EP0601156A1 - Cross-coupling process of boric acids with halogenated compounds - Google Patents

Cross-coupling process of boric acids with halogenated compounds

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Publication number
EP0601156A1
EP0601156A1 EP93912904A EP93912904A EP0601156A1 EP 0601156 A1 EP0601156 A1 EP 0601156A1 EP 93912904 A EP93912904 A EP 93912904A EP 93912904 A EP93912904 A EP 93912904A EP 0601156 A1 EP0601156 A1 EP 0601156A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
independently
general formula
diyl
radical
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93912904A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Kay-Uwe Klabunde
Hans Witzel
Volker Meyer
Eike Poetsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to EP93912904A priority Critical patent/EP0601156A1/en
Publication of EP0601156A1 publication Critical patent/EP0601156A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Definitions

  • the invention relates to a method for cross-coupling boronic acids with halogen compounds using a metallic palladium catalyst for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 and R 2 each independently of one another are an unsubstituted or at least one halogen-substituted alkyl, alkoxy or alkenyl radical having 1 to 15 carbon atoms, one or more CH 2 groups in these radicals also being each independently O-, -S-, .
  • R 2 also -H, -CN, -NCS, - Cl, -F, -CF 3 , -OCF 3 , -OCF 2 H or -OC 2 F 5 , -NH 2 , -COOH, -OH or -OCH 2 Ph, A 1 , A 2 and
  • a 3 each independently
  • x 3 and x 4 mean independently of one another R 1 or R 2 .
  • Z 1 and Z 2 each independently of one another -CO-O-, -O-CO-,
  • a difluorobenzene is reacted with butyllithium or lithium diisopropylamide in the presence of trimethyl borate and in a second stage the boronic acid obtained with a difluorobromobenzene in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium - (o) and an aqueous sodium carbonate solution mixed with toluene converted into a compound according to general formula I.
  • a difluorobenzene is lithiated with butyllithium at -78 ° C and then iodized at the same temperature.
  • the difluoroiodobenzene obtained is then reacted with a boronic acid in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium - (O) and an aqueous sodium carbonate solution in a mixture with toluene.
  • the object of the invention is to provide a method for cross-coupling boronic acids or boric acids with olefinic or aromatic halogen compounds, which does not have the disadvantages of the previously used method and can be carried out on a large scale on an economical and risk-free basis. This object was achieved according to the invention by a process for the preparation of compounds of the general formula I.
  • R 1 and R 2 each independently of one another are an unsubstituted or at least one halogen-substituted alkyl, alkoxy or alkylene radical having 1 to 15 carbon atoms, one or more CH 2 groups in these radicals each being independently of one another by —O -, -S-,
  • R 2 also -H, -CN, -NCS, -NH 2 , -Cl, -F, -CF 3 , -OCF 3 , -OCF 2 H or
  • Z 1 and Z 2 each independently of one another -CO-O-, -O-CO-,
  • x 1 , x 2 , x 3 , x 4 , R 1 , R 2 , A 1 , Z 1 and n have the meaning given above and a chlorine, bromine or iodine compound general formula III wherein
  • Y is Cl, Br or J and A 2 , Z 2 , R 2 , x 1 , x 2 , x 3 , x 4 and m have the meaning given above, in a solvent-water mixture in the presence of a transition metal catalyst and a water-soluble one Promoter implemented.
  • Suitable as a promoter are all compounds that formally form a mixed boronic or boric anhydride of the general formula ⁇
  • Y is a central atom or a molecular unit that is able to create bonds to both boronic acid and palladium via oxygen.
  • the central atom can be - boron, for example as H 3 BO 3 or polyboric acid,
  • Silicon for example as Na 2 SiO 3 ,
  • Sulfur for example as Na 2 SO 4 , Na 2 SO 3 , Na 2 S 2 O 3 , phosphorus, for example as H 3 PO 4 and H 3 PO 3 and their
  • Carbon for example as mono- or dicarboxylic acid, - an alkaline earth metal, titanium or aluminum, for example as a hydroxide or ester.
  • Preferred additives are magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium sulfate, sodium silicate and borates.
  • Water-soluble borates such as borax and boron compounds that form borates in water such as NaBH 4 can be used. It is useful to have one
  • buffer solution pH 8 Borate-hydrochloric acid buffer, for example "buffer solution pH 8", manufactured by E. MERCK, Darmstadt.
  • the buffer solution can, for example, be placed in the reaction vessel and metered in during the reaction while maintaining the above-mentioned pH.
  • the cross coupling is carried out at a pH of 5 to 14, preferably in the range from 5.5 to 9.
  • Transition metal catalysts for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene-palladium (II) chloride or bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) chloride, the latter two optionally also as catalysts NaBH 4 pre-reduced, can be used.
  • the reaction temperature is in the range from 20 ° C to 150 ° C. It is preferably set to a range from 60 ° C to 100 ° C.
  • Suitable solvents are hydrocarbons, such as toluene and ethereal solvents, for example
  • Tetrahydrofuran halogenated hydrocarbons and acidic solvents are unsuitable as solvents for the reaction. It is preferred to work in a solvent-water mixture. The tetrahydrofuran-water mixture is particularly preferred.
  • boronic acids according to the general formula II can be used as boronic acids, the advantage of the process being particularly clear in the case of ortho-substituted boronic acids, since these are very easily proton-deboronized under the usual coupling conditions.
  • vinyl boronic acids are also of the general formula
  • the corresponding boric acids, organyl 2 -B-OH, and the corresponding boronic anhydrides can also be used.
  • the halogen compounds of the general formula III can be used as halogen compounds.
  • aliphatic phosphines are used as ligands, such as tricyclohexylphosphines.
  • Suitable monodentate antimony compounds are
  • Suitable bidentate ligands are
  • R 1 is each independently straight-chain or
  • R 2 straight-chain or branched C 1-6 alkyl, C 1 _ 6 alkoxy,
  • the process according to the invention has the advantage that all synthesis steps can be carried out in a temperature range which can be mastered without technical difficulties.
  • Lithiation of fluoroaromatics at -78 ° C with subsequent iodination at the same temperature can be saved by the previous method. Furthermore, the range of compounds that can be used is higher, since sterically hindered boronic acid compounds, such as the so-called
  • Form fluoroboronic acids (2, 6-difluoroarylboronic acids) can be implemented. Compared to the previous process, there is no CO 2 development, which further improves the feasibility of the process on an industrial scale, especially with regard to safety.
  • the synthesis sequence according to the invention achieves a time saving of up to 90%. While two days are required for the synthesis in the classic process, the reaction in the process according to the invention is completed in 3 to 4 hours. It is also advantageous that yields of up to 90% can be achieved by the process according to the invention and the unreacted boronic acid can be recovered from the reaction mixture by simple crystallization. The competitive reaction of proton deboronization is largely suppressed.
