EA047547B1 - Способы идентификации пациентов, для которых может быть полезным лечение ингибитором теломеразы - Google Patents
Способы идентификации пациентов, для которых может быть полезным лечение ингибитором теломеразы Download PDFInfo
- Publication number
- EA047547B1 EA047547B1 EA202092797 EA047547B1 EA 047547 B1 EA047547 B1 EA 047547B1 EA 202092797 EA202092797 EA 202092797 EA 047547 B1 EA047547 B1 EA 047547B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- patient
- mutation
- telomerase inhibitor
- myelofibrosis
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 182
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 title claims description 178
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 169
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 332
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 181
- LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N f60ne4xb53 Chemical group N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N 0.000 claims description 118
- 229950004291 imetelstat Drugs 0.000 claims description 118
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 103
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 97
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 claims description 96
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 claims description 94
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 91
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 77
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 64
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 claims description 63
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 54
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 52
- IEVORMRANFJJFR-NMZIRJKDSA-A imetelstat sodium Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O IEVORMRANFJJFR-NMZIRJKDSA-A 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 18
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 17
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 14
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 claims 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 92
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 90
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 81
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 76
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 66
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 66
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 66
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 57
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 56
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 56
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 47
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 42
- 230000004044 response Effects 0.000 description 41
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 33
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 30
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 27
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 27
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 27
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 12
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 9
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 7
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 101150117824 Calr gene Proteins 0.000 description 6
- 101150001753 MPL gene Proteins 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 101000663222 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 4
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 101150101097 ASXL1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 101150090105 Ezh2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100110209 Homo sapiens ASXL1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 3
- 101150116518 Srsf2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091081400 Subtelomere Proteins 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- -1 hydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 101150046722 idh1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101150104906 Idh2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 2
- 102100037044 Serine/arginine-rich splicing factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 102200137588 rs121913614 Human genes 0.000 description 2
- 102200137557 rs121913615 Human genes 0.000 description 2
- 102200133659 rs190834116 Human genes 0.000 description 2
- 102220196747 rs190834116 Human genes 0.000 description 2
- 102220024614 rs267607558 Human genes 0.000 description 2
- 102220240259 rs569172233 Human genes 0.000 description 2
- 238000003196 serial analysis of gene expression Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 108010057210 telomerase RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OHOQEZWSNFNUSY-UHFFFAOYSA-N Cy3-bifunctional dye zwitterion Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C1=CC=CC(C(C1=CC(=CC=C11)S([O-])(=O)=O)(C)C)=[N+]1CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OHOQEZWSNFNUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000960235 Dictyostelium discoideum Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 101001028782 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH1 Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102220602232 STE20-like serine/threonine-protein kinase_C552Y_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710112793 Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710112791 Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 102220400374 c.2077C>T Human genes 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220230674 rs1064796100 Human genes 0.000 description 1
- 102200137562 rs121913616 Human genes 0.000 description 1
- 102200068095 rs121913658 Human genes 0.000 description 1
- 102220039879 rs139115934 Human genes 0.000 description 1
- 102220039865 rs145132837 Human genes 0.000 description 1
- 102220039874 rs148144203 Human genes 0.000 description 1
- 102220031974 rs1555760738 Human genes 0.000 description 1
- 102220209726 rs373383785 Human genes 0.000 description 1
- 102220024010 rs397515548 Human genes 0.000 description 1
- 102220048774 rs587783626 Human genes 0.000 description 1
- 102220039872 rs74638057 Human genes 0.000 description 1
- 102220233394 rs750318549 Human genes 0.000 description 1
- 102220122269 rs765809606 Human genes 0.000 description 1
- 102220115282 rs886039601 Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В соответствии с разделом 35 Свода законов США §119(е) настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/712841, поданной 31 июля 2018 г., и предварительной заявки на патент США № 62/772849, поданной 29 ноября 2018 г.; содержание указанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылок.
Перечень последовательностей
Настоящая заявка включает перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен в настоящий документ полностью посредством ссылки. Указанная копия в формате ASCII имеет название Sequence_Listing.txt и размер 356 Кб.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, путем идентификации пациента: у которого отсутствует мутация в каждом из JAK2, CALR и MPL; и/или который имеет высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Настоящее изобретение также относится к способам лечения миелофиброза у нуждающегося в этом субъекта (т.е. пациента) ингибитором теломеразы.
Уровень техники
Миелофиброз (МФ) представляет собой одно из классических BCR-ABL1-отрицательных хронических миелопролиферативных новообразований (МПН), характеризующееся клональной миелопролиферацией, разрегулированной киназной сигнализацией. Cervantes, Blood, 124(17):2635-2642 (2014). Он также характеризуется цитопениями, конституциональными симптомами, спленомегалией и может трансформироваться в острый миелоидный лейкоз. Kuykendall et al., Annals of Hematology, 97: 435-431 (2018). МФ представляет собой отрицательное по филадельфийской хромосоме миелопролиферативное новообразование с неудовлетворительным прогнозом, одобренной терапией при котором в настоящее время является ингибитор JAK1/JAK2 руксолитиниб. Руксолитиниб, ингибитор Янус-киназ (JAK) JAK-1 и JAK-2, представляет собой первое в своей группе лекарственное средство, лицензированное в Соединенных Штатах для лечения миелофиброза (МФ) с высоким и промежуточным риском. Pardanani, et al. Blood Cancer J.; 4(12): e268 (2014). Несколько других ингибиторов JAK находятся на стадии разработки, и некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания III фазы; там же. Другие варианты лечения МФ включают алло-ТСК, гидроксимочевину, интерферон, леналидомид (ревлимид (Revlimid®)) и талидомид. В настоящее время продолжаются клинические испытания при МФ для оценки селективных ингибиторов JAK, ингибиторов гистондеацетилазы/ДНК-метилтрансферазы, ингибиторы PI3K, ингибиторы Hedgehog/мишени рапамицина млекопитающих (MTOR), антифибротических агентов, иммуномодуляторов, моноклональных антител и ингибиторов иммунных контрольных точек; Shreenivas, et al., Expert Opin Emerg Drugs, 23(1):37-49 (2018).
Другие МПН включают эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и истинную полицитемию (ИП); Cervantes (ниже). МФ может возникать de novo (первичный МФ [ПМФ]) или после предшествующей ЭТ или ИП (пост-ЭТ или пост-ИП МФ); там же. Согласно Cervantes, МФ представляет собой клональную пролиферацию плюрипотентных гематопоэтических стволовых клеток, при которой популяция аномальных клеток высвобождает в костный мозг несколько цитокинов и факторов роста, которые приводят к фиброзу костного мозга и изменениям в строме, и колонизирует экстрамедуллярные органы, такие как селезенка и печень; там же. Миелофиброз был связан с мутациями в гене Янус-киназы (JAK) 2 (такими как мутация V617F), мутациями в гене рецептора тромбопоэтина (MPL) и мутациями в гене кальретикулина (CALR); там же. В основном он поражает пожилых людей и, в соответствии с Cervantes, в настоящее время направленная на излечение терапия отсутствует, кроме трансплантации аллогенных гематопоэтических стволовых клеток (алло-ТСК), которую можно использовать у незначительной части пациентов. Там же.
Фактически, согласно Langabeer, большинство пациентов с классическими миелопролиферативными новообразованиями (МПН): истинной полицитемией, эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом, являются носителями определенных вызывающих заболевание мутаций в генах JAK2, CALR или MPL, Langabeer, JAK-STAT, 5: е1248011 (2016). Указанные мутации представляют собой так называемые драйверные мутации. Примеры драйверных мутаций включают JAK2 V617F, мутации в экзоне 12JAK2, экзоне 10MPL и экзоне 9CALR; там же.
Согласно Spiegel, при миелофиброзе (МФ) драйверные мутации в JAK2, MPL или CALR влияют на выживание и прогрессирование до фазы бластных клеток, при этом наибольший риск обусловлен тройным отрицательным статусом (т.е. немутированными JAK2, MPL и CALR). Spiegel et al., Blood Adv., 1(20): 1729-1738 (2017). Фактически отсутствие мутаций JAK2/MPL/CALR (то есть тройной отрицательный статус) ассоциирован с наиболее неблагоприятным исходом. Pardanani, et al. Blood Cancer J.; 4(12): e268 (2014); см. также Tefferi et al., Blood, 124(16):2507-13 (2014). Кроме того, мутации в генах высокого молекулярного риска (HMR), таких как ASXL1, EZH2, IDH1/2 и SRSF2, были также ассоциированы с худший прогноз. Spiegel et al. Наличие возрастающего числа прогностически неблагоприятных мутаций/мутаций с высоким молекулярным риском (то есть генов ASXL1, EZH2, SRSF2 и/или IDH-1/2)
- 1 047547 обуславливало прогрессирующее ухудшение исхода выживаемости, независимо от традиционных факторов риска. Guglielmelli et al., Leukemia, 28(9): 1804-10 (2014).
Драйверные мутации в JAK2, MPL или CALR, по отдельности или в комбинации с субклональными мутациями в таких генах, как ASXL1, были ассоциированы с различиями в общей выживаемости (OB). Spiegel et al. Пациенты с тройным негативным статусом, у которых отсутствуют канонические мутации в JAK2, MPL или CALR, имеют повышенный риск лейкемической трансформации, а также укороченную продолжительность ОВ. По наблюдениям Spiegel, у пациентов, страдающих миелофиброзом, которые получали лечение руксолитинибом или момелотинибом (ингибиторы JAK 1/2), указанные мутации были ассоциированы с более коротким периодом времени до установления неэффективности терапии; там же. Аналогичным образом, при сравнении клинических характеристик JAK2-положuтельных, CALRположительных, MPL-положительных и ТО-МФ-пациентов, у пациентов с мутациями CALR наблюдался значимо более низкий уровень гемоглобина (среднее значение 8,6 против 10,7 г/дл; Р 5,001) и число лейкоцитов (среднее значение 11,0 против 25 г/дл; Р 5,033), тренды, описанные в других когортах МПН. Patel et al., Blood, 126(6):790-797 (2015). Patel с соавторами наблюдал у получавших лечение руксолитинибом пациентов -носителей > 3 мутаций отрицательную корреляцию с ответом селезенки и временем до прекращения лечения. Драйверные мутации или тройной отрицательный (JAK2, MPL, CALR) статус обнаруживают у пациентов с миелофиброзом, прекращающих лечение ингибиторами JAK; см., например, Kuykendall et al.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены способы идентификации или выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, таким как, например, иметелстат, путем тестирования пациента на: отсутствие мутации в каждом из генов Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL); и/или высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ген гомолога дополнительных половых щетинок 1 (ASXL1), ген энхансера гомолога белка Zeste 2 (EZH2), ген богатого серином и аргинином фактора сплайсинга 2 (SRSF2) и ген изоцитратдегидрогеназа 1/2 (IDH1/2). Нуждающийся в лечении пациент может страдать миелофиброзом. Согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения миелофиброза у пациента, нуждающегося в таком лечении, которые включают этап идентификации такого пациента.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента с миелофиброзом, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: (а) тестирование пациента на: (i) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или (ii) мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2] и (b) выбор указанного пациента при условии наличия у него: (i) тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или (ii) высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно альтернативному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: (а) тестирование пациента на: тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и (b) выбор указанного пациента при условии наличия у него тройного отрицательного статуса, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы. Согласно альтернативному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: (а) тестирование указанного пациента на высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2 и (b) выбор пациента с высоким молекулярным риском (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения миелофиброза у пациента, который имеет тройной отрицательный статус и/или HMR, ингибитором теломеразы, таким как, например, иметелстат.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, имеющего миелофиброз, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: (а) получение образца ДНК от пациента; (b) тестирование указанного образца ДНК от такого пациента на: (i) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и/или (ii) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и (с) выбор указанного пациента при условии наличия у него: (i) тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL и/или (ii) высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит поль
- 2 047547 зу от лечения ингибитором теломеразы. Согласно определенным вариантам реализации указанного способа образец ДНК получают из костного мозга, периферической крови, или и из первого, и из второго.
Указанный образец ДНК может быть получен путем первоначального получения образца костного мозга, образца периферической крови или обоих образцов, а затем - выделения ДНК из указанного образца костного мозга, образца периферической крови или обоих образцов. Согласно одному варианту реализации этап получения образца ДНК от пациента включает: получение образца костного мозга от пациента, выделение клеток из указанного образца костного мозга и экстракцию ДНК из выделенных клеток. Согласно другому варианту реализации этап получения образца ДНК от пациента включает: получение образца периферической крови от пациента; выделение клеток из указанного образца периферической крови (например, гранулоцитов); и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, имеющего миелофиброз, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента на: (а) тройной отрицательный статус на основании отсутствия какой-либо мутации в генах JAK2, CALR и MPL; (b) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; или (с) и первое, и второе; при этом наличие (а), (b) или (с) указывает на пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно любым из указанных способов указанный пациент может страдать миелофиброзом. Указанный миелофиброз может представлять собой: первичный миелофиброз; миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ); или миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ). Согласно некоторым вариантам реализации указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK. Согласно другим вариантам реализации указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK и указанная терапия ингибиторами JAK оказалась неэффективной (т.е. заболевание было резистентным или пациент был рефракторным (невосприимчивым) к указанной терапии, или заболевание рецидивировало, несмотря на то, что сначала наблюдался ответ на лечение). Согласно другим вариантам реализации указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
Указанные способы могут также включать этап введения ингибитора теломеразы после того, как такой пациент был идентифицирован. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
При применении иметелстата для лечения пациентов, идентифицированных указанными способами, иметелстат вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает: внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели; внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель; внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели; или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. Согласно одному варианту реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. Согласно другому варианту реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
При применении иметелстата натрия для лечения пациентов, идентифицированных указанными способами, иметелстат натрия вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает: внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата натрия однократно каждые три недели; внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата натрия один раз в неделю в течение трех недель; внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата натрия однократно каждые три недели; или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата натрия однократно каждые три недели. Согласно одному варианту реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата натрия однократно каждые три недели. Согласно другому варианту реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата натрия однократно каждые три недели. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ лечения пациента, имеющего миелофиброз, ингибитором теломеразы, таким как иметелстат или иметелстат натрия, включающий: (i) скрининг указанного пациента для определения наличия у такого пациента: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL, и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и (ii) введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у него тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в любом из JAK2, CALR и MPL, и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Указанный миелофиброз может представлять собой: первичный миелофиброз, миелофиброз, который развивается после истинной
- 3 047547 полицитемии (пост-ИП МФ), или миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ). Согласно некоторым вариантам реализации указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK. Согласно другому варианту реализации пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK и терапия ингибиторами JAK оказалась неэффективной, или ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
Согласно определенным вариантам реализации способа лечения указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат и вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели; внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель; внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели; или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. Согласно некоторым вариантам реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. Согласно другим вариантам реализации каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
Согласно некоторым вариантам реализации способов идентификации или выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, указанный способ дополнительно включает определение средней относительной длины теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента. Согласно некоторым вариантам реализации способов идентификации или выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, указанный способ дополнительно включает выбор пациента, идентифицированного как пациент, в биологическом образце от которого средняя относительная длина теломер в целевых клетках определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пациента с миелофиброзом ингибитором теломеразы, включающий: введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у него тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия. Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пациента, имеющего миелофиброз, ингибитором теломеразы, включающий: введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL, и/или имеет высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пациента, имеющего миелофиброз, ингибитором теломеразы, включающий: введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту, если такой пациент отвечает одной или более из следующих характеристик:
(a) средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от индивидуума, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов;
(b) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL; и (с) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия. Согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации субъекта, имеющего миелофиброз (МФ), для лечения ингибитором теломеразы, при этом указанный способ включает: измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы; при этом по снижению уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце идентифицируют пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения миелофиброза (МФ), включающий: введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора теломеразы; и оценку уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения
- 4 047547 указанного ингибитора теломеразы. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Согласно настоящему изобретению предложен способ мониторинга терапевтической эффективности у субъекта с миелофиброзом (МФ), включающий: измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы; при этом по снижению уровня экспрессии hTERT в биологическом образце на 50% или более идентифицируют субъекта, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Согласно настоящему изобретению предложен способ выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: тестирование пациента на среднюю относительную длину теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента; и выбор указанного пациента при условии, что средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: получение биологического образца от пациента; определение средней относительной длины теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента; и идентификацию указанного пациента при условии, что средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов, как пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пациента, имеющего миелофиброз, ингибитором теломеразы, включающий: введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии, что средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от такого пациента, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Согласно настоящему изобретению предложен способ мониторинга терапевтической эффективности у субъекта с миелофиброзом (МФ), включающий измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы; при этом по снижению уровня экспрессии hTERT на 50% или более в указанном биологическом образце идентифицируют субъекта, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы. Согласно некоторым вариантам реализации измеряемый или оцениваемый уровень экспрессии hTERT представлен уровнем экспрессии РНК hTERT. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации пациента с миелофиброзом (МФ) для лечения ингибитором теломеразы, при этом указанный способ включает: измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы; при этом по снижению уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце идентифицируют пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы.
