EP0893124A1 - Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance - Google Patents

Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance Download PDF

Info

Publication number
EP0893124A1
EP0893124A1 EP97112715A EP97112715A EP0893124A1 EP 0893124 A1 EP0893124 A1 EP 0893124A1 EP 97112715 A EP97112715 A EP 97112715A EP 97112715 A EP97112715 A EP 97112715A EP 0893124 A1 EP0893124 A1 EP 0893124A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
virostatic
human monoclonal
substance
combination
monoclonal antibodies
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97112715A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Matthias Dr. Baumann
Walter Dr. Dipl.-Chem. Beck
Jens-Peter Dr. Marschner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Priority to EP97112715A priority Critical patent/EP0893124A1/en
Priority to AU90682/98A priority patent/AU9068298A/en
Priority to PCT/EP1998/004627 priority patent/WO1999004814A1/en
Publication of EP0893124A1 publication Critical patent/EP0893124A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical combination preparations containing human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic agent.
  • the combination products are used in particular Enhancement of the virostatic effect of active substances with an antiviral effect used.
  • HBV hepatitis B virus
  • HBV chronic liver disease and liver cirrhosis in Europe and the USA, which in many cases lead to liver transplantation.
  • HBV is more common in Asian and African countries and is a major cause of fatal liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC).
  • IFN ⁇ interferon
  • CHB chronic hepatitis B
  • IFN ⁇ inhibits viral replication and modulates the immune system.
  • treatment is only successful in around 30-40% of patients. It should be noted, however, that this value is only slightly above the value of 20-25% of patients in whom spontaneous seroconversion can be observed without the administration of medication.
  • Non-responders There are often side effects (flu-like symptoms, bone marrow depression) that limit the use of IFN ⁇ .
  • nucleoside analogs are incorporated into viral DNA or RNA installed and lead through chain break or blockage of binding sites on the DNA or RNA strands to terminate viral nucleic acid synthesis. About the Inhibition of virus replication then leads to a secondary reduction in inflammatory activity in the liver.
  • the antibodies of the IgG 1 subclass which recognize the a-determinant of the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) are particularly suitable as human monoclonal antibodies.
  • Such antibodies are, for example, OST-577 or tuvirumab (CAS Registry No. 138660-97-6).
  • These antibodies can be obtained from a cell fusion Trioma "cell line (SP2 mouse myeloma lines x human peripheral blood lymphocytes (PBL) of a non-immunized donor x PBL of a hepatitis B vaccinated donor).
  • Tuvirumab binds virions and filaments that circulate as free particles in the blood and are presented on the surface of lines will.
  • Virostatic agents or antiviral substances in the sense of present invention are IFN ⁇ or nucleoside analogs.
  • nucleoside analogues are such derivatives of nucleosides or nucleotides that the Inhibit replication of the viral DNA or RNA.
  • nucleoside analogues are for example lamivudine (3TC, (-) - 3'-thiacytidine), ganciclovir, famciclovir, adenine arabinoside monophosphate (ARA-MP), zidovudine, dideoxyinosine, dideoxycytidine, Ribavirin or fialuridine.
  • the term "combination preparations" not only those drug packs are understood in which the preparation containing the human monoclonal antibody for the treatment of CHB and the Virostatic agents in a ready-to-sell packaging unit side by side ready-made (so-called combination pack), but also such Pharmaceutical packs containing either a therapeutically effective amount of the Antibody preparation or an appropriate amount of the virostatic agent in Contain the form of the individual preparations, the individual preparations in terms of Amount of the ingredients are so packaged that they are for the purposes of the invention Combined administration with the other preparation can be administered.
  • the preparations are usually made by the pharmaceutical manufacturers or the Drug importers are a legal requirement in many countries Package insert for medicines enclosed, in which instructions or information about the combined administration of the individual preparations is included.
  • the dose of the antibody is 10-200 mg, preferably up to 100 mg each Single dosage form.
  • preparations are preferred an active substance content of 20 mg, 40 mg or 80 mg into question.
  • the dosage of the Virostatic agents are based on those recommended for these agents Dosages.
  • the treatment with the combination preparation is carried out daily, preferably once to five times a week, it being possible for the preparations to be administered simultaneously or in succession.
  • the individual dose is determined in such a way that the following target criteria are achieved or recorded: a) neutralizing the HBsAg by administering the required amount of the monoclonal antibody and b) achieving the HBV negativity by the antiviral substances.
  • target criteria are achieved or recorded: a) neutralizing the HBsAg by administering the required amount of the monoclonal antibody and b) achieving the HBV negativity by the antiviral substances.
  • target criterion a an individualized dosage form can initially be sought, since the starting position, ie the so-called viral load "can be very different for the patients.
  • the approved and accepted dose ranges of the antiviral substances are optionally first administered in a first treatment phase, while in the main treatment phase a dose adjustment to the need reduced by the combination the antiviral substance is carried out.
  • the combination preparations When using the combination preparations, it is possible to combine the preparations in one so-called fixed combination, i.e. in a single pharmaceutical formulation Administer in which both active ingredients are contained.
  • This can e.g. Injection solutions, infusion solutions or lyophilisates, for example in Ampoules are filled.
  • the fixed combination of the two active ingredients in the form of a lyophilisate has the advantage of simple and safe handling.
  • the lyophilisate will dissolved in the ampoule by adding pharmaceutically customary injection media and administered intravenously.
  • the preparation containing the human monoclonal antibody the virostatic agents in the form of separate pharmaceutical Formulations available to steep.
  • this takes the form of a single one Packaging unit comprising two containers, the first container being the Dosage form containing antibody preparation (lyophilisate, injection or Solution for infusion), and the second container is a suitable dosage form for the presents virostatic agents.
  • the packaging units can also have several Single-dose preparations of the antibody preparation or the virostatic one Contain means, so that for example a packaging unit for one certain period (e.g. for weekly dosing) required number of Single dosage forms included.
  • combination preparations according to the invention furthermore the risk of inadvertently overdosing the individual preparations, if one Reduction of the virostatic agent in combination with the antibody is displayed.
  • the combination preparations according to the invention make it safe Therapy and easy handling by the treating staff or in the context of ensured by the patient self-medication. It is further possible to use one active ingredient as a solution for injection and the other active ingredient as To provide dosage form for oral administration.
  • the pharmaceutical packs (combination packs) the corresponding amount of Preparations in glass ampoules.
  • the virostatic agent can be in solid form (Tablet, powder, granulate, lyophilisate, etc.) or in liquid form in one separate container.
  • the combination pack preferably contains a reconstitution solution to either the drug lyophilisate alone or dissolve together with the virostatic agent. Is that virostatic effective agent as a ready-to-use solution, the solution together with the Antibody solution can be mixed if the common application of antibody and the virostatic agent should take place.
  • a further possibility in the sense of the present invention is in each case individual dosage forms of the antibody preparation or the virostatically active
  • the Individual preparations are packaged in such a way that they contain the required amount of Contain individual substances for the combination according to the invention.
  • the pharmaceutical packs contain the prescribed package leaflets, in which a corresponding advice for the combined administration of the antibody or the virostatic effective agent is contained in the required amount.
  • a corresponding note can also be printed on the packaging of pharmaceuticals (secondary packaging) or the primary packaging (ampoule, blister strips, etc.).
  • the pharmaceutical dosage forms are produced according to the usual methods in which galenic technology known methods with pharmaceutically common excipients.
  • Patients are treated with a weekly dose of tuvirumab and a weekly dose of IFN ⁇ .
  • the two preparations are administered offset by 24 hours each.
  • suitable diagnostic parameters such as the so-called viral load .
  • Patients are treated with a daily dose of tuvirumab and a daily dose of Treated lamivudine.
  • the two preparations are administered on the same day.
  • the treatment success is determined by determining suitable diagnostic parameters Patient recorded.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