  • pH 8 buffer 40 ml of pH 8 buffer (manufactured by E. MERCK, Darmstadt) were added and the mixture was heated to 50 ° C. The pH meter showed a pH of 9.
  • Example 2 2.4 g of NaOH (0.06 mol) were placed in 75 ml of water in the reaction vessel and 1.75 g of Mg (OH) 2 (0.03 mol) were added as a promoter. Then 75 ml of toluene and 7.4 g of 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid (0.03 mol) were added. After a stirring time of 5 min. 4.2 g (0.03 mol) of 4-chlorobenzonitrile and 0.18 g of PdCl 2 (2 mol%) and 0.34 g were added to the mixture
  • Tricylohexylphosphin (4 mol%) added as a catalyst.
  • the mixture was heated to boiling temperature, refluxed for 2 hours, cooled to room temperature, suction filtered through a filter, the filter was washed with toluene and water and the organic phase was separated off. After the aqueous phase had been extracted again with toluene, the organic phases were combined, washed twice with water, dried, filtered and the toluene was distilled off. 10.1 g of crude product containing 95.4% of 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'-carbonitrile were obtained. The yield was more than 95%.
  • Example 3 Example 3
  • Example 2 treated further.
  • the relatively low yield can be explained by the fact that a crude boronic acid mixture was used.
  • Example 2 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid and 4-chlorobenzonitrile were converted to 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'-carbonitrile (designated B in Table 1).

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I), par couplage croisé d'acides boriques, d'acides boriniques ou d'anhydrides boriques dérivés de ces acides et répondant à la formule générale (II), dans laquelle x1, x2, x3 et x4 représentent indépendamment les uns des autres H, F, Cl, CF3, OCF3, OCF2H, OC2F5, COOH, OH, NH2, CN, NCS, R1 ou R2, avec un composé de chlore, de brome ou d'iode répondant à la formule générale (III), dans laquelle Y désigne Cl, Br ou J et x1, x2, x3 et x4 ont indépendamment les uns des autres la signification susmentionnée, dans un mélange de solvant et d'eau en présence d'un métal de transition catalyseur et d'un borate soluble dans l'eau. Dans les formules, R1, R2, A1, A2, Z1, Z2, m et n ont la signification donnée dans la première revendication.The invention relates to a process for the preparation of compounds corresponding to the general formula (I), by cross-coupling of boric acids, borinic acids or boric anhydrides derived from these acids and corresponding to the general formula (II), wherein x1, x2, x3 and x4 are independently of each other H, F, Cl, CF3, OCF3, OCF2H, OC2F5, COOH, OH, NH2, CN, NCS, R1 or R2, with a compound of chlorine, bromine or iodine corresponding to the general formula (III), in which Y denotes Cl, Br or J and x1, x2, x3 and x4 have independently of each other the aforementioned meaning, in a mixture of solvent and water in the presence of a transition metal catalyst and a water-soluble borate. In the formulas, R1, R2, A1, A2, Z1, Z2, m and n have the meaning given in the first claim.

Description

Verfahren zur Kreuzkopplung von Boronsäuren mit Halogenverbindungen  Process for the cross-coupling of boronic acids with halogen compounds
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kreuzkopplung von Boronsäuren mit Halogenverbindungen unter Verwendung eines metallischen Palladiumkatalysators zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I The invention relates to a method for cross-coupling boronic acids with halogen compounds using a metallic palladium catalyst for the preparation of compounds of general formula I.
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder einen mindestens einfach durch Halogen substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O-, -S-, , , -CO-, -CO-O, -O-CO- oder -O-CO-O so ersetzt sein können, daß O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind, R2 auch -H, -CN, -NCS, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, -OCF2H oder -OC2F5, -NH2, -COOH, -OH oder -OCH2Ph sein kann, A1, A2 und in which R 1 and R 2 each independently of one another are an unsubstituted or at least one halogen-substituted alkyl, alkoxy or alkenyl radical having 1 to 15 carbon atoms, one or more CH 2 groups in these radicals also being each independently O-, -S-, . , -CO-, -CO-O, -O-CO- or -O-CO-O can be replaced so that O atoms are not directly linked to each other, R 2 also -H, -CN, -NCS, - Cl, -F, -CF 3 , -OCF 3 , -OCF 2 H or -OC 2 F 5 , -NH 2 , -COOH, -OH or -OCH 2 Ph, A 1 , A 2 and
A3 jeweils unabhängig voneinander einen A 3 each independently
(a) trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können, (a) trans-1,4-cyclohexylene radical, in which one or more non-adjacent CH 2 groups can also be replaced by -O- and / or -S-,
(b) 1, 4-Phenylenrest, worin auch eine oder zwei CH- Gruppen durch N ersetzt sein können, (b) 1,4-phenylene radical, in which one or two CH groups can also be replaced by N,
(c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Bicyclo (2,2,2)-octylen, Piperidin-1, 4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6-diyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6-diyl und wobei die Reste (a) und (b) mit einem Substituenten, der die Bedeutung von R1 und R2 besitzt, substituiert sein können, x1, x2, (c) radical from the group 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2,2,2) -octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6- diyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and where the radicals (a) and (b) can be substituted by a substituent which has the meaning of R 1 and R 2 , x 1 , x 2 ,
x3 und x4 unabhängig voneinander R1 oder R2 bedeuten. x 3 and x 4 mean independently of one another R 1 or R 2 .
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, Z 1 and Z 2 each independently of one another -CO-O-, -O-CO-,
-CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine-CH 2 O-, -OCH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH = CH-, -C≡C- or one
Einfachbindung und m und n 0, 1 oder 2 bedeuten. Die Kreuzkopplung von Arylboronsäuren mit Arylhalogeniden unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators für die Synthese flüssigkristalliner Verbindungen der allgemeinen Formel I ist aus DE 3930663, W091/08184 und den Artikeln von E. Poetsch in Kontakte (Darmstadt) 1988, Heft 2, Seiten 15 ff und von G.W. Gray u.a. in Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991, Band 206, Seiten 187 ff und in J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1989, Seiten 2041 ff bekannt. In Chemistry Lett. 1989, Seiten 1405 ff wird ferner berichtet, daß der Zusatz von Thallium (I)-Salzen die Ausbeuten bei der Kreuzkopplungsreaktion von Alkyl- oder Arylboronsäureestern und organischen Haliden verbessern kann. In W091/08184 werden auf Seite 12 zwei Synthesewege für die Herstellung der flüssigkristallinen Verbindungen der allgemeien Formel I mit Hilfe der Kreuzkopplung angegeben: Single bond and m and n represent 0, 1 or 2. The cross-coupling of arylboronic acids with aryl halides using a transition metal catalyst for the synthesis of liquid-crystalline compounds of the general formula I is known from DE 3930663, WO91 / 08184 and the articles by E. Poetsch in contacts (Darmstadt) 1988, volume 2, pages 15 ff and GW Gray et al. In Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991, volume 206, pages 187 ff and in J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1989, pages 2041 ff. In Chemistry Lett. 1989, pages 1405 ff. It is also reported that the addition of thallium (I) salts can improve the yields in the cross-coupling reaction of alkyl or aryl boronic esters and organic halides. In W091 / 08184, page 12 specifies two synthetic routes for the preparation of the liquid-crystalline compounds of the general formula I using cross-coupling:
Sytheseweg 1 Sytheseweg 1
Nach Syntheseweg 1 wird in einer ersten Stufe ein Difluorbenzol mit Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart von Trimethylborat umgesetzt und in einer zweiten Stufe die erhaltene Boronsäure mit einem Difluorbrombenzol in Gegenwart von Tetrakis (triphenylphosphin)palladium -(o) und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung im Gemisch mit Toluol zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt. According to synthesis route 1, in a first stage a difluorobenzene is reacted with butyllithium or lithium diisopropylamide in the presence of trimethyl borate and in a second stage the boronic acid obtained with a difluorobromobenzene in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium - (o) and an aqueous sodium carbonate solution mixed with toluene converted into a compound according to general formula I.
