine, technetium- 99m complex

10 mg der Verbindung 26 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phoshatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 96%.10 mg of compound 26 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 ul of this ligand solution with 100 ul ethanol, 150 µl of phosphate buffer pH 8.5, 50 µl of a deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <96%.

Beispiel 6Example 6 N,N′-Tert.Butyloxycarbonyl-vinylsulfonyl-ethylendiamin (27)N, N'-tert-butyloxycarbonyl-vinylsulfonyl-ethylenediamine (27)

Eine eisgekühlte Lösung von 1,60 g (10 mmol) des N- Tert.Butyloxycarbonylvinylsulfonylethylendiamins und 1,79 g Chlorethansulfonylchlorid (11 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird langsam unter Eiskühlung mit 20 ml trockenem Pyridin (44 mmol) versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter Reaktion wird mit 20 ml verd. HCl versetzt und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel CH₂Cl₂). Es verbleiben 1,75 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 70%
Analyse:
Ber.: C 43,19, H 7,25, N 11,19, O 25,57, S 12,81;
Gef.: C 42,97, H 7,41, N 11,32, S 12,56.
An ice-cooled solution of 1.60 g (10 mmol) of the N-tert-butyloxycarbonylvinylsulfonylethylenediamine and 1.79 g of chloroethanesulfonyl chloride (11 mmol) in 10 ml of dichloromethane is slowly mixed with 20 ml of dry pyridine (44 mmol) with ice cooling. The mixture is allowed to warm to RT and, after the reaction has ended, 20 ml of dilute HCl are added and the dichloromethane phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, washed with water, dried, concentrated and chromatographed (silica gel CH₂Cl₂). 1.75 g of white crystals remain.
Yield: 70%
Analysis:
Calcd .: C 43.19, H 7.25, N 11.19, O 25.57, S 12.81;
Found: C 42.97, H 7.41, N 11.32, S 12.56.

N,N′-Tert.Butyloxycarbonyl-(5-hydroxy-3- thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin (28)N, N'-tert-butyloxycarbonyl- (5-hydroxy-3- thiapentylsulfonyl) ethylenediamine (28)

Zu einer gerührten Lösung von 7,81 g Mercaptoethanol (100 mmol) von 150 mg Triton-B Lösung werden unter Kühlung 2,50 g der Vinylsulfonsäure 27 (10 mmol) zugegeben und 20 h unter Sauerstoffausschluß bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel EtOAc).
Ausbeute: 57%
Analyse:
Ber.: C 40,23, H 7,37, N 8,53, O 24,36, S 19,53;
Gef.: C 40,59, H 7,75, N 8,41, S 19,43.
2.50 g of vinylsulfonic acid 27 (10 mmol) are added to a stirred solution of 7.81 g of mercaptoethanol (100 mmol) of 150 mg of Triton-B solution while cooling, and the mixture is stirred at RT for 20 h with the exclusion of oxygen. Then water is added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed (silica gel EtOAc).
Yield: 57%
Analysis:
Calc .: C 40.23, H 7.37, N 8.53, O 24.36, S 19.53;
Found: C 40.59, H 7.75, N 8.41, S 19.43.

N,N′-Tert.Butyloxycarbonyl-(5-chlor-3- thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin (29)N, N'-tert-butyloxycarbonyl- (5-chloro-3- thiapentylsulfonyl) ethylenediamine (29)

Eine Lösung von 3,28 g des Ethylendiaminderivats 28 (10 mmol) in 50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,14 g pulverisiertem Triphenylphosphin (12 mmol) versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml Hexan verdünnt und einige Zeit bei -20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und erneut wie oben verfahren, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Anschließend wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 69%
Analyse:
Ber.: C 38,09, H 6,68, N 8,09, O 18,45, S 18,49;
Gef.: C 38,16, H 6,56, N 8,33, S 18,24.
A solution of 3.28 g of the ethylenediamine derivative 28 (10 mmol) in 50 ml of anhydrous carbon tetrachloride is mixed with 3.14 g of powdered triphenylphosphine (12 mmol) under a nitrogen atmosphere and heated under reflux. After cooling, it is diluted with 50 ml of hexane and kept at -20 ° C for some time. The precipitate is suctioned off and the procedure is repeated as above until no further precipitation occurs. It is then dried and concentrated.
Yield: 69%
Analysis:
Calcd .: C 38.09, H 6.68, N 8.09, O 18.45, S 18.49;
Found: C 38.16, H 6.56, N 8.33, S 18.24.