Согласно настоящему изобретению предложен способ мониторинга терапевтической эффективности у субъекта с миелофиброзом (МФ), включающий: измерение уровня активности теломеразы в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня активности теломеразы в указанном биологическом образце с базовым уровнем активности теломеразы до введения указанного ингибитора теломеразы; при этом по снижению уровня активности
- 5 047547 теломеразы на 50% или более в указанном биологическом образце идентифицируют пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другим вариантам реализации указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
Краткое описание чертежей
Приведенное выше краткое описание, а также подробное описание изобретения ниже могут быть лучше поняты при изучении в сочетании с прилагаемыми чертежами. Для иллюстрации изобретения на чертежах представлены варианты реализации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными представленными схемами, примерами и средствами.
На фиг. 1 приведен каскадный график уменьшения объема селезенки (SVR) на 24 неделе для подгрупп вариантов лечения с 4,7 мг/кг и 9,4 мг/кг из примера 1. SVR показан как процент изменения от базового значения.
На фиг. 2 приведен каскадный график снижения общего показателя симптомов (TSS) на 24 неделе для подгрупп вариантов лечения с 4,7 мг/кг и 9,4 мг/кг из примера 1. TSS показан как процент изменения от базового значения.
На фиг. 3 приведен график Каплана-Мейера общей выживаемости с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR: ТО против не-ТО (MUT) для подгруппы 4,7 мг/кг. В частности, на фиг. 3 представлена зависимость вероятности выживаемости от времени для пациентов с тройным отрицательным статусом (ТО) и пациентов, имеющих по меньшей мере одну мутацию (MUT).
На фиг. 4 приведен график общей выживаемости Каплана-Мейера с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR: ТО против не-ТО (MUT) для подгруппы 9,4 мг/кг. В частности, на фиг. 4 представлена зависимость значений вероятности выживаемости от времени для пациентов с тройным отрицательным статусом (ТО) и пациентов, имеющих по меньшей мере одну мутацию (MUT), для подгруппы 9,4 мг/кг.
На фиг. 5 приведен график Каплана-Мейера зависимости общей выживаемости от времени с группировкой по пациентам подгруппы 9,4 мг/кг или подгруппы 4,7 мг/кг. На фиг. 6 приведен график общей выживаемости Каплана-Мейера (ОВ) с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR: ТО против не-ТО для подгруппы 9,4 мг/кг. В частности, на фиг. 6 представлена зависимость вероятности выживаемости от времени для пациентов с тройным отрицательным статусом (ТО) и пациентов, имеющих по меньшей мере одну мутацию (не-ТО), для подгруппы 9,4 мг/кг. На фиг. 7 приведен график общей выживаемости (ОВ) Каплана-Мейера с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR: ТО против не-ТО для подгруппы 4,7 мг/кг. В частности, на фиг. 7 представлена зависимость вероятности выживаемости от времени для пациентов с тройным отрицательным статусом (ТО) и пациентов, имеющих по меньшей мере одну мутацию (не-ТО), для подгруппы 4,7 мг/кг.
Подробное описание изобретения
Настоящая заявка основана на открытии того, что для пациентов с миелофиброзом, имеющих тройной отрицательный статус (т.е. отсутствие мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL), и/или пациентов в категории высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, может принести пользу лечение ингибитором теломеразы, таким как иметелстат или иметелстат натрия. Пациенты с мутациями в генах ASXL1, EZH1, IDH1/2 и SRSF2 имеют повышенный риск ранней смерти или лейкемической трансформации. Для указанных пациентов, как правило, лечение с применением стандартных вариантов терапии, например, ингибиторами JAK не приносит пользу. Gisslinger et al., Blood, 128: 1931 (2016). Соответственно, тот факт, что указанным пациентам приносит пользу лечение ингибитором теломеразы, является неожиданным и удивительным.
Соответственно, в настоящей заявке предложены способы идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, таким как иметелстат. Указанные способы включают тестирование или идентификацию пациента для определения наличия у указанного пациента тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL; и/или имеет высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения миелофиброза ингибитором теломеразы, таким как иметелстат, которые включают идентификацию пациента, имеющего: тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL; и/или высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Для таких пациентов с большой вероятностью принесёт пользу лечение ингибитором теломеразы. Затем указанный ингибитор теломеразы (например, иметелстат) вводят указанному пациенту. Для ясности понимания изобретения, но не для ограничения подробное описание изобретения разделено на подразделы, описывающие или иллюстрирующие определенные признаки, варианты реализации или варианты применения согласно настоящему изобретению.
- 6 047547
А. Определения.
В настоящем документе мутация в гене гомолога дополнительных половых щетинок 1 (ASXL1), энхансер гомолога белка Zeste 2 (EZH2), гена богатого серином и аргинином фактора сплайсинга 2 (SRSF2) и гена изоцитратдегидрогеназы 1/2 (IDH1/2) включает любую мутацию в указанных генах, которая влияет на выживаемость и прогрессирование заболевания у пациента с миелофиброзом. Кроме того, в настоящем документе IDH1/2 включает IDH1 и IHD2. Примеры мутаций можно найти в следующих публикациях, содержание каждой из которых включено в настоящий документ в части описания генетических мутаций, ассоциированных с миелофиброзом: Langabeer, JAK-STAT, 5: е1248011 (2016); Cervantes, Blood; 124(17):2635-2642 (2014); Patel et al., Blood; 126(6):790-797 (2015); Spiegel et al., Blood Adv., 1(20): 1729-1738 (2017); Newburry et al., Blood, 130(9):1125-1131 (2017); Kuykendall et al., Annals of Hematology, 97: 435-431 (2018). Примерами последовательностей являются следующие: высокий молекулярный риск (HMR) может быть определен на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ген ASXL1, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 5, ген EZH2, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 6, ген SRSF2, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 7, ген IDH1, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 8, ген IDH2, имеющий последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 9; и в их комбинациях.
Согласно некоторым вариантам реализации, представляющие интерес мутации в гене ASXL1 включают мутации в Q575, Q588, Y591, Q592, S604, L614, Q623, А627, Е635, Т638, А640, G646, G658, R678, С687, D690, R693, Y700, G704, Е705, Q708, G710, L721, Е727, V751, Р763, Q780, W796, V807, Т822, K825, S846, D855, С856, L857, L885, L890, S903, S970, Y974, R965, G967, V962, L992, S1028, Q1039, R1073, Е1102, H1153, S1209, S1231, А1312, F1305, Р1377, R1415 и I1436. Согласно некоторым вариантам реализации указанная мутация представляет собой мутацию Q575X, мутацию Q588X, мутацию Y591X, мутацию Y591N, мутацию Q592X, мутацию S604F, мутацию L614F, мутацию Q623X, мутацию A627G, мутацию E635R, мутацию T638V, мутацию A640G, мутацию G646W, мутацию G658X, мутацию R678K, мутацию C687R, мутацию C687V, мутацию D690G, мутацию R693X, мутацию Y700X, мутацию G704R, мутацию G704W, мутацию Е705Х, мутацию Q708X, мутацию G710E, мутацию L721C, мутацию Е727Х, мутацию V751L, мутацию P763R, мутацию Q780X, мутацию W796X, мутацию W796G, мутацию V807F, мутацию Т822Н, мутацию К825Х, мутацию S846Q, мутацию D855A, мутацию С856Х, мутацию L857R, мутацию L885X, мутацию L890F, мутацию S903I, мутацию S970N, мутацию Y974X, мутацию R965X, мутацию G967del, мутацию V962A, мутацию L992Q, мутацию S1028R, мутацию Q1039L, мутацию R1073C, мутацию E1102D, мутацию H1153R, мутацию S1209I, мутацию S1231F, мутацию A1312V, мутацию F1305W, мутацию P1377S, мутацию R1415Q и/или мутацию I1436M.
Согласно некоторым вариантам реализации, представляющие интерес мутации в гене EZH2 включают мутации в W60, R63, Р312, F145, N182, R288, Q328, Q553, R566, Т573, R591, R659, D677, V679, R690, А702, V704, Е726, D730 и/или Y733. Согласно некоторым вариантам реализации указанная мутация представляет собой W60X, мутацию R63X, мутацию P312S, мутацию F145S, мутацию N182D, мутацию R288Q, мутацию Q328X, мутацию Q553X, мутацию R566H, мутацию T573I, мутацию R591H, мутацию R659K, мутацию D677H, мутацию V679M, мутацию R690H, мутацию A702V, мутацию V704L, мутацию E726V, мутацию D730X и/или мутацию Y733X.
Согласно некоторым вариантам реализации, представляющие интерес мутации в гене SRSF2 включают мутации в Р95. Согласно некоторым вариантам реализации указанная мутация представляет собой мутацию Р95Н, мутацию P95L или мутацию P95R. Согласно некоторым вариантам реализации, представляющие интерес мутации в гене IDH1/2 включают мутации в R132 и/или R140. Согласно некоторым вариантам реализации указанная мутация представляет собой мутацию R132G, мутацию R132H или мутацию R140Q.
Согласно определенному варианту реализации, представляющие интерес мутации включают представленные ниже.
| Ген | Белок | Изменение |
| ASXL1 | р.Туг591* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Gln592* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | р.Пе617* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Glu635Argfs*15 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Gly646Trpfs*12 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Asp667Trpfs*2 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Gln692* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Arg693* | Нонсенс-мутация |
- 7 047547
| ASXL1 | p.Arg693* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Arg693Ter | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Tyr700Ilefs*3 | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Lys726* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Gln760Hisfs*13 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Leu775* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Trp796* | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Pro808fs | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Pro808His | Миссенс-мутация |
| ASXL1 | p.Pro808Leufs*10 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Leu823* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Gly826Glufs*12 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Ala861Aspfs*6 | Сдвиг рамки |
| ASXL1 | p.Pro938* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Asn986Ser | Миссенс-мутация |
| ASXL1 | p.Glnl234* | Нонсенс-мутация |
| ASXL1 | p.Thrl388Serfs*5 | Сдвиг рамки |
| EZH2 | p.Lys400_Glu401 del | Делеция внутри рамки |
| EZH2 | p.Cys457Tyr | Миссенс-мутация |
| EZH2 | p.Ser480Argfs*3 | Сдвиг рамки |
| EZH2 | p.Cys552Tyr | Миссенс-мутация |
| EZH2 | p.Leu56Phefs*2 | Сдвиг рамки |
| EZH2 | p.Ser669Arg | Миссенс-мутация |
| EZH2 | p. Asp68 l_Lys685del | Делеция внутри рамки |
| EZH2 | p.Arg684Cys | Миссенс-мутация |
| EZH2 | p.Tyr733* | Нонсенс-мутация |
| EZH2 | p.Glu745Lys | Миссенс-мутация |
| EZH2 | p.Fe223Phefs*18 | Сдвиг рамки |
| SRSF2 | p.Pro95Ala | Миссенс-мутация |
| SRSF2 | p.Pro95His | Миссенс-мутация |
| SRSF2 | p.Pro95Arg | Миссенс-мутация |
| SRSF2 | p.Pro95Leu | Миссенс-мутация |
| SRSF2 | p.Prol07His | Миссенс-мутация |
| IDHI | p.Argl32His | Миссенс-мутация |
| IDH2 | p.Argl40Gln | Миссенс-мутация |
| IDH2 | p.Argl40Gln | Миссенс-мутация |
В настоящем документе тройной отрицательный статус, тройной отрицательный или ТО относится к пациентам, у которых отсутствует мутации в каждом из генов Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL). Тройной отрицательный статус может быть определен на основании отсутствия мутации в каждом из генов: ген JAK2, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 2, ген CALR, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 3, и ген MPL, имеющий, например, последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 4. Согласно некоторым вариантам реализации тройной отрицательный статус включает отсутствие мутации в гене JAK2, такой как мутация в G335, F556, G571, V617 и/или V625.
- 8 047547
Например, тройной отрицательный статус может включать отсутствие в гене JAK2 мутации G335D, мутации F556V, мутации G571S, мутации V617F и/или мутации V625S.
Согласно некоторым вариантам реализации тройной отрицательный статус включает отсутствие мутации в гене MPL, такой как мутация в Т119, S204, Р222, Е230, V285, R321, S505, W515, Y591 и/или R592. Например, тройной отрицательный статус может включать отсутствие в гене MPL мутации Т1191, мутации S204F, мутации S204P, мутации P222S, мутации E230G, мутации V285E, мутации R321W, мутации S505N, мутации W515R, мутации W515L, мутации Y591N и/или мутации R592Q. Согласно некоторым вариантам реализации тройной отрицательный статус включает отсутствие мутации в гене CALR, такой как мутация в L367, K368, Е381, K385 и/или Е396. Например, тройной отрицательный статус может включать отсутствие в гене CALR мутации L367T, мутации K368R, мутации K385N, мутации Е381А и/или мутации E396del.
Согласно некоторым вариантам реализации представляющие интерес мутации включают представленные ниже.
| Ген | Белок | Изменение |
| JAK2 | p.Val617Phe | Миссенс-мутация |
| JAK2 | p.Val617Phe | Миссенс-мутация |
| JAK2 | p.Val617Phe | Миссенс-мутация |
| MPL | p.Ser505Asn | Миссенс-мутация |
| MPL | p.Trp515Lys | Миссенс-мутация |
| MPL | p.Trp515Leu | Миссенс-мутация |
| CALR | p.Leu367Thrfs*46 | Сдвиг рамки |
| CALR | p.Leu367fs | Сдвиг рамки |
| CALR | p.Glu381Ala | Миссенс-мутация |
| CALR | p.Lys385Asnfs*47 | Сдвиг рамки |
| CALR | p.Glu396del | Делеция внутри рамки |
| CALR | p.Lys368Argfs*51 | Сдвиг рамки |
В настоящем документе терапия ингибитором JAK у пациента оказалась неэффективной, если заболевание было резистентным или пациент был рефракторным к указанной терапии или заболевание рецидивировало, несмотря на то, что сначала наблюдался ответ на лечение.