Sytheseweg 2 Sytheseweg 2
Nach Syntheseweg 2 wird ein Difluorbenzol mit Butyllithium bei -78 °C lithiiert und anschließend bei derselben Temperatur jodiert. Das erhaltene Difluorjodbenzol wird anschließend mit einer Boronsäure in Gegenwart von Tetrakis (triphenylphosphin)palladium -(O) und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung im Gemisch mit Toluol umgesetzt. According to synthesis route 2, a difluorobenzene is lithiated with butyllithium at -78 ° C and then iodized at the same temperature. The difluoroiodobenzene obtained is then reacted with a boronic acid in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium - (O) and an aqueous sodium carbonate solution in a mixture with toluene.
In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, daß nach Syntheseweg 1 keine Kreuzkopplung erzielt werden kann. Entweder es tritt keine Reaktion ein oder es wird durch baseninduzierte Hydrolyse das Difluorbenzol zurückgebildet. Selbst die Anwesenheit einer so schwachen Base wie Pyridin führt zur Hydrolyse der Boronsäure. Deshalb mußte für die Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I der aufwendige Syntheseweg 2 beschritten werden, bei dem in zwei Reaktionsstufen bei -78 °C gearbeitet werden muß. Dieses Verfahren eignet sich jedoch nach dem jetzigen Stand der Technik nicht zur großtechnischen Produktion. Es kann nur im Labormaßstab risikolos durchgeführt werden. O-Fluorphenyllithium- bzw. -magnesiumverbindungen besitzen eine geringe Stabilität. Irisbesondere 2,3-Difluorphenyllithium-Derivate spalten oberhalb -50 °C Lithiumfluorid ab, wobei 1-F-uor-2,3-dehydrobenzolderivate entstehen, welche unkontrolliert zu unbekannten Folgeprodukten weiterreagieren. In practice, however, it has been shown that no cross-coupling can be achieved using synthesis route 1. Either there is no reaction or the difluorobenzene is reduced by base-induced hydrolysis. Even the presence of a base as weak as pyridine leads to hydrolysis of the boronic acid. Therefore, the complex synthesis route 2 had to be followed for the preparation of compounds according to the general formula I, in which it is necessary to work in two reaction stages at -78 ° C. However, according to the current state of the art, this process is not suitable for large-scale production. It can only be carried out safely on a laboratory scale. O-fluorophenyllithium or magnesium compounds have a low stability. In particular, 2,3-difluorophenyllithium derivatives split off lithium fluoride above -50 ° C., 1-F-uor-2,3-dehydrobenzene derivatives being formed which react uncontrollably to unknown secondary products.
Bei -50 °C ist die Geschwindigkeit der Zersetzungsreaktion der 2, 3-Difluorphenyllithium-Derivate noch gering, sie verläuft jedoch explosionsartig bei -25 °C (kritische Temperatur At -50 ° C the rate of the decomposition reaction of the 2,3-difluorophenyllithium derivatives is still slow, but it is explosive at -25 ° C (critical temperature
-22,5 °C), wobei sich die 2,3-Difluorphenyllithium-Derivate schlagartig zersetzen. Für größere Ansätze in Produktionsbetrieben kommt dieses Verfahren nicht in Frage, da beim Ausfall des Kühlmittels sich das Reaktionsgemisch explosionsartig zersetzt. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Kreuzkopplung von Boronsäuren oder Borinsäuren mit olefinischen oder aromatischen Halogenverbindungen bereitzustellen, das die Nachteile des bisher angewendeten Verfahrens nicht aufweist und risikolos und kostengünstig im großtechnischen Maßstab durchzuführen ist. Diese Aufgabe wurde gemäß der Erfindung gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I -22.5 ° C), with the 2,3-difluorophenyllithium derivatives suddenly decomposing. This method is out of the question for larger batches in production plants, since the reaction mixture decomposes explosively if the coolant fails. The object of the invention is to provide a method for cross-coupling boronic acids or boric acids with olefinic or aromatic halogen compounds, which does not have the disadvantages of the previously used method and can be carried out on a large scale on an economical and risk-free basis. This object was achieved according to the invention by a process for the preparation of compounds of the general formula I.
