N,N'-(Bisfurfuryl)-2-Furylmethandiamin, seine Herstellung und seine Verwendung. N, N '- (bisfurfuryl) -2-furylmethane diamine, its preparation and its use.
Beschreibungdescription
Technisches GebietTechnical field
Die Erfindung betrifft N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylme- thandiamine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.The invention relates to N, N '- (bisfurfuryl) -2-furfurylmethane diamines and processes for their preparation and their use.
Stand der TechnikState of the art
Es ist, bspw. aus der deutschen Patentanmeldung P 19 35 259, bekannt, daß N,N'-Di-2-furfuryl-2-furfurylindendia- in (im folgenden als Hydrofuramid bezeichnet) die Chole- sterinesterasewerte anhebt und auch günstige Einflüsse auf die Blutviskosität hat. Diese bekannte Verbindung ist jedoch insofern für die pharmazeutische Anwendung nicht geeignet, da sie leicht zerfällt und bei normalen Lagerbe¬ dingungen nicht stabil ist.It is known, for example from German patent application P 19 35 259, that N, N'-di-2-furfuryl-2-furfurylindendiaine (hereinafter referred to as hydrofuramide) increases the cholesterol esterase values and also has beneficial effects which has blood viscosity. However, this known compound is not suitable for pharmaceutical use in that it easily disintegrates and is not stable under normal storage conditions.
Darstellung der ErfindungPresentation of the invention
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Vebindung mit ähnlich günstigen Eigenschaften zu schaffen, welche stabil ist.It is therefore an object of the invention to provide a connection with similarly favorable properties which is stable.
Die Aufgabe wird durch N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuryl) -2- furfurylmetttandiamine der allgemeinen Formel:
The task is accomplished by N, N '(bisfurfuryl) -2-furfuryl) -2- furfurylmetttandiamine of the general formula:
gelöst, wobei der (die) Furfuralrest(e) ggf. einfach oder mehrfach substituiert sein kann/können, sowie deren Salze.solved, wherein the (the) furfural residue (s) may or may be substituted one or more times, and their salts.
N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin besitzt einen Schmelzpunkt von 107 bis 109°C, ein Molekulargewicht von 272 und eine Elementaranalyse von 54,2% C, 5.26% H, 6.03% N und 34,45% 0.N, N '- (bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine has a melting point of 107 to 109 ° C, a molecular weight of 272 and an elemental analysis of 54.2% C, 5.26% H, 6.03% N and 34.45% 0.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist gekennzeichnet durch folgende Schritte: Umsetzen eines ggf. (an den) Furfuranring(en) substituier¬ ten Hydrofuramids mit einem Borhydrid und Isolation des Reduktionsproduktes:The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized by the following steps: reacting a hydrofuramide optionally substituted on the furfuran ring (s) with a borohydride and isolating the reduction product:
Bevorzugt setzt man ein Hydrofuramid in flüssiger Phase, gegebenenfalls in einem polaren, hydrophilen Lösungsmit¬ tel, mit einem Alkali- oder Erdalkaliborhydridsalz um und das hydrierte Reaktionsprodukt wird durch an sich bekannte Methoden, wie bspw. Extraktion, fraktionierte Destilla¬ tion, Chromatographie od. ähnl., abgetrennt.
Die Abtrennung des hydrierten Reaktionsproduktes kann besonders bevorzugt durch Auftrennen der durch Umsetzung des Hydrofuramids mit einem Borhydrid in flüssiger Physe erhaltenen Flüssigkeit in eine organische und eine anorga¬ nische Phase, und anschließende fraktionierte Destillation der organischen Phase erfolgen.A hydrofuramide is preferably reacted in the liquid phase, optionally in a polar, hydrophilic solvent, with an alkali metal or alkaline earth metal hydride salt and the hydrogenated reaction product is obtained by methods known per se, such as extraction, fractional distillation, chromatography or. similar, separated. The hydrogenated reaction product can particularly preferably be separated off by separating the liquid obtained by reacting the hydrofuramide with a borohydride in a liquid phase into an organic and an inorganic phase, and then fractionally distilling the organic phase.
Es ist auch vorteilhaft, daß Hydrofuramid in Tetrahydrofu- ran gelöst wird und der Lösung unter Kühlung und Rühren langsam wässirge Alkaliborhydridlδsung zugegeben wird; nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Säure, bevorzugt einer wässigen Lösung einer Säure, neutralisiert, die sich bildende organische Phase abge¬ trennt und destilliert.It is also advantageous that hydrofuramide is dissolved in tetrahydrofuran and the solution is slowly added to the solution with cooling and stirring with an alkali metal borohydride solution; After the reaction has ended, the reaction mixture is neutralized with acid, preferably an aqueous solution of an acid, and the organic phase which forms is separated off and distilled.