New pharmaceutical composition comprises: (1) a human monoclonal antibody (MAb) for treating chronic hepatitis B infection; and (ii) a virostatic agent (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend humane monoklonale Antikörper zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und ein virostatisch wirksames Mittel. Die Kombinationspräparate werden insbesondere zur Verstärkung des virostatischen Effektes von Wirkstoffen mit antiviraler Wirkung eingesetzt.The present invention relates to pharmaceutical combination preparations containing human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic agent. The combination products are used in particular Enhancement of the virostatic effect of active substances with an antiviral effect used.

Das Hepatitis B Virus (HBV) verursacht in Europa und USA etwa 5 - 10% der Fälle mit chronischer Lebererkrankung und Lebercirrhose, die in vielen Fallen zu einer Lebertransplantation führen. In asiatischen und afrikanischen Ländern ist das HBV mehr verbreitet und eine der Hauptursachen für tödliche Lebererkrankungen und hepatozellulärem Carcinom (HCC). Durch den Einsatz von Interferon (IFNα) wurden deutliche Fortschritte in der Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) erzielt. IFNα inhibiert die virale Replikation und moduliert das Immunsystem. Jedoch ist die Behandlung nur bei etwa 30 - 40 % der Patienten erfolgreich. Hierbei ist jedoch zu beachten, daß dieser Wert nur geringfügig über dem Wert von 20 - 25 % der Patienten liegt, bei denen eine spontane Serokonversion ohne die Verabreichung von Medikamenten zu beobachten ist. Oft treten auch Nebenwirkungen (grippeähnliche Symptome, Knochenmarkdepression) auf, die den Einsatz von IFNα beschränken. Die Gründe für den relativ hohen Anteil von 60 - 70 % der Patienten, die auf die IFNα-Therpaie nicht ansprechen (sog.

Figure 00010001
Non-Responder") sind unbekannt. In der Regel werden als Non-Responder" solche Patienten definiert, die mit IFNα für eine Dauer von mindestens vier Wochen mit einer kumulativen Dosis von mindestens 240 MU behandelt wurden, ohne daß hierbei ein therapeutischer Behandlungserfolg zu verzeichnen war, der durch einen Verlust an HBV-DNA und HBeAg erkennbar ist.The hepatitis B virus (HBV) causes approximately 5 - 10% of cases with chronic liver disease and liver cirrhosis in Europe and the USA, which in many cases lead to liver transplantation. HBV is more common in Asian and African countries and is a major cause of fatal liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC). The use of interferon (IFNα) has made significant progress in the treatment of chronic hepatitis B (CHB). IFNα inhibits viral replication and modulates the immune system. However, treatment is only successful in around 30-40% of patients. It should be noted, however, that this value is only slightly above the value of 20-25% of patients in whom spontaneous seroconversion can be observed without the administration of medication. There are often side effects (flu-like symptoms, bone marrow depression) that limit the use of IFNα. The reasons for the relatively high proportion of 60 - 70% of patients who do not respond to IFNα therapy (so-called
Figure 00010001
Non-responders ") are unknown Non-responders "defined those patients who were treated with IFNα for a period of at least four weeks with a cumulative dose of at least 240 MU without a therapeutic treatment success which was recognizable by a loss of HBV-DNA and HBeAg is.

