EP0000373B1 - Imidazole carboxylic acids and derivatives thereof, process for their preparation and their use as plant growth regulants or plant protection agents - Google Patents

Imidazole carboxylic acids and derivatives thereof, process for their preparation and their use as plant growth regulants or plant protection agents Download PDF

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EP0000373B1
EP0000373B1 EP78100314A EP78100314A EP0000373B1 EP 0000373 B1 EP0000373 B1 EP 0000373B1 EP 78100314 A EP78100314 A EP 78100314A EP 78100314 A EP78100314 A EP 78100314A EP 0000373 B1 EP0000373 B1 EP 0000373B1
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EP
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formula
compound
benzhydryl
imidazole
alkyl
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EP78100314A
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Alfons Dr. Söder
Hermann Dr. Bieringer
Helmut Dr. Bürstell
Peter Dr. Langelüddeke
Burkhard Dr. Sachse
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • DE-OS 2 130 673 discloses benzhydryl imidazole derivatives with alkyl substitution in the imidazole ring.
  • 1-benzyl- and 1-tetrahydronaphthyl-imidazole- (5) -carboxylic acids and their esters have already been described (J. Med. Chem. 15, 336-337 (1972)).
  • Benzhydryl-imidazole derivatives with a carboxyl function in the imidazole radical are not yet known.
  • compounds of the formula I which contain hydrogen or a carbalkoxy group in the 4-position of the imidazole ring and an —SH group in the 2-position.
  • the latter can be dehydrated in a known manner, for example by means of iodine, oxygen, hydrogen peroxide or sulfuryl chloride, disulfides of the formula III being obtained.
  • the SH group can also be eliminated from the compounds obtained in the first stage by desulfurization, for example by 15 percent nitric acid at 30 to 35 ° C. or nickel at 50-100 ° C.
  • the desulfurized compounds can then be halogenated or hydroxymethylated in the 2-position in the usual way.
  • the hydroxymethyl group can be introduced, for example, by using methanolic or aqueous formaldehyde solution at elevated temperature, preferably 130 to 140 ° C. in the pressure vessel.
  • the group -CO-Rg serves as a protective group, which prevents a double reaction on both nitrogen atoms of the imidazole ring.
  • the starting materials of the formula V can be obtained by acylation of compounds of the formula VIII on nitrogen atom 1.
  • the reaction of the compounds of the formula V with those of the formula VI results in a quaternization on the nitrogen atom 3.
  • X generally represents a group which enables the quaternization of the imidazole ring; as such halogen (CI, Br) or an alkyl or arylsulfonyl group (mesyl, tosyl) is preferred.
  • esters can be saponified to free acids or their salts in a known manner.
  • Free acids such as those formed according to a) to f) by saponification of ester groups or according to g) by saponification of cyano groups, can furthermore, optionally via the acid chlorides, into other esters, thiolesters, amides, anilides or hydrazides of the formula - CO-R to be transferred. If two ester groups are present, one of them can be saponified and decarboxylated.
  • the nitrate was suspended in 100 ml of chloroform. After adding about 60 ml of a 1N sodium hydroxide solution, the entire nitrate went into solution. 17.8 g (61% of theory) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole could be isolated from the chloroform solution.
  • the compounds according to the invention can be used in many ways as plant treatment agents in agriculture and horticulture. They are effective growth regulators, herbicides and fungicides. They can also be used to control moss, phytopathogenic bacteria and as antifungals
  • the invention therefore also relates to agents for use in agriculture and horticulture and as antifungals, plant growth-regulating and herbicidal agents and agents for combating fungi and phytopathogenic bacteria.
  • the active compounds according to the invention are converted, in a manner known per se, alone or in combination with other active compounds or nutrients into the customary formulations, such as powders, dusts, pastes, granules, solutions, foams, emulsions and suspensions.
  • Solvents, liquefied gases, emulsifiers, dispersants, foam generators and solid carrier materials such as those available for processing non-crop protection agents or pharmaceuticals are suitable for mixing and stretching the active ingredients.
  • the compounds can be used within a substantial concentration range of about 0.00005 to 2%.
  • the active ingredients can also be used in higher concentrations, even in pure form, e.g. microfine ground, find use.
  • the active ingredient concentration per ha of soil is generally 0.01 kg of active ingredient.
  • 20 to 50 percent wettable powders which contain the usual proportions of inert, cell pitch and wetting agents, and possibly also adhesives, 15 to 30 percent emulsion concentrates and 5 percent granules in addition to dusts of different active ingredient concentrations are preferred.
  • Preparations for the treatment of skin fungi usually contain 0.5 to 2% of the active ingredient.
  • the compounds according to the invention show excellent growth-inhibiting activity, e.g. for cereals, broad beans and ornamental turf as well as in the germ test for linseed and oat grains.
  • the harvest can be facilitated and the yield increased while the quality of the harvested products can be increased.
  • the nutrient supply to the ears is improved and storage losses can be avoided.
  • the protein content in cereals and soybeans as well as the sugar content in sugar beet and cane can be increased by using growth regulators.
  • Other areas of application are, for example, the optimization of cuttings and leaf growth in tobacco plants.
  • the growth of lawn, herbs and woody plants can be controlled, which reduces the maintenance costs.
  • the use of mechanical harvesting aids is made possible or at least made cheaper by the use of growth regulators.
  • good adaptation to the qualitative and time requirements of the market can be achieved.
  • the compounds according to the invention also have very good herbicidal properties, particularly in the pre-emergence, against a large number of economically important harmful grasses and dicotyledon weeds. On the other hand, they are compatible with some crops of agricultural and horticultural importance, such as cotton, corn, rapeseed, beans, etc., so that they are suitable for selective weed control.
  • the compounds also have an excellent, partially systemic action against phytopathogenic fungi and are therefore outstandingly suitable as crop protection agents. They show a good fungicidal activity e.g. against rust fungi, Phytophthora infestans, Plasmopara viticola, Venturia inaequalis, Phoma betae and Botrytis cinerea as well as against skin fungi such as Trichophone mentagrophytes and Microsporium canis.
  • the compounds have an excellent fungicidal action against Piricularia oryzae and powdery mildew on cucumber, cereals (wheat and barley), apples and ornamental plants. Of particular note is the excellent fungicidal activity of the compounds against benzimidazole-resistant mildew species.
  • the fungicidal agents can be used in a conventional manner e.g. be formulated as dusts, wettable powders, dispersions and emulsion concentrates. Their total active substance content is preferably 10 to 90% by weight. They also contain the usual adhesives, wetting agents, dispersing agents, fillers and carriers.

Description

Aus der DE-OS 2 130 673 sind Benzhydryl-imidazolderivate mit Alkylsubstitution im Imidazolring bekannt. Ebenso wurden bereits 1-Benzyl- und 1-Tetrahydronaphthyl-imidazol-(5)-carbonsäuren und deren Ester beschrieben (J. Med. Chem. 15, 336-337 (1972)). Benzhydryl-imidazolderivate mit einer Carboxylfunktion im Imidazolrest sind bisher nicht bekannt.DE-OS 2 130 673 discloses benzhydryl imidazole derivatives with alkyl substitution in the imidazole ring. Likewise, 1-benzyl- and 1-tetrahydronaphthyl-imidazole- (5) -carboxylic acids and their esters have already been described (J. Med. Chem. 15, 336-337 (1972)). Benzhydryl-imidazole derivatives with a carboxyl function in the imidazole radical are not yet known.

Es wurde gefunden, daß derartige Verbindungen wertvolle Eigenschaften als Pflanzenschutzmittel und Pflänzenwachstrumsregulatoren besitzen.It has been found that such compounds have valuable properties as crop protection agents and plant wax regulators.

Gegenstand der Erfindung sind demnach Verbindungen der Formeln

Figure imgb0001
bzw.
Figure imgb0002
worin

  • m = 0.- 2; n = 1 oder 2 und m + n ≦ 3;
  • R Halogen, (C1-C6)Alkyl, Allyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Cyano, Phenyl oder Phenyl(C1-C2)alkyl;
  • R, Hydroxy, (C1-C8)Alkoxy, Hydroxy(C2-C6)alkoxy, (C2-C6)-Alkoxy-alkoxy, Di(C1-C3)alkylphosphinyl-(C1-C3)alkoxy, Di(C1-C3)alkylphosphinyl-(C2-C3)hydroxyalkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, Amino, -(C1-C6)Alkylamino, Di(C1-C6)alkylamino, Di(C1-C6)alkylamino-(C1-C3)alkylamino, Hydroxy- amino, (C1-C3)-Alkoxyamino; N-(C1-C3)-Alkyl-N-(C1-C3)-alkoxyamino, Anilino, N-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Morpholino, Hydrazino, N'-(C1-C3)-Alkylhydrazino, N',N'-Dimethylhydrazino oder N'-Phenylhydrazino,
  • R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Halogen(C1-C3)alkoxy, (C1-C3)Alkylthio, Cyano, Nitro oder Acetamino, und
  • R4 Wasserstoff oder Phenyl bedeuten sowie ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren oder Basen. In den Verbindungen der Formeln I und II steht "Halogen" vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Bei den Salzen der Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um Säuresalze mit Mineralsäuren wie zum Beispiel Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder um Alkalimetall-(Na,K)- oder Ammoniumsalze; doch kommen auch Erdalkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie Triäthylamin in Betracht.The invention accordingly relates to compounds of the formulas
Figure imgb0001
 respectively.
Figure imgb0002
 wherein
  • m = 0.-2; n = 1 or 2 and m + n ≦ 3;
  • R halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, allyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen (C 1 -C 6 ) alkyl, mercapto, (C 1 -C 6 ) alkylthio, cyano, phenyl or phenyl (C 1 -C 2 ) alkyl;
  • R, hydroxy, (C 1 -C 8 ) alkoxy, hydroxy (C 2 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkoxy alkoxy, di (C 1 -C 3 ) alkylphosphinyl- (C 1 -C 3 ) alkoxy, di (C 1 -C 3 ) alkylphosphinyl- (C 2 -C 3 ) hydroxyalkoxy, (C 1 -C 3 ) alkylthio, amino, - (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 - C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino- (C 1 -C 3 ) alkylamino, hydroxyamino, (C 1 -C 3 ) alkoxyamino; N- (C 1 -C 3 ) alkyl-N- (C 1 -C 3 ) alkoxyamino, anilino, N-pyrrolidino, N-piperidino, N-morpholino, hydrazino, N '- (C 1 -C 3 ) Alkylhydrazino, N ', N'-dimethylhydrazino or N'-phenylhydrazino,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, halogen (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 - C 3 ) alkylthio, cyano, nitro or acetamino, and
  • R 4 is hydrogen or phenyl and their non-toxic salts with acids or bases. In the compounds of the formulas I and II, "halogen" preferably represents chlorine or bromine.

