EP0544588B1

EP0544588B1 - Intermediates for the preparation of vitamin A and E and of carotenoids

Info

Publication number: EP0544588B1
Application number: EP92403167A
Authority: EP
Inventors: Jean-Erick Ancel; Hugues Bienayme; Lucette Duhamel; Pierre Duhamel
Original assignee: Rhone Poulenc Nutrition Animale SA
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1991-11-28
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2012-11-25
Also published as: ES2083127T3; GR3018849T3; ATE133662T1; US5449844A; CA2084046A1; FR2684373A1; EP0544588A1; JPH05271131A; DK0544588T3; DE69208056D1

Abstract

The present invention relates to new intermediates for vitamins A and E and for carotenoids of the following general formula (II): <IMAGE> in which the radicals R represent hydrogen, alkyl or alkenyl units, A represents a halogen chosen from chlorine and bromine or an arylthio or arylseleno group, and n' is a number between 0 and 10. The present invention also relates to a process for the preparation of these intermediates.

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A et de ses intermédiaires, elle concerne aussi un nouveau procédé de préparation des intermédiaires de la vitamine E et des caroténoïdes.The present invention relates to a new process for the preparation of vitamin A and its intermediates, it also relates to a new process for the preparation of vitamin E intermediates and carotenoids.

Les vitamines A et E sont préparées depuis longtemps par voie chimique. Les procédés de préparation sont nombreux et variés, on trouve un exposé relativement exhaustif des procédés utilisés industriellement dans un article publié par J. Paust dans Pure & Appl. Chem., Vol. 63, No 1, pp. 45-58, 1991.Vitamins A and E have long been prepared chemically. The preparation processes are many and varied, there is a relatively exhaustive description of the processes used industrially in an article published by J. Paust in Pure & Appl. Chem., Vol. 63, No 1, pp. 45-58, 1991.

Dans cet article, Paust décrit différentes techniques industrielles pour effectuer la condensation des différents motifs polyéniques pour accéder à la vitamine A. Cette condensation est réalisée soit par l'intermédiaire d'une sulfone (brevet DE 2.202.689), soit par l'intermédiaire d'un dérivé acétylénique engagé dans une réaction de Grignard (article paru dans Pure Appl. Chem. 47,183 (1976) ou enfin par une réaction de Wittig mettant en jeu un ylure de phosphore (brevets DE 1.046.046 et DE 1.026.745).In this article, Paust describes different industrial techniques for carrying out the condensation of the various polyene units to access vitamin A. This condensation is carried out either by means of a sulfone (patent DE 2,202,689), or by the intermediary of an acetylene derivative engaged in a Grignard reaction (article published in Pure Appl. Chem. 47.183 (1976) or finally by a Wittig reaction involving a phosphorus ylide (patents DE 1,046,046 and DE 1,026,745) .

Chacune de ces trois techniques de condensation de différents motifs polyéniques utilise comme matière de départ un intermédiaire relativement onéreux qui seul, dans chacun des procédés décrits, va permettre de réaliser la condensation, cela rend cette étape dans le cadre de tous les procédés décrits particulièrement onéreuse.Each of these three techniques of condensation of different polyene units uses as starting material a relatively expensive intermediate which alone, in each of the methods described, will allow condensation to be carried out, this makes this step in the context of all the methods described particularly expensive. .

En plus du fait que les intermédiaires de départ sont onéreux, dans tous ces procédés, une étape de recyclage ou d'élimination des produits secondaires formés est nécessaire. Le phosphonium se transforme en oxyde de phosphine qu'il faut réduire en phosphine, le dérivé sulfonique produit en fin de réaction un phénylsulfinate qu'il faut recycler, le dérivé acétylénique consomme, lors de la réaction, du magnésium générateur de sels qu'il faut éliminer.In addition to the fact that the starting intermediates are expensive, in all these processes, a step of recycling or elimination of the secondary products formed is necessary. The phosphonium is transformed into phosphine oxide which must be reduced to phosphine, the sulphonic derivative produces at the end of the reaction a phenylsulfinate which must be recycled, the acetylene derivative consumes, during the reaction, magnesium generating salts which it must be eliminated.

Nous avons donc cherché un nouveau procédé de préparation des vitamines A et E, permettant de s'affranchir de ces composés.We therefore sought a new process for the preparation of vitamins A and E, making it possible to get rid of these compounds.

Notre invention concerne donc un nouveau procédé de condensation de motifs polyéniques n'utilisant ni les dérivés sulfoniques, ni les sels de phosphonium, ni les motifs acétyléniques. Elle concerne plus particulièrement un procédé qui consiste à condenser un dérivé monoinsaturé ou polyinsaturé éventuellement porteur d'un hétéroatome, de préférence d'un atome de soufre, de sélénium, ou d'un halogène, comportant 2 à 20 atomes de carbone, la condensation étant réalisée sur un dérivé d'un alcool allylique éventuellement polyinsaturé ou sur un dérivé porteur d'une fonction alcoxyle ou d'une fonction silyloxy insaturé, également éventuellement polyinsaturé, comportant lui 3 à 20 atomes de carbone.Our invention therefore relates to a new process for the condensation of polyene units using neither the sulphonic derivatives, nor the phosphonium salts, nor the acetylene units. It relates more particularly to a process which consists in condensing a monounsaturated or polyunsaturated derivative possibly carrying a heteroatom, preferably a sulfur atom, selenium, or a halogen, having 2 to 20 carbon atoms, the condensation being carried out on a derivative of an allyl alcohol optionally polyunsaturated or on a derivative carrying an alkoxyl function or an unsaturated silyloxy function, also optionally polyunsaturated, containing 3 to 20 carbon atoms.

La réaction de condensation est effectuée en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide protique.The condensation reaction is carried out in the presence of a Lewis acid or a protic acid.

Cette réaction permet, entre autres, la formation d'intermédiaires nouveaux de la vitamine A qui répondent à la formule (I) suivante :

dans laquelle:

R'₁, R₂'_, R'₃ et R'₄ représentent chacun un motif semblable ou différent, dans chacun des motifs insaturés, choisi parmi les groupes hydrogène ou alkyle,
A représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome, un groupe arylthio, ou arylséléno,
R' représente un atome d'hydrogène, une liaison avec l'atome de carbone de la chaîne, un groupe alkyle ou un groupe alkylcarbonyle,
n et m sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3, A n'étant pas un brome ou un chlore lorsque m est égal à 2 et n est égal à 1 et lorsque m est égal à 3 et n est égal à 0.

This reaction allows, among other things, the formation of new intermediates of vitamin A which correspond to the following formula (I):

in which:

R'₁, R₂ ' _, R'₃ and R'₄ each represent a similar or different unit, in each of the unsaturated units, chosen from hydrogen or alkyl groups,
A represents a halogen atom chosen from chlorine or bromine, an arylthio or arylseleno group,
R ′ represents a hydrogen atom, a bond with the carbon atom of the chain, an alkyl group or an alkylcarbonyl group,
n and m are whole numbers 0, 1, 2 or 3, A not being bromine or chlorine when m is 2 and n is 1 and when m is 3 and n is equal at 0.

On préfère parmi l'ensemble des composés de formule (I) ceux pour lesquels A représente le chlore et m+n est égal à 3.Among all the compounds of formula (I), those for which A represents chlorine and m + n is equal to 3 are preferred.

Il est connu d'après le brevet de Oediger, Kabbe et Eiter publié sous le numéro DE 1.157.606 de préparer le dérivé de formule (I) dans lequel A représente un atome de brome ou de chlore, n est égal à 1, m est égal à 2 et R' représente un motif acétate. Ce dérivé est préparé à partir de l'alcool correspondant en C20 par exemple par action du tribromure de phosphore dans le cas du dérivé bromé, le dit alcool est lui même préparé par action de l'aldéhyde en C14 avec un dérivé acétylénique en C6 selon la réaction suivante suivie d'une hydrogénation partielle de la liaison acétylénique :

It is known from the patent of Oediger, Kabbe and Eiter published under the number DE 1,157,606 to prepare the derivative of formula (I) in which A represents a bromine or chlorine atom, n is equal to 1, m is equal to 2 and R 'represents an acetate unit. This derivative is prepared from the corresponding alcohol at C20, for example by the action of phosphorus tribromide in the case of the brominated derivative, the said alcohol is itself prepared by the action of the C14 aldehyde with a C6 acetylenic derivative according to the Following reaction followed by partial hydrogenation of the acetylenic bond:

Il est impossible par cette technique d'introduire le groupe hydroxyle et, par la suite, un atome d'halogène à une autre place qu'en position 10 sur la chaîne de la vitamine A, la présence du motif acétylénique imposant cette place.It is impossible by this technique to introduce the hydroxyl group and, subsequently, a halogen atom to another place than in position 10 on the vitamin A chain, the presence of the acetylene motif imposing this place.

Aussi parmi les composés de formule (I) on préfère les composés pour lesquels A représente le chlore et pour lesquels n+m est égal à trois car ils permettent l'accès direct à la vitamine A après déshydrohalogénation.Also among the compounds of formula (I) are preferred the compounds for which A represents chlorine and for which n + m is equal to three because they allow direct access to vitamin A after dehydrohalogenation.

Le composé de formule (I) dans lequel A représente un halogène, n est égal à 0, m est égal à 3 et R' est H, est également connu (US-P-2,451,739 entre autres).The compound of formula (I) in which A represents a halogen, n is equal to 0, m is equal to 3 and R 'is H, is also known (US-P-2,451,739 among others).

