EP0237962A2 - 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and their preparation, compositions containing them and their use - Google Patents
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Definitions
- the invention relates to heterocyclic substituted 2-azolylmethyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes including their salts, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use in particular as an antifungal.
- Antifungal or fungicidally active 2-azolylmethyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes are already known and are u.a. in DE-OS 2 804 096, and EP-OS 7696.
- halothienyl means a thienyl radical linked in the 2- or 3-position, which can be substituted in any position with an F, Cl, Br or J atom, preferably Br or Cl, below the expressions "C 1 -C 3 -, C 1 - C 4 - and C 1 -C 8 -alkyl" an unbranched or branched hydrocarbon radical having 1-3, 1-4 or 1-8 C atoms, under the expression “ C 3 -C 6 or C 5 -C 6 cycloalkyl "is a cyclopropyl, butyl, pentyl or cyclohexyl or cyclopentyl or cyclohexyl radical, under the expression” C 1 -C 4 -A lk ox y "or" C 1 -C 4 alkylthio "to understand an alkoxy or alkylthio group whose hydrocarbon radical has the meaning given under the expression" C 1 -C 4 alkyl
- the invention further relates to the possible stereoisomers of the formula I, both as diastereomer racemates and as pure enantiomers, and their pharmaceutically acceptable salts.
- the cis isomers are among the preferred compounds according to the invention.
- Salts of the compounds of the formula I according to the invention are those with physiologically acceptable inorganic and organic acids, such as, for example, chlorine, bromine or hydrogen iodide, sulfur, phosphorus, saltpetre, benzene sulfone, toluenesulfone, sulfamine, methyl sulfur , Vinegar, propion, oil, palmitin, stearin, malon, malein, amber, glutar, apple, wine, lemon, fumar, milk, glycol, pyruvate, benzoin , Toluic, glutamic, furancarboxylic, salicylic or mandelic acid into consideration. Salts with physiologically compatible inorganic acids, strongly to moderately acidic derivatives of such acids or with fumaric acid are preferred.
- the compounds of the invention differ significantly from the known azolylmethyl-2-aryl-4-f (4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes, which are active against fungi and bacteria, by the nature of the substituents on the Piperazinophenoxymethyl unit in the 4-position of the dioxolane ring as well as through the optional additional substitution of the phenyl ring of the 4-position phenoxy group.
- the 2-azolyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) methyl] -1,3-dioxolanes according to the invention have a broader and better antifungal activity than the known 2-azolylmethyl-2-aryl-1, 3-dioxolane derivatives and as the well-known 2-S, (R) - (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4-acetylpiperazine -1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane (ketoconazole).
- acyloxy is understood to mean a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy radical or a benzoyloxy radical which is unsubstituted in the phenyl nucleus or substituted with up to 2 identical or different substituents, the substituents CH 3 , OCH 3 , F, Cl, or Br can mean, and under the expression
- Arylsulfonyloxy is an unsubstituted or a phenylsulfonyloxy or a naphthylsulfonyloxy radical which is substituted by a C 1, Br, CH 3 , C 2 H 5 , OCH 3 , OC 2 H 5 or NO 2 and is understood by the expression “C 1 - C 3 -Alkylsulfonyloxy "to understand an n-alkanesulfonic acid residue with 1-3 C atoms.
- Process variant A where in the compounds of the formula II E preferably denotes Cl, Br, acetoxy, trifluoroacetoxy, methanesulfonyloxy or (subst.) Phenylsulfonyloxy, is used at a temperature between 20 ° C.
- an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone-2, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, 4-methyl-2-pentanone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propanol, butanol, pentanol, tert-butyl alcohol, methyl glycol, methylene chloride, acetonitrile or an aromatic hydrocarbon such as benzene, chlorobenzene, toluene or xylene. Mixtures of the solvents mentioned by way of example can also be used.
- an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone-2, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofur
- Suitable bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, hydroxides, amides, alcoholates or hydrides such as e.g. Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, amide or methylate, potassium t-butoxide or sodium hydride, or organic bases, e.g. tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, ethylmorpholine or pyridine, dimethylaminopyridine, quinoline or 1,5-diazabicyclo- [5,4,01undec-5-ene (DBU).
- alkali metal or alkaline earth metal carbonates bicarbonates, hydroxides, amides, alcoholates or hydrides
- e.g. Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, amide or methylate, potassium t-butoxide or sodium hydride or organic bases, e.g.
- the reaction can also be carried out under the conditions of a phase transfer reaction by reacting the reactants in a suitable solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylform- or acetamide, N-methylpyrrolidone- (2), butanol , tert-butanol, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, methyl glycol, anisole or chlorobenzene with vigorous stirring in the presence of a phase transfer catalyst and either a powdered alkali metal hydroxide such as e.g. B. sodium or potassium hydroxide or a concentrated aqueous solution of the same, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 120 ° C.
- a suitable solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran,
- Suitable phase transfer catalysts are e.g. Trialkylbenzylammonium or tetraalkylammonium halides, hydroxides, hydrogen sulfates with preferably 1 to 12 C atoms in the alkyl radical or crown ether, such as e.g. 12-Crown-4, 15-Crown-5, 18-Crown-6 or Dibenzo-18-crown-6.
- Process variant B a compound of the formula IV in which E preferably denotes Br, J or trifluoroacetyloxy, methanesulfonyloxy, benzene-, nitrobenzene-, bromobenzene- or toluenesulfonyloxy and E I preferably denotes Cl or Br, with a compound of the formula III, in which M, R 1 , g and Y have the meanings given, is reacted to form a compound of the formula V, is carried out under the same reaction conditions as given for variant A for the preparation of compounds of the formula I.
- the preparation of compounds of the formula I by reacting compounds of the formula V with compounds of the formula VI is advantageously carried out in an inert solvent in the presence of a base, as indicated above for the first preparation process, preferably in a temperature range from 100 to 190.degree.
- the reaction is conveniently carried out in the presence of an alkali iodide such as e.g. Sodium or potassium iodide, optionally in an autoclave under pressure.
- the reactions described above can expediently be carried out as a one-pot reaction by first reacting a compound of the formula VI with a compound of the formula III in the presence of a base in an inert solvent at 40 to 100 ° C. Subsequently, without isolating the compound of the formula V, a compound of the formula VI and, if appropriate, a further molar equivalent of a base and an alkali iodide (e.g. potassium iodide) are added and the mixture is heated to 100 to 190 ° C.
- an alkali iodide e.g. potassium iodide
- XI converted into a reactive ester group in the usual way.
- the compounds of the formula IV in which E 'is preferably Cl or Br and E is methanesulfonyloxy are prepared by using a compound of the formula XI in which Ar has the meanings given for formula I and E' is Cl or Br, with methanesulfochloride at -10 ° C to + 50 ° C appropriately in an inert solvent, in the presence of a base.
- Process variant C in which a compound of the formula VII is reacted with a compound of the formula VIII to form a compound of the formula I, is generally carried out under the same conditions as the preparation of compounds of the formula IV (variant B) .
- the ketalization of ketones of the formula VII with glycerol derivatives of the formula VIII is advantageously carried out in a solvent mixture consisting of an inert solvent which forms an azeotropic mixture with water, e.g. Benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or cyclohexane, and an alcohol, in the presence of a strong acid in a temperature range from 75 to 180 ° C.
- ketalization are at least 2.5 equivalents of a strong acid (based on the azole compound of the formula VII) and, as alcohols, aliphatic alcohols with a bp between 75 ° and 150 ° C. and / or monoethers of lower diols between 100 ° and boil at 150 ° C.
- a strong acid based on the azole compound of the formula VII
- alcohols aliphatic alcohols with a bp between 75 ° and 150 ° C. and / or monoethers of lower diols between 100 ° and boil at 150 ° C.
- a compound of formula IX is mixed with a heterocyclic compound of formula X, preferably with a heterocyclic compound either of formula Xa 1 , Xa 2 , Xb 1 , Xb 2 , Xc, Xd 1 , Xd 2 , Xd 3 , Xd 4 , Xd5, Xd 6 or Xd 7 , in which E "in each case has the meanings given, advantageously in an inert organic solvent in a temperature range from 20 ° to 180 ° C, preferably from 50 ° to 120 ° C, implemented This reaction is advantageously carried out in the presence of a base, which is preferably used in an equimolar amount.
- the synthesis of compounds of the formula I from the compounds of the formulas IX and X can also be carried out without addition of base.
- the reactants of formulas IX and X can be used in different molar ratios, i.e. either the compounds of the formula IX or those of the formula X can be used in excess, equimolar amounts are advantageously used.
- suitable solvents are hydrocarbons, generally ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, Anisole, chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents.
- ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, Anisole, chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents.
- Suitable bases are those exemplified in process variant A).
- the reaction can also be carried out under the conditions of a phase transfer reaction, as explained in the description of process variant A).
- substituents R 2 and R 6 -R 11 on the heterocyclic compounds Xa 1 , Xa 2 , Xb 1 , Xb 29 Xc, Xd 1 -Xd 5 differ from known compounds and the substituents are largely inert, ie insensitive .
- substituents R 2 and R 6 -R 11 , p and n have the meanings given, can be prepared analogously to the known compounds of these structures.
- 0 and N-alkylated compounds are formed side by side, but with a higher proportion of N-alkylated compounds of the formulas Xa 2 and Xb 2 than in the alkylation with alkyl halides or sulfonic acid esters.
- the purification of these compounds, in particular the removal of 0-alkyl compounds, is carried out by column chromatography or by fractional Um crystallization.
- the following formula scheme I serves to illustrate these syntheses.
- reaction times range from a few minutes to a few hours.
- the process products can be purified by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture or by column chromatography on silica gel.
- the diastereomeric racemates (cis or trans form) of the compounds of formula I can be used in a conventional manner, e.g. separated by selective, fractional crystallization or column chromatography.
- the cis and trans diastereomeric racemates can in turn be separated in a conventional manner into their optical antipodes cis (+), cis (-) or trans (+) and trans (-).
- Process variants A, B and D are preferably used to prepare compounds of the formula I.
- the compounds of the formula IIIa in which R 1 , g and Y have the meanings given, are new and are valuable intermediates for the preparation of the compounds of the formula I which have a strong antifungal and fungicidal action. Some of the compounds of the formula IIIa also have an antifungal action and fungicide. Some of the compounds of the formula IIIa also show pharmacological effects, for example effects on the cardiovascular system.
- the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula IIIa is advantageously carried out in an inert organic solvent in a temperature range from 20 ° to 180 ° C., preferably from 50 ° to 120 ° C., advantageously in the presence of a base, which is preferably used in an equivalent amount , carried out.
- a base which is preferably used in an equivalent amount , carried out.
- the synthesis of compounds of the formula IIIa from the compounds of the formulas XIV and X can, if the compounds XIV are not used as a salt, also be carried out without addition of base.
- the reactants of formulas XIV and X can be used in different molar ratios, i.e. either the compounds of formula XIV or those of formula X can be used in excess, equimolar amounts are advantageously used.
- solvents are hydrocarbons, generally ethers, such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, anisole , Chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents in question.
- ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, anisole , Chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents in question.
- Suitable bases are those exemplified in process variant A).
- reaction times range from a few minutes to a few hours.
- the process products can be purified by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture or by column chromatography on silica gel.
- the compounds of formula I and their acid addition salts are valuable drugs. They have an antimicrobial effect and are particularly suitable for the prevention and treatment of fungal infections in humans and in various types of mammals.
- the new compounds are very effective in vitro against skin fungi, e.g. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; against mold, e.g. Aspergillus niger or against yeasts, e.g. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa like Trichomonas vaginalis or T. fetus, or against gram-positive and gram-negative bacteria.
- skin fungi e.g. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum
- mold e.g. Aspergillus niger
- yeasts e.g. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa like Trichomonas vaginalis or T. fetus, or against gram
- the compounds have a very good systemic effect after oral or parenteral use, e.g. against Candida albicans.
- a very good effect against various pathogens of skin mycoses e.g. Trichophyton mentagrophytes
- the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for producing these preparations.
- Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
- Dosage forms include, for example, tablets, dragees, capsules, pills, aqueous solutions, suspensions and emulsions, optionally sterile injectable solutions, non-aqueous emulsions, suspensions and solutions, ointments, creams, pastes, lotions, sprays, etc.
- the therapeutically active compounds should advantageously be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.01 to 99.0, preferably of about 0.05 to 50,% by weight of the total mixture.
- the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.
- the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
- the present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the diseases mentioned above.
- the active ingredients or the pharmaceutical preparations can be applied locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally.
- the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of from about 0.05 to about 200, preferably 0.1 to 100, in particular 0.5 to 30 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses to achieve the desired results.
- the total amount is administered in 1 to 8, preferably in 1 to 3 individual doses.
- the new compounds of formula I are also suitable for the treatment of protozoan diseases in humans and animals such as z. B. caused by infections with Trichomonas vaginalis and Entamoeba histolytica and by Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani.
- the new compounds can be used orally or locally. Oral use takes place in customary pharmaceutical preparations, e.g. B. in the form of tablets or capsules.
- the compounds of formula I are also effective as biocides. They are particularly characterized by their fungicidal activity in phytopathogenic fungi. Even fungal pathogens that have already penetrated the plant tissue can be successfully combated. This is particularly important and advantageous in the case of those fungal diseases which can no longer be effectively combated with the usual fungicides after infection has occurred.
- the spectrum of activity of the new compounds covers a variety of different phytopathogenic fungi, e.g. Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, various types of rust, but especially Ventaria inaequalis, Cercospora beticola and powdery mildew in fruit, vegetable, cereal and ornamental plants.
- the new compounds of formula I are also suitable for use in technical fields, for example as wood preservatives, as preservatives in An line-colored, in cooling lubricants for metalworking or as a preservative in drilling and cutting oils.
- the new compounds can be used as wettable powders, emulsifiable concentrates, sprayable solutions, dusts, mordants, dispersions, granules or microgranules in the customary preparations.
- the DMF was then distilled off in vacuo (3-10 mbar) on a rotary evaporator, the residue was mixed with 50 ml of water and 50 ml of CH 2 Cl 2 , shaken, the phases were separated and the aqueous phase was extracted three more times with CH 2 C1 2nd The combined CH 2 C1 2 extracts were dried with MgS0 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue (5.5 g) was dissolved in 12 ml of methanol, whereupon crystalline precipitate separated out.
- Example 1 in each case using the methanesulfonates IIb and IIc (cf. Table 1) and the corresponding compounds of the formula IIIa (cf. Table 1), the following compounds listed in Table 1 were obtained. of formula I (Ar: 2,4-dichlorophenyl, cis form).
- Example 5 in each case using the methanesulfonates IIb or IIc (see Table 1) and the corresponding compounds of the formula IIIb (Y see Table 2), the following compounds of the formula I (Ar: 2.4- Dichlorophenyl, cis form).
- the extract residue (2.35 g) was, as described in Example 6, on a silica gel S (Riedel-de Haen, particle size 0.063-0.2 mm) -CH 2 C1 2 column ( ⁇ 2.1 cm, height 28 cm) chromatographed. The DC-uniform, pure fractions were combined and evaporated in vacuo.
- the dimethylacetamide was distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator.
- the CH 2 Cl 2 extract residue (6.8 g) was chromatographed on a silica gel S-CH 2 C1 2 column ( ⁇ 2.6 cm, H 40 cm) as described in Example 6.
- the DMF was largely distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator and the crystalline residue was mixed with 40 ml of water and 50 ml of CH 2 C1 2 and adjusted to pH 5-6 with 2N HCl , separated the phases and extracted the aqueous three times with CH 2 Cl 2 .
- the combined CH 2 C1 2 extracts were dried, filtered and evaporated in vacuo.
- the DMF was then largely distilled off in vacuo on a rotary evaporator, 170 ml of water and 17 ml of 4 nHCl were added to the residue, and the resulting mixture was extracted three times with CH 2 C1 2 .
- the CH 2 C1 2 extract was discarded.
- Activated carbon was added to the acidic aqueous solution, shaken and suction filtered.
- the filtrate was neutralized with 2 nNaOH.
- the resulting crystalline precipitate was filtered off, washed with water, boiled with methanol for 5 minutes and, after cooling to 10-15 ° C., suction filtered and dried.
- This synthesis can also be carried out with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine dihydrobromide.
- 3.10 g (30.7 m mol) of trietylamine are used in a 10 m mol batch and the reaction time at 45 ° C. is extended to 12 hours and that at 80 ° C. to 6 hours.
- About the same amount of pure 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) piperazine is obtained as in the above embodiment with the base of the piperazine derivative.
- NBS N- Bromosuccinimide
- 6 mg of dibenzoyl peroxide were added and heated to boiling temperature for 5 minutes with stirring and irradiation with a daylight lamp with an increased short-wave content (type: Osram Ultra-Vitalux, 300 W, GUR 53). After that, the NBS was consumed and changed to specifically light succinimide. At room temperature, this was suctioned off and washed with a little CC14. The filtrate was i. Vac.
- the residue (5.83 g) consisted of approximately 43% of [4- (4-bromomethyl-phenyl) -2-ethyl-pyrimidine and approximately 34% of 2- (1- Bromoethyl) -4- (4-tolyl) pyrimidine and approximately 23% from unchanged 2-ethyl-4- (4-tolyl) pyrimidine.
- This mixture was reacted with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine to form the corresponding 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine derivatives.
- the two structurally isomeric piperazine derivatives were separated by chromatography on a silica gel S-CH 2 C1 2 column and the compound of the formula IIIa described in Example 23, Table 5, No. 5.6 was obtained in pure form.
- the animals were treated dermally from the 3rd day after the infection on 5 consecutive days by applying a 0.1% preparation solution on 3 infection sites on the back.
- the other back was treated in the same way with vehicle without preparation.
- two animals were treated with the reference substance terconazole, two animals remained untreated after the infection.
- the compounds according to the invention showed a significantly greater reduction in the mycosis diameter than the standard preparation terconazole, ie the antifungal effect of the compound according to the invention was up to 60% superior to that of terconazole.
- treatment results are given in laboratory animals experimentally infected with Candida albicans.
- mice were given 5 18-20 g mice each (strain HOE: NMRKF; SPF 71) were given 2. 10 S germs / animal infected.
- the animals were treated orally or subcutaneously in 8 equal single doses of 30 mg / kg or 10 mg / kg body weight (-24 / -18 / -2h / + 2/24/30/48 / 54h).
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Abstract
Verbindungen der Formel I <IMAGE> in der A gleich CH oder N, Ar gleich Phenyl, Naphtyl oder Thienyl, R¹ gleich Alkyl oder Halogen und Y eine Anzahl stickstoffhaltiger Heterocyclen ist, weisen hervorragende antimykotische Wirkung auf. Verbindungen III a <IMAGE> sind wertvolle Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.Compounds of the formula I <IMAGE> in which A is CH or N, Ar is phenyl, naphthyl or thienyl, R 1 is alkyl or halogen and Y is a number of nitrogen-containing heterocycles have excellent antifungal activity. Compounds III a <IMAGE> are valuable intermediates for their preparation.
Description
Die Erfindung betrifft mit Heterocyclen substituierte 2-Azolylmethyl-2-aryl-4-[(4-piperazino-phenoxy)-methyl]-1,3-dioxolane einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung insbesondere als Antimykotika.The invention relates to heterocyclic substituted 2-azolylmethyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes including their salts, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use in particular as an antifungal.
Antimykotisch bzw. fungizid wirksame 2-Azolylmethyl-2- aryl-4-[(4-piperazino-phenoxy)-methyl]-1,3-dioxolane sind bereits bekannt und werden u.a. in der DE-OS 2 804 096, und der EP-OS 7696 beschrieben. Die bekanntesten Vertreter aus der großen Zahl der beschriebenen Verbindungen sind 2-S,(R)-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-[4-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan (Ketoconazol) und 2-S,(R)-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-phenoxymethyll-1,3-dioxolan (Terconazol), die als Antimykotika im Handel sind (vgl. DOS 2 804 096, Beispiel 20 und Beispiel 53), wobei Ketoconazol vorwiegend als systemisch wirksames und Terconazol als topisch wirksames Antimykotikum verwendet wird. Die antimykotische Wirkung sowie insbesondere die Verträglichkeit der bekannten Verbindungen sind jedoch nicht immer ganz befriedigend.Antifungal or fungicidally active 2-azolylmethyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes are already known and are u.a. in DE-OS 2 804 096, and EP-OS 7696. The best known representatives from the large number of the compounds described are 2-S, (R) - (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4 -acetyl-piperazin-1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane (ketoconazole) and 2-S, (R) - (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1 -ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -phenoxymethyll-1,3-dioxolane (terconazole), which are commercially available as antifungals (see DOS 2 804 096, Example 20 and Example 53), ketoconazole being used primarily as a systemically active and terconazole as a topically active antifungal. However, the antifungal activity and in particular the tolerance of the known compounds are not always entirely satisfactory.