Das Hydrofuramid ist durch Umsetzen von Ammoniak mit Furfural erhältlich. Die Umsetzung von Ammoniak und Furfural findet bevorzugt in flössiger Phase statt.The hydrofuramide can be obtained by reacting ammonia with furfural. The conversion of ammonia and furfural preferably takes place in the liquid phase.
Dabei kann Furfural unter Kühlung in eine ethanolische Ammoniaklösung eingebracht werden und der sich abscheiden¬ de Feststoff, das Hydrofuramid, durch an sich bekannte Methoden, wie Filtration, Zentrifugation, Dekantieren oder ähnliches gewonnen werden.Furfural can be introduced into an ethanolic ammonia solution while cooling and the separating solid, the hydrofuramide, can be obtained by methods known per se, such as filtration, centrifugation, decanting or the like.
Salze des N,N' (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamins sind erhältlich durch: Umsetzen des N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfu- rylmethandiamins mit stöchiometrischer Menge Säure.Salts of N, N '(bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine can be obtained by: reacting the N, N' (bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine with stoichiometric amount of acid.
Somit kann bei einer bevorzugten Verfahrensvariante N,N'- (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin in einem organischen Lösungsmittel gelöst , mit einer stöchiometrischen Menge Süurelösung umgesetzt, und das sich abscheidende Salz abgetrennt werden.
Eine bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ist als Arzneimittel.Thus, in a preferred process variant, N, N'- (bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine can be dissolved in an organic solvent, reacted with a stoichiometric amount of acid solution, and the salt which separates out can be separated off. A preferred use of the compounds according to the invention is as a medicament.
Unter N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiaminen sollen hierbei auch Salze dieser Verbindungsklasse, sowie Abkömm¬ linge derselben, wie sie beispielsweise durch Verwendung von substituierten Furfuralen herstellbar sind, verstanden werden.N, N '(bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamines are also to be understood as meaning salts of this class of compounds and derivatives thereof, as can be prepared, for example, by using substituted furfurals.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überra¬ schende physiologische Wirksamkeit aus. Insbesondere setzt das N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin die Viskosi¬ tät von Blut herab.The new compounds are characterized by a surprising physiological activity. In particular, the N, N '(bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine reduces the viscosity of blood.
Ferner bewirkt der neue Wirkstoff eine Anhebung der Cho- lesterinesterasewerte, die bspw. bei Degenerationserkran¬ kungen von 78 E. auf 34 bis 40 E. sinken. Gleichzeitig findet man bei Einsatz des erfindungsgemößen Wirkstoffes eine Anhebung des Albumingehaltes im Serum.Furthermore, the new active ingredient brings about an increase in the cholesterol esterase values which, for example, decrease from 78 units to 34 to 40 units in the case of degeneration diseases. At the same time, an increase in the albumin content in the serum is found when the active ingredient according to the invention is used.
Die neuen Wirkstoffe eignen ich sowohl zur oralen Gabe, als auch zur parenteralen Anwendung, Infusion. Als Indika-. tionsgebiete empfehlen sich unter anderem alle Krankhei¬ ten, die mit der Erhöhung der Viskositüt des Blutes ein¬ hergehen, wie Angina pectoris, Herzrhythmusstürungen, Kreislaufstörungen, Parkinsonismus. Sie eignen sich auch für die Theapie von Lebererkrankungen aller Art, unter anderem von Alkoholismusfolgen.The new active ingredients are suitable for oral administration as well as for parenteral use, infusion. As an indicator. Areas of application are recommended, inter alia, for all diseases which are associated with an increase in the viscosity of the blood, such as angina pectoris, cardiac arrhythmia, circulatory disorders, Parkinsonism. They are also suitable for the treatment of all kinds of liver diseases, including the consequences of alcoholism.
Die Verbindung ist ferner bei Raumtemperatur stabil, so daß keine Probleme bei der Lagerung auftreten.The compound is also stable at room temperature so that there are no storage problems.
Im folgenden soll nun die Herstellung der neuen Wirkstoffe beschrieben werden.
Beispiel 1The production of the new active ingredients will now be described below. example 1
N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamineN, N '- (bisfurfuryl) -2-furfurylmethanediamine
67 g Hydrofuramid werden in 300 ml Tetrahydrofuran bei 40°C gelöst, 38 g Natriumborhydrid werden in 80 ml Wasser gelöst und langsam bei 40° C zugetropft. Es wird eine Nachreaktion von 8 Stunden durchgeführt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure (1:1) auf pH 1 eingestellt. Der Verbrauch an verdünnter Salzsäure betrug hier 270 ml.67 g of hydrofuramide are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran at 40 ° C, 38 g of sodium borohydride are dissolved in 80 ml of water and slowly added dropwise at 40 ° C. A post-reaction of 8 hours is carried out. The pH is then adjusted to 1 using dilute hydrochloric acid (1: 1). The consumption of dilute hydrochloric acid was 270 ml.