worin wherein
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder einen mindestens einfach durch Halogen substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylenrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O-, -S-,R 1 and R 2 each independently of one another are an unsubstituted or at least one halogen-substituted alkyl, alkoxy or alkylene radical having 1 to 15 carbon atoms, one or more CH 2 groups in these radicals each being independently of one another by —O -, -S-,
, , -CO-, -CO-O-, -O-CO- oder -O-CO-O- ,, -CO-, -CO-O-, -O-CO- or -O-CO-O-
so ersetzt sein können, daß O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind, R2 auch -H, -CN, -NCS, -NH2, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, -OCF2H odercan be replaced so that O atoms are not directly linked, R 2 also -H, -CN, -NCS, -NH 2 , -Cl, -F, -CF 3 , -OCF 3 , -OCF 2 H or
-OC2F5, -COOH, -OH oder -OCH2Ph sein kann, Can be -OC 2 F 5 , -COOH, -OH or -OCH 2 Ph,
A1, A2 A 1 , A 2
und A3 jeweils unabhängig voneinander einen and A 3 each independently
(a) trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können, (a) trans-1,4-cyclohexylene radical, in which one or more non-adjacent CH 2 groups can also be replaced by -O- and / or -S-,
(b) 1,4-Phenylnrest, worin auch eine oder zwei CH- Gruppen durch N ersetzt sein können, (c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4- Bicyclo(2,2,2)-octoylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6-diyl 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6-diyl und , wobei die Reste (a) und (b) mit einem Substituenten, der die Bedeutung von R1 und R2 besitzt, substituiert sein können, (b) 1,4-phenyl radical, in which one or two CH groups can also be replaced by N, (c) radical from the group 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2,2,2) -octoylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6- diyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and , where the radicals (a) and (b) can be substituted by a substituent which has the meaning of R 1 and R 2 ,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, Z 1 and Z 2 each independently of one another -CO-O-, -O-CO-,
-CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung und m und n 0, 1 oder 2 bedeuten, indem man eine Boronsäure der allgemeinen Formel II -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH = CH-, -C≡C- or a single bond and m and n represent 0, 1 or 2 by using a boronic acid of the general formula II
eine sich davon ableitende Borinsäure oder ein Boronsäureanhydrid, worin x1, x2, x3, x4, R1, R2, A1, Z1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung der allgemeinen Formel III worin a derived therefrom boric acid or a boronic anhydride, wherein x 1 , x 2 , x 3 , x 4 , R 1 , R 2 , A 1 , Z 1 and n have the meaning given above and a chlorine, bromine or iodine compound general formula III wherein
Y Cl, Br oder J bedeutet und A2, Z2, R2, x1 , x2, x3, x4 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und einem wasserlöslichen Promotor umsetzt. Y is Cl, Br or J and A 2 , Z 2 , R 2 , x 1 , x 2 , x 3 , x 4 and m have the meaning given above, in a solvent-water mixture in the presence of a transition metal catalyst and a water-soluble one Promoter implemented.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Promotors die Pd-katalysierte Kreuzkopplung von Boronsäuren oder Borinsäuren mit olefinischen, allytischen oder aromatischen Halogenverbindungen stark beschleunigen. It has been found that certain promoters strongly accelerate the Pd-catalyzed cross-coupling of boronic acids or boric acids with olefinic, allytic or aromatic halogen compounds.
Geeignet als Promotor sind alle Verbindungen, die die formale Bildung eines gemischten Boronsäure- oder Borinsäureanhydrids der allgemeinen Formel χSuitable as a promoter are all compounds that formally form a mixed boronic or boric anhydride of the general formula χ
fördern. promote.
Y ist dabei ein zentrales Atom oder eine Moleküleinheit, die sowohl zur Boronsäure als auch zum Palladium Bindungen über Sauerstoff herzustellen vermag. Das zentrale Atom kann sein - Bor, beispielsweise als H3BO3 oder Polyborsäure, Y is a central atom or a molecular unit that is able to create bonds to both boronic acid and palladium via oxygen. The central atom can be - boron, for example as H 3 BO 3 or polyboric acid,
- Silicium, beispielsweise als Na2SiO3, Silicon, for example as Na 2 SiO 3 ,
- Schwefel, beispielsweise als Na2SO4, Na2SO3, Na2S2O3, - Phosphor, beispielsweise als H3PO4 und H3PO3 und deren Sulfur, for example as Na 2 SO 4 , Na 2 SO 3 , Na 2 S 2 O 3 , phosphorus, for example as H 3 PO 4 and H 3 PO 3 and their
Salze  Salts
- Kohlenstoff, beispielsweise als Mono- oder Dicarbonsäure, - ein Erdalkalimetall, Titan oder Aluminium, beispielweise als Hydroxid oder Ester. - Carbon, for example as mono- or dicarboxylic acid, - an alkaline earth metal, titanium or aluminum, for example as a hydroxide or ester.
Bevorzugte Zusatzstoffe sind Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumsulfat, Natriumsilikat und Borate. Preferred additives are magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium sulfate, sodium silicate and borates.
Es können wasserlösliche Borate, wie zum Beispiel Borax und Borverbindungen, die in Wasser Borate bilden, wie zum Beispiel NaBH4, verwendet werden. Es ist zweckmäßig, einen Water-soluble borates such as borax and boron compounds that form borates in water such as NaBH 4 can be used. It is useful to have one
Borat-Salzsäure Puffer, zum Beispiel "Pufferlösung pH 8", hergestellt durch E. MERCK, Darmstadt, einzusetzen. Die Pufferlösung kann zum Beispiel im Reaktionsgefäß vorgelegt und während der Umsetzung unter Einhaltung des oben genannten pH-Wertes zudosiert werden.  Borate-hydrochloric acid buffer, for example "buffer solution pH 8", manufactured by E. MERCK, Darmstadt. The buffer solution can, for example, be placed in the reaction vessel and metered in during the reaction while maintaining the above-mentioned pH.
Die Kreuzkopplung wird bei einem pH-Wert von 5 bis 14, vorzugsweise im Bereich von 5,5 bis 9 durchgeführt. The cross coupling is carried out at a pH of 5 to 14, preferably in the range from 5.5 to 9.
Als Katalysatoren können Übergangsmetallkatalysatoren, beispielsweise Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(II) chlorid, 1,1'-Bis (diphenylphosphino)-ferrocen-palladium(II) chlorid oder Bis (tricyclohexylphosphin)-palladium(II) chlorid, die beiden letzteren gegebenenfalls mit NaBH4 vorreduziert, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 20 °C bis 150 °C. Vorzugsweise wird sie auf einen Bereich von 60 °C bis 100 °C eingestellt. Geeignete Lösemittel sind Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol und ätherische Lösemittel, beispielsweise Transition metal catalysts, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene-palladium (II) chloride or bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) chloride, the latter two optionally also as catalysts NaBH 4 pre-reduced, can be used. The reaction temperature is in the range from 20 ° C to 150 ° C. It is preferably set to a range from 60 ° C to 100 ° C. Suitable solvents are hydrocarbons, such as toluene and ethereal solvents, for example
Tetrahydrofuran. Ungeeignet als Lösemittel für die Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und acide Lösemittel. Bevorzugt wird in einem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch gearbeitet. Besonders bevorzugt ist das Gemisch Tetrahydrofuran-Wasser. Tetrahydrofuran. Halogenated hydrocarbons and acidic solvents are unsuitable as solvents for the reaction. It is preferred to work in a solvent-water mixture. The tetrahydrofuran-water mixture is particularly preferred.
Als Boronsäuren sind die Boronsäuren gemäß der allgemeinen Formel II einsetzbar, wobei der Vorzug des Verfahrens bei orthosubstituierten Boronsäuren besonders deutlich wird, da diese unter den üblichen Kopplungsbedingungen sehr leicht protondeboroniert werden. The boronic acids according to the general formula II can be used as boronic acids, the advantage of the process being particularly clear in the case of ortho-substituted boronic acids, since these are very easily proton-deboronized under the usual coupling conditions.
Außer aromatischen Boronsäuren sind auch Vinylboronsäuren der allgemeinen Formel In addition to aromatic boronic acids, vinyl boronic acids are also of the general formula
worin X und Y H, CH3 oder F sein können und R1, A1, Z1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Alkylboronsäuren der allgemeinen Formel where X and Y can be H, CH 3 or F and R1, A1, Z1 and n have the meaning given above and alkylboronic acids of the general formula
verwendbar. Auch die entsprechenden Borinsäuren, Organyl2-B-OH, und die entsprechenden Boronsäureanhydride können eingesetzt werden. usable. The corresponding boric acids, organyl 2 -B-OH, and the corresponding boronic anhydrides can also be used.
