EP0774458A1 - Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent - Google Patents

Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent Download PDF

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EP0774458A1
EP0774458A1 EP96117822A EP96117822A EP0774458A1 EP 0774458 A1 EP0774458 A1 EP 0774458A1 EP 96117822 A EP96117822 A EP 96117822A EP 96117822 A EP96117822 A EP 96117822A EP 0774458 A1 EP0774458 A1 EP 0774458A1
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EP
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independently
alkyl
methyl
hydrogen
substituted
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Withdrawn
Application number
EP96117822A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Heinz-Werner Dr. Kleemann
Joachim Dr. Brendel
Jan-Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Hans Jochen Dr. Lang
Udo Dr. Albus
Wolfgang Dr. Scholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Priority claimed from DE1996124064 external-priority patent/DE19624064A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • alkyl radicals can be either straight-chain or branched.
  • (C 1 -C 9 ) heteroaryl is understood to mean residues derived from phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered group) aromatic ring) are replaced by S, NH or O.
  • one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals can also be N atoms.
  • Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, quinolylolinyl, isolinolinyl, isolazinyl, quinolylolinyl, isolazinyl.
  • substituents R (1) to R (5) contains one or more asymmetry centers, these can be configured independently of one another both S and R.
  • the compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that compounds of the formula II wherein R (1 ') to R (5') have the meanings given above for R (1) to R (5), but of which at least one of the substituents R (1 ') to R (5') has the drawn COL Is a group, and in which L represents easily nucleophilically substitutable leaving groups, reacted with guanidine.
  • the introduction of the compounds substituted in the phenyl part with sulfur, oxygen or nitrogen nucleophiles is achieved by methods known from the literature of nucleophilic substitution on derivatives of dialkyl benzenedicarboxylic acid. Halides and trifluoromethanesulfonates have proven successful as a leaving group on the benzene dicarboxylic acid derivative in this substitution.
  • the process is advantageously carried out in a dipolar aprotic solvent, such as DMF or TMU, at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 80 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • An alkali or alkaline earth salt with an anion of high basicity and low nucleophilicity, for example K 2 CO 3 or CsCO 3 advantageously serves as the acid scavenger.
  • alkyl or aryl substituents can be introduced by methods known from the literature of palladium-mediated cross-coupling of aryl halides with, for example, organozinc compounds, organostannanes, organoboronic acids or organoboranes.
  • Benzenedicarboxylic acid diguanidides I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts.
  • Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, ascorbates, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.
  • the compounds I are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicaments with a cardioprotective component for preventing and treating infarction and for treating angina pectoris, and they also preventively inhibit the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, especially when triggering ischemically induced cardiac arrhythmias or decrease significantly. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments for treatment as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced.
  • the compounds both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids, and also can be used for the transfer into the recipient organism.
  • the compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema.
  • the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells. Therefore, the compounds of formula I come into question as valuable therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and can therefore be used as anti-atherosclerotic agents, agents for late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na + / H + exchanger), which is used in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes) etc.) is also increased in cells which are easily accessible for measurements, such as in erythrocytes, thrombocytes or leukocytes.
  • the compounds of the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and differentiating certain forms of hypertension, but also of atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of the formula I are for preventive therapy is suitable for preventing the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.
  • the compounds according to the invention have significantly improved water solubility. Therefore, they are much better suited for IV application.
  • the compounds according to the invention are distinguished from the known readily water-soluble compounds by their better bioavailability and pharmacokinetics.
  • Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds I can be used alone or together with pharmaceutical excipients, in veterinary and in human medicine.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers or colorants can be used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers e.g. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents are in question: water, physiological saline or alcohols, e.g. Ethanol, propanol, glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents. If required, the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant. Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the strength and duration of action of the connections used; also on the type and severity of the disease to be treated and on the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of the formula I in an approximately 75 kg patient is at least 0.001 mg / kg body weight, preferably at least 0.01 mg / kg body weight, up to at most 10 mg / kg body weight, preferably up to at most 1 mg / kg Body weight.
  • more frequent doses may be necessary, e.g. up to 4 single doses per day.
  • up to 100 mg per day may be necessary.
  • the Na + net influx was calculated from the difference between the initial sodium values and the sodium content of the erythrocytes after incubation.
  • the amiloride-inhibitable sodium influx resulted from the difference in the sodium content of the erythrocytes after incubation with and without amiloride 3 x 10-4 mol / l. The same procedure was followed for the compounds according to the invention.