В настоящем документе термин приблизительно в отношении измеряемой величины, такой как количество, продолжительность времени и т.п., охватывает варианты с отклонениями в пределах ± 20% и ± 0,1%, предпочтительно в пределах ± 20% или ± 10%, более предпочтительно в пределах ± 5%, еще более предпочтительно в пределах ± 1% и еще более предпочтительно в пределах ± 0,1% от указанной величины, если такие варианты подходят для реализации раскрытых способов.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, приемлемую для введения пациенту, такому как млекопитающее (соли с противоионами, обладающими приемлемой безопасностью для млекопитающих при заданном режима дозирования). Такие соли могут происходить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, которые происходят из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники, и включают, например, натрий и т.п.; если молекула содержит основную функциональную группу -соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, представляющие интерес, включают, не ограничиваясь перечисленными, соли алюминия, аммония, аргинина, бария, бензатина, кальция, холинатные соли, соли этилендиамина, лизина, лития, магния, меглюмина, прокаина, калия, натрия, трометамина, N-метилглюкамина, ^№-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этаноламина, пиперазина, цинка, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, триэтиламина и триэтаноламина.
Термин соль (соли) перечисленного означает соединение, образующееся при замене протона кислоты на катион, такой как катион металла или органический катион, и т.п. Предпочтительно соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Например, соли предложенных соединений включают соли, отличающиеся тем, что соединение протонировано неорганической или органической кислотой с получением катиона, с сопряженным основанием указанной неорганической или органической кислоты в качестве анионного компонента соли. Представляющие интерес соли включают, не ограничиваясь перечисленными, соли алюминия, аммония, аргинина, бария, бензатина, кальция, цезия, холинатные соли, соли этилендиамина, лития, магния, меглюмина, прокаина, N-метилглюкамина, пиперазина, калия, на
- 9 047547 трия, трометамина, цинка, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этаноламина, пиперазина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, триэтиламина и триэтаноламина. Следует понимать, что любые олигонуклеотидные структуры, представленные в настоящем документе, которые включают остов из межнуклеозидных связей, могут также предусматривать любые подходящие солевые формы. Согласно некоторым вариантам реализации для простоты представлены кислотные формы межнуклеозидных связей. В некоторых случаях соль рассматриваемого соединения представляет собой соль моновалентного катиона. В некоторых случаях соль рассматриваемого соединения представляет собой соль дивалентного катиона. В некоторых случаях соль рассматриваемого соединения представляет собой соль тривалентного катиона. Сольват относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Указанный растворитель может представлять собой органическое соединение, неорганическое соединение, или их смесь. Некоторые примеры растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, метанол, КН-диметилформамид. тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Если в качестве растворителя используют воду, образующийся сольват представляет собой гидрат. Стереоизомер и стереоизомеры относятся к соединениям, которые имеют одинаковую связность атомов, но отличаются разным расположением атомов в пространстве. Стереоизомеры включают, например, цис-транс изомеры, Е- и Z-изомеры, энантиомеры и диастереомеры. Что касается любой из описанных здесь групп, которые содержат один или несколько заместителей, разумеется, ясно, что такие группы не содержат каких-либо замещений или паттернов замещения, которые были бы стерически нецелесообразными и/или синтетически нереализуемыми. Предполагается, что все стереоизомеры включены в объем настоящего изобретения.
Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны другие таутомерные схемы групп, описанных в настоящем документе. Следует понимать, что все таутомерные формы рассматриваемого соединения охвачены структурой, описывающей одну возможную таутомерную схему групп указанного соединения, даже если это конкретным образом не указано.
Предполагается включение сольвата фармацевтически приемлемой соли таутомера стереоизомера рассматриваемого соединения. Предполагается, что такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Перед переходом к более подробному описанию определенных вариантов реализации, следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено определенными описанными вариантами реализации, и поэтому может, разумеется, содержать изменения. Также следует понимать, что терминология в настоящем документе предназначена исключительно для описания определенных вариантов реализации, а не для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Следует понимать, что при указании диапазона значений, что любое промежуточное значение, вплоть до одной десятой части от нижнего предела, если контекст явным образом не говорит об ином, между верхним и нижним пределом указанного диапазона, а также любое другое приведенное или промежуточное значение в указанном диапазоне предусмотрено настоящим изобретением. Верхний и нижний пределы указанных меньших диапазонов могут независимым образом быть включены в указанные меньшие диапазоны и также предусмотрены настоящим изобретением, с учетом того, что из указанного диапазона могут быть конкретным образом исключены какие-либо пределы. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие один или оба включенных предела, также включены в настоящее изобретение.
Если не указано иное, все технические и научные термины в настоящем документе имеют значения, соответствующие значениям, общеизвестным специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом применении или тестировании настоящего изобретения могут также применяться любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, ниже описаны репрезентативные иллюстративные способы и материалы. Все публикации и патенты, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылок, как если бы все индивидуальные публикации или патенты были конкретным образом в индивидуальном порядке указаны как включенные посредством ссылки, и включены в настоящий документ посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми упоминаются публикации. Упоминание любой публикации связано с ее раскрытием до даты подачи и не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права на отнесение к более ранней дате, чем такая публикация, в силу предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут требовать независимого подтверждения. Отметим, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие термины во множественном числе, если иное явным образом не следует из контекста. Также отметим, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключать любой необязательный элемент. Таким образом, настоящее заявление выступает в качестве предшествующего упоминания таких исключающих терминов, как исключительно, только и т.п. применительно к перечислению элементов формулы изобретения, или отрицательных признаков.
- 10 047547
Каждый из отдельных вариантов реализации, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе, включает отдельные компоненты и признаки, которые могут быть легко отделены или объединены с признаками любого из других нескольких вариантов реализации без отступления от объема или существа настоящего изобретения. Любой упоминаемый способ может быть реализован согласно указанному порядку событий или в любом другом логически возможном порядке.
В. Идентификация пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены способы идентификации или выбора пациента с миелофиброзом, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы. Указанные способы основаны на идентификации пациентов с тройным отрицательным статусом (пациентов, у которых отсутствует мутация в каждом из генов JAK2, CALR и MPL) или пациентов с высоким молекулярным риском (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Для указанных пациентов с тройным отрицательным статусом или пациентов с HMR с большой вероятностью будет полезным лечение ингибитором теломеразы, таким как иметелстат или иметелстат натрия. Миелофиброз может представлять собой первичный миелофиброз, миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ), или миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ). Согласно некоторым вариантам реализации указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK. Согласно другим вариантам реализации указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK, и терапия ингибиторами JAK оказалась неэффективной (т.е. заболевание было резистентным или пациент был рефракторным к указанной терапии; или заболевание рецидивировало, несмотря на то, что сначала наблюдался ответ на лечение). Согласно другим вариантам реализации указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости. Согласно другим дополнительным вариантам реализации указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK.
Согласно одному варианту реализации указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK, и миелофиброз был резистентным к терапии ингибиторами JAK. Согласно другому варианту реализации указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был рефракторным (невосприимчивым) к терапии ингибиторами JAK. Согласно другим вариантам реализации указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив. Согласно альтернативному варианту реализации указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложены способы выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, путем тестирования на что-либо одно или более из: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL (т.е. отсутствия какой-либо мутации). Согласно указанному варианту реализации указанный пациент может также быть протестирован на высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены способы выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, путем тестирования на: тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL (т.е. отсутствия какойлибо мутации); и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента на: (а) тройной отрицательный статус на основании отсутствия какой-либо мутации в генах JAK2, CALR и MPL; (b) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; или (с) и первое, и второе. Согласно указанному варианту реализации присутствие (а), (b) или (с) указывает на пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий:
a) тестирование пациента на:
i) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или ii) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2,
b) выбор указанного пациента при условии наличия у него:
i) тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или ii) высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в
- 11 047547 одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, при этом для выбранного пациента с большой вероятностью будет приносить пользу лечение ингибитором теломеразы.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: тестирование пациента на тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и выбор указанного пациента при условии наличия у него: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, при этом для указанного выбранного пациента с большой вероятностью будет приносить пользу лечение ингибитором теломеразы. Согласно одному варианту реализации указанный способ также включает тестирование пациента на высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и выбор указанного пациента при условии наличия у него HMR. Согласно определенным вариантам реализации любых из указанных способов у пациентов с тройным отрицательным статусом отсутствует мутация в кодирующей области (экзоне) генов JAK2, CALR и MPL.
Кроме того, согласно другим вариантам реализации любых из указанных способов высокий молекулярный риск (HMR) определяют по присутствию мутации в кодирующей области (экзоне) по меньшей мере одного из генов ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2.
Согласно определенному варианту реализации высокий молекулярный риск (HMR) определяют, детектируя присутствие мутации в ASXL1, EZH2, SRSF2 или IDH1/2 или их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в EZH2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в SRSF2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1 и EZH2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1 и SRSF2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1 и IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в EZH2, SRSF2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в EZH2 и IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в SRSF2 и IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1, EZH2 и SRSF2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1, EZH2 и IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно некоторым вариантам реализации способы включают детекцию присутствия мутации в ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ идентификации или выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, в популяции пациентов. Согласно указанному способу проводят скрининг популяции пациентов на пациентов с мутациями в каждом из генов JAK2, CALR и MPL для идентификации пациентов с тройным отрицательным статусом в указанной популяции. Согласно другим вариантам реализации указанные способы основаны на идентификации пациентов с тройным отрицательным статусом, у которых отсутствует каноническая мутация в каждом из JAK2, MPL и CALR. Согласно некоторым вариантам реализации указанные способы также включают этап взятия образца ДНК пациента. Образец пациента может быть получен из образца ДНК, собранного из костного мозга, периферической крови или и из первого, и из второго. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложенные способы включают получение образца крови пациента и выделение (экстракцию) ДНК из указанного образца крови пациента. Указанные способы могут также включать этап выделения клеток (например, гранулоцитов), из образца крови пациента. Аналогичным образом, способы согласно настоящему изобретению включают получение образца костного мозга и выделение (экстракцию) ДНК из образца костного мозга. Указанный способ может также включать этап выделения клеток из образца костей пациента.
Образец ДНК пациента тестируют на присутствие или отсутствие мутаций в каждом из генов JAK2, CALR и MPL с применением стандартных методик. Как вариант, образец ДНК пациента тестируют на присутствие мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2 с применением стандартных методик. Согласно некоторым вариантам реализации образец ДНК пациента тестируют на: (i) присутствие или отсутствие мутаций в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и (ii) присутствие мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2.
Согласно некоторым вариантам реализации тестирование указанного образца ДНК может быть проведено с применением анализа секвенирования нового поколения на платформе Illumina MiSeq согласно описанию в источнике: Patel et al., Blood; 126(6):790-797 (2015), содержание которого в части, относящейся к тестированию образцов ДНК, включено в настоящий документ.
С. Фармакодинамика (ФД).
Настоящее изобретение частично основано на фармакодинамическом эффекте, демонстрирующем
- 12 047547 связь между ответом на терапию с ингибированием теломеразы у субъектов с миелофиброзом и снижением уровней экспрессии теломеразы hTERT у субъектов относительно базовых уровни. В некоторых случаях среди субъектов, достигавших клинического ответа (со стороны селезенки или симптома) на терапию с ингибированием теломеразы на 24 неделе, 50% или большее снижение уровней экспрессии hTERT РНК достигалось у большего %, чем среди не достигнувших ответа субъектов.
Согласно настоящему изобретению предложены стратификация и выбор пациентов, для которых может быть полезным терапия миелофиброза с ингибированием теломеразы, и способы мониторинга ответа, рецидива и прогноза у субъектов, проходящих лечение.
Аспекты настоящего изобретения включают способы выбора субъектов миелофиброзом (МФ) для лечения ингибитором теломеразы, и способы лечения МФ. Также предложены способы мониторинга терапевтической эффективности у субъекта с МФ. В некоторых случаях фармакодинамический эффект, на котором основан вариант реализации предложенных способов, представляет собой снижение экспрессии РНК hTERT на 50% или более, например, на 60% или более, 70% или более, 80% или более, или 90% или более.
Рибонуклеопротеин теломеразы состоит из компонентов или субъединиц, две из которых представляют собой матрицу теломеразной РНК (hTR) и белок обратной транскриптазы теломеразы (hTERT). Оценка, определение и/или измерение уровней экспрессии hTERT могут быть проведены с применением любых удобных способов. Различные способы могут применяться для амплификации, детекции и измерения мРНК компонентов теломеразы или родственных белков в биологических жидкостях. Представляющие интерес способы и анализы, которые могут быть адаптированы для применения согласно предложенным способам, включают, не ограничиваясь перечисленными, анализы методом количественной ПНР в реальном времени (РВ-ПЦР), например, основанной на флуоресцентном методе TaqMan, иммуногистохимическое способы исследования экспрессии белков и способы, описанные в источниках: патент США № 6607898, Bieche et al., Clin. Cancer Res February 1 2000 (6) (2) 452-459, Terrin et al. (Telomerase expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia predicts survival and delineates subgroups of patients with the same igVH mutation status and different outcome. Leukemia 2007; 21: 965-972) и Palma et al. (Telomere length and expression of human telomerase reverse transcriptase splice variants in chronic lymphocytic leukemia. Experimental Hematology 2013; 41: 615-626).
Оценка или измерение уровней экспрессии hTERT может быть проведена в любых подходящих целевых клетках или биологических образцах. Целевые клетки могут представлять собой любые подходящие клетки пациента, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, клетки костного мозга или периферической крови пациента. В некоторых случаях указанные целевые клетки выделяют из образца костного мозга пациента. В некоторых случаях указанные целевые клетки выделяют из образца периферической крови пациента. Указанные целевые клетки могут представлять собой гранулоциты.
Оценка или измерение уровней экспрессии hTERT РНК может быть проведена в образце РНК с применением любых удобных способов. Образец РНК может быть получен сначала путем получения образца костного мозга, образца периферической крови, или обоих образцов, и последующего выделения РНК из указанного образца костного мозга, образца периферической крови, или обоих указанных образцов. Согласно одному варианту реализации этап получения образца от пациента включает: получение образца костного мозга от указанного пациента, выделение клеток из образца костного мозга и экстракцию РНК и/или ДНК из выделенных клеток. Согласно другому варианту реализации этап получения образца РНК от пациента включает: получение образца периферической крови от указанного пациента; выделение клеток из указанного образца периферической крови (например, гранулоцитов); и экстракцию РНК и/или ДНК из выделенных клеток.