Anschließend wird mit 30%-iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt und ausgefallene anoraganische Salze abge¬ saugt. Die Reaktionsmischung trennt sicn in zwei Phasen. Die Tetrahydrofuranphase wird abgetrennt und unter Wasser¬ strahlpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in "70 ml Diisopopylether aufgenommen und auskristallisiert. Die dersrrt erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Der Filter¬ kuchen wird in 150 ml Aceton aufgenommen und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Feststoffe werden heiß abgesaugt und das Aceton vollständig eingeengt. Der kristalline Rück¬ stand wird in 80 ml Diisopropylether aufgenommen und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Diisopopylether gewa¬ schen und bei 40°C getrocknet.The pH is then adjusted to 10 using 30% sodium hydroxide solution and the anoraganic salts which have precipitated are suctioned off. The reaction mixture separates into two phases. The tetrahydrofuran phase is separated off and concentrated under a water jet pump vacuum. The residue is added to "70 ml Diisopopylether and crystallized. The crystals dersrrt obtained are filtered off with suction. The Filter¬ cake is taken up in 150 ml of acetone and boiled for 30 minutes under reflux. The solids are filtered hot with suction and the acetone was completely evaporated. The crystalline return The stand is taken up in 80 ml of diisopropyl ether and suction filtered, and the solid is washed with diisopopyl ether and dried at 40 ° C.
Ausbeute: 65 g Schmelzpunkt: 107 - 109°C Molekulargewicht: 272Yield: 65 g melting point: 107-109 ° C molecular weight: 272
Beispiel 2Example 2
Herstellung von Hydrofuramid
300 ml einer ethanolischen 65%-igen Ammoniaklösung wurden unter Wasserköhlung und Rühren langsam mit 96 g Furfural versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde stets unter 50°C gejaötem Es bildeten sich gelbe Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt wurden. Die noch wasserfeuchten Kristalle wurden in Etha- nol über Aktivkohle umkristallisiert.Manufacture of hydrofuramide 300 ml of an ethanolic 65% ammonia solution were slowly mixed with 96 g of furfural while cooling with water. The temperature of the reaction mixture was kept at below 50 ° C. Yellow crystals formed, which were filtered off, washed with water and sucked dry. The crystals, which were still wet with water, were recrystallized from ethanol over activated carbon.
Das derart erhaltenen Hydrofuramid besaß folgende Eigen¬ schaften:The hydrofuramide obtained in this way had the following properties:
Schmelzpunkt: 112βC Molekulargewicht: 268,26Melting point: 112 β C molecular weight: 268.26
Beispiel 3Example 3
Bestimmung der Wirksamkeit von N,»' (Bisfurfuryl)-2- furfuryl ethandia incitratDetermination of the effectiveness of N, '' (bisfurfuryl) -2- furfuryl ethandia incitrate
Durch ein pharmakologisches Screening Programm wird die Wirksamkeit der Substanz untersucht.The effectiveness of the substance is examined by a pharmacological screening program.
Antihypertensive Wirkung:Antihypertensive effect:
10 spontanhypertensiven Ratten wurden jeweils 6 mg/kg Testsubstanz per os verabreicht. 2, 4 und 6 Stunden nach der Gabe wurde der Blutdruck indirekt mit einer Schwanz¬ manschette am nicht betäubten, nicht temperierten Tier gemessen. Bei 7 von 10 untersuchen Ratten wurde ein deut¬ licher Abfall des Blutdrocks um 10 bis 15% gefunden.Ten spontaneously hypertensive rats were given 6 mg / kg test substance per os. 2, 4 and 6 hours after the administration, the blood pressure was measured indirectly with a tail cuff on the anesthetized, non-tempered animal. In 7 out of 10 rats examined, a clear drop in blood pressure by 10 to 15% was found.
Antiarhytihmische Wirkung:
12 Mäuse wurden mit Chloroform betäubt umd mit 0,15 Test¬ substanz i.p. behandelt. 30 Minuten nach Gabe der Testsub¬ stanz lag die Herzschlagrate von 9 Mäusen unter 200/min (EKG) .Antiarhythmic effect: 12 mice were anesthetized with chloroform and treated ip with 0.15 test substance. 30 minutes after administration of the test substance, the heartbeat rate of 9 mice was below 200 / min (ECG).
Inotropie:Inotropy:
Elektrisch stimulierte linke Herzvorhöfe von Meerschwein¬ chen erhöhten bei Einsatz einer 0,2%.-igen (2,5mg/5ml) N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuralmethandiaminlösung ihre Kon¬ traktonsfähig eit um 42 %. Demzufolge ist eine inotrope Wirkung des Furfurylderivats gegeben.Electrically stimulated left auricles of guinea pigs increased their contractility by 42% when using a 0.2% (2.5 mg / 5 ml) N, N '(bisfurfuryl) -2-furfural methanediamine solution. As a result, the furfuryl derivative has an inotropic effect.