Abstract

Benzenedicarboxylic acid diguanidide compounds of formula (I) and their salts are new. One of R1-R4 = -CO-N=C(NH2)2; and the others are as follows; R1 = H, 1-4C alkyl, F, Cl, OR32, NR33R34 or CF3; R2, R4 = H, halo, OH, CN, CF3, 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl, (CH2)mR14, 1-, 2- or 3-pyrrolyl (optionally substituted by 1-4 of halo, CN, 2-8C alkanoyl, 2-8C alkoxycarbonyl, CHO, COOH, CF3, Me and OMe), SO2R22, CONH2, CONHMe, CONMe2, COR28, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, OR35 or NR35R36; R3 = H, SR25, OR25, NR25R26 or CR25R26R27; R5 =1-4C alkyl, halo, (CH2)yCF3, O(CH2)yCF3, or phenyl (optionally substituted by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OMe, NH2, NHMe and NMe2); R32-R34 = H or 1-4C alkyl; m, y = 0-2; R14 = phenyl (optionally substituted by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OMe, NH2, NHMe or NMe2) or 3-8C cycloalkyl; R22, R28 = Me or CF3; R23, R24, R29, R30 = H or Me; R35, R36 = H or 1-6C alkyl; or R35+R36 = 4-7 (CH2)(4-7) optionally with one CH2 replaced by O, S, NH, NMe or N-benzyl; R25 = H, 1- 8C alkyl, phenyl (optionally substituted by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OMe, OH, NH2, NHMe and NMe2) or 1-9C heteroaryl (optionally substituted by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OMe, OH, NH2, NHMe and NMe2); R26, R27 = groups as defined for R25, or H, 1-8C alkyl (sic).

Description

Die Erfindung betrifft Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I

Figure imgb0001
worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4):

R(1)
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
  • R(32), R(33) und R(34)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14);
  • m Null, 1 oder 2;
  • R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl,
       welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
    • R(15) und R(16)
         Wasserstoff oder -CH3;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2;
  • R(22) und R(28)
       unabhängig voneinander Methyl oder -CF3;
  • R(23), R(24), R(29) und R(30)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
  • R(35) und R(36)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
    oder
  • R(35) und R(36)
       gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
  • R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
    oder
  • R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
  • R(26) und R(27)
       unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(5)
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7);
  • R(6) und R(7)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3;
  • X eine Bindung oder Sauerstoff;
  • y Null, 1 oder 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.The invention relates to benzenedicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgb0001
 in which mean:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
R (1)
Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
  • R (32), R (33) and R (34)
    independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (2) and R (4)

independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14);
  • m zero, 1 or 2;
  • R (14) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16);
    • R (15) and R (16)
      Hydrogen or -CH 3 ;
or
R (2) and R (4)

independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy;
or
R (2) and R (4)

independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ;
  • R (22) and R (28)
    independently of one another methyl or -CF 3 ;
  • R (23), R (24), R (29) and R (30)
    independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (2) and R (4)

independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36);
  • R (35) and R (36)
    independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms;
    or
  • R (35) and R (36)
    together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
R (3)
Hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
    or
  • R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
  • R (26) and R (27)
    independently defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
R (5)
Alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl,
which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7);
  • R (6) and R (7)
    independently of one another hydrogen or -CH 3 ;
  • X is a bond or oxygen;
  • y zero, 1 or 2;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4):

R(1)
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
  • R(32), R(33) und R(34)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH2)mR(14);
  • m Null, 1 oder 2;
  • R(14) -(C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl,
       welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2;
  • R(22) und R(28)
       unabhängig voneinander Methyl oder -CF3;
  • R(29) und R(30)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
  • R(35) und R(36)
       unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    oder
  • R(35) und R(36)
       gemeinsam 4 - 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH3 ersetzt sein kann;
R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
  • R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy und Dimethylamino;
    oder
  • R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy und Dimethylamino;
  • R(26) und R(27)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(5)
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und Dimethylamino;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I are preferred in which:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
R (1)
Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
  • R (32), R (33) and R (34)
    independently of one another hydrogen or methyl;
R (2) and R (4)

independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkenyl with 2, 3 or 4 carbon atoms -Atoms or - (CH 2 ) m R (14);
  • m zero, 1 or 2;
  • R (14) - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl and methoxy;
or
R (2) and R (4)

independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl;
or
R (2) and R (4)

independently of one another R (22) -SO 2 -, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ;
  • R (22) and R (28)
    independently of one another methyl or -CF 3 ;
  • R (29) and R (30)
    independently of one another hydrogen or methyl;
or
R (2) and R (4)

independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36);
  • R (35) and R (36)
    independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
    or
  • R (35) and R (36)
    together 4-5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -NCH 3 ;
R (3)
Hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy and dimethylamino;
    or
  • R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
    which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy and dimethylamino;
  • R (26) and R (27)
    independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (5)
Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, CF 3 or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and dimethylamino;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4):