D. Лечение.
Аспекты настоящего изобретения включают способы лечения миелофиброза у нуждающегося в этом субъекта (т.е. пациента), имеющего: тройной отрицательный статус на основании отсутствия какойлибо мутации в генах JAK2, CALR и MPL (т.е. мутация в указанных генах отсутствует, или в указанных генах нет мутаций); и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ лечения миелофиброза у нуждающегося в этом субъекта (т.е. пациента), имеющего: тройной отрицательный статус на основании отсутствия какой-либо мутации в генах JAK2, CALR и MPL (т.е. мутация в указанных генах отсутствует, или в указанных генах нет мутаций). Согласно одному варианту реализации указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз. Согласно другому варианту реализации указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ). Согласно альтернативному варианту реализации указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
Согласно определенным вариантам реализации указанных способов лечения пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK. Согласно другим вариантам реализации указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK и указанная терапия ингибиторами JAK оказалась неэффективной (т.е. заболевание было резистентным или пациент был рефракторным к терапии, или заболевание реци
- 13 047547 дивировало, несмотря на то, что сначала наблюдался ответ на лечение). Согласно другим вариантам реализации способов лечения указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости. Согласно некоторым вариантам реализации указанные способы лечения дополнительно включают премедикацию дифенгидрамином (25-50 мг) и гидрокортизоном (100-200 мг), или эквивалентом перечисленного.
Субъект представляет собой млекопитающее, нуждающееся в лечении рака. Как правило, субъект представляет собой пациента-человека. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения указанный субъект может представлять собой не являющееся человеком млекопитающее, такое как не являющийся человеком примат, модельные животные (например, таких животных, как мыши и крысы, используемые для скрининга, характеризации и оценки медикаментов) и другие млекопитающие. В настоящем документе термины пациент, субъект и индивидуум используются взаимозаменяемо.
В настоящем документе и согласно общеизвестному в данной области техники определению лечение представляет собой способ получения полезных или требуемых результатов, в том числе клинических результатов. Для целей настоящего изобретения полезные или требуемые клинические результаты включают, не ограничиваясь перечисленным, облегчение или смягчение одного или более симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие усугубления) статуса заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), детектируемые или недетектируемые.
Лечение может также означать увеличение продолжительности выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения.
Е. Ингибиторы теломеразы.
Способы согласно настоящему изобретению могут применяться для идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения любыми подходящими ингибиторами теломеразы. Кроме того, любые подходящие ингибиторы теломеразы могут находить применение в предложенных способах лечения. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой олигонуклеотид с ингибиторной активностью в отношении теломеразы, в частности, олигонуклеотид согласно определению в WO 2005/023994 и/или WO 2014/088785, содержание которых включено в настоящий документ полностью посредством ссылки. В некоторых случаях один или более ингибиторов теломеразы (например, два или три ингибитора теломеразы) могут быть введены млекопитающему для лечения злокачественного гематологического заболевания.
Иметелстат.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат, в том числе его таутомеры и его соли, например, фармацевтически приемлемые соли. Иметелстат представляет собой новый, первый в своей группе ингибитор теломеразы с клинической активностью при гематологических злокачественных новообразованиях (Baerlocher et al., NEJM 2015; 373:920928; Tefferi et al., NEJM 2015; 373:908-919) (показан ниже):
O=P-SH θ [^nps^nps^nps^nps^npsAnps^npsAnps^npsAnps] “1 A
NH2 где nps означает тиофосфорамидатную связь -NH-P(=O)(SH)-O-, соединяющую 3'-атом углерода одного нуклеозида с 5'-атомом углерода смежного нуклеозида.
В некоторых случаях указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат натрия, в том числе его таутомеры. Иметелстат натрия представляет собой натриевую соль иметелстата, представляющую собой конъюгированный с синтетическим липидом 13-мерный олигонуклеотид N3'^P5'тиофосфорамидат. Иметелстат натрия представляет собой ингибитор теломеразы, представляющий собой ковалентно липидированный 13-мерный олигонуклеотид (показан ниже), комплементарный матричной области РНК теломеразы человека (hTR). Химическое название иметелстата натрия: ДНК, d(3'амино-3'-дезокси-Р-тио) (T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A), 5'-[О-[2-гидрокси-3-(гексадеканоиламино)пропил]фосфотиоат], натриевая соль (1:13) (SEQ ID NO: 1). Иметелстат натрия не задействует для
- 14 047547 функционирования антисмысловой механизм и, соответственно, у него отсутствуют побочные эффекты, часто наблюдаемые при подобной терапии.
Иметелстат натрия
Если иное не указано или не очевидно из контекста, в настоящем документе при упоминании иметелстата также подразумеваются его таутомеры и его соли, например, фармацевтически приемлемые соли. Как было упомянуто, иметелстат натрия, в частности, представлен натриевой солью иметелстата. Если иное не указано или не очевидно из контекста, в настоящем документе при упоминании иметелста та также подразумеваются все его таутомеры.
Иметелстат и иметелстат натрия могут быть произведены, изготовлены или получены согласно существующим описаниям (см., например, Asai et al., Cancer Res., 63:3931- 3939 (2003), Herbert et al., Oncogene, 24:5262-5268 (2005), и Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)). Если иное не указано или не очевидно из контекста в настоящем документе при упоминании иметелстата также подразумеваются также включают его соли. Как было упомянуто, иметелстат натрия, в частности, является натриевой солью иметелстата.
Иметелстат нацелен на РНК-матрицу теломеразы и ингибирует активность теломеразы и пролиферацию клеток в различных линиях раковых клеток и ксенотрансплантатах опухолей у мышей. Исследования I фазы, включающие пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями, множественной миеломой или хроническим лимфоцитарным лейкозом обеспечили информацию о фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного средства. Последующее исследование II фазы, включающее пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, показало активность, обеспечивающую снижение уровня тромбоцитов, сопровождаемое значимым снижением нагрузки мутантными аллелями JAK2 V617F и CALR. Иметелстат натрия обычно вводят внутривенно; при реализации предложенных способов предусмотрено также возможное введение другими способами, например, интратекальное введение, внутриопухолевая инъекция, пероральное введение и др. Иметелстат натрия может вводиться в дозах, сопоставимых с обычными дозами для клинического применения. Согласно некоторым вариантам реализации иметелстат натрия вводят согласно описанию в тексте настоящего документа.
Согласно конкретному варианту реализации, соответствующему любому другому варианту реализации, иметелстат ограничен иметелстатом натрия.
- 15 047547
F. Фармацевтические композиции.
Для облегчения введения ингибитор теломеразы (например, согласно описанию в настоящем документе) может быть введен в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для введения. В некоторых случаях указанный ингибитор теломеразы вводят в виде фармацевтической композиции. Носитель или разбавитель фармацевтической композиции должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не причинять вреда ее реципиентам.
Фармацевтическая композиция может быть заключена в единичную лекарственную форму, подходящую, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. В некоторых случаях введение может быть осуществлено посредством внутривенной инъекции. Например, при приготовлении композиции в виде лекарственной формы для перорального применения могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких составов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, агенты для улучшения распадаемости и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее полезные единичные дозированные формы для перорального применения, для получения которых, очевидным образом, используют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно содержит стерильную воду, составляющую по меньшей мере его значительную часть, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, где носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, где носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие ингибитор теломеразы, описанный в настоящем документе, могут быть введены в состав с маслом для пролонгированного действия. Подходящие масла для указанной цели представлены, например, арахисовым маслом, кунжутным маслом, хлопковым маслом, кукурузным маслом, соевым маслом, синтетическими сложными эфирами глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, и смесями указанных и других масел. Могут также быть приготовлены инъецируемые суспензии, в этом случае подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п., могут быть использованы. Также предусмотрены составы в твердой форме, которые предназначены для преобразования, незадолго перед применением, в составы в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит улучшающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают значимого пагубного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны для получения требуемой композиции. Указанная композиция может вводиться различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечным нанесением, в виде мази. В частности, является полезным получение вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Единичная лекарственная форма в настоящем документе относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в качестве единиц дозы, где каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, связанного с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных лекарственных форм представлены таблетками (в том числе таблетками с насечкой или таблетками в оболочке), капсулами, пилюлями, пакетированными порошками, облатками, суппозиториями, инъецируемыми растворами или суспензиями и т.п., и их обособленными множествами.
Для повышения растворимости и/или стабильности в фармацевтических композициях лекарственного средства, описанного в настоящем документе, может быть полезным использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности, гидроксиалкил-замещенные циклодекстрины, например, 2 гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин. Также улучшать растворимость и/или стабильность указанного ингибитора теломеразы в фармацевтических композициях могут сорастворители, такие как спирты.
В зависимости от способа введения указанная фармацевтическая композиция предпочтительно содержит 0,05-99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% ингибитора теломеразы, описанного в настоящем документе, и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя; все процентные показатели основаны на общей массы композиции.
G. Введение и режимы введения.
Частота введения может быть представлена любой частотой, которая уменьшает тяжесть симптома миелофиброза, не обуславливающей значимой токсичности для субъекта. Например, может быть использована частота введения от введения приблизительно однократно каждые два месяца до введения приблизительно однократно в неделю, как вариант - от введения приблизительно один раз в месяц до введе
- 16 047547 ния приблизительно дважды в месяц, как вариант - введение приблизительно однократно каждые шесть недель, приблизительно однократно каждые 5 недель, как вариант - приблизительно однократно каждые 4 недели, как вариант - приблизительно однократно каждые 3 недели, как вариант - приблизительно однократно каждые 2 недели или как вариант - приблизительно один раз в неделю. Частота введения может оставаться постоянной или может варьировать на протяжении лечения. Курс лечения композицией, содержащей один или более ингибиторов теломеразы, может включать периоды отдыха. Например, композиция, содержащая ингибитор теломеразы, может вводиться еженедельно на протяжении трехнедельного периода с последующим двухнедельным периодом отдыха, и такой режим может быть повторен неоднократно. Как и на эффективное количество, на фактическую частоту введения, используемую для конкретного применения, могут влиять различные факторы. Например, эффективное количество, продолжительность лечения, применение нескольких агентов для лечения, путь введения и тяжесть миелофиброза и связанных симптомов могут потребовать увеличения или уменьшения частоты введения.
Эффективной продолжительностью введения композиции, содержащей ингибитор теломеразы (например, иметелстат или иметелстат натрия), может быть любая продолжительность, которая уменьшает тяжесть симптома миелофиброза (например, согласно описанию в настоящем документе), не обуславливая значимую токсичность для субъекта. Соответственно, эффективная продолжительность может варьировать от одного месяца до нескольких месяцев или лет (например, от одного месяца до двух лет, от одного месяца до одного года, от трех месяцев до двух лет, от трех месяцев до десяти месяцев, или от трех месяцев до 18 месяцев). В целом, эффективная продолжительность лечения миелофиброза может варьировать от двух месяцев до двадцати месяцев. В некоторых случаях эффективная продолжительность может составлять весь период, на протяжении которого индивидуальный субъект остается в живых. Несколько факторов могут влиять на фактическую эффективную продолжительность для конкретного лечения. Например, эффективная продолжительность может варьировать в зависимости от частоты введения, эффективного количества, применения нескольких агентов для лечения, маршрута введения и тяжести миелофиброза и связанных симптомов.
В некоторых случаях может проводиться мониторинг курса лечения и тяжести одного или более симптомов, связанных с миелофиброзом. Любой способ подходит для определения уменьшения или отсутствия уменьшения тяжести симптома миелофиброза. Например, оценка тяжести симптома миелофиброза (например, согласно описанию в настоящем документе) может быть проведена с применением методов биопсии.
Ингибиторы теломеразы согласно предложенным способам могут вводиться в любой дозе, которая является терапевтически эффективной, например, в дозах, сопоставимых с обычно используемыми в клинике. Конкретные режимы дозирования для известных и одобренных противораковых агентов (например, рекомендованная эффективная доза) известны лечащим врачам и приводятся, например, в описаниях продукта в источниках: Physicians' desk reference, 2003, 57th Ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 2001, 10th Edition, McGrawHill, New York; и/или предоставляются Федеральным управлением по лекарственным средствам, и/или описаны в медицинской литературе.
Согласно некоторым аспектам доза ингибитора теломеразы, иметелстата натрия, которую вводят субъекту, составляет от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 13,0 мг/кг. Согласно другим аспектам доза ингибитора теломеразы составляет от приблизительно 4,5 мг/кг до приблизительно 11,7 мг/кг, или от приблизительно 6,0 мг/кг до приблизительно 11,7 мг/кг, или от приблизительно 6,5 мг/кг до приблизительно 11,7 мг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации доза ингибитора теломеразы включает по меньшей мере приблизительно 4,5 мг/кг, или 4,6 мг/кг, 4,7 мг/кг, 4,8 мг/кг, 4,9 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,5 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,1 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,3 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,5 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,7 мг/кг, 6,8 мг/кг, 6,9 мг/кг, 7 мг/кг, 7,1 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,3 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,7 мг/кг, 7,8 мг/кг, 7,9 мг/кг, 8 мг/кг, 8,1 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,3 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,5 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,7 мг/кг, 8,8 мг/кг, 8,9 мг/кг, 9 мг/кг, 9,1 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,3 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,5 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,7 мг/кг, 9,8 мг/кг, 9,9 мг/кг, 10 мг/кг, 10,1 мг/кг, 10,2 мг/кг, 10,3 мг/кг, 10,4 мг/кг, 10,5 мг/кг, 10,6 мг/кг, 10,7 мг/кг, 10,8 мг/кг, 10,9 мг/кг, 11 мг/кг, 11,1 мг/кг, 11,2 мг/кг, 11,3 мг/кг, 11,4 мг/кг, 11,5 мг/кг, 11,6 мг/кг, 11,7 мг/кг, 11,8 мг/кг, 11,9 мг/кг, 12 мг/кг, 12,1 мг/кг, 12,2 мг/кг, 12,3 мг/кг, 12,4 мг/кг, 12,5 мг/кг, 12,6 мг/кг, 12,7 мг/кг, 12,8 мг/кг, 12,9 мг/кг или 13 мг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации эффективное количество ингибитора теломеразы, которое вводят индивидууму, включает по меньшей мере приблизительно 1 мг/кг, или 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4,7 мг/кг, 5 мг/кг, 5,5 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,5 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,5 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,4 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации эффективное количество ингибитора теломеразы, которое вводят индивидууму, составляет приблизительно 1 мг/кг, или 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4,7 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 9,4 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. Согласно различным вариантам реализации эффективное количество ингибитора теломеразы, которое вводят индивидууму, включает менее чем приблизительно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 30 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг, 1 мг/кг или 0,5 мг/кг ингибитора теломеразы.
Примеры частоты дозирования фармацевтической композиции, включающей ингибитор теломера
- 17 047547 зы, включают, не ограничиваясь перечисленным, ежедневное дозирование; дозирование через день; дважды в неделю; три раза в неделю; еженедельно без перерыва; еженедельно три недели из четырех недель; однократно каждые три недели; однократно каждые две недели; еженедельно две недели из трех недель. Согласно некоторым вариантам реализации указанную фармацевтическую композицию вводят приблизительно однократно каждую неделю, однократно каждые 2 недели, однократно каждые 3 недели, однократно каждые 4 недели, однократно каждые 5 недель, однократно каждые 6 недель, однократно каждые 7 недель или однократно каждые 8 недель. Согласно некоторым вариантам реализации указанную композицию вводят по меньшей мере приблизительно: 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз или 7 раз (т.е. ежедневно) в неделю, или три раза ежедневно, два раза ежедневно. Согласно некоторым вариантам реализации интервалы между всеми введениями составляют менее чем приблизительно: 6 месяцев, 3 месяца, 1 месяц, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня или 1 день. Согласно некоторым вариантам реализации интервалы между всеми введениями составляют более чем приблизительно: 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации в схеме дозирования нет перерывов. Согласно некоторым вариантам реализации интервал между всеми введениями составляет не более чем приблизительно неделю.
