EA047265B1 - Получение фосфатных производных - Google Patents
Получение фосфатных производных Download PDFInfo
- Publication number
- EA047265B1 EA047265B1 EA202390724 EA047265B1 EA 047265 B1 EA047265 B1 EA 047265B1 EA 202390724 EA202390724 EA 202390724 EA 047265 B1 EA047265 B1 EA 047265B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- optionally substituted
- alkyl
- nuc
- Prior art date
Links
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- BIOWRMNRHMERIO-ZVAHOJSLSA-N benzyl (2s)-2-[[[(2r,3s,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-naphthalen-1-yloxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C(F)C(=O)NC1=O BIOWRMNRHMERIO-ZVAHOJSLSA-N 0.000 claims description 35
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 21
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- -1 benzyloxy-alaninyl Chemical group 0.000 description 113
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002585 base Substances 0.000 description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RVYFUZDJOMBAJP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O RVYFUZDJOMBAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 3
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- MHDPPLULTMGBSI-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound ClC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MHDPPLULTMGBSI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- YPQBXROKHXXPRS-UHFFFAOYSA-N oxido-(1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl)imino-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)naphthalen-1-yl]oxyphosphanium Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)OC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O YPQBXROKHXXPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDZFDGGBSXXDY-UHFFFAOYSA-N 1-carboxyethylimino-[2-(4-nitrophenoxy)phenoxy]-oxidophosphanium Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC2=C(OP(=O)=NC(C(=O)O)C)C=CC=C2)C=C1 QXDZFDGGBSXXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- ZSYNXSIDPPCIPZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O ZSYNXSIDPPCIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OSHOQERNFGVVRH-UHFFFAOYSA-K iron(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Fe+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F OSHOQERNFGVVRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- HXPSRMSSRXLXIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-carboxyoxy-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C)(C)OC(O)=O HXPSRMSSRXLXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение, в общем, относится к новому способу получения определенных ProTides в виде конкретных фосфатных диастереоизомеров. Определенные ProTides включают те, что пригодны в лечении рака, такие как NUC-3373 (5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-О-[1-нафтил(бензилокси^аланинил)]фосфат), NUC-7738 (3'-дезоксиаденозин-5'-О-[фенил(бензилокси^-аланинил)]фосфат) и NUC-9701 (8-хлораденозин-5'-О-[нафтил(бензилокси^-аланинил)] фосфат).
Уровень техники
ProTides представляют собой защищенные фосфатные производные нуклеозидов. Было показано, что они являются особенно сильнодействующими терапевтическими средствами в области как противовирусных, так и онкологических препаратов. ProTides, более конкретно, являются пролекарствами монофосфорилированных нуклеозидов. Данные соединения, по-видимому, избегают многих внутренних и приобретенных механизмов устойчивости, которые ограничивают полезность исходных нуклеозидов (смотри, например, 'Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et al.; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542).
NUC-3373 (5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-О-[1-нафтил(бензокси-С-аланинил)]фосфат)представляет собой ProTide адаптацию 5FU/FUDR, современного основного лечения колоректального рака. NUC-3373 и ряд родственных соединений показали активность in vitro в ряде моделей рака, во многих случаях и, в частности, для NUC-3373, данная активность была выдающейся и намного превосходила результаты, полученные с 5-фторурацилом. Добавление ProTide фосфорамидатного фрагмента к молекуле 5фторурацила/FUDR дает особые преимущества доставки ключевой активированной формы агента (FdUMP) в опухолевые клетки. Доклинические исследования показали, что NUC-3373 преодолевает ключевые механизмы устойчивости к раковым клеткам, связанные с 5-FU и его пероральным пролекарством, капецитабином, генерируя высокие внутриклеточные уровни активного метаболита FdUMP, приводя к гораздо большему ингибированию роста опухолевых клеток. Кроме того, в официальных исследованиях токсикологии на собаках, NUC-3373 переносился значительно лучше, чем 5-FU (смотри WO 2012/117246; McGuigan et al.; Phosphoramidate ProTides of the anticancer agent FUDR successfully deliver the preformed bioactive monophosphate in cells and confer advantage over the parent нуклеозид; J. Med. Chem.; 2011, 54, 7247-7258; и Vande Voorde et al.; The cytostatic activity of NUC-3073, a phosphoramidate prodrug of 5-fluoro-2'-deoxyuridine, is independent of activation by thymidine kinase and insensitive to degradation by phosphorolytic enzymes; Biochem. Pharmacol; 2011, 82, 441-452).
ProTide производные пуриновых нуклеозидов, такие как 8-хлораденозин и З'-дезоксиаденозин и родственные соединения, также показали превосходную активность in vitro относительно ряда солидных опухолей, лейкемий и лимфом (смотри WO 2016/083830 и GB1609602.6). Сам 3'-дезоксиаденозин не является особенно эффективным противораковым агентом.
- 1 047265
ProTides обычно получают в виде смеси двух диастереоизомеров, эпимерных по фосфатному центру. Диастереоизомеры NUC-3373, например, имеют следующие структуры (в которых Np представляет собой 1-нафтил):
WO 2014/076490 описывает способ получения нуклеозидных пролекарств, таких как гемцитабин[фенил(бензокси^-аланинил)]фосфат реакцией гемцитабина или его структурных вариантов с диастереоизомерной смесью фосфорхлоридатов в присутствии катализатора, включая соль металла, такую как Cu(OTf)2, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, CuSO4, Cu(OC(O)CF3)2, Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Fe(OTf)3, La(OTf)3, с выходом --45%.
Способ получения NUC-1031 в диастереоизомерно чистой форме описан в WO 2017/098252 (PCT/GB2016/053875).
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в предоставлении способа получения NUC-3373, NUC-7738 и/или NUC-9701 в по существу диастереоизомерно чистой форме.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в предоставлении (Sp) и/или ^)-эпимера (эпимеров) NUC-3373, NUC-7738 и/или NUC-9701 в по существу диастереоизомерно чистой форме (формах), который является масштабируемым, экономичным и/или эффективным, например, более масштабируемым, экономичным и/или эффективным, чем способы, применяя ВЭЖХ. Таким образом, цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в предоставлении способа получения (Sp) и/или ^)-эпимера (эпимеров) в по существу диастереоизомерно чистой форме (формах), который является подходящим для широкомасштабного получения.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в предоставлении простого способа, т.е., способа, который включает минимальное количество стадий способа и или реагентов для получения (Sp) и/или ^)-эпимера (эпимеров) в по существу диастереоизомерно чистой форме (формах).
Другая цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в предоставлении способа, который обеспечивает отделенный (Sp)- или (RP)-эпимер в по существу диастереоизомерно чистой форме и, в то же время, удовлетворяет или превышает необходимые критерии, установленные такими организациями, как FDA США, в отношении количества и природы любых следовых примесей, возникающих в результате синтеза и разделения.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения удовлетворяют некоторым или всем из целей выше.
Сущность настоящего изобретения
Согласно первому аспекту настоящего изобретения представлен способ получения NUC-3373 (формула Ia) в по существу диастереоизомерно чистой форме:
включающий стадию а) и необязательно стадию b):
реакции соединения формулы IIa; где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, и а представляет собой целое от 1 до 5, с соединением формулы IIIa в присутствии основания (В1), получая
- 2 047265 соединение формулы IVa в по существу диастереомерно чистой форме; где Р1 независимо выбран из водорода и защитной группы; и где соединение формулы IIa находится в по существу диастереомерно чистой форме:
где Р1 представляет собой защитную группу, необязательно удаления защитной группы Р1 из соединения формулы IVa, получая NUC-3373 в по существу диастереомерно чистой форме.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения представлен способ получения NUC-7738 (формула Ib) в по существу диастереоизомерно чистой форме:
включающий стадию а) и необязательно стадию b):
реакцию соединения формулы IIb; где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, и а представляет собой целое от 1 до 5, с соединением формулы IIIb в присутствии основания (В1), давая соединение формулы IVb в по существу диастереомерно чистой форме; где каждый Р2, Р3 и Р4 независимо выбран из водорода и защитной группы; и где соединение формулы IIb находится в по существу диастереомерно чистой форме:
где любая одна или более из Р2, Р3 и Р4 представляет собой защитную группу, необязательно удаления защитных групп Р2, Р3 и Р4 из соединения формулы IVb, получая NUC-7738 в по существу диастереомерно чистой форме.
- 3 047265
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения представлен способ получения NUC-9701 (формула Ic) в по существу диастереоизомерно чистой форме:
включающий стадию а) и необязательно стадию b):
реакции соединения формулы IIa; где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, и а представляет собой целое от 1 до 5, с соединением формулы IIIc в присутствии основания (В1), получая соединение формулы IVc в по существу диастереомерно чистой форме; где каждый Р5, Р6, Р7 и Р8 независимо выбран из водорода и защитной группы; и где соединение формулы IIa находится в по существу диастереомерно чистой форме:
где любая одна или более из Р5, Р6, Р7 и Р8 представляет собой защитную группу, необязательно удаления защитных групп Р5, Р6, Р7 и Р8 из соединения формулы IVc, получая NUC-9701 в по существу диастереомерно чистой форме.
R1 можно выбрать из группы, включающей: галогеновую группу (например, выбранную из фтора, брома, хлора или йода); трифторметил, циано и нитро. а представляет собой целое 1-5. R1 может при каждом появлении представлять собой галоген, например, фтор, а может быть равно 5.
Замещение замещенной фенокси группы проходит селективно с обращением фосфатного стереоцентра.
Обычно ^)-диастереоизомер предшественника (соединения формулы IIa или IIb) дает (Sp)диастереоизомер ProTide, и ^)-диастереоизомер предшественника дает ^р)-диастереоизомер ProTide. Исключением является случай, когда OPh(R1)a уходящая группа имеет более низкий приоритет распределения по правилу Кана-Ингольда-Прелога, чем нафтильная группа (например, когда OPh(R1)a представляет собой паранитрофенокси). В данных случаях, ^)-диастереоизомер предшественника (соединения формулы IIa) дает ^)-диастереоизомер ProTide, и ^)-диастереоизомер предшественника дает (RP)диастереоизомер ProTide. Во всем данном описании, изомер соединения формулы IIa, который дает (Sp)изомер ProTide, называют Х-диастереоизомером, и изомер соединения формулы IIa, который дает (Rp)изомер ProTide, называют Y-диастереоизомер. Для соединения IIb, возникает именно этот случай, когда ^)-диастереоизомер предшественника (соединения формулы IIb) дает ^)-диастереоизомер ProTide, и ^р)-диастереоизомер предшественника дает ^)-диастереоизомер ProTide.