Eine zweite therapeutische Möglichkeit besteht in der Verabreichung von Nukleosid-Analoga mit antiviraler Wirkung (z.B. Lamivudin, Famciclovir, ARA-MP [=Vidarabinmonophosphat]). Diese Nukleosid-Analoga werden in die virale DNA oder RNA eingebaut und führen durch Kettenabbruch oder Blockade von Bindungsstellen auf den DNA- oder RNA-Strängen zum Abbruch der viralen Nukleinsäure-Synthese. Über die Hemmung der Virusreplikation kommt es dann sekundär zur Reduktion der entzündlichen Aktivität in der Leber.A second therapeutic option is the administration of nucleoside analogues with antiviral activity (e.g. lamivudine, famciclovir, ARA-MP [= vidarabine monophosphate]). These nucleoside analogs are incorporated into viral DNA or RNA installed and lead through chain break or blockage of binding sites on the DNA or RNA strands to terminate viral nucleic acid synthesis. About the Inhibition of virus replication then leads to a secondary reduction in inflammatory activity in the liver.

Zur Behandlung der CHB wurden in der Literatur auch der therapeutische Einsatz von monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern beschrieben (Lever et al., Lancet, 1990, 335: 1529). Ferner ist auch der Einsatz eines humanen monoklonalen Antikörpers mit der Bezeichnung OST-577 (Oestberg L, Pursch E, Hybridoma 1983; 2(4): 361-367) bekannt. Weitere Ansätze bei der Therapie sind Thymosin und Interleukin 12 (IL 12).For the treatment of CHB, the therapeutic use of monoclonal or polyclonal antibodies (Lever et al., Lancet, 1990, 335: 1529). The use of a human monoclonal antibody is also included the designation OST-577 (Oestberg L, Pursch E, Hybridoma 1983; 2 (4): 361-367) known. Other approaches to therapy are thymosin and interleukin 12 (IL 12).

Bisher war jedoch keine der bekannten Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der chronischen Hepatitis B allein in der Lage, eine zufriedenstellende oder wirksame Heilung der Patienten herbeizuführen.So far, however, none of the known therapeutic options for the treatment of chronic hepatitis B alone is able to be satisfactory or effective Bring about healing of the patient.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Behandlung der CHB und die Inhibierung der Virusreplikation dadurch wesentlich verbessert werden kann, indem eine Kombination von humanen monoklonalen Antikörpern, die gegen das Oberflächenantigen des HBV gerichtet sind, mit antiviralen bzw. virostatisch wirksamen Substanzen verabreicht wird. Insbesondere führt die kombinierte Gabe von humanen monoklonalen Antikörpern zu einer deutlichen Verstärkung der antiviralen Wirkung der Virostatica. Im Falle der IFNα-Therapie konnte die Anzahl der Patienten, die auf die IFNα-Gabe nicht ansprechen ( Non-Responser") deutlich erniedrigt werden. Surprisingly, it has now been found that the treatment of CHB and the inhibition of virus replication can be significantly improved by administering a combination of human monoclonal antibodies which are directed against the surface antigen of HBV with antiviral or virostatically active substances. In particular, the combined administration of human monoclonal antibodies leads to a significant increase in the antiviral effect of the virostatica. In the case of IFNα therapy, the number of patients who did not respond to IFNα administration ( Non-Responser ") can be significantly reduced.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen als humane monoklonale Antikörper insbesondere die Antikörper der IgG1-Unterklasse in Frage, die die a-Determinante des Hepatitis B Virus Oberflächenantigens (HBsAg) erkennen. Derartige Antikörper sind beispielsweise OST-577 oder Tuvirumab (CAS Registry No. 138660-97-6). Diese Antikörper können erhalten werden durch Zellfusion ausgehend von einer Trioma"-Zellinie (SP2 Maus Myeloma Zeilen x humane periphere Blutlymphozyten (PBL) eines nicht-immunisierten Donors x PBL eines Hepatitis B vakzinierten Donors). Tuvirumab bindet Virionen und Filamente, die als freie Partikel im Blut zirkulieren und an der Oberfläche von Zeilen präsentiert werden.For the purposes of the present invention, the antibodies of the IgG 1 subclass which recognize the a-determinant of the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) are particularly suitable as human monoclonal antibodies. Such antibodies are, for example, OST-577 or tuvirumab (CAS Registry No. 138660-97-6). These antibodies can be obtained from a cell fusion Trioma "cell line (SP2 mouse myeloma lines x human peripheral blood lymphocytes (PBL) of a non-immunized donor x PBL of a hepatitis B vaccinated donor). Tuvirumab binds virions and filaments that circulate as free particles in the blood and are presented on the surface of lines will.