R(1)
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
  • R(32), R(33) und R(34)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, OH, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander R(22)-SO2-;
  • R(22) Methyl oder -CF3;
oder
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
  • R(35) und R(36)
       unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
  • R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3;
    oder
  • R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3;
  • R(26) und R(27)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(5)
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I are particularly preferred in which:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
R (1)
Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
  • R (32), R (33) and R (34)
    independently of one another hydrogen or methyl;
R (2) and R (4)

independently of one another hydrogen, F, Cl, OH, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl;
or
R (2) and R (4)

independently of one another R (22) -SO 2 -;
  • R (22) is methyl or -CF 3 ;
or
R (2) and R (4)

independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36);
  • R (35) and R (36)
    independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
R (3)
Hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ;
    or
  • R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
    which is unsubstituted or substituted with a substituent from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ;
  • R (26) and R (27)
    independently of one another hydrogen or methyl;
R (5)
Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or phenyl,
which is not substituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl and methoxy;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4):

R(1)
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Methoxy;
R(2) und R(4)

unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl;
R(3)
Wasserstoff, -OR(25) oder -CR(25)R(26)R(27);
  • R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3;
oder
  • R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
       das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3;
  • R(26) und R(27)
       unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(5)
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3 und Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I are very particularly preferred in which:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
R (1)
Hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or methoxy;
R (2) and R (4)

independently of one another hydrogen, OH, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl;
R (3)
Hydrogen, -OR (25) or -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or phenyl,
    which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ;
or
  • R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
    which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ;
  • R (26) and R (27)
    independently of one another hydrogen or methyl;
R (5)
Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 and methyl;
and their pharmaceutically acceptable salts.

Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.The designated alkyl radicals can be either straight-chain or branched.

Unter (C1-C9)-Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.(C 1 -C 9 ) heteroaryl is understood to mean residues derived from phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered group) aromatic ring) are replaced by S, NH or O. Furthermore, one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals (as in indolizinyl) can also be N atoms.

Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, quinolylolinyl, isolinolinyl, isolazinyl, quinolylolinyl, isolazinyl.

Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(5) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.If one of the substituents R (1) to R (5) contains one or more asymmetry centers, these can be configured independently of one another both S and R. The compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

Figure imgb0002
worin R(1') bis R(5') die oben für R(1) bis R(5) angegebenen Bedeutungen haben, von denen jedoch mindestens einer der Substituenten R(1') bis R(5') die gezeichnete COL-Gruppe ist, und worin L für leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.The invention further relates to a process for the preparation of the compounds I, characterized in that compounds of the formula II
Figure imgb0002
 wherein R (1 ') to R (5') have the meanings given above for R (1) to R (5), but of which at least one of the substituents R (1 ') to R (5') has the drawn COL Is a group, and in which L represents easily nucleophilically substitutable leaving groups,
reacted with guanidine.

Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe oder Phenoxygruppe, eine Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, oder einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoldicarbonsäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC2H5 oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoldicarbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat] ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II ist unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben. Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoldicarbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreien Guanidin wurde vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan oder Isopropanol gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel dienen.The activated acid derivatives of the formula II, in which L is an alkoxy, preferably a methoxy or phenoxy group, a phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio group, or a nitrogen heterocycle, preferably 1-imidazolyl, are advantageously obtained in a manner known per se the underlying carboxylic acid chlorides (formula II, L = Cl), which in turn can in turn be prepared in a manner known per se from the underlying carboxylic acids (formula II, L = OH), for example with thionyl chloride. In addition to the carboxylic acid chlorides of the formula II (L = Cl), other activated acid derivatives of the formula II can also be prepared in a manner known per se directly from the underlying benzene dicarboxylic acid derivatives (formula II, L = OH), such as, for example, the methyl esters of the formula II with L = OCH 3 by treatment with gaseous HCl in methanol, the imidazolides of the formula II by treatment with carbonyldiimidazole [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], the mixed anhydrides II with Cl-COOC 2 H 5 or tosyl chloride in the presence of triethylamine in an inert solvent, as well as the activations of benzenedicarboxylic acids with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or with O - [(Cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate] ("TOTU") [Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A number of suitable methods for the preparation of activated carboxylic acid derivatives of the formula II are given, citing source literature, in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350. An activated carboxylic acid derivative of the formula I is reacted with guanidine in a manner known per se in a protic or aprotic polar but inert organic solvent. In the reaction of the methyl benzenedicarboxylates (II, L = OMe) with guanidine, methanol, isopropanol or THF between 20 ° C. and the boiling point of these solvents have proven successful. Most reactions of compounds II with salt-free guanidine have advantageously been carried out in inert solvents such as THF, dimethoxyethane, dioxane or isopropanol. But water can also serve as a solvent.

Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z.B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.If L = Cl, it is advantageous to work with the addition of an acid scavenger, e.g. in the form of excess guanidine for setting the hydrohalic acid.

Die Einführung der im Phenylteil mit Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffnucleophilen substituierten Verbindungen gelingt durch literaturbekannte Methoden der nucleophilen Substitution an Derivaten der Benzoldicarbonsäure-dialkylester. Als Abgangsgruppe am Benzoldicarbonsäurederivat haben sich bei dieser Substitution Halogenide und Trifluormethansulfonate bewährt. Man arbeitet vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder TMU, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von 80°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Als Säurefänger dient vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit einem Anion hoher Basizität und geringer Nucleophilie, zum Beispiel K2CO3 oder CsCO3.The introduction of the compounds substituted in the phenyl part with sulfur, oxygen or nitrogen nucleophiles is achieved by methods known from the literature of nucleophilic substitution on derivatives of dialkyl benzenedicarboxylic acid. Halides and trifluoromethanesulfonates have proven successful as a leaving group on the benzene dicarboxylic acid derivative in this substitution. The process is advantageously carried out in a dipolar aprotic solvent, such as DMF or TMU, at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 80 ° C. to the boiling point of the solvent. An alkali or alkaline earth salt with an anion of high basicity and low nucleophilicity, for example K 2 CO 3 or CsCO 3 , advantageously serves as the acid scavenger.

Die Einführung der Alkyl- oder Arylsubstituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organozinkverbindungen, Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen.The alkyl or aryl substituents can be introduced by methods known from the literature of palladium-mediated cross-coupling of aryl halides with, for example, organozinc compounds, organostannanes, organoboronic acids or organoboranes.

Benzoldicarbonsäure-diguanidide I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Ascorbate, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.Benzenedicarboxylic acid diguanidides I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts. Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, ascorbates, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.

In der Offenlegungsschrift WO 94/26709 werden Benzoldicarbonsäurediguanidide beschrieben, in denen jedoch keine der Verbindungen einen der hier beanspruchten Substituenten R(5) aufweist, welcher dem R(3) dieser Offenlegungsschrift entspricht.Laid-open specification WO 94/26709 describes benzene dicarboxylic acid diguanidides, in which, however, none of the compounds has one of the substituents R (5) claimed here, which corresponds to R (3) of this published specification.

Überraschend wurde gefunden, daß die Einführung bestimmter Substituenten R(1) und/oder R(5) die Wirksamkeit der Verbindungen signifikant erhöht und darüber hinaus deren Pharmakokinetik positiv beeinflußt.Surprisingly, it was found that the introduction of certain substituents R (1) and / or R (5) significantly increases the activity of the compounds and also has a positive effect on their pharmacokinetics.

Die Verbindungen I sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z.B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.Because of their pharmacological properties, the compounds I are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicaments with a cardioprotective component for preventing and treating infarction and for treating angina pectoris, and they also preventively inhibit the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, especially when triggering ischemically induced cardiac arrhythmias or decrease significantly. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments for treatment as a result of inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced. This relates to their use as medicines for surgical interventions, for example in organ transplants, the compounds both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids, and also can be used for the transfer into the recipient organism. The compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels. Corresponding to their protective action against ischemically induced damage, the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema. In addition, the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.

Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na+/H+-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.In addition, the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells. Therefore, the compounds of formula I come into question as valuable therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and can therefore be used as anti-atherosclerotic agents, agents for late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, particularly in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy. The compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na + / H + exchanger), which is used in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes) etc.) is also increased in cells which are easily accessible for measurements, such as in erythrocytes, thrombocytes or leukocytes. The compounds of the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and differentiating certain forms of hypertension, but also of atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc. In addition, the compounds of the formula I are for preventive therapy is suitable for preventing the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.

Gegenüber den meisten bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.v.-Applikation geeignet.Compared to most known compounds, the compounds according to the invention have significantly improved water solubility. Therefore, they are much better suited for IV application.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten gut wasserlöslichen Verbindungen durch ihre bessere Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik aus.The compounds according to the invention are distinguished from the known readily water-soluble compounds by their better bioavailability and pharmacokinetics.

Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease. The compounds I can be used alone or together with pharmaceutical excipients, in veterinary and in human medicine.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.The person skilled in the art is familiar with the auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablet excipients, and other active substance carriers, for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers or colorants can be used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral form of use, the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carriers e.g. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used. The preparation can take place both as dry and as moist granules. Vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries. Examples of solvents are in question: water, physiological saline or alcohols, e.g. Ethanol, propanol, glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents. If required, the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant. Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.The dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the strength and duration of action of the connections used; also on the type and severity of the disease to be treated and on the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.

Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg Körpergewicht, bis höchstens 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z.B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of a compound of the formula I in an approximately 75 kg patient is at least 0.001 mg / kg body weight, preferably at least 0.01 mg / kg body weight, up to at most 10 mg / kg body weight, preferably up to at most 1 mg / kg Body weight. With acute outbreaks of the disease, e.g. immediately after suffering a heart attack, even higher and, above all, more frequent doses may be necessary, e.g. up to 4 single doses per day. Especially with i.v. Application, for example in an infarct patient in the intensive care unit, up to 100 mg per day may be necessary.

Liste der Abkürzungen:List of abbreviations:

AIBNAIBN
α,α-Azo-bis-isobutyronitrilα, α-azo-bis-isobutyronitrile
BnBn
BenzylBenzyl
BrineBrine
gesättigte wäßrige NaCl-Lösungsaturated aqueous NaCl solution
CH2Cl2 CH 2 Cl 2
DichlormethanDichloromethane
DCIDCI
Desorption-Chemical IonisationDesorption-Chemical ionization
DIPDIP
DiisopropyletherDiisopropyl ether
DMADMA
DimethylacetamidDimethylacetamide
DMEDME
DimethoxyethanDimethoxyethane
DMFDMF
N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide
EEEE
Ethylacetat (EtOAc)Ethyl acetate (EtOAc)
EIEGG
electron impactelectron impact
eqeq
Äquivalentequivalent to
ESIT
Elektrospray-IonisationElectrospray ionization
EtEt
EthylEthyl
FABFAB
Fast Atom BombardmentFast atom bombing
HEPHEP
n-Heptann-heptane
HOAcHOAc
Essigsäureacetic acid
MeMe
Methylmethyl
MeOHMeOH
MethanolMethanol
mpmp
SchmelzpunktMelting point
MTBMTB
MethyltertiärbutyletherMethyl tertiary butyl ether
NBSNBS
N-BromsuccinimidN-bromosuccinimide
NMPNMP
N-MethylpyrrolidonN-methylpyrrolidone
RTRT
RaumtemperaturRoom temperature
THFTHF
TetrahydrofuranTetrahydrofuran
TMUTMU
N,N,N',N'-TetramethylharnstoffN, N, N ', N'-tetramethyl urea
TolTol
Toluoltoluene
ZNSCNS
ZentralnervensystemCentral nervous system
Experimenteller TeilExperimental part Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (I) aus Benzoldicarbonsäure-dialkylestern (II, L = O-Alkyl)General instructions for the preparation of benzenedicarboxylic acid diguanidides (I) from benzenedicarboxylic acid dialkyl esters (II, L = O-alkyl)

5 mmol des Benzoldicarbonsäure-dialkylesters der Formel II sowie 50 mmol Guanidin (freie Base) werden in 5 ml Isopropanol gelöst und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 5 Minuten bis 5 h). Anschließend wird mit 150 ml Wasser verdünnt und das Produkt abgesaugt. Gegebenenfalls wird an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert.5 mmol of the benzene dicarboxylic acid dialkyl ester of the formula II and 50 mmol of guanidine (free base) are dissolved in 5 ml of isopropanol and boiled under reflux until complete conversion (thin-layer control) (typical reaction time 5 minutes to 5 h). Then it is diluted with 150 ml of water and the product is suctioned off. If necessary, silica gel with a suitable mobile phase, e.g. B. EE / MeOH 5: 1 chromatographed.

Beispiel 1: 4-Chlor-5-phenyl-isophthalsäure-diguanididExample 1: 4-chloro-5-phenyl-isophthalic acid diguanidide

Figure imgb0003
Figure imgb0003

a) 3-Brom-2-chlor-5-methyl-benzoesäurea) 3-bromo-2-chloro-5-methyl-benzoic acid

25 g 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzoesäure werden in 500 ml 6 N wäßriger HCl-Lösung bei 0°C mit 8.3 g Na NO2 diazotiert, dann wird 30 Minuten bei RT gerührt und auf eine 40°C warme Lösung von 22 g CuCl in 200 ml einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung portionsweise gegossen. 20 Minuten wird bei 40 - 50°C nachgerührt, der Niederschlag wird abgesaugt, es wird mit Wasser neutral gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 23.3 g blaßgelber Kristalle,
mp 170 - 172°C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0.51   MS (DCI) : 249 (M+H)+ 25 g of 2-amino-3-bromo-5-methyl-benzoic acid are diazotized in 500 ml of 6 N aqueous HCl solution at 0 ° C. with 8.3 g of Na NO 2 , then the mixture is stirred at RT for 30 minutes and brought to a temperature of 40 ° C. poured warm solution of 22 g CuCl in 200 ml of a saturated aqueous HCl solution in portions. The mixture is stirred at 40-50 ° C. for 20 minutes, the precipitate is filtered off with suction, washed neutral with water and dried at 40 ° C. under reduced pressure. 23.3 g of pale yellow crystals are obtained,
mp 170-172 ° C.
R f (EE / MeOH 5: 1) = 0.51 MS (DCI): 249 (M + H) +