Es wurde nun gefunden, daß 2-Azolylmethyl-2-aryl-4-[(4-piperazino-phenoxy)-methyl]-1,3-dioxolane der Formel
- A CH oder N,
- Ar Naphthyl, Thienyl, Halothienyl oder eine unsubstituierte oder eine bis zu 3 Substituenten tragende Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, CF3, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5 oder Phenoxy bedeuten,
- R C1-C3-Alkyl, F oder Cl,
- g 0, 1 oder 2 und
- Y die folgenden heterocyclischen Reste
- R2 H, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, CF3, OCH 3, OC2H5, NO2 oder C1-C4-Alkyl bedeuten, oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl-C1-C2-alkylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder beim Rest a1 zusätzlich C1-C4-Alkylthio, eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Benzylthiogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten, bedeutet und
- R3 H, OH, Cl, C1-C4-Alkoxy oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Benzyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH 3 oder C2H5 bedeuten, und beim heterocyclischen Rest a1 zusätzlich C1-C4-Alkyl oder eine unsubstituierte oder mit einem F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH 3 oder C2H5 substituierte Phenylgruppe und beim heterocyclischen Rest b1 zusätzlich C1-C4-Alkyl oder eine unsubstituierte oder eine 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten,
- R4 H, Cl, Br, C1-C4-Alkyl oder CN,
- R5 H, C1-C4-Alkyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-2-in-1-yl oder Benzyl,
- p 0 oder 1 bedeutet, wobei in a1, a2 und c der Phenylenrest über die 2,3 oder 4-Position gebunden ist, und
- R6 H, C1-C8-Alkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C3-alkyl, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, OCH3, OC2H5, 1,2--O-CH2-O-, CF3 oder C1-C4-Alkyl bedeuten, eine unsubstituierte oder im Phenylrest durch OCH3, OC2H5, 1,2--O-CH2-O-, CF3, F, Cl oder C1-C4-Alkyl substituierte Phenyl-C1-C2- alkylgruppe, oder CF3, und
- R7 und R8 unabhängig voneinander H, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl-oder Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3 oder OC2H5 bedeuten, und wobei R7 darüberhinaus auch OH bedeuten kann, und
- R9 H, Cl,Br oder CN bedeutet, oder
- R 10 Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5, n 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei R10 in d1 in 3,4,5 und/ oder 6-, in d2 in 2,4,5 und/oder 6- und in d3 in 2,3,5 und/oder 6-Stellung stehen kann, und
- R 11 Cl, OCH3, CH3 oder C2H5 bedeutet und in d4 und d5 in einer bzw. zwei der freien Positionen stehen kann, und der heterocyclische Rest d4 über die 2, 3 oder 4-Stellung und der heterocyclische Rest d5 über die 5,6,7 oder 8-Stellung und die Phenyleneinheit im Rest d1 über die 2,3 oder 4-(para)-Stellung gebunden ist, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle antimykotische bzw. fungizide Eigenschaften besitzen. Sie sind daher zur Bekämpfung von Mykosen bei Mensch und Tier sowie zur Bekämpfung von Pilzbefall bei Pflanzen und auf Werkstoffen geeignet.It has now been found that 2-azolylmethyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes of the formula
- A CH or N,
- Ar denotes naphthyl, thienyl, halothienyl or an unsubstituted or a phenyl group which has up to 3 substituents, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, J, CF 3 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 , C 2 H 5 or phenoxy,
- RC 1 -C 3 alkyl, F or Cl,
- g 0, 1 or 2 and
- Y the following heterocyclic radicals
- R 2 H, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, J, CF 3 , O CH 3 , OC 2 H 5 , NO 2 or C 1 -C 4 alkyl, or an unsubstituted or a phenyl C 1 -C 2 alkyl group carrying 1 or 2 substituents in the phenyl radical, the substituents being identical to or may be different and mean F, Cl, Br, OC 2 H 5 , C H 3 or C 2 H 5 , or in the case of the a 1 radical additionally C 1 -C 4 -alkylthio, one unsubstituted or one having 1 or 2 substituents in the phenyl radical Benzylthio group, where the substituents can be identical or different and mean F, Cl, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , and
- R 3 H, OH, Cl, C 1 -C 4 alkoxy or an unsubstituted or a benzyloxy group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , and in the heterocyclic radical a 1 additionally C 1 -C 4 alkyl or an unsubstituted or with an F, Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 substituted phenyl group and in the heterocyclic radical b 1 additionally C 1 -C 4 alkyl or an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyloxy group, where the substituents can be the same or different and F, Cl, Br, OCH 3 , OC 2 Is H 5 , CH 3 or C 2 H 5 ,
- R 4 H, Cl, Br, C 1 -C 4 alkyl or CN,
- R 5 H, C 1 -C 4 -alkyl, prop-2-en-1-yl, prop-2-in-1-yl or benzyl,
- p denotes 0 or 1, the phenylene radical being bonded via the 2,3 or 4 position in a 1 , a 2 and c, and
- R 6 H, C 1 -C 8 alkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 3 alkyl, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, where the substituents can be identical or different and F , Cl, Br, J, OCH 3 , OC 2 H 5 , 1,2 - O-CH 2 -O-, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl, an unsubstituted or in the phenyl radical by OCH 3 , OC 2 H 5 , 1,2 - O-CH 2 -O-, CF 3 , F, Cl or C 1 -C 4 alkyl-substituted phenyl-C 1 -C 2 -alkyl group, or CF 3 , and
- R 7 and R 8 independently of one another are H, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or an unsubstituted or a phenyl or benzyl group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, OCH 3 or OC 2 H 5 , and where R 7 can also mean OH, and
- R 9 denotes H, Cl, Br or CN, or
- R 10 is Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , n is 0, 1 or 2, where R 10 in d 1 in 3,4,5 and / or 6-, in d 2 in 2,4,5 and / or 6- and in d 3 in 2,3,5 and / or 6-position, and
- R 11 denotes Cl, OCH 3 , CH 3 or C 2 H 5 and can be in one or two of the free positions in d 4 and d 5 , and the heterocyclic radical d 4 via the 2, 3 or 4 position and the heterocyclic radical d 5 is bonded via the 5,6,7 or 8 position and the phenylene unit in the radical d 1 is bonded via the 2,3 or 4- (para) position,
and their physiologically compatible acid addition salts have valuable antifungal or fungicidal properties. They are therefore suitable for combating mycoses in humans and animals and for combating fungal attack in plants and on materials.
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck "Halothienyl" ein in 2- oder 3-Stellung verknüpfter Thienylrest, der in beliebiger Position mit einem F-, Cl-, Br-oder J-Atom, vorzugsweise Br oder Cl, substituiert sein kann, unter den Ausdrücken "C1-C3-, C 1-C 4- und C1-C8-Alkyl" ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-3, 1-4 oder 1-8 C-Atomen, unter dem Ausdruck "C3-C6-bzw. C5-C6-Cycloalkyl" einen Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- oder Cyclohexyl- bzw. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rest, unter dem Ausdruck "C1-C4-Alkoxy" bzw. "C1-C4-Alkylthio" eine Alkoxy- bzw. Alkylthiogruppe, deren Kohlenwasserstoffrest die unter dem Ausdruck "C1-C4-Alkyl" angegebene Bedeutung hat, zu verstehen.In this context, the term "halothienyl" means a thienyl radical linked in the 2- or 3-position, which can be substituted in any position with an F, Cl, Br or J atom, preferably Br or Cl, below the expressions "C 1 -C 3 -, C 1 - C 4 - and C 1 -C 8 -alkyl" an unbranched or branched hydrocarbon radical having 1-3, 1-4 or 1-8 C atoms, under the expression " C 3 -C 6 or C 5 -C 6 cycloalkyl "is a cyclopropyl, butyl, pentyl or cyclohexyl or cyclopentyl or cyclohexyl radical, under the expression" C 1 -C 4 -A lk ox y "or" C 1 -C 4 alkylthio "to understand an alkoxy or alkylthio group whose hydrocarbon radical has the meaning given under the expression" C 1 -C 4 alkyl ".
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Substituenten bzw. Indizes die folgende Bedeutung hat:
- A CH oder N,
- Ar eine durch 1 oder 2 F- oder Cl-Atome substituierte Phenylgruppe,
- R 1 CH3 oder C2H5
- g 0 oder 2
- Y
- zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b1, b2 und c:
- R2 H, C1-C4-Alkyl, CH30 oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br oder OCH3 bedeuten,
- R3 H oder C1-C4-Alkoxy und beim heterocyclischen Rest a1 zusätzlich CH3 oder eine unsubstituierte oder eine mit einem F, Cl, OCH3 oder CH3 substituierte Phenylgruppe und beim Rest b1 zusätzlich eine unsubstituierte oder eine 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3 oder bedeuten, OC2H5 bedeuten,
- R4 H oder CN und beim heteroxyclischen Rest a1 zusätzlich C1-C4-Alkyl,
- R5 CH3
- p 0 oder 1
- R6 H, C1-C8-Alkyl, (C5-C6-Cycloalkyl)-C1-C2-alkyl, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC 2 H 5 oder CF3 bedeuten, eine unsubstituierte oder im Phenylrest durch OCH3, CF3, F oder Cl substituierte Benzylgruppe oder CF3,
- R 7, R8 unabhängig voneinander C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe und R7 darüber hinaus auch H oder OH
- R 9 H oder CN
zu den heterocyclischen Resten d1, d2, d3, d4, d5, d6 und d7:- p 0 oder 1,
- R10 Cl, CH3 oder C2H5,
- n 0 oder 1, wobei R10 in d3 bevorzugt in 2-Stellung steht, und
- R11 Cl, wobei die Phenyleneinheit im Rest d1 bevorzugt über die 4-Stellung gebunden ist.
- A CH or N,
- Ar is a phenyl group substituted by 1 or 2 F or Cl atoms,
- R 1 CH 3 or C 2 H 5
- g 0 or 2
- Y
- to the heterocyclic radicals a 1 , a 2 , b 1 , b 2 and c:
- R 2 H, C 1 -C 4 alkyl, CH 3 0 or an unsubstituted or a phenyl radical carrying 1 or 2 substituents or a benzyl group, the substituent ducks can be the same or different and represent F, Cl, Br or OCH 3 ,
- R 3 H or C 1 -C 4 alkoxy and, in the case of the heterocyclic radical a1, additionally C H3 or an unsubstituted or a phenyl group substituted by an F, Cl, OCH 3 or CH 3, and additionally an unsubstituted or a 1 or 2 by the radical b 1 Phenyloxy group carrying substituents, where the substituents can be identical or different and mean F, Cl, Br, OCH 3 or OC 2 H 5 ,
- R 4 is H or CN and, in the case of the heteroxyclic radical a 1, additionally C 1 -C 4 -alkyl,
- R 5 CH 3
- p 0 or 1
- R 6 H, C 1 -C 8 alkyl, (C 5 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 2 alkyl, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, where the substituents can be the same or different and F , Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 or CF 3 , an unsubstituted or substituted in the phenyl radical by OCH 3 , CF 3 , F or Cl or CF 3 ,
- R 7 , R 8 independently of one another are C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, an unsubstituted or a phenyl or phenyl group substituted by F, Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 and R 7 above also H or OH
- R 9 H or CN
for the heterocyclic radicals d 1 , d 2 , d 3 , d 4 , d 5 , d 6 and d 7 :- p 0 or 1,
- R 10 Cl, CH 3 or C 2 H 5 ,
- n is 0 or 1, where R 10 in d 3 is preferably in the 2 position, and
- R 11 Cl, the phenylene unit in the rest d 1 preferably being bonded via the 4-position.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Substituenten bzw. Indizes die folgende Bedeutung hat:
- A CH oder N
- Ar 2.4-Dichlorphenyl
- R1 CH 3
- g 0 oder 2
- Y zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b1, b2 und c:
- R2 CH3 oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F oder Cl und in der Phenylgruppe und beim Rest a1 bei der Phenyl- und der Benzylgruppe zusätzlich OCH3 bedeuten, und beim Rest a1 zusätzlich C2-C4-Alkyl,
- R3 beim Rest a1, falls p=0 ist, CH3 oder eine unsubstituierte oder durch ein F, Cl oder OCH3 substituierte Phenylgruppe, und falls p=1 ist, H, beim Rest b1 H oder eine unsubstituierte oder durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 substituierte Phenyloxygruppe,
- R4 H oder beim Rest a1, falls p=0 ist, zusätzlich CH3
- R 5 CH 3
- p bei den heterocyclischen Resten a1 und a2 0 oder 1 und bei dem heterocyclischen Rest C 1
- R6 H, CH3 oder eine unsubstituierte oder durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 einfach substituierte Phenylgruppe,
- R7, R8 unabhängig voneinander CH3 oder eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder OCH3 substituierte Phenylgruppe und R7 darüber hinaus auch H oder C1-C4-Alkoxy,
- R9 H zu den heterocyclischen Resten d1, d2, d3' d4, d5, d6 und d7:
- p 0 oder 1
- n 0,
wobei der Rest d4 bevorzugt über die 2-Stellung und der Rest d5 bevorzugt über die 6- oder 7-Stellung gebunden ist.
- A CH or N
- Ar 2.4 dichlorophenyl
- R 1 C H 3
- g 0 or 2
- Y to the heterocyclic radicals a 1 , a2, b 1 , b 2 and c:
- R 2 CH 3 or an unsubstituted or a phenyl radical carrying 1 or 2 substituents or a benzyl group, where the substituents can be the same or different and F or Cl and in the phenyl group and the rest a 1 in the phenyl and benzyl group additionally mean OCH 3 , and in the remainder a 1 additionally C 2 -C 4 alkyl,
- R 3 in the a 1 radical, if p = 0, CH 3 or an unsubstituted or substituted by an F, Cl or OCH 3 phenyl group, and if p = 1, H, in the b 1 radical H or an unsubstituted or by F , Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 substituted phenyloxy group,
- R 4 H or in the case of the rest a 1 , if p = 0, additionally CH 3
- R 5 C H 3
- p for the heterocyclic radicals a 1 and a 2 0 or 1 and for the heterocyclic radical C 1
- R 6 H, CH 3 or an unsubstituted or simply substituted by F, Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 ,
- R 7 , R 8 independently of one another are CH 3 or an unsubstituted or a phenyl group which is substituted by F, Cl or OCH 3 and R 7 moreover also H or C 1 -C 4 alkoxy,
- R9 H for the heterocyclic radicals d 1 , d 2 , d 3 ' d 4 , d 5 , d 6 and d 7 :
- p 0 or 1
- n 0,
where the residue d 4 is preferably bonded via the 2-position and the residue d 5 preferably via the 6- or 7-position.
Verbindungen, bei denen Y den Rest d6 oder d7 bedeutet, sind nicht besonders bevorzugt.Compounds in which Y is d 6 or d 7 are not particularly preferred.
Die Erfindung betrifft weiterhin die möglichen Stereoisomeren der Formel I, sowohl als Diastereomeren-Racemate wie auch als reine Enantiomere, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Insbesondere betrifft das die wegen der 2,4-Disubstitution des 1,3-Dioxolan-Rings möglichen Stereoisomeren; die 2-Azolylmethyl-Gruppe kann zum 4-ständigen Substituenten, der substituierten Phenoxymethyl-Gruppe, cis- oder trans-ständig angeordnet sein. Die cis-Isomeren zählen zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen.The invention further relates to the possible stereoisomers of the formula I, both as diastereomer racemates and as pure enantiomers, and their pharmaceutically acceptable salts. This applies in particular to the stereoisomers possible because of the 2,4-disubstitution of the 1,3-dioxolane ring; the 2-azolylmethyl group can be arranged in the cis or trans position relative to the 4-position substituent, the substituted phenoxymethyl group. The cis isomers are among the preferred compounds according to the invention.
Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kommen solche mit physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie,beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Sulfamin-, Methylschwefel-, Essig-, Propion-, Oel-, Palmitin-, Stearin, Malon-, Malein-, Bernstein-, Glutar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Milch-, Glykol-, Brenztrauben-, Benzoe-, Toluyl-, Glutamin-, Furancarbon-, Salicyl- oder Mandelsäure in Betracht. Bevorzugt werden Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen Säuren, stark bis mittelstark sauren Derivaten solcher Säuren oder mit Fumarsäure.Salts of the compounds of the formula I according to the invention are those with physiologically acceptable inorganic and organic acids, such as, for example, chlorine, bromine or hydrogen iodide, sulfur, phosphorus, saltpetre, benzene sulfone, toluenesulfone, sulfamine, methyl sulfur , Vinegar, propion, oil, palmitin, stearin, malon, malein, amber, glutar, apple, wine, lemon, fumar, milk, glycol, pyruvate, benzoin , Toluic, glutamic, furancarboxylic, salicylic or mandelic acid into consideration. Salts with physiologically compatible inorganic acids, strongly to moderately acidic derivatives of such acids or with fumaric acid are preferred.
Von den bekannten, gegen Pilze und Bakterien wirksamen, oben erwähnten Azolylmethyl-2-aryl-4-f(4-piperazino-phenoxy)-methyl]-1,3-dioxolanen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich durch die Art der Substituenten an der Piperazinophenoxymethyl-Einheit in der 4-Stellung des Dioxolanrings sowie durch die wahlweise vorhandene zusätzliche Substitution des Phenylrings der 4-ständigen Phenoxygruppe.The compounds of the invention differ significantly from the known azolylmethyl-2-aryl-4-f (4-piperazino-phenoxy) -methyl] -1,3-dioxolanes, which are active against fungi and bacteria, by the nature of the substituents on the Piperazinophenoxymethyl unit in the 4-position of the dioxolane ring as well as through the optional additional substitution of the phenyl ring of the 4-position phenoxy group.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 2-Azolyl-2-aryl-4-[(4-piperazino-phenoxy)-methyl]-1,3-dioxolane eine breitere und bessere antimykotische Wirkung als die bekannten 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolan-Derivate und als das bekannte 2-S,(R)-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan (Ketoconazol).Surprisingly, the 2-azolyl-2-aryl-4 - [(4-piperazino-phenoxy) methyl] -1,3-dioxolanes according to the invention have a broader and better antifungal activity than the known 2-azolylmethyl-2-aryl-1, 3-dioxolane derivatives and as the well-known 2-S, (R) - (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4-acetylpiperazine -1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane (ketoconazole).
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- A) eine Verbindung der Formel II
- A und Ar die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
- E Halogen wie F, Cl, Br, J oder Acyloxy, wie Acetoxy, Trifluoracetyloxy, Benzoyloxy, Nitrobenzoyloxy, C1-C3-Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, wie Benzol-, Nitrobenzol-, Brombenzol- oder Toluolsulfonyloxy, bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III- M H, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, insbesondere Li, Na oder K, oder NH4 bedeutet und
- R1, g und Y die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
- B) eine Verbindung der Formel IV,
- Ar die zu Formel I und E und E' die zu Formel II für E angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und hierbei eine Verbindung der Formel V herstellt,
- Ar, R1, g und Y die zu Formel I und E' die zu Formel II für E angegebenen Bedeutungen haben,
und anschließend eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt,- M' H, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Si(CH3)3 bedeutet,
oder daß man
- Ar die zu Formel I und E und E' die zu Formel II für E angegebenen Bedeutungen haben,
- C) eine Verbindung der Formel VII,
oder daß man - D) eine Verbindung der Formel IX,
- A) a compound of formula II
- A and Ar have the meanings given for formula I and
- E halogen such as F, Cl, Br, J or acyloxy, such as acetoxy, trifluoroacetyloxy, benzoyloxy, nitrobenzoyloxy, C1 -C 3 alkylsulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, such as benzene, nitrobenzene, bromobenzene or toluenesulfonyloxy
with a compound of formula III- MH, an alkali or alkaline earth metal, in particular Li, N a or K, or NH 4 means and
- R 1 , g and Y have the meanings given for formula I, or that
- B) a compound of the formula IV,
- Ar have the meanings given for formula I and E and E 'for E in formula II,
first reacted with a compound of the formula III and in doing so produces a compound of the formula V
- Ar, R 1 , g and Y have the meanings given for formula I and E 'for E in formula II,
and then a compound of formula V with a Reacting compound of formula VI,- M 'denotes H, an alkali or alkaline earth metal or Si (CH 3 ) 3 ,
or that one
- Ar have the meanings given for formula I and E and E 'for E in formula II,
- C) a compound of formula VII,
or that one - D) a compound of formula IX,
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck "Acyloxy" ein geradkettiger oder verzweigter C1-C4-Alkanoyloxy-Rest oder ein im Phenylkern unsubstituierter oder mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituierter Benzoyloxy-Rest zu verstehen, wobei die Substituenten CH3, OCH3, F, Cl, oder Br bedeuten können, und unter dem AusdruckIn this context, the term "acyloxy" is understood to mean a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy radical or a benzoyloxy radical which is unsubstituted in the phenyl nucleus or substituted with up to 2 identical or different substituents, the substituents CH 3 , OCH 3 , F, Cl, or Br can mean, and under the expression
"Arylsulfonyloxy" ein unsubstituierter oder ein mit einem Cl, Br, CH3, C2 H 5, OCH3, OC2H5 oder NO2 substituierter Phenylsulfonyloxy- oder ein Naphthylsulfonyloxy-Rest zu verstehen und unter dem Ausdruck "C1-C3-Alkylsulfonyloxy" ein n-Alkansulfonsäure-Rest mit 1-3 C-Atomen zu verstehen."Arylsulfonyloxy" is an unsubstituted or a phenylsulfonyloxy or a naphthylsulfonyloxy radical which is substituted by a C 1, Br, CH 3 , C 2 H 5 , OCH 3 , OC 2 H 5 or NO 2 and is understood by the expression "C 1 - C 3 -Alkylsulfonyloxy "to understand an n-alkanesulfonic acid residue with 1-3 C atoms.
Zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IX werden bevorzugt verwendet entweder
- a) eine Verbindung der Formel Xa1 oder der Formel Xa2
- b) eine Verbindung der Formel Xb1 oder der Formel Xb2
- c) eine Verbindung der Formel Xc,
- d) eine Verbindung der Formel Xd1 der Formel Xd2, der Formel Xd3, der Formel Xd4, der Formel Xd5, der Formel Xd6 oder der Formel Xd7,
- a) a compound of the formula Xa 1 or of the formula Xa 2
- b) a compound of the formula Xb 1 or of the formula Xb 2
- c) a compound of the formula Xc,
- d) a compound of the formula Xd 1 of the formula Xd 2 , the formula Xd 3 , the formula Xd 4 , the formula Xd 5 , the formula Xd 6 or the formula Xd 7 ,
Die Verfahrens-Variante A), wobei bei den Verbindungen der Formel II E bevorzugt Cl, Br, Acetoxy, Trifluoracetoxy, Methansulfonyloxy oder (subst.) Phenylsulfonyloxy bedeutet, wird bei einer Temperatur zwischen 20°C und 160°C, vorteilhaft zwischen 40°C und 120°C, in Anwesenheit einer Base und zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon-2, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, 4-Methyl-2-pentanon, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, Pentanol, tert.-Butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid, Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Es können auch Gemische der beispielhaft genannten Lösungsmittel verwendet werden.Process variant A), where in the compounds of the formula II E preferably denotes Cl, Br, acetoxy, trifluoroacetoxy, methanesulfonyloxy or (subst.) Phenylsulfonyloxy, is used at a temperature between 20 ° C. and 160 ° C., advantageously between 40 ° C and 120 ° C, in the presence of a base and advantageously in an inert organic solvent, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone-2, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, 4-methyl-2-pentanone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propanol, butanol, pentanol, tert-butyl alcohol, methyl glycol, methylene chloride, acetonitrile or an aromatic hydrocarbon such as benzene, chlorobenzene, toluene or xylene. Mixtures of the solvents mentioned by way of example can also be used.
Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -amide, -alkoholate oder -hydride wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, -amid oder -methylat, Kalium-t-butylat oder Natriumhydrid, oder organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Triethylamin, Tributylamin, Ethylmorpholin oder Pyridin, Dimethylaminopyridin, Chinolin oder 1,5-Diazabicyclo-[5,4,01undec-5-en (DBU).Suitable bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, hydroxides, amides, alcoholates or hydrides such as e.g. Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, amide or methylate, potassium t-butoxide or sodium hydride, or organic bases, e.g. tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, ethylmorpholine or pyridine, dimethylaminopyridine, quinoline or 1,5-diazabicyclo- [5,4,01undec-5-ene (DBU).
Die Umsetzung kann ebenso unter den Bedingungen einer Phasentransferreaktion ausgeführt werden, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, N,N-Dimethylform- oder -acetamid, N-Methylpyrrolidon-(2), Butanol, tert.-Butanol, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Methylglykol, Anisol oder Chlorbenzol unter kräftigem Rühren in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und entweder einem gepulverten Alkalihydroxid, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer konzentrierten wäßrigen Lösung derselben, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 20°C bis 120°C aufeinander einwirken läßt.The reaction can also be carried out under the conditions of a phase transfer reaction by reacting the reactants in a suitable solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylform- or acetamide, N-methylpyrrolidone- (2), butanol , tert-butanol, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, methyl glycol, anisole or chlorobenzene with vigorous stirring in the presence of a phase transfer catalyst and either a powdered alkali metal hydroxide such as e.g. B. sodium or potassium hydroxide or a concentrated aqueous solution of the same, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 120 ° C.
Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind z.B. Trialkylbenzylammonium- oder Tetraalkylammonium-halogenide, -hydroxide, -hydrogensulfate mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen im Alkylrest oder Kronenether, wie z.B. 12-Crown-4, 15-Crown-5, 18-Crown-6 oder Dibenzo-18-crown-6.Suitable phase transfer catalysts are e.g. Trialkylbenzylammonium or tetraalkylammonium halides, hydroxides, hydrogen sulfates with preferably 1 to 12 C atoms in the alkyl radical or crown ether, such as e.g. 12-Crown-4, 15-Crown-5, 18-Crown-6 or Dibenzo-18-crown-6.
Herstellung der Ausgangsstoffe:
- Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Ar und A die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sind teilweise bekannt; die nicht bekannten können in Analogie zu den bekannten hergestellt werden.
- Some of the starting compounds of the formula II in which Ar and A have the meanings given for formula I are known; the unknowns can be prepared in analogy to the known ones.
Die Verfahrens-Variante B), wobei eine Verbindung der Formel IV, in der E bevorzugt Br, J oder Trifluoracetyloxy, Methansulfonyloxy, Benzol-, Nitrobenzol-, Brombenzol- oder Toluolsulfonyloxy und EI bevorzugt Cl oder Br bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III, in der M, R1, g und Y die angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Variante A zur Herstellung von Verbindungen der Formel I angegeben durchgeführt.Process variant B), a compound of the formula IV in which E preferably denotes Br, J or trifluoroacetyloxy, methanesulfonyloxy, benzene-, nitrobenzene-, bromobenzene- or toluenesulfonyloxy and E I preferably denotes Cl or Br, with a compound of the formula III, in which M, R 1 , g and Y have the meanings given, is reacted to form a compound of the formula V, is carried out under the same reaction conditions as given for variant A for the preparation of compounds of the formula I.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI erfolgt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie zum ersten Herstellverfahren vorstehend angegeben, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 100 bis 190°C. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines Alkalijodides wie z.B. Natrium- oder Kaliumjodid, gegebenenfalls in einem Autoklaven unter Druck.The preparation of compounds of the formula I by reacting compounds of the formula V with compounds of the formula VI is advantageously carried out in an inert solvent in the presence of a base, as indicated above for the first preparation process, preferably in a temperature range from 100 to 190.degree. The reaction is conveniently carried out in the presence of an alkali iodide such as e.g. Sodium or potassium iodide, optionally in an autoclave under pressure.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können zweckmäßig als Eintopfreaktion durchgeführt werden, indem man zunächst bei 40 bis 100°C eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base in.einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Anschliessend wird ohne Isolierung der Verbindung der Formel V eine Verbindung der Formel VI und gegebenenfalls ein weiteres Moläquivalent einer Base und ein Alkalijodid (z.B. Kaliumjodid) zugegeben und auf 100 bis 190°C erhitzt.The reactions described above can expediently be carried out as a one-pot reaction by first reacting a compound of the formula VI with a compound of the formula III in the presence of a base in an inert solvent at 40 to 100 ° C. Subsequently, without isolating the compound of the formula V, a compound of the formula VI and, if appropriate, a further molar equivalent of a base and an alkali iodide (e.g. potassium iodide) are added and the mixture is heated to 100 to 190 ° C.
Herstellung der Ausgangsstoffe:
- Verbindungen der Formel IV, in der E und E' die zur Formel II für E angegebenen Bedeutungen haben, sind bekannt. Sie werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
- Compounds of the formula IV in which E and E 'have the meanings given for E in formula II are known. They are made by using a compound of the formula
XI in üblicher Weise in eine reaktionsfähige Estergruppe überführt. So werden z.B. die Verbindungen der Formel IV, in der E' bevorzugt Cl oder Br und E Methansulfonyloxy bedeuten, hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XI, in der Ar die zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat und E' Cl oder Br bedeuten, mit Methansulfochlorid bei -10°C bis +50°C zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base umsetzt. Verbindungen der Formel IV, in der E beispielsweise Brom bedeutet, werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XI (EI = Cl oder Br) mit Bromierungsmitteln, wie z.B. PBr3 oder POBr3 in einem inerten Lösungsmittel bei 0°C bis 100°C hergestellt. Derartige Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XII,
Die Verbindungen der Formel XI sind bekannt.The compounds of formula XI are known.
Die Verfahrens-Variante C), wobei man eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, wird im allgemeinen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie die Herstellung von Verbindungen der Formel IV (Variante B). Die Ketalisierung von Ketonen der Formel VII mit Glycerin-Derivaten der Formel VIII erfolgt vorteilhaft in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus einem inerten Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Cyclohexan, und einem Alkohol, in Anwesenheit einer starken Säure in einem Temperaturbereich von 75 bis 180°C. Vorteilhaft werden bei dieser Ketalisierung mindestens 2,5 Äquivalente einer starken Säure (bez. auf die Azolverbindung der Formel VII) und als Alkohole aliphatische Alkohole mit einem Kp zwischen 75° und 150°C und/oder Monoether von niederen Diolen, die zwischen 100° und 150°C sieden, verwendet.Process variant C), in which a compound of the formula VII is reacted with a compound of the formula VIII to form a compound of the formula I, is generally carried out under the same conditions as the preparation of compounds of the formula IV (variant B) . The ketalization of ketones of the formula VII with glycerol derivatives of the formula VIII is advantageously carried out in a solvent mixture consisting of an inert solvent which forms an azeotropic mixture with water, e.g. Benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or cyclohexane, and an alcohol, in the presence of a strong acid in a temperature range from 75 to 180 ° C. Advantageous in this ketalization are at least 2.5 equivalents of a strong acid (based on the azole compound of the formula VII) and, as alcohols, aliphatic alcohols with a bp between 75 ° and 150 ° C. and / or monoethers of lower diols between 100 ° and boil at 150 ° C.
Herstellung der Ausgangsstoffe:
- Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
- The compounds of formula VII are known and can be prepared by known methods.
Verbindungen der Formel VIII, in der R1, g und Y die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit 1-Halogen-2,3-propandiol hergestellt, in analoger Weise wie in Org. Synth. Collect. Vol. I, S. 296 beschrieben.Compounds of the formula VIII, in which R 1 , g and Y have the meanings given for the formula I, are prepared by reacting compounds of the formula III with 1-halogeno-2,3-propanediol, in a manner analogous to that in Org. Synth. Collect. Vol. I, p. 296.
Bei der Verfahrens-Variante D) wird eine Verbindung der Formel IX mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel X, bevorzugt mit einer heterocyclischen Verbindung entweder der Formel Xa1, Xa2, Xbl, Xb2, Xc, Xd1, Xd2, Xd3, Xd4, Xd5, Xd6 oder Xd7, in denen E" jeweils die angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 20° bis 180°C, vorzugsweise von 50° bis 120°C, umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base, die vorzugsweise in äquimolarer Menge angewandt wird, durchgeführt.In process variant D), a compound of formula IX is mixed with a heterocyclic compound of formula X, preferably with a heterocyclic compound either of formula Xa 1 , Xa 2 , Xb 1 , Xb 2 , Xc, Xd 1 , Xd 2 , Xd 3 , Xd 4 , Xd5, Xd 6 or Xd 7 , in which E "in each case has the meanings given, advantageously in an inert organic solvent in a temperature range from 20 ° to 180 ° C, preferably from 50 ° to 120 ° C, implemented This reaction is advantageously carried out in the presence of a base, which is preferably used in an equimolar amount.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formeln IX und X kann auch ohne Basenzusatz ausgeführt werden. Die Reaktanten der Formeln IX und X können in unterschiedlichen Molverhältnissen angewendet werden, d.h. es können entweder jeweils die Verbindungen der Formel IX oder diejenigen der Formel X im Überschuß angewandt werden, vorteilthaft werden äquimolare Mengen angewendet.The synthesis of compounds of the formula I from the compounds of the formulas IX and X can also be carried out without addition of base. The reactants of formulas IX and X can be used in different molar ratios, i.e. either the compounds of the formula IX or those of the formula X can be used in excess, equimolar amounts are advantageously used.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe, allgemein Ether wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Acetonitril, Butyronitril, Dimethylform- oder -acetamid, Aceton, 4-Methyl-2-pen- tanon, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Anisol, Chlorbenzol, Tetrachlorethen oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage.Examples of suitable solvents are hydrocarbons, generally ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, Anisole, chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents.
Geeignete Basen sind die beispielhaft bei der Verfahrens- Variante A) erläuterten.Suitable bases are those exemplified in process variant A).
Die Umsetzung kann ebenso unter den Bedingungen einer Phasentransferreaktion, wie sie bei der Beschreibung der Verfahrens-Variante A) erläutert sind, ausgeführt werden.The reaction can also be carried out under the conditions of a phase transfer reaction, as explained in the description of process variant A).
Herstellung der Ausgangsstoffe:
- Die Verbindungen der Formel IX sind z.T. bekannt; solche, die von den bekannten abweichende Bedeutungen für Ar haben und/oder bei denen g 1 oder 2 bedeutet, können in Analogie zu den bekannten hergestellt werden.
- Some of the compounds of the formula IX are known; Those which have different meanings for Ar and / or where g is 1 or 2 can be prepared analogously to the known ones.
Die Verbindungen der Formel X, in der E" und Y die angegebenen Bedeutungen haben, sind teilweise bekannt. Das trifft vor allem für Verbindungen der Formel Xa1 und Xd1-Xd7 mit E" = Cl zu.Some of the compounds of the formula X, in which E "and Y have the meanings given, are known. This applies in particular to compounds of the formulas Xa 1 and Xd 1 -Xd 7 with E" = Cl.
Sofern die Substituenten R2 und R6-R11 an den heterocyclischen Verbindungen Xa1, Xa2, Xb1, Xb29 Xc, Xd1-Xd5 von bekannten Verbindungen abweichen und es sich bei den Substituenten um weitgehend inerte, also unempfindliche handelt, können diese Verbindungen bzw. deren Vorstufen, in denen die Substituenten R2 und R6-R11, p und n die angegebenen Bedeutungen haben, in Analogie zu den bekannten Verbindungen dieser Strukturen hergestellt werden.If the substituents R 2 and R 6 -R 11 on the heterocyclic compounds Xa 1 , Xa 2 , Xb 1 , Xb 29 Xc, Xd 1 -Xd 5 differ from known compounds and the substituents are largely inert, ie insensitive , These compounds or their precursors, in which the substituents R 2 and R 6 -R 11 , p and n have the meanings given, can be prepared analogously to the known compounds of these structures.
Verbindungen der Formel Xa1 mit R3 = Hydrocarbyloxy und R4 = H oder Br werden durch Alkylierung aus den, in Bezug auf R2 und R4, entsprechenden Verbindungen der Formel Xa2 (R5 = H) mit üblichen Alkylierungsmitteln, wie Alkyliodiden, Allyl- oder Propargylbromid, Benzylbromid- oder -chlorid oder entsprechenden Alkan- oder Arylsulfonsäureestern, wie Butylmesylat oder Toluolsulfonsäureethylester hergestellt.Compounds of the formula Xa 1 with R 3 = hydrocarbyloxy and R 4 = H or Br are obtained by alkylation from the compounds of the formula Xa 2 (R 5 = H) corresponding to R 2 and R 4 with conventional alkylating agents, such as alkyl iodides , Allyl or propargyl bromide, benzyl bromide or chloride or corresponding alkane or arylsulfonic acid esters, such as butyl mesylate or toluenesulfonic acid ethyl ester.
Bei dieser Alkylierung entstehen in der Regel überwiegend die 0-alkylierten Verbindungen der Formel Xa1 mit R3 = Hydrocarbyloxy neben geringeren Anteilen der entsprechenden N-alkylierten Verbindungen der Formel Xa2 mit R5 = Hydrocarbyl. Diese N-Alkylierung kann am N-1 oder am N-3 erfolgen. Zwischen diesen beiden Strukturen wird bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht unterschieden. Deshalb sind für die Verbindungen der Formeln Xa2 und Xb2, sowie für die heterocyclischen Reste Y der Struktur a2 und b2 jeweils zwei Formeln aufgeführt. Sofern Verbindungen der For- mel Xa2 oder Xb2 als Ausgangsstoff zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen der heterocyclische Rest Y die Bedeutungen a2 oder b2 hat, Verwendung finden, handelt es sich gemäß NMR-Spektren und DC-Analyse um einheitliche Verbindungen. Das bedeutet, bei den Verbindungen Xa2 bzw. Xb2 ist R5 entweder am N-1 oder am N-3 gebunden, wobei, wie bereits erläutert, jeweils zwischen diesen beiden Strukturen bei a2 und b2 nicht unterschieden wird.This alkylation generally results predominantly in the 0-alkylated compounds of the formula Xa 1 with R 3 = hydrocarbyloxy in addition to smaller proportions of the corresponding N-alkylated compounds of the formula Xa 2 with R 5 = Hydrocarbyl. This N-alkylation can take place on the N-1 or on the N-3. No distinction is made between these two structures in the compounds according to the invention. Therefore, two formulas are listed for the compounds of the formulas Xa 2 and Xb 2 , and for the heterocyclic radicals Y of the structure a 2 and b 2 . If compounds of the formula Xa2 or Xb 2 are used as starting material for the preparation of compounds of the formula I in which the heterocyclic radical Y has the meanings a 2 or b 2 , they are, according to NMR spectra and TLC analysis uniform connections. This means that in the case of the compounds Xa 2 and Xb 2 , R 5 is bound either to the N-1 or to the N-3, although, as already explained, no distinction is made between these two structures in a 2 and b 2 .
Die bei der Herstellung zusammen anfallenden 0-Alkyl-Verbindungen Xa (R3 = Hydrocarbyloxy) und N-Alkyl-Verbindungen Xa2 (R5 = Hydrocarbyl) können durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder durch fraktionierte Umkristallisation getrennt werden.The resulting 0-alkyl compounds Xa (R 3 = hydrocarbyloxy) and N-alkyl compounds Xa 2 (R 5 = hydrocarbyl) can be separated by column chromatography on silica gel or by fractional recrystallization.
Zur Herstellung der N-alkylierten Verbindungen der Formeln Xa2 und Xb2 werden Verbindungen der Formel Xa2 mit R5 = H und E" vorzugsweise Cl oder Verbindungen der Formel Xb2 mit R5 und E" = H mit Dialkylsulfaten im wässrig-alkalischen Medium alkyliert. Hierbei entstehen zwar ebenso wie vorstehend erläutert 0- und N-alkylierte Verbindungen nebeneinander, aber mit einem höheren Anteil an N-alkylierten Verbindungen der Formel Xa2 bzw. Xb2 als bei der Alkylierung mit Alkylhalogeniden oder Sulfonsäureestern. Bevorzugt wird diese Alkylierung mit Dimethylsulfat ausgeführt, wobei überwiegend oder fast ausschließlich N-Methyl-pyrimidine der Formeln Xa2 bzw. Xb2 mit R5 = CH3 erhalten werden. Die Reinigung dieser Verbindungen, insbesondere die Abtrennung von 0-Alkylverbindungen erfolgt säulenchromatographisch oder durch fraktionierte Umkristallisation. Das folgende Formelschema I dient einer Veranschaulichung dieser Synthesen.To prepare the N-alkylated compounds of the formulas Xa 2 and Xb 2 , compounds of the formula Xa 2 with R 5 = H and E "are preferably Cl or compounds of the formula Xb 2 with R 5 and E" = H with dialkyl sulfates in aqueous alkaline solution Medium alkylated. As explained above, 0 and N-alkylated compounds are formed side by side, but with a higher proportion of N-alkylated compounds of the formulas Xa 2 and Xb 2 than in the alkylation with alkyl halides or sulfonic acid esters. This alkylation is preferably carried out using dimethyl sulfate, predominantly or almost exclusively obtaining N-methylpyrimidines of the formulas Xa 2 and Xb 2 with R 5 = CH 3 . The purification of these compounds, in particular the removal of 0-alkyl compounds, is carried out by column chromatography or by fractional Um crystallization. The following formula scheme I serves to illustrate these syntheses.