The salts of the compounds are preferably acid salts with mineral acids such as, for example, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or alkali metal (Na, K) or ammonium salts; however, alkaline earth metal salts or salts with organic bases such as triethylamine can also be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Vielzahl literaturbekannter Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren sind zum Beispiel dadurch gekennzeichnet, daß man

  • a) Verbindungen der Formel
    Figure imgb0003
    worin
    • Ra Formyl oder Acetyl
    • R6 (C1-C6)-Alkyl
    • R7 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl und Kat ein Alkalimetallkation bedeuten, mit Rhodanwasserstoffsäure umsetzt und gewünschtenfalls in den erhaltenen 2-Mercapto imidazolen der Formel
      Figure imgb0004
      die SH-Gruppe in 2-Stellung des Imidazolrings
    • a,) unter Ausbildung einer -S-S-(Disulfid)-Brücke dehydriert oder
    • a2) durch Entschwefeln eliminiert und anschließend gewünschtenfalls halogeniert oder in 2-Stellung hydroxymethyliert oder
  • b) Verbindungen der Formel
    Figure imgb0005
    • worin R8 Wasserstoff oder (C1-C31Alkyl bedeutet mit Verbindungen der Formel und R' die Bedeutung von R mit Ausnahme der -SH-Gruppe besitzt
      Figure imgb0006
    • worin X ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt, umsetzt, anschließend die Gruppe -CO-R8 in bekannter Weise abspaltet, oder
  • c) Verbindungen der Formel
    Figure imgb0007
    worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Silberatom bedeutet, mit Verbindungen der Formel VI umsetzt, oder
  • d) Verbindungen der Formel
    Figure imgb0008
    mit Verbindungen der Formel
    Figure imgb0009
    umsetzt, oder
  • e) Verbindungen der Formeln
    Figure imgb0010
    • worin A eine Trimethylsilyl- oder Halogenmagnesiumgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel
      Figure imgb0011
    • worin B ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe darstellt, umsetzt oder
  • f) Verbindungen der Formel
    Figure imgb0012
    worin R" die Bedeutung von R mit Ausnahme der -SH- und der (C1-C8)Alkylthiogruppe besitzt und R9 die Gruppen -CHzOH oder -CHO bedeutet, oxydiert, oder
  • g) in Verbindungen der Formel
    Figure imgb0013
    die -CN-Gruppe(n) zu(r) Carboxylgruppe(n) oder zu(r) Säureamidgruppe(n) hydrolysiert, und gewünschtenfalls in den nach a)-g) erhaltenen Verbindungen die Estergruppe umestert oder versieft und/oder die erhaltenen freien Säuren gewünschtenfalls in nicht phytotoxische Salze, Ester, Thiolester, Amide, Anilide oder Hydrazide der Formeln I bzw. II überführt bzw. (bei Vorhandensein von mehreren Estergruppen) eine davon thermisch abspaltet.
The compounds according to the invention can be prepared by a large number of processes known from the literature. These processes are characterized, for example, in that
  • a) Compounds of the formula
    Figure imgb0003
     wherein
    • R a formyl or acetyl
    • R 6 (C 1 -C 6 ) alkyl
    • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl and Kat are an alkali metal cation, reacted with rhodanhydric acid and, if desired, in the 2-mercaptoimidazoles of the formula obtained
      Figure imgb0004
       the SH group in the 2-position of the imidazole ring
    • a,) dehydrated to form a -SS- (disulfide) bridge or
    • a 2 ) eliminated by desulfurization and then, if desired, halogenated or hydroxymethylated in the 2-position or
  • b) compounds of the formula
    Figure imgb0005
    • wherein R 8 is hydrogen or (C 1 -C 31 alkyl with compounds of the formula and R 'has the meaning of R with the exception of the -SH group
      Figure imgb0006
    • wherein X represents a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyl group, then the group -CO-R 8 is split off in a known manner, or
  • c) compounds of the formula
    Figure imgb0007
     wherein Y represents hydrogen, an alkali metal or silver atom, with compounds of the formula VI, or
  • d) compounds of the formula
    Figure imgb0008
     with compounds of the formula
    Figure imgb0009
     implements, or
  • e) compounds of the formulas
    Figure imgb0010
    • wherein A represents a trimethylsilyl or halogen magnesium group, with compounds of the formula
      Figure imgb0011
    • wherein B represents a halogen atom or the hydroxyl group, or
  • f) compounds of the formula
    Figure imgb0012
     wherein R "has the meaning of R with the exception of the -SH- and the (C 1 -C 8 ) alkylthio group and R 9 represents the groups -CH z OH or -CHO, or
  • g) in compounds of the formula
    Figure imgb0013
     the -CN group (s) to (r) carboxyl group (s) or to (r) acid amide group (s) hydrolyzed and, if desired, in the compounds obtained according to a) -g) the ester group transesterified or sunk and / or the free ones obtained If desired, acids are converted into non-phytotoxic salts, esters, thiolesters, amides, anilides or hydrazides of the formulas I or II or (if several ester groups are present) one of them is thermally split off.

Die Herstellungsverfahren seien im folgenden näher beschrieben:

  • a) Die Ausgangsstoffe der Formel III sind durch Umsetzung von Benzhydrylamin mit Chloressigsäureester zum N-Benzhydrylglycinester, Formylierung bzw. Acetylierung des letzteren am Stickstoffatom und weitere Umsetzung der erhaltenen N-Acylverbindung mit Ameisensäureester (R7 = H) oder Oxalsäureester zugänglich (J. Am. Chem. Soc. 71, 644 (1949)). Der Ringschluß mit Rhodanwasserstoffsäure erfolgt glatt in einem inerten wäßrigen System, z.B. Wasser oder dem Gemisch Wasser/Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa 50° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
The manufacturing processes are described in more detail below:
  • a) The starting materials of the formula III are obtained by reacting benzhydrylamine with chloroacetic acid ester to give the N-benzhydrylglycine ester, formylation or acetylation of the latter on the nitrogen atom and further reacting the N-acyl compound obtained with formic acid ester (R 7 = H) or oxalic acid esters available (J. Am. Chem. Soc. 71, 644 (1949)). The ring closure with rhodanhydric acid takes place smoothly in an inert aqueous system, for example water or the mixture water / tetrahydrofuran, at temperatures between about 50 ° and the boiling point of the solvent.

Auf diese Weise entstehen Verbindungen der Formel I, die in 4-Stellung des Imidazolrings Wasserstoff oder eine Carbalkoxy gruppe und in 2-Stellung eine -SH-Gruppe enthalten. Letztere kann in bekannter Weise, beispiels weise mittels Jod, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid oder Sulfurylchlorid dehydriert werden, wobie Disulfide der Formel III erhalten werden.In this way, compounds of the formula I are formed which contain hydrogen or a carbalkoxy group in the 4-position of the imidazole ring and an —SH group in the 2-position. The latter can be dehydrated in a known manner, for example by means of iodine, oxygen, hydrogen peroxide or sulfuryl chloride, disulfides of the formula III being obtained.

Aus den in erster Stufe erhaltenen Verbindungen kann ferner die SH-Gruppe durch Entschwefelung eliminiert werden, beispielsweise durch 15 prozentige Salpetersäure bei 30 bis 35°C oder Nickel bei 50-100°C.The SH group can also be eliminated from the compounds obtained in the first stage by desulfurization, for example by 15 percent nitric acid at 30 to 35 ° C. or nickel at 50-100 ° C.

Die entschwefelten Verbindungen können anschließend in 2-Stellung in üblicher Weise halogeniert oder hydroxymethyliert werden. Die Einführung der Hydroxymethylgruppe gelingt beispielsweise durch Anwendung von methanolischer oder wäßriger Formaldehydlösung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 130 bis 140°C im Druckgefäß.The desulfurized compounds can then be halogenated or hydroxymethylated in the 2-position in the usual way. The hydroxymethyl group can be introduced, for example, by using methanolic or aqueous formaldehyde solution at elevated temperature, preferably 130 to 140 ° C. in the pressure vessel.

b) Bei dieser Reaktion dient die Gruppe -CO-Rg als Schutzgruppe, die eine doppelte Reaktion an beiden Stickstoffatomen des Imidazolrings verhindert. Die Ausgangsstoffe der Formel V sind durch Acylierung von Verbindungen der Formel VIII am Stickstoffatom 1 erhältlich. Aus der Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit denen der Formel VI resultiert eine Quaternierung am Stickstoffatom 3. Die nachfolgende Abspaltung der Acylgruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse, die sehr leicht erfolgt, führt in bekannter Weise (E.F. Godefroi, J. H. F. M. Mentjens, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 93 (1974), 56) zu den gewünschten Verbindungen der Formel I.b) In this reaction, the group -CO-Rg serves as a protective group, which prevents a double reaction on both nitrogen atoms of the imidazole ring. The starting materials of the formula V can be obtained by acylation of compounds of the formula VIII on nitrogen atom 1. The reaction of the compounds of the formula V with those of the formula VI results in a quaternization on the nitrogen atom 3. The subsequent cleavage of the acyl group by hydrolysis, alcoholysis or aminolysis, which takes place very easily, leads in a known manner (EF Godefroi, JHFM Mentjens, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 93 (1974), 56) to the desired compounds of formula I.

In Formel VI steht X allgemein für eine die Quaternisierung des Imidazolrings ermöglichende Gruppe; als solche kommt vorzugsweise Halogen (CI, Br) oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe (Mesyl, Tosyl) in Betracht.In formula VI, X generally represents a group which enables the quaternization of the imidazole ring; as such halogen (CI, Br) or an alkyl or arylsulfonyl group (mesyl, tosyl) is preferred.