Als Halogenverbindungen sind die Halogenverbindungen gemäß der allgemeinen Formel III einsetzbar. Dabei reagieren die mit elektronenziehenden Substituenten, beispielsweise -NO2, -CN oder -COOR, versehenen Halogenbenzole schneller als die mit elektronengebenden Gruppen, wie beispielsweise -OCH3 oderThe halogen compounds of the general formula III can be used as halogen compounds. The halogen benzenes provided with electron-withdrawing substituents, for example -NO 2 , -CN or -COOR, react faster than those with electron-donating groups, for example -OCH 3 or
-NH2, substituierten Halogenbenzole. -NH 2 , substituted halobenzenes.
Bei Verwendung von Chlorbenzolen ist zur Erzielung einer akzeptablen Reaktionsgeschwindigkeit eine Erhöhung der Nucleophili des Katalysators erforderlich. In diesem Falle werden aliphatische Phosphine als Liganden eingesetzt, wie zum Beispiel Tricyclohexylphosphine. When using chlorobenzenes, an increase in the nucleophilicity of the catalyst is required to achieve an acceptable reaction rate. In this case, aliphatic phosphines are used as ligands, such as tricyclohexylphosphines.
Generell können als Liganden Phosphor-, Arsen- und Antimonverbindungen eingesetzt werden. Sie können einzähnig oder zweizähnig sein. Geeignete einzähnige Phosphorverbindungen sind (CH3)3P, (C2H5)3P, (CH2=CHCH2)3P, (C3H7)3P, (C4H9)3P, (C5Hn)3P, (C6H13)3P, (C7H15)3P, (C8H17)3P, (C6H11)3P, (C6H5)3P, (CH3C6H4)3P, (ClC6H4)3P, (CH3OC6H4)3P, (C6H5CH2)3P, (C4H9)2(C6H5)P, In general, phosphorus, arsenic and antimony compounds can be used as ligands. They can be monodentate or bidentate. Suitable monodentate phosphorus compounds are (CH 3 ) 3 P, (C 2 H 5 ) 3 P, (CH 2 = CHCH 2 ) 3 P, (C 3 H 7 ) 3 P, (C 4 H 9 ) 3 P, (C 5 H n ) 3P, (C 6 H 13 ) 3 P, (C 7 H 15 ) 3 P, (C 8 H 17 ) 3 P, (C 6 H 11 ) 3 P, (C 6 H 5 ) 3P, (CH 3 C 6 H 4 ) 3P, (ClC 6 H 4 ) 3 P, (CH 3 OC 6 H 4 ) 3 P, (C 6 H 5 CH 2 ) 3 P, (C 4 H 9 ) 2 (C 6 H 5 ) P,
(C4H9) (C6H5)2P, (CH3OC6H4) (C6H5)2P, (CH3O)3P, (C2H5O)3P, (C3H7O)3P, (C4H9O)3P, (C5H11O)3P, (C8H17O)3P, (C6H5CH2O)3P, (C6H5O)3P, (C 4 H 9 ) (C 6 H 5 ) 2 P, (CH 3 OC 6 H 4 ) (C 6 H 5 ) 2 P, (CH 3 O) 3 P, (C 2 H 5 O) 3 P, (C 3 H 7 O) 3 P, (C 4 H 9 O) 3 P, (C 5 H 11 O) 3 P, (C 8 H 17 O) 3 P, (C 6 H 5 CH 2 O) 3 P, (C 6 H 5 O) 3 P,
(CH3C6H4O)3P, (C1C6H4O)3P, (CH3OC6H4O) 3P, (CH3O) (C6H5)2P, (CH 3 C 6 H 4 O) 3 P, (C1C 6 H 4 O) 3 P, (CH 3 OC 6 H 4 O) 3 P, (CH 3 O) (C 6 H 5 ) 2 P,
(C4H9O)2(C6H5)P, (CH3C6H4O) (C6H5)2P und (C4H9O) (C6H5)2P. Geeignete einzähnige Arsenverbindungen sind (C 4 H 9 O) 2 (C 6 H 5 ) P, (CH 3 C 6 H 4 O) (C 6 H 5 ) 2 P and (C 4 H 9 O) (C 6 H 5 ) 2 P. Suitable monodentate arsenic compounds are
(CH3)3As, (C2H5)3As, (CH2=CHCH2)3As, (C3H7)3As, (C3H7)3As, (CH 3 ) 3 As, (C 2 H 5 ) 3 As, (CH 2 = CHCH 2 ) 3 As, (C 3 H 7 ) 3 As, (C 3 H 7 ) 3 As,
(C6H13)3As, (C8H17)3As, (C6H4CH2)3As, (C6H5)3As, (CH3C6H4)3As, (CH3OC6H4)3As und (ClC6H4)3As. (C 6 H 13 ) 3 As, (C 8 H 17 ) 3 As, (C 6 H 4 CH 2 ) 3 As, (C 6 H 5 ) 3 As, (CH 3 C 6 H 4 ) 3 As, ( CH 3 OC 6 H 4 ) 3 As and (ClC 6 H 4 ) 3 As.
Geeignete einzähnige Antimonverbindungen sind Suitable monodentate antimony compounds are
(CH3)3Sb, (C2H5)3Sb, (CH2=CHCH2)3Sb, (C3H7)3Sb, (C4H9)3Sb, (CH 3 ) 3 Sb, (C 2 H 5 ) 3 Sb, (CH 2 = CHCH 2 ) 3 Sb, (C 3 H 7 ) 3 Sb, (C 4 H 9 ) 3 Sb,
(C6H13)3Sb, (C8H17)3Sb, (C6H5CH2)3Sb, (C6H5)3Sb, (CH3C6H4)3Sb, (CH3OC6H4)3Sb und (ClC6H4)3Sb. (C 6 H 13 ) 3 Sb, (C 8 H 17 ) 3 Sb, (C 6 H 5 CH 2 ) 3 Sb, (C 6 H 5 ) 3 Sb, (CH 3 C 6 H 4 ) 3 Sb, ( CH 3 OC 6 H 4 ) 3 Sb and (ClC 6 H 4 ) 3 Sb.