Die Herstellung von 5-Brommethyl-pyrimidinen der Formeln Xb1 und Xb2 (E" = Br) erfolgt ausgehend von den entsprechenden 5-Methyl-pyrimidinen Xb1 bzw. Xb2 (E" = H) durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid (NBS) (vgl. Formelschema I).5-Bromomethyl-pyrimidines of the formulas Xb 1 and Xb 2 (E "= Br) are prepared starting from the corresponding 5-methyl-pyrimidines Xb 1 and Xb 2 (E" = H) by the action of N-bromosuccinimide ( NBS) (see formula scheme I).
Die Verbindungen Xa2 mit R5 = H und E" = Cl und Xb2 mit R5 und E" = H sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel Xa2 mit R4 und R5 = H und E" = Cl können durch Einwirkung von NBS in solche mit R4 = Br, R5 = H und E" = Cl übergeführt werden.The compounds Xa 2 with R 5 = H and E "= Cl and Xb 2 with R 5 and E" = H are known or can be prepared by known methods. Compounds of the formula Xa 2 with R 4 and R 5 = H and E "= Cl can be converted into those with R 4 = Br, R 5 = H and E" = Cl by the action of NBS.
Einige Verbindungen der Formel Xb mit R3 = 0-R" und E" = H, wobei R" allgemein einen, im Rahmen der bei der Formel I für R3 angegebenen Bedeutungen, Kohlenwasserstoff- oder einen (substituierten) Phenylrest bedeutet, sind bekannt. Sie werden hergestellt, indem Verbindungen Xb2 mit R5 und E" = H in bekannter Weise durch Einwirkung von Phosphoroxidchlorid (POC13) in die entsprechenden 4-Chlorpyrimidine der Formel Xb1 mit R3 = Cl und E" = H umgewandelt und diese anschließend mit einer Verbindung der Formel XI (vgl. Formelschema I) umgesetzt werden. Die so erhaltenen Pyrimidine Xb1 mit R3 = 0-R" und E" = H können, wie bereits erläutert, mit NBS in die entsprechenden 5-Brommethyl-pyrimidine übergeführt werden.Some compounds of the formula Xb with R 3 = 0-R "and E" = H, where R "in general means a hydrocarbon or a (substituted) phenyl radical within the meaning given for R 3 in formula I, are known They are prepared by converting compounds Xb 2 with R 5 and E "= H in a known manner by the action of phosphorus oxychloride (POC1 3 ) into the corresponding 4-chloropyrimidines of the formula Xb 1 with R 3 = Cl and E" = H and these are then reacted with a compound of the formula XI (cf. formula scheme I). The pyrimidines Xb 1 thus obtained with R 3 = 0-R "and E" = H can, as already explained, be converted into the corresponding 5-bromomethyl with NBS -pyrimidines are transferred.
Die Verbindungen Xc mit E" = Cl und p = 0 sind zum Teil bekannt, solche, bei denen R7-R9 von den bekannten Verbindungen abweichende Bedeutungen haben, können in Analogie zu den beschriebenen hergestellt werden. Verbindungen der Formel Xc mit p = 1 können hergestellt werden, indem man Tolylamidine der Formel XII, bzw. deren Salze, nach bekannten Methoden mit entsprechend strukturierten 1,3-Diketonen oder 3-Ketosäureestern unter Bildung von 2-Tolylpyrimidinen der Formeln XIIIa oder XIIIb umsetzt und diese nach bekannten Methoden in das jeweils benötigte Pyrimidin-Derivat der Formel Xc, in dem R7, R und R9 die angegebenen Bedeutungen haben und E" = H bedeutet, umwandelt (vgl. Formelschema II). Solche 2-(Tolyl)-pyrimidine der Formel Xc mit E" = H können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Bromierung mit NBS, in Verbindungen der Formel Xc mit E" = Br oder Cl und p = 1 übergeführt werden (vgl. Formelschema II).
Verbindungen der Formeln Xd1, Xd2, Xd3, Xd4 und Xd5, in denen E" = Cl oder Br, p = 0 und n = 0, 1 oder 2 bedeuten, sind bekannt, solche bei denen R10 oder R11 eine von den beschriebenen Verbindungen abweichende Bedeutung hat, können analog den bekannten hergestellt werden. Verbindungen der Formel Xd1 mit E" = H und p = 1 sind bekannt. Sie werden beispielsweise durch Einwirkung von NBS oder nach anderen bekannten Halogenierungsmethoden in solche, bei denen E" Cl oder Br bedeutet, übergeführt.Compounds of the formulas Xd 1 , Xd 2 , Xd 3 , Xd 4 and Xd 5 , in which E "= Cl or Br, p = 0 and n = 0, 1 or 2, are known, those in which R 10 or R 11 has a different meaning from the compounds described, can be prepared analogously to the known ones. Compounds of the formula Xd1 with E "= H and p = 1 are known. They are converted, for example by the action of NBS or by other known halogenation methods, into those in which E "denotes Cl or Br.
Verbindungen der Formeln Xd1-Xd5, bei denen E" = OH und p = 0 bedeutet, und R10, n und R11 die angegebenen Bedeutungen haben, sind bekannt und können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid, in entsprechende Verbindungen der Formel Xd1-XdS mit E" = Cl übergeführt werden. Verbindungen der Formel Xd4, in denen E" H, n 1 oder 2 und R11 Cl oder OCH3 bedeuten, können nach den zur Synthese von Chinolinen bekannten Methoden hergestellt werden.Compounds of the formulas Xd 1 -Xd 5 , in which E "= OH and p = 0, and R 10 , n and R 11 have the meanings given, are known and can be prepared by known methods which, for example by the action of thionyl chloride, are converted into corresponding compounds of the formula Xd1-XdS with E "= Cl. Compounds of the formula Xd 4 in which E" is H, n 1 or 2 and R 11 is Cl or OCH 3 can be prepared by the methods known for the synthesis of quinolines.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Xd5 mit E" = H werden durch Einwirkung von NBS in entsprechende Brommethyl-chinoline der Formel Xd5 (E" = Br), in denen R 11 und n die angegebenen Bedeutungen haben und n vorzugsweise 1 bedeutet, übergeführt (vgl. nachstehendes Formelschema III).
Die Reaktionszeiten betragen je nach Verfahrensvariante und je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.Depending on the process variant and the temperature range, the reaction times range from a few minutes to a few hours.
Falls erforderlich, kann eine Reinigung der Verfahrenserzeugnisse durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel erfolgen.If necessary, the process products can be purified by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture or by column chromatography on silica gel.
Die diastereomeren Racemate (cis- oder trans-Form) der Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise, z.B. durch selektive, fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie getrennt werden.The diastereomeric racemates (cis or trans form) of the compounds of formula I can be used in a conventional manner, e.g. separated by selective, fractional crystallization or column chromatography.
Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten der Formel II vorgegeben ist, kann die Trennung in die cis- und trans-Form bereits auf dieser Stufe oder noch früher, beispielsweise auf der Stufe der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, oder bei den Zwischenprodukten der Formel IX erfolgen.Since the stereochemical configuration is already specified in the intermediates of formula II, the Separation into the cis and trans form takes place at this stage or even earlier, for example at the stage of the intermediates of the general formula IV, or in the intermediates of the formula IX.
Die cis- und trans-diastereomeren Racemate können ihrerseits in üblicher Weise in ihre optischen Antipoden cis(+), cis(-) bzw. trans(+) und trans(-) getrennt werden.The cis and trans diastereomeric racemates can in turn be separated in a conventional manner into their optical antipodes cis (+), cis (-) or trans (+) and trans (-).
Bevorzugt werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I die Verfahrens-Varianten A, B und D angewendet.Process variants A, B and D are preferably used to prepare compounds of the formula I.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel IIIa,
- R1 C1-C3-Alkyl, F oder Cl,
- g 0, 1 oder 2 und
- Y die folgenden heterocyclischen Reste
- R2 H, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro oder C1-C4-Alkyl bedeuten, oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl-C1-C2-alkylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder bei den heterocyclischen Resten a1 und a2, falls p Null bedeutet, darüberhinaus auch C1-C4-Alkylthio oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Benzylthiogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten, bedeutet und
- R3 H, OH, Cl, C1-C4-Alkoxy oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Benzyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten, und beim heterocyclischen Rest b1 zusätzlich C1-C4-Alkyl oder eine unsubstituierte oder eine 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5 bedeuten,
- R4 H, Cl, Br oder CN
- R5 H, C1-C4-Alkyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-in-1-yl oder Benzyl
- p 0 oder 1 bedeutet, wobei in a1, a2 und c der Phenylenrest über die 2,3 oder 4-Position gebunden ist und
- R6 H, C1-C8-Alkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C3-alkyl, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, OCH3, OC2H5, 1.2--O-CH2-O-, CF3 oder C1-C4-Alkyl bedeuten, eine unsubstituierte oder im Phenylrest durch OCH3, OC2H5, 1.2- O-CH2-O-, CF3, F, Cl oder C1-C4-Alkyl substituierte Phenyl-C1-C2-alkylgruppe, oder CF3, und
- R 7 und R 8 unabhängig voneinander H, C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3 oder OC2H5 bedeuten, und wobei R7 darüberhinaus auch OH bedeuten kann, und
- R 9 H, Cl, Br oder CN bedeutet, oder
- p 0 oder 1,
- R10 Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH 3 oder C2H5,
- n 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei R10 in d1 in 3,4,5 und/ oder 6-, in d2 in 2,4,5 und/oder 6- und in d3 in 2,3, 5 und/oder 6-Stellung steht, und
- R11 Cl, OCH3, CH3 oder C2H5 bedeutet und in d4 und d5 in einer bzw. zwei der freien Positionen steht, und der heterocyclische Rest d4 über die 2,3 oder 4-Stellung und der heterocyclische Rest d5 über die 5,6,7 oder 8-Stellung und die Phenyleneinheit im Rest d1 über die 2,3 oder 4-(para)-Stellung gebunden ist, bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.The invention further relates to compounds of the formula IIIa,
- R 1 C 1 -C 3 alkyl, F or Cl,
- g 0, 1 or 2 and
- Y the following heterocyclic radicals
- R 2 H, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, where the substituents can be the same or different and F, Cl, Br, J, trifluoromethyl, methoxy Mean ethoxy, nitro or C 1 -C 4 alkyl, or an unsubstituted or a phenyl C 1 -C 2 alkyl group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be the same or different and F, Cl, Br , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , or in the case of the heterocyclic radicals a 1 and a 2 , if p is zero, furthermore also C 1 -C 4 -alkylthio or an unsubstituted or one in the phenyl radical 1 or 2 substituent-bearing benzylthio group, where the substituents can be the same or different and are F, Cl, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , means and
- R 3 H, OH, Cl, C 1 -C 4 alkoxy or an unsubstituted or a benzyloxy group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 , and in the heterocyclic radical b1 additionally C 1 -C 4 alkyl or an unsubstituted or a 1 or 2 substituent-bearing phenyloxy group, where the substituents can be the same or different and F, Cl, Br , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C 2 H 5 ,
- R 4 H, Cl, Br or CN
- R 5 H, C 1 -C 4 alkyl, prop-2-en-1-yl, prop-1-in-1-yl or benzyl
- p denotes 0 or 1, where in a 1 , a 2 and c the phenylene radical is bonded via the 2,3 or 4 position and
- R 6 H, C 1 -C 8 alkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 3 alkyl, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, the substituents being identical to or can be different and mean F, Cl, Br, J, OCH 3 , OC 2 H 5 , 1.2 - O-CH 2 -O-, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl, an unsubstituted or in the phenyl radical by OCH 3 , OC 2 H 5 , 1.2-O-CH 2 -O-, CF 3 , F, Cl or C 1 -C 4 alkyl-substituted phenyl-C 1 -C 2 alkyl group, or CF 3 , and
- R 7 and R 8 independently of one another are H, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or an unsubstituted or a phenyl or benzyl group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, OCH 3 or OC 2 H 5 , and where R 7 can also mean OH, and
- R 9 denotes H, Cl, Br or CN, or
- p 0 or 1,
- R 10 Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 or C2H5,
- n denotes 0, 1 or 2, where R 10 in d 1 in 3,4,5 and / or 6-, in d 2 in 2,4,5 and / or 6- and in d 3 in 2,3, 5 and / or 6-position, and
- R 11 is Cl, OCH 3 , CH 3 or C 2 H 5 and is in d 4 and d 5 in one or two of the free positions, and the heterocyclic radical d 4 via the 2,3 or 4 position and the heterocyclic Residue d 5 via the 5,6,7 or 8-position and the phenylene unit in the rest d 1 is bonded via the 2,3 or 4- (para) position, means
as well as their acid addition salts.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel IIIa, bei denen mindestens einer der Substituenten oder Indizes R1, g,Y, R2-R11, p und n die folgenden Bedeutungen hat:
- R 1 CH3 oder C 2 H 5
- g 0 oder 2
- Y
- zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b1, b2 und c:
- R2 H, C1-C4-Alkyl, CH30 oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br oder OCH3 bedeuten,
- R3 H oder C1-C4-Alkoxy und beim Rest b1 zusätzlich eine unsubstituierte oder eine 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3 oder OC2H5 bedeuten,
- R4 H oder CN
- R 5 CH 3
- p 0 oder 1
- R6 H, C1-C8-Alkyl, (C5-C6-Cycloalkyl)-C1-C2-alkyl, eine unsubstituierte oder 1 oder 2 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, OCH3, OC2H5 oder CF3 bedeuten, eine unsubstituierte oder im Phenylrest durch OCH3, CF3, F oder Cl substituierte Benzylgruppe oder CF3,
- R7, R8 unabhängig voneinander C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe und R7 darüber hinaus auch H oder OH
- R9 H oder CN
zu den heterocyclischen Resten d1, d2, d3, d4, d5, d6 und d7:- p 0 oder 1,
- R 10 Cl, CH3 oder C2H5,
- n 0 oder 1, wobei R10 in d3 bevorzugt in 2-Stellung steht, und
- R 11 Cl, wobei die Phenyleneinheit im Rest d1 bevorzugt über die 4-Stellung gebunden ist.
- R 1 CH 3 or C 2 H 5
- g 0 or 2
- Y
- to the heterocyclic radicals a 1 , a 2 , b 1 , b 2 and c:
- R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, CH 3 0 or an unsubstituted or a phenyl group carrying 1 or 2 substituents or a phenyl group, or a benzyl group, where the substituents can be identical or different and denote F, Cl, Br or OCH3 ,
- R 3 H or C 1 -C 4 alkoxy and, in the case of the radical b 1, additionally an unsubstituted or a 1 or 2 substituent-bearing phenyloxy group, where the substituents can be identical or different and F, Cl, Br, OCH 3 or OC 2 H 5 mean,
- R 4 H or CN
- R 5 CH 3
- p 0 or 1
- R 6 H, C 1 -C 8 alkyl, (C 5 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 2 alkyl, an unsubstituted or 1 or 2 substituent-bearing phenyl group, where the substituents can be the same or different and F , Cl, Br, OCH 3 , OC 2 H 5 or CF 3 , an unsubstituted or substituted in the phenyl radical by OCH 3 , CF 3 , F or Cl or CF 3 ,
- R 7 , R 8 independently of one another are C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or an unsubstituted or phenyl or benzyl substituted by F, Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 in the phenyl radical group and R 7 also H or OH
- R 9 H or CN
for the heterocyclic radicals d 1 , d 2 , d 3 , d 4 , d 5 , d 6 and d 7 :- p 0 or 1,
- R 10 Cl, CH 3 or C 2 H 5 ,
- n is 0 or 1, where R 10 in d 3 is preferably in the 2 position, and
- R 11 Cl, the phenylene unit in the rest d 1 preferably being bonded via the 4-position.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel III a, in denen mindestens einer der Substituenten bzw. Indizes die folgenden Bedeutungen hat:
- R 1 CH 3
- g 0 oder 2
- Y
- zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b 1, b 2 und c:
- R 2 eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest 1 oder 2 Substituenten tragende Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und F, Cl oder OCH3 bedeuten, und beim Rest b1 zusätzlich C1-C4-Alkyl
- R3 H und beim Rest b1 zusätzlich eine unsubstituierte oder durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 substituierte Phenyloxygruppe
- R4 H
- R5 CH 3
- p bei den heterocyclischen Resten a1 und a2 0 oder 1 und bei dem heterocyclischen Rest c 1
- R6 C1-C8-Alkyl, (C5-C6-Cycloalkyl)-C1-C2-alkyl, eine unsubstituierte oder durch F, Cl, OCH3 oder OC2H5 substituierte Phenylgruppe, eine unsubstituierte oder im Phenylrest durch F, Cl oder OCH3 substituierte Benzylgruppe oder CF3
- R7, R8 unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl oder eine unsubstituierte oder eine im Phenylrest durch F, Cl oder OCH3 substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe und R7 darüber hinaus auch H oder C1-C4-Alkoxy
- R 9 H
- zu den heterocyclischen Resten d1, d2, d3, d49 d5, d6 und d7:
- p 1,
- n 0,
wobei der Rest d4 bevorzugt über die 2-Stellung und der Rest d5 bevorzugt über die 6- oder 7-Stellung gebunden ist.
- R 1 CH 3
- g 0 or 2
- Y
- to the heterocyclic radicals a 1 , a 2 , b 1 , b 2 and c:
- R 2 is an unsubstituted or a phenyl or benzyl group bearing 1 or 2 substituents in the phenyl radical, where the substituents can be identical or different and denote F, Cl or OCH 3 , and in the radical b 1 additionally C 1 -C 4 -alkyl
- R 3 H and in the case of the radical b 1 additionally an unsubstituted or substituted by F, Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 phenyloxy group
- R 4 H
- R 5 CH 3
- p for the heterocyclic radicals a 1 and a 2 0 or 1 and for the heterocyclic radical c 1
- R 6 is C 1 -C 8 alkyl, (C 5 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 2 alkyl, an unsubstituted or substituted by F, Cl, OCH 3 or OC 2 H 5 , an unsubstituted or in the phenyl radical substituted by F, Cl or OCH 3, benzyl group or CF 3
- R 7 , R 8 independently of one another are C 1 -C 3 alkyl or an unsubstituted or phenyl or benzyl group substituted by F, Cl or OCH 3 in the phenyl radical, and R 7 also H or C 1 -C 4 alkoxy
- R 9 H
- for the heterocyclic residues d1 , d2 , d 3 , d 49 d 5 , d 6 and d 7 :
- p 1,
- n 0,
where the residue d 4 is preferably bonded via the 2-position and the residue d 5 preferably via the 6- or 7-position.
Die Verbindungen der Formel IIIa, in denen R1, g und Y die angegebenen Bedeutungen haben, sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der stark antimykotisch sowie fungizid wirkenden Verbindungen der Formel I dar. Ein Teil der Verbindungen der Formel IIIa wirkt ebenfalls antimykotisch sowie fungizid. Ein Teil der Verbindungen der Formel IIIa zeigt darüberhinaus pharmakologische Wirkungen, so z.B. Wirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem.The compounds of the formula IIIa, in which R 1 , g and Y have the meanings given, are new and are valuable intermediates for the preparation of the compounds of the formula I which have a strong antifungal and fungicidal action. Some of the compounds of the formula IIIa also have an antifungal action and fungicide. Some of the compounds of the formula IIIa also show pharmacological effects, for example effects on the cardiovascular system.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel XIV,
- in der E" Cl, Br, J, Acyloxy, wie Acetoxy oder Benzoyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, wie Benzol-, Nitrobenzol-oder Toluolsulfonyloxy, bedeutet, und
- Y die zur Formel I unter a1, a2, b1, b2, c, d1, d2, a3, d4, d52 d6 und d7 angegebenen Bedeutungen hat,
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel IIIa mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula IIIa, which is characterized in that a compound of the formula XIV,
- in which E "denotes Cl, Br, J, acyloxy, such as acetoxy or benzoyloxy, alkylsulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, such as benzene, nitrobenzene or toluenesulfonyloxy, and
- Y has the meanings given for the formula I under a 1 , a 2 , b 1 , b 2 , c, d 1 , d 2 , a 3 , d 4 , d 52 d 6 and d 7 ,
reacted and, if appropriate, the compounds of the formula IIIa obtained are converted into their acid addition salts using inorganic or organic acids.