La présente invention concerne également des intermédiaires de la vitamine E ou des caroténoïdes qui répondent à la formule suivante :

dans laquelle:

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ et R₇ représentent chacun un groupe semblable ou différent choisi parmi les motifs hydrogène, alkyle, alkényle éventuellement cyclique, deux des substituants pouvant former entre eux un cycle insaturé ou saturé,
A représente un groupe halogène choisi parmi le chlore et le brome, un groupe arylthio ou arylséléno,
n' est un nombre entier compris entre 0 et 10.

The present invention also relates to intermediates of vitamin E or carotenoids which correspond to the following formula:

in which:

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ and R₇ each represent a similar or different group chosen from hydrogen, alkyl or optionally cyclic alkenyl units, two of the substituents being able to form an unsaturated or saturated ring between them,
A represents a halogen group chosen from chlorine and bromine, an arylthio or arylséléno group,
n 'is an integer between 0 and 10.

Parmi l'ensemble des formules (I) et (II), on préfère celles pour lesquelles A représente le chlore.Among all of the formulas (I) and (II), preference is given to those for which A represents chlorine.

L'objet de notre invention concerne également la préparation des composés de formule (I) et (II).The object of our invention also relates to the preparation of the compounds of formula (I) and (II).

Ce procédé de préparation consiste comme indiqué précédemment à mettre en présence un dérivé mono ou polyinsaturé éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un groupe arylthio, arylséléno, acyloxy, trialkylsilyle avec un dérivé d'un alcool allylique, éventuellement polyinsaturé, ou un dérivé porteur d'une fonction alcoxy ou silyloxy mono ou polyinsaturé.As indicated above, this preparation process consists in bringing together a mono or polyunsaturated derivative optionally carrying a halogen atom, an arylthio, arylseleno, acyloxy, trialkylsilyl group with a derivative of an allyl alcohol, optionally polyunsaturated, or a derivative carrying a monoxy or polyunsaturated alkoxy or silyloxy function.

Les dérivés mono ou polyinsaturés éventuellement porteurs d'un hétéroatome choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes arylthio, arylséléno, acyloxy, trialkylsilyle répondent à la formule (III) suivante:

dans laquelle :

R représente un groupe alkyle ou silyle ayant un à quatre substituants carboné, un groupe alkylcarbonyle ou tosyle,
R₇ et R₆ représentent chacun, dans chacun des motifs insaturés, un substituant identique ou différent, choisi parmi l'hydrogène ou parmi les radicaux alkyle ayant un à quatre atomes de carbone,
A représente l'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome, un goupe arylthio, arylséléno, acyloxy, trialkylsilyle,
n' représente un nombre entier compris entre 0 et 10.

The mono or polyunsaturated derivatives optionally carrying a heteroatom chosen from halogen atoms, arylthio, arylseleno, acyloxy, trialkylsilyl groups correspond to the following formula (III):

in which :

R represents an alkyl or silyl group having one to four carbon substituents, an alkylcarbonyl or tosyl group,
R₇ and R₆ each represent, in each of the unsaturated units, an identical or different substituent, chosen from hydrogen or from alkyl radicals having one to four carbon atoms,
A represents hydrogen, a halogen atom chosen from chlorine or bromine, an arylthio, arylseleno, acyloxy, trialkylsilyl group,
n 'represents an integer between 0 and 10.

Les dérivés d'un alcool allylique ou porteurs d'une fonction alcoxy ou silyloxy, insaturés, éventuellement polyinsaturés répondent à la formule (IV) suivante:

dans laquelle:

R₁, R₂, R₃, R4 et R₅ représentent l'hydrogène, un motif alkyle ayant un à vingt atomes de carbone, un motif alkényle ayant deux à vingt atomes ou peuvent former entre eux une chaîne terpénique polyénique alkylène ou alkénylène cyclique, éventuellement substituée,
B représente un groupe hydroxyle,alcoxyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, alcoyle, aryloxy ou silyloxy ou halogène.

The derivatives of an allylic alcohol or carriers of an alkoxy or silyloxy function, unsaturated, optionally polyunsaturated correspond to the following formula (IV):

in which:

R₁, R₂, R₃, R4 and R₅ represent hydrogen, an alkyl unit having one to twenty carbon atoms, an alkenyl unit having two to twenty atoms or may form between them a polyene alkylene or cyclic alkenylene terpene chain, optionally substituted,
B represents a hydroxyl, alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl, aryloxy or silyloxy or halogen.

Pour la préparation de la vitamine A plus spécifiquement on met en oeuvre de préférence les dérivés de formule (IV) de formules suivantes :

pour les dérivés ayant 10 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant 13 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant 15 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant 18 atomes de carbone :

For the preparation of vitamin A more specifically, the derivatives of formula (IV) of the following formulas are preferably used:

for derivatives having 10 carbon atoms:
for derivatives having 13 carbon atoms:
for derivatives having 15 carbon atoms:
for derivatives having 18 carbon atoms:

Toujours en ce qui concerne plus spécifiquement la synthèse de la vitamine A, parmi les dérivés mono ou polyinsaturés de formule (III), on préfère utiliser les composés suivants :

pour les dérivés ayant 10 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant 7 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant 5 atomes de carbone :
pour les dérivés ayant trois atomes de carbone :
et pour les dérivés ayant 2 atomes de carbone :

Still more specifically with regard to the synthesis of vitamin A, among the mono or polyunsaturated derivatives of formula (III), the following compounds are preferred:

for derivatives having 10 carbon atoms:
for derivatives having 7 carbon atoms:
for derivatives having 5 carbon atoms:
for derivatives having three carbon atoms:
and for derivatives having 2 carbon atoms:

Le procédé de préparation des composés de formule (III) consiste à effectuer un craquage thermique des acétals de formule (V) suivante :

dans laquelle A, R₇, R₆, R et n' ont la même signification que précédemment.The process for preparing the compounds of formula (III) consists in carrying out a thermal cracking of the acetals of formula (V) below:

in which A, R₇, R₆, R and n 'have the same meaning as above.

Le craquage peut être réalisé en présence d'une quantité catalytique d'un acide choisi parmi: les acides p. toluène sulfonique, toluique, le chlorure de zinc, les catalyseurs hétérogènes acides ...Cracking can be carried out in the presence of a catalytic amount of an acid chosen from: p acids. toluene sulfonic, toluic, zinc chloride, heterogeneous acid catalysts ...

La réaction de condensation du dérivé de formule (III) avec le dérivé de formule (IV) est réalisée en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide protique. Ces acides sont choisis parmi notamment: le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore, le chlorure ferrique, le triflate de triméthylsilyle, les chlorures stanneux et stanniques, l'acide formique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, le triflate de diméthyl tertiobutylsilyle, les catalyseurs hétérogènes acides (résines Nafion), le trichlorure de bismuth, le tétrachlorure de titane.The condensation reaction of the derivative of formula (III) with the derivative of formula (IV) is carried out in the presence of a Lewis acid or a protic acid. These acids are chosen from in particular: zinc chloride, boron trifluoride etherate, ferric chloride, trimethylsilyl triflate, stannous and stannous chlorides, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, dimethyl tert-butylsilyl triflate, heterogeneous acid catalysts (Nafion resins), bismuth trichloride, titanium tetrachloride.

Le solvant de réaction est choisi parmi les solvants tels que notamment les alcools, l'eau, les nitriles, les nitroalkanes, les nitroaryles, les solvants aliphatiques ou aromatiques halogénés, les sulfones ou les acides organiques, il est bien entendu que la réaction peut aussi être réalisée dans un mélange de ces solvants.The reaction solvent is chosen from solvents such as in particular alcohols, water, nitriles, nitroalkanes, nitroaryls, halogenated aliphatic or aromatic solvents, sulfones or organic acids, it is understood that the reaction can also be carried out in a mixture of these solvents.

La condensation peut être réalisée, selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention, en présence d'un alcool et/ou d'eau.Condensation can be carried out, according to a better way of implementing the invention, in the presence of an alcohol and / or water.

La température réactionnelle est comprise de préférence entre -45°C et 50°C et encore plus préférentiellement entre -45°C et la température ambiante.The reaction temperature is preferably between -45 ° C and 50 ° C and even more preferably between -45 ° C and room temperature.

La dernière étape du procédé selon l'invention consiste, lorsque A représente un atome d'halogène, à déhydrohalogéner la molécule de formule (I) ou (II) obtenue. Cette étape est réalisée conformément à l'enseignement de la publication de Oediger, Kabbe, Möller et Eiter parue dans Chem. Ber. 99(6), 2012-2016(1966).The last step of the process according to the invention consists, when A represents a halogen atom, in dehydrohalogenating the molecule of formula (I) or (II) obtained. This step is carried out in accordance with the teaching of the publication of Oediger, Kabbe, Möller and Eiter published in Chem. Ber. 99 (6), 2012-2016 (1966).

L'agent de déhydrohalogénation est choisi notamment parmi :

le chlorure de lithium dans le diméthylformamide,
le diazabicyclooctane (DABCO),
le diazabicyclononène (DBN),
le diazabicycloundécène (DBU),
la quinuclidine,
la potasse ou la soude dans un hydrocarbure en présence éventuellement d'un agent de transfert de phase,
le palladium zéro en présence d'une base.