Geeignete zweizähnige Liganden sind Suitable bidentate ligands are
(C6H5)2PCH2CH2P(C6H5)2, (C6H5)2PCH2CH2CH2P(C6H5)2, (C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2 , (C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2 ,
(C6H5)2PCH2CH2CH2CH2P(C6H5)2, , (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2, (C6H5)2AsCH2CH2CH2CH2As(C6H5) 2 und(C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2,, (C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2 , (C 6 H 5 ) 2 AsCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 As (C 6 H 5 ) 2 and
(C6H5)2SbCH2CH2CH2CH2SbbC6H5)2. Von den oben genannten Liganden sind Phosphorverbindungen bevorzugt, wobei besonders bevorzugt (C 6 H 5 ) 2 SbCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 SbbC 6 H 5 ) 2 . Of the above ligands, phosphorus compounds are preferred, with particular preference
(C6H5)3P, (C5H5)2PCH2CH2P(C6H5)2, (C6H5)2PCH2CH2CH2P(C6H5)2, (C 6 H 5 ) 3 P, (C 5 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2 , (C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) 2 ,
(C6H5)2PCH2CH2CH2CH2P(C6H5) und die entsprechenden Cyclohexylverbindungen sind. (C 6 H 5 ) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5 ) and the corresponding cyclohexyl compounds.
Als Liganden sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formeln Compounds of the general formulas are also ligands
geeignet, worin R1 jeweils unabhängig voneinander geradkettiges oder suitable, wherein R 1 is each independently straight-chain or
verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy, vorzugsweise verzweigtes C3-6- Alkyl, C3-6-Alkoxy oder Cyclohexyl, und branched C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 4-8 cycloalkyl or C 4-8 cycloalkoxy, preferably branched C 3-6 alkyl, C 3-6 alkoxy or cyclohexyl, and
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1_6-Alkoxy, R 2 straight-chain or branched C 1-6 alkyl, C 1 _ 6 alkoxy,
C4_8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy oder einen Rest der rechten Formel und R3 divalentes C1-20-Alkylen bedeutet . Diese Liganden sind in der Deutschen Patentanmeldung C 4 _ 8 cycloalkyl or C 4-8 cycloalkoxy or a radical of the right formula and R 3 is divalent C 1-20 alkylene. These ligands are in the German patent application
P 42 39 912 beschrieben. P 42 39 912.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß alle Sytheseschritte in einem Temperaturbereich, der technisch ohne Schwierigkeiten zu beherrschen ist, durchgeführt werden können. The process according to the invention has the advantage that all synthesis steps can be carried out in a temperature range which can be mastered without technical difficulties.
Der entscheidende Vorteil der erfindungsgemäßen Synthesesequenz besteht somit darin, daß die technisch aufwendigenThe decisive advantage of the synthesis sequence according to the invention is therefore that the technically complex
Lithiierungen von Fluoraromaten bei -78 °C mit anschließender Jodierung bei derselben Temperatur nach dem bisherigen Verfahren eingespart werden können. Weiterhin ist der Umfang der einsetzbaren Verbindungen höher, da auch sterisch behinderte Boronsäureverbindungen, wie zum Beispiel die sogenanntenLithiation of fluoroaromatics at -78 ° C with subsequent iodination at the same temperature can be saved by the previous method. Furthermore, the range of compounds that can be used is higher, since sterically hindered boronic acid compounds, such as the so-called
"Gabelfluorboronsäuren" (2, 6-Difluorarylboronsäuren) umgesetzt werden können. Im Vergleich zum bisherigen Verfahren tritt keine CO2-Entwicklung auf, wodurch die großtechnische Durchführbarkeit des Verfahrens, vor allem im Hinblick auf die Sicherheit, weiter verbessert wird. Durch die erfindungsgemäße Synthesesequenz wird eine Zeiteinsparung von bis zu 90 % erreicht. Während beim klassischen Verfahren zwei Tage für die Synthese benötigt werden, ist die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in 3 bis 4 Stunden abgeschlossen. Von Vorteil ist auch, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Ausbeuten bis zu 90 % erreicht werden und die nicht umgesetzte Boronsäure durch einfache Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen werden kann. Die Konkurrenzreaktion der Protondeboronierung wird weitgehend unterdrückt. "Fork fluoroboronic acids" (2, 6-difluoroarylboronic acids) can be implemented. Compared to the previous process, there is no CO 2 development, which further improves the feasibility of the process on an industrial scale, especially with regard to safety. The synthesis sequence according to the invention achieves a time saving of up to 90%. While two days are required for the synthesis in the classic process, the reaction in the process according to the invention is completed in 3 to 4 hours. It is also advantageous that yields of up to 90% can be achieved by the process according to the invention and the unreacted boronic acid can be recovered from the reaction mixture by simple crystallization. The competitive reaction of proton deboronization is largely suppressed.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Beispiel 1 The following example is intended to illustrate the invention without limiting it. example 1
Herstellung von 4-[trans-4'-n-pentylcyclohexyl]-2,6,3',4'-tetrafluordiphenyl Preparation of 4- [trans-4'-n-pentylcyclohexyl] -2,6,3 ', 4'-tetrafluorodiphenyl
Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre wurden 31 g 4-[trans- 4'-n-pentylcyclohexyl]-2,6-difluorbenzolboronsäure in 300 mlWith stirring and under a nitrogen atmosphere, 31 g of 4- [trans-4'-n-pentylcyclohexyl] -2,6-difluorobenzene boronic acid in 300 ml
Tetrahydrofuran gelöst, 22 g 1-Brom-3,4-difluorbenzol undDissolved tetrahydrofuran, 22 g of 1-bromo-3,4-difluorobenzene and
40 ml pH 8-Puffer (hergestellt durch E. MERCK, Darmstadt) zugegeben und das Gemisch auf 50 °C erhitzt. Das pH-Meter zeigte einen pH-Wert von 9. 40 ml of pH 8 buffer (manufactured by E. MERCK, Darmstadt) were added and the mixture was heated to 50 ° C. The pH meter showed a pH of 9.
Anschließend wurden 1 g Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium-(O)-Katalysator zugegeben, auf 65 °C erhitzt und 3,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, wobei innerhalb dieser Zeit der pH-Wert zwischen 6,4 und 7,4 durch portionsweise Zugabe von insgesamt 400 ml 4%iger Boraxlösung konstant gehalten wurde. Der Ansatz wurde in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure eingerührt. Die obere organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 140 ml n-Hexan aufgeschlämmt, der unlösliche Anteil abgesaugt und gut mit n-Hexan nachgewaschen. Der erhaltene Filterkuchen bestand aus nichtumgesetzter Boronsäure. Das Filtrat wurde über Kieselgel abgesaugt und das Kieselgel mit n-Hexan nachgewaschen. Das Filtrat wurde anschließend zur Trockne eingedampft. Es wurden 34 g 4-[trans-4'-n-pentyl¬cyclohexyl]-2,6,3',4'-tetrafluordiphenyl als gelbbraune Kristalle erhalten. Then 1 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) catalyst was added, heated to 65 ° C. and held at this temperature for 3.5 hours, during which time the pH was between 6.4 and 7.4 portionwise addition of a total of 400 ml of 4% borax solution was kept constant. The mixture was stirred into a mixture of 300 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The upper organic phase was separated and the aqueous phase extracted with 100 ml of toluene. The combined organic phases were washed twice with water and the organic phase was evaporated to dryness in vacuo. The residue was slurried with 140 ml of n-hexane, the insoluble portion was filtered off with suction and washed well with n-hexane. The filter cake obtained consisted of unreacted boronic acid. The filtrate was suction filtered through silica gel and the silica gel was washed with n-hexane. The filtrate was then evaporated to dryness. 34 g of 4- [trans-4'-n-pentylcyclohexyl] -2,6,3 ', 4'-tetrafluorodiphenyl were obtained as yellow-brown crystals.