Таким образом, может случиться так, что способ первого, второго или третьего аспекта представляет собой способ получения ^)-диастереоизомера ProTide в диастереомерно обогащенной форме, и соединение формулы IIa или IIb находится в диастереомерно обогащенной форме.
Может случиться так, что способ первого, второго или третьего аспекта представляет собой способ получения ^)-диастереоизомера ProTide в диастереомерно обогащенной форме, и соединение формулы
- 4 047265
IIa или Ilb находится в диастереомерно обогащенной форме.
Основание (В1) может представлять собой азотистое основание. Азотистые основания включают Nалкилимидазолы (например, N-метилимидазол (NMI)), имидазол, необязательно замещенные пиридины (например, коллидин, пиридин, 2,6-лутидин) и триалкиламины (например, триэтиламин, и диизопропилэтиламин). Альтернативно, основание (В1) может представлять собой органометаллическое основание или основание на основе гидрида металла (например, NaH). Таким образом, основание может представлять собой реагент Гриньяра (т.е., алкилмагнийгалогенид). Примеры реактивов Гриньяра включают третбутилмагнийгалогениды, такие как трет BuMgCl, трет BuMgBr. Предпочтительно, основание представляет собой трет-BuMgCl.
Стадию а) можно осуществлять в растворителе S1.
В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ диастереоизомерного обогащения соединения формулы IIa; включающий:
суспендирование или растворение Х-диастереоизомера соединения формулы IIa или смеси XR- и Y-диастереоизомеров соединения формулы IIa в растворителе (S2), обработку раствора или суспензии основанием (В2), получая Х-диастереоизомер в по существу диастереомерно обогащенной форме, и выделение Х-диастереоизомера формулы IIa. Обычно, Х-диастереоизомер представляет собой (S)диастереоизомер, и Y-диастереоизомер представляет собой ^-диастереоизомер.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что после обработки соединений формулы IIa основанием, они изомеризуются, предпочтительно образуя Х-диастереоизомер по сравнению с Y-диастереоизомером. Таким образом, Y-диастереоизомер можно превратить в Х-диастереоизомер, или эпимерную смесь Yдиастереоизомера и X-диастереоизомера можно превратить в Х-диастереоизомер. Это увеличивает общий КПД любой синтетической последовательности для получения Х-диастереоизомера NUC-3373 или NUC-9701, который включает способ первого или третьего аспекта, поскольку это означает, что можно применять все соединения формулы IIa, даже часть того, что первоначально образовалось как Yдиастереоизомер.
Может случиться так, что способ включает:
Получение соединения формулы IIa в виде смеси Y- и Х-диастереоизомеров; и что стадия с) включает суспендирование или растворение смеси Y- и Х-диастереоизомеров соединения формулы IIa в растворителе (S2). Обычно, Х-диастереоизомер представляет собой ^)-диастереоизомер, и Yдиастереоизомер представляет собой ^)-диастереоизомер.
Соединение формулы IIa, применяемое в способе первого или третьего аспекта, может представлять собой Х-диастереоизомер, образованной согласно способу четвертого аспекта. Обычно, Хдиастереоизомер представляет собой ^Д-диастереоизомер, и Y-диастереоизомер представляет собой ^)-диастереоизомер.
Способ второго аспекта настоящего изобретения может включать:
суспендирование или растворение Rp-диастереоизомера соединения формулы IIb или смеси (RP)- и ^Д-диастереоизомеров соединения формулы IIb в растворителе (S2), обработку раствора или суспензии основанием (В2), получая ^Д-диастереоизомер в по существу диастереомерно обогащенной форме, и выделение ^)-диастереоизомера формулы IIb.
Таким образом, способ второго аспекта настоящего изобретения может включать:
получение соединения формулы IIb в виде смеси (RP)- и ^)-диастереоизомеров; и что стадия с) включает суспендирование или растворение смеси (RP)- и ^)-диастереоизомеров соединения формулы IIb в растворителе (S2).
Основание (В2) может быть выбрано из группы, состоящей из органических аминовых оснований (например, первичных, вторичных, третичных аминов, циклических аминов; примеры органических аминовых оснований включают N-алкилимидазолы, [например, N-метилимидазол (NMI), имидазол, необязательно замещенные пиридины, (например, коллидин, пиридин, 2,6-лутидин) и триалкиламины (например, триэтиламин и диизопропилэтиламин)]; или неорганические основания (например, гидроксид щелочного металла, карбонаты щелочного металла, алкоксиды щелочного металла, арилоксиды щелочного металла). Предпочтительно, В2 представляет собой третичный амин. Таким образом, В2 может представлять собой триалкиламин. Самое предпочтительное, В2 представляет собой триэтиламин.
Растворитель S2 можно выбрать из группы, состоящей из амидов, эфиров, сложных эфиров, кетонов, ароматических углеводородов, галогенированных растворителей, нитрилов, сульфоксидов, сульфонов и их смесей. S2 может представлять собой органический растворитель. Органические растворители включают, но не ограничиваются, эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, трет бутилметиловый эфир); кетоны (например, ацетон и метилизобутилкетон); галогенированные растворители (например, дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан); углеводороды (например, циклогексан, пентан, гексан, гептан), ароматические растворители (например, бензол и толуол), сложные эфиры (например, этилацетат) и амиды (например, DMF, NMP); или их смеси. Предпочтительно, S2 представляет собой углеводород или смесь, содержащую углеводород. Когда S2 представляет собой смесь, он может
- 5 047265 представлять собой смесь, которая содержит более 50% (например, более 70%) углеводорода. Углеводород может представлять собой гексан. Углеводород может представлять собой гептан. S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и полярного органического растворителя (например, эфира, сложного эфира, спирта или галогенированного растворителя). S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и полярного органического растворителя, причем смесь содержит более 50% (например, более 70%) по объему гексана или гептана. S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и этилацетата. S2 может представлять собой смесь гептан и этилацетата. S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и этилацетата, причем смесь содержит более 50% (например, более 70%) по объему гексана или гептана. S2 может представлять собой смесь гептана и этилацетата, причем смесь содержит более 50% (например, более 70%) по объему гептана. S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и метил трет-бутилового эфира. S2 может представлять собой смесь гексана и метил трет-бутилового эфира. S2 может представлять собой смесь гексана или гептана и метил трет-бутилового эфира, причем смесь содержит более 50% (например, более 70%) по объему гексана или гептана. S2 может представлять собой смесь гексана и метил трет-бутилового эфира, причем смесь содержит более 50% (например, более 70%) по объему гексана.
Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIa и основания В2 в течение 24 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы! IIa и основания В2 в течение 48 ч или более. Стадия b) может включать перемешивание смеси соединения формулы! IIa и основания В2 в течение 60 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIa и основания В2 в течение 72 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы! IIa и основания В2 в течение вплоть до 100 ч.
Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIa и основания В2 при температуре от 0 до 60°С. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы! IIa и основания В2 при температуре от 20 до 40°С.
Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 в течение 2 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 в течение 6 ч или более. Стадия b) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 в течение 10 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 в течение 16 ч или более. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 в течение вплоть до 36 ч.
Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 при температуре от 0 до 50°С. Стадия d) может включать перемешивание смеси соединения формулы IIb и основания В2 при температуре от 10 до 35°С.
В определенных конкретных вариантах осуществления второго аспекта настоящего изобретения, соединение формулы IIb представляет собой соединение, выбранное из:
- 6 047265
| w Ο <YN°2 | Vr, O^CrY? ZT II......( >O | |
| o2n Ск°00) (Λ N°2 | Ao/0rci О | С0йАр |
| C040Y о | . n Cl 0 ό | |
| TZ γΆ^ο-^q 0 z о SJ | ON°2 | ίΧθγΑΝ-f-Xr ° |
| ΓΊ ? 9 QY? о | ^С°ГЛн'йк-^ВГ | O0|g7p |
| = 0 Br ?r Cwxd* о н9 Авт ίΛ | 00 | 0 ~ ψ 2* ΓΎ-Βγ ^YAY fA νο2 |
| ό | υ-οχ-Ν-0 o1 | |
| 1' Αρ'~ | ||
| A N02 | Y'ij I C) kVT.g.p |
- 7 047265
| 'J.....T»p ό | F | |
| OppNp<prF ΟΝθ2 | θ-pNpp1 6 | |
| F Ο% 2.....Ill ΞΕΖ ррорю \ η * ν) | Γ#?:ί4χΐ θ ст CUpgp | |
| pi ? ο τ -..==.. | р! 5 0 Ιρ- O'-TBtP Ο | |
| °Y|p | ΓΤ ’ °· op | Pji τ 9* /=*s\<cn Up-NgU- |
| О^°рйрр О | θρρΗΐΜρΝ | Cl о a ?· га' <-pppr ac |
| = nNC2 °.....Сйр ό | θρ^ρ-·0 0 >pc | ОрррJ “b { |
| П1 » oNC>-\ СЪхррр) ° >%α О | ΓΊ τ /^vcn CL°rtigP | U^C-nYY ° Y^NC |
| CU,iBS:.'O О н1рсГ о | СХ о л ?’ tVcn fl no2 | o-PWn°’ ° dNC |
- 8 047265
| o2n iXP»|L | Р о ......II =Е^ ry°'к° О 7 С/ | а.у.уо |
| с о и* га ί НС Г о | ° у Р | |
| У 0 НС ά О | б | |
| ΙΖ ГГ о* η С' | 0...... б3 | б3 |
| О у^уУ Р | Ϊ нРРг б | o2n бсрз |
* представляет собой хиральный центр при фосфоре. Соединение формулы IIb может представлять собой:
F
Соединение формулы IIb может представлять собой:
В определенных конкретных вариантах осуществления первого, третьего и четвертого аспектов настоящего изобретения, соединение формулы IIa представляет собой соединение, выбранное из:
- 9 047265
| η ’ 0. rrN°2 I 1 ΖΊ A. p* JL J | ΓΊ 1 9* П | , o> (.-.J''1- |
| o2n CWn|^) z^A n°2 | °улк>·' | П л 1 2* n ^ngv |
| ^θΥ^Ν-^ν °dbc* | η > ^сн <Χ°γ-Ν£θΧ) | θ-ΖίΧΥ1 |
| η n X fm | ΖΑ ? О ΓΊ ^пХк f^\ \ N°2 | кь/^о* |
| XX I 9 их9 U Вг fk) | •p /X? ORyoAJ! zt Г У ......$-o M J | θ~°χ^Ρ |
| Z> о Br ?г Г 1 л I X· ГУ-Вг ^^ν'ΝρΌ'Ϋζ 0.3, в7 Вг | ΧΊ η T ύ* fXrN°2 °кЛлВг | Χ,ί.ξ;,γ χΎ) νο2 |
| XXl ? 9 'x”fngO | o^O ........о | Π ι θ* |
| ρ °ч β V ........1 \ 2 τζ ΓνοΛ=ο кк ° * | θ^ό^γ1 | θ'°Τ'Ν^χΝθ! |
- 10 047265
| p χχ ........ \ J ryo^o | θγχΚΟ | ? if θ=^ ,]|ΐ|ΐ \ J 3=2 χνο-Χο CZ 4'^Υ> |
| Cr> | Ο^γΑ^ρ | Ρ F |
| θ^οΛ^Ρ02 | ffS!iXl θ /^Ά, F 0-°^*Ц> ΖχΛ Ν02 | ° Ррвг |
| a.o3y | ΥΊ 5 0*С1у. ζγλΒΓ | XX] ϊ ο Ρ| CUyv |
| Χί s 0 τ | ΑΧ ? 0 Iy=\ ίΧοχ^ρ O^^Cl | счу |
| Q-. * o^<r\J ζι Г X Illi»'· | оЧ°оАГ) ........^оО 8 | θ^χΑ^ο-Ο'™ °СА-^ |
| P _ °4 ΓΛ >..... (/ IZ χΥ-ο-γο (J о * z A. n-/x | 1 Q* rvcN ^γγν ° z-ZA Βγ | ι Ο λ^Ύ.-Βγ °-ongU |
| n * °VVs XXVnToX) °^узГ | ΓΥ ? Q* r’V-ci | CvpxpN |
- 11 047265
* представляет собой хиральный центр при фосфоре.