Virostatisch wirksame Mittel (Virostatica) oder antivirale Substanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind IFNα oder Nukleosid-Analoga. Als Nukleosid-Analoga kommen solche Derivate von Nukleosiden oder Nukleotiden in Frage, die die Replikation der viralen DNA oder RNA inhibieren. Derartige Nukleosid-Analoga sind beispielsweise Lamivudin (3TC, (-)-3'-Thiacytidin), Ganciclovir, Famciclovir, Adeninarabinosid-monophosphat (ARA-MP), Zidovudin, Didesoxyinosin, Dideoxycytidin, Ribavirin oder Fialuridin.Virostatic agents (Virostatica) or antiviral substances in the sense of present invention are IFNα or nucleoside analogs. As nucleoside analogues are such derivatives of nucleosides or nucleotides that the Inhibit replication of the viral DNA or RNA. Such nucleoside analogues are for example lamivudine (3TC, (-) - 3'-thiacytidine), ganciclovir, famciclovir, adenine arabinoside monophosphate (ARA-MP), zidovudine, dideoxyinosine, dideoxycytidine, Ribavirin or fialuridine.

Durch die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate werden die Wirkungen der Einzelpräparate bei der Behandlung der CHB auf synergistische Weise verstärkt. Insbesondere wird die Entstehung von resistenten HBV reduziert. Ferner wird der virostatische Effekt der Einzelpräparate deutlich verstärkt. Im Falle der Nukleosid-Analoga ist es überraschenderweise möglich, die Dauer der Behandlung deutlich zu verkürzen, wodurch auf die Langzeittherapie mit den bekannten Nebenwirkungsprofilen weitgehend verzichtet werden kann.The effects of Individual preparations in the treatment of CHB are reinforced in a synergistic manner. In particular, the emergence of resistant HBV is reduced. Furthermore, the The virostatic effect of the individual preparations was significantly increased. In the case of nucleoside analogues it is surprisingly possible to significantly increase the duration of treatment shorten, resulting in long-term therapy with the known side effect profiles can largely be dispensed with.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen unter dem Begriff "Kombinationspräparate" nicht nur solche Arzneimittelpackungen verstanden werden, bei denen das Präparat enthaltend den humanen monoklonalen Antikörper zur Behandlung der CHB und das virostatisch wirksame Mittel in einer verkaufsfertigen Verpackungseinheit nebeneinander konfektioniert vorliegen (sogenannte Kombinationspackung), sondern auch solche Arzneimittelpackungen, die entweder eine therapeutisch wirksame Menge des Antikörper-Präparates oder eine geeignete Menge des virostatisch wirksamen Mittels in Form der jeweiligen Einzelpräparate enthalten, wobei die Einzelpräparate hinsichtlich der Menge der Inhaltsstoffe derart konfektioniert sind, daß sie im Sinne der Erfindung für die kombinierte Gabe mit dem jeweils anderen Präparat verabreicht werden können. In diesen Fällen werden den Präparaten in der Regel von den Pharma-Herstellern oder den Arzneimittel-Importeuren ein in vielen Ländern gesetzlich vorgeschriebener Beipackzettel für Arzneimittel beigelegt, in dem Anweisungen oder Informationen über die kombinierte Gabe der Einzelpräparate enthalten sind.For the purposes of the present invention, the term "combination preparations" not only those drug packs are understood in which the preparation containing the human monoclonal antibody for the treatment of CHB and the Virostatic agents in a ready-to-sell packaging unit side by side ready-made (so-called combination pack), but also such Pharmaceutical packs containing either a therapeutically effective amount of the Antibody preparation or an appropriate amount of the virostatic agent in Contain the form of the individual preparations, the individual preparations in terms of Amount of the ingredients are so packaged that they are for the purposes of the invention Combined administration with the other preparation can be administered. In In these cases, the preparations are usually made by the pharmaceutical manufacturers or the Drug importers are a legal requirement in many countries Package insert for medicines enclosed, in which instructions or information about the combined administration of the individual preparations is included.

Die Dosis des Antikörpers beträgt 10 - 200 mg, vorzugsweise bis zu 100 mg je Einzeldarreichungsform. Bevorzugt im Falle von Tuviromab kommen Präparate mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg, 40 mg oder 80 mg in Frage. Die Dosierung der virostatisch wirksamen Mitteln richtet sich nach den für diese Wirkstoffe empfohlenen Dosierungen.The dose of the antibody is 10-200 mg, preferably up to 100 mg each Single dosage form. In the case of tuviromab, preparations are preferred an active substance content of 20 mg, 40 mg or 80 mg into question. The dosage of the Virostatic agents are based on those recommended for these agents Dosages.

Die Behandlung mit dem Kombinationspräparat erfolgt täglich, bevorzugt ein- bis fünfmal wöchentlich, wobei die Präparate gleichzeitig oder zeitlich nacheinander verabreicht werden können. Die Festlegung der individuellen Dosis erfolgt derart, daß folgende Zielkriterien erreicht bzw. erfaßt werden: a) Neutralisieren des HBsAg durch die Verabreichung der erforderlichen Menge des monoklonalen Antikörpers und b) Erreichen der HBV-Negativität durch die antiviralen Substanzen. Hinsichtlich des Zielkriteriums a) kann zunächst eine individualisierte Dosierungsform angestrebt werden, da die Ausgangslage, d.h. der sogenannte viral load" für die Patienten sehr unterschiedlich sein kann. Zur Erreichung der HBV-Negativität nach b) werden gegebenenfalls in einer ersten Behandlungsphase zunächst die zugelassenen und akzeptierten Dosisbereiche der antiviralen Substanzen verabreicht, während in der Hauptbehandlungsphase eine Dosisanpassung an den durch die Kombination reduzierten Bedarf der antiviralen Substanz durchgeführt wird. The treatment with the combination preparation is carried out daily, preferably once to five times a week, it being possible for the preparations to be administered simultaneously or in succession. The individual dose is determined in such a way that the following target criteria are achieved or recorded: a) neutralizing the HBsAg by administering the required amount of the monoclonal antibody and b) achieving the HBV negativity by the antiviral substances. With regard to the target criterion a), an individualized dosage form can initially be sought, since the starting position, ie the so-called viral load "can be very different for the patients. In order to achieve the HBV negativity according to b), the approved and accepted dose ranges of the antiviral substances are optionally first administered in a first treatment phase, while in the main treatment phase a dose adjustment to the need reduced by the combination the antiviral substance is carried out.