b) 5-Brom-4-chlor-isophthalsäureb) 5-bromo-4-chloro-isophthalic acid

99 g MgSO4 x 7 H2O werden in 600 ml Wasser gelöst, dann werden 20 g 3-Brom-2-chlor-5-methyl-benzoesäure zugegeben, es wird auf 90°C erwärmt, dann werden bei 90 - 100°C portionsweise 63 g KMnO4 zugegeben, und es wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend läßt man auf RT abkühlen, tropft gesättigte wäßrige Na2SO3-Lösung bis zum Verschwinden der violetten Farbe zu, stellt mit gesättigter wäßriger Na2CO3-Lösung auf pH = 12 ein und saugt das MnO2 ab. Mit gesättigter wäßriger Na2CO3-Lösung und mit heißem Wasser wird gewaschen, das Filtrat mit wäßriger HCl-Lösung auf pH = 1 gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 13.5 g eines farblosen Feststoffs,
mp > 275°C.
Rf (DIP/2% HOAc) = 0.18   MS (DCI) : 279 (M+H)+ 99 g of MgSO 4 x 7 H 2 O are dissolved in 600 ml of water, then 20 g of 3-bromo-2-chloro-5-methyl-benzoic acid are added, the mixture is heated to 90 ° C. and then at 90-100 ° 63 g of KMnO 4 are added in portions, and the mixture is stirred under reflux for 2 h. The mixture is then allowed to cool to RT, saturated aqueous Na 2 SO 3 solution is added dropwise until the violet color disappears, the pH is adjusted to 12 with saturated aqueous Na 2 CO 3 solution and the MnO 2 is suctioned off. It is washed with saturated aqueous Na 2 CO 3 solution and with hot water, the filtrate is adjusted to pH = 1 with aqueous HCl solution and the precipitate is filtered off with suction. 13.5 g of a colorless solid are obtained,
mp> 275 ° C.
R f (DIP / 2% HOAc) = 0.18 MS (DCI): 279 (M + H) +

c) 5-Brom-4-chlor-isophthalsäure-dimethylesterc) 5-Bromo-4-chloro-isophthalic acid dimethyl ester

13.5 g 5-Brom-4-chlor-isophthalsäure werden in 200 ml MeOH gelöst, 20 ml SOCl2 zugetropft und 5 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand im Feinvakuum getrocknet. Man erhält 14 g farbloser Kristalle,
mp 99°C.   MS (DCI) : 307 (M+H)+ 13.5 g of 5-bromo-4-chloro-isophthalic acid are dissolved in 200 ml of MeOH, 20 ml of SOCl 2 are added dropwise and the mixture is stirred under reflux for 5 h. The volatile constituents are then removed in vacuo and the residue is dried in a fine vacuum. 14 g of colorless crystals are obtained,
mp 99 ° C. MS (DCI): 307 (M + H) +

d) 4-Chlor-5-phenyl-isophthalsäure-dimethylesterd) 4-chloro-5-phenyl-isophthalic acid dimethyl ester

3.1 g 5-Brom-4-chlor-isophthalsäure-dimethylester, 1.2 g Benzolboronsäure, 2.1 g Na2CO3, 230 mg Pd(OAc)2 und 500 mg Triphenylphosphin werden in 50 ml Toluol und 10 ml Wasser 6 h unter Rückfluß gerührt. Man läßt auf RT abkühlen, verdünnt mit 300 ml Toluol und wäscht 3 mal mit je 100 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens wird im Vakuum entfernt und dann wird an Kieselgel mit EE/HEP 1:4 chromatographiert. Man erhält 1.5 g eines farblosen Öls.
Rf (EE/HEP 1:4) = 0.22   MS (DCI) : 305 (M+H)+ 3.1 g of dimethyl 5-bromo-4-chloro-isophthalate, 1.2 g of benzene boronic acid, 2.1 g of Na 2 CO 3 , 230 mg of Pd (OAc) 2 and 500 mg of triphenylphosphine are stirred under reflux in 50 ml of toluene and 10 ml of water for 6 hours . The mixture is allowed to cool to RT, diluted with 300 ml of toluene and washed 3 times with 100 ml of a saturated aqueous Na 2 CO 3 solution. It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed in vacuo and then chromatographed on silica gel using EA / HEP 1: 4. 1.5 g of a colorless oil are obtained.
R f (EE / HEP 1: 4) = 0.22 MS (DCI): 305 (M + H) +

e) 4-Chlor-5-phenyl-isophthalsäure-diguanidide) 4-chloro-5-phenyl-isophthalic acid diguanidide