Соединение формулы IIa может представлять собой соединение 12:
Соединение формулы IIa может представлять собой (Rp) соединение 12 в по существу диастереомерно чистой форме. Соединение может представлять собой быстро элюирующийся изомер соединения 12 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, соединение может представлять собой изомер соединения 12, которое имеет 31Р ЯМР пик при -1,41±0,02, где ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CDCl3, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. Соединение может представлять собой изомер соединения 12, которое имеет время удер живания 12,96±0,20 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя Н2О/МеОН в 20/80 в течение 35 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
Соединение формулы IIa может представлять собой ^)-соединение 12 в по существу диастереомерно чистой форме. Соединение может представлять собой медленно элюирующийся изомер соединения 12 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, соединение может представлять собой изомер соединения 12, которое имеет 31Р ЯМР пик при -1,36±0,02, когда ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CDCl3, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. Соединение может представлять собой изомер соединения 12, который имеет время удерживания 14,48±0,20 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя Н2О/МеОН в 20/80 в течение 35 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
- 12 047265
Соединение формулы IIa может представлять собой:
NUC-3373 может представлять собой быстро элюирующийся изомер NUC-3373 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, NUC-3373 может представлять собой изомер NUC-3373, который имеет 31Р ЯМР пик при 4,27±0,10, когда ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CD3OD, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. NUC
3373 может представлять собой изомер NUC-3373, который имеет время удерживания 16,03±0,20 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя H2O/CH3CN от 100/10 до 0/100 в течение 35 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
NUC-3373 может представлять собой медленно элюирующийся изомер NUC-3373 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, NUC-3373 может представлять собой изомер NUC3373, который имеет 31Р ЯМР пик при 4,62±0,10, когда ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CD3OD, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. NUC3373 может представлять собой изомер NUC-3373, который имеет время удерживания 16,61±0,20 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до 0/100 в течение 35 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
NUC-9701 может представлять собой быстро элюирующийся изомер NUC-9701 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, NUC-9701 может представлять собой изомер NUC-9701, который имеет 31Р ЯМР пик при 3,93±0,04, когда ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CD3OD, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. NUC9701 может представлять собой изомер NUC-9701, который имеет время удерживания 16,43±0,10 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до 0/100 в течение 30 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
NUC-9701 может представлять собой медленно элюирующийся изомер NUC-9701 в по существу диастереоизомерно чистой форме. Таким образом, NUC-9701 может представлять собой изомер NUC9701, который имеет 31Р ЯМР пик при 3,83±0,04, когда ЯМР спектр получали на 202 МГц ЯМР приборе в CD3OD, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме. NUC9701 может представлять собой изомер NUC-9701, который имеет время удерживания 16,59±0,10 минут при проведении аналитической ВЭЖХ на Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм, элюируя H2O/CH3CN от 100/10 до 0/100 в течение 30 мин при 1 мл/мин, причем указанный изомер находится в по существу диастереоизомерно чистой форме.
Соединение формулы IIa можно получить согласно четвертому аспекту настоящего изобретения.
В пятом аспекте настоящего изобретения получают соединение формулы IIa. Соединение может представлять собой Sp изомер соединения формулы IIa. Соединение может представлять собой Rp изомер соединения формулы IIa.
В шестом аспекте настоящего изобретения получают (Sp)-NUC-3373:
в по существу диастереоизомерно чистой форме. Предпочтительная изомеризация для образования Х-диастереоизомера соединения формулы IIa обозначает то, что Sp изомер NUC-3373 получить легче, чем Rp изомер.
В седьмом аспекте настоящего изобретения получают (Rp)-NUC-3373:
О
- 13 047265 в по существу диастереоизомерно чистой форме.
в по существу диастереоизомерно чистой форме. Предпочтительная изомеризация для получения ^-диастереоизомера соединения формулы IIb обозначает то, что Sp изомер of NUC-7738 получить легче, чем Rp изомер.
В девятом аспекте настоящего изобретения получают (RP)-NUC-7738:
о он в по существу диастереоизомерно чистой форме.
В десятом аспекте настоящего изобретения получают (Sp)-NUC-9701:
он он в по существу диастереоизомерно чистой форме. Предпочтительная изомеризация для получения Х-диастереоизомера соединения формулы IIa обозначает то, что Sp изомер NUC-9701 получить легче, чем Rp изомер.
В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения получают (Rp)-NUC-9701:
в по существу диастереоизомерно чистой форме.
Соединение пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения может представлять собой диастереоизомер, описанный выше для первого, второго и третьего аспектов настоящего изобретения.
Настоящее изобретение может также обеспечивать фармацевтическую композицию, содержащую соединение шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Настоящее изобретение может также обеспечивать способ лечения рака (например, солидной опухоли или лейкемии), включающий введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества соединения шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения.
Соединения шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения могут предназначаться для медицинского применения. Соединения шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения могут предназначаться для лечения рака (например, солидной опухоли или лейкемии).
Продукты шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого и одиннадцатого аспектов настоящего изобретения можно получить (или получают) первым, вторым или третьим аспектом настоящего изобретения.
- 14 047265
Защитную группу для гидроксильной группы (например, Р1, Р2, Р5 или Р6) можно независимо выбрать из необязательно замещенного -8ДС1-С6-алкила)3, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила и -С1-С3-алкил-О-С1-С3алкила. Когда две гидроксильные группы соединены с соседними атомами углерода (например, Р5 и Р6), их можно вместе защищать необязательно замещенной -С(С1-С3-алкильной)2-группой.
Защитная группа для аминогруппы (например, Р3, Р4, Р7 или Р8) можно при каждом появлении независимо выбрать из -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, -S(O)2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -S(O)2-арила и необязательно замещенного -8i(G -С6-алкила)3.
Многие из защищенных исходных соединений формулы IIIa, IIIb или IIIc являются известными в данной области техники, и/или их можно получить известными способами. Например, исходные соединения формулы IIIa, IIIb или IIIc можно получить из исходного нуклеозида защитой гидрокси и/или аминогрупп подходящими защитными группами. Защитные группы можно обычно вводить и удалять, применяя стандартную методологию защитных групп, например, как описано в Protective Groups in Organic Chemistry, под редакцией J W F McOmie (1973); Protective Groups in Organic Synthesis, 2oe издание, T W Greene (1991); и Protecting Groups, 3rd addition P. J Koscienski (1995).
Обычно необходимо получить соединения формул IIIa, IIIb или IIIc первой защитой 5'-гидрокси группы исходного нуклеозида защитной группой, которая является ортогональной защитным группам, которые будут применять для защиты 3' и/или 2'-гидрокси и/или аминогруппы (т.е., группа, которую можно удалять с 5'-гидроксильной группы также без удаления требуемых 3'-гидроксильной, 2'гидроксильной и/или амино защитных групп). Одновременно или затем, 3', 2'-гидроксильные и/или аминогруппы защищают требуемой защитной группой (группами), и 5'-гидроксильную защитную группу можно удалять, получая соединение формулы IIIa, IIIb или IIIc. Определенные защитные группы можно одновременно вводить по 3' и/или 2'-гидроксилу и 5'-гидроксилу и необязательно аминогруппе, и затем селективно удалять с 5' гидроксильной группы без удаления с 3' и/или 2'-гидроксила и необязательно аминогруппы.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Р1 независимо выбран из необязательно замещенного ^(С^С^алкилаЬ, необязательно замещенного -C(O)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, необязательно замещенного -С(О)-OC1-С6-алкила, -С(О)-О-аллила,
-С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила и -С1-С3-алкил-О-С1-С3-алкила.
Р1 можно независимо выбрать из необязательно замещенного ^(С^С^алкилаЬ, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила. Предпочтительно, Р1 выбирают из -C(O)O-tBu, -С(О)О-бензила и -С(О)ОСН2-аллила. Таким образом, Р1 может представлять собой -С(О)ОСН2-арил. Р1 может представлять собой -QO^-tBu.
Альтернативно, Р1 можно независимо выбирать из необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)-арила, например, Р1 можно независимо выбирать из бензоила и ацетила.
В качестве следующей альтернативы, Р1 может представлять собой необязательно замещенный ^(С^Сз-алкилу. Р1 может представлять собой -8ДС1-С3-алкил)3. Алкильные группы могут быть незамещенными. Р1 может представлять собой трет бутилдиметилсилил.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Р2 независимо выбран из необязательно замещенного -8ДС1-С6-алкила)3, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила и -С1-С3-алкил-О-С1-С3-алкила.