The dehydrohalogenation agent is chosen in particular from:

lithium chloride in dimethylformamide,
diazabicyclooctane (DABCO),
diazabicyclononene (DBN),
diazabicycloundecene (DBU),
quinuclidine,
potassium hydroxide or sodium hydroxide in a hydrocarbon possibly in the presence of a phase transfer agent,
zero palladium in the presence of a base.

Lorsque A représente un groupe sulfinyle on utilise avantageusement une étape de mise en solution dans le tétrachlorure de carbone.When A represents a sulfinyl group, a step of dissolving in carbon tetrachloride is advantageously used.

La présente invention sera plus complètement décrite en présence des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention.The present invention will be more fully described in the presence of the following examples which should not be considered as limiting the invention.

EXAMPLE 1 Preparation of the compound of Formula III 1) Cracking of the brominated acetal

Dans un appareil à distillation, on introduit 8 grammes de 1-bromo-2-méthyl4,4-diméthoxy but-2-ène (38,28 mmol). On chauffe le produit, sous agitation, à pression atmosphérique, jusqu'à l'apparition de vapeurs sur le surnageant. On arrête alors de chauffer et porte sous le vide d'une trompe d'eau. On distille ainsi un mélange de l'acétal de départ et de l'éther d'énol attendu. Ce dernier est purifié par une chromatographie éclair sur silice, et on en obtient 1.7 g. Rdt = 25 %.8 grams of 1-bromo-2-methyl4,4-dimethoxy but-2-ene (38.28 mmol) are introduced into a distillation apparatus. The product is heated, with stirring, at atmospheric pressure, until the appearance of vapors on the supernatant. We then stop heating and carry under the vacuum of a water pump. A mixture of the starting acetal and the expected enol ether is thus distilled. The latter is purified by flash chromatography on silica, and 1.7 g are obtained. Yid = 25%.

2) Cracking of chlorinated acetal

Dans un appareil à distillation, on introduit 10 grammes de 1-chloro-2-méthyl-4,4 diméthoxy but-2-ène (60,8 mmol). On chauffe le produit jusqu'à distillation complète du méthanol. Puis on distille 7,6 g d'éther d'énol chloré sous le vide de la trompe à eau (rendement 94%).10 grams of 1-chloro-2-methyl-4,4 dimethoxy but-2-ene (60.8 mmol) are introduced into a distillation apparatus. The product is heated until the methanol is completely distilled. Then 7.6 g of chlorinated enol ether are distilled under the vacuum of the water pump (yield 94%).

3) Formation and cracking of phenylthioacetal

On introduit 20 grammes de 1-chloro-2-méthyl-4,4 diméthoxy but-2-ène (0,122 mol) dans 68 ml de triéthylamine, et on ajoute, au goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome en 10 mn à température ambiante, 14 g de thiophénol (soit 1 eq) en solution dans 65 ml d'éther. On laisse sous agitation à cette température pendant 15 heures, filtre, lave le chlorhydrate de triéthylamine par 30 ml d'éther. Les phases éthérées sojt concentrées puis le résidu est placé dans un appareil à distiller. On le chauffe jusqu'à distillation complète du méthanol, puis on distille 20 g de méthoxy-1 méthyl-3 phénylthio-4 butadiène-1,3. Le rendement par rapport au chloro-acétal de départ est de 80 %.
Eb (0,6 mmHg) = 129°C.20 grams of 1-chloro-2-methyl-4,4 dimethoxy but-2-ene (0.122 mol) are introduced into 68 ml of triethylamine, and added dropwise using a dropping funnel in 10 min at room temperature, 14 g of thiophenol (ie 1 eq) in solution in 65 ml of ether. The mixture is left stirring at this temperature for 15 hours, filtered, and the triethylamine hydrochloride is washed with 30 ml of ether. The ethereal phases are concentrated then the residue is placed in a distillation apparatus. It is heated until methanol is completely distilled, then 20 g of 1-methoxy-3-methyl-4-phenylthio-1,3-butadiene are distilled. The yield relative to the starting chloroacetal is 80%.
Bp (0.6 mmHg) = 129 ° C.

4) Formation and cracking of phenylselenoacetal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 12 grammes (38.5 mmol) de diphényldiséléniure dans 200 ml d'éthanol, on ajoute à 0°C, et sous argon, 3.1 g (2.1 eq.) de borohydrure de sodium par petites fractions la réaction est exothermique.On a solution of 12 grams (38.5 mmol) of diphenyldiséléniure in 200 ml of ethanol, one adds at 0 ° C, and under argon, 3.1 g (2.1 eq.) Of sodium borohydride by small fractions the reaction is exothermic.

On laisse sous agitation le temps de voir cesser le dégagement d'hydrogène, puis on ajoute au goutte-à-goutte 12.7 g (2 eq.) de 1-chloro-2-méthyl-4,4 diméthoxy but-2-ène. Après 15 heures sous agitation à température ambiante, on filtre, concentre, cristallise le résidu de NaCl dans l'éther de pétrole, puis introduit le produit brut dans un montage à distillation. Le point de craquage commence vers 120°C, et on distille à 150°C sous 0.6 mmHg 12.7 g de phénylsélénoéther d'énol attendu : le rendement est de 65 %.The stirring is allowed to take place until the evolution of hydrogen ceases, then 12.7 g (2 eq.) Of 1-chloro-2-methyl-4,4 dimethoxy but-2-ene are added dropwise. After 15 hours with stirring at room temperature, filtered, concentrated, crystallized the NaCl residue in petroleum ether, then introduced the crude product in a distillation assembly. The cracking point begins around 120 ° C, and distilled at 150 ° C under 0.6 mmHg 12.7 g of expected enol phenylselenoether ether: the yield is 65%.

5) Formation and cracking of C phén phenylthioacetal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute par petites fractions 5.75 g de sodium métallique (0.25 mol), et attend la disparition complète de celui-ci. On ajoute au goutte-à-goutte 27.5 g (0.25 mol) de thiophénol, puis 38 ml de 1-bromo-2,2-diéthoxyéthane (1 eq), on chauffe au reflux pendant 2 heures, verse la solution dans 500 ml d'eau, puis extrait au chloroforme, sèche sur MgSO₄ : le produit brut est introduit dans un montage à distillation. Le craquage commence vers 120°C, et on distille ensuite l'éther d'énol attendu. Le rendement est de 30 %.5.75 g of metallic sodium (0.25 mol) are added in small fractions in 200 ml of absolute ethanol, and awaits the complete disappearance of the latter. 27.5 g (0.25 mol) of thiophenol are added dropwise, then 38 ml of 1-bromo-2,2-diethoxyethane (1 eq), the mixture is heated under reflux for 2 hours, the solution is poured into 500 ml of water, then extracted with chloroform, dried over MgSO₄: the crude product is introduced into an assembly at distillation. The cracking begins at around 120 ° C., and the expected enol ether is then distilled. The yield is 30%.

6) Formation and cracking of C ét acetoxyacetal 1-acetoxy-4,4-dimethoxy-2-methyl-but-2-ene

On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 30 g de chloracétal (0.182 mol) en C₅ et 18 g d'acétate de potassium (1 eq) dans 75 ml de méthanol. On laisse ensuite revenir à température ambiante, puis concentre, reprend par 100 ml d'éther, lave par 2 fois 30 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Le rendement est de 65 %.A solution of 30 g of chloracetal (0.182 mol) in C₅ and 18 g of potassium acetate (1 eq) in 75 ml of methanol is brought to reflux for 24 hours. Then allowed to return to room temperature, then concentrated, taken up in 100 ml of ether, washed with twice 30 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The yield is 65%.

1-acetoxy-4-methoxy-2-methyl-buta-1,3-diene

L'acétal brut est placé dans un appareil de Claisen, puis chauffé jusqu'à au moins 120°C, température à laquelle le craquage semble avoir lieu. On distille ensuite l'éther d'énol attendu. Le rendement est de 60 % (Masse obtenue : 17 g) Eb_0.4mmHg= 75-82°C. 2 isomères dans les proportions 50/50.The crude acetal is placed in a Claisen apparatus, then heated to at least 120 ° C., the temperature at which the cracking seems to take place. The expected enol ether is then distilled. The yield is 60% (Mass obtained: 17 g) Eb _0.4mmHg = 75-82 ° C. 2 isomers in the proportions 50/50.

EXAMPLE 2 Preparation of the compound of formula I (A = SPh) Reaction of enol phenylthio ether on vinyl beta ionol, in the presence of boron trifluoride etherate.

Dans un bicol préalablement purgé à l'argon, on introduit 0,61 g de phénylthio-éther d'énol (2,96 mmol) dans 3 ml de nitroéthane. On porte à -35°C, puis ajoute, au pousse seringue en 2 mn, à cette température, une solution de 0,66 g de vinyl béta-ionol (1 eq) dans 3 ml de nitroéthane, on laisse sous agitation pendant 10 mn, puis on ajoute rapidement 75 µL d'éthérate de trifluorure de bore (0,2 eq). La solution devient verte. On laisse sous agitation entre -30 et -35°C pendant une heure, puis on ajoute rapidement 4,5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On laisse remonter à température ambiante, puis on agite pendant 15 mn. On ajoute 5 ml de dichlorométhane, puis on lave la phase organique par 2 fois 5 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée, et le produit brut est chromatographié sur silice. On recueille ainsi 580 mg de phénylthio-rétinal, soit un rendement de 50 %.0.61 g of enol phenylthio-ether (2.96 mmol) in 3 ml of nitroethane is introduced into a two-necked bottle purged with argon beforehand. It is brought to -35 ° C., then added, to the syringe pump over 2 minutes, at this temperature, a solution of 0.66 g of vinyl beta-ionol (1 eq) in 3 ml of nitroethane, the mixture is left stirring for 10 min, then quickly add 75 μL of boron trifluoride etherate (0.2 eq). The solution turns green. The mixture is left stirring between -30 and -35 ° C for one hour, then 4.5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are quickly added. The mixture is allowed to return to ambient temperature, then stirred for 15 min. 5 ml of dichloromethane are added, then the organic phase is washed with 2 times 5 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated, and the crude product is chromatographed on silica. 580 mg of phenylthio-retinal is thus collected, ie a yield of 50%.