Bei der Anwendung der Kombinationspräparate ist es möglich, die Präparate in einer sogenannten fixen Kombination, d.h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen, in der beide Wirkstoffe enthalten sind. Dies können z.B. Injektionslösungen, Infusionslösungen oder Lyophilisate sein, die beispielsweise in Ampullen abgefüllt sind. Die fixe Kombination der beiden Wirkstoffe in Form eines Lyophilisates hat den Vorteil der einfachen und sicheren Handhabung. Das Lyophilisat wird in der Ampulle durch Zugabe pharmazeutisch üblicher Injektionsmedien gelöst und intravenös appliziert.When using the combination preparations, it is possible to combine the preparations in one so-called fixed combination, i.e. in a single pharmaceutical formulation Administer in which both active ingredients are contained. This can e.g. Injection solutions, infusion solutions or lyophilisates, for example in Ampoules are filled. The fixed combination of the two active ingredients in the form of a lyophilisate has the advantage of simple and safe handling. The lyophilisate will dissolved in the ampoule by adding pharmaceutically customary injection media and administered intravenously.

Es ist auch möglich, das Präparat enthaltend den humanen monoklonalen Antikörper und die virostatisch wirksamen Mittel in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen zur Verfügung zu steilen. In der Regel erfolgt dies in Form einer einzigen Verpackungseinheit, die zwei Behältnisse umfaßt, wobei das erste Behältnis eine das Antikörper-Präparat enthaltende Darreichungsform (Lyophilisat, Injektions- oder Infusionslösung) ist, und das zweite Behältnis eine geeignete Darreichungsform für die virostatisch wirksamen Mittel darsteilt. Die Verpackungseinheiten können auch mehrere Einzeldosierungspräparate des Antikörper-Präparates oder des virostatisch wirksamen Mittels enthalten, so daß beispielsweise eine Verpackungseinheit die für einen bestimmten Zeitraum (z.B. für die wöchentliche Dosierung) erforderliche Anzahl von Einzeldarreichungsformen beinhaltet.It is also possible to use the preparation containing the human monoclonal antibody the virostatic agents in the form of separate pharmaceutical Formulations available to steep. As a rule, this takes the form of a single one Packaging unit comprising two containers, the first container being the Dosage form containing antibody preparation (lyophilisate, injection or Solution for infusion), and the second container is a suitable dosage form for the presents virostatic agents. The packaging units can also have several Single-dose preparations of the antibody preparation or the virostatic one Contain means, so that for example a packaging unit for one certain period (e.g. for weekly dosing) required number of Single dosage forms included.

Diese freie Kombination, die in einer einzigen Verpackungseinheit (Arzneimittelpackung) zur Verfügung gestellt werden kann, hat den Vorteil, daß jedem zu behandelnden Patienten eine bestimmte individuelle Menge des Antikörper-Präparates und des virostatisch wirksamen Mittels zugeordnet werden kann. Derartige Kombinationspräparate bieten außerdem den Vorteil der größeren Sicherheit für den Therapieerfolg, da jeweils die optimal abgestimmte Menge der Einzelpräparate festgelegt ist, und eine Verwechslung mit sonst im Handel erhältlichen Einzelpräparten, die in unterschiedlichen Dosierungen angeboten werden, weitgehend ausgeschlossen werden kann. Zudem ist zu berücksichtigen, daß in verschiedenen Ländern oft Arzneimittelpräparate mit unterschiedlichen Dosierungen aufgrund der nationalen Erfordernisse im Handel sind, und somit eine erhöhte Verwechslungsgefahr mit variierenden Mengenverhältnisse der Einzelwirkstoffe besteht. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate minimieren ferner das Risiko einer versehentlich zu hohen Dosierung der Einzelpräparate, falls eine Reduzierung des virostatisch wirksamen Mittels in Kombination mit dem Antikörper angezeigt ist. Durch die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wird eine sichere Therpie und einfache Handhabung durch das behandelnde Personal oder im Rahmen der durch den Patienten vorgenommenen Selbstmedikation sichergestellt. Es ist ferner möglich, einen Wirkstoff als Injektionslösung und den anderen Wirkstoff als Darreichungsform zur oralen Verabreichung zur Verfügung zu stellen.This free combination that comes in a single package (drug pack) can be made available has the advantage that everyone to be treated Patients a certain individual amount of the antibody preparation and the virostatic agents can be assigned. Such combination preparations also offer the advantage of greater safety for therapeutic success, since the optimally coordinated amount of the individual preparations is determined, and one Confusion with other commercially available single preparations that come in different Dosages are offered, can largely be excluded. It is also too take into account that medicinal products are often used in different countries different dosages due to the national requirements in the trade, and thus an increased risk of confusion with varying proportions of the There are individual active ingredients. Minimize the combination preparations according to the invention furthermore the risk of inadvertently overdosing the individual preparations, if one Reduction of the virostatic agent in combination with the antibody is displayed. The combination preparations according to the invention make it safe Therapy and easy handling by the treating staff or in the context of ensured by the patient self-medication. It is further possible to use one active ingredient as a solution for injection and the other active ingredient as To provide dosage form for oral administration.