Р2 можно независимо выбирать из необязательно замещенного -8ДС1-С6-алкила)3, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила. Предпочтительно, Р2 выбирают из из -C(O)O-tBu, -С(О)О-бензила и -С(О)ОСН2-аллила. Таким образом, Р2 может представлять собой -С(О)ОСН2-арил. Р2 может представлять собой -C(O)O-tBu.
Альтернативно, Р2 можно независимо выбирать из необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)-арила, например, Р2 можно независимо выбирать из бензоила и ацетила.
В качестве следующей альтернативы, Р2 может представлять собой необязательно замещенный -8ДС1-С6-алкил)3. Р2 может представлять собой -8ДС1-С3-алкил)3. Алкильные группы могут быть незамещенными. Р2 может представлять собой трет-бутилдиметилсилил.
Р3 можно независимо выбирать из -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3,
- 15 047265 необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, ^(О)2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного ^(О)2-арила и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3.
Р3 можно независимо выбирать из -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, необязательно замещенного -С(арила)3 и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3. Предпочтительно, Р3 выбирают из -C(O)O-tBu, -С(О)О-бензила и -С(О)ОСН2-аллила. Таким образом, Р3 может представлять собой -С(О)ОСН2-арил.
Альтернативно, Р3 можно независимо выбирать из необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)-арила, например, Р3 можно независимо выбирать из бензоила и ацетила.
В качестве другой альтернативы, Р3 представляет собой Н.
Р4 можно независимо выбирать из Н, -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, -S(O)2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -S(O)2-арила и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3.
Предпочтительно, Р4 представляет собой Н.
Может случиться так, что каждый Р3 и Р4 представляет собой Н. Может случиться так, что каждый Р3 и Р4 представляет собой Н, и Р2 представляет собой -C(O)O-tBu. Может случиться так, что каждый Р3 и Р4 представляет собой Н, и Р2 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Р5 и Р6 независимо выбран из необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила и -С1-С3-алкил-О-С1-С3-алкила; или Р5 и Р6 вместе образуют необязательно замещенную -С(С1-С3-алкильную)2-группу.
Р5 и Р6 могут быть одинаковыми.
Каждый Р5 и Р6 можно выбрать из необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3, необязательно замещенного -С(О)-ОС1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила. Предпочтительно, каждый Р5 и Р6 выбирают из -C(O)O-tBu, -С(О)О-бензила и -С(О)ОСН2-аллила. Таким образом, каждый Р5 и Р6 может представлять собой -С(О)ОСН2-арил. Каждый Р5 и Р6 может представлять собой -C(O)O-1Bu.
Альтернативно, каждый Р5 и Р6 можно выбрать из необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)-арила, например, каждый Р5 и Р6можно выбрать из бензоила и ацетила.
В качестве следующей альтернативы, каждый Р5 и Р6 может представлять собой необязательно замещенный ^(С1-С6-алкил)3. Р2 представлять собой ^(С1-С3-алкил)3. Алкильные группы могут быть незамещенными. Каждый Р5 и Р6 может представлять собой трет-бутилдиметилсилил.
Однако предпочтительно, Р5 и Р6 вместе образуют необязательно замещенную
-С(С1-С3-алкильную)2- группу. Может случиться так, что Р5 и Р6 вместе образуют -С(Ме)2- группу.
Р7 можно независимо выбирать из -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, -S(O)2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -S(O)2-арила и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3.
Р7 можно независимо выбирать из -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, необязательно замещенного -С(арила)3 и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3. Предпочтительно, Р7 выбирают из -C(O)O-tBu, -С(О)О-бензила и -С(О)ОСН2-аллила. Таким образом, Р7 может представлять собой -С(О)ОСН2-арил.
Альтернативно, Р7 можно независимо выбирать из необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила и необязательно замещенного -С(О)-арила, например, Р7 можно независимо выбирать из бензоила и ацетила.
В качестве другой альтернативы, Р7 представляет собой Н.
Аналогично, Р8 можно независимо выбирать из Н, -С(О)ОС1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)ОСН2-арила, -С(О)-О-аллила, -С(О)-О-СН2-флуоренила, необязательно замещенного -С(арила)3, необязательно замещенного -(С1-С3-алкилен)арила, необязательно замещенного -С(О)-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -С(О)-арила, -S(O)2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного -S(O)2-арила и необязательно замещенного ^(С1-С6-алкила)3.
Предпочтительно, Р8 представляет собой Н.
Может случиться так, что каждый Р7 и Р8 представляет собой Н. Может случиться так, что Р7 и Р8 представляют собой Н, и Р5 и Р6 вместе образуют -С(Ме)2- группу.
Группа необязательно замещенный ^(С1-С6-алкил)3 может представлять собой ^(С1-С3-алкил)3 группу. Группа является (т.е., алкильные группы являются) предпочтительно незамещенной. Иллюстра
- 16 047265 тивные примеры включают триэтилсилил и трет-бутил-диметилсилил.
Группа необязательно замещенный -С(О)-С1-С6-алкил может представлять собой -С(О)-С1-С6-алкильную группу. Группа (т.е., алкильная группа) предпочтительно является незамещенной. Иллюстративные примеры включают ацетил и пропионил.
Группа необязательно замещенный -С(О)-арил может представлять собой -С(О)-фенильную группу. Группа (т.е., фенильная группа) предпочтительно является незамещенной. Иллюстративные примеры включают бензоил.
Группа необязательно замещенный -С(О)-ОС1-С6-алкил может представлять собой -С(О)-ОС1-С3алкильную группу. Группа (т.е., алкильная группа) предпочтительно является незамещенной. Иллюстративные примеры включают -С(О)-О-метил и -С(О)-О-этил. Особенно предпочтительный пример представляет собой C(O)OfBu.
Группа необязательно замещенный -(С1-С3-алкилен)арил представляет собой предпочтительно необязательно замещенную бензильную группу. Иллюстративные примеры включают бензил, фенэтил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-бромбензил, 2,3-диметоксибензил и 2,4-диметоксибензил.
Группа необязательно замещенный -С(О)ОСН2-арил предпочтительно представляет собой необязательно замещенную -С(О)Обензильную группу. Иллюстративные примеры включают -С(О)Обензил и -С(О)О-(4-метоксибензил).
Группа необязательно замещенный -С1-С3-алкил-О-С1-С3-алкил может представлять собой -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкильную группу. Группа (т.е., алкильные группы являются) предпочтительно является незамещенной. Иллюстративные примеры включают метоксиметил (MOM) и 2метоксиэтоксиметил (MEM).
Группа необязательно замещенный ^(О^-С^Сз-алкил может представлять собой -S(O)2-С1-С3-алкильную группу. Группа (т.е., алкильная группа) предпочтительно является незамещенной. Иллюстративные примеры включают метансульфонат.
Группа необязательно замещенный ^(О)2-арил может представлять собой ^(О)2-фенильную группу. Иллюстративные примеры включают фенилсульфонат, 4-метилфенилсульфонат и 4нитрофенилсульфонат.
Группа необязательно замещенный -С(арил)3 может представлять собой -С(фенильную)3 группу. Иллюстративные примеры включают тритил.
Когда две или более из Р2, Р3 и Р4 или Р5, Р6, Р7 и Р8 представляют собой защитные группы, стадия деблокирования может включать две или три отдельные реакции деблокирования. Это является случаем, когда применяют две или три различные защитные группы и когда данные две или три защитные группы нельзя удалять в одних условиях.
Однако может случиться так, что стадия деблокирования включает одну реакцию деблокирования, в которой удаляют все защитные группы. Таким образом, может случиться так, что Р2 и Р3 представляют собой защитные группы, которые можно удалять в одних условиях. Может случиться так, что Р2 и Р3 являются одинаковыми. Аналогично, может случиться так, что Р5 и Р6 представляют собой защитные группы, которые можно удалять в одних условиях. Может случиться так, что Р5 и Р6 являются одинаковыми.
Во всем данном описании, диастереомерно обогащенная форма и по существу диастереомерно чистая форма обозначают диастереоизомерную чистоту более чем 95%. Диастереомерно обогащенная форма и по существу диастереомерно чистая форма может обозначать диастереоизомерную чистоту больше чем 98%, больше чем 99% или больше чем 99,5%.
Любая из приведенных выше алкильных и арильных (например, фенильных, включая фенильные группы в бензильных группах) групп необязательно замещена, где это химически возможно, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо при каждом появлении выбран из группы, состоящей из: оксо, =NRa, =NORa, галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, С1-С3-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкенила и C1-C4-галогеналкила; где Ra независимо при каждом появлении выбран из Н, О^-алкила и C1 -С4-галогеналкила.
Может случиться так, что любая из приведенных выше алкильных групп является незамещенной.
Может случиться так, что любая из приведенных выше арильных групп (например, фенильных, включая фенильные группы в бензильных группах) необязательно замещена, где это химически возможно, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо при каждом появлении выбран из группы, состоящей из: галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, С1-С3-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкенила и С1-С4-галогеналкила; где Ra независимо при каждом появлении выбран из Н, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила.
Может случиться так, что любая из приведенных выше арильных (например, фенильных, включая фенильные группы в бензильных группах) групп необязательно замещена 1-3 заместителями, каждый из которых независимо при каждом появлении выбран из группы, состоящей из: галогена, нитро, ORa; С1-С3-алкила, C1-C4 -галогеналкила; где Ra независимо при каждом появлении выбран из Н, С1-С4-алкила
- 17 047265 и С1-С3-галогеналкила.
Арильные группы содержат от 6 до 20 атомов углерода в зависимости от требований валентности. Арильные группы представляют собой карбоциклические группы, которые удовлетворяют правилу Хюккеля (т.е., они содержат карбоциклическую кольцевую систему, содержащую 2(2n+1)n электронов). Арильные группы могут представлять собой необязательно замещенные фенильные и необязательно замещенные бифенильные группы, необязательно замещенные нафталенильные группы или необязательно замещенные антраценильные группы. Равно, арильные группы могут включать неароматические карбоциклические части. Предпочтительно арильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
Алкильные группы могут быть с нормальной или разветвленной цепью. Таким образом, например, С4-алкильная группа может представлять собой н-бутил, изобутил или трет-буил.