Accès à l'acétate de vitamine AAccess to vitamin A acetate Aldehyde reduction to alcohol by sodium borohydride

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 0.57 g d'aldéhyde précédent en C20 (1.45 mmol) dans 6 ml de méthanol, on ajoute à 0°C 55 mg de borohydrure de sodium (1.45 mmol), puis laisse revenir à température ambiante en 15 mn. On laisse la nuit sous agitation (environ 15 heures), puis ajoute 15 ml d'eau, extrait par 2 fois 10 ml d'éther, lave par 10 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, concentre pour recueillir 0.57 g d'alcool, soit un rendement de 99.5 %.To a solution of 0.57 g of previous aldehyde in C20 (1.45 mmol) in 6 ml of methanol, 55 mg of sodium borohydride (1.45) is added at 0 ° C. mmol), then leave to return to room temperature in 15 min. The mixture is left stirring overnight (about 15 hours), then added 15 ml of water, extracted with 2 times 10 ml of ether, washed with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate, filter, concentrated to collect 0.57 g of alcohol, ie a yield of 99.5%.

Acylation of alcohol to acetate

Sur une solution de 0.37 g d'alcool en C20 (0.93 mmol) dans 9 ml d'hexane, on introduit successivement 0.21 ml de triéthylamine (1.5 mmol ; 1.6 eq) et 0.17 ml d'anhydride acétique (1.8 mmol ; 1.9 eq). Après 7 heures d'agitation à 40°C, on constate la disparition totale du spot de l'alcool initial en CCM. On ajoute alors 7 ml d'eau glacée, puis reprend par 5 ml d'éther, et lave par 5 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour recueillir 405 mg d'acétate en C20. Le rendement est quantitatif.0.21 ml of triethylamine (1.5 mmol; 1.6 eq) and 0.17 ml of acetic anhydride (1.8 mmol; 1.9 eq) are successively introduced into a solution of 0.37 g of C20 alcohol (0.93 mmol) in 9 ml of hexane . After 7 hours of stirring at 40 ° C., the total disappearance of the spot of the initial alcohol in TLC is observed. 7 ml of ice water are then added, then taken up in 5 ml of ether and washed with 5 ml of water. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to collect 405 mg of C20 acetate. The yield is quantitative.

Oxydation de l'acétateOxidation of acetate

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 0,455 g (1.04 mmol) d'acétate précédent dans 10 ml de dichlorométhane refroidi à 0°C, on verse 0,206 g (1.15 eq) d'acide métachloroperbenzoïque dans 2.5 ml de dichlorométhane.On a solution of 0.455 g (1.04 mmol) of the preceding acetate in 10 ml of dichloromethane cooled to 0 ° C., 0.206 g (1.15 eq) of metachloroperbenzoic acid is poured into 2.5 ml of dichloromethane.

La réaction est totale en 1 heure à 0°C. On hydrolyse par addition rapide de 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, sépare les deux phases, lave la phase organique par 2 fois 15 ml de soude normale, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Le rendement brut est de 100 %.The reaction is complete in 1 hour at 0 ° C. Hydrolysis is carried out by rapid addition of 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the two phases are separated, the organic phase is washed with 2 times 15 ml of normal sodium hydroxide, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The gross yield is 100%.

Dehydrosulfoxidation on acetate: access to vitamin A acetate

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.51 g de phénylsulfoxyde précédent en C20 (1.12 mmole) dans 4 ml de tétrachlorure de carbone, et porte au reflux la solution : il faut 3 h 30 mn pour voir disparaître le sulfoxyde en CCM : on concentre puis chromatographie le résidu sur alumine Activité II (Eluant : Ether de Pétrole/Et₂0 = 97/3). On recueille ainsi 0,28 g d'acétate de vitamine A. Le rendement est de 76 %.0.51 g of the preceding phenylsulfoxide in C20 (1.12 mmol) is placed in 4 ml of carbon tetrachloride, and the solution is refluxed: it takes 3 h 30 min to see the sulfoxide disappear in TLC: the residue is concentrated and then chromatographed on alumina Activity II (Eluent: Petroleum Ether / Et₂0 = 97/3). 0.28 g of vitamin A acetate is thus collected. The yield is 76%.

Accès au RétinalAccess to the Retinal Aldehyde oxidation

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 0,41 g (1.04 mmol) d'aldéhyde obtenu à l'exemple 2 dans 10 ml de dichlorométhane refroidi à 0°C, on verse 1.15 eq. d'acide méta-chloroperbenzoïque dans 2.5 ml de dichlorométhane.1.15 eq. Are poured onto a solution of 0.41 g (1.04 mmol) of aldehyde obtained in Example 2 in 10 ml of dichloromethane cooled to 0 ° C. meta-chloroperbenzoic acid in 2.5 ml of dichloromethane.

La réaction est totale en 1 heure à 0°C. On additionne rapidement 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, sépare les deux phases, lave la phase organique par 2 fois 15 ml de soude normale, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Le rendement brut est de 100 %.The reaction is complete in 1 hour at 0 ° C. 5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are quickly added, the two phases are separated, the organic phase is washed with 2 times 15 ml of normal sodium hydroxide, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The gross yield is 100%.

Dehydrosulfoxidation on the aldehyde: access to the retinal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0,43 g de phénylsulfoxyaldéhyde en C20 (1.05 mmol) dans 8 ml de tétrachlorure de carbone et on suit la disparition du sulfoxyde par CCM. La réaction semble instantanée à température ambiante. Après 1 heure, on concentre et chromatographie le résidu sur silice (Eluant : Ether de Pétrole/Et₂O = 95/5). On recueille ainsi 0,275 g de rétinal. Le rendement est de 92 %.0.43 g of C20 phenylsulfoxyaldehyde (1.05 mmol) is placed in 8 ml of carbon tetrachloride and the disappearance of the sulfoxide is monitored by TLC. The reaction seems instantaneous at room temperature. After 1 hour, the residue is concentrated and chromatographed on silica (Eluent: Petroleum Ether / Et₂O = 95/5). 0.275 g of retinal is thus collected. The yield is 92%.

EXAMPLE 3 Preparation of the compound of formula (I) (A = CI) Synthesis and application of a retinal derivative

1) Standard conditions

On mélange à température ambiante 0,41 g d'éther d'énol chloré et 0,66 g de vinyl-β-ionol (soit 3 mmol de chaque) dans 6 ml de nitroéthane. La solution est portée à -35°C dans un bain thermostaté et on ajoute rapidement le catalyseur (0,5 eq de chlorure de zinc ou 0,2 eq d'éthérate de trifluorure de bore). Après 10 mn sous agitation à -35°C, on ajoute rapidement 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis on laisse revenir à température ambiante en 10 mn. On extrait par 2 fois 5 ml de dichlorométhane, puis on lave par 5 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On recueille, après chromatographie éclair sur silice (éther de pétrole/éther éthylique : 96/4) 0,400 g d'aldéhyde chloré en C20, soit un rendement de 42 %. Le composé obtenu est analysé par RMN et infrarouge.0.41 g of chlorinated enol ether and 0.66 g of vinyl-β-ionol (ie 3 mmol of each) are mixed at room temperature in 6 ml of nitroethane. The solution is brought to -35 ° C. in a thermostated bath and the catalyst is quickly added (0.5 eq of zinc chloride or 0.2 eq of boron trifluoride etherate). After 10 min with stirring at -35 ° C, 5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution are quickly added, then the mixture is allowed to return to room temperature in 10 min. Extracted with 2 times 5 ml of dichloromethane, then washed with 5 ml of water. It is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 0.400 g of C20 chlorinated aldehyde is collected after flash chromatography on silica (petroleum ether / ethyl ether: 96/4), ie a yield of 42%. The compound obtained is analyzed by NMR and infrared.

Common conditions for tables 1-1 to 1-8

Les 2 réactifs sont introduits dans le solvant en quantités équimolaires (sauf indication contraire) à la concentration de 0,5 M. Le milieu réactionnel est porté à la température indiquée, puis on ajoute le catalyseur et laisse réagir pendant le temps indiqué.The 2 reagents are introduced into the solvent in equimolar quantities (unless otherwise indicated) at a concentration of 0.5 M. The reaction medium is brought to the indicated temperature, then the catalyst is added and left to react for the time indicated.