Ингибиторы теломеразы, такие как иметелстат (например, иметелстат натрия), могут вводиться с применением любого подходящего способа. Например, ингибиторы теломеразы, такие как иметелстат (например, иметелстат натрия), могут вводиться внутривенно однократно каждые 4 недель на протяжении периода времени (например, одного, двух, трех, четырех или пяти часов). Согласно некоторым вариантам реализации иметелстат вводят внутривенно один раз в неделю на протяжении периода, составляющего приблизительно 2 ч, в дозе 7-10 мг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации иметелстат вводят внутривенно однократно каждые 3 недели на протяжении периода, составляющего приблизительно 2 ч, в дозе приблизительно 0,5-9,4 мг/кг. Согласно варианту реализации иметелстат вводят внутривенно на протяжении периода, составляющего приблизительно 2 ч однократно каждые 4 недель в дозе 0,5-5 мг/кг. Согласно варианту реализации иметелстат вводят внутривенно однократно каждые 3 недели на протяжении периода, составляющего приблизительно 2 ч, в дозе приблизительно 2,5-10 мг/кг. Как вариант, иметелстат вводят внутривенно на протяжении периода, составляющего приблизительно 2 ч, однократно каждые 4 недели в дозе приблизительно 0,5-9,4 мг/кг.
Согласно определенным вариантам реализации указанного способа иметелстат вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает: внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели, внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель, внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели, или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. В определенных случаях каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели. В некоторых случаях каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата приблизительно однократно каждые три недели.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения иметелстат вводят внутривенно в дозировке приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели после премедикации антигистаминным средством, кортикостероидом, или и тем, и другим. Согласно другим вариантам реализации иметелстат вводят внутривенно в дозировке приблизительно 9,4 мг/кг, как вариант - от приблизительно 7,0 мг/кг до приблизительно 9,8 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели после премедикации антигистаминным средством, кортикостероидом, или и тем, и другим. Согласно некоторым вариантам реализации иметелстат вводят в дозировке приблизительно 7,5 мг/кг, как вариант - от приблизительно 7,0 мг/кг до приблизительно 7,7 мг/кг, однократно каждые три недели в ходе по меньшей мере трех циклов, после чего дозировку увеличивают. Согласно некоторым вариантам реализации указанная дозировка иметелстата может быть увеличена до приблизительно 9,4 мг/кг, как вариант, до приблизительно 8,8 мг/кг - приблизительно 9,6 мг/кг, при условии, что максимальное снижение АЧН и числа тромбоцитов не достигло уровня от приблизительно 1,5 х 109/л до приблизительно 75 х 109/л, соответственно, и отсутствия негематологической токсичности > 3 степени.
Следует понимать, что лечение рака иногда включает несколько раундов или циклов введения лекарственного средства, где каждый цикл включает введение указанного лекарственного средства один или более раз в соответствии с установленным графиком (например, каждые три недели в течение трех последовательных дней; один раз в неделю; и т.п.). Например, противораковые лекарственные средства могут вводиться в ходе 1 -8 циклов, или на протяжении более длительного периода. При введении субъекту более одного лекарственного средства (например, двух лекарственных средств), каждое из них может вводиться в соответствии с собственным графиком (например, еженедельно; однократно каждые три недели; и т.п.). Понятно, что введение лекарственных средств, даже таких, которые вводят с разной периодичностью, может быть согласовано таким образом, чтобы по меньшей мере иногда вводить оба лекарственных средства в один день, или, как вариант, таким образом, чтобы по меньшей мере иногда вводить лекарственные средства в последовательные дни.
- 18 047547
Согласно некоторым вариантам реализации иметелстат может вводиться согласно режиму, который включает снижение доз. Согласно одному варианту реализации указанному пациенту сначала вводят приблизительно 9,4 мг/кг каждые три недели, затем дозу изменяют до приблизительно 7,5 мг/кг каждые три недели, после чего дозу изменяют до приблизительно 6,0 мг/кг каждые три недели.
Как известно в данной области техники, лечение противораковыми терапевтическими лекарственными средствами может быть временно приостановлено в случае, если наблюдается токсичность, или для удобства пациента, без отступления от объема настоящего изобретения, после чего лечение возобновляют.
Аспекты предложенных способов включают идентификацию или выбор пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения, на основании относительной длины теломер в целевых клетках (например, согласно описанию в настоящем документе) указанного пациента. Целевые клетки могут представлять собой любые подходящие клетки пациента, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, клетки костного мозга или периферической крови пациента. В некоторых случаях указанные целевые клетки выделяют из образца костного мозга пациента. В некоторых случаях указанные целевые клетки выделяют из образца периферической крови пациента. Указанные целевые клетки могут представлять собой гранулоциты. В некоторых случаях у пациента отсутствует мутация в каждом из генов Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL); и и указанный пациент, в частности, имеет небольшую длину теломер в клетках-мишенях. В настоящем документе небольшая длина теломер представляет собой длину меньше медианной или средней длины теломер, или равную такой длине, при сравнении с подходящим контролем, например, одним или более известными стандартами согласно описанию в настоящем документе. Соответственно, предложенные способы могут также включать определение относительной длины теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от индивидуума; выбор индивидуума, для которого будет полезным лечение ингибитором теломеразы, при условии, что средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от указанного индивидуума, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов, например, определена как попадающая в 45-й или более низкий процентиль, 40-й или более низкий процентиль, 35-й или более низкий процентиль, 30-й или более низкий процентиль, 25-й или более низкий процентиль, 20-й или более низкий процентиль, или даже более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
В некоторых случаях согласно указанному способу один или более известных стандартных образцов представлены диапазоном длины теломер, установленным в совокупности встречающихся в природе целевых клеток (например, согласно описанию в настоящем документе) от совокупности индивидуумов, у которых диагностировано заболевание. В определенных случаях согласно указанному способу один или более известных стандартных образцов представлены охарактеризованными линиями клеток. Под охарактеризованными линиями клеток подразумевается, что соответствующие теломерные нуклеиновые кислоты клеток указанных известны и относительно постоянны. Согласно некоторым вариантам реализации длина теломер в раковых клетках, присутствующих в указанном биологическом образце, определена как равная медианной или средней длине теломер или меньшая. Согласно некоторым вариантам реализации длина теломер в раковых клетках, присутствующих в указанном биологическом образце, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль, 40-й или более низкий процентиль, 35й или более низкий процентиль, 30-й или более низкий процентиль, 25-й или более низкий процентиль, 20-й или более низкий процентиль, 15-й или более низкий процентиль, 10-й или более низкий процентиль, или 5-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
Длина теломер в целевой клетке может быть определена с применением любых удобных способов анализа, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, анализов кПЦР, тело-FISH (флуоресцентная гибридизация теломер in situ) или саузерн-блоттинга, согласно описанию Bassett с соавторами в патенте США №9200327. Согласно одному аспекту длина теломер может быть определена путем измерения средней длины концевого рестрикционного фрагмента (TRF). TRF определен как длина - как правило, средняя длина - фрагментов, образующихся при полном расщеплении геномной ДНК рестрикционным ферментом, который не расщепляет нуклеиновую кислоту в теломерной последовательности. В некоторых случаях ДНК расщепляют рестрикционными ферментами, которые часто расщепляют геномную ДНК, не не расщепляют теломерные последовательности. В некоторых случаях указанные рестрикционные ферменты содержат последовательность распознавания 4 оснований (например, AluI, HinfI, RsaI и Sau3A1), и используются по отдельности или в комбинации. Полученный концевой рестрикционный фрагмент содержит как теломерные повторы, так и субтеломерную ДНК. Субтеломерная ДНК представляет собой последовательности ДНК, смежные с тандемными повторами теломерных последовательностей и содержат последовательности теломерных повторов, перемежаемые вариабельными теломерноподобными последовательностями. Расщепленную ДНК разделяют путем электрофореза и готовят блоты на подложке, например, на мембране. Фрагменты, содержащие теломерные последовательности, детек- 19 047547 тируют путем гибридизации зонда, т.е. меченых последовательностей повторов, с мембраной. После визуализации содержащих теломеры фрагментов могут быть вычислены средние длины концевых рестрикционных фрагментов (Harley, С.В. et al., Nature. 345(6274):458-60 (1990), включен в настоящий документ посредством ссылки). Расчетная оценка TRF с применением саузерн-блоттинга дает распределение длин теломер в клетках или ткани, и, соответственно, медианную и среднюю длину теломер во всех клетках.
Согласно другому аспекту длина теломер может быть измерена с помощью проточной цитометрии (Hultdin, M. et al., Nucleic Acids Res. 26: 3651-3656 (1998); Rufer, N. et al., Nat. Biotechnol. 16:743-747 (1998); включены в настоящий документ посредством ссылки). Способы проточной цитометрии представляют собой варианты методик FISH. В случае, если стартовый материал представляет собой ткань, готовят суспензию клеток, как правило, путем механического разделения и/или обработки протеазами. Клетки фиксируют закрепителем и гибридизируют с зондом, специфическим в отношении теломерных последовательностей, предпочтительно, ПНК-зондом, меченым флуоресцентной меткой. После гибридизации клетки промывают, после чего анализируют с применением FACS. Флуоресцентный сигнал измеряют для клеток в фазах Go/G1 после надлежащего вычитания фоновой флуоресценции. Указанная методика подходит для быстрого расчета длины теломер в большом числе образцов. Как и в случае TRF, длина теломер представлена средней длиной теломер в клетке.
Согласно другим аспектам медианную или среднюю длину теломер из клеток в биологическом образце определяют посредством количественной ПЦР (кПЦР) или флуоресцентной гибридизации теломер in situ (тело-FISH). При кПЦР связывающий ДНК краситель связывается со всей двуцепочечной ДНК, что вызывает флуоресценцию красителя. Увеличение количества продукта ДНК во время реакции ПЦР приводит к повышению интенсивности флуоресценции и измеряется в каждом цикле реакции ПЦР. Это позволяет количественно определять концентрацию ДНК. Относительную концентрацию ДНК, присутствующей в экспоненциальной фазе реакции, определяют путем построения графика зависимости уровня флуоресценции от номера цикла ПЦР в полулогарифмическом масштабе. Определяют порог детекции флуоресценции выше фоновой. Цикл, в ходе которого флуоресценция в указанном образце превысила указанный порог, называют пороговым циклом (Ct). Поскольку количество ДНК теоретически удваивается в каждом цикле в течение экспоненциальной фазы, могут быть рассчитаны относительные количества ДНК. Базовый уровень соответствует начальным циклам ПЦР, в которых флуоресцентный сигнал изменяется незначительно. Согласно некоторым аспектам длину теломер определяют с применением тело-FISH. В указанном способе клетки фиксируют и гибридизируют с зондом, конъюгированным с флуоресцентной меткой, например, Су-3, флуоресцеином, родамином и т.п. Зонды для указанного способа представляют собой олигонуклеотиды, разработанные для специфической гибридизации с последовательностями теломер. Как правило, длина указанных зондов -8 или более нуклеотидов, например, 12-20 или более нуклеотидов. Согласно одному аспекту указанные зонды представляют собой олигонуклеотиды, содержащие встречающиеся в природе нуклеотиды. Согласно одному аспекту указанный зонд представляет собой пептидную нуклеиновую кислоту, Tm которой выше, чем у аналогичных встречающихся в природе последовательностей, и, соответственно, позволяет использовать более жесткие условия гибридизации. Клетки могут быть обработаны таким агентом, как колцемид, для индукции остановки клеточного цикла в метафазе и получения метафазных хромосом для гибридизации и анализа.
Согласно некоторым вариантам реализации клеточная ДНК может также быть окрашена флуоресцентным красителем 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI).
Получают цифровые изображения интактных метафазных хромосом и количественно определяют интенсивность флуоресценции зондов, гибридизированных с еломерами. Это позволяет измерить длину теломер индивидуальных хромосом, а также среднюю или медианную длину теломер в клетке, и избежать проблем, ассоциированных с присутствием субтеломерной ДНК (Zjilmans, J.M. et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 94:7423-7428 (1997); Blasco, M.A. et al., Cell 91:25-34 (1997); включены посредством ссылки). Интенсивность флуоресцентного сигнала коррелирует с длиной теломеры, при этом более яркий флуоресцентный сигнал указывает на более длинную теломеру.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к ингибитору теломеразы для применения в способе лечения миелофиброза, при этом указанный способ включает:
идентификацию пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента на:
(a) тройной отрицательный статус на основании отсутствия какой-либо мутации в генах JAK2, CALR и MPL;
(b) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2 или (c) и на первое, и на второе;
при этом наличие (а), (b) или (с) указывает на пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы и введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора теломеразы. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к ингибитору теломеразы для применения в способе согласно определению в любых других вариантах реализации.
- 20 047547
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен ингибитор теломеразы для применения в лечении миелофиброза, включающем: (а) скрининг пациента для определения наличия у такого пациента: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и; (b) введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL, и/или имеет высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно одному варианту реализации указанное применение включает скрининг указанного пациента на тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен ингибитор теломеразы для применения в лечении миелофиброза, включающем: (а) скрининг пациента для определения наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL; и (b) введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложено применение ингибитора теломеразы для лечения миелофиброза, включающее: (а) скрининг пациента для определения наличия у такого пациента: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL, и/или высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и; (b) введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL, и/или имеет высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2. Согласно одному варианту реализации указанное применение включает скрининг указанного пациента на тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложено применение ингибитора теломеразы для лечения миелофиброза, включающее: (а) скрининг пациента для определения наличия у такого пациента: тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из JAK2, CALR и MPL; и (b) введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту при условии наличия у такого пациента тройного отрицательного статуса.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения тройной отрицательный статус может быть определен на основании отсутствия мутации в каждом из следующих генов: гена JAK2, имеющего последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 2, гена CALR, имеющего последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 3, и гена MPL, имеющего последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 4. Согласно другим вариантам реализации тройной отрицательный статус может быть определен на основании отсутствия мутации в каждой из последовательностей SEQ ID NO: 2; CALR и MPL. Согласно альтернативному варианту реализации тройной отрицательный статус может быть определен на основании отсутствия мутации в каждой из последовательностей: JAK2, SEQ ID NO: 3 и MPL. Согласно альтернативному варианту реализации тройной отрицательный статус может быть определен на основании отсутствия мутации в каждой из последовательностей: JAK2, CALR и SEQ ID NO: 4. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения высокий молекулярный риск (HMR) может быть определен на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: гене ASXL1, имеющем последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 5, гене EZH2, имеющем последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 6, гене SRSF2, имеющем последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 7, гене IDH1, имеющем последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 8, гене IDH2, имеющем последовательность нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 9, и в их комбинациях.
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения могут быть определены активность теломеразы и уровень экспрессии hTERT в биологических образцах, полученных от пациентов, для оценки фармакодинамических эффектов и/или мониторинга пациентов, лечение которых проводят путем ингибирования теломеразы. Активность теломеразы может быть измерена с использованием протокола анализа на активность теломеразы TRAP (Telomeric Repeat Amplification Protocol). Уровень экспрессии hTERT может быть определен путем измерения уровня экспрессии РНК hTERT в клетках в биологическом образце с использованием нозерн-блотов или последовательного анализа генной экспрессии (SAGE), или других способов. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к ингибитору теломеразы для применения в лечении миелофиброза согласно определению в любых других вариантах реализации.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к применению ингибитора теломеразы для лечения миелофиброза согласно определению в любых других вариантах реализации.