Стадию а) первого, второго и третьего аспекта можно проводить в органическом растворителе (S1). Органические растворители включают, но не ограничиваются, эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир); кетоны (например, ацетон и метилизобутилкетон); галогенированные растворители (например, дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан); и амиды (например, DMF, NMP); или их смеси. Когда стадию а) проводят в присутствии реагента Гриньяра, органический растворитель предпочтительно представляет собой эфир. Самое предпочтительное, растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Когда стадию а) первого аспекта проводят в присутствии азотистого основания, органический растворитель самое предпочтительное представляет собой галогенированный растворитель или амид.
Реакцию обычно проводят при подходящей температуре, например, от приблизительно -5°С до приблизительно 40°С. Предпочтительно, температура реакции составляет от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Реакцию можно перемешивать в течение периода времени от приблизительно 15 мин до приблизительно 16 ч и предпочтительно от приблизительно 30 мин до приблизительно 60 мин.
Способы настоящего изобретения могут также включать деблокирование гидрокси и амино защитных групп.
Может случиться так, что стадию деблокирования (стадию b) проводят без очистки продукта стадии а).
Когда защитная группа является чувствительной к кислоте (например, тритил, C(O)O'Bu. MOM, MEM, 2,4-диметоксибензил, 2,3-диметоксибензил, -С(Ме)2-), стадию деблокирования можно проводить, применяя подходящую кислоту. Кислота может представлять собой кислоту Бренстеда (например, TFA, фосфорную кислоту, HCl или муравьиную кислоту) или кислоту Льюиса (например, ZnBr2, CeCl3). Кислоты Льюиса (например, ZnBr2) являются менее предпочтительными. HCl аналогично является менее предпочтительной. Предпочтительно, кислота представляет собой TFA.
Когда защитная группа является чувствительной к основанию, например, ацетил, бензоил, стадию деблокирования можно проводить, применяя подходящее основание, например, водный NH3 или водный NaOH. Группы, чувствительные к основаниям, могут быть менее предпочтительными.
Когда защитная группа представляет собой силильную группу (например, триэтилсилил или третбутилдиметилсилил), стадию деблокирования можно проводить, применяя подходящую кислоту (например, TFA) или применяя подходящий источник фтора (например, фторид тетрабутиламмония, фторкремневую кислоту, HF).
Когда защитная группа представляет собой бензильную группу или С(О)Обензильную группу, стадию деблокирования можно проводить, применяя H2 и подходящий катализатор (например, Pd/C). Данные защитные группы могут быть менее предпочтительными.
Когда защитная группа представляет собой 4-метоксибензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4диметоксибензил или С(О)О-(4-метоксибензил), стадию деблокирования можно проводить, применяя подходящий окисляющий реагент (например, мета-хлорпербензойную кислоту).
Когда защитная группа представляет собой -С(О)-О-аллил, стадию деблокирования можно проводить, применяя (PPh3)4Pd.
Когда защитная группа представляет собой -С(О)-О-СН2-флуоренил, стадию деблокирования можно проводить, применяя пиперидин.
Стадию деблокирования можно проводить в органическом растворителе или его смеси. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются, галогенированные растворители (например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан); спирты (например, метанол, этанол, изопропанол) и эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир).
Когда стадию деблокирования проводят в присутствии кислоты (например, TFA, органический растворитель предпочтительно представляет собой галогенированный растворитель, например, дихлорметан.
Реакцию деблокирования можно осуществлять при температуре в диапазоне, например, от -10°С до приблизительно 30°С, например, до приблизительно 10°С. Подходящая температура для проведения реакции составляет -5°С-5°С. Реакцию можно перемешивать в течение периода времени от приблизительно 15 мин до приблизительно 16 часов и предпочтительно от приблизительно 1 часа до приблизительно 4 часов, и более предпочтительно от приблизительно 2 часов до приблизительно 3 часов.
- 18 047265
Когда стадию b) проводят, применяя С1-С3-спирт и/или воду (например, смесь изопропилового спирта (IPA) и воды), реакционную смесь нагревают, например, до температуры от 30°С до 90°С или до температуры от 60°С до 85°С.
Когда деблокирование проводят в присутствии кислоты (например, TFA), выделение продукта, полученного после деблокирования, обычно осуществляют гашением избытка кислоты, применяемой на стадии деблокирования, и экстракцией продукта несмешивающимся с водой органическим растворителем и извлечением продукта упариванием органического растворителя.
Примеры несмешивающихся с водой органических растворителей, пригодных для экстракции, включают эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол и подобные; предпочтительно этилацетат.
В определенных вариантах осуществления, может быть все еще желательно очищать ProTide, полученный в способе первого аспекта настоящего изобретения. Аналогично, может быть все еще желательно очищать соединение формулы IIa, полученное в способе четвертого аспекта настоящего изобретения. Способы очистки являются хорошо известными специалисту в данной области техники и включают хроматографию (например, колоночную хроматографию), перекристаллизацию и перегонку. В других вариантах осуществления, очистка не является необходимой.
Ясно, что в описанные в настоящем изобретении варианты осуществления можно вносить различные модификации. Следовательно, приведенное выше описание не следует рассматривать как ограничивающее, а просто как примеры предпочтительных вариантов осуществления. Например, функции, описанные выше и реализованные как лучший режим для работы с настоящим изобретением, приведены только для иллюстрации. Другие схемы и способы можно быть реализованы специалистами в данной области техники без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения. Более того, специалистам в данной области техники будут предусмотрены другие модификации в пределах объема и сущности описания, прилагаемого к настоящему изобретению.
Следующие сокращения применяют во всем описании:
ACN - ацетонитрил;
AIBBR - ацетоксиизобутирилбромид;
ВОС - трет-бутилкарбонат;
DCM - дихлорметан;
DMAP - Н,Н-диметил-4-аминопиридин;
DMF - N.N-димет'илформамид;
eq. - молярный эквивалент;
FUDR - 5-фтор-2'-дезоксиуридин;
IPA - изопропиловый спирт;
МЕМ - 2-метоксиэтоксиметил;
МОМ - метоксиметил;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
NMP - Н-метил-2-пирролидон;
Np - 1-нафтил;
PTSA - пара-толуолсульфокислота;
RT - комнатная температура;
TBAF - фторид тетрабутиламмония;
TBDMS - трет-бутилдиметилсилил;
ТЕА - триэтиламин;
Tf - трифторметилсульфонат (трифлат);
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран.
V применяют для обозначения объема (в мл) на вес (в г) исходного соединения. Так, если есть 1 г исходного соединения, 10 V будет обозначать 10 мл указанной жидкости.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые приведены только в качестве иллюстрации, и их не следует считать ограничивающими объем настоящего изобретения.
Пример 1: получение диастереоизомерной смеси бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (иллюстративный пример соединения формулы IIb)
- 19 047265
К перемешиваемой смеси гидрохлорида бензилового эфира L-аланина 1 (100 г) в хлористом метилене (1 л) добавляли фенилдихлорфосфат 2 (77 мл) при 25-35°С, и полученную в результате смесь охлаждали до -70°С-78°С, добавляли триэтиламин (130,5 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Температуру реакционной массы повышали до 25-35°С и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции, реакционную массу концентрировали в вакууме ниже 35°С, получая остаток. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (2 л) при 25-35°С и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Фильтровали реакционную массу и промывали диизопропиловым эфиром (500 мл), с последующим концентрированием фильтрата в вакууме ниже 35°С, получая фенил(бензоксиL-аланинил)фосфорхлоридат 3. Полученное соединение растворяли в хлористом метилене (1 л) при 2535°С и охлаждали до -5°С-10°С. К реакционной массе добавляли пентафторфенол 4 (85,5 г) и триэтиламин (65,2 мл) при той же температуре и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции, концентрировали реакционную массу в вакууме ниже 35°С и загружали этилацетат (1 л) при 25-35°С и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Фильтровали твердый остаток и промывали этилацетатом (1 л). К фильтрату добавляли воду (1 л), 10% карбонат натрия (2x1 л), соляной раствор (1 л) и сушили органический слой безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме при 35-45°С, получая диастереоизомерную смесь заявленного в заголовке соединения 5 в виде белого полутвердого ос татка.
Выход: 210 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 33,74:66,26% (Rp: Sp).
Пример 2: отделение Sp-диастереоизомера бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (иллюстративный пример соединения формулы IIb)
F
(Rp-диастереомер)
К диастереоизомерной смеси соединения 5 (210 г; Rp:Sp-33,74:66,26%) добавляли 20% этилацетат в гексане (1,2 л) при 25-35°С и перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали твердый остаток и промывали 20% этилацетатом в гексане (300 мл), получая смесь диастереоизомерной смеси соединения 5.
Выход: 112 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 22,13:77,87% (Rp:Sp).
Фильтрат концентрировали в вакууме, получая диастереоизомерную смесь соединения 5 (75 г; Rp:Sp-65,43:34,57%).
К диастереоизомерной смеси соединения формулы IIb (112 г; Rp:Sp-22,13:77,87%) добавляли 20% этилацетат в гексане (1,2 л) при 25-35°С и перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали твердый остаток и промывали 20% этилацетатом в гексане (300 мл), получая по существу чистый Sp-диастереоизомер соединения 5.
- 20 047265
Выход: 80 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 0,20:99,80% (Rp:Sp).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 7,18-7,41(м, 10Н), 6,91-6,99(д, 1H), 5,10(с, 2Н), 4,01-4,11(м, 1H), 1,301,32(д, 3Н).
ESI-MS (m/z): 524 (М+1).
Фильтрат концентрировали в вакууме, получая диастереоизомерную смесь соединения 5 (28 г; Rp:Sp-80,77:19,23%).
Пример 3: обогащение S-изомером бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (иллюстративный пример соединения формулы IIb)
(Sp и Rp смесь) 5(5р-диастереомер)
К перемешиваемому раствору бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (75 г; Rp:Sp-65,43:34,57%) в 20% этилацетате в гексане (1,1 л), добавляли триэтиламин (7,5 мл) при 25-35°С и перемешивали в течение 6 ч при той же температуре. После завершения реакции, реакционную массу гасили водой (750 мл) и экстрагировали этилацетатом (750 мл). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия и концентри ровали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка.
Выход: 45 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 91,29: 8,71% (Sp:Rp).
Полученную выше Rp и Sp-диастереоизомерную смесь бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (45 г; Rp:Sp -8,71:91,29%) суспендировали в 20% этилацетате в гексане (1,1 л) при 25-30°С и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Фильтровали твердый остаток и промывали 20% этилацетатом в гексане (225 мл), получая Spдиастереоизомер заявленного в заголовке соединения в виде твердого остатка.