Die Umsetzung von V mit VI verläuft allgemein bei Temperaturen von 60° bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Propionitril.

  • c) Diese Reaktion entspricht dem Verfahren b) mit dem Unterschied, daß das zweite Stickstoffatom des Imidazolrings nicht geschützt ist. Um eine zweifache Reaktion (insbesondere wenn Y = H) zu vermeiden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin oder N-Äthyl-diisopropyl-amin in einemlösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen von 20° bis 85° durchzuführen.
  • d) Die Abspaltung von Wasser gemäß d) geschieht vorteilhaft bei Temperaturen von 130 bis 150°C in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Mesitylen, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytischen Mengen von Aluminiumoxid.
  • e) Dagegen verläuft die Umsetzung nach e) bereits bei niedrigen Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur oder wenig darüber. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig wasserfreies Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • f) Die Ausgangsstoffe der Formel XII können gemäß J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 2801-2803 aus entsprechend substituierten Vorprodukten hergestellt werden. Die Oxidierung erfolgt in bekannter Weise mit einem üblichen Oxidationsmittel beispielsweise Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, Chromtrioxid, t-Butylchromat; Nickelperoxid, Silberoxid oder Mangandioxid bei Temperaturen von 0° bis 35°C. Als Lösungsmittel haben sich Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon, Essigsäure, Dimethylsulfoxid oder Wasser bewährt.
  • g) Die Wasseranlagerung an Nitrilgruppen führt je nach den Verfahrensbedingungen entweder zu Carbonamiden oder Carbonsäuren. Um erstere zu erhalten, läßt man die Komponenten bei 20-50°C in 1 n Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Wasserstoffperoxid reagieren; letztere entstehen bei der Verseifung der Nitrilgruppe(n) mit 6n Natronlauge bei 70° bis 100°C. Die Ausgangsstoffe der Formel XIII erhält man z.B. nach dem Verfahren von Bull. Chem. Soc. Japan 41 (1968), 1237-1240 aus entsprechend substituierten Vorprodukten.
The reaction of V with VI generally takes place at temperatures from 60 ° to 100 ° C. in a suitable solvent such as acetonitrile or propionitrile.
  • c) This reaction corresponds to process b) with the difference that the second nitrogen atom of the imidazole ring is not protected. In order to avoid a double reaction (especially when Y = H), it is advisable to add the reaction in the presence of a tertiary amine (e.g. triethylamine or N-ethyl-diisopropylamine in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, carbon tetrachloride) Temperatures from 20 ° to 85 °.
  • d) The splitting off of water according to d) advantageously takes place at temperatures from 130 to 150 ° C. in an inert solvent such as xylene or mesitylene, optionally in the presence of catalytic amounts of aluminum oxide.
  • e) In contrast, the reaction according to e) already takes place at low temperatures from 0 ° C. to room temperature or slightly above. Anhydrous benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane are advantageously used as solvents.
  • f) The starting materials of formula XII can according to J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 2801-2803 can be prepared from appropriately substituted precursors. The oxidation is carried out in a known manner using a customary oxidizing agent, for example potassium permanganate, hydrogen peroxide, chromium trioxide, t-butyl chromate; Nickel peroxide, silver oxide or manganese dioxide at temperatures from 0 ° to 35 ° C. Ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, acetic acid, dimethyl sulfoxide or water have proven themselves as solvents.
  • g) Depending on the process conditions, the water addition to nitrile groups leads to either carbonamides or carboxylic acids. To obtain the former, the components are allowed to react at 20-50 ° C. in 1N sodium hydroxide solution, optionally in the presence of catalytic amounts of hydrogen peroxide; the latter are formed when the nitrile group (s) are saponified with 6N sodium hydroxide solution at 70 ° to 100 ° C. The starting materials of the formula XIII are obtained, for example, by the process from Bull. Chem. Soc. Japan 41 (1968), 1237-1240 from appropriately substituted precursors.

Die gemäß den Varianten a) bis g) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen können anschließend in mannigfacher Weise an der bzw. den -CO-R1-Gruppe(n) abgewandelt werden. Beispielsweise können Ester in bekannter Weise zu freien Säuren bzw. deren Salzen verseift werden. Freie Säuren, wie sie nach a) bis f) durch Verseifung von Estergruppen oder nach g) durch Verseifung von Cyangruppen entstehen, können weiterhin, gegebenenfalls auf dem Weg über die Säurechloride, in andere Ester, Thiolester, Amide, Anilide oder Hydrazide der Formel -CO-R, überführt werden. Auch kann bei Vorhandensein von zwei Estergruppen eine davon verseift und decarboxyliert werden. Alt diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keiner näheren Erläuterung.The compounds obtained according to variants a) to g) of the process according to the invention can then be modified in a variety of ways on the -CO-R 1 group (s). For example, esters can be saponified to free acids or their salts in a known manner. Free acids, such as those formed according to a) to f) by saponification of ester groups or according to g) by saponification of cyano groups, can furthermore, optionally via the acid chlorides, into other esters, thiolesters, amides, anilides or hydrazides of the formula - CO-R to be transferred. If two ester groups are present, one of them can be saponified and decarboxylated. These methods are known to the person skilled in the art and do not require any further explanation.

Beispiel 1example 1 a) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole

Unter Rühren wurden in ein Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Wasser und 16,5 ml einer 36-prozentigen wäßrigen Salzsäure 31,3 g (0,1 Mol) 2-(Benzhydryl-formyl)-amino-3-oxo- propionsäure-methylester (hergestellt durch Formylierung von (Benzhydryl-formyl)-amino-essig- säuremethylester nach R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 644) und 18 g Kaliumthioxyanat eingetragen. Nach 3 1/2-stündigem Rühren bei 40°C wurde die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und durch zweimaliges Ausschütteln mit Wasser von Säureresten befreit. Nach dem Waschen mit Methanol hinterblieben 29,8 g (92% der Theorie) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5- methoxycarbonyl-imidazol, Schmelzpunkt 194°C.While stirring, 31.3 g (0.1 mol) of 2- (benzhydrylformyl) amino-3-oxo-propionic acid were added to a mixture of 200 ml of tetrahydrofuran, 200 ml of water and 16.5 ml of a 36% aqueous hydrochloric acid -methyl ester (prepared by formylation of (benzhydryl-formyl) -amino-acetic acid methyl ester according to RG Jones, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 644) and 18 g of potassium thioxyanate registered. After stirring at 40 ° C. for 3 1/2 hours, the organic phase was separated off and the solvent was removed in vacuo. The residue was taken up in methylene chloride and freed of acid residues by shaking twice with water. After washing with methanol, 29.8 g (92% of theory) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole remained, melting point 194 ° C.

Analog Beispiel 1 a) wurde erhalten:

  • 1 b) 1-[Phenyl - 4 - chlorphenyl) - methyl] - 2 - mercapto - 5 - methoxycarbonyl - imidazol, Schmelzpunkt 184°C.
The following was obtained analogously to Example 1 a):
  • 1 b) 1- [phenyl - 4 - chlorophenyl) methyl] - 2 - mercapto - 5 - methoxycarbonyl - imidazole, melting point 184 ° C.

1 c) 1-[Phenyl-4-methylphenyl)-methyl)]-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol, Fp. 186°.1 c) 1- [phenyl-4-methylphenyl) methyl)] - 2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole, mp. 186 °.

Beispiel 2Example 2 a) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäurea) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole carboxylic acid

3,2 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 a) wurden mit 20 ml einer 1 n Natronlauge drei Stunden auf 80°C erhitzt, wobei in praltisch quantitativer Ausbeute 1 - Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäure-Di-natriumsalz erhalten wurde (Ausbeute 3,5 g). Das Salz zersetzt sich oberhalb 255°C. Durch Lösen des Salzes in Wasser und Ansäurern der Lösung mit 2n Salzsäure erhält man die kristalline 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäure vom Schmelzpunkt 158°C.3.2 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 1 a) were heated with 20 ml of a 1N sodium hydroxide solution at 80 ° C. for three hours, with 1 - Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole-carboxylic acid disodium salt was obtained (yield 3.5 g). The salt decomposes above 255 ° C. By dissolving the salt in water and acidifying the solution with 2N hydrochloric acid, the crystalline 1-benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole-carboxylic acid of melting point 158 ° C. is obtained.

Analog Beispiel 2 a) wurde erhalten:

  • b) 1-[(Phenyl-4-chlorphenyl)-methyl]-2-mercapto-5-imidazol-Schmelzpunkt 153°C.
  • c) 1-[(Phenyl-4-methylphenyl)-methyl]-2-mercapto-5-imidazolcarbonsäure, Fp 140°.
The following was obtained analogously to Example 2 a):
  • b) 1 - [(Phenyl-4-chlorophenyl) methyl] -2-mercapto-5-imidazole melting point 153 ° C.
  • c) 1 - [(Phenyl-4-methylphenyl) methyl] -2-mercapto-5-imidazolecarboxylic acid, mp 140 °.

Beispiel 3Example 3 a) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-propoxycarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-propoxycarbonyl-imidazole

3,1 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazolcarbonsäure (Beispiel 2 a)) wurden mit 100 ml 1-Propanol unter Einleiten von Salzsäuregas bis zur Beendigung der Veresterung auf 97°C erwärmt. Bei der basischen Aufarbeitung wurden 3,3 g (94% der Theorie) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-propoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 133°C erhalten.3.1 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-imidazolecarboxylic acid (Example 2 a)) were heated to 97 ° C. with 100 ml of 1-propanol while passing in hydrochloric acid gas until the esterification had ended. In the basic work-up, 3.3 g (94% of theory) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-propoxycarbonyl-imidazole with a melting point of 133 ° C. were obtained.

Analog Beispiel 3 a) wurde erhalten:

  • 3 b) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-äthoxycarbonyl-imidazol, Schmelzpunkt 194°C.
The following was obtained analogously to Example 3 a):
  • 3 b) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-ethoxycarbonyl-imidazole, melting point 194 ° C.