N,N′-Tert.Butyloxycarbonyl-(5-thiouronyl-3- thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin Hydrochlorid (30)N, N'-tert-butyloxycarbonyl- (5-thiouronyl-3- thiapentylsulfonyl) ethylenediamine hydrochloride (30)

Zu einer Lösung von 1,52 g Thioharnstoff in Ethanol wird die Lösung von 6,94 g 29 (20 mmol) in Ethanol zugetropft und anschließend 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 71%
Analyse:
Ber.: C 34,07, H 6,43, N 13,25, O 15,13, S 22,74;
Gef.: C 33,97, H 6,82, N 13,34, S 22,80.
The solution of 6.94 g of 29 (20 mmol) in ethanol is added dropwise to a solution of 1.52 g of thiourea in ethanol and the mixture is then boiled under reflux for 2 h. After the solvent has been stripped off, a crystalline residue remains which is recrystallized from ethanol.
Yield: 71%
Analysis:
Calc .: C 34.07, H 6.43, N 13.25, O 15.13, S 22.74;
Found: C 33.97, H 6.82, N 13.34, S 22.80.

N,N′-Tert.Butyloxycarbonyl-(5-mercapto-3- thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin (31)N, N'-tert-butyloxycarbonyl- (5-mercapto-3- thiapentylsulfonyl) ethylenediamine (31)

4,23 (10 mmol) 30 werden in wäßrig-methanolischer Kalilauge 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und vom Ungelösten abgefiltert. Das Filtrat wird mit HCl angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und umkristallisiert.
Ausbeute: 59%
Analyse:
Ber.: C 38,35, H 7,02, N 8,13, O 18,58, S 27,92;
Gef.: C 38,17, H 7,35, N 8,48, S 27,61.
4.23 (10 mmol) 30 are stirred in aqueous methanolic potassium hydroxide solution at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, it is diluted with 400 ml of water and filtered off from the undissolved. The filtrate is acidified with HCl, extracted with dichloromethane, dried, concentrated and recrystallized.
Yield: 59%
Analysis:
Calc .: C 38.35, H 7.02, N 8.13, O 18.58, S 27.92;
Found: C 38.17, H 7.35, N 8.48, S 27.61.

N-(5-Mercapto-3-thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin (32)N- (5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl) ethylenediamine (32)

5,44 g 31 (15,8 mmol) werden unter Schutzgas in 200 ml 3 M HCl in Ethylacetat gelöst und 2 h bei RT gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 3,55 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 92%
Analyse:
Ber.: C 29,49, H 6,60, N 11,46, O 13,09, S 39,36;
Gef.: C 28,17, H 6,41, N 11,73, S 39,19.
5.44 g of 31 (15.8 mmol) are dissolved in 200 ml of 3 M HCl in ethyl acetate under a protective gas and the mixture is stirred at RT for 2 h. After the solvent has been stripped off, 3.55 g of white crystals remain.
Yield: 92%
Analysis:
Calcd .: C 29.49, H 6.60, N 11.46, O 13.09, S 39.36;
Found: C 28.17, H 6.41, N 11.73, S 39.19.

N-(5-Mercapto-3-thiapentylsulfonyl)-ethylendiamin, Technetium-99m-KomplexN- (5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl) ethylenediamine, Technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 32 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phoshatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 94%.10 mg of compound 32 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 µl of this ligand solution are mixed with 100 µl ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <94%.