Выход: 19 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 99,92: 0,08% (Sp: Rp).
Пример 4: получение диастереоизомерной смеси бензилового эфира 2-[(4нитрофенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 7 (иллюстративный пример соединения формулы IIb
К перемешиваемой смеси гидрохлорида бензилового эфира L-аланина 1 (50 г) в хлористом метилене (500 мл) добавляли фенилдихлорфосфат 2 (54 г) при 25-35°С, и полученную в результате смесь охлаждали до -70°С-78°С, добавляли триэтиламин (65,2 мл) и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Температуру реакционной массы повышали до 25-35°С и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции, концентрировали реакционную массу в вакууме ниже 35°С, получая остаток. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (1 л) при 25-35°С и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Фильтровали реакционную массу и промывали диизопропиловым эфиром (250 мл), с последующим концентрированием фильтрата в вакууме ниже 35°С, получая фенил(бензоксиL-аланинил)фосфорхлоридат 3. Полученное соединение растворяли в хлористом метилене (500 мл) при 25-35°С и охлаждали до -5°С-10°С. К реакционной массе добавляли 4-нитрофенол 6 (27,5 г), триэтиламин (65,2 мл) при той же температуре и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции, кон
- 21 047265 центрировали реакционную массу в вакууме ниже 35°С и загружали этилацетат (500 мл) при 25-35°С и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Фильтровали твердый остаток и промывали этилацетатом (500 мл). К фильтрату добавляли воду (500 мл), 10% карбонат натрия (2x500 мл), соляной раствор (500 мл), и сушили органический слой безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме при 35-40°С, получая диастереоизомерную смесь заявленного в заголовке соединения 7 в виде густой маслянистой жидкости.
Выход: 90 г.
Хиральная чистота по ВЭЖХ (% площадь): 45,6: 54,94% (Rp:Sp).
Полученную выше диастереоизомерную смесь бензилового эфира 2-[(4нитрофенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 7 (40 г; Rp:Sp-45,6: 54,94%) разделяли на чистые Sp и Rp диастереоизомеры препаративной ВЭЖХ и концентрировали чистые фракции в вакууме, получая Sp и Rp диастереоизомеры отдельно.
Выход: Sp-диастереоизомер: 8 г.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,15-8,19 (д, 2Н), 7,15-7,37 (м, 12Н), 5,12 (с, 2Н), 4,02-4,24 (м, 2Н), 1,391,42 (д, 3Н).
ESI-MS (m/z): 479 (M+Na).
Rp-диастереоизомер: 6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,08-8,13 (д, 2Н), 7,15-7,34 (м, 12Н), 5,10 (с, 2Н), 4,48-4,56 (м, 1H), 4,114,20 (м, 1H), 1,39-1,41 (д, 3Н).
ESI-MS (m/z): 457 (М+1)+.
Sp и Rp-диастереоизомерная смесь: 20 г.
Пример 5: получение бензилового эфира (Sρ)-2-[(2,3,4,5,6-пентафторфенокси)феноксифосфориламино]пропионовой кислоты 5 (иллюстративный пример соединения формулы IIb) о ci—p-ci
г
К перемешиваемой смеси гидрохлорида бензилового эфира L-аланин 1 (100 г) в 1000 мл хлористого метилена добавляли фенилдихлорфосфат 2 (97,8 г) в реакционную массу при 30°С. Смесь охлаждали до 20°С и добавляли медленно триэтиламин (93,8 г), поддерживая температуру равной -20°С. Реакцию перемешивали в течение 1 ч при -20°С, затем нагревали до 10°С (10±5) и перемешивали в течение дополнительных 1,5 часов.
Раствор пентафторфенола 4 (85,3 г) в 100 мл хлористого метилена медленно добавляли при 10°С, с последующим добавлением триметиламина (46,8 г), который добавляли медленно, поддерживая температуру равной 10°С. Медленно добавляли 46,9 г триэтиламина в реакционную массу при 10°С (10±5) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 10°С перед прекращением реакции медленным добавлением 0,5 N HCl раствора, поддерживая температуру равной 10°С. После нагревания до комнатной температуры, смесь отделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната, дистиллированной водой и соляным раствором перед концентрированием в вакууме.
Неочищенную смесь суспендировали в 1500 мл 20% этилацетата в н-гептане при 25°С. Добавляли триэтиламин (12,2 г), и смесь перемешивали при 25°С. Смесь фильтровали, и твердый остаток растворяли в 2500 мл этилацетата, который промывали водой и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Твердый остаток суспендировали в 1200 мл 20% этилацетата в н-гептане, перемешивали в течение 45-60 мин и фильтровали. Материал сушили в вакууме, получая требуемый продукт 5-(Sp). Выходы были в диапазоне 40-80%, и диастереоизомерная чистота была выше 99%.
Пример 6: получение диастереоизомерной смеси бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)нафт-1-оксифосфориламино]пропионовой кислоты 12 (иллюстративный пример соединения формулы IIa).
- 22 047265
Альфа-нафтол 8 (100 г) растворяли в DCM (1 л) при 25°С и POC13 9 (1,1 экв.) добавляли при 25°С и перемешивали в течение 10 мин перед тем, как смесь охлаждали до -70°С и перемешивали в течение 10 мин. Медленно добавляли триэтиламин (1,1 экв.), поддерживая температуру ниже -70°С, и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч перед охлаждением до -50°С. Добавляли к смеси бензилового эфира L-аланина 1 (HCl соль; 1 экв.), которую перемешивали в течение 10 мин перед тем, как триэтиламин (2,2 экв.) в DCM (200 мл) добавляли при -50°С в течение 30 минут. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -50°С перед нагреванием до 25°С и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Смесь охлаждали до -10°С и перемешивали в течение 10 мин перед тем, как медленно добавляли пентафторфенол 4 в DCM (200 мл) к реакционной массе ниже -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин перед тем, как триэтиламин (1,1 экв.) добавляли в течение 30 мин при -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч перед тем, как смесь нагревали до 0°С. Добавляли воду (1 л), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 5-10 минут перед тем, как органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM (500 мл).
Объединенные органические слои промывали 7% раствором бикарбоната натрия (2X1 л), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия перед концентрированием в вакууме.
50% IPA/воду (2,4 л) добавляли к неочищенному соединению и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Твердое соединение фильтровали, и влажный остаток на фильтре промывали 50% IPA/вода (500 мл) перед сушкой в вакууме. Снова добавляли 50% IPA/воду (2,4 л) к неочищенному соединению и перемешивали в течение 1 ч при 25°С перед фильтрованием, и влажный остаток на фильтре снова промывали 50% IPA/водой (500 мл) перед сушкой в вакууме. Наполовину высушенное соединение промывали циклогексаном (10 об./вес.) при 25-30°С в течение 1 ч перед тем, как полутвердое соединение промывали циклогексаном (2 л), и влажное соединение 12 сушили в вакууме при 55-60°С в течение 12 ч.
Результаты:
вес соединения: 252 г;
общий выход: 66%;
ВЭЖХ чистота: 98,31% (диастереоизомерное соотношение составляет 1:1).
31Р ЯМР (202 МГц, CDCl3): δP -1,35, -1,41; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δН 8,13-8,10 (1H, м, H-Ar), 7,90-7,88 (1H, м, H-Ar), 7,73 (1H, видимый д, J=8,5 Гц, H-Ar), 7,62-7,55 (3H, м, H-Ar), 7,45-7,41 (1H, м, НAr), 7,36-7,28 (5Н, м, H-Ar), 5,01 (1H, видимый с, CH2Ph), 5,12 (1H, кв, J=12,5 Гц, CHPh), 4,38-4,31 (1H, м, NHCHCH3), 4,17-4,08 (1H, м, NHCHCH3), 1,49, 1,47 (3H, 2 х д, J=3,5 NHCHCH3); MS (ES+) m/z: 574 (M+Na+, 100%), Точная масса: C26H19F5NO5P требуемая 551,40 найденная 574,05 (M+Na+); Обращенофазовая ВЭЖХ, элюируя Н^/МеОН в 20/80 в течение 35 мин, F=1 мл/мин, λ=254, два пика для двух диастереоизомеров с tR=12,96, 14,48 мин.
Диастереоизомеры соединения 12 разделяли ВЭЖХ Biotage Isolera, применяя С18 SNAP Ultra (30 г) картридж со смесью МеОН/Н^ (70%/30%) в качестве элюента, получая: быстро элюирующийся изомер (считают Rp диастереоизомером) и медленно элюирующийся изомер (считают, Sp диастереоизомером)
Ремарка: изомеры называли как быстро элюирующийся (FE) и медленно элюирующийся (SE), исходя из времени удерживания на С18 (обращено-фазовом) картридже и ВЭЖХ аналитической колонке.
Быстро элюирующийся изомер (считают Rp диастереоизомером): 31Р ЯМР (202 МГц, CDCl3): 3P1,41; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δΗ 8,02 (1Н, дд, J=7,0, 2,0 Гц, H-Ar), 7,79 (1Н, дд, J=6,5, 3,0 Гц, H-Ar), 7,64 (1Н, д, J=8,5 Гц, H-Ar), 7,53-7,45 (3Н, м, H-Ar), 7,33 (1Н, т, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,28-7,23 (5Н, м, H-Ar), 5,09 (с, 2Н, CH2Ph), 4,29-4,21 (1Н, м, NHCHCH3), 4,02-3,97 (1Н, м, NHCHCH3), 1,38 (3Н, д, J=7,0 Гц, NHCHCH3); MS (ES+) m/z: MS (ES+) m/z: 574 (M+Na+, 100%), Точная масса: C26H19F5NO5P требуемая 551,40 найденная 574,05 (M+Na+); Обращено-фазовая ВЭЖХ, элюируя Н2О/МеОН в 20/80 в течение 35 мин, F=1 мл/мин, λ=254, tR=12,96.