Beispiel 4Example 4 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl 2-methylthio-imidazol1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl 2-methylthio-imidazole

3,2 g (0,01 Mol 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 a)) wurden in ein Gemisch von 30 ml Wasser, 15 ml Methanol, 15 ml Methylenchlorid, 10 ml 2n Natronlauge und 1,3 ml Methyljodid eingetragen. 30 Minuten wurde nachgerührt, wobei die Temperatur das Reaktionsgemisches auf 39°C anstieg. Nach dem Abkühlen wurden aus der Methylenchlorid-Phase 3 g (90% der Theorie) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-2-methylthio-imidazol, mit einem Schmelzpunkt von 118°C isoliert.3.2 g (0.01 mol of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 1 a)) were in a mixture of 30 ml of water, 15 ml of methanol, 15 ml of methylene chloride, 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and 1.3 ml of methyl iodide entered. The mixture was stirred for a further 30 minutes, during which the temperature of the reaction mixture rose to 39.degree. After cooling, 3 g (90% of theory) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-2-methylthio-imidazole, with a melting point of 118 ° C., were isolated from the methylene chloride phase.

Beispiel 5Example 5 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäure-pyrrolidid1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole-carboxylic acid pyrrolidide

3,2 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 a)) wurden mit 60 ml Pyrrolidin unter Stickstoff 3 Tage zum Sieden erhitzt. Darauf wurde der Überschuß an Pyrrolidin im Vakuum entfernt und das gebildete 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäure-pyrrolidid aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,3 g (91% der Theorie), Schmelzpunkt 263°C.3.2 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonylimidazole (Example 1 a)) were heated to boiling with 60 ml of pyrrolidine under nitrogen for 3 days. The excess pyrrolidine was then removed in vacuo and the 1-benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole-carboxylic acid pyrrolidide formed was recrystallized from methanol. Yield: 3.3 g (91% of theory), melting point 263 ° C.

Beispiel 6Example 6 Bis-(1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazolyl(2))-disulfidBis- (1-benzhydryl-5-methoxycarbonylimidazolyl (2)) disulfide

Eine Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 a)) in 60 ml 2n Natronlauge wurde mit einer 10-prozentigen wäßrigen Kaliumjodid-Jod-Lösung bis zur Beendigung der Niederschlagsbildung versetzt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser ausgewaschen und in einen Scheidetrichter mit 250 ml Tetrachlorkohlenstoff und 50 ml einer 5-prozentigen wäßrigen Natriumhydrogensulfit-Lösung überführt. Dabei gingen das gebildete Disulfid und etwas komplexgebundenes Jod in Lösung. Beim Einengen der organischen Phase kristalliesert das Bis-(1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazolyl(2))-disulfid aus. Ausbeute: 3,0 g (95% der Theorie), Schmelzpunkt 154°C.A solution of 3.2 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 1 a)) in 60 ml of 2N sodium hydroxide solution was mixed with a 10% aqueous potassium iodide-iodine solution to stop precipitation formation. The precipitate was isolated, washed with water and transferred to a separatory funnel with 250 ml of carbon tetrachloride and 50 ml of a 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution. The disulfide formed and some complex-bound iodine went into solution. When the organic phase is concentrated, the bis- (1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazolyl (2)) disulfide crystallizes out. Yield: 3.0 g (95% of theory), melting point 154 ° C.

Beispiel 7Example 7 Bis-(1-benzhydryl-5-carboxy-imidazolyl(2))-disulfidBis (1-benzhydryl-5-carboxy-imidazolyl (2)) disulfide

3.2 g (0,005 Mol) Bis-(1-benzhydryl-5-methoxy-carbonylimidazolyl(2))-disulfid (Beispiel 6) wurden mit der äquivalenten Menge 2n Natronlauge bei 80°C verseift. Beim Ansäurern des erkalteten Reaktionsgemischs mit Salzsäure wurden 3,0 (96% der Theorie) Bis-(1-benzhydryl-5-carboxy- imidazolyl(2))-disulfid vom Schmelzpunkt 180°C (Zers.) erhalten.3.2 g (0.005 mol) of bis (1-benzhydryl-5-methoxycarbonylimidazolyl (2)) disulfide (Example 6) were saponified with the equivalent amount of 2N sodium hydroxide solution at 80 ° C. When the cooled reaction mixture was acidified with hydrochloric acid, 3.0 (96% of theory) bis (1-benzhydryl-5-carboxyimidazolyl (2)) disulfide with a melting point of 180 ° C. (decomp.) Were obtained.

Beispiel 8Example 8 a) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole

Zu 325 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren 325 ml einer 15-prozentigen Salpetersäure und 1,6 g Natriumnitrit zugegeben. Bei 35°C wurden unter weiteren Rühren portionsweise 32,5 g (0,1 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 a)) getragen. Nach 30- minütigem Nachrühren bei 35°C wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und das auskristallisierte 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol-Nitrat abgesaugt. Das mit Eiswasser von Säureestern befreite und bei 30°C im Vakuum getrocknette Kristallisat zeigt einen Schmelzpunkt von 175°C (Zers.).325 ml of a 15 percent nitric acid and 1.6 g of sodium nitrite were added to 325 ml of methylene chloride with stirring. 32.5 g (0.1 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 1 a)) were carried in portions at 35 ° C. with further stirring. After stirring for a further 30 minutes at 35 ° C., the reaction mixture was cooled to 10 ° C. and the 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole nitrate which had crystallized out was filtered off with suction. The crystals freed from acid esters with ice water and dried at 30 ° C. in vacuo have a melting point of 175 ° C. (decomp.).

Aus der gewaschenen und neutralisierten Methylenchloridphase wurden beim Eindampfen 9,2 g 132% der Theorie) 1-Benzhydryl-5-methoxy-carbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 129°C gewonnen.From the washed and neutralized methylene chloride phase, 9.2 g (132% of theory) of 1-benzhydryl-5-methoxy-carbonyl-imidazole, melting point 129 ° C., were obtained by evaporation.

Zur Überfuhrung in die freie Base wurde das Nitrat in 100 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von ca. 60 ml einer 1 n Natronlauge ging das gesamte Nitrat in Lösung. Aus der Chloroformlösung konnten 17,8 g (61% der Theorie) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol isoliert werden.For conversion to the free base, the nitrate was suspended in 100 ml of chloroform. After adding about 60 ml of a 1N sodium hydroxide solution, the entire nitrate went into solution. 17.8 g (61% of theory) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole could be isolated from the chloroform solution.

In analoger Weise erhält man aus 1-[(Phenyl-4-chlorphenyl)-methyl]-2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 1 b)).

  • b) 1-((Phenyl-4-chlorphenyl)-methyl]-5-methoxycarbonyl-imidazol, Schmelzpunkt 94°C.
  • c) 1-[(Phenyl-4-methylpheny!)-methy!]-5-methoxycarbony)-imidazoi, Fp 85°.
In an analogous manner, 1 - [(phenyl-4-chlorophenyl) methyl] -2-mercapto-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 1b) is obtained.
  • b) 1 - ((Phenyl-4-chlorophenyl) methyl] -5-methoxycarbonyl-imidazole, melting point 94 ° C.
  • c) 1 - [(Phenyl-4-methylpheny!) - methy!] - 5-methoxycarbony) -imidazoi, mp 85 °.

Beispiel 9Example 9 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol-hydrochlorid1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole hydrochloride

1 g 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazoi (Beispiel 8) wurde in 45 ml Diäthyläther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man das 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 136°C.1 g of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazoi (Example 8) was dissolved in 45 ml of diethyl ether. The addition of ethereal hydrochloric acid gives the 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole hydrochloride with a melting point of 136 ° C.

Beispiel 10Example 10 1-Benzhydryl-2-hydroxymethyl 5-methoxycarbonyl-imidazol1-benzhydryl-2-hydroxymethyl 5-methoxycarbonyl-imidazole

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 8) wurden in 25 ml einer 50-prozentigen methanolischen Formaldehydlösung 36 Stunden auf 135°C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurden in fast quantitativer Ausbeute 3,15 g 1-Benzhydryl-2-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 160°C gewonnen.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonylimidazole (Example 8) were heated in 135 ml of a 50% methanolic formaldehyde solution at 135 ° C. for 36 hours. 3.15 g of 1-benzhydryl-2-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-imidazole of melting point 160 ° C. was obtained from the reaction mixture in almost quantitative yield.

Beispiel 11 1Example 11 1 a) 1-Benzhydryl-5-imidazol carbonsäurea) 1-Benzhydryl-5-imidazole carboxylic acid

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 8) wurden bei 80°C mit einer äquivalenten Menge einer 1n Natronlauge verseift. Das erhaltene 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure-Natriumsalz schmilzt bei 176°C.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 8) were saponified at 80 ° C. with an equivalent amount of a 1N sodium hydroxide solution. The 1-benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid sodium salt obtained melts at 176 ° C.

Beim Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes mit Salzsäure erhält man die gewünschte 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure vom Schmelzpunkt 216°C Ausbeute: 2,64 g (95% der Theorie).Acidification of an aqueous solution of the sodium salt with hydrochloric acid gives the desired 1-benzhydryl-5-imidazole carboxylic acid with a melting point of 216 ° C. Yield: 2.64 g (95% of theory).

In analoger Weise erhält man aus 1-[(Phenyl-4-chlorphenyl)-methyl]-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 6 b).

  • b) 1-[(Phenyl-4-chlorphenyl)-methyl]-5-imidazol-carbonsäure, Schmelzpunkt 135°C.
  • c) 1-[(Phenyl-4-methylphenyl)-methyl]-5-imidazol-carbonsäure, Fp. 202°C.
In an analogous manner, 1 - [(phenyl-4-chlorophenyl) methyl] -5-methoxycarbonylimidazole is obtained (Example 6 b).
  • b) 1 - [(Phenyl-4-chlorophenyl) methyl] -5-imidazole-carboxylic acid, melting point 135 ° C.
  • c) 1 - [(Phenyl-4-methylphenyl) methyl] -5-imidazole carboxylic acid, mp. 202 ° C.