Für den Fall, daß der Antikörper als Lyophilisat zur Verfügung gestellt wird, enthalten die Arzneimittelpackungen (Kombinationspackungen) die entsprechende Menge des Präparates in Glasampullen. Das virostatisch wirksame Mittel kann in fester Form (Tablette, Pulver, Granulat, Lyophilisat, etc.) oder auch in flüssiger Form in einem getrennten Behältnis vorliegen. Ferner enthält die Kombinationspackung vorzugsweise eine Rekonstitutionslösung, um entweder das Wirkstofflyophilisat allein oder auch zusammen mit dem virostatisch wirksamen Mittel aufzulösen. Liegt das virostatisch wirksamen Mittel als gebrauchsfertige Lösung vor, kann die Lösung zusammen mit der Antikörper-Lösung gemischt werden, falls die gemeinsame Applikation von Antikörper und dem virostatisch wirksamen Mittel erfolgen soll.In the event that the antibody is made available as a lyophilisate the pharmaceutical packs (combination packs) the corresponding amount of Preparations in glass ampoules. The virostatic agent can be in solid form (Tablet, powder, granulate, lyophilisate, etc.) or in liquid form in one separate container. Furthermore, the combination pack preferably contains a reconstitution solution to either the drug lyophilisate alone or dissolve together with the virostatic agent. Is that virostatic effective agent as a ready-to-use solution, the solution together with the Antibody solution can be mixed if the common application of antibody and the virostatic agent should take place.

Kombinationspräparate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch solche Verpackungseinheiten, die auf eine optimale wöchentlich zu verabreichende Menge des Antikörper-Präparates und des virostatisch wirksamen Mittel abgestellt sind. Vorteilhaft werden wöchentlich 10 - 700 mg des Antikörper-Präparates verabreicht. Diese Gesamtdosis kann in mehreren Teildosierungen für die tägliche Gabe (d.h. 7 mal pro Woche) oder für die Verabreichung von 1 - 6 Teilmengen pro Woche aufgeteilt sein. Die wöchentlich zu verabreichende Menge des Virostatikums kann gegebenenfalls in einer der wöchentlichen Gesamtdosis entsprechenden Menge oder auch in mehreren Teilmengen für eine mehrmalige Gabe pro Woche zusammen mit dem Antikörper-Präparat aufgeteilt sein. Combination preparations in the sense of the present invention are also such Packing units that are based on an optimal weekly amount of the Antibody preparation and the virostatic agent are turned off. Advantageous 10 - 700 mg of the antibody preparation are administered weekly. This The total dose can be divided into several partial doses for daily administration (i.e. 7 times each Week) or for the administration of 1-6 subsets per week. The The amount of the virostatic to be administered weekly can optionally be in a the weekly total dose corresponding amount or in several Aliquots for repeated administration per week together with the antibody preparation be divided.

Eine weitere Möglichkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung besteht darin, jeweils einzelne Darreichungsformen des Antikörper-Präparates oder des virostatisch wirksamen Mittels als unabhängige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, wobei die Einzelpräparate derart konfektioniert sind, daß sie die erforderlichen Menge der Einzelsubstanzen für die erfindungsgemäße Kombination enthalten. In der Regel enthalten die Arzneimittelpackungen die vorgeschriebenen Beipackzettel, in denen ein entsprechender Hinweis für die kombinierte Gabe des Antikörpers bzw. des virostatisch wirksamen Mittels in der erforderlichen Menge enthalten ist. Ein entsprechender Hinweis kann auch als Verpackungsaufdruck auf der Arzneimittelpackung (Sekundärpackmittel) oder dem Primärpackmittel (Ampulle, Blisterstreifen, etc.) enthalten sein.A further possibility in the sense of the present invention is in each case individual dosage forms of the antibody preparation or the virostatically active To be made available as an independent drug, the Individual preparations are packaged in such a way that they contain the required amount of Contain individual substances for the combination according to the invention. Usually the pharmaceutical packs contain the prescribed package leaflets, in which a corresponding advice for the combined administration of the antibody or the virostatic effective agent is contained in the required amount. A corresponding note can also be printed on the packaging of pharmaceuticals (secondary packaging) or the primary packaging (ampoule, blister strips, etc.).

Die Herstellung der pharmazeutischen Darreichungsformen erfolgt nach üblichen, in der galenischen Technik bekannten Verfahren mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.The pharmaceutical dosage forms are produced according to the usual methods in which galenic technology known methods with pharmaceutically common excipients.

Bei der Durchführung der Kombinationstherapie mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat kann auf sehr einfache Art und Weise über die wöchentliche maximale Dosierung entschieden werden, indem die bekannten diagnostischen Parameter zum Nachweis der HBV-Infektion bestimmt werden.When carrying out the combination therapy with the combination preparation according to the invention can be done in a very simple way about the weekly maximum Dosage can be decided by using the known diagnostic parameters for Detection of HBV infection can be determined.