1-1) Influence of the catalyst Common conditions: 1 eq of isopropanol, 10 min at -35 ° C, in nitroethane

CATALYSEURCATALYST QUANTITEQUANTITY RENDEMENTYIELD CF₃SO₃HCF₃SO₃H 0.2 eq0.2 eq 47%47% CF₃SO ₃SiMe₃CF₃SO ₃SiMe₃ 0.2 eq0.2 eq 46 %46% CF₃SO₃SiMe₂tBuCF₃SO₃SiMe₂tBu 0.2 eq0.2 eq 36 %36% SbCl₃SbCl₃ 0.2 eq0.2 eq 34 %34% SnCl₄SnCl₄ 0.2 eq0.2 eq 30 %30 % CF₃COOHCF₃COOH 0.2 eq0.2 eq 25 %25% HCOOHHCOOH solvantsolvent 22 %22% SnCl₂SnCl₂ 0.2 eq0.2 eq 20 %20% BiCl₃BiCl₃ 0.2 eq0.2 eq 16 %16%

1-2) Influence of temperature Common conditions: one hour in nitroethane.

CATALYSEURCATALYST TEMPERATURE EN °CTEMPERATURE IN ° C RENDEMENTYIELD 0,2 eq BF₃-Et₂O0.2 eq BF₃-Et₂O -45-45 31 %31% IdemSame - 35- 35 32 %32% IdemSame -20-20 25 %25% IdemSame 00 25 %25% 0,2 eq ZnCl₂0.2 eq ZnCl₂ 00 27 %27% IdemSame - 35- 35 35 %35%

1-3) Influence of time Common conditions: Temperature of -35 ° C, nitroethane solvent.

CATALYSEURCATALYST TEMPS EN MINTIME IN MIN RENDEMENTYIELD 0,5 eq ZnCl₂0.5 eq ZnCl₂ 55 40 %40% IdemSame 1010 42 %42% IdemSame 1515 28 %28% IdemSame 6060 12 %12% 0,2 eq BF₃ Et₂O0.2 eq BF₃ Et₂O 6060 32 %32% IdemSame 1010 41 %41%

Ce tableau montre, d'une manière générale, que la réaction est très rapide.This table shows, in general, that the reaction is very fast.

1-4) Nature of the solvent and concentration Common conditions: 10 min at -35 ° C; 0.5 eq of zinc chloride.

SOLVANTSOLVENT CONCENTRATIONCONCENTRATION RENDEMENTYIELD EtNO₂And NO 0,5 M0.5M 42 %42% EtNO₂And NO 1 M1 M 35 %35% CH₂Cl₂CH₂Cl₂ 0,5 M0.5M 21 %21%

1-5) Influence of adding alcohol Common conditions: 0.5 eq of zinc chloride, 10 min at -35 ° C in dichloromethane.

ALCOOLALCOHOL RENDEMENTYIELD SansWithout 42 %42% isopropanolisopropanol 53 %53% terbutanolterbutanol 51 %51% 2-pentanol2-pentanol 43 %43% isobutanolisobutanol 38 %38%

1-6) Influence of the addition of a protic acid Common conditions: 5/1 vol / vol carboxylic acid / water mixture used as solvent

CATALYSEURCATALYST TEMP.°CTEMP. ° C DUREEDURATION RENDEMENTYIELD HCOOHHCOOH -15°C-15 ° C 15'15 ' 60 %60% CCl₃COOHCCl₃COOH -15°C-15 ° C 3'3 ' 30 %30 % CF₃COOHCF₃COOH -25°C-25 ° C 0,5'0.5 ' 18 %18%

1-7) Hydrolysis agent

Après condensation dans les mêmes conditions : 10 mn à -35°C dans le nitroéthane ; 0,5 eq de chlorure de zinc, on utilise deux agents d'hydrolyse différents. AGENT D'HYDROLYSE RENDEMENT NaHCO₃ sat/H₂O (excès) 42 % Triéthylamine (0,5 eq) 40 % After condensation under the same conditions: 10 min at -35 ° C in nitroethane; 0.5 eq of zinc chloride, two different hydrolysis agents are used. HYDROLYSIS AGENT YIELD NaHCO₃ sat / H₂O (excess) 42% Triethylamine (0.5 eq) 40%

1-8) Respective proportions of reagents 10 minutes at -35 ° C in nitroethane; 0.5 eq of zinc chloride.

ETHER D'ENOLETHER OF ENOL VINYL β IONOLVINYL β IONOL RENDEMENTYIELD 11 11 42 %42% 22 11 42 %42% 11 22 15 %15%

1-9) Stereochemistry

L'analyse RMN à haut champ montre que l'aldéhyde chloré en C20 est un mélange des stéréoisomères suivant :

Tout trans : 65 %
7 trans, 9 cis, 13 trans : 35 %

The high field NMR analysis shows that the chlorinated aldehyde at C20 is a mixture of the following stereoisomers:

All trans: 65%
7 trans, 9 cis, 13 trans: 35%

Application à la préparation de la vitamine AApplication to the preparation of vitamin A 1) Dehydrochlorination of aldehyde with lithium chloride

On porte à 100°C un mélange d'aldéhyde chloré en C20 125 mg (0,39 mmol) et 60 mg de chlorure de lithium sec (soit 3 eq) dans 6 ml de diméthylformamide anhydre. Après 10 mn à 100°C, on constate la disparition du produit de départ en chromatographie couche mince. On laisse revenir la solution à température ambiante en 10 mn, puis ajoute 50 ml d'éther et lave par 2 fois 20 ml d'eau et 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Le brut est chromatographié sur silice (éther de pétrole/éther éthylique : 98/2) et on recueille 83 mg de rétinal, soit un rendement de 75 %.A mixture of C20 chlorinated aldehyde 125 mg (0.39 mmol) and 60 mg of dry lithium chloride (3 eq) in 6 ml of anhydrous dimethylformamide is brought to 100 ° C. After 10 min at 100 ° C., the disappearance of the starting product is observed in thin layer chromatography. The solution is allowed to return to room temperature over 10 minutes, then 50 ml of ether are added and the mixture is washed twice with 20 ml of water and twice with 20 ml of a saturated aqueous hydrogen carbonate solution of sodium. It is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude is chromatographed on silica (petroleum ether / ethyl ether: 98/2) and 83 mg of retinal is collected, ie a yield of 75%.

Analyse HPLC : λ = 330 nm ; débit = 1,5 ml/mn ; P = 70 bars ; éluant : hexane/éther éthylique= 9/1

Tout trans : 44,9 %
9 Cis : 16,8 %
13 Cis : 38,3 %.

HPLC analysis: λ = 330 nm; flow rate = 1.5 ml / min; P = 70 bars; eluent: hexane / ethyl ether = 9/1

All trans: 44.9%
9 Cis: 16.8%
13 Cis: 38.3%.

2) Dehydrochlorination of diazabicycloundecene aldehyde (DBU)

A une solution de 270 mg d'aldéhyde chloré en C20 dans 1,5 ml de dichlorométhane, on ajoute rapidement à température ambiante 0,13 ml de DBU (soit 1,05 eq), et on laisse sous agitation à cette température pendant 24 heures. On évapore le dichlorométhane, on reprend par 10 ml d'éther, on lave par 2 fois 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis 5 ml d'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium, filtre, concentre. Le brut est chromatographié sur silice (éther de pétrole/éther éthylique : 98/2), et on recueille 203 mg de rétinal. Rendement 85 %.To a solution of 270 mg of C20 chlorinated aldehyde in 1.5 ml of dichloromethane, 0.13 ml of DBU (i.e. 1.05 eq) is rapidly added at room temperature, and the mixture is stirred at this temperature for 24 hours. The dichloromethane is evaporated, the residue is taken up in 10 ml of ether, washed with 2 times 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then 5 ml of water, then dried over magnesium sulfate, filter, concentrated. The crude is chromatographed on silica (petroleum ether / ethyl ether: 98/2), and 203 mg of retinal is collected. 85% yield.

Analyse HPLC : λ = 330 nm ; débit = 1,5 ml/nm ; P = 70 bars ; éluant : hexane/éther = 9/1

Tout trans: 58,7 %
9 Cis : 7,7 %
13 Cis : 33,6 %.

HPLC analysis: λ = 330 nm; flow rate = 1.5 ml / nm; P = 70 bars; eluent: hexane / ether = 9/1

All trans: 58.7%
9 Cis: 7.7%
13 Cis: 33.6%.

3) Dehydrochlorination with a mixture of PdCl ₂ , P (C ₆ H ₅ ) ₃

A une solution d'aldéhyde chloré en C20 (99mg; 0,31 mmol), et de triéthylamine (47 mg; 0,46 mmol) dans 2 ml de diméthylformamide, on ajoute sous argon à 60°C, PdCl₂ (5,4 mg; 0,032 mmol) et P(C₆H₅)₃ (20,3 mg; 0,77 mmol). On laisse sous agitation à 60°C pendant 2 heures. On extrait de la même façon qu'à l'exemple 2. On obtient le rétinal avec un rendement de 78 %.To a solution of chlorinated C20 aldehyde (99 mg; 0.31 mmol), and of triethylamine (47 mg; 0.46 mmol) in 2 ml of dimethylformamide, PdCl₂ (5.4) is added under argon at 60 ° C. mg; 0.032 mmol) and P (C₆H₅) ₃ (20.3 mg; 0.77 mmol). The mixture is left stirring at 60 ° C. for 2 hours. Extraction is carried out in the same way as in Example 2. The retinal is obtained with a yield of 78%.

4) Reduction of the aldehyde to alcohol

A une solution de 250 mg (0,78 mmol)d'aldéhyde chloré en C20 dans 10 ml de THF, on ajoute, à 0°C en 1 mn, 30 mg de borohydrure de sodium, puis laisse sous agitation à 0°C pendant 5 heures. On ajoute alors 5 ml d'eau puis on extrait par 2 fois 10 ml d'éther, on lave par 10 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre : on recueille 250 mg d'alcool chloré, soit un rendement de 99 %.
IR (Film, cm⁻¹) : 3400, 2940, 2905, 2850 ; 1445 ; 1370.