Aus dem getrockneten Na-Salz der 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure (11 a)) erhält man

  • d) durch Umsetzung mit n-Butylbromid das 1-Benzhydryl-5-n-butoxy-carbonyl-imidazol. Fp. 53°,
  • e) durch Umsetzung mit Benzylchlorid das 1-Benzhydryl-5-benzyloxycarbonyl-imidazol, Fp. 104°.
From the dried Na salt of 1-benzhydryl-5-imidazole carboxylic acid (11 a)) is obtained
  • d) by reaction with n-butyl bromide, the 1-benzhydryl-5-n-butoxy-carbonyl-imidazole. Mp 53 °,
  • e) by reaction with benzyl chloride, the 1-benzhydryl-5-benzyloxycarbonyl-imidazole, mp. 104 °.

Beispiel 12Example 12 a) 1-Benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazole

2,8 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure (Beispiel 11) wurden mit 140 ml 1-Propanol unter Einleiten von Salzsäuregas bis zur vollständigen Veresterung zum Sieden erhitzt. Die Isolierung und Freisetzung aus dem Hydrochlorid ergab 3,1 g (96% der Theorie) 1-Benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 81 °C.2.8 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid (Example 11) were heated to boiling with 140 ml of 1-propanol while passing in hydrochloric acid gas until esterification was complete. Isolation and release from the hydrochloride gave 3.1 g (96% of theory) of 1-benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazole, melting point 81 ° C.

Analog Beispiel 12 a) wurde erhalten:

  • b) 1-Benzhydryl-5-äthoxycarbonyl-imidazol, Schmelzpunkt 92°C,
  • c) 1-Benzhydryl-5-n-butoxycarbonyl-imidazol, Fp. 53°,
  • d) 1-Benzhydryl-5-benzyloxycarbonyl-imidazol, Fp. 104°.
The following was obtained analogously to Example 12 a):
  • b) 1-benzhydryl-5-ethoxycarbonyl-imidazole, melting point 92 ° C.,
  • c) 1-benzhydryl-5-n-butoxycarbonylimidazole, mp. 53 °,
  • d) 1-Benzhydryl-5-benzyloxycarbonyl-imidazole, mp. 104 °.

Beispiel 13Example 13

1-Benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazol durch Umesterung 2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 8) wurden in Gegenwart katalytischer Mengen Toluolsulfosäure mit 100 ml 1-Propanol einige Zeit zum Sieden erhitzt. Die erhaltenen farblosen Kristalle zeigten"ebenfalls einen Schmelzpunkt von 81 °C.1-Benzhydryl-5-propoxycarbonyl-imidazole by transesterification 2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 8) were boiled in the presence of catalytic amounts of toluenesulfonic acid with 100 ml of 1-propanol for some time heated. The colorless crystals obtained also had a melting point of 81 ° C.

Beispiel 14Example 14 a) 1-Benzhydryl-5-(dimethyl-phosphinyl-methoxycarbonyl)-imidazola) 1-Benzhydryl-5- (dimethyl-phosphinyl-methoxycarbonyl) imidazole

3,0 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure-Natriumsalz (Beispiel 11) wurden mit 1.8 g Chlormethyl-dimethyl-phosphinoxyd in 40 ml Dimethylformamid unter Stickstoff so lange auf 120°C erhitzt, bis die Umsetzung vollendet war. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Aufnehmen des Rückstandes in Aceton wurde unlösliches Natriumchlorid abgetrennt. Die Kristallisation ergab farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174°C.3.0 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid sodium salt (Example 11) were heated to 120 ° C. with 1.8 g of chloromethyl-dimethyl-phosphine oxide in 40 ml of dimethylformamide until the Implementation was complete. The solvent was then removed in vacuo. Insoluble sodium chloride was removed by taking up the residue in acetone. The crystallization gave colorless crystals with a melting point of 174 ° C.

Ausbeute: 3,2 g (88% der Theorie).Yield: 3.2 g (88% of theory).

Analog Beispiel 14 a) wurde erhalten:

  • b) 1-Benzhydryl-5-(3-(dimethyl-phosphinyl)-propoxycarbonyl)-imidazol. Schmelzpunkt 78°C, unter Verwendung von 3-Chlorpropyl-dimethyl-phosphinoxid,
  • c) 1-Benzhydryl-5-(2-dimethylphosphinyl-2-hydroxy-äthoxycarbonyl)-imidazol, Schmelzpunkt 197°C, unter Verwendung von 1-Dimethyl-phosphinyl-2-chlor-äthanol und
  • d) 1-Benzhydryl-5-(2-dimethylphosphinyl)-2-hydroxy-propoxycarbonyl)-imidazol, Schmelzpunkt 89°C, unter Verwendung von 2-Dimethyl-phosphinyl-1 -chlor-propanol(2).
The following was obtained analogously to Example 14 a):
  • b) 1-Benzhydryl-5- (3- (dimethyl-phosphinyl) propoxycarbonyl) imidazole. Melting point 78 ° C., using 3-chloropropyl-dimethyl-phosphine oxide,
  • c) 1-Benzhydryl-5- (2-dimethylphosphinyl-2-hydroxy-ethoxycarbonyl) imidazole, melting point 197 ° C., using 1-dimethyl-phosphinyl-2-chloroethanol and
  • d) 1-Benzhydryl-5- (2-dimethylphosphinyl) -2-hydroxy-propoxycarbonyl) imidazole, melting point 89 ° C., using 2-dimethyl-phosphinyl-1-chloropropanol (2).

Beispiel 15Example 15 a) 1-Benzhydryl-5-hydrazinocarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-5-hydrazinocarbonyl imidazole

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 8) wurden in 10 ml Methanol mit 0,8 Hydrazinhydrat einige Zeit sum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 2,9 g 1-Benzhydryl-5-hydrazincarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 152°C isoliert.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 8) were heated in 10 ml of methanol with 0.8 hydrazine hydrate for some time to boiling. After cooling, 2.9 g of 1-benzhydryl-5-hydrazinecarbonyl-imidazole were isolated from the melting point 152 ° C.

Analog Beispiel 15 a) wurde erhalten:

  • b) 1-Benzhydryl-5-(N',N'-dimethyl-hydrazinocarbonyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 211 °C.
  • c) 1-Benzhydryl-5-(N'-methyl-hydrazinocarbonyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 123°C und
  • d) 1-Benzhydryl-5-hydrazinocarbonyl-2-mercapto-imidazol vom Schmelzpunkt 222°C.
The following was obtained analogously to Example 15 a):
  • b) 1-Benzhydryl-5- (N ', N'-dimethyl-hydrazinocarbonyl) imidazole with a melting point of 211 ° C.
  • c) 1-Benzhydryl-5- (N'-methyl-hydrazinocarbonyl) imidazole with a melting point of 123 ° C. and
  • d) 1-Benzhydryl-5-hydrazinocarbonyl-2-mercapto-imidazole, melting point 222 ° C.

Beispiel 16Example 16 a) 1-Benzhydryl 5-imidazol-carbonsäure-pyrrolidida) 1-Benzhydryl 5-imidazole-carboxylic acid pyrrolidide

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 8) wurden in 15 ml Pyrrolidin 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wurde das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Mit Hilfe einer Kieselgelsäule wurde das gebildete 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure-pyrrolidid von gefärbten Verunreinigungen abgetrennt.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole (Example 8) were boiled in 15 ml of pyrrolidine for 6 hours. The excess pyrrolidine was then removed in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride. The 1-benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid pyrrolidide formed was separated from colored impurities using a silica gel column.

Ausbeute: 2,8 g (86% der Theorie), Schmelzpunkt 117°C.Yield: 2.8 g (86% of theory), melting point 117 ° C.

Analog wurde erhalten:

  • b) 1-Benzhydryl-5-(2'-diäthylamino-äthylaminocarbonyl)-imidazol-monohydrat, Fp. 60°.
The following was obtained analogously:
  • b) 1-Benzhydryl-5- (2'-diethylamino-ethylaminocarbonyl) imidazole monohydrate, mp. 60 °.

Beispiel 17Example 17 a) 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure-amida) 1-Benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid amide

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol wurden in einem Druckgefäß 8 Stunden mit 300 ml einer bei 20° gesättigten methanolischen Ammoniaklössung auf 120°C erhitzt. Man erhielt 2,7 g (96% der Theorie) 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure-amid vom Schmelzpunkt 153°C.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole were heated to 120 ° C. in a pressure vessel for 8 hours with 300 ml of a methanolic ammonia solution saturated at 20 °. 2.7 g (96% of theory) of 1-benzhydryl-5-imidazole-carboxylic acid amide with a melting point of 153 ° C. were obtained.

Analog Beispiel 17 a) wurde erhalten:

  • b) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazol-carbonsäure-amid vom Schmelzpunkt 131°C (Reaktionszeit 24 Stunden).
The following was obtained analogously to Example 17 a):
  • b) 1-Benzhydryl-2-mercapto-5-imidazole-carboxylic acid amide with a melting point of 131 ° C. (reaction time 24 hours).

Beispiel 18Example 18 1-Benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonyl imidazol1-benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonyl imidazole

36,9 g (0,01 Mol) 2-(Benzhydryl-formyl)-amino-3-oxo-bernsteinsäure-dimethylester (hergestellt durch Umsetzung von (Benzhydryl-formyl)-amino-essigsäuremethylester mit Oxalsäure-dimethylester in Gegenwart von Naturiummethylat wurden analog Beispiel 1 a) mit 18 g Kaliumthiocyanat umgesetzt. Hierbei beträgt die Reaktionszeit 48 Stunden bei 50°C. Das gebildete 1-Benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol wurde durch Zugabe von Hexan zur Kristallisation gebracht.36.9 g (0.01 mol) of dimethyl 2- (benzhydryl-formyl) -amino-3-oxo-succinate (prepared by reacting methyl (benzhydryl-formyl) -amino-acetic acid with dimethyl oxalate in the presence of naturium methylate analogously to Example 1 a) with 18 g of potassium thiocyanate. The reaction time is 48 hours at 50 ° C. The 1-benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole formed was crystallized by adding hexane.

Ausbeute: 33,2 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt 154°C.Yield: 33.2 g (87% of theory), melting point 154 ° C.