2.6 g Kalium-tert.Butylat werden in 50 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 2.6 g Guanidin-Hydrochlorid versetzt. 1.5 h wird bei RT gerührt, 700 mg 4-Chlor-5-phenyl-isophthalsäure-dimethylester zugegeben und 2 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wird auf 1 l Wasser gegossen, es wird mit wäßriger NaHCO3-Lösung und wäßriger HCl-Lösung auf pH = 8 eingestellt und dann 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und abgesaugt, anschließend wird der Niederschlag in 50 ml EE erneut suspendiert und abgesaugt. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet und man erhält 350 mg farbloser Kristalle,
mp 235°C (unter Zersetzung).
Rf (Aceton/Wasser 10:1) = 0.063   MS (ES) : 359 (M+H)+ 2.6 g of potassium tert- butoxide are dissolved in 50 ml of anhydrous DMF and mixed with 2.6 g of guanidine hydrochloride. The mixture is stirred at RT for 1.5 h, 700 mg of dimethyl 4-chloro-5-phenyl-isophthalate are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 h. The mixture is poured onto 1 l of water, it is adjusted to pH = 8 with aqueous NaHCO 3 solution and aqueous HCl solution and then extracted 3 times with 200 ml of EA each time. It is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. The residue is suspended in 100 ml of water and suction filtered, then the precipitate is resuspended in 50 ml of EA and suction filtered. The product is dried in vacuo and 350 mg of colorless crystals are obtained,
mp 235 ° C (with decomposition).
R f (acetone / water 10: 1) = 0.063 MS (ES): 359 (M + H) +

Pharmakologische Daten:Pharmacological data:

Inhibition des Na+/H+-Exchangers von Kaninchenerythrocyten Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2 % Cholesterin für sechs Wochen, um den Na+/H+-Austausch zu aktivieren und so den Na+-Influx in die Erythrocyten via Na+/H+-Austausch flammenphotometrisch bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien entnommen und durch 25 IE Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder Probe wurde zur Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugieren benutzt. Aliquots von jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na+-Ausgangsgehalts der Erythrocyten.Inhibition of Na + / H + exchanger from rabbit erythrocytes New Zealand white rabbits (Ivanovas) were given a standard diet with 2% cholesterol for six weeks to activate the Na + / H + exchange and thus the Na + influx in to be able to determine the erythrocytes flame-photometrically via Na + / H + exchange. The blood was taken from the ear arteries and made non-coagulable by 25 IU potassium heparin. A portion of each sample was used to duplicate the hematocrit by centrifugation. Aliquots of 100 µl each were used to measure the Na + starting content of the erythrocytes.

Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Sucrose-Mediums (mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethylaminomethan) bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrocyten wurden danach dreimal mit eiskalter MgCl2-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) gewaschen und in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre Natriumgehalt wurde flammenphotometrisch bestimmt.To determine the amiloride-sensitive sodium influx, 100 μl of each blood sample was placed in 5 ml of a hyperosmolar salt-sucrose medium (mmol / l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sucrose, 0.1 ouabain, 20 tris-hydroxymethylaminomethane ) incubated at pH 7.4 and 37 ° C. The erythrocytes were then washed three times with ice-cold MgCl2-ouabain solution (mmol / l: 112 MgCl2, 0.1 ouabain) and hemolyzed in 2.0 ml of distilled water. The intracellular sodium content was determined by flame photometry.

Der Na+-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium-Ausgangswerten und dem Natriumgehalt der Erythrocyten nach Inkubation errechnet. Der Amilorid-hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz des Natriumgehalts der Erythrocyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3 x 10-4 mol/l. Auf diese Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verfahren.The Na + net influx was calculated from the difference between the initial sodium values and the sodium content of the erythrocytes after incubation. The amiloride-inhibitable sodium influx resulted from the difference in the sodium content of the erythrocytes after incubation with and without amiloride 3 x 10-4 mol / l. The same procedure was followed for the compounds according to the invention.