Claims (16)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) M-L (I)worin
M ein Radioisotop von Tc oder Re und L einen Liganden der allgemeinen Formel (II)B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)bedeutet, worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁸ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵, worin
R¹⁵ eine Hydroxyl- eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyl­ oxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxyygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³ steht, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder verzweigte oder gerad­ kettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, steht,
R¹³ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht,
D für einen Rest -SR¹⁴, worin
R¹⁴ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
oder für den Fall, daß B einen Rest SR¹¹ darstellt, auch für einen Rest -NHR¹⁶ oder -OR¹⁷, worin
R¹⁶ ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutz- Gruppe oder eine verzweigte oder gerad­ kettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
R¹⁷ für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoholschutzgruppe steht, steht.
1. Compounds of the general formula (I) ML (I) wherein
M is a radioisotope of Tc or Re and L is a ligand of the general formula (II) B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1.2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1.2 -D (II) means where
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
R⁸ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵, wherein
R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 - alkoxy, alkenyloxy, polyalkenyloxy, alkynyloxy, polyalkynyloxy, aryloxy, alkylaryloxy or arylalkyloxyy group, optionally with hydroxyl, oxy, Oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms are substituted and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted or an N (RaR b ) group,
where Ra and R b are the same or different and / or a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical represent, which is optionally substituted with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups having up to 20 carbon atoms and / or optionally by one or more heteroatoms from the O series , N, S, P, As, Se is interrupted and / or substituted,
stands,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical,
B represents a residue -SR¹¹, -NHR¹² or -OR¹³, wherein
R¹¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R¹² represents a hydrogen atom, an amino protecting group or branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, optionally with hydroxy , Oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se is interrupted and / or substituted,
R¹³ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group,
D for a radical -SR¹⁴, wherein
R¹⁴ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
or in the event that B represents a radical SR¹¹, also for a radical -NHR¹⁶ or -OR¹⁷, wherein
R¹⁶ is a hydrogen atom, an amino protecting group or a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 - alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl group, which are optionally with Hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se is interrupted and / or substituted,
R¹⁷ represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n und m jeweils für 1 steht.2. Compounds according to claim 1, characterized in that n and m each represent 1. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoffatome darstellen.3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized characterized in that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ Represent hydrogen atoms. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵,
worin R¹⁵ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxy- oder eine N(RaRb)- Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweig­ ten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt, stehen.
4. Compounds according to claim 3, characterized in that R³ and R⁴ each represent a hydrogen atom and R⁷ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵,
wherein R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain C 1-30 alkoxy or an N (RaR b ) group,
where Ra and R b are the same or different and / or represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 -alkyl radical, which may be substituted with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, amino or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms is substituted and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S.
5. Liganden der allgemeinen Formel (II) B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B und D jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.5. Ligands of the general formula (II) B-CR¹R²- (CR³R⁴) n = 1.2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1.2 -D (II) where R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B and D each have the meaning given in claim 1. 6. Liganden nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß n und m jeweils für 1 stehen.6. Ligand according to claim 5, characterized in that n and m each represent 1. 7. Liganden nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeich­ net, daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoff­ atome darstellen.7. Ligand according to claim 5 or 6, characterized net that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are hydrogen represent atoms. 8. Liganden nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁵,
worin R¹⁵ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxy- oder eine N(RaRb)- Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt, steht.
8. ligand according to claim 7, characterized in that R⁷ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1-6 alkyl radical or a radical -CO-R¹⁵,
wherein R¹⁵ is a hydroxyl, a branched or straight-chain C 1-30 alkoxy or an N (RaR b ) group,
where Ra and R b are the same or different and / or represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C 1-30 alkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl -, Amino or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms is substituted and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series O, N, S.