Hemmung der β,1-andrenergen Wirkung:Inhibition of the β, 1-andrenergic effect:
Bei 12 Ratten wurde durch Gabe (i.v.) von 0,01 mg/kg Isoproterenol eine Tachykardie (EKG) induziert. 12 Ratten wurden 6mg/kg der Testsubstanz N,N' (Bisfurfuryl)2-furfu- rylmethandiamin per os verabreicht. 30 Minuten nach Gabe der Substanz wurde ein EKG aufgenommen.Bei 70% der Tiere zeigte sich eine deutliche Hemmung der Tachykardie.Tachycardia (ECG) was induced in 12 rats by administering 0.01 mg / kg isoproterenol (IV). 6 rats / kg of the test substance N, N '(bisfurfuryl) 2-furfurylmethanediamine were administered to 12 rats per os. An ECG was taken 30 minutes after the substance was administered and 70% of the animals showed a clear inhibition of tachycardia.
Hypocholesterinä ie:Hypocholesterolemia:
14 Mäuse wurden über 7 Tage mit einer stark cholesterin- cholinsäurehaltigen Diät ernährt. Die hypercholesterinämi- schen Tiere wurden in zwei Gruppen zu 7 Tieren (Kontroll¬ gruppe) aufgeteilt. Am 6. und 7.Tag nach Beginn der Diät wurden 0,2mg Testsubstanz/Tier per os verabreicht. Nach nächtlichem Fasten wurde eine Reduktion der Cholesterin- werte im Blut um über 15%, verglichen mit den Mäusen der Kontrollgruppe, gemessen.Fourteen mice were fed a high cholesterol-cholic acid diet for 7 days. The hypercholesterolemic animals were divided into two groups of 7 animals (control group). On the 6th and 7th day after starting the diet, 0.2 mg test substance / animal was administered orally. After fasting at night, a reduction in blood cholesterol levels of over 15% was measured compared to the mice in the control group.
λntiödemische Wirkung:
7 Ratten wuden 5 mg/kg von N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuryl- methandiamin per os verabreicht und nach einer Stunde 0.1 ml einer 1%-igen Suspension von Canigeenan in die Pfoten injiziert. Gegenüber einer Kontrollgruppe von Ratten konnte bei mit der Testsubstanz behandelten Ratten eine Unterdrückung von Pfotenödemen um mehr als 30% beobachtet werden.λntiedema effect: 7 rats were given 5 mg / kg of N, N '(bisfurfuryl) -2-furfurylmethane diamine per os and 0.1 ml of a 1% suspension of canigeenan injected into the paws after one hour. Compared to a control group of rats, suppression of paw edema by more than 30% was observed in rats treated with the test substance.
Bronchodilatorische Effekte in vitro:Bronchodilatory effects in vitro:
In eine mittels Metacholin (0,05 mg/ml) verengte isolier¬ te, mit einer Perfusionslösung durchströmte Meerschwein¬ chenlunge wurden durch die Perfusionslösung 1,5 mg N,N'- (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin gebracht. Die Flußra¬ te von Tyrod'scher Lösung durch die Lunge wurde durch die Zugabe der TestSubstanz um mehr als 50% erhöht, nachdem die Testsubstanz konzentriert proximal zum Eintitt der Knaule in die Trachea injiziert wurde.1.5 mg of N, N'- (bisfurfuryl) -2-furfurylmethane diamine were introduced into the guinea pig lung, which was narrowed using metacholine (0.05 mg / ml) and perfused with a perfusion solution. The flow rate of Tyrod's solution through the lungs was increased by the addition of the test substance by more than 50% after the test substance was injected into the trachea concentrated proximally to the inlet of the throat.
Immunitätsstimulierung:Immunity stimulation:
10 Mäuse wurden mit 0,2 g Testsubstanz gefüttert. Eine Stunde nach Gabe der Testsubstanz wurden 5 Mäuse mit Oxazolon auf dem rasierten Bauch behandelt.10 mice were fed with 0.2 g test substance. One hour after the test substance was administered, 5 mice were treated with oxazolone on the shaved abdomen.
7 Tage später wurden die Mäurse durch Applikation von Oxazolon auf einem Ohr gereizt. Das gereizte Ohr zeigte gegenüber dem uhbehandelten Ohr der gleichen Maus eine Schwellung um über 50%.
7 days later, the ears were irritated by applying oxazolone to one ear. The irritated ear showed a swelling of over 50% compared to the uh-treated ear of the same mouse.