Bevorzugt verwendet werden für die erfindungsgemäße Umsetzung mit Verbindungen der Formel XIV entweder
- a) eine Verbindung der Formel Xa1 oder der Formel Xa2,
- b) eine Verbindung der Formel Xb1 oder der Formel Xb2
- c) eine Verbindung der Formel Xc,
- d) eine Verbindung der Formel Xd1, der Formel Xd2, der Formel Xd3, der Formel Xd4, der Formel Xd5, der Formel Xd6 oder der Formel Xd7
- a) a compound of the formula Xa 1 or of the formula Xa 2 ,
- b) a compound of the formula Xb 1 or of the formula Xb 2
- c) a compound of the formula Xc,
- d) a compound of the formula Xd 1 , the formula Xd 2 , the formula Xd 3 , the formula Xd 4 , the formula Xd 5 , the formula Xd 6 or the formula Xd 7
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 20° bis 180°C, vorzugsweise von 50° bis 120°C, vorteilhaft in Gegenwart einer Base, die vorzugsweise in äquivalenter Menge angewandt wird, durchgeführt. Werden für das Verfahren Salze der Verbindungen der Formel XIV verwandt, dann wird die dem Salzanteil entsprechende stöchiometrische Menge an Base zugesetzt. Wahlweise kann darüber hinaus dann ein weiterer Anteil an Base angewandt werden.The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula IIIa is advantageously carried out in an inert organic solvent in a temperature range from 20 ° to 180 ° C., preferably from 50 ° to 120 ° C., advantageously in the presence of a base, which is preferably used in an equivalent amount , carried out. Are for the procedure ren salts of the compounds of formula XIV, then the stoichiometric amount of base corresponding to the salt content is added. A further proportion of base can then optionally be used.
Die Synthese von Verbindungen der Formel IIIa aus den Verbindungen der Formeln XIV und X kann, sofern die Verbindungen XIV nicht als Salz angewandt werden, auch ohne Basenzusatz ausgeführt werden. Die Reaktanten der Formeln XIV und X können in unterschiedlichen Molverhältnissen angewandt werden, d.h. es können entweder jeweils die Verbindungen der Formel XIV oder diejenigen der Formel X im Überschuß angewandt werden, vorteilhaft werden äquimolare Mengen angewandt.The synthesis of compounds of the formula IIIa from the compounds of the formulas XIV and X can, if the compounds XIV are not used as a salt, also be carried out without addition of base. The reactants of formulas XIV and X can be used in different molar ratios, i.e. either the compounds of formula XIV or those of formula X can be used in excess, equimolar amounts are advantageously used.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe, allgemein Ether, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Acetonitril, Butyronitril, Dimethylform- oder -acetamid, Aceton, 4-Methyl-2-pentanon, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Anisol, Chlorbenzol, Tetrachlorethen oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage.Examples of solvents are hydrocarbons, generally ethers, such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, or acetonitrile, butyronitrile, dimethylformamide or acetamide, acetone, 4-methyl-2-pentanone, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, anisole , Chlorobenzene, tetrachlorethylene or mixtures of these solvents in question.
Geeignete Basen sind die beispielhaft bei der Verfahrens- Variante A) erläuterten.Suitable bases are those exemplified in process variant A).
Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.Depending on the temperature range, the reaction times range from a few minutes to a few hours.
Falls erforderlich, kann eine Reinigung der Verfahrenserzeugnisse durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel erfolgen.If necessary, the process products can be purified by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture or by column chromatography on silica gel.
Herstellung der Ausgangsstoffe:
- Die Verbindung der Formel XIV mit g=0 ist bekannt. Verbindungen der Formel XIV, bei denen g 1 oder 2 bedeutet und R1 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, werden in Analogie zu den bekannten Verbindungen durch Umsetzung von entsprechenden 4-Methoxy-Anilinen mit Bis-(2-Chlorethyl)-amin und anschließender Phenolether-Spaltung mit konz. wäßriger Bromwasserstoffsäure hergestellt.
- The compound of formula XIV with g = 0 is known. Ver Bonds of formula XIV, in which g is 1 or 2 and R 1 has the meanings given for formula I, are made in analogy to the known compounds by reacting corresponding 4-methoxy-anilines with bis- (2-chloroethyl) amine and subsequent phenol ether cleavage with conc. aqueous hydrobromic acid.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel X, in der E" und Y die angegebenen Bedeutungen haben, sofern sie nicht bekannt sind, ist bereits bei Verfahrensvariante D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben.The preparation of the compounds of the formula X, in which E "and Y have the meanings given, provided that they are not known, has already been described in process variant D) for the preparation of compounds of the formula I.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken antimikrobiell und eignen sich insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten.The compounds of formula I and their acid addition salts are valuable drugs. They have an antimicrobial effect and are particularly suitable for the prevention and treatment of fungal infections in humans and in various types of mammals.
Die neuen Verbindungen sind in vitro sehr gut wirksam gegen Hautpilze, wie z.B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; gegen Schimmelpilze, wie z.B. Aspergillus niger oder gegen Hefen, wie z.B. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata und Trichosporon cutaneum oder gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis oder T. fetus, oder auch gegen grampositive und gramnegative Bakterien.The new compounds are very effective in vitro against skin fungi, e.g. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; against mold, e.g. Aspergillus niger or against yeasts, e.g. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa like Trichomonas vaginalis or T. fetus, or against gram-positive and gram-negative bacteria.
Auch in vivo, z.B. bei der experimentellen Nierencandidose der Maus, besitzen die Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten systemischen Effekt, z.B. gegen Candida albicans. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z.B. Trichophyton mentagrophytes) am Meerschweinchen nach oraler, parenteraler oder lokaler Anwendung.Also in vivo, e.g. in experimental kidney candidiasis of the mouse, the compounds have a very good systemic effect after oral or parenteral use, e.g. against Candida albicans. There is also a very good effect against various pathogens of skin mycoses (e.g. Trichophyton mentagrophytes) on guinea pigs after oral, parenteral or local use.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
- Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
- Dermatomycoses and system mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, microsporon species, Epidermophyton floccosum, shoots and biphasic fungi as well as molds.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
- Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
- All dermatomycoses and system mycoses, especially those caused by the pathogens mentioned above.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for producing these preparations.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Sprays etc. in Betracht.Dosage forms include, for example, tablets, dragees, capsules, pills, aqueous solutions, suspensions and emulsions, optionally sterile injectable solutions, non-aqueous emulsions, suspensions and solutions, ointments, creams, pastes, lotions, sprays, etc.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen zweckmäßig in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 99,0, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 50 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should advantageously be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.01 to 99.0, preferably of about 0.05 to 50,% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch'weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active substances according to the invention, the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the diseases mentioned above.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be applied locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 200, vorzugsweise 0,1 bis 100, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8,, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht.In general, it has proven to be advantageous in both human and veterinary medicine to use the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of from about 0.05 to about 200, preferably 0.1 to 100, in particular 0.5 to 30 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses to achieve the desired results. The total amount is administered in 1 to 8, preferably in 1 to 3 individual doses.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or interval, within which the Adm submission takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. The optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can easily be determined by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
Die neuen Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier wie sie z. B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica sowie durch Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani hervorgerufen werden.The new compounds of formula I are also suitable for the treatment of protozoan diseases in humans and animals such as z. B. caused by infections with Trichomonas vaginalis and Entamoeba histolytica and by Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani.
Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln.The new compounds can be used orally or locally. Oral use takes place in customary pharmaceutical preparations, e.g. B. in the form of tablets or capsules.
Die Verbindungen der Formel I sind auch als Biozide wirksam. Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre fungizide Wirksamkeit bei phytopathogenen Pilzen aus. Selbst bereits in das pflanzliche Gewebe eingedrungene pilzliche Krankheitserreger lassen sich erfolgreich bekämpfen. Dies ist besonders wichtig und vorteilhaft bei solchen Pilzkrankheiten, die nach eingetretener Infektion mit den sonst üblichen Fungiziden nicht mehr wirksam bekämpft werden können. Das Wirkungsspektrum der neuen Verbindungen erfaßt eine Vielzahl verschiedener phytopathogener Pilze, wie z.B. Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, verschiedene Rostarten, vor allem aber Ventaria inaequalis, Cercospora beticola und echte Mehltaupilze im Obst-, Gemüse-, Getreide- und Zierpflanzenbau.The compounds of formula I are also effective as biocides. They are particularly characterized by their fungicidal activity in phytopathogenic fungi. Even fungal pathogens that have already penetrated the plant tissue can be successfully combated. This is particularly important and advantageous in the case of those fungal diseases which can no longer be effectively combated with the usual fungicides after infection has occurred. The spectrum of activity of the new compounds covers a variety of different phytopathogenic fungi, e.g. Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, various types of rust, but especially Ventaria inaequalis, Cercospora beticola and powdery mildew in fruit, vegetable, cereal and ornamental plants.
Die neuen Verbindungen der Formel I eignen sich ferner für den Einsatz in technischen Bereichen, beispielsweise als Holzschutzmittel, als Konservierungsmittel in Anstrichfarben, in Kühlschmiermitteln für die Metallbearbeitung oder als Konservierungsmittel in Bohr- und Schneidölen.The new compounds of formula I are also suitable for use in technical fields, for example as wood preservatives, as preservatives in An line-colored, in cooling lubricants for metalworking or as a preservative in drilling and cutting oils.
Die neuen Verbindungen können als Spritzpulver, emulgierbare Konzentrate, versprühbare Lösungen, Stäubemittel, Beizmittel, Dispersionen, Granulate oder Mikrogranulate in den üblichen Zubereitungen angewendet werden.The new compounds can be used as wettable powders, emulsifiable concentrates, sprayable solutions, dusts, mordants, dispersions, granules or microgranules in the customary preparations.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.The following examples serve to explain the invention in more detail without restricting it.
Zu einer Lösung von 2,26 g (6 m Mol) 4-(4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-ylmethyl)-6-methoxy-2-phenyl-pyrimidin in 20 ml abs. N.N-Dimethylformamid (DMF) wurden 0,184 g (6,13 m Mol) 80 %ige Natriumhydrid-Öl-Dispersion zugesetzt. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,49 g (6,1 m Mol) 2-S(R)-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-methansulfonyloxymethyl-1.3-dioxolan(cis-Form) in 16 ml abs. DMF zugegeben und die Mischung 4 Std. bei 100°C gerührt. Anschließend destillierte man das DMF unter Vakuum (3-10 mbar) an einem Rotationsverdampfer ab, versetzte den Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml CH2Cl2, schüttelte durch, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase noch dreimal mit CH2C12. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (5,5 g) löste man in 12 ml Methanol, woraufhin kristalliner Niederschlag ausfiel. Dieser wurde isoliert (3,02 g) und aus einer 2:3-Mischung von CH3CN und CH2Cl2 umkristallisiert, indem man nach dem Auflösen bei Siedetemperatur einen Großteil des CH2C12 bei Normaldruck abdampfte. Beim Abkühlen kristallisierte reines 2-S,(R)-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-{4-(4-(4-methoxy-2-phenyl-pyrimidin-6-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan(cis-Form) aus. Nach dem Absaugen, Waschen mit CH3CN und Trocknen erhielt man 2,75 g (66,6 % Ausbeute) dieser Verbindung; Fp. 146-47°C, Elementaranalyse: C35H35Cl2N7O4 (MG 688,64) Ber. C 61,05, H 5,12, Cl 10,30, N 14,24; Gef. C 60,8, H 5,2, Cl 10,3, N 14,3 %; das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) bestätigt die Struktur.To a solution of 2.26 g (6 m mol) of 4- (4- (4-hydroxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine in 20 ml abs. NN-dimethylformamide (DMF) was added to 0.184 g (6.13 m mol) of 80% sodium hydride oil dispersion. After the evolution of hydrogen had subsided, a solution of 2.49 g (6.1 m mol) of 2-S (R) - (2.4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-triazol-1-ylmethyl) -4- R, (S) -methanesulfonyloxymethyl-1,3-dioxolane (cis form) in 16 ml abs. DMF was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The DMF was then distilled off in vacuo (3-10 mbar) on a rotary evaporator, the residue was mixed with 50 ml of water and 50 ml of CH 2 Cl 2 , shaken, the phases were separated and the aqueous phase was extracted three more times with CH 2 C1 2nd The combined CH 2 C1 2 extracts were dried with MgS0 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue (5.5 g) was dissolved in 12 ml of methanol, whereupon crystalline precipitate separated out. This was isolated (3.02 g) and recrystallized from a 2: 3 mixture of CH 3 CN and CH 2 Cl 2 by evaporating a large part of the CH 2 C1 2 at normal pressure after dissolving at boiling temperature. Upon cooling, pure 2-S, (R) - (2.4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-triazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - {4- (4- (4-methoxy -2-phenyl-pyrimidin-6-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane (cis form). After suction filtration, washing with CH 3 CN and drying, 2.75 g (66.6% yield) of this compound were obtained; Mp 146-47 ° C, elemental analysis: C 35 H 35 Cl 2 N 7 O 4 (MW 688.64) calc. C 61.05, H 5.12, Cl 10.30, N 14.24; Found C 60.8, H 5.2, Cl 10.3, N 14.3%; the 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) confirms the structure.
Gemäß Beispiel 1, jeweils unter Verwendung der Methansulfonate IIb bzw. IIc (vgl. Tabelle 1) und der entsprechenden Verbindungen der Formel IIIa (vgl. Tabelle 1) wurden die folgenden, in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen . der Formel I (Ar: 2.4-Dichlorphenyl, cis-Form) hergestellt.
Zu einer Lösung von 1,73 g (5 m Mol) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-(2-pyridyl)-benzyl)-piperazin in 20 ml abs. DMF gab man bei Zimmertemperatur 0,58 g (5.15 m Mol) Kalium-tert.-butylat, rührte 8 Min., gab dann eine Lösung von 2,04 g (5 m Mol) IIb (vgl. Beisp. 2, Tab. 1) in 15 ml abs. 1.2-Dimethoxyethan (DME) zu und rührte die Mischung 5 Stdn. bei 91-92°C. Anschließend wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser/CH2C12 aufgenommen und nach Durchmischung die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Auszüge wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Rückstand (2,9 g) kristallisierte aus Methanol. Nach dem Absaugen, Waschen mit eiskaltem Methanol und Trocknen erhielt man 2,31 g (=̂ 70,4 % Ausbeute) reines Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-(2-pyridyl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan, Fp. 89-90°C; Analyse: C 36 H 35 C1 2 N 5 0 3(MG 656,63) Ber. C 65,85 H 5,37 N 10,67; Gef. C 65,7 H 5,3 N. 10,5.To a solution of 1.73 g (5 m mol) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4- (2-pyridyl) benzyl) piperazine in 20 ml abs. DMF was added at room temperature to 0.58 g (5.15 m mol) of potassium tert-butoxide, the mixture was stirred for 8 minutes, and then a solution of 2.04 g (5 m mol) of IIb was added (see Ex. 2, Tab. 1) in 15 ml abs. 1,2-dimethoxyethane (DME) and the mixture was stirred for 5 hours at 91-92 ° C. The solvents were then stripped off in vacuo, the residue was taken up in water / CH 2 C1 2 and, after thorough mixing, the phases were separated. The aqueous phase was extracted twice more with CH 2 C1 2 . The combined CH 2 C1 2 extracts were dried, filtered and evaporated. The remaining residue (2.9 g) crystallized from methanol. After suction filtration, washing with ice-cold methanol and drying, 2.31 g (= ̂ 70.4% yield) of pure cis-2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4 - (4- (4- (2-pyridyl) benzyl) piperazin-1-yl) phenoxymethyl I-1,3-dioxolane, mp 89-90 ° C; Analysis: C 36 H 35 C1 2 N 5 0 3 ( MG 656.63) calc. C 65.85 H 5.37 N 10.67; Found: C 65.7 H 5.3 N. 10.5.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 3 beschrieben, ebenfalls im 5 m Mol-Maßstab, wurde bei Verwendung des gleichen Piperazin-Derivats als Zwischenprodukt und bei Anwendung von IIb (vgl. Beisp. 2, Tab. 1) und bei Anwendung von 0,203 g (5,2 m Mol) Natriumamid, anstelle von Kalium-tert.-butylat als Base, bei sonst gleichen Reaktionsbedingungen wie im Beispiel 3 beschrieben, Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-(2-pyridyl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxy- methylJ-1.3-dioxolan, 2,19 g (=̂ 66,8 % Ausbeute), Fp. 88-90°C, erhalten.Following the same procedure as described in Example 3, also on a 5 m mol scale, was used the same piperazine derivative as an intermediate and when using IIb (cf. Ex. 2, Tab. 1) and when using 0.203 g (5.2 m mol) of sodium amide, instead of potassium tert-butoxide as the base otherwise the same reaction conditions as described in Example 3, cis-2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (4- (2-pyridyl) benzyl) piperazine -1-yl) -phenoxy-methylJ-1,3-dioxolane, 2.19 g (= ̂ 66.8% yield), mp. 88-90 ° C, obtained.
Zu einer Lösung von 1,79 g (4,7 m Mol) 5-(4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-ylmethyl)-2-(4-chlorphenyl)-pyrimidin in 19 ml abs. DMF wurden bei Zimmertemperatur 0,145 g (4,83 m Mol) 80 %ige NaH-Öl-Dispersion zugesetzt. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1,974 g (4,85 m Mol) IIb (vgl. Beisp. 2, Tab. 1) in 15 ml abs. DMF zugegeben und die Mischung anschließend 2 Stdn. bei 102-104°C gerührt. Danach wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Der CH2C12-Extrakt-Rückstand (3,02 g) kristallisierte aus Methanol. Nach Absaugen, Auswaschen mit Methanol und Trocknen erhielt man 2,73 g (=̂ 84 % Ausbeute) reines 2-S,(R)-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-[4-(4-(2-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan(cis-Form); Fp. 153-54°C, Analyse: C35H33Cl3N6O3 (MG 692,07) Ber. C 60,74, H 4,81 N 12,14; Gef. C 60,5 H 4,6 N 12,1 %; das 1 H-NMR Spektrum (CDCI3) bestätigt die Struktur.To a solution of 1.79 g (4.7 m mol) of 5- (4- (4-hydroxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -2- (4-chlorophenyl) pyrimidine in 19 ml abs. DMF was added at room temperature 0.145 g (4.83 moles) of 80% NaH oil dispersion. After the evolution of hydrogen had subsided, a solution of 1.974 g (4.85 m mol) IIb (cf. Ex. 2, Tab. 1) in 15 ml abs. DMF was added and the mixture was then stirred at 102-104 ° C. for 2 hours. It was then worked up as described in Example 1. The CH 2 C1 2 extract residue (3.02 g) crystallized from methanol. After suction filtration, washing with methanol and drying, 2.73 g (= ̂ 84% yield) of pure 2-S, (R) - (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4- (2- (4-chlorophenyl) pyrimidin-5-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenoxymethylJ-1,3-dioxolane (cis form); Mp 153-54 ° C, analysis: C 35 H 33 Cl 3 N 6 O 3 (MW 692.07) calc. C 60.74, H 4.81 N 12.14; Found C 60.5 H 4.6 N 12.1%; the 1 H-NMR spectrum (CDCI3) confirms the structure.
Bei im Prinzip gleicher Arbeitsweise wie vorstehend beschrieben können anstelle von Dimethylformamid auch Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon-(2), sowie Gemische dieser Lösungsmittel mit z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Acetonitril verwendet werden.If the procedure is basically the same as that described above, instead of dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone- (2), and mixtures of these solvents with, for example, Tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or acetonitrile can be used.
Gemäß Beispiel 5, jeweils unter Verwendung der Methansulfonate IIb bzw. IIc (vgl. Tabelle 1) und der entsprechenden Verbindungen der Formel IIIb (Y vgl. Tabelle 2) wurden die folgenden in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel I (Ar: 2.4-Dichlorphenyl, cis-Form) hergestellt.According to Example 5, in each case using the methanesulfonates IIb or IIc (see Table 1) and the corresponding compounds of the formula IIIb (Y see Table 2), the following compounds of the formula I (Ar: 2.4- Dichlorophenyl, cis form).
Sofern nach der Aufarbeitung die Verbindungen der Formel I nicht durch Kristallisation bzw. Umkristallisieren zu reinigen waren, wurde der CH2Cl2-Extrakt-Rückstand jeweils an einer Kieselgel S (Riedel-de Haen, Korngröße 0,063-0,2 mm)-CH2Cl2-Säule chromatographiert. Man eluierte fraktionsweise mit CH2C12 und weiter mit CH2Cl2/C2H5OH-Mischungen sukzessiv steigenden C2H50H-Gehalts (bis max. 5 Vol % C2H50H) und überprüfte die Fraktionen dünnschichtchromatographisch (DC) (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60, F 254, Merck). In der Tabelle 2 mit (*) angezeigte Verbindungen wurden auf diese Weise durch Säulenchromatographie rein erhalten.