- 21 047547
Дополнительные варианты реализации
Дополнительные представляющие интерес варианты реализации представлены в пунктах ниже.
Пункт 1. Способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий:
(a) тестирование пациента на тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL); и (b) выбор указанного пациента при условии наличия у него тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Пункт 2. Способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий:
(c) тестирование пациента на:
i) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или ii) высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, (d) выбор пациента при наличии у него:
i) тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL, и/или ii) высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Пункт 3. Способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий:
(e) получение образца ДНК от пациента;
(f) тестирование указанного образца ДНК от пациента на тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и (g) выбор указанного пациента при условии наличия у него тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL;
при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
Пункт 4. Способ идентификации пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий: (h) получение образца ДНК от пациента; (i) тестирование указанного образца ДНК от пациента на:
i) тройной отрицательный статус на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и/или ii. высокий молекулярный риск (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и (j) выбор указанного пациента при условии наличия у него:
i. тройного отрицательного статуса на основании отсутствия мутации в каждом из генов JAK2, CALR и MPL; и/или ii) высокого молекулярного риска (HMR) на основании присутствия мутации по меньшей мере в одном из следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения е ингибитором теломеразы.
Пункт 5. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента с миелофиброзом отличающееся тем, что указанный пациент определен как имеющий тройной отрицательный статус, где указанный тройной отрицательный статус характеризуется отсутствием мутации в каждом из генов: Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL).
Пункт 6. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента с миелофиброзом отличающееся тем, что указанный пациент определен как имеющий высокий молекулярный риск (HMR), где наличие HMR включает присутствие мутации по меньшей мере в одном гене, выбранном из группы, состоящей из гена гомолога дополнительных половых щетинок 1 (ASXL1), гена энхансера гомолога белка Zeste 2 (EZH2), гена богатого серином и аргинином фактора сплайсинга 2 (SRSF2) и гена изоцитратдегидрогеназы 1/2 (IDH1/2).
Пункт 7. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента, который имеет миелофиброз, при этом, было определено, что клетки, присутствующие в биологическом образце от указанного пациента, имеют среднюю относительную длину теломер, которая определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
- 22 047547
Пункт 8. Применение ингибитора теломеразы при получении медикамента для лечения пациента с миелофиброзом, отличающееся тем, что указанный пациент определен как имеющий тройной отрицательный статус, характеризующийся отсутствием мутации в каждом из генов: Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL).
Пункт 9. Применение ингибитора теломеразы при получении медикамента для лечения пациента с миелофиброзом, отличающееся тем, что указанный пациент определен как имеющий высокий молекулярный риск (HMR), где наличие HMR включает присутствие мутации по меньшей мере в одном гене, выбранном из группы, состоящей из гена гомолога дополнительных половых щетинок 1 (ASXL1), гена энхансера гомолога белка Zeste 2 (EZH2), гена богатого серином и аргинином фактора сплайсинга 2 (SRSF2) и гена изоцитратдегидрогеназы 1/2 (IDH1/2).
Пункт 10. Применение ингибитора теломеразы при получении медикамента для лечения пациента с миелофиброзом, отличающееся тем, что было определено, что клетки, присутствующие в биологическом образце от пациента, имеют среднюю относительную длину теломер, которая определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
Представленные ниже примеры служат для иллюстрации, а не для ограничения.
Примеры
Пример 1. Иметелстат натрия является эффективным лечением для пациентов с миелофиброзом (МФ) с промежуточным уровнем риска 2 (Int-2) или высоким уровнем риска, рецидивирующим или рефракторным к терапии ингибиторами Янус-киназ (JAK).
Введение.
Иметелстат, 13-мерный олигонуклеотид, специфически нацеленный на РНК-матрицу теломеразы человека, представляет собой мощный конкурентный ингибитор ферментативной активности теломеразы (Asai et al., Cancer Res 2003; Herbert, Oncogene 2005). Сообщалось о клинической активности и приемлемом профиле безопасности при миелофиброзе (МФ) с промежуточным уровнем риска 2 (int-2) или высоким риском в пилотном исследовании на 33-пациентах, где 48% пациентов ранее получали лечение ингибитором Янус-киназы (JAKi) (Tefferi, N Engl J Med 2015). В указанном примере представлены результаты клинического исследования II фазы иметелстата натрия при двух уровнях дозы у пациентов с миелофиброзом (МФ).
Способы.
Рандомизированное многоцентровое исследование II фазы двух дозировок иметелстата натрия (9,4 мг/кг или 4,7 мг/кг в/в, каждые 3 недели) проводили на взрослых людях, страдающих МФ, с показателем риска по динамической международной шкале оценки прогноза (DIPSS) int-2; или МФ с высоким риском, рецидивировавшим/рефракторным к предшествующей терапии JAKi (т.е. при отсутствии уменьшения спленомегалии через 12 недель или усугублении спленомегалии в любой момент времени после начала терапии ингибитором JAK (JAKi)). Необходимым условием был диагностированный первичный МФ, МФ после эссенциальной тромбоцитемии или МФ после истинной полицитемии; другие критерии включения в исследование включали измеряемую спленомегалию (путем магнитнорезонансной визуализации [МРТ]), связанные с активным МФ системные симптомы и число тромбоцитов >75 х 109/л. Первичные конечные точки включали: показатель ответа селезенки (достижение % уменьшения объема селезенки > 35% [SVR] по данным МРТ на 24 неделе); и показатель ответа симптомов (достижение % снижения общего показателя симптомов > 50% [TSS] по форме оценки симптомов миелофиброза (MFSAF) v2 на 24 неделе). Ключевые вторичные конечные точки включали безопасность, общую выживаемость (ОВ), ответ на лечение, молекулярный ответ и взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики.
Результаты.
Было включено 107 пациентов из 55 учреждений (48 на 4,7 мг/кг; 59 на 9,4 мг/кг). Основные характеристики приведены в табл. 1 ниже. Кроме того, медианная продолжительность периода на JAKi составляла 23 (0,9-89,7) месяца, а медианное число тромбоцитов составляло 147 х 109/л. Тройной отрицательный статус (ТО; т.е. отсутствие мутаций JAK2, MPL или CALR) наблюдался у 24,8% пациентов, и 67,6% пациентов считались имеющими высокий молекулярный риск (HMR; т.е. > 1 мутации в ASXL1, EZH2, SRSF2 или IDH1/2).
- 23 047547
Таблица 1
Базовые характеристики
| 4,7 мг/кг (п = 48) | 9,4 мг/кг (п = 59) | |
| Медианный возраст (диапазон; г) | 68,5 (44, 84) | 67,0(31, 86) |
| Мужской пол | 32 (66,7%) | 35 (59,3%) |
| Подтип миелофиброза Первичный Пост-ЭТ Пост-ИП | 27 (56,3%) 9(18,8%) 12 (25,0%) | 36 (61,0%) 10 (16,9%) 13 (22,0%) |
| Статус риска по DIPSS Промежуточный уровень риска 1 Промежуточный уровень риска 2 Высокий риск | 1а (2,1%) 28 (58,3%) 19 (39,6%) | 0 34 (57,6%) 25 (42,4%) |
| Длина селезенки (при пальпации) - медианное значение (диапазон; см) > 15см | 18,0(4,0, 35,0) 31 (64,6%) | 18,0(3,0, 32,0) 35 (59,3%) |
| Объем селезенки (MRI) - Медианное значение ь (диапазон; см3) | 3352,8 (726; 7243) | 2997,5 (890; 7607) |
| Общий показатель симптомов - Медианное значение (диапазон; TSS) | 22,29 (6,7, 58,4) | 23,86 (3,1, 57,2) |
| Зависимость от переливания эритроцитов с | 14 (29,2%) | 12 (20,3%) |
| Число тромбоцитов - Медианное значение (диапазон; *109/л) | 153 (74, 1097) | 146 (65, 798) |
| Время с момента постановки первоначального диагноза - Медианное значение (диапазон; | 48,90 (2,0; 227,3) | 42,84 (6,6; 200,7) |
| месяцы) | ||
| Время после проведения последней терапии JAKi - Медианное значение (диапазон; месяцы) | 1,41 (0,5, 31,2) | 1,71 (0,5, 37,8) |
| Продолжительность предшествующей терапии JAKi - Медианное значение (диапазон; месяцы) | 22 (3, 90) | 25 (1, 73) |
a Вариант протокола.
b По оценке независимого наблюдательного комитета.
c Получили 6 единиц PRBC за 12 недель до включения.
К моменту первичной даты прекращения сбора клинических данных медианная продолжительность периода исследования составила 22,6 месяцев (диапазон, 0,2-27,4 месяца); медианная продолжительность периода лечения составила 6,2 месяцев (диапазон, 0,0-27,2 месяцев). У шести (10,2%) пациентов в подгруппе 9,4 мг/кг присутствовал ответ селезенки по данным МРТ, подтвержденный независимым наблюдательным комитетом (IRC).
К моменту даты прекращения сбора клинических данных пациентов наблюдали на протяжении периода с медианой 22,6 (0,2-27,4) месяцев, включающих лечение с медианной продолжительностью 6,2 (0,0-27,2) месяцев. Медианная продолжительность лечения была больше в подгруппе 9,4 мг/кг (7,7 месяцев) по сравнению с подгруппой 4,7 мг/кг. У шести (10,2%) пациентов в подгруппе 9,4 мг/кг присутствовал ответ селезенки по данным МРТ, при этом в подгруппе 4,7 мг/кг (см. фиг. 1) ответы отсутствовали. У девятнадцати (32%) пациентов в подгруппе 9,4 мг/кг и 3 (6%) пациентов в подгруппе 4,7 мг/кг наблюдался ответ симптомов (снижение TSS > 50%) (см. фиг. 2). Медианная ОВ в подгруппе 9,4 мг/кг не была
- 24 047547 достигнута к первой дате прекращения сбора клинических данных, тогда как в подгруппе 4,7 мг/кг медианная ОВ составила 19,9 месяцев. Уровни выживаемости в течение 18 месяцев составили 76,7% и 62,9% для подгруппы 9,4 мг/кг и подгруппы 4,7 мг/кг, соответственно. Анализы чувствительности при цензурировании пациентов в момент эскалации дозы для последующей терапии JAKi или трансплантации стволовых клеток давали аналогичные результаты. В подгруппе 9,4 мг/кг наблюдалась связь между пациентами с ТО и ОВ (медианная ОВ не была достигнута у пациентов с ТО и составила 23,6 месяцев для пациентов без ТО). Показатели ответа селезенки были выше у пациентов с 1 HMR-мутацией (ASXL1, EZH2, SRSF2 или IDH1/2).
Наиболее распространенные нежелательные явления при лечении (всех степеней) в подгруппе 9,4 мг/кг были представлены тромбоцитопенией (49%), анемией (44%), нейтропенией (36%) и тошнотой (34%); и в подгруппе 4,7 мг/кг - диареей (38%), тошнотой (31%), анемией (31%) и тромбоцитопенией (23%). Нейтропения % степени и тромбоцитопения наблюдались чаще в подгруппе 9,4 мг/кг (34% и 42%, соответственно) по сравнению с подгруппой 4,7 мг/кг (13% и 29%, соответственно); большинство случаев цитопении разрешались в течение 4 недель. Повышение показателей ФПП % степени наблюдалось у 7 пациентов в период исследования. Связанная с иметелстатом гепатотоксичность, подтвержденная независимым комитетом по оценке реакций со стороны печени, не наблюдалась.
К моменту второй даты прекращения сбора клинических данных пациентов наблюдали на протяжении периода с медианой 27,4 (0,2-33,0) месяцев, включающих лечение с медианной продолжительностью 26,9 (0,1-118,1) недель. Медианная продолжительность лечения была больше в подгруппе 9,4 мг/кг (33,3 недель) по сравнению с подгруппой 4,7 мг/кг (23,9 недель). Подгруппа 4,7 мг/кг была досрочно закрыта, что повлияло на продолжительность лечения. Медианная ОВ с 95% доверительным интервалом в подгруппе 9,4 мг/кг составила 29,9 месяцев (22,8, Н.О.) (Н.О. = не подлежала оценке) в подгруппе 9,4 мг/кг и была достигнута ко второй дате прекращения сбора клинических данных.
Тройной отрицательный статус и ОВ.
Субъектов группируют по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR, тройному отрицательному статусу (ТО, отсутствие мутации в каждом из генов JAK2/MPL/CALR) и отсутствию ТО (с мутацией в любом из генов JAK2/MPL/CALR). Медианная ОВ не подлежала оценке (Н.О.) для субъектов с ТО с 95% доверительным интервалом (23,2, Н.О.) и составляла 23,6 месяцев для субъектов без ТО с 95% доверительным интервалом (20.,7, Н.О.) в подгруппе 9,4 мг/кг, тогда как в подгруппе 4,7 мг/кг медианная ОВ с 95% доверительным интервалом составила 22,3 (17, Н.О.) и 20,3 (18,3, Н.О.) для субъектов с ТО и субъектов без ТО, соответственно. В подгруппе 9,4 мг/кг более низкий уровень смертности наблюдался в группе с тройным отрицательным статусом (ТО) по сравнению с группой без ТО (см. табл. 2, фиг. 3 и 4).
Таблица 2
Общая выживаемость с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR
| Доза (мг/кг) | Мутационный статус | Уровень смертности % | Медианное выживание, месяцев (95% Д.и.) | HR (95% ДИ.) | Р-значение (логранговый критерий) |
| 4,7 | ТО | 40 | 22,3 (17, Н О.) | ||
| Без ТО | 36,8 | 20,3 (18,3, НО.) | 0,98 (0,32, 2,98) | 0,9719 | |
| 9,4 | ТО | 18,8 | Н О. (23,2, НО.) | ||
| Без ТО | 41,5 | 23,6 (20,7, НО.) | 2,76 (0,81, 9,46) | 0,0910 |
К моменту второй даты прекращения сбора клинических данных более низкий уровень смертности наблюдался в подгруппе 9,4 мг/кг в группе с тройным отрицательным статусом (ТО) по сравнению с группой без ТО (см. табл. 3, фиг. 6 и 7).
- 25 047547
Таблица 3
Общая выживаемость с группировкой по мутационному статусу генов JAK2/MPL/CALR
| Доза иметелстата (мг/кг) | Мутационный статус | Процент скончавшихся субъектов | Медианное выживание (месяцы) (95% Д.И.) | HR* (95% Д.и.) | Р-значение (Логранговый критерий) |
| 4,7 | Тройной отрицательный (ТО) | 6/10 (60,0%) | 23,1 (4,2, НО.) | ||
| Без ТО (MUT) | 21/38 (55,3%) | 19,5 (16,7, 31,6) | 1,16 (0,46, 2,87) | 0,7562 | |
| 9,4 | Тройной отрицательный (ТО) | 4/16 (25,0%) | Н О. (23,2, НО.) | ||
| Без ТО (MUT) | 21/41 (51,2%) | 24,6 (19,7, НО.) | 2,60 (0,89, 7,59) | 0,0700 |
*HR = Отношение рисков.
Тройной отрицательный статус и ответ на 24 неделе.