Beispiel 19Example 19 1-Benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol1-benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole

3,8 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol (Beispiel 17) wurden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 400 mg Ranex-Nickel 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Katalysator abgetrennt und gut mit Methanol gewaschen. Beim Einengen der vereinigten Filtratt erhält man 3,1 g (90% der Theorie) 1-Benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 93°C.3.8 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-mercapto-4,5-di-methoxycarbonylimidazole (Example 17) were refluxed in 50 ml of methanol in the presence of 400 mg of Ranex nickel for 4 hours. Then the catalyst was separated and washed well with methanol. When the combined filtrate is concentrated, 3.1 g (90% of theory) of 1-benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole, melting point 93 ° C., are obtained.

Beispiel 20Example 20 a) 1-Benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazola) 1-Benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole

Zu einer Suspension von 18,4 g (0,01 Mol) 4,5-Dimethylcarbonyl-imidazol in 60 ml Acetonitril und 14 ml Triäthylamin wurden 20,3 g Benzhydrylchlorid tropfenweise zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 80°C erhitzt, danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das gebildete Triäthylammonium-chlorid mit Hilfe von Wasser abgetrennt. Aus Methanol wurden 30 g (85% der Theorie) 1-Benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 93°C erhalten.20.3 g of benzhydryl chloride were added dropwise to a suspension of 18.4 g (0.01 mol) of 4,5-dimethylcarbonylimidazole in 60 ml of acetonitrile and 14 ml of triethylamine. The reaction mixture was then heated at 80 ° C. for 8 hours, after which the solvent was removed in vacuo and the triethylammonium chloride formed was separated off using water. 30 g (85% of theory) of 1-benzhydryl-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole of melting point 93 ° C. were obtained from methanol.

Analog erhält man unter Verwendung von 2-Chlor-tritylchlorid (= 2-Chlortriphenylmethylchlorid).Analogously, 2-chloro-trityl chloride (= 2-chloro-triphenylmethyl chloride) is obtained.

b) 1-(2'Chlor-trityl)-4,5-di-methoxycarbonyl-imidazol, Schmelzpunkt 202°C.b) 1- (2'Chlorotrityl) -4,5-di-methoxycarbonyl-imidazole, melting point 202 ° C.

Beispiel 21Example 21 1-Benzhydryl-2-imidazol-carbonsäure-Kaliumsalz1-Benzhydryl-2-imidazole carboxylic acid potassium salt

2,64 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-2-hydroxymethyl-imidazol vom Schmelzpunkt 174°C (hergestellt aus 1-Benzhydryl-imidazol und Formaldehyd) werden in 150 ml Aceton gelöst. Dann wurde bei 5°C eine Lösung von 1,7 g Kaliumpermanganat in 120 ml Aceton unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 150 ml Chloroform und 150 ml Wasser gerührt und von abgeschiedenem Braunstein abfiltriert. Aus der Chlorororm-Phase wurde kristallines 1-Benzhydryl-2-imidazol-carbonsäure-Kaliumsalz erhalten, das sich erst oberhalb 280°C zersetzt.2.64 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-2-hydroxymethyl-imidazole with a melting point of 174 ° C. (prepared from 1-benzhydryl-imidazole and formaldehyde) are dissolved in 150 ml of acetone. Then a solution of 1.7 g of potassium permanganate in 120 ml of acetone was added dropwise at 5 ° C. while stirring. After 2 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was stirred with 150 ml of chloroform and 150 ml of water and filtered off from separated brownstone. Crystalline 1-benzhydryl-2-imidazole carboxylic acid potassium salt was obtained from the chlorororm phase and only decomposes above 280 ° C.

1-Benzhydryl-2-imidazol-carbonsäure1-benzhydryl-2-imidazole carboxylic acid

Das nach Beispiel 20 erhaltene Kaliumsalz lieferte beim Rühren mit 0,1 n Salzsäure die in feien Nadeln kristallisierende 1-Benzhydryl-2-imidazol-carbonsäure vom Schmelzpunkt 191°C in einer Ausbeute von ca. 70% der Theorie.The potassium salt obtained according to Example 20, when stirred with 0.1 N hydrochloric acid, gave the 1-benzhydryl-2-imidazole carboxylic acid which crystallized in free needles and had a melting point of 191 ° C. in a yield of about 70% of theory.

Beispiel 22Example 22 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl imidazole

1,7 g (0,01 Mol) 1-Acetyl-4-methoxycarbonyl-imidazol wurden in 5 ml Acetonitril mit 2 g Benzhydrylchlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 15 ml einer 0.5 n Natriumacetatlösung zur Abspaltung der Acetylgruppe gerührt. Aus Chloroform erhielt man das 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol vom Schmelzpunkt 129°C.1.7 g (0.01 mol) of 1-acetyl-4-methoxycarbonyl-imidazole were heated to boiling in 5 ml of acetonitrile with 2 g of benzhydryl chloride for 4 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue was stirred with 15 ml of a 0.5N sodium acetate solution to split off the acetyl group. Chloroform gave 1-benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazole, melting point 129 ° C.

Beispiel 23Example 23 a) 1-Benzhydryl-4,5-imidazol-dicarbonsäurea) 1-Benzhydryl-4,5-imidazole dicarboxylic acid

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-4,5-imidazol-dinitril wurden mit einer äquivalenten Menge einer 3 n Natronlauge durchgreifend verseift. Beim Ansäuern der Lösung wurden 2,7 g (85% der Theorie) 1-Benzhydryl-4,5-imidazol-dicarbonsäure abgeschieden.
Schmelzpunkt 194°C.2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-4,5-imidazole dinitrile were thoroughly saponified with an equivalent amount of a 3N sodium hydroxide solution. When the solution was acidified, 2.7 g (85% of theory) of 1-benzhydryl-4,5-imidazole dicarboxylic acid were deposited.
Melting point 194 ° C.

Analog erhält man durch Versiefen von 1-(2'-Chlor-trityl)-4,5-imidazol-dinitril

  • b) 1-(2'-Chlor-trityl)-4,5-imidazol-dicarbonsäure, Schmelzpunkt 270°C (Zers.).
Analogously, 1- (2'-chloro-trityl) -4,5-imidazole-dinitrile is obtained by deepening
  • b) 1- (2'-chloro-trityl) -4,5-imidazole-dicarboxylic acid, melting point 270 ° C (dec.).

Beispiel 24Example 24 1-Benzhydryl-5-methylthiocarbonyl-imidazol1-benzhydryl-5-methylthiocarbonyl imidazole

2,8 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-imidazol-carbonsäure werden mit 4,5 ml Thionylchlorid bei 40°C in das Hydrochlorid des 1-Benzhydryl-5-imidazolcarbonsäure-chlorids überführt, das mit Hilfe von Methylenchlorid von restlichem Thionylchlorid befreit wird. Das kristalline Hydrochlorid wird nun in 20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren mit 1,4 g (0,02 Mol) Natriummethylmercaptid bei 25°C über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und durch 50 ml Methylenchlorid ersetzt. Von unlöslichem Natriumchlorid wird die Lösung des Thiomethylesters abgetrennt. Der als öliger Rückstand aus der Lösung erhaltene Ester kristallisiert beim Durcharbeiten mit Pentan. Das in 85-prozentiger Ausbeute erhaltene 1-Benzhydryl-5-methylthiocarbonyl-imidazol zeigt einen Schmelzpunkt von 98°C.2.8 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-imidazole carboxylic acid are converted with 4.5 ml of thionyl chloride at 40 ° C. into the hydrochloride of 1-benzhydryl-5-imidazolecarboxylic acid chloride, which is converted using methylene chloride is freed from residual thionyl chloride. The crystalline hydrochloride is then reacted in 20 ml of tetrahydrofuran with 1.4 g (0.02 mol) of sodium methyl mercaptide at 25 ° C. overnight. The solvent is removed in vacuo and replaced with 50 ml of methylene chloride. The solution of the thiomethyl ester is separated from insoluble sodium chloride. The ester obtained as an oily residue from the solution crystallizes when working through with pentane. The 1-benzhydryl-5-methylthiocarbonyl-imidazole obtained in 85 percent yield shows a melting point of 98 ° C.

Analog Beispiel 24 a) wurde aus dem 1-Benzhydryl-5-imidazolcarbonsäurechlorid-hydrochlorid folgende Verbindungen erhalten:

  • b) Durch Umsetzung mit Natrium-2-methoxyäthylat und anschließendes Ansäurern mit HCI das 1-Benzhydryl-5-(2-methoxyäthoxy)-carbonyl-imidazol-hydrochlorid, Fp. 125°,
  • c) durch Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrochlorid + Triäthylamin 1-Benzhydryl-5-hydroxyaminocarbonyi-imidazol, Fp. 93°,
  • d) durch Umsetzung mit Diäthylamino-äthylamino-hydrochlorid Triäthylamin 1-Benzhydryl-5-(2- diäthylamino-äthylamino)-carbonyl-imidazol-monohydrat, Fp. 60°,
  • e) durch Umsetzung mit Na-propylmercaptid und Ansäuern mit HCI das 1-Benzhydryl-5-n-propylthiocarbonyl-imidazolhydrochlcrid, Fp. 140°.
Analogously to Example 24 a), the following compounds were obtained from the 1-benzhydryl-5-imidazolecarboxylic acid chloride hydrochloride:
  • b) by reaction with sodium 2-methoxyethylate and subsequent acidification with HCl the 1-benzhydryl-5- (2-methoxyethoxy) carbonylimidazole hydrochloride, mp. 125 °,
  • c) by reaction with hydroxylamine hydrochloride + triethylamine 1-benzhydryl-5-hydroxyaminocarbonyi-imidazole, mp. 93 °,
  • d) by reaction with diethylamino-ethylamino hydrochloride triethylamine 1-benzhydryl-5- (2-diethylamino-ethylamino) carbonyl imidazole monohydrate, mp. 60 °,
  • e) by reaction with Na-propyl mercaptide and acidification with HCl the 1-benzhydryl-5-n-propylthiocarbonyl-imidazole hydrochloride, mp. 140 °.