To a solution of 250 mg (0.78 mmol) of C20 chlorinated aldehyde in 10 ml of THF, 30 mg of sodium borohydride is added at 0 ° C over 1 min, then the mixture is stirred at 0 ° C for 5 hours. 5 ml of water are then added and then extracted with 2 times 10 ml of ether, washed with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated: 250 mg of chlorinated alcohol are collected, ie a 99% yield.
IR (Film, cm⁻¹): 3400, 2940, 2905, 2850; 1445; 1370.

5) Acylation of alcohol into acetate

A une solution de 250 mg d'alcool chloré, obtenu ci-dessus, dans 9 ml d'hexane on ajoute successivement 0,21 ml de triéthylamine et 0,17 ml d'anhydride acétique. On laisse réagir 15 heures à température ambiante puis 2 heures à 40°C pour obtenir 268 mg d'acétate chloré en C20, soit un rendement de 95 %.0.21 ml of triethylamine and 0.17 ml of acetic anhydride are successively added to a solution of 250 mg of chlorinated alcohol, obtained above, in 9 ml of hexane. The reaction medium is left to react for 15 hours at room temperature and then for 2 hours at 40 ° C. to obtain 268 mg of C20 chlorinated acetate, ie a yield of 95%.

6) Dehydrochlorination of diazabicyclononene acetate (DBN)

A une solution d'acétate chloré en C20 1,5 g (4,12 mmoles) dans 3 ml de toluène, on ajoute rapidement une solution de 1 g de diazabicyclononène (DBN) (soit 2 eq) dans 3 ml de toluène. On porte à 80°C pendant 15 mn puis on laisse refroidir et on verse sur 10 g de glace contenant 1 ml d'une solution aqueuse molaire en acide sulfurique. On extrait par 3 fois 10 ml d'éther de pétrole, lave par 10 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir 1,29 g d'acétate de vitamine A, soit un rendement de 95,5 %.To a solution of 1.5 g (4.12 mmol) chlorinated C20 acetate in 3 ml of toluene, a solution of 1 g of diazabicyclononene (DBN) (ie 2 eq) in 3 ml of toluene is rapidly added. The mixture is brought to 80 ° C. for 15 min, then allowed to cool and poured onto 10 g of ice containing 1 ml of an aqueous molar solution of sulfuric acid. Extracted with 3 times 10 ml of petroleum ether, washed with 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over sulphate magnesium, filter and concentrate to obtain 1.29 g of vitamin A acetate, giving a yield of 95.5%.

Analyse HPLC : λ = 280 nm ; débit = 1,5 ml/nm ; P = 70 bars ; éluant : hexane/éther = 97/3

Tout trans : 79,6 %
9 Cis : 12%
13 Cis : 8,4 %.

HPLC analysis: λ = 280 nm; flow rate = 1.5 ml / nm; P = 70 bars; eluent: hexane / ether = 97/3

All trans: 79.6%
9 Cis: 12%
13 Cis: 8.4%.

EXAMPLE 4 Obtaining a derivative of formula I (A = SePh) by the action of a phenolseleno ether of C ₅ enol on vinyl-β-ionol:

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 0,660 g (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 0,855 g (1 eq.) d'éther d'énol préalablement porté à 0°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à 0°C. On laisse réagir pendant 60 mn à 0°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4) : le rendement est de 48 %.To a mixture of 0.660 g (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 0.855 g (1 eq.) Of enol ether previously brought to 0 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water, previously cooled to 0 ° C. The reaction medium is left to react for 60 min at 0 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4): the yield is 48%.

Access to the Retinal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 0,500 g (1.13 mmol) de dérivé I (A = SePh), en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0°C, 210 mg (1.1 eq.) d'acide métachloroperbenzoïque en solution dans 5 ml de dichlorométhane : la formation du rétinal est immédiate. On traite aussitôt par 5 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par 5 ml de dichlorométhane, lave par 2 fois 3 ml de soude 0.5 N, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Le rendement est de 90 % en rétinal purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4).To a solution of 0.500 g (1.13 mmol) of derivative I (A = SePh), dissolved in 10 ml of dichloromethane, 210 mg (1.1 eq.) Of metachloroperbenzoic acid dissolved in 5 are added at 0 ° C. ml of dichloromethane: the formation of retinal is immediate. Immediately treated with 5 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with 5 ml of dichloromethane, washed with 2 times 3 ml of 0.5 N sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The yield is 90% in retinal purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4).

Example 5 Obtaining a derivative of formula I (A = Br) by the action of a C ₅ enol bromo-ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

Z = Et ou SiMe₃

The following reaction is carried out:

Z = And or SiMe₃

A un mélange de 0,660 g (3 mmol) de vinyl-β-ionol et (3 mmol) (1 eq.) d'éther d'énol préalablement porté à -10°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à -10°C. On laisse réagir pendant 60 mn à -10°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant ; Eth. Pet./Et₂O = 94/4). Le rendement est de 32 % pour Z = Et, et 28 % pour Z = SiMe₃.To a mixture of 0.660 g (3 mmol) of vinyl-β-ionol and (3 mmol) (1 eq.) Of enol ether previously brought to -10 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water, previously cooled to -10 ° C. The reaction medium is left to react for 60 min at -10 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent; Eth. Pet./Et₂O = 94/4). The yield is 32% for Z = Et, and 28% for Z = SiMe₃.

Access to the Retinal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.22 g de rétinal hydrobromé (0.6 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane, puis ajoute 92 microlitres (1 eq.) de DBU. On laisse sous agitation pendant 1 heure puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir 0,165 g de rétinal.
Rendement = 96.5 %.0.22 g of hydrobrominated retinal (0.6 mmol) is placed in 3 ml of dichloromethane, then 92 microliters (1 eq.) Of DBU are added. The mixture is left stirring for 1 hour then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to obtain 0.165 g of retinal.
Yield = 96.5%.

Example 6 Obtaining a derivative of formula I (A = Br) by the action of a C ₂ enol ether on a C dér derivative

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 933 mg d'alcool en C18 (3.6 mmol) et 3.6 mmol (1 eq.) de 1-bromo 2-triméthylsiloxy éthylène dans 7.2 ml de nitroéthane, porte à -35°C, et ajoute 90 microlitres d'éthérate de trifluorure de bore. On laisse sous agitation pendant 1 heure à -35°C, puis hydrolyse par 6 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait au dichlorométhane.933 mg of C18 alcohol (3.6 mmol) and 3.6 mmol (1 eq.) Of 1-bromo 2-trimethylsiloxy ethylene are placed in 7.2 ml of nitroethane, brought to -35 ° C., and 90 microliters of etherate are added. boron trifluoride. The mixture is left stirring for 1 hour at -35 ° C., then hydrolysis with 6 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with dichloromethane.

Le produit attendu est caractérisé en RMN¹H.The expected product is characterized in 1 H NMR.

RMN¹H(CDCl₃) : 9.35 (d,1H,J = 8.75 Hz).1 H NMR (CDCl₃): 9.35 (d, 1H, J = 8.75 Hz).

L'alcool en C18 est obtenu par action de l'aluminohydrure de lithium sur la cétone C18 dans l'éther anhydre à 0°C.The C18 alcohol is obtained by the action of lithium aluminum hydride on the C18 ketone in anhydrous ether at 0 ° C.

Example 7 Process for the preparation of the retinal by the action of a C ₅ enol acyloxyether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

Z = Me ou SiMe₃

The following reaction is carried out:

Z = Me or SiMe₃

A un mélange de 660 mg (3mmol) de vinyl-β-ionol et 3 mmol (1eq.) d'éther d'énol préalablement porté à 0°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à 0°C. On laisse réagir pendant 30 mn à 0°C, puis ajoute 5 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 93/7). Le rendement est de 45 % pour Z = SiMe₃ et 39% pour Z=Me.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 3 mmol (1 eq.) Of enol ether previously brought to 0 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added, previously cooled to 0 ° C. The reaction medium is left to react for 30 min at 0 ° C., then 5 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. Dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by chromatography flash on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 93/7). The yield is 45% for Z = SiMe₃ and 39% for Z = Me.

Access to the retinal

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Le mode opératoire est identique à celui dans l'exemple 3. Le rendement est de 55 % en rétinal purifié par chromatographie éclair sur silice.The procedure is identical to that in Example 3. The yield is 55% in retinal purified by flash chromatography on silica.

Example 8 Process for the preparation of a retinal dihydro by the action of a C ₅ enol derivative on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 380 mg d'acétate d'énol (3 mmol), on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 60 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 47 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 380 mg of enol acetate (3 mmol), 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 60 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 47%.

Example 9 Process for the preparation of a dihydroretinal by the action of a C trim trimethylsilylated enol ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 470 mg d'éther d'énol (3 mmol) préalablement porté à -10°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à -10°C. On laisse réagir pendant 10 mn à -10°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4) : le rendement est de 82 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 470 mg of enol ether (3 mmol) previously brought to -10 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water, previously cooled to -10 ° C. The reaction medium is left to react for 10 min at -10 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4): the yield is 82%.