Beispiel 1example 1

Patienten werden mit einer wöchentlichen Dosis von Tuvirumab und einer wöchentlichen Dosis von IFNα behandelt. Die beiden Präparate werden jeweils um 24 Stunden versetzt verabreicht. Durch Bestimmung geeigneter diagnostischen Parameter (wie z.B. der sog. viral load") wird der Behandlungserfolg der Patienten erfaßt.Patients are treated with a weekly dose of tuvirumab and a weekly dose of IFNα. The two preparations are administered offset by 24 hours each. By determining suitable diagnostic parameters (such as the so-called viral load ") the treatment success of the patients is recorded.

Beispiel 2Example 2

Patienten werden mit einer Tagesdosis von Tuvirumab und einer Tagesdosis von Lamivudin behandelt. Die beiden Präparate werden jeweils am gleichen Tag verabreicht. Durch Bestimmung geeigneter diagnostischen Parameter wird der Behandlungserfolg der Patienten erfaßt.Patients are treated with a daily dose of tuvirumab and a daily dose of Treated lamivudine. The two preparations are administered on the same day. The treatment success is determined by determining suitable diagnostic parameters Patient recorded.

Claims (11)

Pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend einen humanen monoklonalen Antikörper zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und eine virostatisch wirksame Substanz.A pharmaceutical combination preparation comprising a human monoclonal Antibodies to treat chronic hepatitis B and a virostatic effective substance. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der humane monoklonale Antikörper gegen das Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) gerichtet ist.Combination preparation according to claim 1, characterized in that the human monoclonal antibodies against the hepatitis B surface antigen (HBsAg) is directed. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der monoklonale Antikörper Tuvirumab ist.Combination preparation according to claim 2, characterized in that the monoclonal antibody is tuvirumab. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß die virostatisch wirksame Substanz IFNα ist.Combination preparation according to one of Claims 1 to 3, characterized in that that the virostatic substance is IFNα. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1- 3, dadurch gekennzeichnet, daß die virostatisch wirksame Substanz ein Nukleosidanalogon ist.Combination preparation according to one of Claims 1-3, characterized in that that the virostatically active substance is a nucleoside analog. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1- 3, dadurch gekennzeichnet, daß die virostatisch wirksame Substanz Lamivudin ist.Combination preparation according to one of Claims 1-3, characterized in that that the virostatic substance is lamivudine. Verfahren zur Herstellung eines Kombinationspräparates nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß man humane monoklonale Antikörper zur Behandlung der chronischen Hepatitis B in Form einer geeigneten Einzeldarreichungsform und eine virostatisch wirksame Substanz entweder zusammen oder getrennt voneinander mit pharmazeutischen üblichen Träger- oder Hilfsstoffen formuliert und die betreffenden Präparate in Form von Kombinationspräparaten zur Verfügung stellt. Method for producing a combination preparation according to one of the Claims 1-6, characterized in that human monoclonal Antibodies for the treatment of chronic hepatitis B in the form of a suitable Single dosage form and a virostatically active substance either together or separately from each other with conventional pharmaceutical carriers or Formulated auxiliary substances and the relevant preparations in the form of combination preparations provides. Verwendung eines humanen monoklonalen Antikörpers, der gegen das Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) gerichtet ist, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verstärkung der antiviralen Wirkung von virostatisch wirksamen Arzneimitteln.Use of a human monoclonal antibody against hepatitis B Surface antigen (HBsAg) is directed to the manufacture of medicinal products Strengthening the antiviral effect of virostatic drugs. Verwendung eines humanen monoklonalen Antikörpers nach Anspruch 9 in Kombination mit IFNα zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten, bei denen die Behandlung mit IFNα alleine nicht anspricht.Use of a human monoclonal antibody according to claim 9 in Combination with IFNα for the manufacture of drugs for the treatment of chronic hepatitis B in patients treated with IFNα alone does not respond. Pharmazeutische Verpackungseinheit umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines humanen monoklonalen Antikörpers und eine virostatisch wirksame Substanz als einheitliche Darreichungsform in einem Behältnis oder als getrennte Darreichungsformen in getrennten Behältnissen.Pharmaceutical packaging unit comprising a therapeutically effective Amount of a human monoclonal antibody and a virostatic one Substance as a single dosage form in a container or as a separate Dosage forms in separate containers. Verpackungseinheit nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils der humane monoklonale Antikörper und die virostatisch wirksame Substanz in getrennten Darreichungsformen in Form von Lösungen für Injektions- oder Infusionszwecke vorliegen.Packaging unit according to claim 10, characterized in that the human monoclonal antibodies and the virostatic substance in separate dosage forms in the form of solutions for injection or Infusion purposes are available.
EP97112715A 1997-07-24 1997-07-24 Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance Withdrawn EP0893124A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112715A EP0893124A1 (en) 1997-07-24 1997-07-24 Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance
AU90682/98A AU9068298A (en) 1997-07-24 1998-07-23 Combined pharmaceutical preparations containing human monoclonal antibodies for treating chronic hepatitis
PCT/EP1998/004627 WO1999004814A1 (en) 1997-07-24 1998-07-23 Combined pharmaceutical preparations containing human monoclonal antibodies for treating chronic hepatitis b

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112715A EP0893124A1 (en) 1997-07-24 1997-07-24 Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0893124A1 true EP0893124A1 (en) 1999-01-27