Для подгруппы 9,4 мг/кг больший показатель ответа (SVR или TSS) наблюдался в группе ТО по сравнению с группой без ТО (см. табл. 4 ниже).
- 26 047547
Таблица 4
Базовый мутационный статус JAK2/CALR/MPL и клинический ответ
| SVR > 20% на 24 неделе согласно IRC | |||||||
| Мутационный статус JAK2/CALR/MPL | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Общее число | Присутствует, N=2 (4,2%) | Отсутствует, N=46 (95,8%) | Общее число | Присутствует, N=12(21,l%) | Отсутствует, N=45 (78,9%) | ||
| ТО | 26(24,8%) | 10 | 0 (0%) | 10 (100%) | 16 | 5 (31,25%) | И (68,75)) |
| Без ТО | 79 (75,2%) | 38 | 2 (5,3%) | 36 (94,7%) | 41 | 7(17,1%) | 34 (82,9%) |
| SVR > 35% на 24 неделе согласно IRC | |||||||
| Мутационный статус JAK2/CALR/MPL | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Общее число | Присутствует, N=0 (0%) | Число, N=48 (100%) | Общее число | Присутствует, N=6 (10,5%) | Отсутствует, N=51 (89,5%) | ||
| ТО | 26(24,8%) | 10 | 0 (0%) | 10 (100%) | 16 | 3 (18,75%) | 13 (81,25%) |
| Без ТО | 79 (75,2%) | 38 | 0 (0%) | 38 (100%) | 41 | 3 (7,3%) | 38 (92,7%) |
| TSS > 50% снижение на 24 неделе | |||||||
| Мутационный статус JAK2/CALR/MPL | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Общее число | Присутствует, N=3 (6,3%) | Отсутствует, N=45 (93,8%) | Общее число | Присутствует, N=18 (31,6%) | Отсутствует, N=39 (68,4%) | ||
| ТО | 26(24,8%) | 10 | 1 (10,0%) | 9 (90,0%) | 16 | 8 (50%) | 8 (50%) |
| Без ТО | 79 | 38 | 2 (5,3%) | 36 (94,7%) | 41 | 10 (24,4%) | 31 (75,6%) |
| (75,2%) |
Молекулярный риск и ответы на 24 неделе.
В подгруппе 9,4 мг/кг больший показатель ответа (SVR или TSS) наблюдался в группе низкого молекулярного риска (LMR) или в группе высокого молекулярного риска (HMR) с единственной мутацией (MUT) по сравнению с группой HMR более чем с 1 мутацией (см. табл. 5).
- 27 04Ί54Ί
Таблица 5
Молекулярный риск и ответы на 24 неделе
| SVR > 20% на 24 неделе | |||||||
| Молекулярны й риск | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Обще е число | Присутствует , N=1 (2,1%) | Отсутствует, N=47(97,8% ) | Обще е число | Присутствует , N=12 (21,1%) | Отсутствует , N=45 (78,9%) | ||
| LMR, Нет мутаций | 34 (32,4% ) | 12 | 1 (8,3%) | 11 (91,7%) | 22 | 5 (22,7%) | 17 (77,3%) |
| HMRc 1 мутацией | 48 (45,7% ) | 27 | 0 (0%) | 27(100%) | 21 | 6 (28,6%) | 15 (71,4%) |
| HMR более чем с 1 мутацией | 23 (21,9% ) | 9 | 0 (0%) | 9 (100%) | 14 | 1 (7,1%) | 13 (92,9%) |
| SVR > 35% на 24 неделе согласно IRC | |||||||
| Молекулярны й риск | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Обще е число | Присутствует , N=0 (0%) | Отсутствует, N=48 (100%) | Обще е число | Присутствует , N=6 (10,5%) | Отсутствует , N=51 (89,5%) |
- 28 04Ί54Ί
| LMR, Нет мутаций | 34 (32,4% ) | 12 | 0 (0%) | 12 (100%) | 22 | 2(9,1%) | 20 (90,9%) |
| HMRc 1 мутацией | 48 (45,7% ) | 27 | 0 (0%) | 27 (100%) | 21 | 4 (19%) | 17 (81%) |
| HMR более чем с 1 мутацией | 23 (21,9% ) | 9 | 0 (0%) | 9 (100%) | 14 | 0 (0%) | 14 (100% |
| TSS > 50% снижение на 24 неделе | |||||||
| Молекулярны й риск | Всего, N=105 | 4,7 мг/кг, N=48 | 9,4 мг/кг, N=57 | ||||
| Обще е число | Присутствует , N=3 (6,3%) | Отсутствует, N=45 (93,8%) | Обще е число | Присутствует , N=18 (31,6%) | Отсутствует , N=39 (68,4%) | ||
| LMR, Нет мутаций | 34 (32,4% ) | 12 | 3 (25%) | 9 (75%) | 22 | 8 (36,4%) | 14 (63,6%) |
| HMRc 1 мутацией | 48 (45,7% ) | 27 | 0 (0%) | 27 (100%) | 21 | 7 (33,3%) | 14 (66,7%) |
| HMR более чем с 1 мутацией | 23 (21,9% ) | 9 | 0 (0%) | 9 (100%) | 14 | 3 (21,4%) | 11 (78,6%) |
Для субъектов, получавших 9,4 мг/кг, наблюдалась связь между следующими факторами и клиническими ответами или ОВ.
Тройной отрицательный статус (ТО): ответ (SVR или TSS) чаще встречался у субъектов с ТО. Медианная ОВ не подлежала оценке для субъектов с ТО, субъекты без ТО = 23,6 месяцев; и
Молекулярный риск: ответ (SVR или TSS) чаще встречался у субъектов с HMR только с одной мутацией, и наблюдались ответы у пациентов с HMR более чем с одной мутацией, которые получали лечение 9,4 мг/кг иметелстата.
Пример 2. Базовая длина теломер (ДТ) и общая выживаемость (ОВ).
Субъектов группируют по медианному значению базовой ДТ. В подгруппе 9,4 мг/кг медианная ОВ не подлежала оценке (Н.О.) для первой даты прекращения сбора клинических данных с 95% доверительным интервалом (23,2, Н.О.) для субъектов с меньшей базовой ДТ (< медианное значение) и составляла 22,8 месяцев (16,2, Н.О.) для субъектов с большей ДТ (>медианное значение), соответственно (табл. 6). В подгруппе 4,7 мг/кг медианная ОВ с 95% доверительным интервалом составляла 20,3 (17,2, Н.О.) месяца и 22,3 (16,6, Н.О.) месяца для субъектов с меньшей базовой ДТ и субъектов с большей ДТ, соответственно (табл. 6).
В подгруппе 9,4 мг/кг тренд лучшей ОВ наблюдался для субъектов с меньшей базовой ДТ, т.е. с базовой ДТ, меньшей медианной ДТ или равной ей.
- 29 047547
Таблица 6
Зависимость общей выживаемости от базовой длины теломер (ДТ) с группировкой по медианному значению
4,7 МГ/КГ 9,4 МГ/КГ ^Медианное >Медианное ^Медианное >Медианное
N значение значение N значение значение
| Субъекты с базовым значением | 40 | 18 | 22 | 53 | 29 | 24 |
| Число оцениваемых субъектов | 40 | 18 (45,0%) | 22(55,0%) | 53 | 29(54,7%) | 24(45,3%) |
| Число субъектов с цензурированными данными (%) | 20 | 8 (20,0%) | 12(30,0%) | 35 | 21(39,6%) | 14(26,4%) |
| Число событий (%) | 20 | 10 (25,0%) | 10(25,0%) | 18 | 8(15,1%) | 10(18,9%) |
| Общая выживаемость (месяцы) | ||||||
| Медианное (95% Д.и.) | 22,3 (18,2, НО.) | 20,3 (17,2, НО.) | 22,3 (16,6, НО.) | НО. (22,8, НО.) | Н О. (23,2, НО.) | 22,8 (16,2, НО.) |
| Уровень выживаемости через 18 месяцев, % (95% Д.И.) | 68,2 (50,7, 80,6) | 76,7 (49,2, 90,6) | 61,0 (36,7, 78,3) | 75,9 (61,5, 85,6) | 81,2 (60,5, 91,7) | 69,8 (46,9, 84,3) |
| Уровень выживаемости через 24 месяца, % (95% Д.И.) | 39,6 (21,1, 57,6) | 34,1 (10,9, 59,3) | 46,6 (21,8, 68,2) | 54,2 (35,1, 69,9) | 59,3 (30,9, 79,3) | 47,6(22,1, 69,4) |
Базовая ДТ и ответы на 24 неделе.
Базовая длина теломер (ДТ): SVR- или TSS-ответ на 24 неделе чаще встречался у субъектов с меньшей базовой ДТ (< медианное значение). У 17,3% (5/29) субъектов с меньшей базовой ДТ и у 4,2% (1/24) субъектов с большей базовой ДТ присутствовал ответ селезенки, соответственно. У 34,5% (10/29) субъектов с меньшей базовой ДТ и у 25% (6/24) субъектов с большей базовой ДТ присутствовал TSSответ, соответственно. В подгруппе 9,4 мг/кг на 24 неделе больший показатель ответа (SVR или TSS) чаще наблюдался у субъектов с меньшей базовой ДТ по сравнению с субъектами с большей ДТ (табл. 7).
- 30 047547
Таблица 7
Обзор зависимости клинического ответа от базовой длины теломер (ДТ)
| Базовая ДТ | SVR > 35% на 24 неделе согласно IRC | ||||||
| Всего, N=93 С данным и | 4,7 мг/кг, N=40 | 9,4 мг/кг, N=53 | |||||
| Обще е число | Присутствует N=0 (0%) | Отсутствует 2 N=40 (100%) | Обще е число | Присутствует 2 N=6 (10,5%) | Отсутствует 2 N=47 (89,5%) | ||
| Меньшая ДТ « Медианное значение | 47 | 18 | 0 (0%) | 10 (100%) | 29 | 5 (17,25%) | 24 (82,75%) |
| Большая ДТ (>Медианно е значение) | 46 | 22 | 0 (0%) | 38 (100%) | 24 | 1 (4,2%) | 23 (92,7%) |
| Базовая ДТ | TSS > 50% снижение на 24 неделе | ||||||
| Всего, N = 93 с данным и | 4,7 мг/кг, N=40 | 9,4 мг/кг, N=53 | |||||
| Обще е число | Присутствует 2 N = 2 (5%) | Отсутствует 2 N = 38 (95%) | Обще е число | Присутствует 2 N= 16 (30,2%) | Отсутствует 2 N = 37 (69,8%) | ||
| Меньшая ДТ « Медианное значение | 47 | 18 | 1 (5,6%) | 17 (94,4%) | 29 | 10 (34,5%) | 19 (65,6%) |
| Большая ДТ | 46 | 22 | 1 (4,5%) | 21 (95,5%) | 24 | 6 (25%) | 18 (75%) |
| (>Медианно е значение) |
Пример 3. Дозозависимый фармакодинамический (ФД) эффект.
Активность теломеразы и hTERT анализировали для оценки фармакодинамических эффектов иметелстата. Из субъектов с доступными данными о базовых уровня и уровнях после лечения у 23 (51,1%) субъектов в подгруппе 9,4 мг/кг и у 10 (29,4%) субъектов в подгруппе 4,7 мг/кг достигалось снижение активности теломеразы >50% от базового уровня; указанный ФД-эффект демонстрировал корреляцию с противоопухолевой активностью в доклинических моделях с ксенотрансплантатами in vivo. Кроме того, у 35 (61,4%) субъектов в подгруппе 9,4 мг/кг и 20 (47,7%) субъектов в подгруппе 4,7 мг/кг достигалось >50% снижение уровня hTERT РНК относительно базового, соответственно (табл. 8). Таким образом, был продемонстрирован дозозависимый ФД-эффект, указывающий на целевое связывание.
- 31 047547
Таблица 8
У субъектов достигалось снижение активности теломеразы (ТА) (30%, 50%) или hTERT (50%) относительно базового значения в любые момент времени
| 4,7 МГ/КГ | 9,4 МГ/КГ | |||
| Субъекты с базовым уровнем (hTERT) | 48 | 57 | ||
| П С мере >5 зенки ( >50% с (табл. 9 | hTERT >50% снижение Субъекты с базовым уровнем (ТА) ТА >30% снижение ТА >50% снижение ример 4. Связь между ФД-эффектом реди тех, у кого наблюдался ответ сел 0% снижение уровней экспрессии hT 55,6%); среди тех, у кого наблюдался нижение уровней экспрессии hTER ). Уровни экспрессии hTERT РНК из | 20 (41,7%) 34 14 (41,2%) 10 (29,4%) I и ответом на 24 неделе. езенки, у большего % субъек ERT РНК по сравнению с те TSS-ответ, у большего % суб РНК по сравнению с тем меряли в образцах цельной к | 35 (61,4%) 45 28 (62,2%) 23 (51,1%) тов (83,3%) достигалось по м и, у кого не наблюдался отв ъектов достигалось по меньш и, у кого не наблюдался TS рови, взятых у пациентов до | еньшей ет селеей мере S-ответ и после |
лечения.
Таблица 9
Связь между снижением hTERT (50%) относительно базового значения и SVR- или TSS-ответом на 24 неделе
| Ответ селезенки на 24 неделе согласно IRC | hTERT > 50% снижение |
| Присутствует | 5/6 (83,3%) |
| Отсутствует | 55/99(55,6%) |
| TSS-ответ на 24 неделе | |
| Присутствует | 15/24 (62,5%) |
| Отсутствует | 45/81 (55,6%) |
По сравнению с субъектами, у которых отсутствовал ответ селезенки или TSS-ответ, по меньшей мере >30% или >50% снижение активности теломеразы достигалось у большего % субъектов, у которых присутствовал ответ селезенки или TSS-ответ (табл. 10).
Таблица 10
Связь между снижением активности теломеразы (30%, 50%) относительно базовой и SVR- или TSS-ответом на 24 неделе
| Активность теломеразы | ||
| Ответ селезенки на 24 неделе согласно IRC | >50% снижение | >30% снижение |
| Присутствует | 2/4 (50%) | 3/4 (75%) |
| Отсутствует | 34/70 (48,6%) | 41/70 (58,6%) |
| TSS-ответ на 24 неделе | ||
| Присутствует | 12/18 (66,7%) | 15/18 (83,3%) |
| Отсутствует | 24/56 (42,9%) | 29/56 (51,8%) |
Аспекты, в том числе варианты реализации предмета изобретения, описанные в настоящем документе, могут быть полезными по отдельности или в комбинации с одним или более другими аспектами или вариантами реализации. Без ограничения настоящего описания, ниже представлены определенные неограничивающие аспекты настоящего изобретения. Как будет очевидно для специалистов в данной области техники после прочтения указанного документа, каждый из индивидуально пронумерованных аспектов может применяться или быть скомбинирован с любыми предшествующими или последующими индивидуально пронумерованными аспектами. Таким образом, предусмотрены все такие комбинации
- 32 047547 аспектов, без ограничения комбинациями аспектов, прямо представленными ниже.
1. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента с миелофиброзом, который определен как имеющий тройной отрицательный статус, где тройной отрицательный статус характеризуется отсутствием мутации в каждом из генов: Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL).
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
4. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
6. Применение по любому из 1-4, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
7. Применение по любому из 1-4, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
8. Применение по любому из 1-4, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
9. Применение по любому из 1-8, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат и вводится в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели;
внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель;
внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что среднюю относительную длину теломер определяют путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента.