Example 10 Process for the Preparation of a Dihydroretinal by the Action of a C ₇ Enol Ether on the β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 580 mg (3 mmol) de β-ionol et 370 mg (3 mmol) d'éther d'énol dans 6 ml de nitroéthane, refroidie à -20°C, on ajoute rapidement 190 µl d'éthérate de trifluorure de bore (soit 0.4 eq.), et laisse sous agitation à cette température pendant 1 h 30 mn. On hydrolyse par 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium : on extrait par 2 fois 5 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O=96/4). Le rendement est de 41 %.190 μl of trifluoride etherate are rapidly added to a solution of 580 mg (3 mmol) of β-ionol and 370 mg (3 mmol) of enol ether in 6 ml of nitroethane, cooled to -20 ° C. of boron (i.e. 0.4 eq.), and left stirring at this temperature for 1 h 30 min. Hydrolyzed with 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate: extracted with 2 times 5 ml of pentane and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. Dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O=96/4). The yield is 41%.

Example 11 Obtaining a C C derivative of formula I (A = SPh) by the action of a C ₃ enol ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 710 mg d'éther d'énol (3 mmol) préalablement porté à 0°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à 0°C. On laisse réagir pendant 30 mn à 0°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 28 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 710 mg of enol ether (3 mmol) previously brought to 0 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added , previously cooled to 0 ° C. The reaction medium is left to react for 30 min at 0 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 28%.

Access to ketone C ₁₈

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Le mode opératoire relatif à l'oxydation est le même que celui décrit à l'exemple 2. On part de 0.15 g de phénylthiocétone (0.41 mmol) et de l'acide métachloroperbenzoïque.The procedure relating to oxidation is the same as that described in Example 2. We start with 0.15 g of phenylthioketone (0.41 mmol) and metachloroperbenzoic acid.

Le brut est repris dans 3 ml de tétrachlorure de carbone et la solution est chauffée à 60°C pendant 2 heures. On concentre et chromatographie sur silice pour obtenir 70 mg de cétone C₁₈ (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 67 %.The crude is taken up in 3 ml of carbon tetrachloride and the solution is heated at 60 ° C for 2 hours. Concentration and chromatography on silica to obtain 70 mg of ketone C₁₈ (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 67%.

Example 12 Obtaining a C ₁₈ derivative of formula I (A = Br) by the action of a C ₃ enol ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3mmol) de vinyl-β-ionol et 630 mg (3 mmol) d'éther d'énol préalablement porté à -10°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à -10°C. On laisse réagir pendant 30 mn à -10°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 54 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 630 mg (3 mmol) of enol ether previously brought to -10 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added , previously cooled to -10 ° C. The reaction medium is left to react for 30 min at -10 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 54%.

Access to ketone C ₁₈

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.5 g de C₁₈ bromée (1.47 mmol) dans 4 ml de dichlorométhane, puis ajoute 0.225 ml de DBU (1 eq.). On laisse sous agitation pendant 1 heure puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir 220 mg de cétone C₁₈.0.5 g of brominated C₁₈ (1.47 mmol) is placed in 4 ml of dichloromethane, then 0.225 ml of DBU (1 eq.) Is added. The mixture is left stirring for 1 hour then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to obtain 220 mg of ketone C₁₈.

Le rendement est de 58 %.The yield is 58%.

Example 13 Obtaining a C ₁₈ derivative of formula I (A = Cl) by the action of C én enol on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 500 mg (3 mmol) d'éther d'énol préalablement porté à -10°C, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau, préalablement refroidis à -10°C. On laisse réagir pendant 30 mn à -10°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. pet./Et₂O ) 96/4). Le rendement est de 54 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 500 mg (3 mmol) of enol ether previously brought to -10 ° C., 5 ml of formic acid and 1 ml of water, previously cooled to -10 ° C. The reaction medium is left to react for 30 min at -10 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. Dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O) 96/4). The yield is 54%.

Access to ketone C ₁₈

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.45 g de C₁₈ chlorée (1.53 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane, puis ajoute 0.235 ml de DBU (1 eq.). On laisse sous agitation pendant 15 heures puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir 330 mg de cétone C₁₈. Le rendement est de 84 %.0.45 g of chlorinated C₁₈ (1.53 mmol) is placed in 3 ml of dichloromethane, then 0.235 ml of DBU (1 eq.) Is added. The mixture is left stirring for 15 hours then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to obtain 330 mg of C₁₈ ketone. The yield is 84%.

Example 14 Process for the preparation of a C ₁₈ derivative by the action of a C ₃ enol ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 390 mg (3 mmol) d'éther d'énol, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 30 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 42 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 390 mg (3 mmol) of enol ether, 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 30 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 42%.

Example 15 Obtaining a C ₁₇ derivative of formula I (A = Br) by the action of a C ₂ enol bromo-ether on vinyl-β-ionol

On met en oeuvre 1 réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.66 g (3 mmol) de vinyl-β-ionol et 585 mg (1 eq.) de 1-bromo 2-triméthylsilyloxy éthylène dans 10 ml de nitroéthane, porte à -35°C, et ajoute 190 microlitres d'éthérate de trifluorure de bore. On laisse sous agitation pendant 1 heure à -35°C, puis hydrolyse par 6 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait au dichlorométhane.0.66 g (3 mmol) of vinyl-β-ionol and 585 mg (1 eq.) Of 1-bromo 2-trimethylsilyloxy ethylene are placed in 10 ml of nitroethane, brought to -35 ° C, and 190 microliters of etherate are added. boron trifluoride. The mixture is left stirring for 1 hour at -35 ° C., then hydrolysis with 6 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with dichloromethane.

RMN¹H (CDCl₃) : 9.5 (d, 1H, J = 6.4 Hz).1 H NMR (CDCl₃): 9.5 (d, 1H, J = 6.4 Hz).

Example 16 Obtaining a C ₁₅ derivative of formula I (A = SPh) by the action of a C ₂ enol ether on the β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Sur une solution de 580 mg (3 mmol) de β-ionol et 500 mg (3 mmol) d'éther d'énol dans 6 ml de nitroéthane, refroidie à -20°C, on ajoute rapidement 190 µl d'éthérate de trifluorure de bore (soit 0.4 eq.), et laisse sous agitation à cette température pendant 1 h 30 mn. On hydrolyse par 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium : on extrait par 2 fois 5 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 63 %.190 μl of trifluoride etherate are rapidly added to a solution of 580 mg (3 mmol) of β-ionol and 500 mg (3 mmol) of enol ether in 6 ml of nitroethane, cooled to -20 ° C. of boron (i.e. 0.4 eq.), and left stirring at this temperature for 1 h 30 min. Hydrolysis is carried out with 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate: the mixture is extracted with 2 times 5 ml of pentane and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 63%.

Access to aldehyde C ₁₅ (β ionylideneacetaldehyde)

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Le mode opératoire relatif à l'oxydation est le même que celui précédemment décrit à l'exemple 2. On part de 0.15 g d'aldéhyde précédent (0.46 mmole) et 87 mg (0.51 mmol ; 1.1 eq) d'acide métachloroperbenzoïque.The procedure relating to oxidation is the same as that previously described in Example 2. We start with 0.15 g of the preceding aldehyde (0.46 mmol) and 87 mg (0.51 mmol; 1.1 eq) of metachloroperbenzoic acid.

Le brut est repris dans 4 ml de tétrachlorure de carbone et la solution est chauffée à 60°C pendant 1 heure. On concentre et reprend par 3 ml d'éther, lave par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre : l'aldéhyde C₁₅ est détecté en RMN¹H.The crude is taken up in 4 ml of carbon tetrachloride and the solution is heated at 60 ° C for 1 hour. It is concentrated and taken up in 3 ml of ether, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated: the aldehyde C₁₅ is detected by 1 H NMR.

Example 17 Obtaining a C ₁₅ derivative of formula I (A = Br) by the action of a C ₂ enol ether on the β-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

Z = Et ou SiMe₃

The following reaction is carried out:

Z = And or SiMe₃

Sur une solution de 580 mg (3 mmol) de β-ionol et 3 mmol d'éther d'énol dans 6 ml de nitroéthane, refroidie à -20°C, on ajoute rapidement 190 µl d'éthérate de trifluorure de bore (soit 0.4 eq), et laisse sous agitation à cette température pendant 1 h 30 mn. On hydrolyse par 5 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium : on extrait par 2 fois 5 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4).To a solution of 580 mg (3 mmol) of β-ionol and 3 mmol of enol ether in 6 ml of nitroethane, cooled to -20 ° C., 190 μl of boron trifluoride etherate (i.e. 0.4 eq), and left stirring at this temperature for 1 h 30 min. Hydrolysis is carried out with 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate: the mixture is extracted with 2 times 5 ml of pentane and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4).

Le rendement est quantitatif dans le cas de l'éther d'énol triméthylsilylé et il est de 64 % dans le cas de l'éther d'énol d'éthyle.The yield is quantitative in the case of trimethylsilylated enol ether and it is 64% in the case of ethyl enol ether.

Access to aldehyde C ₁₅ (β ionylideneacetaldehyde)

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.9 g d'aldéhyde bromé (3 mmol) dans 8 ml de dichlorométhane, puis ajoute 0.46 ml de DBU (1 eq.). On laisse sous agitation pendant 1 heure puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. le produit brut est chromatographié sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 98/2), et on recueille 0,43 g d'aldéhyde C₁₅. Le rendement est de 66 %.0.9 g of brominated aldehyde (3 mmol) is placed in 8 ml of dichloromethane, then 0.46 ml of DBU (1 eq.) Is added. The mixture is left stirring for 1 hour then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. the crude product is chromatographed on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 98/2), and 0.43 g of C₁₅ aldehyde is collected. The yield is 66%.