Family

ID=8227109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP97112715A Withdrawn EP0893124A1 (en) 1997-07-24 1997-07-24 Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0893124A1 (en)
AU (1) AU9068298A (en)
WO (1) WO1999004814A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2409689A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Medimmune, Inc. Combination therapy of respiratory diseases using antibodies
IL161138A0 (en) * 2001-10-04 2004-08-31 Xtl Biopharmaceuticals Ltd Treatment of hepatitis b virus infection with human monoclonal antibodies

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4734279A (en) * 1984-07-20 1988-03-29 Biotest Pharma Gmbh Combination of immunoglobulins with therapeutic agents
WO1989008461A1 (en) * 1988-03-07 1989-09-21 Centocor, Inc. Interferon gamma composition to suppress immune system
WO1994011495A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Sandoz, Ltd. Production of human monoclonal antibodies active against hepatitis b surface antigen
WO1995024904A1 (en) * 1994-03-16 1995-09-21 Tanox Biosystems, Inc. Synergistic inhibition of hiv-1 infection using a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and anti-hiv-1 antibodies

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4734279A (en) * 1984-07-20 1988-03-29 Biotest Pharma Gmbh Combination of immunoglobulins with therapeutic agents
WO1989008461A1 (en) * 1988-03-07 1989-09-21 Centocor, Inc. Interferon gamma composition to suppress immune system
WO1994011495A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Sandoz, Ltd. Production of human monoclonal antibodies active against hepatitis b surface antigen
WO1995024904A1 (en) * 1994-03-16 1995-09-21 Tanox Biosystems, Inc. Synergistic inhibition of hiv-1 infection using a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and anti-hiv-1 antibodies

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EHRLICH P H ET AL: "CHARACTERIZATION OF HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES DIRECTED AGAINST HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN", HUMAN ANTIBODIES AND HYBRIDOMAS, vol. 3, no. 1, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 2 - 7, XP000573890 *
FINTER ET AL.: "The Use of Interferon-alpha in virus infections", DRUGS, vol. 42, no. 5, 1991, pages 749 - 765, XP002042208 *
HARADA K ET AL: "HUMAN-HUMAN HYBRIDOMAS SECRETING HEPATITIS B VIRUS-NEUTRALIZING ANTIBODIES", BIO/TECHNOLOGY, vol. 7, no. 4, April 1989 (1989-04-01), pages 374 - 377, XP000007777 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999004814A1 (en) 1999-02-04
AU9068298A (en) 1999-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69927971T2 (en) USE OF PEG-IFN-ALPHA AND RIBAVIRIN FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C
EP1037648B1 (en) The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases
JPH07504888A (en) CDw52 - Specific antibody for the treatment of multiple sclerosis
DE69425246T2 (en) MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST LFA-1 FOR PRODUCING A MEDICINAL PRODUCT FOR PREVENTING TRANSPLANT REJECTION OF ORGANS
DE69932073T2 (en) CYANOCOBALAMINE (VITAMIN B12) TREATMENT IN ALLERGIC DISEASES
EP0188810A2 (en) Use of dipeptide derivatives for the prevention or treatment of post-traumatic spinal and/or cerebral nerve disorders
EP0185210B1 (en) Use of dipeptide derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of sufferers from amyotrophic lateral sclerosis
DE29717252U1 (en) Drug kit consisting of a budesonide-containing and an ursodeoxycholic acid-containing drug for the treatment of cholestatic liver diseases
DE69812100T2 (en) MEDICINAL PRODUCT CONTAINING ADENOSINE
WO2000037078A1 (en) Combination of cerivastatin and fibrates
EP0374096B1 (en) Combination therapy involving 2',3'-dideoxypurine nucleoside and an inhibitor of purine nucleoside phosphorylase, and its compositions
DE19544768C1 (en) Use of a combination of pentoxifylline with type I interferons to treat multiple sclerosis
Namba et al. Corticotrophin therapy in myasthenia gravis: Effects, indications, and limitations
DE3875859T2 (en) PREPARATIONS FOR IMPROVING ADCC THERAPIES.
DE69902103T2 (en) TREATMENT OF HEPATITIS B WITH THYMOSINE ALPHA 1 AND LAMIVUDIN
DE60015098T2 (en) 3-CYCLOPROPYLMETHOXY-4-DIFLUOROMETHOXY-N- (3,5-DICHLOR-PYRID-4-YL) -BENZAMIDE FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
US5151425A (en) Method of and composition for treating inflammation and the immunological response thereto
EP0893124A1 (en) Pharmaceutical combination preparations comprising human monoclonal antibodies for the treatment of chronic hepatitis B and a virostatic substance
DE60003175T2 (en) COMBINATION PRODUCT FOR TREATING MALARIA
JPH10218775A (en) Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis
DE4127469A1 (en) Compsn. contg. chemotherapeutic agent and lithium salt - for treatment of bacterial or viral infection e.g. HSV and HIV, malaria, leishmaniasis, trypanosoma infection and Candida albicans
DE4329857C2 (en) Connection to strengthen the immune system and immune reactions
DE69304266T2 (en) Composition containing dibucaine hydrochloride, a salicylate, calcium bromide and an anti-inflammatory steroid for pain relief
EP0265238A2 (en) Composition for treating rheumatoid arthritis
Simon et al. Administration of obidoxime tablets to man: plasma levels and side reactions

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;RO;SI

RAP3 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH

AKX Designation fees paid
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20020201

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8566