Медленно элюирующийся изомер (считают Sp диастереоизомером): 31Р ЯМР (202 МГц, CDCl3): 5P1,36; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δΗ 8,14-8,11 (1Н, м, H-Ar), 7,90-7,87 (1Н, м, H-Ar), 7,74 (1Н, д, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,60 (1Н, д, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,58-7,55 (2Н, м, H-Ar), 7,44 (1Н, т, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,34-7,30 (5Н, м,
- 23 047265
H-Ar), 5,12 (2Н, кв, J=12,5 Гц, CH2Ph), 4,35-4,29 (1H, м, NHCHCH3), 4,04-4,00 (1H, м, NHCHCH3), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц, NHCHCH3); MS (ES+) m/z: MS (ES+) m/z: 574 (M+Na+, 100%), Точная масса: C26H19F5NO5P требуемая 551,40 найденная 574,05 (M+Na+); Обращено-фазовая ВЭЖХ, элюируя Н2О/МеОН в 20/80 в течение 35 мин, F=1 мл/мин, λ=254, tR=14,48.
Пример 7: обогащение Sp-диастереоизомером бензилового эфира 2-[(2,3,4,5,6пентафторфенокси)нафт-1-оксифосфориламино]пропионовой кислоты 12 (иллюстративный пример соединения формулы IIb)
(Sp и Rp смесь) 12(5р-диастереомер)
Диастереоизомерную смесь 1:1 соединения 12 (25 г) растворяли в 10% МТВЕ/н-гексане (500 мл), и добавляли к реакционной массе триэтиламин (2,5 мл) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 80 ч при 30°С. Смесь фильтровали, и влажный остаток на фильтре промывали 10% МТВЕ/н-гексаном (75 мл) перед сушкой в вакууме 30 мин. Добавляли 50% IPA/воду (200 мл) к неочищенному соединению выше и перемешивали в течение 1 ч при 25-35°С перед фильтрованием. Влажный остаток на фильтре промывали 50% IPA/водой (100 мл) перед сушкой в вакууме при 55-60°С°С в течение 12 ч.
Результат:
вес соединения: 17 г;
выход: 68%;
ВЭЖХ чистота : 97,66%.
Медленно элюирующийся изомер (считают Sp-диастереоизомером): 31Р ЯМР (202 МГц, CDCl3): δρ1,36; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δн 8,14-8,11 (1H, м, H-Ar), 7,90-7,87 (1H, м, H-Ar), 7,74 (1H, д, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,58-7,55 (2Н, м, H-Ar), 7,44 (1H, т, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,34-7,30 (5Н, м, H-Ar), 5,12 (2Н, кв, J=12,5 Гц, CH2Ph), 4,35-4,29 (1H, м, NHCHCH3), 4,04-4,00 (1H, м, NHCHCH3), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц, NHCHCH3); MS (ES+) m/z: MS (ES+) m/z: 574 (M+Na+, 100%), Точная масса: C26H19F5NO5P требуемая 551,40 найденная 574,05 (M+Na+); Обращено-фазовая ВЭЖХ, элюируя Н2О/МеОН в 20/80 в течение 35 мин, F=1 мл/мин, λ=254, tR=14,48.
Стереохимию (Rp относительно Sp) двух изомеров соединения 12, описанных выше, приписывали ориентировочно на основе сравнения 31Р химических сдвигов, 1Н ЯМР спектров и ВЭЖХ времени удерживания NUC-3373 изомеров, полученных, применяя изомеры соединения 12, с данными показателями других ProTides, известных в литературе. Как упоминается выше, стереохимия фосфатного стереоцентра обращается в способе настоящего изобретения, поэтому ^)-диастереоизомер соединения формулы 12 будет образовывать ^)-диастереоизомер NUC-3373, и, аналогично, ^-диастереоизомер соединения формулы 12 будет образовывать ^-диастереоизомер NUC-3373. Приписывание стереохимии подкрепляется порошковой дифракцией рентгеновских лучей и дифференциальной сканирующей калориметрией, которые выполняли на двух изомерах соединения 12, но сама по себе она не является окончательной.
Пример 8: получение Sp и Rp изомеров NUC-3373.
3'-ВОС защищенный FUDR 16 можно получить согласно следующей схеме.
- 24 047265
имидазол, DMAP,
TBDMSCI, DMF, RT, 4 ч
(BOC)2O, TEA, DCM, RT
Затем, соединение 16 конденсируют с соединением формулы IIa.
Соединение 16 (1 г) и Sp изомер соединения 12 (1,2 экв.) растворяли в THF (10 мл), и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли трет-бутилмагнийхлорид (2,5 экв., 2,0 М в THF) в течение 15 мин. Смесь нагревали и перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 10°С и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Этилацетат (10 мл) добавляли к смеси, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали деионизированной водой (5 мл), с последующей промывкой 20% раствором хлорида натрия (5 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия перед концентрированием в вакууме, получая 2,16 г соединения 17 (100% выход неочищенного).
Неочищенное соединение 17 (1 г) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до 10°С. TFA (2 мл) медленно добавляли к смеси, поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 10°С и медленно добавляли деионизированную воду (5 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. После перемешивания в течение 10 мин, органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои промывали деионизированной водой (2X5 мл), 7% раствором бикарбоната натрия (2X5 мл) и 20% раствором хлорида натрия (5 мл) перед сушкой безводным сульфатом натрия (1 вес/вес) и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией в этилацетате/DCM, применяя силикагель (100200 мэш). Чистое соединение элюировали в 50% этилацетате/DCM-100% этилацетате. Объединенные
- 25 047265 чистые фракции концентрировали в вакууме перед тем, как суспензию соединения промывали циклогексаном (5 мл).
Результаты:
вес NUC-3373 (Sp изомер): 9,3 г;
общий выход: 70%;
ВЭЖХ чистота: 96,86%.
1Н-ЯМР (500 МГц, MeOD): δн 8,16-8,14 (м, 1Н, H-Ar), 7,90-7,80 (м, 1Н, H-Ar), 7,72-7,70 (м, 2Н, HAr), 7,54-7,49 (м, 3Н, H-Ar, Н-6), 7,43 (видимый т, 1Н, J=8,0 Гц, H-Ar), 7,35-7,27 (м, 5Н, H-Ar), 6,16-6,13 (м, 1Н, Н-1'), 5,11 (АВ система, J=12,0 Гц, 2Н, OCH2Ph), 4,35-4,33 (м, 2Н, 2 х Н-5'), 4,30-4,28 (м, 1Н, Н-3'), 4,14-4,08 (м, Н, СНСН3), 4,07-4,04 (м, 1Н, Н-4'), 2,14-2,09 (м, 1Н, Н-2'), 1,74-1,68 (м, 1Н, Н-2'), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3Н, СНСНз);
13С-ЯМР (125 МГц, MeOD): 8С 174,92 (д, 3JC-P=3,75 Гц, С=О, эфир), 159,37 (д, 2JC-F =25,9 Гц, С=О, основание), 150,54 (д, 4JC-F=4,0 Гц, С=О, основание), 147,99 (д, 2JC-P=7,1 Гц, C-Ar, Naph), 141,75 (д, 1Jc-f=232,1 Гц, CF-основание), 137,18, 136,29 (С-Ar), 129,59, 129,36, 128,90, 127,91 (CH-Ar), 127,83 (д, 3Jc-p=5,4 Гц, C-Ar, Naph), 127,59, 126,52, 126,50, 126,18 (CH-Ar), 125,54 (д, 2Jc-f=34,1 Гц, СН-основание), 122,64 (CH-Ar), 116,29 (д, 3Jc-p=2,75 Гц, CH-Ar, Naph), 86,95 (С-1'), 86,67 (д, 3Jc-p=8,1 Гц, С-4'), 72,12 (С-3'), 68,05 (OCH2Ph), 67,85 (д, 2Jc-p=5,3 Гц, С-5'), 51,96 (СНСНз), 40,84 (С-2'), 20,52 (д, 3Jc-p=7,5 Гц, СНСН3).
31Р-ЯМР (202 МГц, MeOD): δΡ 4,62;
19F ЯМР (470 МГц, MeOD): δρ· -167,19;
(ES+) m/z: найденная: (M+Na+) 636,1520. C29H29N3O9FNaP требуемая: (M+), 613,15.
Обращенная ВЭЖХ (Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм) элюируя (H2O/AcCN от 90/10 до 0/100) в течение 35 мин, tR 16,61 мин.
Rp изомер NUC-3373 можно получить проведением способа выше, но исходя из Rp диастеремера соединения 12:
1Н-ЯМР (500 МГц, MeOD): δн 8,17-8,15 (м, 1Н, H-Ar), 7,91-7,88 (м, 1Н, H-Ar), 7,72-7,69 (м, 2Н, H-Ar), 7,56-7,52 (м, 2Н, H-Ar, Н-6), 7,50-7,48 (м, 1Н, H-Ar), 7,39 (видимый т, J=8,0 Гц, 1Н, H-Ar), 7,35-7,28 (м, 5Н, H-Ar), 6,16-6,09 (м, 1Н, Н-1'), 5,13 (с, 2Н, OCH2Ph), 4,35-4,25 (м, 3Н, 2 х H-5', H-3'), 4,14-4,08 (м, 1Н, СНСН3), 4,05-4,03 (м, 1Н, H-4'), 2,15-2,10 (м, 1Н, H-2'), 1,74-1,68 (м, 1Н, H-2'), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3Н, СНСН3);
13С-ЯМР (125 МГц, MeOD): 8С 174,58 (д, 3JC-P=5,0 Гц, С=О, ester), 159,38 (д, 2JC-F =26,3 Гц, С=О), 150,48 (С=О основание), 147,80 (д, 2JC-P=6,5 Гц, C-Ar, Naph), 141,67 (д, 1JC-F=232,5 Гц, CF-основание), 137,15, 136,26 (С-Ar), 129,62, 129,40, 129,36, 128,96, 127,89 (CH-Ar), 127,84 (д, 3Jc-p=5,5 Гц, C-Ar, Naph), 127,59, 126,57, 126,55, 126,21 (СН-Ar), 125,61 (д, 2Jc-f=34,0 Гц, СН-основание), 122,62 (CH-Ar), 116,55 (д, 3Jc-p=3,75 Гц, СН-Ar, Naph), 86,97 (С-1'), 86,66 (д, 3Jc-p=7,5 Гц, С-4'), 72,01 (С-3'), 68,07 (OCHPh), 67,84 (д, 2Jc-p=5,0 Гц, С-5'), 51,83 (СНСНз), 40,89 (С-2'), 20,42 (д, 3Jc-p=7,5 Гц, СНСНз).
31Р-ЯМР (202 МГц, MeOD): δΡ 4,27;
19F ЯМР (470 МГц, MeOD): δ.. -167,27;
(ES+) m/z: найденная: (M+Na+) 636,1520. C29H29N3O9FNaP требуемая: (M+), 613,15.