Eine Mischung aus : 1,37 g (3,8 m Mol) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin, 35 ml Toluol, 5,5 ml 50 %ige Natronlauge, 1,55 g (3,8 m Mol) IIb (vgl. Tab. 1) und 0,29 g Tetrabutylammoniumbromid wurde 3 Stdn. bei 100°C intensiv gerührt. Danch wurden die Phasen getrennt und die konz. Natronlauge zweimal mit Ether ausgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser ausgewaschen, getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Der Extraktrückstand (2,35 g) wurde wie im Beispiel 6 beschrieben an einer Kieselgel S (Riedel-de Haen, Korngröße 0,063-0,2 mm)-CH2C12-Säule (φ 2,1 cm, Höhe 28 cm) chromatographiert. Die DC-einheitlichen, reinen Fraktionen wurden zusammengefaßt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,17 g (=̂ 85,1 % Ausbeute) reines Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-L4-(4-(4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxy- methylJ-1.3-dioxolan als hochviskoses Öl; Analyse: C36H36Cl2N6O3 (MG 671,65) Ber. C 64,38, H 5,40, Cl 10,56, N 12,51; Gef. C 64,2, H 5,5, Cl 10,7, N 12,3 %.A mixture of: 1.37 g (3.8 m mol) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4- (4-methyl-pyrimidin-2-yl) benzyl) piperazine, 35 ml of toluene, 5 , 5 ml of 50% sodium hydroxide solution, 1.55 g (3.8 m mol) of IIb (cf. Table 1) and 0.29 g of tetrabutylammonium bromide were stirred vigorously at 100 ° C. for 3 hours. The phases were then separated and the conc. Washed out sodium hydroxide solution twice with ether. The combined organic phases were washed twice with water, dried, filtered and i. Vac. evaporated. The extract residue (2.35 g) was, as described in Example 6, on a silica gel S (Riedel-de Haen, particle size 0.063-0.2 mm) -CH 2 C1 2 column (φ 2.1 cm, height 28 cm) chromatographed. The DC-uniform, pure fractions were combined and evaporated in vacuo. 2.17 g (= ̂ 85.1% yield) of pure cis-2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-L4- (4- (4- (4-methyl -pyrimidin-2-yl) -benzyl) -piperazin-1 - yl) -phenoxy-methylJ-1,3-dioxolane as a highly viscous oil; Analysis: C 36 H 36 Cl 2 N 6 O 3 (MG 671 , 65) calc. C 64, 38, 5 H, 4 0, Cl 10.56, N 12.51; Found C 64.2, H 5.5, Cl 10.7, N 12.3%.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 7 beschrieben wurden ausgehend von IIb bzw. IIc (vgl. Tabelle 1) und jeweils der entsprechenden Verbindung IIIb (Y vgl. Tabelle 3) die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel I (g = 0 oder 2, R1 H oder CH3 in 2.6-Stellung) hergestellt.
Beispiel 9 (Salzbildung)Example 9 (Salt Formation)
Eine Lösung von 580 mg (0,864 m Mol) 2-S,(R)-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan (cis-Form) (vgl. Beispiel 6, Nr. 2,5) in 20 ml CH2Cl2 wurde mit 0,29 ml einer 6 m Lösung von HC1 in Ether versetzt, woraufhin kristalliner Niederschlag ausfiel. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, der verbliebene kristalline Rückstand mit 10 ml Ethylacetat aufgekocht und nach Abkühlung auf ca. 7°C abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 620 mg (=̂ 96 % Ausbeute an Dihydrochlorid) Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-l4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan-dihydrochlorid, Fp. 180-81°C, Analyse: C36H38Cl4N6O3 (MG 744,58), Ber. Cl (gesamt) 19,04, CL⊖ 9,52, Gef. Cl (gesamt) 18,8, Cl⊖ 9,6%.A solution of 580 mg (0.864 mol) of 2-S, (R) - (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - [4- (4- (4th -methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethyl] -1,3-dioxolane (cis form) (see Example 6, No. 2.5) in 20 ml CH 2 Cl 2 was mixed with 0.29 ml of a 6 m solution of HC1 in ether, whereupon crystalline precipitate separated out. The mixture was evaporated in vacuo, the remaining crystalline residue was boiled with 10 ml of ethyl acetate and, after cooling to about 7 ° C., suction filtered and dried. This gave 620 mg (= ̂ 96% yield of dihydrochloride) cis-2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-14- (4- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidine) -5-ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethylJ-1,3-dioxolane dihydrochloride, mp. 180-81 ° C, analysis: C 36 H 38 Cl 4 N 6 O 3 (MW 744.58), calc. Cl (total) 19.04, CL ⊖ 9.52, found Cl (total) 18.8, Cl ⊖ 9.6%.
- a) Zu einer Lösung von 7,21 g (20 m Mol) 5-(4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-ylmethyl)-4-methyl-2-phenyl-pyrimidin in 70 ml abs. N.N-Dimethylformamid (DMF) gab man bei Zimmertemperatur (unter Kühlung) 0,60 g 80 %ige Natriumhydrid-Öl-Dispersion. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung wurde bei RT eine Lösung von 8,40 g (20 m Mol) Cis-2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-1.3-dioxolan (cis und trans bezieht sich auf die Brommethyl- und Methansulfonyloxymethyl-Gruppe in der 2- bzw. 4-Stellung des Dioxolanringes) in 25 ml abs. DMF zugetropft und die Mischung 8 Stdn. bei 60-63°C gerührt. Die anschließende Aufarbeitung und Säulenchromatographie erfolgte in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 6 beschrieben. Die chromatographische Reinigung wurde an einer Kieselgel S-CH2C12/Petrolether 3:1-Säule (φ 3,6 cm, H = 37 cm) unter Elution mit CH2Cl2/Petrolether 3:1, CH2C12 und CH2C12/ C2H50H-Mischungen (steigenden C2H5OH-Gehalts, bis maximal 3 Vol. %) durchgeführt. Man erhielt 8,76 g (64,0 % d.Th.) Cis-2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxy- methylj-1.3-dioxolan als hochviskoses Öl, Analyse: C33H33BrCl2N4O3 (684,49) Ber. C 57,91, H 4,86, Br 11,68, Cl 10,36, N 8,19; Gef. C 57,3, H 4,6, Br 11,9, Cl 10,0, N 7,8 %.a) To a solution of 7.21 g (20 m mol) of 5- (4- (4-hydroxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -4-methyl-2-phenyl-pyrimidine in 70 ml abs. NN-dimethylformamide (DMF) was added at room temperature (with cooling) to 0.60 g of 80% sodium hydride oil dispersion. After the evolution of hydrogen had ended, a solution of 8.40 g (20 mol) of cis-2-bromomethyl-2- (2.4-dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxymethyl-1,3-dioxolane (cis and trans relates to the bromomethyl and methanesulfonyloxymethyl group in the 2- or 4-position of the dioxolane ring) in 25 ml abs. DMF was added dropwise and the mixture was stirred at 60-63 ° C. for 8 hours. The subsequent work-up and column chromatography were carried out in the same manner as described in Examples 1 and 6. Chromatographic purification was carried out on a silica gel S-CH 2 C1 2 / petroleum ether 3: 1 column (φ 3.6 cm, H = 37 cm) eluting with CH 2 Cl 2 / petroleum ether 3: 1, CH 2 C1 2 and CH 2 C1 2 / C 2 H 5 0H mixtures (increasing C 2 H 5 OH content, up to a maximum of 3% by volume). 8.76 g (64.0% of theory) of cis-2-bromomethyl-2- (2.4-dichlorophenyl) -4- [4- (4- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidine-5) were obtained -ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxy-methylj-1,3-dioxolane as a highly viscous oil, analysis: C 33 H 33 BrCl 2 N 4 O 3 ( 68 4.49) calc. C 57.91, H 4.86, Br 11.6 8 , Cl 10.36, N 8.19; Found C 57.3, H 4.6, Br 11.9, Cl 10.0, N 7.8%.
- b) Zu einer Lösung von 0,85 g (12,5 m Mol) Imidazol in 25 ml abs. N.N-Dimethylacetamid gab man 0,375 g (12,5 m Mol) 80 %ige NaH-Öl-Dispersion. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung wurde eine Lösung von 6,85 g (10 m Mol) der unter a) hergestellten Brommethyl-Verbindung in 10 ml abs. N.N-Dimethylacetamid zugetropft und anschließend 24 Stdn. am Rückfluß gekocht. Danach wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.b) To a solution of 0.85 g (12.5 m mol) imidazole in 25 ml abs. N.N-dimethylacetamide was added 0.375 g (12.5 m mol) of 80% NaH oil dispersion. After the evolution of hydrogen had ended, a solution of 6.85 g (10 m mol) of the bromomethyl compound prepared under a) in 10 ml of abs. N.N-dimethylacetamide was added dropwise and then boiled under reflux for 24 hours. It was then worked up as described in Example 1.
Das Dimethylacetamid wurde im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der CH2Cl2-Extrakt-Rückstand (6,8 g) wurde an einer Kieselgel S-CH2C12-Säule (φ 2,6 cm, H 40 cm) wie im Beispiel 6 beschrieben chromatographiert. Dabei wurden 2,55 g hochangereicherte Substanz erhalten, die aus Methanol kristallisiert 2,18 g (=̂ 32,5 % Ausbeute) reines Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan; Fp. 160-61°C; Analyse: Gef. C 64,2, H 5,3, N 12,3 % (Berechnete Werte vgl. Beispiel 6 Nr. 2,5) ergaben.The dimethylacetamide was distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator. The CH 2 Cl 2 extract residue (6.8 g) was chromatographed on a silica gel S-CH 2 C1 2 column (φ 2.6 cm, H 40 cm) as described in Example 6. This gave 2.55 g of highly enriched substance which crystallized from methanol 2.18 g (= ̂ 32.5% yield) of pure cis-2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenoxymethylJ-1,3-dioxolane; Mp 160-61 ° C; Analysis: Found C 64.2, H 5.3, N 12.3% (calculated values see Example 6 No. 2.5).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 10a beschrieben wurden, ausgehend von 15,5 m Mol 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin, der entsprechenden Menge NaH und 15,5 m Mol Cis-2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-1.3-dioxolan, 6,92 g (=̂ 65,2 % d.Th.) Cis-2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-(4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan als zähes Öl erhalten; Analyse: C33H33BrCl2N4O3 (684,49) Ber. C 57,91, H 4,86, Br 11,68, Cl 10,36, N 8,19; Gef. C 56,8, H 4,6, Br 12,0, Cl 10,2, N 7,7 %.Following the same procedure as described in Example 10a, starting from 15.5 m mol of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4- (4-methyl-pyrimidin-2-yl) benzyl) piperazine, the corresponding Amount of NaH and 15.5 moles of cis-2-bromomethyl-2- (2.4-dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxymethyl-1,3-dioxolane, 6.92 g (= ̂ 65.2% of theory) cis-2- Bromomethyl - 2- (2.4-dichlorophenyl) -4- [4- (4- (4- (4-methyl-pyrimidin-2-yl) benzyl) piperazin-1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane as obtained viscous oil; Analysis: C 33 H 33 BrCl 2 N 4 O 3 (684.49) B er. C 57.91, H 4.86, Br 11.68, Cl 10.36, N 8.19; Found C 56.8, H 4.6, Br 12.0, Cl 10.2, N 7.7%.
Zu einer Suspension von 0,49 g (16,3 m Mol) 80 %iger NaH-Öl-Dispersion in 15 ml abs. Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfte man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1,023 g (14,83 m Mol) 1.2.4-Triazol in 6 ml abs. DMSO, rührte 30 Min. bei RT nach und gab anschließend eine Lösung von 6,85 g (10 m Mol) gemäß Beispiel 11 hergestelltes Cis-2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-(4-(4-methylpyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan in 7 ml abs. DMSO tropfenweise zu und rührte 20 Stdn. bei 130°C unter Stickstoffatmosphäre. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 120 ml Wasser eingerührt. Diese Mischung extrahierte man mehrmals mit CH2Cl2. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vak. eingedampft. Der Rückstand (7,1 g) wurde wie im Beispiel 6 beschrieben an einer Kieselgel S-CH2C12-Säule (0 2,6 cm, H 42 cm) durch Chromatographie gereinigt. Aus den laut DC einheitlichen Fraktionen wurden 2,43 g (=̂ 36,2 % Ausbeute) nahezu reines Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan, Fp. 126-27°C, erhalten; Analyse: C35H35Cl2N7O3 (672,64) Ber. C 62,50, H 5,25, N 14,58; Gef. C 62,5 H 5,2 N 14,2 %.To a suspension of 0.49 g (16.3 m mol) 80% NaH oil dispersion in 15 ml abs. Dimethyl sulfoxide (DMSO) was added dropwise at room temperature to a solution of 1.023 g (14.83 m mol) of 1,2,4-triazole in 6 ml of abs. DMSO, stirred at RT for 30 min and then gave a solution of 6.85 g (10 m mol) of cis-2-bromomethyl-2- (2.4-dichlorophenyl) -4- [4- (4- (4- (4-methylpyrimidin-2-yl) benzyl) piperazin-1-yl) phenoxymethylJ-1,3-dioxolane in 7 ml Section. DMSO added dropwise and stirred for 20 hours at 130 ° C. under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was stirred into 120 ml of water. This mixture was extracted several times with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 Cl 2 extracts were dried, filtered and in vacuo. evaporated. The residue (7.1 g) was purified by chromatography on a silica gel S-CH 2 C1 2 column (0 2.6 cm, H 42 cm) as described in Example 6. From the fractions which were uniform according to TLC, 2.43 g (= ̂ 36.2% yield) became almost pure cis-2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-triazol-1-ylmethyl) -4- [4 - (4- (4- (4-methyl-pyrimidin-2-yl) benzyl) piperazin-1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane, mp 126-27 ° C, obtained; Analysis: C 35 H 35 Cl 2 N 7 O 3 (672.64) calc. C 62.50, H 5.25, N 14.58; Found C 62.5 H 5.2 N 14.2%.
- a) Eine Mischung von 2,16 g (6 m Mol) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin, 60 ml Toloul 2,22 g (6 m Mol) Cis-2-Brommethyl-2-(4-fluorphenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-1.3-dioxolan, 0,40 g Tetrabutylammoniumbromid und 8 ml 50 %ige Natronlauge wurde 3,75 Stdn. bei 56°C intensiv gerührt. Anschließend trennte man bei Raumtemperatur die Phasen, schüttelte die Natronlauge dreimal mit Ether aus und vereinigte Toluol- und Etherphasen. Diese wurden dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand (5,0 g) wurde an einer Kieselgel S/ CH2C12-Säule (0 2,1 cm, H 30 cm) unter Elution mit CH2C12 und CH2Cl2/C2OH-Mischungen (100:0.25-100:1 v/v) chromatographiert. Nach Elution einer Vorzone (0.45 g) wurden die DC-einheitlichen Fraktionen vereinigt und i. Vak. eingedampft. Man erhielt 3,40 g (=̂ 89,5 % Ausbeute) Cis-2-Brommethyl-2-(4-fluorphenyl)-4-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl- pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan als hochviskoses Öl ("Cis" bezieht sich auf die 2-Brommethylgruppe und die "4-ständige" PhenoxymethylGruppe); Analyse: C33H34BrFN4O3 (MG 633,58) Ber. C 62,56, H 5,41, Br 12,61, F 3,00, N 8,84; Gef. C 62,1, H 5,3, Br 15,0, F 2,9, N 8,8%.a) A mixture of 2.16 g (6 m mol) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) piperazine, 60 ml of toloule 2.22 g ( 6 m mol) of cis-2-bromomethyl-2- (4-fluorophenyl) -4-methanesulfonyloxymethyl-1,3-dioxolane, 0.40 g of tetrabutylammonium bromide and 8 ml of 50% sodium hydroxide solution were stirred intensively at 56 ° C. for 3.75 hours . The phases were then separated at room temperature, the sodium hydroxide solution was shaken three times with ether and toluene and ether phases were combined. These were shaken out three times with water, dried, filtered and evaporated in vacuo. The remaining residue (5.0 g) was on a silica gel S / CH 2 C1 2 column (0 2.1 cm, H 30 cm) eluting with CH 2 C1 2 and CH 2 Cl 2 / C 2 OH mixtures (100: 0.25-100: 1 v / v) chromatographed. After elution of a pre-zone (0.45 g), the DC-uniform fractions were combined and i. Vac. evaporated. 3.40 g (= ̂ 89.5% yield) of cis-2-bromomethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- [4- (4- (4-methyl-2-phenylpyrimidine-5- ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethylJ-1.3- dioxolane as a highly viscous oil ("cis" refers to the 2-bromomethyl group and the "4-hour" phenoxymethyl group); Analysis: C 33 H 34 BrFN 4 O 3 (MG 633.58) calc. C 62.56, H 5.41, Br 12.61, F 3.00, N 8.84; Found C 62.1, H 5.3, Br 15.0, F 2.9, N 8.8%.
- b) Wie im Beispiel 10b beschrieben wurden 3,40 g (5,36 m Mol) Cis-2-Brommethyl-2-(4-fluorphenyl)-4-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan mit 0,714 g (10,5 m Mol) Imidazol und 0,315 g (10,5 m Mol) 80 %iger NaH-Öl-Dispersion in 33 ml abs. N.N-Dimethylacetamid umgesetzt. Nach 30 Stdn. Rückflußkochen wurde das Dimethylacetamid im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/Wasser aufgenommen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige mehrmals mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Den Rückstand (3,96 g) chromatographierte man an einer KieselgelS/CH2Cl2-Säule (Ø 2,1 cm, Höhe 34 cm) unter Elution mit CH2Cl2 und CH2Cl2/C2H5OH-Mischungen (mit steigendem C2H50H-Gehalt, bis maximal 5 Vol % C2H50H). Nach Elution von 2,5 g 2-Brommethyl-dioxolan-Ausgangs-Verbindung wurden DC-einheitliche Fraktionen vereinigt und i. Vak. eingedampft. Diese ergaben als Rückstand 0,51 g nahezu reines Cis-2-(4-Fluorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylj-1.3-dioxolan (Ausbeute =̂ 15,3 %),b) As described in Example 10b, 3.40 g (5.36 mol) of cis-2-bromomethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- [4- (4- (4-methyl-2-phenyl- pyrimidin-5-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenoxymethylJ-1,3-dioxolane with 0.714 g (10.5 m mol) imidazole and 0.315 g (10.5 m mol) 80% NaH oil dispersion in 33 ml abs. NN-dimethylacetamide implemented. After refluxing for 30 hours, the dimethylacetamide was distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator. The residue was taken up in CH 2 Cl 2 / water. After separation of the phases, the aqueous was extracted several times with CH 2 C1 2 . The combined CH 2 Cl 2 extracts were shaken out with water, dried, filtered and i. Vac. evaporated. The residue (3.96 g) was chromatographed on a silica gel S / CH 2 Cl 2 column (Ø 2.1 cm, height 34 cm) eluting with CH 2 Cl 2 and CH 2 Cl 2 / C 2 H 5 OH- Mixtures ( with increasing C2H50H content, up to a maximum of 5 vol% C 2 H 5 0H). After elution of 2.5 g of 2-bromomethyl-dioxolane starting compound, DC-uniform fractions were combined and i. Vac. evaporated. This gave the residue 0.51 g of almost pure cis-2- (4-fluorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidine-5) -ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethylj-1,3-dioxolane (yield = ̂ 15.3%),
Analyse: C36H37FN6O3 (MG 620,74) Ber. C 69,66 H 6,01 F 3,06 N 13,54; Gef. C 68,6, H 6,0, F 2,9, N 13,2%.Analysis: C 36 H 37 FN 6 O 3 (MW 620.74) calc. C 69.66 H 6.01 F 3.06 N 13.54; Found C 68.6, H 6.0, F 2.9, N 13.2%.
Eine Mischung von 3,77 g (14 m Mol) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(pyrid-2-ylmethyl)-piperazin, 200 ml Toluol, 5,88 g (14 m Mol) 2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-1.3-dioxolan, 0,80 g Tetrabutylammoniumbromid und 27 ml 50 %ige Natronlauge wurde 3 Stdn. bei 65°C intensiv gerührt. Anschließend wurden bei Zimmertemperatur die Phasen getrennt. Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vak. eingedampft. Der verbliebene Rückstand (8,8 g) wurde an einer KieselgelS/CH2C12-Säule (f 2,6 cm, H 28,0 cm) unter Elution mit CH2C12 und CH2Cl2/C2H5OH-Mischungen (bis maximal 4 Vol. % C2H50H-Gehalt) chromatographiert. Nach Elution einer Vorzone (1,45 g) wurden die DC-einheitlichen Fraktionen vereinigt und i. Vak. eingedampft. Man erhielt 6,02 g (=̂ 72,4 % Ausbeute) 2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-(pyrid-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan (cis/trans-Mischung) als hochviskoses Öl, Analyse: C27H28BrCl2N3O3 (MG 593,38) Ber.C 54,65, H 4,76, Br 13,47, Cl 11,95, N 7,08; Gef. C 53,5, H 4,9, Br 13,1, Cl 13,2, N 6,5%.A mixture of 3.77 g (14 moles) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (pyrid-2-ylmethyl) piperazine, 200 ml of toluene, 5.88 g (14 moles) of 2-bromomethyl-2 - (2.4-dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxymethyl-1,3-dioxolane, 0.80 g tetrabutylammonium bromide and 27 ml 50% sodium hydroxide solution was stirred intensively at 65 ° C. for 3 hours. The phases were then separated at room temperature. The toluene solution was shaken three times with water, dried, filtered and in vacuo. evaporated. The remaining residue (8.8 g) was on a silica gel S / CH 2 C1 2 column (f 2.6 cm, H 28.0 cm) eluting with CH 2 C1 2 and CH 2 Cl 2 / C 2 H 5 OH mixtures (up to a maximum of 4 vol.% C 2 H 5 0H content) chromatographed. After elution of a pre-zone (1.45 g), the DC-uniform fractions were combined and i. Vac. evaporated. This gave 6.02 g (= ̂ 72.4% yield) of 2-bromomethyl-2- (2.4-dichlorophenyl) -4- [4- (4- (pyrid-2-ylmethyl) piperazin-1-yl) - phenoxymethylJ-1,3-dioxolane (cis / trans mixture) as a highly viscous oil, analysis: C 27 H 28 BrCl 2 N 3 O 3 (M G 593.3 8 ) Ber.C 54.65, H 4.76, Br 13 , 47, Cl 11.95, N 7.08; Found C 53.5, H 4.9, Br 13.1, Cl 13.2, N 6.5%.