Example 18 Obtaining a C ₁₅ derivative of formula II (A = Cl) by the action of a C ₅ enol chloro ether on a C alcool alcohol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

Dans 4.5 ml de nitroéthane, on introduit 400 mg (3 mmol) de chloro-éther d'énol en C₅ et 1 eq. d'isopropanol. On porte à -35°C, et ajoute 0.5 eq. de chlorure de zinc et 460 mg (3 mmol) de linalol (ou d'un mélange de géraniol et nérol).In 4.5 ml of nitroethane, 400 mg (3 mmol) of Col enol chloroether are introduced and 1 eq. isopropanol. We bring to -35 ° C, and add 0.5 eq. zinc chloride and 460 mg (3 mmol) linalool (or a mixture of geraniol and nerol).

Après 10 mn à -35°C, on hydrolyse par 6 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait au dichlorométhane.After 10 min at -35 ° C, hydrolysis is carried out with 6 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with dichloromethane.

RMN¹H(CDCl₃) : 10.05(d, 1H,J = 8 Hz).1 H NMR (CDCl₃): 10.05 (d, 1H, J = 8 Hz).

Example 19 Process for the preparation of a retinal dihydro par by the action of an enol ether on vinyl-ψ-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-ψ-ionol et 470 mg (3 mmol) d'éther d'énol, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 30 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 72 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-ψ-ionol and 470 mg (3 mmol) of enol ether, 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 30 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 72%.

Example 20 Obtaining a C ₂₀ derivative of formula II (A = Cl) by the action of an enol ether on vinyl-ψ-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-ψ-ionol et 400 mg (3 mmol) d'éther d'énol, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 30 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth/Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 63 %.To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-ψ-ionol and 400 mg (3 mmol) of enol ether, 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 30 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. Dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth / Pet. / Et₂O = 96/4). The yield is 63%.

Access to unsaturated aldehyde C ₂₀

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.23 g de C₂₀ chloré (0.71 mmol) dans 2 ml de dichlorométhane, puis ajoute 0,11 ml de DBU (1eq.). On laisse sous agitation pendant 2 heures puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir 130 mg d'aldéhyde C₂₀ insaturé. Le rendement est de 64 %.0.23 g of chlorinated C₂₀ (0.71 mmol) is placed in 2 ml of dichloromethane, then 0.11 ml of DBU (1eq.) Is added. The mixture is left stirring for 2 hours then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to obtain 130 mg of unsaturated C₂₀ aldehyde. The yield is 64%.

Example 21 Obtaining a C ₁₈ derivative of formula II (A = Cl) by the action of a C ₃ enol ether on vinyl-ψ-ionol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 660 mg (3 mmol) de vinyl-ψ-ionol et 500 mg (3 mmol) d'éther d'énol, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 30 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4).To a mixture of 660 mg (3 mmol) of vinyl-ψ-ionol and 500 mg (3 mmol) of enol ether, 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 30 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4).

Access to ketone C ₁₈

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

On place 0.41 g de C₁₈ chlorée (1.4 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane, puis ajoute 0.21 ml de DBU (1 eq.). On laisse sous agitation pendant 15 heures puis concentre et reprend par 5 ml d'éther, lave par 2 fois 3 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre pour obtenir après purification par chromatographie éclair sur silice (Eth. Pet/Eth = 96/4) 330 mg de ψ-phytone.0.41 g of chlorinated C₁₈ (1.4 mmol) is placed in 3 ml of dichloromethane, then 0.21 ml of DBU (1 eq.) Is added. The mixture is left stirring for 15 hours then concentrated and taken up in 5 ml of ether, washed with 2 times 3 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to obtain after purification by flash chromatography on silica (Eth. Pet / Eth = 96/4) 330 mg of ψ-phytone.

Le rendement est de 46 % par rapport au vinyl-ψ-ionol.The yield is 46% relative to vinyl-ψ-ionol.

Example 22 Process for the preparation of a C ₁₅ derivative by the action of a C én enol ether on a C alcool alcohol

On met en oeuvre la réaction suivante :

The following reaction is carried out:

A un mélange de 456 mg (3 mmol) d'alcool en C₁₀ et 460 mg (3 mmol) d'éther d'énol, on ajoute 5 ml d'acide formique et 1 ml d'eau. On laisse réagir pendant 30 mn à 20°C, puis ajoute 3 ml de pentane et lave la phase pentane par 2 fois 1.5 ml d'eau. On sèche sur MgSO₄ puis filtre et concentre : le produit attendu est purifié par chromatographie éclair sur silice (Eluant : Eth. Pet./Et₂O = 96/4). Le rendement est de 65 %.To a mixture of 456 mg (3 mmol) of C₁₀ alcohol and 460 mg (3 mmol) of enol ether, 5 ml of formic acid and 1 ml of water are added. The reaction medium is left to react for 30 min at 20 ° C., then 3 ml of pentane are added and the pentane phase is washed with 2 times 1.5 ml of water. It is dried over MgSO₄ then filtered and concentrated: the expected product is purified by flash chromatography on silica (Eluent: Eth. Pet./Et₂O = 96/4). The yield is 65%.

Claims

New intermediates of vitamin A, of the following formula (I):
in which
- R'₁, R'₂, R'₃ and R'₄ each represent a similar or different unit, in each of the unsaturated units, which is chosen from hydrogen or an alkyl unit,

- A represents a halogen atom chosen from chlorine or bromine, an arylthio or an arylseleno group,

- R' represents a hydrogen atom, a bond with the carbon atom of the chain, an alkyl group or an alkylcarbonyl group,

- n and m are integers equal to 0, 1, 2 or 3, A not being bromine or chlorine when m is equal to 2 and n is equal to 1, and when n = 0 and m = 3.
Intermediate compounds of vitamins A and E and of carotenoids, of the following general formula (II):
in which:
- R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ and R₇ each represent a similar or different group which is chosen from hydrogen, alkyl or optionally cyclic alkenyl units, it being possible for two of the substituents to form an unsaturated or saturated ring with one another,

- A represents a halogen chosen from chlorine and bromine, an arylthio or arylseleno group,

- n' is an integer between 0 and 10.
New intermediates according to claims 1 and 2, characterised in that A represents chlorine.
New intermediates according to claims 1 and 3, characterised in that A represents chlorine and n+m is equal to 3.
Process for preparing the compounds of formulae (I) and (II), characterised in that a compound of the following formula (III):
in which:
- R represents an alkyl or silyl group having one to four carbon substituents, an alkylcarbonyl or a tosyl group,

- R₇ and R₆ each represent, in each of the unsaturated units, an identical or different substituent chosen from hydrogen or an alkyl group having one to four carbon atoms,

- A represents hydrogen, a halogen atom chosen from chlorine or bromine, an arylthio, arylseleno, acyloxy or trialkylsilyl group,

- n' represents an integer between 0 and 10,
is reacted with a compound of the following formula (IV):
in which:
- R₁, R₂, R₃, R₄ and R₅ represent hydrogen, an alkyl unit having one to twenty carbon atoms, an alkenyl unit having two to twenty carbon atoms, or they may form with one another an optionally substituted cyclic polyene terpene, alkylene or alkenylene chain,

- B represents a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl or aryloxy group or a halogen.
Process according to claim 5, characterised in that the derivatives of formula (IV) having 10 carbon atoms are of the following formulae:
Process according to claim 5, characterised in that the derivatives of formula (IV) having 13 carbon atoms are of the following formulae:
Process according to claim 5, characterised in that the derivatives of formula (IV) having 15 carbon atoms are of the following formulae:
Process according to claim 5, characterised in that the derivatives of formula (IV) having 18 carbon atoms are of the following formulae:
Process for preparing the compounds of formula (III), characterised in that a thermal cracking is carried out of the acetals of the following formula (V):
in which A, R₇, R₆, R and n' have the same meaning as above.
Process according to any one of claims 5 to 9, characterised in that the condensation of the compound of formula (III) with that of formula (IV) is carried out in the presence of a Lewis or a protic acid.
Process according to claim 11, characterised in that the Lewis or protic acid is an acid chosen from zinc chloride, boron trifluoride etherate, ferric chloride, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, trimethylsilyl triflate, stannous or stannic chlorides, formic acid, trifluoromethanesulphonic acid, dimethyl tert-butylsilyl triflate, bismuth trichloride, titanium tetrachloride and heterogeneous acid catalysts.
Process according to claim 12, characterised in that the condensation is carried out in the presence of an alcohol and/or water.
Process according to either of claims 12 and 13, characterised in that the condensation is carried out in a solvent chosen from nitriles, nitroalkanes, nitroaryls, halogenated aliphatic or aromatic solvents, sulphones or organic acids.
Process according to any one of claims 12 to 14, characterised in that the temperature of the reaction medium is between -45°C and 50°C.
Process for preparing retinal, characterised in that, in a first step, a C₂₀ compound of Formula (I) according to claim 1 is prepared using the process according to any one of claims 5 to 9 and 11 to 15 and, in a second step, the A group is removed by the action of a base.
Process according to claim 16, characterised in that the base is chosen from diazabicyclooctane, diazabicyclononene, lithium chloride in a polar aprotic solvent, quinuclidine, potassium hydroxide in a hydrocarbon or palladium in the presence of a base.