Beispiel 25Example 25 1-Benzhydryl-2(4)-brom-5-methoxycarbonyl-imidazol1-Benzhydryl-2 (4) -bromo-5-methoxycarbonyl-imidazole

2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzhydryl-5-methoxycarbonyl-imidazol und 1.4 g feingepulvertes Kaliumcarbonat werden unter Rühren in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff mit einer Lösung von 1,6 g Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. 6 Sunden hält man das Reaktionsgemisch bei Siedetemperatur, läßt erkalten und dekantiert die Lösung von ausgeschiedenem Kaliumbromid ab. Nun ersetzt man das Lösungsmittel durch 15 ml Diisopropyiäther, um das 1-Benzhydryi-2(4)-brom-5-methoxycarbonyi- imidazol in schwach-gelben Kristallen isolieren zu können. Man erhält 3,0 g (82% der Theorie) vom Schmelzpunkt 78°C.A solution of 1.6 g of bromine in 5 ml of carbon tetrachloride is added to 2.9 g (0.01 mol) of 1-benzhydryl-5-methoxycarbonylimidazole and 1.4 g of finely powdered potassium carbonate in 60 ml of carbon tetrachloride with stirring. The reaction mixture is kept at the boiling temperature for 6 hours, allowed to cool and the solution of potassium bromide which has separated out is decanted off. Now the solvent is replaced by 15 ml of diisopropyl ether in order to be able to isolate the 1-benzhydryi-2 (4) -bromo-5-methoxycarbonyimidazole in pale yellow crystals. 3.0 g (82% of theory) of melting point 78 ° C. are obtained.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Pflanzenbehandlungsmittel in der Landwirtschaft und im Gartenbau vielseitig verwendbar. Sie sind wirksame Wachstumsregulatoren, Herbizide und Fungizide. Weiterhin können sie zur Bekämpfung von Moos, von pflanzenpathogenen Bakterien sowie als Antimykotika eingesetzt werdenThe compounds according to the invention can be used in many ways as plant treatment agents in agriculture and horticulture. They are effective growth regulators, herbicides and fungicides. They can also be used to control moss, phytopathogenic bacteria and as antifungals

Die Erfindung betrifft daher auch Mittel zum Einsatz in Landwirtschaft und Gartenbau sowie als Antimykotika, pflanzenwachstumsregulierende und herbizide Mittel sowie Mittel zur Bekämpfung von Pilzen und pflanzenpathogenen Bakterien.The invention therefore also relates to agents for use in agriculture and horticulture and as antifungals, plant growth-regulating and herbicidal agents and agents for combating fungi and phytopathogenic bacteria.

Zur Herstellung der Mittel überführt man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in an sich bekannter Weise allein oder in Kombination mit weiteren Wirk- oder Nährstoffen in die üblichen Formulierungen, wie Pulver, Stäube, Pasten, Granulate, Lösungen, Schäume, Emulsionen und Suspensionen. Zur Vermischung und Streckung der Wirkstoffe eignen sich zum Beispiel Lösungsmittel, verflüssigte Gase, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Schaumerzeuger und feste Trägermaterialien wie sie der Verarbeitung non Pflanzenschutzmitteln bzw. Pharmaka zur Verfügung stehen.To prepare the compositions, the active compounds according to the invention are converted, in a manner known per se, alone or in combination with other active compounds or nutrients into the customary formulations, such as powders, dusts, pastes, granules, solutions, foams, emulsions and suspensions. Solvents, liquefied gases, emulsifiers, dispersants, foam generators and solid carrier materials such as those available for processing non-crop protection agents or pharmaceuticals are suitable for mixing and stretching the active ingredients.

Die Verbindungen können innerhalb eines beträchtlichen Konzentrationsbereichs von etwa 0,00005 bis 2% angewendet werden. In besonderen Fällen können die Wirkstoffe auch in höherer Konzentration, ja sogar in reiner Form, z.B. mikrofein gemahlen, Verwendung finden. Bei der Anwendung als Herbizide oder Wachstumsregulatoren beträgt die Wirkstoffkonzentration pro ha Bodenfläche im allgemeinen 0,01 kg Wirkstoff. Bei der Formulierung der Wirkstoffe werden 20- bis 50-prozentige Spritzpulver, die die gebräuchlichen Anteile von Inertmitteln, Zellpech und Netzmitteln, ggf. auch Haftmittel enthalten, 15- bis 30-prozentige Emulsionskonzentrate sowie 5-prozentige Granulate neben Stäubemitteln verschiedener Wirkstoffkonzentrationen bevorzugt. Zubereitungen zur Behandlung von Hautpilzen enthalten in der Regel 0,5 bis 2% des Wirkstoffs.The compounds can be used within a substantial concentration range of about 0.00005 to 2%. In special cases, the active ingredients can also be used in higher concentrations, even in pure form, e.g. microfine ground, find use. When used as herbicides or growth regulators, the active ingredient concentration per ha of soil is generally 0.01 kg of active ingredient. When formulating the active ingredients, 20 to 50 percent wettable powders, which contain the usual proportions of inert, cell pitch and wetting agents, and possibly also adhesives, 15 to 30 percent emulsion concentrates and 5 percent granules in addition to dusts of different active ingredient concentrations are preferred. Preparations for the treatment of skin fungi usually contain 0.5 to 2% of the active ingredient.

Als Wachstumsregulatoren zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete wachstumshemmende Wirksamkeit z.B. bei Getreide, Ackerbohnen und Zierrasen sowie im Keimtest bei Leinsamen und Haferkörnern.As growth regulators, the compounds according to the invention show excellent growth-inhibiting activity, e.g. for cereals, broad beans and ornamental turf as well as in the germ test for linseed and oat grains.

Mit Hilfe von Wachstumsregulatoren kann die Ernte erleichtert und der Ernteertrag gesteigert und gleichzeitig die Qualität der Ernteerzeugnisse gesteigert werden. Durch Halmverkürzung und -verstärkung bei Getriede wird die Nährstoffversorgung der Ähren verbessert und können Lagerverluste vermieden werden. Weiter läßt sich der Proteingehalt in Getreide und Soja sowie der Zuckergehalt in Zuckerrüben und -rohr durch Anwendung von Wachstumsregulatoren erhöhen. Andere Einsatzgebiete sind zum Beispiel die Optimierung der Stecklingsvermehrung und des Blattwachstums bei Tabakpflanzen. In Pflegebereichen kann das Wachstum von Rasen, Kräutern und Gehölzen gesteuert werden, wodurch sich die Phlegekosten senken lassen. In besonderen Fällen wird der Einsatz mechanischer Erntehilfen durch die Anwendung von Wachstumsregulatoren erst ermöglicht oder zumindest verbilligt. Im Zierpflanzenanbau läßt sich eine gute Anpassung an die qualitativen und zeitlichen Erfordernisse des Marktes erreichen.With the help of growth regulators, the harvest can be facilitated and the yield increased while the quality of the harvested products can be increased. By shortening and strengthening stalks in crops, the nutrient supply to the ears is improved and storage losses can be avoided. Furthermore, the protein content in cereals and soybeans as well as the sugar content in sugar beet and cane can be increased by using growth regulators. Other areas of application are, for example, the optimization of cuttings and leaf growth in tobacco plants. In nursing areas, the growth of lawn, herbs and woody plants can be controlled, which reduces the maintenance costs. In special cases, the use of mechanical harvesting aids is made possible or at least made cheaper by the use of growth regulators. In ornamental plant cultivation, good adaptation to the qualitative and time requirements of the market can be achieved.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem-besonders im Vorauflauf-sehr gute herbizide Eigenschaften gegen eine große Reihe wirtschaftlich wichtiger Schadgräser und dikotyler Unkräuter. Sie sind andererseits verträglich gegenüber einigen landwirtschaftlich und gärtnerisch wichtigen Kulturen, wie Baumwolle, Mais, Raps, Bohnen usw., so daß sie sich zur selektiven Unkrautbekämpfung eignen.The compounds according to the invention also have very good herbicidal properties, particularly in the pre-emergence, against a large number of economically important harmful grasses and dicotyledon weeds. On the other hand, they are compatible with some crops of agricultural and horticultural importance, such as cotton, corn, rapeseed, beans, etc., so that they are suitable for selective weed control.

Die Verbindungen haben ferner eine ausgezeichnete, teilweise systemische Wirkung gegen phytopathogene Pilze und eignen sich daher hervorragend als Pflanzenschutzmittel. Sie zeigen eine gute fungizide Wirkung z.B. gegen Rostpilze, Phytophthora infestans, Plasmopara viticola, Venturia inaequalis, Phoma betae und Botrytis cinerea sowie gegen Hautpilze wie Trichophton mentagrophytes und Microsporium canis.The compounds also have an excellent, partially systemic action against phytopathogenic fungi and are therefore outstandingly suitable as crop protection agents. They show a good fungicidal activity e.g. against rust fungi, Phytophthora infestans, Plasmopara viticola, Venturia inaequalis, Phoma betae and Botrytis cinerea as well as against skin fungi such as Trichophone mentagrophytes and Microsporium canis.

Eine ausgezeichnete fungizide Wirkung weisen die Verbindungen gegen Piricularia oryzae und echte Mehltauarten an Gurke, Getreide (Weizen und Gerste), Äpfel und Zierpflanzen auf. Besonders hervorzuheben ist die hervorragende fungizide Wirkung der Verbindungen gegen Benzimidazol-restistente Mehltauarten.The compounds have an excellent fungicidal action against Piricularia oryzae and powdery mildew on cucumber, cereals (wheat and barley), apples and ornamental plants. Of particular note is the excellent fungicidal activity of the compounds against benzimidazole-resistant mildew species.

Die fungiziden Mittel können in üblicher Weise z.B. als Stäube, Spritzpulver, Dispersionen und Erriulsionskonzentrate formuliert werden. Ihr Gehalt an Gesamtwirkstoff beträgt vorzugsweise 10 bis 90 Gew-%. Daneben enthalten sie die üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Füll- und Trägerstoffe.The fungicidal agents can be used in a conventional manner e.g. be formulated as dusts, wettable powders, dispersions and emulsion concentrates. Their total active substance content is preferably 10 to 90% by weight. They also contain the usual adhesives, wetting agents, dispersing agents, fillers and carriers.