Wie im Beispiel 10b beschrieben wurden 4,75 g (8 m Mol) 2-Brommethyl-2-(2.4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-(pyrid-2-yl- methyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan mit 0,68 g (10 m Mol) Imidazol und 0,30 g (10 m Mol) 80 %iger NaH-Öl-Dispersion in 28 ml abs. N.N-Dimethylacetamid unter Bildung von 1,53 g (=̂ 33 % d.Th.) 2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(pyrid-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethylJ-1.3-dioxolan; Fp. 134-35°C, Analyse: Gef.C 61,7 H 5,2 N 12,0% (Berechnete Werte vgl. Beispiel 6, Nr. 2,21) umgesetzt.As described in Example 10b, 4.75 g (8 moles) of 2-bromomethyl-2- (2,4-dichlorophenyl) -4- [4- (4- (pyrid-2-ylmethyl) piperazin-1-yl ) -phenoxymethyl] -1.3-dioxolane with 0.68 g (10 m mol) imidazole and 0.30 g (10 m mol) 80% NaH oil dispersion in 28 ml abs. NN-dimethylacetamide to give 1.53 g (= ̂ 33% of theory) of 2- (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (pyrid-2 -ylmethyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethylJ-1,3-dioxolane; Mp 134-35 ° C, analysis: found C 61.7 H 5.2 N 12.0% (calculated values see Example 6, No. 2.21) implemented.
Eine Lösung von 2,45 g (5 m Mol) 2-S,(R)-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-R,(S)-(4-piperazinophenoxymethyl)-1.3-dioxolan(cis-Form) und 1,87 g (5 m Mol) 2-(4-Brommethyl-1-phenyl)-4.6-dimethyl-pyrimidin in 20 ml abs. DMF wurde auf 80°C unter Schutz gegen Luftfeuchtigkeit erwärmt und nach 10 Min. mit 115 mg pulverisiertem Kaliumkarbonat unter Rühren versetzt. Nach weiteren 25 Min. gab man weitere 115 mg pulverisiertes K2C03 und nach weiteren 60 Min. eine 3. Portion von 115 mg ebensolchen K2C03 zu (insgesamt 345 mg (2,5 m Mol) K2C03). Anschliessend rührte man 3 Stdn. bei 80°C nach, destillierte das DMF im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer ab und nahm den Rückstand in 30 ml Wasser und 100 ml CH2Cl2 auf. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige noch zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet, fitriert und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand (3,72 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kie- selgelS/CH2C12 wie im Beispiel 6 beschrieben gereinigt. Man erhielt 2,71 g (79 % d.Th.) reines Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(4-(4.6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan als zähes Öl; Analyse: Gef.C 64,6, H 5,5, N 12,0 % (vgl. Beispiel 6, Nr. 2,17).A solution of 2.45 g (5 m mol) of 2-S, (R) - (2.4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4-R, (S) - (4-piperazinophenoxymethyl) - 1,3-dioxolane (cis form) and 1.87 g (5 m mol) of 2- (4-bromomethyl-1-phenyl) -4,6-dimethyl-pyrimidine in 20 ml abs. DMF was heated to 80 ° C. with protection against atmospheric moisture and, after 10 minutes, 115 mg of powdered potassium carbonate were added with stirring. After a further 25 minutes, a further 115 mg of powdered K 2 CO 3 and after a further 60 minutes a third portion of 115 mg of the same K 2 CO 3 (a total of 345 mg (2.5 moles) K 2 CO 3 ) were added. . The mixture was subsequently stirred at 80 ° C. for 3 hours, the DMF was distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator and the residue was taken up in 30 ml of water and 100 ml of CH 2 Cl 2 . After separation of the phases, the aqueous was extracted twice more with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 Cl 2 extracts were dried, filtered and i. Vac. evaporated. The residue (3.72 g) was purified by column chromatography on silica gel S / CH 2 C1 2 as described in Example 6. 2.71 g (79% of theory) of pure cis-2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (4- (4.6-dimethyl -pyrimidin-2-yl) -benzyl) -piperazin-1-yl) -phenoxymethyl] -1,3-dioxolane as a viscous oil; Analysis: Found C 64.6, H 5.5, N 12.0% (see Example 6, No. 2.17).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von IXa oder IXb (vgl. Tabelle 4) und jeweils der entsprechenden Verbindung der Formel Xa, wurden die in der Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der Formel I nach Verfahrensvariante D) hergestellt.
Nach im Prinzip gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von 5 m Mol IXb und 5 m Mol 3-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, jedoch in 25 ml abs. Dimethylsulfoxid (DMSO), anstelle von DMF als Lösungsmittel, und unter Verwendung von zusätzlichen 2,5 m Mol pulverisiertem Kaliumkarbonat (somit insgesamt 5 m Mol K2C03) wurden, nach entsprechender Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie im Beispiel 16 beschrieben, 1,80 g (62 % d.Th.) Cis-2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-(pyrid-3-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-1.3-dioxolan, Fp. 106-107°C, erhalten; Analyse: Gef.C 59,6, H 5,0, N 14,3 % (vgl. Beispiel 6, Nr. 2,23).In principle, the same procedure as described in Example 16, starting from 5 m mol of IXb and 5 m mol of 3-chloromethyl-pyridine hydrochloride, but in 25 ml abs. Dimethyl sulfoxide (DMSO), instead of DMF as solvent, and using an additional 2.5 moles of powdered potassium carbonate (thus a total of 5 moles of K 2 CO 3 ) were, after appropriate processing of the reaction mixture as described in Example 16, 1.80 g (62% of theory) cis-2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-triazol-1-ylmethyl) -4- [4- (4- (pyrid-3-ylmethyl) piperazine -1-yl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolane, m.p. 106-107 ° C, obtained; Analysis: Found C 59.6, H 5.0, N 14.3% (see Example 6, No. 2.23).
Eine Mischung von 4,94 g (14,5 m Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-dihydrobromid, 3,29 g (14 m Mol) 4-Chlormethyl-6-methoxy-2-phenyl-pyrimidin und 2,00 g (14,5 m Mol) pulverisiertem Kaliumkarbonat in 50 ml abs. N.N-Dimethylformamid (DMF) wurde auf 80°C erwärmt und unter Rühren nach 10 Min., nach weiteren 25 Min. und nach weiteren 60 Min. mit jeweils 322 mg pulverisiertem K2C03 unter Stickstoff-Überlagerung versetzt (insgesamt Zusatz von 966 mg (7 m Mol) K2C03). Man rührte 2,5 Stdn. bei 80°C nach, destillierte im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer das DMF weitgehend ab und vermischte den kristallinen Rückstand mit 40 ml Wasser und 50 ml CH2C12, stellte mit 2 n HCl auf pH 5-6 ein, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige dreimal mit CH2Cl2. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,25 g) wurde an einer KieselgelS- CH2C12-Säule (Ø 2,0, Höhe 23 cm) durch Elution mit CH2Cl2 und CH2Cl2/C2H5OH-Mischungen, steigenden C2H5OH-Gehalts (bis maximal 4 Vol %-C2H5OH) chromatographiert. Die DC-einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und aus CH30H kristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,06 g (=̂ 58 % Ausbeute) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidin-4-ylmethyl)-piperazin; Fp. 166-67°C, Analyse: C 22 H 24N402 (MG 376,46) Ber.C 70,19, H 6,43, N 14,88; Gef. C 69,9, H 6,4, N 14,5%.A mixture of 4.94 g (14.5 moles) of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine dihydrobromide, 3.29 g (14 moles) of 4-chloromethyl-6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine and 2 , 00 g (14.5 m mol) of powdered potassium carbonate in 50 ml of abs. NN-dimethylformamide (DMF) was heated to 80 ° C. and 322 mg of pulverized K 2 CO 3 were added with stirring after 10 minutes, after a further 25 minutes and after a further 60 minutes, with a nitrogen blanket (total addition of 966 mg (7 m mol) K 2 CO 3 ). The mixture was subsequently stirred at 80 ° C. for 2.5 hours, the DMF was largely distilled off in an oil pump vacuum on a rotary evaporator and the crystalline residue was mixed with 40 ml of water and 50 ml of CH 2 C1 2 and adjusted to pH 5-6 with 2N HCl , separated the phases and extracted the aqueous three times with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 C1 2 extracts were dried, filtered and evaporated in vacuo. The residue (4.25 g) was eluted on a silica gel S- CH 2C12 column (Ø 2.0, height 23 cm) CH 2 Cl 2 and CH 2 Cl 2 / C 2 H 5 OH mixtures, increasing C 2 H 5 OH content (up to a maximum of 4 vol% -C 2 H 5 OH) chromatographed. The DC-uniform fractions were combined and crystallized from CH 3 0H. This gave 3.06 g (= = 58% yield) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (6-methoxy-2-phenyl-pyrimidin-4-ylmethyl) piperazine; Mp 166-67 ° C, analysis: C 22 H 24 N 4 0 2 (MW 376.46) calc. C 70.19, H 6.43, N 14.88; Found C 69.9, H 6.4, N 14.5%.
Eine Mischung von 4,46 g (25 m Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin und 5,52 g (25 m Mol) 6-Chlormethyl-2-phenyl- pyrimidon-(4) in 90 ml abs. N.N-Dimethylformamid (DMF) wurde auf 80°C erwärmt und unter Rühren nach 10 Min., nach weiteren 25 Min. und nach weiteren 60 Min. mit jeweils 576 mg pulverisiertem K2CO3 unter Stickstoff-Atmosphäre versetzt (insgesamt Zusatz von 1,73 g (12,5 m Mol) K2C03) und 3,5 Stdn. bei 80°C nachgerührt. Danach wurde im Vakuum am Rotationsverdampfer das DMF weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 170 ml Wasser und 17 ml 4 nHCl versetzt und die entstandene Mischung dreimal mit CH2C12 extrahiert. Der CH2C12-Extrakt wurde verworfen. Die saure wässrige Lösung wurde mit Aktivkohle versetzt, durchgeschüttelt und abgesaugt. Das Filtrat neutralisierte man mit 2 nNaOH. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, mit Methanol 5 Min. aufgekocht und nach Abkühlung auf 10-15°C abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 6,25 g (=̂ 69 % Ausbeute) reines 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2-phenyl-3.4-dihydro-pyrimidin-4-on-6-ylmethyl)-piperazin-hydrat, Fp. 246-48°C, Analyse: C 21 H 24 N 4 0 3 (MG 380,45) Ber.C 66,30 H 6,36 N 14,73; Gef.C 65,9 H 6,1 N 14,5 %.A mixture of 4.46 g (25 m mol) of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine and 5.52 g (25 m mol) of 6-chloromethyl-2-phenyl-pyrimidone- (4) in 90 ml abs. NN-dimethylformamide (DMF) was heated to 80 ° C. and, with stirring after 10 min., After another 25 min. And after another 60 min., 576 mg of pulverized K 2 CO 3 were added under a nitrogen atmosphere (total addition of 1 , 73 g (12.5 m mol) K 2 C0 3 ) and 3.5 hours at 80 ° C stirred. The DMF was then largely distilled off in vacuo on a rotary evaporator, 170 ml of water and 17 ml of 4 nHCl were added to the residue, and the resulting mixture was extracted three times with CH 2 C1 2 . The CH 2 C1 2 extract was discarded. Activated carbon was added to the acidic aqueous solution, shaken and suction filtered. The filtrate was neutralized with 2 nNaOH. The resulting crystalline precipitate was filtered off, washed with water, boiled with methanol for 5 minutes and, after cooling to 10-15 ° C., suction filtered and dried. 6.25 g (= ̂ 69% yield) of pure 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (2-phenyl-3,4-dihydro-pyrimidin-4-one-6-ylmethyl) piperazine hydrate, mp. 246-48 ° C, analysis: C 21 H 24 N 4 0 3 (MW 380.45) Ber.C 66.30 H 6.36 N 14.73; Found C 65.9 H 6.1 N 14.5%.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 20 beschrieben, wurden ausgehend von 3,39 g (19 m Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin und 4,20 g (17,9 m Mol)6-Chlormethyl-3.4-dihydro-3-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-on, unter Verwendung von 1,24 g (9 m Mol) K2CO3, 4,42 g (=̂ 65,6 % Ausbeute) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(3.4-dihydro-3-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-on-6-ylmethyl)-piperazini Fp. 206-07°C, Analyse; C22H24N4O2 (MG 376,46) Ber.C 70,19, H 6,43, N 14,88; Gef.C 69,2, H 6,4, N 14,5 %; erhalten. Zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung war das DMF i. Vak. abgedampft, der Rückstand in Wasser/CH2C12 aufgenommen und neutralisiert worden und der CH2C12-Extrakt-Rückstand aus CH30H kristallisiert worden.Following the same procedure as described in Example 20, starting from 3.39 g (19 m mol) of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine and 4.20 g (17.9 m mol) of 6-chloromethyl-3,4-dihydro -3-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-one, using 1.24 g (9 m mol) of K 2 CO 3 , 4.42 g (= ̂ 65.6% yield) 4- (4- Hydroxyphenyl) -1- (3,4-dihydro-3-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-one-6-ylmethyl) piperazini mp 206-07 ° C, analysis; C 22 H 24 N 4 O 2 (MW 376.46) Calc. C 70.19, H 6.43, N 14.88; Found C 69.2, H 6.4, N 14.5%; receive. To work up the reaction mixture, the DMF i. Vac. evaporated, the residue was taken up in water / CH 2 C1 2 and neutralized and the CH 2 C1 2 extract residue was crystallized from CH 3 0H.
Eine Mischung von 2,59 g (14,5 m Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin und 3,90 g (14 m Mol) 2-(4-Brommethyl-1-phenyl)-4.6-dimethyl-pyrimidin in 40 ml abs. DMF wurde bei 80°C unter Rühren nach 10 Min., nach weiteren 30 Min. und nach weiteren 60 Min. mit jeweils 325 mg (insgesmat 975 mg (7 m Mol)) pulverisiertem K2C03 versetzt und danach noch 3 Stdn. bei 80° gerührt. Nach Verdampfen des DMF im Vakuum wurde der kristalline Rückstand in etwa 50 ml Wasser aufgenommen, die Mischung neutralisiert, 20 Min. geschüttelt und anschließend abgesaugt. Den Filterrückstand wusch man mit Wasser aus und kochte ihn danach mit 30 ml CH30H 5 Min. am Rückfluß. Die abgekühlte Mischung wurde abgesaugt und der Feststoff getrocknet. Man erhielt so 3.15 g (=̂ 59,7 % Ausbeute) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-(4.6-dimethyl- pyrimidin-2-yl)-benzyl)-piperazin, Fp. 165-67°C,A mixture of 2.59 g (14.5 mol) of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine and 3.90 g (14 mol) of 2- (4-bromomethyl-1-phenyl) -4.6-dimethyl-pyrimidine in 40 ml abs. DMF was mixed with 325 mg (in total 975 mg (7 m mol)) of pulverized K 2 CO 3 at 80 ° C. with stirring after 10 minutes, after a further 30 minutes and after a further 60 minutes, and then for a further 3 hours. stirred at 80 °. After evaporating the DMF in vacuo, the crystalline residue was taken up in about 50 ml of water, the mixture was neutralized, shaken for 20 minutes and then suction filtered. The filter residue was washed out with water and then refluxed with 30 ml of CH 3 0H for 5 minutes. The cooled mixture was suctioned off and the solid was dried. This gave 3.15 g (= ̂ 59.7% yield) of 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4- (4.6-dimethylpyrimidin-2-yl) benzyl) piperazine, mp 165-67 ° C,
Analyse: C23H26N40 (MG 374,49) Ber.C 73,77 H 7,00 N 14,96; Gef.C 73,6, H 7,0, N 14,7 %.Analysis: C23H26N40 (MW 374.49) Calc. C 73.77 H 7.00 N 14.96; Found C 73.6, H 7.0, N 14.7%.
Gemäß der in den Beispielen 19-22 beschriebenen Arbeitsmethode wurden ausgehend von einer Verbindung der Formel XIVa und jeweils der entsprechenden Brom- oder Chlormethyl-Verbindung der Formel X (E"=Br oder Cl; Y vgl. Tab. 5) die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen der Formel IIIa hergestellt.According to the working method described in Examples 19-22, starting from a compound of the formula XIVa and in each case the corresponding bromine or chloromethyl compound of the formula X (E "= Br or Cl; Y see Table 5), the values in the table 5 listed compounds of formula IIIa prepared.
Sofern der nach Abdestillieren des DMF verbliebene Rückstand beim Aufnehmen in Wasser und Neutralisieren ein kristallines Produkt lieferte , wurde dieses wie im Beispiel 22 beschrieben weiter aufgearbeitet. Fiel an dieser Stelle keine kristalline Substanz an, wurde mit CH2C12 extrahiert. Der CH2C12-Extrakt-Rückstand wurde aus CH30H oder CH3CN kristallisiert. Falls auf diese Weise keine kristalline Substanz zu erhalten oder die anfallende Substanz zu stark verunreinigt war, wurde der CH2C12-Extrakt-Rückstand an einer KieselgelS/CH2C12-Säule durch Elution mit CH2C12 und CH2Cl2/C2H5OH-Mischungen chromatographisch gereinigt. Auf chromatographischem Weg gereinigte, in der Tabelle 5 enthaltene Verbindungen der Formel IIIa sind mit "*" gekennzeichnet.
Zu einer Mischung von 1,78 g (10 m Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin, 3,05 g 95 %igem 5-Brommethyl-4-methyl-2-phenyl-pyrimidin (=̂ 11 m Mol) und 80 ml abs. 1.2-Dimethoxyethan wurde unter Rühren in 30 Min. bei 45°C eine Lösung von 1,05 g Triethylamin in 20 ml abs. Dimethoxyethan zugetropft. Man rührte 1 Std. bei 45°C und 3 Stdn. bei 80°C nach, verdampfte im Vakuum das Lösungsmittel, nahm den Rückstand in CH2C12/Wasser auf, neutralisierte auf pH 6-7, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase dreimal mit CH2Cl2. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Der kristalline Rückstand (3,7 g) wurde aus Methanol umkristallisiert.To a mixture of 1.78 g (10 moles) of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine, 3.05 g of 95% 5-bromomethyl-4-methyl-2-phenyl-pyrimidine (= ̂ 11 moles) and 80 ml abs. 1,2-dimethoxyethane was stirred with 30 minutes at 45 ° C a solution of 1.05 g triethylamine in 20 ml abs. Dimethoxyethane added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour at 45 ° C. and 3 hours at 80 ° C., the solvent was evaporated in vacuo, the residue was taken up in CH 2 C1 2 / water, neutralized to pH 6-7, the phases were separated and the was extracted aqueous phase three times with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 C1 2 extracts were dried, filtered and i. Vac. evaporated. The crystalline residue (3.7 g) was recrystallized from methanol.
Man erhielt 2,35 g (65% d.Th.) reines 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin, Fp. 201-202°C.2.35 g (65% of theory) of pure 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) piperazine, mp. 201-202 ° C., were obtained .
Diese Synthese kann ebenso mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-dihydrobromid ausgeführt werden. In diesem Fall werden bei einem 10 m Mol Ansatz 3,10 g (30,7 m Mol) Trietylamin verwendet und die Reaktionszeit bei 45°C wird auf 12 Stdn. und die bei 80°C auf 6 Stdn. ausgedehnt. Man erhält etwa die gleiche Menge reines 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-piperazin wie bei der vorstehenden Ausführung mit der Base des Piperazin-Derivats.This synthesis can also be carried out with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine dihydrobromide. In this case, 3.10 g (30.7 m mol) of trietylamine are used in a 10 m mol batch and the reaction time at 45 ° C. is extended to 12 hours and that at 80 ° C. to 6 hours. About the same amount of pure 4- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-ylmethyl) piperazine is obtained as in the above embodiment with the base of the piperazine derivative.