ErgebnisseResults

Inhibition des Na+/H+-Exchangers: Beispiel IC50 (mmol/l) 1 0.9 Inhibition of the Na + / H + exchanger: example IC 50 (mmol / l) 1 0.9

Claims (17)

Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
Figure imgb0004
 worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4): R(1)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
   Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R(4)   unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28)
   unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder R(35) und R(36)
   gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3)   Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27)
   unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.Benzenedicarboxylic acid diguanidide of formula I.
Figure imgb0004
 in which mean:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4): R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) and R (4)
independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16)
Hydrogen or -CH 3 ; or R (2) and R (4)
independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N -SO 2 ; R (22) and R (28)
independently of one another methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30)
independently of one another hydrogen or methyl; or R (2) and R (4)
independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms;
or R (35) and R (36)
together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
or R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R (27)
independently defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl,
which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7); R (6) and R (7)
independently of one another hydrogen or -CH 3 ; X is a bond or oxygen; y zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4): R(1)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(2) und R(4)   
   unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28)
   unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(29) und R(30)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36)
   unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder R(35) und R(36)
   gemeinsam 4 - 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH3 ersetzt sein kann; R(3)   Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy und Dimethylamino;
oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy und Dimethylamino; R(26) und R(27)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(5)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und Dimethylamino. Compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that therein:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4): R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl; R (2) and R (4)
independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkenyl with 2, 3 or 4 carbon atoms -Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (2) and R (4)
independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl; or R (2) and R (4)
independently of one another R (22) -SO 2 -, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ; R (22) and R (28)
independently of one another methyl or -CF 3 ; R (29) and R (30)
independently of one another hydrogen or methyl; or R (2) and R (4)
independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl;
or R (35) and R (36)
together 4-5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH- or -NCH 3 ; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy and dimethylamino;
or R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy and dimethylamino; R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, CF 3 or phenyl, which is not substituted or substituted with 1 - 2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, CF 3 , methyl, methoxy and dimethylamino. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4): R(1)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, OH, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander R(22)-SO2-; R(22) Methyl oder -CF3; oder R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36)
   unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3)   Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3; oder R(3) -(C1-C9)-Heteroaryl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3; R(26) und R(27)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(5)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl,und Methoxy. Compound of formula I according to claims 1 or 2, characterized in that therein:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4): R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34)
independently of one another hydrogen or methyl; R (2) and R (4)
independently of one another hydrogen, F, Cl, OH, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl; or R (2) and R (4)
independently of one another R (22) -SO 2 -; R (22) is methyl or -CF 3 ; or R (2) and R (4)
independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36)
independently of one another hydrogen, methyl or ethyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ; or R (3) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
which is unsubstituted or substituted with a substituent from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ; R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl; R (5) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, and methoxy. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(4)

        -CO-N = C(NH2)2;

und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(4): R(1)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Methoxy; R(2) und R(4)   
unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, CF3, -CO-H = C(NH2)2, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Pyrrol-1-yl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C5)-Alkanoyl, (C2-C5)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3 und Methyl; R(3)   Wasserstoff, -OR(25) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Phenyl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3;
oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl,
   das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und CH3; R(26) und R(27)
   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(5)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3 oder Phenyl,
   welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3 und Methyl. Compound of formula I according to claims 1, 2 or 3, characterized in that therein:
one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)

-CO-N = C (NH 2 ) 2 ;

and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4): R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or methoxy; R (2) and R (4)
independently of one another hydrogen, OH, CF 3 , -CO-H = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or pyrrol-1-yl,
which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 and methyl; R (3) is hydrogen, -OR (25) or -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or phenyl,
which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF3 and CH 3 ;
or R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and CH 3 ; R (26) and R (27)
independently of one another hydrogen or methyl; R (5) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 or phenyl,
which is not substituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 and methyl. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgb0005
 worin R(1') bis R(5') die oben für R(1) bis R(5) angegebenen Bedeutungen haben, von denen jedoch mindestens einer der Substituenten R(1') bis R(5') die gezeichnete COL-Gruppe ist, und worin L für leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.A process for the preparation of a compound I according to claim 1, characterized in that a compound of formula II
Figure imgb0005
 wherein R (1 ') to R (5') have the meanings given above for R (1) to R (5), but of which at least one of the substituents R (1 ') to R (5') has the drawn COL Is a group, and in which L represents easily nucleophilically substitutable leaving groups,
reacted with guanidine. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.Use of a compound 1 according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of heart attack. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the heart. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.Use of a compound I as claimed in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of peripheral organs and limbs. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of shock conditions. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for use in surgical operations and organ transplants. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.Use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the preservation and storage of grafts for surgical measures. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.Use of a compound I as claimed in claim I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and thus its use as antiatherosclerotics, agents for late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, Prostate hyperplasia. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na+/H+-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.Use of a compound I according to claim 1 for the production of a scientific tool for inhibiting the Na + / H + exchanger, for the diagnosis of hypertension and proliferative diseases. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.Medicament containing an effective amount of a compound I according to one or more of claims 1 to 4.
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