Schmelzpunkt : 72 °C Melting point: 72 ° C
Δε 12, 39  Δε 12, 39
Δn +0, 108  Δn +0, 108
V20 º c [mm2/s) 36 V 20 ° c [mm 2 / s) 36
Beispiel 2 2,4 g NaOH (0,06 mol) wurden in 75 ml Wasser im Reaktionsgefäß vorgelegt und 1,75 g Mg(OH)2 (0,03 mol) als Promotor zugegeben. Anschließend wurden 75 ml Toluol und 7,4 g 4-(4-Propylcyclohexyl)-phenylboronsäure (0,03 mol) zugefügt. Nach einer Rührzeit von 5 min. wurden dem Gemisch 4,2 g (0,03 mol) 4-Chlorbenzonitril und 0,18 g PdCl2 (2 mol %) und 0,34 gExample 2 2.4 g of NaOH (0.06 mol) were placed in 75 ml of water in the reaction vessel and 1.75 g of Mg (OH) 2 (0.03 mol) were added as a promoter. Then 75 ml of toluene and 7.4 g of 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid (0.03 mol) were added. After a stirring time of 5 min. 4.2 g (0.03 mol) of 4-chlorobenzonitrile and 0.18 g of PdCl 2 (2 mol%) and 0.34 g were added to the mixture
Tricylohexylphosphin (4 mol %) als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wurde auf Siedetemperatur erhitzt, 2 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, über ein Filter abgesaugt, das Filter mit Toluol und Wasser gewaschen und die organische Phase abgetrennt. Nachdem die wäßrige Phase nochmals mit Toluol extrahiert worden war, wurden die organischen Phasen vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Toluol abdestilliert. Es wurden 10,1 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 95,4 % 4-(4-Propylcyclohexyl)-biphenyl-4'-carbonitril erhalten. Die Ausbeute betrug mehr als 95 %. Beispiel 3 Tricylohexylphosphin (4 mol%) added as a catalyst. The mixture was heated to boiling temperature, refluxed for 2 hours, cooled to room temperature, suction filtered through a filter, the filter was washed with toluene and water and the organic phase was separated off. After the aqueous phase had been extracted again with toluene, the organic phases were combined, washed twice with water, dried, filtered and the toluene was distilled off. 10.1 g of crude product containing 95.4% of 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'-carbonitrile were obtained. The yield was more than 95%. Example 3
4,8 g NaOH (0,12 mol) wurden in 75 ml Wasser im Reaktionsgefäß vorgelegt und 5,7 g Na2B4O7 · H2O (0,015 mol) als Promotor zugegeben. Anschließend wurden 75 ml Toluol und 7,4 g 4-(4-Propylcyclohexyl)-phenylboronsäure (0,03 mol) zugefügt.4.8 g NaOH (0.12 mol) were placed in 75 ml water in the reaction vessel and 5.7 g Na 2 B 4 O 7 .H 2 O (0.015 mol) was added as a promoter. Then 75 ml of toluene and 7.4 g of 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid (0.03 mol) were added.
Nach einer Rührzeit von 5 min wurden dem Gemisch 4,2 g After a stirring time of 5 minutes, 4.2 g were added to the mixture
4-Chlorbenzonitril (0,03 mol) und 0,18 g PdCl2 (2 mol %) und 0,34 g Tricyclohexylphosphin (4 mol %) als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wurde wie in Beipiel 2 weiterbehandelt. Es wurden 9, 6 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 97,5 % 4-(4-Propylcyclohexyl)-biphenyl-4'carbonitril erhalten. Die Ausbeute betrug mehr als 95 %. 4-Chlorobenzonitrile (0.03 mol) and 0.18 g PdCl 2 (2 mol%) and 0.34 g tricyclohexylphosphine (4 mol%) were added as a catalyst. The mixture was treated as in Example 2. 9.6 g of crude product containing 97.5% of 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'carbonitrile were obtained. The yield was more than 95%.
Beispiel 4 Example 4
4,8 g NaOH (0,12 mol) wurden in 75 ml Wasser im Reaktionsgefäß vorgelegt und 4,3 g Na2SO4 (0,03 mol) als Zusatzstoff zugegeben. Anschließend wurden 75 ml Toluol und 7,4 g 4-(4-Propylcyclohexyl)-phenylboronsäure (0,03 mol) zugefügt. Nach einer Rührzeit von 5 min wurden dem Gemisch 4,2 g 4-Chlorbenzonitril (0,03 mol) und 0,18 g PdCl2 (2 mol %) und 0,34 g Tricyclohexylphophin (4 mol %) als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 2 weiterbehandelt. 4.8 g NaOH (0.12 mol) were placed in 75 ml water in the reaction vessel and 4.3 g Na 2 SO 4 (0.03 mol) were added as an additive. Then 75 ml of toluene and 7.4 g of 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid (0.03 mol) were added. After a stirring time of 5 min, 4.2 g of 4-chlorobenzonitrile (0.03 mol) and 0.18 g of PdCl 2 (2 mol%) and 0.34 g of tricyclohexylphophine (4 mol%) were added to the mixture as a catalyst. The mixture was treated as in Example 2.
Es wurden 9,6 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 93,9 % 4-(4-Propylcyclohexyl)-biphenyl-4'-carbonitril erhalten. Die Ausbeute betrug 95 %. Beispiel 5 9.6 g of crude product containing 93.9% of 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'-carbonitrile were obtained. The yield was 95%. Example 5
16 g NaOH (0,4 mol) wurden in 100 ml Wasser gelöst, 11,7 g Mg (OH) 2, ein rohes Boronsäuregemisch, das durch Transborierung von mit B-(OCH3)3 und saurer Hydrolyse erhalten 16 g of NaOH (0.4 mol) were dissolved in 100 ml of water, 11.7 g of Mg (OH) 2 , a crude boronic acid mixture obtained by transboration with B- (OCH 3 ) 3 and acid hydrolysis
worden war und der Katalysator (1,2 g PdCl2 und 2,3 g Tricyclohexylphosphin) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Siedetemperatur erhitzt, 3 Stunden am Rückfluß gekocht und wie in and the catalyst (1.2 g PdCl 2 and 2.3 g tricyclohexylphosphine) was added. The mixture was heated to boiling temperature, refluxed for 3 hours and as in
Beispiel 2 weiterbehandelt. Example 2 treated further.