Eine Lösung von 5,53 g (30 m Mol) 4.5-Dimethyl-2-phenyl- pyrimidin in 110 ml CCl4 wurde mit 5,54 g (31,1 m Mol) N-Bromsuccinimid (NBS) und 6 mg Dibenzoylperoxid versetzt und unter Rühren und Bestrahlung mit einer Tageslichtlampe mit erhöhtem kurzwelligen Anteil (Typ: Osram Ultra-Vitalux, 300 W, GUR 53) 5 Min. auf Siedetemperatur erwärmt. Danach war das NBS verbraucht und in spezifisch leichtes Succinimid übergegangen. Bei Zimmertemperatur wurde dieses abgesaugt und mit wenig CC14 nachgewaschen. Das Filtrat wurde i. Vak. eingedampft, der Rückstand in 100 ml Diisopropylether gelöst, die Lösung über Kieselgur geklärt und das klare Filtrat wiederum i. Vak. eingedampft. Man erhielt 7,70 g, laut 1H-NMR Spektrum 94,5 %iges, 5-Brommethyl-4-methyl-2-phenyl-pyrimidin, (=̂ 92 % Ausbeute), Fp. 65-66°C, Analyse: C12H11BrN2 (MG 263,15) Ber. C 54,77 H 4,21 Br 30,37 N 10,65; Gef. C 53,5, H 3,9, Br 31,3, N 10,0 %.A solution of 5.53 g (30 moles) of 4,5-dimethyl-2-phenylpyrimidine in 110 ml of CCl 4 was mixed with 5.54 g (31.1 moles) of N- Bromosuccinimide (NBS) and 6 mg of dibenzoyl peroxide were added and heated to boiling temperature for 5 minutes with stirring and irradiation with a daylight lamp with an increased short-wave content (type: Osram Ultra-Vitalux, 300 W, GUR 53). After that, the NBS was consumed and changed to specifically light succinimide. At room temperature, this was suctioned off and washed with a little CC14. The filtrate was i. Vac. evaporated, the residue dissolved in 100 ml of diisopropyl ether, the solution clarified over diatomaceous earth and the clear filtrate again i. Vac. evaporated. This gave 7.70 g, according to the 1 H-NMR spectrum 94.5%, 5-bromomethyl-4-methyl-2-phenyl-pyrimidine, (= ̂ 92% yield), mp. 65-66 ° C, analysis : C 12 H1 1B rN 2 (MG 263.15) calc. C 54.77 H 4.21 Br 30.37 N 10.65; Found C 53.5, H 3.9, Br 31.3, N 10.0%.
Eine Lösung von 5,12 g (21,2 m Mol) 3.4-Dihydro-3.5-dimethyl-2-phenyl-6-propyl-pyrimidin-4-on in 80 ml CCl4 wurde mit 4,19 g (23,5 m Mol) NBS und 5 mg Dibenzoylperoxid versetzt und unter Rühren und Bestrahlung (vgl. Beispiel 25) 7 Min. auf Siedetemperatur erwärmt. Danach war das NBS in Succinimid übergegangen. Man saugte ab, wusch mit CC14 nach und dampfte das Filtrat i. Vak. ein. Der Rückstand wurde in n-Pentan/Diisopropylether 2:1 gelöst, die trübe Lösung mit Kieselgur geklärt und das klare Filtrat i. Vak. wiederum bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der Rückstand (7,1 g) bestand laut 1H-NMR-Spektrum aus 65 %igem 5-Brommethyl-3.4-dihydro-3-methyl-2-phenyl-6-propyl-pyrimidin-4-on (oder der entsprechenden 1.4-Di- hydro-1-methyl-Verbindung; vgl. bei für Y unter b2 genannte Pyrimidone). In dieser Form wurde diese Brommethyl-Verbindung mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin unter Bildung der im Beispiel 23, Tabelle 5, Nr. 5.24 beschriebenen Verbindung der Formel IIIa umgesetzt.A solution of 5.12 g (21.2 m mol) of 3,4-dihydro-3,5-dimethyl-2-phenyl-6-propyl-pyrimidin-4-one in 80 ml of CCl 4 was treated with 4.19 g (23.5 m mol) of NBS and 5 mg of dibenzoyl peroxide are added and the mixture is heated to boiling temperature for 7 minutes with stirring and irradiation (cf. Example 25). The NBS then changed to succinimide. It was suctioned off, washed with CC1 4 and the filtrate i. Vac. a. The residue was dissolved in n-pentane / diisopropyl ether 2: 1, the cloudy solution was clarified with diatomaceous earth and the clear filtrate i. Vac. again evaporated to constant weight. According to the 1 H-NMR spectrum, the residue (7.1 g) consisted of 65% 5-bromomethyl-3,4-dihydro-3-methyl-2-phenyl-6-propyl-pyrimidin-4-one (or the corresponding 1.4 -Dihydro-1-methyl compound; cf.pyrimidones mentioned for Y under b 2 ). In this form, this bromomethyl compound was reacted with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine to form the compound of the formula IIIa described in Example 23, Table 5, No. 5.24.
Eine Lösung von 4,50 g (22,7 m Mol) 2-Ethyl-4-(4-tolyl)-pyrimidin in 90 ml CC14 wurde mit 4,04 g (22,7 m Mol) NBS und 3 mg Dibenzoylperoxid versetzt und unter Rühren und Bestrahlung (vgl. Beispiel 25) 3 Min. auf Siedetemperatur erwärmt. Danach war das NBS in Succinimid übergegangen. Man saugte nach Abkühlung auf Raumtemperatur ab, wusch mit CC14 nach und dampfte das Filtrat i. Vak. ein. Der Rückstand wurde in Diisopropylether gelöst, die trübe Lösung mit Kieselgur geklärt und das klare Filtrat i. Vak. wiederum bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der Rückstand (5,83 g) bestand laut 1H-NMR-Spektrum zu ca. 43 % aus [4-(4-Brommethyl-phenyl)-2-ethyl-pyrimidin, zu ca. 34 % aus 2-(1-Bromethyl)-4-(4-tolyl)-pyrimidin und zu ca. 23 % aus unverändertem 2-Ethyl-4-(4-tolyl)-pyrimidin. Diese Mischung wurde mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin unter Bildung der entsprechenden 4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-Derivate umgesetzt. Durch Chromatographie an einer Kiesel- gelS-CH2C12-Säule wurden die beiden strukturisomeren Piperazin-Derivate getrennt und die im Beispiel 23, Tabelle 5, Nr. 5.6 beschriebene Verbindung der Formel IIIa rein erhalten.A solution of 4.50 g (22.7 moles) of 2-ethyl-4- (4-tolyl) pyrimidine in 90 ml of CC1 4 was added with 4.04 g (22.7 moles) of NBS and 3 mg of dibenzoyl peroxide added and heated to boiling temperature for 3 min with stirring and irradiation (cf. Example 25). The NBS then changed to succinimide. After cooling to room temperature, the product was washed with CC1 4 and the filtrate was evaporated i. Vac. a. The residue was dissolved in diisopropyl ether, the cloudy solution was clarified with diatomaceous earth and the clear filtrate i. Vac. again evaporated to constant weight. According to the 1 H-NMR spectrum, the residue (5.83 g) consisted of approximately 43% of [4- (4-bromomethyl-phenyl) -2-ethyl-pyrimidine and approximately 34% of 2- (1- Bromoethyl) -4- (4-tolyl) pyrimidine and approximately 23% from unchanged 2-ethyl-4- (4-tolyl) pyrimidine. This mixture was reacted with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine to form the corresponding 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine derivatives. The two structurally isomeric piperazine derivatives were separated by chromatography on a silica gel S-CH 2 C1 2 column and the compound of the formula IIIa described in Example 23, Table 5, No. 5.6 was obtained in pure form.
Eine Lösung von 2,73 g (12,5 m Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-2.5-dimethyl-pyrimidin in 48 ml CC14 wurde mit 2,26 g (12,7 m Mol) NBS und 3 mg Dibenzoylperoxid versetzt und unter Rühren und Bestrahlung (vgl. Beispiel 25) 5 Min. am Rückfluß gekocht. Danach war das NBS in Succinimid übergegangen. Bei Raumtemperatur saugte man über Filtrierhilfe ab, wusch mit CCl4 nach und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in ca. 60 ml Diisopropylether/n-Pentan 1:1, klärte die schwach trübe Lösung mit Kieselgur, saugte wiederum ab und dampfte das klare Filtrat im Ölpumpenvakuum bis zur Gewichtskonstanz ein . Der Rückstand (3,4 g) bestand laut 1H-NMR-Spektrum aus 69,5 %igem 5-Brommethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-pyrimidin (=̂ 63,5 % Ausbeute). In dieser Form wurde diese Brommethyl-Verbindung zur Umsetzung mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin verwendet (vgl. Beispiel 23, Nr. 5,19).A solution of 2.73 g (12.5 moles) of 4- (4-chlorophenyl) -2.5-dimethyl-pyrimidine in 48 ml of CC1 4 was made up with 2.26 g (12.7 moles) of NBS and 3 mg of dibenzoyl peroxide were added and the mixture was refluxed for 5 minutes with stirring and irradiation (cf. Example 25). The NBS then changed to succinimide. At room temperature, the mixture was filtered off with suction, washed with CCl 4 and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in about 60 ml of diisopropyl ether / n-pentane 1: 1, the slightly cloudy solution was clarified with diatomaceous earth, again suctioned off and the clear filtrate was evaporated to constant weight in an oil pump vacuum. The residue (3.4 g) consisted of 69.5% 5-bromomethyl-4- (4-chlorophenyl) -2-methyl-pyrimidine (= ̂ 63.5% yield) according to the 1 H-NMR spectrum. In this form, this bromomethyl compound was used for the reaction with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine (cf. Example 23, No. 5.19).
Nach der im Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise wurden ausgehend von 2,37 g (14 m Mol) 2-(4-Tolyl)-pyridin in 80 ml CC14, 2,60 g (14,6 m Mol) NBS und 3 mg Dibenzoylperoxid als kristalliner Eindampfrückstand 3,61 g, laut 1H-NMR-Spektrum ca. 82 %iges 2-(4-Brommethyl-phenyl)-pyridin, Fp. 51-52°C erhalten (Ausbeute =̂ 85 % d.Th.).Following the procedure described in Example 28, starting from 2.37 g (14 m mol) of 2- (4-tolyl) pyridine in 80 ml CC1 4 , 2.60 g (14.6 m mol) NBS and 3 mg dibenzoyl peroxide obtained as a crystalline evaporation residue of 3.61 g, according to the 1 H-NMR spectrum about 82% 2- (4-bromomethylphenyl) pyridine, mp. 51-52 ° C (yield = ̂ 85% of theory ).
In dieser Form wurde die Brommethyl-Verbindung mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin unter Bildung der im Beispiel 23, Nr. 5.31 beschriebenen Verbindung der Formel IIIa umgesetzt.In this form, the bromomethyl compound was reacted with 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine to form the compound of the formula IIIa described in Example 23, No. 5.31.
Als Beispiel für die hohe lokale in vivo Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Behandlungsergebnisse an experimentell mit Trichophyton mentagrophytes infizierten Labortieren angeführt.As an example of the high local in vivo activity of the compounds according to the invention, treatment results are given in laboratory animals experimentally infected with Trichophyton mentagrophytes.
Zur Feststellung der lokalen Wirksamkeit wurden jeweils zwei 450-500 g schwere Meerschweinchen (Stamm Pirbright white) mit 1,5 x 104 Konidien/Tier in die Epidermis, verteilt auf 6 Infektionspunkte, infiziert.To determine the local effectiveness, two 450-500 g guinea pigs (Pirbright white strain) were infected with 1.5 x 10 4 conidia / animal in the epidermis, distributed over 6 infection points.
Die Behandlung der Tiere erfolgte dermal ab dem 3. Tag nach der Infektion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen durch Aufbringen einer 0,1 %igen Präparatlösung auf 3 Infektionsstellen einer Rückenseite. Die andere Rückenseite wurde mit Vehikel ohne Präparat auf gleiche Weise behandelt. Neben den mit den erfindungsgemäßen Substanzen behandelten Tieren wurden zwei Tiere mit der Referenzsubstanz Terconazol behandelt, zwei Tiere blieben nach der Infektion unbehandelt.The animals were treated dermally from the 3rd day after the infection on 5 consecutive days by applying a 0.1% preparation solution on 3 infection sites on the back. The other back was treated in the same way with vehicle without preparation. In addition to the animals treated with the substances according to the invention, two animals were treated with the reference substance terconazole, two animals remained untreated after the infection.
Wie in Tabelle 6 ersichtlich, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich stärkere Reduzierung der Mykosendurchmesser als das Standardpräparat Terconazol, d.h. der antimykotische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindung war demjenigen von Terconazol bis zu 60 % überlegen.
Zur Feststellung der oralen und parenteralen Wirksamkeit wurden Gruppen von je 5 18-20 g schweren Mäusen (Stamm HOE: NMRKF; SPF 71) mit 2 . 10S Keimen/Tier infiziert.To determine the oral and parenteral activity, groups of 5 18-20 g mice each (strain HOE: NMRKF; SPF 71) were given 2. 10 S germs / animal infected.
Die Behandlung der Tiere erfolgte oral bzw. subcutan in 8 gleichen Einzeldosen zu je 30 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht (-24/-18/-2h/+2/24/30/48/54h).The animals were treated orally or subcutaneously in 8 equal single doses of 30 mg / kg or 10 mg / kg body weight (-24 / -18 / -2h / + 2/24/30/48 / 54h).
Neben der mit den erfindungsgemäßen Substanzen I behandelten Gruppe von 5 Tieren wurde zum Vergleich eine Gruppe von ebenfalls 5 Tieren mit der Referenzsubstanz Ketoconazol behandelt. Eine Kontrollgruppe von 10 Tieren blieb nach der Infektion unbehandelt.In addition to the group of 5 animals treated with substances I according to the invention, a group of likewise 5 animals was treated with the reference substance ketoconazole for comparison. A control group of 10 animals remained untreated after infection.
Wie aus Tabelle 7 hervorgeht, fand sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine bis um das Doppelte verlängerte Überlebenszeit der Tiere nach der Infektion, verglichen mit dem derzeitigen Standardpräparat Ketoconazol.
Claims (14)
in denen
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
mit einer Verbindung der Formel III
oder daß man
in which
as well as their physiologically tolerable acid addition salts, characterized in that
with a compound of formula III
or that one
zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b1, b2 und c:
wobei der Rest d4 bevorzugt über die 2-Stellung und der Rest d5 bevorzugt über die 6- oder 7-Stellung gebunden ist.. Process for producing a compound I according to claim 1, characterized in that at least one of the substituents or indices has the following meaning:
to the heterocyclic radicals a 1 , a 2 , b 1 , b 2 and c:
the remainder d4 preferably being bound via the 2-position and the remainder d5 preferably via the 6- or 7-position.
sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIV
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel IIIa mit anorganischen oder organischen Säuren ihre Säureadditionssalze überführt.4. Process for the preparation of compounds of formula IIIa
and of their acid addition salts, characterized in that a compound of formula XIV
reacted and, if appropriate, the compounds of the formula IIIa obtained are converted to their acid addition salts with inorganic or organic acids.
zu den heterocyclischen Resten a1, a2, b1, b2 und c:
zu den heterocyclischen Resten d1, d2, d3, d4, d5, d6 und d 7 :
to the heterocyclic radicals a 1 , a 2 , b 1 , b 2 and c:
for the heterocyclic radicals d 1 , d 2 , d 3 , d 4 , d 5 , d6 and d 7 :
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996016058A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-30 | Neurogen Corporation | Aminomethyl aryl compounds; dopamine receptor subtype selective ligands |
US5594141A (en) * | 1994-11-23 | 1997-01-14 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3609597A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-AZOLYLMETHYL-2-ARYL-1,3-DIOXOLANE AND THE SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEANS CONTAINING IT AND THEIR USE |
DE3609596A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-AZOLYLMETHYL-2-ARYL-1,3-DIOXOLANE AND THE SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEANS CONTAINING IT AND THEIR USE |
EP0296518A1 (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Phenyl-ether derivatives, process for their preparation and application |
US5120718A (en) * | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Candida acid protease inhibiting compounds |
DE4425143A1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituted pyrimidine compounds and their use |
CA2269608A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Sepracor Inc. | 2r,4s,s,s- and 2s,4r,s,s-hydroxyitraconazole |
JP2001504121A (en) * | 1996-11-12 | 2001-03-27 | セプラコール,インク. | 2R, 4S, R, S- and 2S, 4R, R, S-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives |
US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
US6147077A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers |
US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US7009049B2 (en) * | 2002-02-15 | 2006-03-07 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of quinazolinones |
AU2003223786A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, methods and compositions |
US7214800B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-05-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
US7038048B2 (en) * | 2002-05-23 | 2006-05-02 | Cytokinetics, Inc. | 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use |
US7041676B2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-05-09 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2004009036A2 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds compositions and methods |
JP2005536553A (en) * | 2002-08-21 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | Compounds, compositions and methods |
EP1558083A4 (en) * | 2002-09-30 | 2008-04-16 | Cytokinetics Inc | Compounds, compositions, and methods |
WO2004064741A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Cytokinetics Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2005041888A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods |
WO2005046588A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2005047268A2 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidine compositions and methods of use |
WO2005061460A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
BR102012024778A2 (en) * | 2012-09-28 | 2014-08-19 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Heteroaromatic compounds; PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, USES AND TREATMENT METHOD FOR ACUTE AND CHRONIC PAIN |
CN107001343B (en) * | 2014-12-05 | 2020-12-11 | 普尔莫赛德有限公司 | Antifungal compounds |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2804096A1 (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1- (1,3-DIOXOLAN-2-YLMETHYL) -1H-IMIDAZOLES AND -1H-1,2,4-TRIAZOLES AND THEIR SALTS, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN CONTROLLING PATHOGENIC FUNGI AND BACTERIA |
EP0007696A1 (en) * | 1978-07-14 | 1980-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3.-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and -1H-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides |
EP0112284A2 (en) * | 1982-11-16 | 1984-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Arylphenyl ether derivatives |
EP0118138A1 (en) * | 1983-02-28 | 1984-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ((4-(4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
EP0152596A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-28 | LUDWIG HEUMANN & CO GMBH | 1,3-Dioxolanyl derivatives, method for their preparation, their use and medicine containing these compounds |
DE3410070A1 (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-03 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-(2-Aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl) azoles, their salts, process for their preparation, preparations containing them and their use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4456605A (en) * | 1981-05-07 | 1984-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
DE3609597A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-AZOLYLMETHYL-2-ARYL-1,3-DIOXOLANE AND THE SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEANS CONTAINING IT AND THEIR USE |
DE3609596A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-AZOLYLMETHYL-2-ARYL-1,3-DIOXOLANE AND THE SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEANS CONTAINING IT AND THEIR USE |
-
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1987
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2804096A1 (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1- (1,3-DIOXOLAN-2-YLMETHYL) -1H-IMIDAZOLES AND -1H-1,2,4-TRIAZOLES AND THEIR SALTS, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN CONTROLLING PATHOGENIC FUNGI AND BACTERIA |
EP0007696A1 (en) * | 1978-07-14 | 1980-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3.-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and -1H-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides |
EP0112284A2 (en) * | 1982-11-16 | 1984-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Arylphenyl ether derivatives |
EP0118138A1 (en) * | 1983-02-28 | 1984-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ((4-(4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
EP0152596A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-28 | LUDWIG HEUMANN & CO GMBH | 1,3-Dioxolanyl derivatives, method for their preparation, their use and medicine containing these compounds |
DE3410070A1 (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-03 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-(2-Aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl) azoles, their salts, process for their preparation, preparations containing them and their use |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996016058A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-30 | Neurogen Corporation | Aminomethyl aryl compounds; dopamine receptor subtype selective ligands |
US5594141A (en) * | 1994-11-23 | 1997-01-14 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
US5677454A (en) * | 1994-11-23 | 1997-10-14 | Neurogen Corporation | Certain methylpiperazinyl and methylpiperidinyl substituted biphenyl derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
US5912350A (en) * | 1994-11-23 | 1999-06-15 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
US6221871B1 (en) | 1994-11-23 | 2001-04-24 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
US6281359B1 (en) | 1994-11-23 | 2001-08-28 | Neurogen Corporation | Aminomethyl phenyl pyridine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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