9. Konjugate, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernden Substanzen, wobei zwischen diesen eine kovalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltende Substanzen imidisch vorliegt.9. Conjugates containing a compound of the general Formula (I and / or II) and selectively in diseased tissue-enriching substances, whereby there is a covalent bond between them and this in the case of carboxyl or amino groups containing substances such as naturally occurring or modified oligonucleotides in which the Degradation through naturally occurring nucleases is prevented or difficult, peptides, proteins, Antibodies or their fragments amidic or in In the case of substances containing hydroxyl groups, such as Fatty alcohols ester-like or in the case of Substances containing aldehyde groups imidically is present. 10. Konjugate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die sich in erkranktem Gewebe anreichernden Substanzen Peptide wie Endotheline, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin- Derivate, Endothelin-Antagonisten oder Angiotensine, Teilsequenzen von Angiotensinen, Angiotensin-Analoga, Angiotensin-Derivate und Angiotensin-Antagonisten sowie chemotaktische Peptide bedeuten.10. Conjugates according to claim 9, characterized in that that those accumulating in diseased tissue Substances peptides such as endotheline, partial sequences of Endothelin, endothelin analogue, endothelin Derivatives, endothelin antagonists or angiotensins, Partial sequences of angiotensins, angiotensin analogs, Angiotensin derivatives and angiotensin antagonists as well as chemotactic peptides. 11. Konjugate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptide die folgenden Sequenzen oder Teile davon aufweisen Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp, N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His- Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
aufweisen.
11. Conjugates according to claim 7, characterized in that the peptides have the following sequences or parts thereof Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp, N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
the partial sequences
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
or the cyclic amino acid sequences
Cyclo- (DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
exhibit.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Technetium-99m oder Re in Form von Pertechnetat oder Perrhenat in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls eines Hilfsliganden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) B-CR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (II)worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
12. A process for the preparation of a compound of general formula (I), characterized in that technetium-99m or Re in the form of pertechnetate or perrhenate in the presence of a reducing agent and optionally an auxiliary ligand with a compound of general formula (II) B-CR¹R² - (CR³R⁴) n = 1,2 -S-CHR⁵-CHR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (II) where R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, m, B and D have the meaning given in claim 1,
implements.
13. Verfahren zur Herstellung von Liganden der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R⁵ und R⁶ substituiertes 2- Chlorethan-sulfonsäurechlorid in an sich bekannter Weise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) H₂N-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (III)worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
bei Temperaturen von -20° bis 180°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R⁵HC=CR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸-(CR⁹R¹⁰)m=1,2-D (IV)worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Hilfsbase bei Temperaturen von 200 bis 180°C in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)BCR¹R²-(CR³R⁴)n=1,2-SH (V)worin R¹, R², R³, R⁴, n, und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
13. A process for the preparation of ligands of the general formula (II), characterized in that 2-chloroethane-sulfonyl chloride optionally substituted with R sulf and R⁶ in a manner known per se in an aprotic solvent with addition of a suitable base with compounds of the general formula ( III) H₂N-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (III) in which R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m and D have the meaning given in claim 1,
at temperatures from -20 ° to 180 ° C to compounds of the general formula (IV) R⁵HC = CR⁶-SO₂-NH-CR⁷R⁸- (CR⁹R¹⁰) m = 1,2 -D (IV) wherein R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m and D have the meaning given in claim 1,
implements
and these compounds of the general formula (IV) optionally with the addition of a suitable auxiliary base at temperatures from 200 to 180 ° C in a manner known per se with compounds of the general formula (V) BCR¹R²- (CR³R⁴) n = 1.2 -SH (V ) wherein R¹, R², R³, R⁴, n, and B have the meaning given in claim 1,
implements
and any protective groups present are split off in a manner known per se.
14. Kit zur Herstellung von Radiopharmaka, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 oder einem Konjugat gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11 sowie einem Reduktionsmittel und gegebenenfalls einem Hilfsliganden, die in trockenem Zustand oder in Lösung vorliegen, sowie einer Gebrauchsanleitung mit einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung der beschriebenen Verbindungen mit Technetium-99m oder Re in Form einer Pertechnetatlösung oder Perrhenatlösung.14. Kit for the production of radiopharmaceuticals, consisting of a compound of the general formula (II) according to one of claims 5 to 8 or a conjugate according to one of claims 9 to 11 and one Reducing agent and optionally one Auxiliary ligands that are in the dry state or in  Solution available, as well as an instruction manual with a reaction regulation for the implementation of the described compounds with Technetium-99m or Re in the form of a pertechnetate solution or Perrhenate solution. 15. Radiopharmazeutische Zusammensetzung zur nicht invasiven in vivo Darstellung von Organen, Rezeptoren und rezepttorhaltigem Gewebe und/oder von athero­ sklerotischen Plaques, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder einem Konjugat gemäß der Ansprüche 9 bis 11 sowie gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen enthält, wobei die Verbindung in einem Kit nach Anspruch 14 mit Technetium-99m oder Re in Form einer Pertechnetat- oder Perrhenatlösung zubereitet wird.15. Radiopharmaceutical composition for not invasive in vivo representation of organs, receptors and tissue containing receptor and / or athero sclerotic plaques, characterized in that a connection according to one of claims 1 to 4 or a conjugate according to claims 9 to 11 as well as, if necessary, with the galenics usual Contains additives, the compound in a kit according to claim 14 with Technetium-99m or Re in the form a pertechnetate or perrhenate solution becomes. 16. Verfahren zur radiodiagnostischen Untersuchung, gekennzeichnet dadurch, daß eine radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 in einer Menge von 0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet wird.16. procedure for radiodiagnostic examination, characterized in that a radiopharmaceutical The composition of claim 15 in an amount of 0.1 to 30 mCi, preferably from 0.5 to 10 mCi per 70 kg body weight administered to a patient and the radiation emitted by the patient is recorded becomes.
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