Beispiel I (Wuchshemmung)Example I (inhibition of growth)

Junge Getreidepflanzen wurden im 3-Blatt-Stadium mit der Wirkstoffzubereitung tropfnaß besprüht. Nachdem die unbehandelten Kontrollpflanzen eine Wuchshöhe von etwa 55 cm erreicht hatten, wurde bei allen Pflanzen der Zuwachs gemessen und die Wuchshemmung in % des Zuwachses der Kontrollpflanzen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Es bedeuten 100% den Stillstand des Wachstums und 0% ein Wachstum entsprechend dem der unbehandelten Kontrollpflanzen.

Figure imgb0014
Young cereal plants were dripping wet with the active ingredient preparation in the 3-leaf stage sprayed. After the untreated control plants had reached a height of about 55 cm, the growth was measured for all plants and the growth inhibition was calculated in% of the growth of the control plants. The results are summarized in Table 1. 100% means that growth has stopped and 0% means growth corresponding to that of the untreated control plants.
Figure imgb0014

Beispiel II (herbizide Wirkung)Example II (herbicidal activity)

Unkräuter aus vielen botanischen Familien wurden in Töpfen ausgesät und dann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen im Vorauflaufverfahren behandelt.Weeds from many botanical families were sown in pots and then treated with the compounds according to the invention in a pre-emergence process.

Ca. 4 Wochen nach Behandlung wurden die Unkräuter, die im Gewächshaus aufgelaufen und herangewachsen waren, visuell bonitiert nach dem Schema von Bolle (Tabelle 2). Hierbei zeigte sich, daß die untersuchten Verbindungen zahlreiche Unkräuter sehr gut bekämpfen.Approx. 4 weeks after treatment, the weeds which had grown up and grown up in the greenhouse were visually rated according to the Bolle scheme (Table 2). It was found here that the compounds investigated control numerous weeds very well.

Die Ergebnisse der visuellen Versuchsbonitur sind in folgenden Tabellen 3 und 4 dargestellt.

Figure imgb0015
Figure imgb0016
 The results of the visual test rating are shown in Tables 3 and 4 below.
Figure imgb0015
Figure imgb0016

Beispiel III (fungizide Wirkung)Example III (fungicidal activity)

In den folgenden Beispielen stehen die Buchstaben A bis E für die nachstehend genannten Vergleichsmittel:

  • A: Methyl-1 -(Butylcarbamoyl)-2-benzimidazol-carbamat (Benomyl)
  • B: N-tridecyl-2,6-dimethyl-morpholin (Tridemorph)
  • C: 2,4-Dinitro-6-sek.phenyl-3,3-dimethyl-acrylat (Binapacryl)
  • D: O-Äthyl-S,S-diphenyl-dithio-phosphat (Edifenfos)
  • E: Polyoxin
In the following examples, the letters A to E stand for the comparison means mentioned below:
  • A: Methyl 1 - (butylcarbamoyl) -2-benzimidazole carbamate (benomyl)
  • B: N-tridecyl-2,6-dimethyl-morpholine (tridemorph)
  • C: 2,4-dinitro-6-sec. Phenyl-3,3-dimethyl-acrylate (binapacryl)
  • D: O-ethyl-S, S-diphenyl-dithio-phosphate (Edifenfos)
  • E: polyoxin

Weizenpflanzen wurden im 3-Blattstadium mit Koniden des Weizenmehltaus (Erysiphe graminis) stark inokuliert und in einem Gewächshaus bei 20°C und einer relativen Luftfeuchte von 90 bis 95% aufgestellt. In gleicher Weise wurden Gurkenpflanzen im 2-Blatzstadium und Reispflanzen im 4-Blattstadium mit Konidien von Erysiphe cichoracearum (Gurkenmehltau) bzw. Piricularia oryzae behandelt. 3 Tage nach Inokulation wurden die Pflanzen mit erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen tropfnaß gespritzt. Als Vergleichsmittel dienten A und B,

Figure imgb0017
die in den gleichen Konzentrationen angewendet wurden. Nach einer Inkubationszeit von 10 bis 14 Tagen wurden die Pflanzen auf Pilzbefall untersucht. Der Befallsgrad wurde ausgedrückt in % befallener Blattflächen, bezogen auf unbehandelte, infizierte Kontrollpflanzen (= 100 %).Wheat plants were heavily inoculated in the 3-leaf stage with conid of powdery mildew (Erysiphe graminis) and placed in a greenhouse at 20 ° C and a relative humidity of 90 to 95%. In the same way, cucumber plants in the 2-leaf stage and rice plants in the 4-leaf stage were treated with conidia of Erysiphe cichoracearum (cucumber powdery mildew) or Piricularia oryzae. 3 days after inoculation, the plants were sprayed to runoff with compounds of the invention in various active compound concentrations. A and B served as comparison means,
Figure imgb0017
 which were applied in the same concentrations. After an incubation period of 10 to 14 days, the plants were examined for fungal attack. The degree of infection was expressed in% of infected leaf areas, based on untreated, infected control plants (= 100%).

Beispiel IV (bakterizide Wirksamkeit)Example IV (Bactericidal Activity)

Jeweils 0,02 ml einer Bakteriensuspension von Xanthomonas malvacearum und Corynebacterium michiganense, wurden in Petrischalen auf Bakterien-Nähragar tropfenweise im Zentrum ausgebracht; dem Agar waren zuvor in noch flüssigem Zustand die in der Tabelle 5 beanspruchten Verbindungen in Wirkstoffkonzentrationen zugesetzt worden. Die beimpften Platten wurden nach 4 Tagen ausgewertet; hierbei wurde die Hemmung des Wachstums in % im Vergleich zur Kontrolle (= beimpfter Agar ohne Wirkstoffzusatz=0 % Hemmung) ermittelt.

Figure imgb0018
In each case 0.02 ml of a bacterial suspension of Xanthomonas malvacearum and Corynebacterium michiganense were applied dropwise in petri dishes to bacterial nutrient agar in the center; The compounds claimed in Table 5 had previously been added to the agar in active substance concentrations in a still liquid state. The inoculated plates were evaluated after 4 days; the inhibition of growth was determined in% compared to the control (= inoculated agar without added active ingredient = 0% inhibition).
Figure imgb0018

Claims (11)

1. Imidazole-carboxylic acids and their derivatives of formulae
Figure imgb0059
and
Figure imgb0060
in which
m is zero, 1 or 2,
n is 1 or 2, and
m + n is equal to or smaller than 3;
R is halogen, (C1-C6)alkyl, allyl, hydroxy(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkyl, mercapto, (C1-C6)alkylthio, cyano, phenyl or phenyl(C1-C2)alkyl;
R, is hydroxy, (C1-C6)alkoxy, hydroxy(C2-C6)alkoxy, (C2-C6)alkoxyalkoxy, di(C1-C3)alkyl- phosphinyl(C1-C3)-alkoxy, di(C1-C3)alkylphosphinyl-(C2-C3)hydroxyalkoxy, (C1-C3)alkylthio, amino, (C1-C6)alkylamino, di(C1-C6)alkylamino, di(C1-C3)alkylamino-(C1-C3)alkylamino, hydroxyamino, (C1-C3)alkoxyamino; N-(C1-C3)-alkyl-N-(C1-C3)-alkoxyamino, anilino, N-pyrrolidino, N-piperidino, N-morpholino, hydrazino, N'-(Cl-C3)alkylhydrazino, N',N'-dimethylhydrazino or N'-phenylhydrazino
R2 and R3, which can be identical or different, are hydrogen, halogen, (C1-C3)alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C1-C3)alkoxy, halo-(C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)alkylthio, cyano, nitro or acetamino, and
R4 is hydrogen or phenyl, and the non-toxic salts thereof with acids or bases.
2. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0061
3. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0062
4. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0063
5. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0064
6. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0065
7. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0066
8. A compound as claimed in claim 1 having the formula
Figure imgb0067
9. A process for the manufacture of compounds as claimed in claim 1, which comprises
a) reacting a compound of the formula
Figure imgb0068
in which
R5 is formyl or acetyl,
R6 is (C1-C6)alkyl,
R7 is hydrogen or (C1-C6)alkoxycarbonyl and Cat is an alkali metal cation with thiocyanic acid and, if desired, in the 2-mercapto-imidazoles of the formula
Figure imgb0069
thus obtained
a1) dehydrating the SH group in 2-position of the imidazole ring with formation of a. -S-S-(disulfide) bridge or
a2) eliminating the SH group in 2-position of the imidazole ring by desulfurization, and if desired subjecting the products to halogenation or hydroxymethylation in 2-position, or
b) reacting a compound of the formula
Figure imgb0070
in which R8 is hydrogen or (C1-C3)alkyl and R' has the meaning of R except that it does not represent the -SH group, with a compound of the formula
Figure imgb0071
in which X is a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyl group and then splitting off the group -CO-Ra in known manner, or
c) reacting a compound of the formula
Figure imgb0072
in which Y is hydrogen, an alkali metal or a silver atom with a compound of the formula VI, or
d) reacting a compound of the formula
Figure imgb0073
with a compound of the formula
Figure imgb0074
or
e) reacting a compound of the formula
Figure imgb0075
in which A is a trimethylsilyl or halomagnesium group with a compound of the formula
Figure imgb0076
in which 8 is a halogen atom or the hydroxy group, or
f) oxidizing a compound of the formula
Figure imgb0077
in which R" has the same meaning as R except that it cannot be -SH- or (C1-C6)alkylthio, and Rg is -CH20H or -CHO, or
g) in a compound of the formula
Figure imgb0078
hydrolizing the -CN-groups(s) to form carboxyl group(s) or acid amide group(s) and, if desired, in the compounds obtained by reactions a) to g) transesterifying or saponifying the ester groups and/or transforming the free acids obtained into non-phytotoxic salts, esters, thioesters, amides, anilides, or hydrazides or formulae I or II, and, in the case of several ester groups being present, thermally splitting off one of them.
10. Composition containing an effective amount of a compound as claimed in claim 1.
11. Use of compounds as claimed in claim 1 as plant growth regulators or for plant protection.
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