Es wurden 39,2 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 69,3 % 39.2 g of crude product with a content of 69.3%
4-(4-Äthylphenyl)-4'-benzonitril erhalten. Die Ausbeute betrug 65,5 %. 4- (4-ethylphenyl) -4'-benzonitrile obtained. The yield was 65.5%.
Die relativ niedrige Ausbeute ist dadurch erklärbar, daß ein rohes Boronsäuregemisch eingesetzt wurde. The relatively low yield can be explained by the fact that a crude boronic acid mixture was used.
Vergleichsbeispiel Comparative example
Gemäß Beispiel 2 wurden 4-(4-Propylcyclohexyl)-phenylboronsäure und 4-Chlorbenzonitril zu 4-(4-Propylcyclohexyl)-biphenyl-4'-carbonitril (als B in Tabelle 1 bezeichnet) umgesetzt. According to Example 2, 4- (4-propylcyclohexyl) phenylboronic acid and 4-chlorobenzonitrile were converted to 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4'-carbonitrile (designated B in Table 1).
Bei den Versuchen 1 bis 7 wurden nacheinander folgende Promotors zugesetzt: Mg(OH)2, Na2B4O7 · 2 H2O, Na2SO4, Na2SiO3, Ca(OH)2, Ba(OH)2 und Na2SiO3. Bei Versuch 8 wurde ohne Promotor gearbeitet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Aus der Gegenüberstellung wird ersichtlich, daß ohne Promotor (Versuch 8) eine Ausbeute von 70 % erreicht wird. Bei Verwendung eines Promotors steigt die Ausbeute auf mehr als 95 % an, was im Vergleich zu Versuch 8, bei dem kein Promotor verwendet worden war, eine Ausbeutesteigerung um 25 % bedeutet. In experiments 1 to 7, the following promoters were added in succession: Mg (OH) 2 , Na 2 B 4 O 7 .2 H 2 O, Na 2 SO 4 , Na 2 SiO 3 , Ca (OH) 2 , Ba (OH) 2 and Na 2 SiO 3 . In experiment 8, no promoter was used. The results are shown in Table 1. From the comparison it can be seen that a yield of 70% is achieved without a promoter (experiment 8). When using a promoter, the yield increases to more than 95%, which means a yield increase of 25% compared to experiment 8, in which no promoter was used.

Claims

Patentansprüche Claims
Verfahren zur Kreuzkopplung von Boronsäuren mit Halogenverbindungen unter Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Process for cross-coupling boronic acids with halogen compounds to produce compounds of general formula I.
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder einen mindestens einfach durch Halogen substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylenrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durchwherein R 1 and R 2 each independently an unsubstituted or an at least monosubstituted halogen, alkyl, alkoxy or alkylene radical having 1 to 15 carbon atoms, in which radicals one or more CH 2 groups each independently
-O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO- oder -O-CO-O- so ersetzt sein können, daß O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind, R2 auch -H, -CN, -NH2, -NCS, -Cl, -F,-O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO- or -O-CO-O- can be replaced so that O atoms are not directly linked, R 2 also -H, -CN, -NH 2 , -NCS, -Cl, -F,
-CF3, -OCF3, -OCF2H, -OC2F5, COOH, -OH oder-CF 3 , -OCF 3 , -OCF 2 H, -OC 2 F 5 , COOH, -OH or
-OCH2Ph sein kann, -OCH can be 2 Ph
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander einen (a) trans-1, 4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können, (b) 1,4-Phenylenrest, worin auch eine oder zwei CH- Gruppen durch N ersetzt sein können, A 1 and A 2 each independently (a) trans-1, 4-cyclohexylene radical, in which one or more non-adjacent CH 2 groups can also be replaced by -O- and / or -S-, (b) 1,4-phenylene radical, in which also one or two CH groups can be replaced by N,
(c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4- Bicyclo (2,2,2)-octoylen, Piperidin-1, 4-diyl, Naphthalin-2, 6-diyl, Decahydronaphthalin-2, 6- diyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2, 6-diyl und . wobei die Reste (a) und (b) mit einem Substituenten, der die Bedeutung von R1 und R2 besitzt, substituiert sein können, (c) radical from the group 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2,2,2) -octoylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6- diyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and , where the radicals (a) and (b) can be substituted by a substituent which has the meaning of R 1 and R 2 ,
x1, x2, x 1 , x 2 ,
x3 und x4 unabhängig voneinander R1 oder R2 bedeuten. x 3 and x 4 mean independently of one another R 1 or R 2 .
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, Z 1 and Z 2 each independently of one another -CO-O-, -O-CO-,
-CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung und m und n 0, 1 oder 2 bedeuten, indem man eine Boronsäure der allgemeinen Formel II -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH = CH-, -C≡C- or a single bond and m and n represent 0, 1 or 2 by using a boronic acid of the general formula II
eine sich davon ableitende Borinsäure oder ein Boronsäureanhydrid, worin x1, x2, x3, x4 unabhängig voneinander R1 oder R2 bedeuten und R1, R2, A1, Z1, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung der allgemeinen Formel III worin a boric acid or a boronic anhydride derived therefrom, wherein x 1 , x 2 , x 3 , x 4 independently of one another R 1 or R 2 and R 1 , R 2 , A 1 , Z 1 , and n have the meaning given above and a chlorine, bromine or iodine compound general formula III wherein
Y Cl, Br oder J bedeutet und A2, Z2, R2, x1, x2, x3, x4 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und eines Promotors umsetzt. Y is Cl, Br or J and A 2 , Z 2 , R 2 , x 1 , x 2 , x 3 , x 4 and m have the meaning given above, in a solvent-water mixture in the presence of a transition metal catalyst and a promoter implements.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Promotor eine Verbindung eingesetzt wird, deren zentrales Atom oder Moleküleinheit in der Lage ist, sowohl zur Boronsäure als auch zum Palladium Bindungen über Sauerstoff herzustellen. 2. The method according to claim 1, characterized in that a compound is used as the promoter, the central atom or molecular unit is able to produce bonds to both boronic acid and palladium via oxygen.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch 3. The method according to any one of claims 1 and 2, characterized
gekennzeichnet, daß als Promotor eine Sauerstoffhaltige Verbindung von Bor, Silicium, Schwefel, Phosphor, Kohlenstoff oder Erdalkalimetallen eingesetzt wird.  characterized in that an oxygen-containing compound of boron, silicon, sulfur, phosphorus, carbon or alkaline earth metals is used as a promoter.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized
gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Na2B4O7, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Na2SO4 oder Na3SiO3 eingesetzt werden. characterized in that Na 2 B 4 O 7 , Mg (OH) 2 , Ca (OH) 2 , Na 2 SO 4 or Na 3 SiO 3 are used as additives.
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