15. Применение по любому из пп.1-14, дополнительно включающее выбор пациента, идентифицированного как пациент, в биологическом образце от которого средняя относительная длина теломер в целевых клетках определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
16. Применение по любому из пп.1-15, дополнительно включающее скрининг пациента для определения наличия у указанного пациента высокого молекулярного риска (HMR), при этом наличие HMR включает присутствие мутации по меньшей мере в одном гене, выбранном из группы, состоящей из ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2.
17. Применение по любому из пп.1-16, дополнительно включающее оценку уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента, после введения указанного ингибитора теломеразы.
18. Применение по п.17, отличающееся тем, что уровень экспрессии hTERT снижен на 50% или более относительно базового уровня экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы.
19. Применение по любому из пп.17-18, дополнительно включающее изменение дозировки указанного ингибитора теломеразы, частоты дозирования или курса терапии, проводимого у субъекта.
20. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента с миелофиброзом, отличающееся тем, что указанный пациент определен как имеющий высокий молекулярный риск (HMR), где наличие HMR включает присутствие мутации по меньшей мере в одном гене, выбранном из группы, состоящей из гена гомолога дополнительных половых щетинок 1 (ASXL1), гена энхансера гомолога белка Zeste 2 (EZH2), гена богатого серином и аргинином фактора сплайсинга 2 (SRSF2) и гена изоцитратдегидрогеназы 1/2 (IDH1/2).
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой пер
- 33 047547 вичный миелофиброз.
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
23. Применение по п.21, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
24. Применение по любому из пп.20-23, отличающееся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
25. Применение по любому из пп.20-23, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
26. Применение по любому из пп.20-23, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
27. Применение по любому из пп.20-23, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
28. Применение по любому из пп.20-27, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
30. Применение по п.28, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат и его вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели;
внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель;
внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
31. Применение по п.30, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
32. Применение по п.31, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
33. Применение по любому из пп.20-32, дополнительно включающее определение средней относительной длины теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента.
34. Применение по любому из пп.20-33, дополнительно включающее выбор пациента, идентифицированного как пациент, в биологическом образце от которого средняя относительная длина теломер в целевых клетках определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
35. Применение по любому из пп.20-34, дополнительно включающее скрининг пациента для определения наличия у указанного пациента тройного отрицательного статуса, характеризующегося отсутствием мутации в каждом из генов, выбранных из группы, состоящей из JAK2, CALR и MPL.
36. Применение по любому из пп.20-35, дополнительно включающее оценку уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения указанного ингибитора теломеразы.
37. Применение по п.36, отличающееся тем, что уровень экспрессии hTERT снижается на 50% или более относительно базового уровня экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы.
38. Применение по любому из пп.36, 37, дополнительно включающее изменение дозировки указанного ингибитора теломеразы, частоты дозирования или курса терапии, проводимого у указанного субъекта.
39. Применение ингибитора теломеразы в лечении пациента, который имеет миелофиброз, причём было определено, что клетки, присутствующие в биологическом образце от указанного пациента имеют среднюю относительную длину теломер, которая определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов.
40. Применение по п.39, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз.
41. Применение по п.40, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
42. Применение по п.40, отличающееся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
43. Применение по любому из пп.39-42, отличающееся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
44. Применение по любому из пп.39-42, отличающееся тем, что указанный пациент получал тера
- 34 047547 пию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
45. Применение по любому из пп.39-42, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
46. Применение по любому из пп.39-42, отличающееся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
47. Применение по любому из пп.39-46, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
48. Применение по п.47, отличающееся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
49. Применение по п.47, отличающееся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат и его вводят в ходе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более 8 циклов дозирования, каждый из которых включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели;
внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата один раз в неделю в течение трех недель;
внутривенное введение приблизительно 2,5-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели или внутривенное введение приблизительно 0,5-9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
50. Применение по п.49, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 7-10 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
51. Применение по п.50, отличающееся тем, что каждый цикл дозирования включает внутривенное введение приблизительно 9,4 мг/кг иметелстата однократно каждые три недели.
52. Применение по любому из пп.39-51, дополнительно включающее определение средней относительной длины теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в клетках, присутствующих в указанном биологическом образце от пациента.
53. Применение по любому из пп.39-52, дополнительно включающее оценку уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения указанного ингибитора теломеразы.
54. Применение по п.53, отличающееся тем, что уровень экспрессии hTERT снижается на 50% или более относительно базового уровня экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы.
55. Применение по любому из пп.53-54, дополнительно включающее изменение дозировки указанного ингибитора теломеразы, частоты дозирования или курса терапии, проводимого у указанного субъекта.
56. Способ выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента на тройной отрицательный статус, который характеризуется отсутствием мутации в каждом из генов генов JAK2, CALR и MPL; и выбор указанного пациента при условии наличия у него тройного отрицательного статуса, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный пациент страдает миелофиброзом.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз.
59. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
60. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
61. Способ по любому из пп.56-60, отличающийся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
62. Способ по любому из пп.56-60, отличающийся тем, что указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK;
ранее получал терапию ингибиторами JAK и она оказалась неэффективной или ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
63. Способ по любому из пп.56-60, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
64. Способ по любому из пп.56-60, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
65. Способ по любому из пп.56-60, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
66. Способ по любому из пп.56-65, дополнительно включающий введение указанного ингибитора
- 35 047547 теломеразы указанному пациенту.
67. Способ по п.66, отличающийся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
69. Способ по любому из пп.56-68, дополнительно включающий получение образца, который содержит ДНК от пациента.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что указанный образец содержит костный мозг, периферическую кровь или их комбинацию.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации и выделение ДНК из образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации.
72. Способ по п.70, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга от пациента;
выделение клеток из образца костного мозга и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
73. Способ по п.70, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца периферической крови от указанного пациента;
выделение клеток из указанного образца периферической крови и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
74. Способ выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента для определения наличия у него HMR, где наличие HMR включает присутствие мутации по меньшей мере в одном гене, выбранном из группы, состоящей из ASXL1, EZH2, SRSF2 и IDH1/2; и выбор указанного при условии наличия у него HMR, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
75. Способ по п.74, отличающийся тем, что указанный пациент страдает миелофиброзом.
76. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз.
77. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
78. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
79. Способ по любому из пп.74-78, отличающийся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
80. Способ по любому из пп.74-78, отличающийся тем, что указанный пациент: ранее получал терапию ингибиторами JAK;
ранее получал терапию ингибиторами JAK, и она оказалась неэффективной; или ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
81. Способ по любому из пп.74-78, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
82. Способ по любому из пп.74-78, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
83. Способ по любому из пп.74-78, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
84. Способ по любому из пп.74-83, дополнительно включающий введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту.
85. Способ по п.84, отличающийся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
86. Способ по п.85, отличающийся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
87. Способ по любому из пп.74-86, дополнительно включающий получение образца, который содержит ДНК от пациента.
88. Способ по п.87, отличающийся тем, что указанный образец содержит костный мозг, периферическую кровь или их комбинацию.
89. Способ по п.88, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации и выделение ДНК из образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации.
- 36 047547
90. Способ по п.88, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга от указанного пациента; выделение клеток из образца костного мозга и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
91. Способ по п.88, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца периферической крови от указанного пациента;
выделение клеток из указанного образца периферической крови и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
92. Способ выбора пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий тестирование пациента на среднюю относительную длину теломер путем анализа относительной длины теломерных нуклеиновых кислот в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента; и выбор указанного пациента при условии, что средняя относительная длина теломер в целевых клетках, присутствующих в биологическом образце от пациента, определена как попадающая в 50-й или более низкий процентиль диапазона относительных длин теломер, определенных для одного или более известных стандартных образцов, при этом указанный выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы.
93. Способ по п.92, отличающийся тем, что указанный пациент страдает миелофиброзом.
94. Способ по п.93, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз.
95. Способ по п.93, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
96. Способ по п.93, отличающийся тем, что указанный миелофиброз представляет собой миелофиброз, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
97. Способ по любому из пп.92-96, отличающийся тем, что указанный пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
98. Способ по любому из пп.92-96, отличающийся тем, что указанный пациент ранее получал терапию ингибиторами JAK;
ранее получал терапию ингибиторами JAK и она оказалась неэффективной или ранее получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
99. Способ по любому из пп.92-96, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK.
100. Способ по любому из пп.92-96, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и испытывает рецидив.
101. Способ по любому из пп.92-96, отличающийся тем, что указанный пациент получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
102. Способ по любому из пп.92-101, дополнительно включающий введение указанного ингибитора теломеразы указанному пациенту.
103. Способ по п.102, отличающийся тем, что указанный ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат.
104. Способ по п.103, отличающийся тем, что указанный иметелстат представляет собой иметелстат натрия.
105. Способ по любому из пп.92-104, дополнительно включающий получение образца, который содержит ДНК от пациента.
106. Способ по п.105, отличающийся тем, что указанный образец содержит костный мозг, периферическую кровь или их комбинацию.
107. Способ по п.106, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации и выделение ДНК из образца костного мозга, образца периферической крови или их комбинации.
108. Способ по п.106, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца костного мозга от указанного пациента;
выделение клеток из образца костного мозга; и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
109. Способ по п.106, отличающийся тем, что этап получения образца от пациента включает получение образца периферической крови от указанного пациента;
выделение клеток из указанного образца периферической крови и экстракцию ДНК из выделенных клеток.
110. Способ мониторинга терапевтической эффективности у субъекта с миелофиброзом (МФ), включающий измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и
-
Claims (5)
- сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы, при этом по снижению уровня экспрессии hTERT на 50% или более в указанном биологическом образце идентифицируют субъекта, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы.111. Способ по п.110, отличающийся тем, что измеряемый или оцениваемый уровень экспрессии hTERT представлен уровнем экспрессии РНК hTERT.112. Способ идентификации пациента с миелофиброзом (МФ) для лечения ингибитором теломеразы, включающий измерение уровня экспрессии hTERT в биологическом образце, полученном от указанного пациента после введения ингибитора теломеразы; и сравнение уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце с базовым уровнем экспрессии hTERT до введения указанного ингибитора теломеразы, отличающийся тем, что по снижению уровня экспрессии hTERT в указанном биологическом образце идентифицируют пациента, который с большой вероятностью получит пользу от лечения указанным ингибитором теломеразы.113. Способ по п.112, отличающийся тем, что указанное снижение уровня экспрессии hTERT составляет 50% или более.Хотя конкретные варианты реализации были достаточно подробно описаны в качестве иллюстраций и примеров для ясности понимания, в свете изложенных принципов настоящего изобретения очевидно, что определенные изменения и модификации могут быть внесены в него без отступления от существа или объема прилагаемой формулы изобретения.Соответственно, вышеизложенное лишь иллюстрирует принципы настоящего изобретения. Могут быть разработаны различные схемы, в которых, хотя они явным образом и не описаны или не представлены в настоящем документе, реализованы принципы настоящего изобретения и которые входят в объем и соответствуют существу настоящего изобретения. Кроме того, все примеры и условные обозначения, используемые в настоящем документе, по существу предназначены для содействия читателю в понимании принципов настоящего изобретения и привнесенных авторами настоящего изобретения идей, направленных на развитие данной области техники, и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение конкретно перечисленными примерами и условиями. Кроме того, все утверждения в настоящем документе, где описаны принципы, аспекты и варианты реализации настоящего изобретения, а также их конкретные примеры, включают как структурные, так и функциональные их эквиваленты. Кроме того, подразумевается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, выполняющие такую же функцию, независимо от структуры. Соответственно, не подразумевается, что объем настоящего изобретения ограничен представленными и описанными в настоящем документе примерами вариантов реализации. В действительности объем и сущность настоящего изобретения определены прилагаемой формулой изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ выбора пациента с миелофиброзом, который с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, включающий:(a) тестирование пациента на тройной отрицательный статус, который характеризуется отсутствием мутации в каждом из генов: Янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулина (CALR) и рецептора тромбопоэтина (MPL); и (b) выбор пациента при условии наличия у него тройного отрицательного статуса, при этом выбранный пациент с большой вероятностью получит пользу от лечения ингибитором теломеразы, причем ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор теломеразы вводят пациенту в дозе, которая составляет от 4,5 до 11,7 мг/кг.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что миелофиброз выбран из группы, состоящей из первичного миелофиброза, миелофиброза, который развивается после истинной полицитемии (пост-ИП МФ), миелофиброза, который развивается после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что пациент ранее не получал терапию ингибиторами JAK.
- 4. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что пациент получал терапию ингибиторами JAK и был невосприимчив к терапии ингибиторами JAK;получал терапию ингибиторами JAK и испытывал рецидив или получал терапию ингибиторами JAK и прекратил терапию ингибиторами JAK из-за связанной с лечением токсичности или непереносимости.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что ингибитор теломеразы представляет собой иметелстат натрия.-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/712,841 | 2018-07-31 | ||
| US62/772,849 | 2018-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047547B1 true EA047547B1 (ru) | 2024-08-05 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220110963A1 (en) | Reverse transcriptase blocking agents and methods of using the same | |
| US20230257743A1 (en) | Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4 | |
| JP2023164560A (ja) | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 | |
| US20160199399A1 (en) | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients | |
| US20130150430A1 (en) | Methods for Impairing the P53/HDM2 Auto-Regulatory Loop in Multiple Myeloma Development Using mIR-192, mIR-194 and mIR-215 | |
| AU2016300175A1 (en) | FGFR expression and susceptibility to an FGFR inhibitor | |
| JP2022554258A (ja) | Ａｌｋ陰性癌および形質細胞媒介性疾患の治療のためのａｌｋ阻害剤 | |
| JP2024038485A (ja) | 骨髄増殖性新生物およびがんに関連する線維症の処置のためのｐｉｍキナーゼ阻害剤 | |
| EP2886122B1 (en) | Agent for treating cancer | |
| US12016877B2 (en) | Anticancer compositions and methods for making and using them | |
| EP3798633A1 (en) | Predictive biomarkers for treatment of a cancer patient with tgf-beta signaling pathway inhibitors | |
| US20200171072A1 (en) | Methods of treating myelodysplastic syndrome | |
| EA047547B1 (ru) | Способы идентификации пациентов, для которых может быть полезным лечение ингибитором теломеразы | |
| EP2695942A1 (en) | microRNAs in therapy and diagnostic of cancer | |
| US11401518B2 (en) | Methods of reducing expression of x-inactivation escapee genes and autosomal genes | |
| US20110230433A1 (en) | Compositions and methods for treatment of cancer | |
| JP2020114857A (ja) | Ｒａｆ阻害剤及びタキサンの組み合わせ | |
| US20240091247A1 (en) | Inhibitor for chronic myeloid leukemia stem cells | |
| US20230184743A1 (en) | Screening methods to identify small molecule compounds that promote or inhibit the growth of circulating tumor cells, and uses thereof | |
| EP3924520A1 (en) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer | |
| KR20230075710A (ko) | 상피세포성장인자수용체(egfr) 변이를 갖는 암 치료용 조성물 | |
| WO2023172872A2 (en) | Biomarkers for combination therapies | |
| EA042701B1 (ru) | Схемы лечения | |
| WO2020198488A1 (en) | Therapeutic targets for oncogenic kras-dependent cancers |