Обращенная ВЭЖХ (Varian Pursuit XRs 5 C18, 150x4,6 мм) элюируя (Н2О/МеОН от 90/10 до 0/100) в течение 35 мин, tR 16,03 мин.
Стереохимию (Rp относительно Sp) двух NUC-3373 изомеров, описанных выше, приписывали ориентировочно, исходя из сравнения 31Р химического сдвига, 1Н ЯМР спектров и ВЭЖХ времени удерживания с данными показателями ProTides, известных в литературе. Стереохимию соединения 12 приписывали ориентировочно, исходя из того, какой изомер NUC-3373 образует данный изомер соединения 12.
Пример 9: получение Sp и Rp изомеров NUC-7738.
2'-TBDMS защищенный З'-дезоксиаденозин 21 можно получить согласно следующей схеме.
- 26 047265
Затем, соединение 21 конденсируют с соединением формулы IIb, применяя условия способа конденсации, описанного в примере 8. Для получения NUC-7738, TBDMS группу можно удалять, применяя TFA в THF.
Аденозин (18) в эпоксид 19.
Один эквивалент аденозина (18) растворяли в 10 V ацетонитрила, и смесь охлаждали до 15°С. Медленно добавляли 3,0 молярных эквивалента ацетоксиизобутирилбромид при 15°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Реакцию гасили раствором бикарбоната натрия и
- 27 047265 экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 5% раствором хлорида натрия, и органические слои концентрировали в вакууме.
Продукт растворяли в 15 V метанола и 1 эквивалент по весу карбоната калия добавляли перед перемешиванием в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и продукт промывали водой перед сушкой продукт в вакууме при 60°С, получая 2',3'-ангидроаденозин с выходом 70-85%.
эквивалент 2',3'-ангидроаденозина и 1,6 эквивалента имидазола растворяли в 5 V DMF. Смесь охлаждали до 15°С и добавляли 0,8 эквивалента TBDMSC1. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч при 30°С перед добавлением дополнительных 0,4 эквивалента имидазола и 0,4 эквивалента TBDMSC1. Смесь перемешивали в течение следующих 1-2 ч при 30°С перед добавлением воды (5 V). Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали 7% раствором бикарбоната натрия, водой и 5% раствором хлорида натрия перед концентрированием в вакууме. Продукт промывали гептаном перед сушкой в вакууме при 50°С, получая эпоксид 19 с выходом 75-90%.
Эпоксид 19 в 5'-силилкордицепин 21.
Эквивалент эпоксида 19 растворяли в смеси DMSO (5V) и THF (5V). Смесь охлаждали до 0°С, и смесь продували азотом. Добавляли 1М триэтилборгидрид лития (1 экв.) в THF при 0 (±5)°С в течение 1-2 ч. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, нагревали до 30°С и перемешивали в течение 2 часов перед тем, как медленно добавляли метанол (10 V) при 5°С. 10 V 10% гидроксида натрия, и затем 10 V 10% раствора пероксида водород добавляли по каплям при 5°С. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали последовательно 10% раствором метабисульфитом натрия, водой, 7% раствором бикарбоната натрия и 10% раствором хлорида натрия перед концентрированием в вакууме. Продукт промывали гептаном перед сушкой в вакууме при 50°С, получая 2'-силилкордицепин с выходом 70-100%.
2'-силилкордицепин, 2,5 эквивалента имидазола и 0,15 эквивалентов DMAP растворяли в 5 V DMF. Смесь охлаждали до 15°С перед добавлением порциями 2,5 эквивалентов TBDMSC1. Реакцию перемешивали в течение 4 ч при 30°С перед охлаждением до 15°С. Добавляли 10 V воды, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали 7% раствором бикарбоната натрия, водой и 5% хлоридом натрия перед концентрированием в вакууме.
Смесь растворяли в 8V и добавляли 2 V воды перед тем, как смесь охлаждали до 0°С. 2,5 экв. трифторуксусной кислоты добавляли к реакционной смеси при 0°С в течение 30-60 мин. Смесь нагревали до 10°С и перемешивали в течение 4-6 ч при 10°С. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 7% раствором бикарбоната натрия, водой (дважды) и 5% раствором хлорида натрия перед концентрированием в вакууме. Продукт промывали гептаном и сушили в вакууме, получая 5'-силилкордицепин 21 с выходом 40-70%.
5'-Силилкордицепин 21 в Sp-NUC-7738.
5'-силилкордицепин 21 растворяли в 10 об THF и охлаждали до 0°С. Добавляли 2,0М трет-BuMgCl (2,5 эквивалента), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Sp изомер соединения 5 (2,5 экв.) растворяли в 5 V THF и добавляли к реакции при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин перед нагреванием до 25°С и перемешивали в течение следующих 2 часов. Реакцию гасили 10% раствором хлорида аммония (10 V) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и 10% соляным раствором перед концентрированием в вакууме.
Продукт растворяли в THF (10V) перед охлаждением до 0°С. Смесь 10 V TFA и воды (1:1) добавляли к реакции в течение 30 минут перед тем, как смесь перемешивали в течение 45 мин, нагревали до 30°С и перемешивали в течение следующих 16 ч. Реакцию гасили 7% NaHCO3 раствором (90 объемов) при 0°С перед экстрагированием этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, 7% раствором бикарбоната натрия и 10% соляным раствором перед концентрированием в вакууме.
Продукт очищали колоночной хроматографией, применяя силикагель (100-200 мэш), колонку элюировали 2-10% МеОН в DCM, получая Sp-NUC-7738 с выходом 40%. ВЭЖХ чистота продукта составляла 99,50%, и хиральная ВЭЖХ показала, что Sp изомер составляет 99,90%, и Rp изомер составляет 0,10%.
Тот же способ осуществляли, получая Rp-NUC-7738.
Rp-NUC-7738:
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δн 8,26 (с, 1Н, Н8), 8,22 (с, 1Н, Н2), 7,37-7,25 (м, 7Н, Ar), 7,22-7,12 (м, 3Н, Ar), 6,01 (д, J=1,5 Гц, 1Н, Н1'), 5,12 (АВ кв, Jab=12,0 Гц, ΔδAв=0,04, 2Н, Cll.-Pli). 4,74-4,70 (м, 1Н, Н2'), 4,69-4,62 (м, 1Н, Н4'), 4,44-4,38 (м, 1Н, Н5'), 4,28-4,21 (м, 1Н, Н5'), 3,99-3,90 (м, 1Н, CHCH3 L-Ala), 2,352,27 (м, 1Н, Н3'), 2,09-2,02 (м, 1Н, Н3'), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 3Н, СНСН3 L-Ala).
31Р ЯМР (202 МГц, CD3OD) δP 3,91.
MS (ES+) m/z найденная 569,2 [М+Н+], 591,2 [M+Na+], 1159,4 [2M+Na+] C26H29N6O7P требуемая m/z 568,2 [М].
Обращено-фазовая ВЭЖХ (Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм) элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до 0/100 в течение 30 минут, F:1 мл/мин, λ=200 нм, показала один пик с tR 14,02 мин.
Sp-NUC-7738:
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δн 8,24 (с, 1Н, Н8), 8,22 (с, 1Н, Н2), 7,36-7,26 (м, 7Н, Ar), 7,22-7,13 (м, 3Н,
- 28 047265
Ar), 6,01 (д, J=1,5 Гц, 1Н, Н1'), 5,08 (АВ кв, Jab=12,0 Гц, Δ5αβ=0,01, 2Н, CH-PA 4,70-4,67 (м, 1Н, Н2'), 4,66-4,60 (м, 1Н, Н4'), 4,41-4,35 (м, 1Н, Н5'), 4,26-4,19 (м, 1Н, Н5'), 4,02-3,94 (м, 1Н, CHCH3 L-Ala), 2,362,27 (м, 1Н, Н3'), 2,08-2,01 (м, 1Н, Н3'), 1,34-1,30 (м, 3Н, CHCH3 L-Ala).
31Р ЯМР (202 МГц, CD3OD) δΡ 3,73.
MS (ES+) m/z найденная 569,2 [М+Н+], 591,2 [M+Na+], 1159,4 [2M+Na+] C26H29N6O7P требуемая m/z 568,2 [М].
Обращено-фазовая ВЭЖХ (Varian Pursuit XRs 5 С18, 150x4,6 мм) элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до
0/100 в течение 30 мин, F:1 мл/мин, λ=200 нм, показала один пик с tR 14,26 мин.
Стереохимию (Rp относительно Sp) двух NUC-7738 изомеров, описанных выше, подтверждали стандартным рентгеновским кристаллографическим анализом.
Пример 10: получение NUC-9701.
Диметилацеталь 25 8-хлораденозина 24 можно получить согласно следующей схеме (также описанной в WO 2017/207989).
Затем, соединение 25 можно конденсировать с соединением формулы IIa, применяя условия способа конденсации, описанные в примере 8. Для получения NUC-9701, диметилацеталь можно удалять, применяя 1:1 TFA:вода при 0°С в течение 5 ч.
Соединение 25 (30 г; 1 эквивалент) и требуемый изомер соединения 12 (58,08 г; 1,2 эквивалента) растворяли в 300 мл (10 объемов) THF. Смесь охлаждали до 0°С перед медленным добавлением третбутилмагнийхлорида (76,8 мл 2,0 М в THF; 1,75 эквивалента), поддерживая температуру равной 0°С, и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли к реакционной смеси 300 мл (10 объемов) 10% раствора хлорида аммония, поддерживая температуру ниже 15°С. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали 7% раствором бикарбоната натрия (дважды), водой (дважды) и 20% хлоридом натрия перед сушкой безводным сульфатом натрия и фильтрованием. Этилацетат удаляли в вакууме.
К полученному в результате продукту добавляли 600 мл (20 объемов) 60% муравьиной кислоты в воде, и реакцию перемешивали в течение 65-70 ч при 25°С перед медленным добавлением этилацетата (600 мл; 20 объемов). Добавляли 600 мл (20 объемов) 20% раствора хлорида натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом перед добавлением по каплям 600 мл (20 объемов) 10% раствора аммиака к объединенным органическим слоям, и слои разделяли. Органический слой промывали водой (три раза) и 20% раствором хлорида натрия, сушили с 30 г (1 вес/вес) безводного сульфата натрия и фильтровали перед концентрированием в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая 20-45 г NUC-9701.
Sp-NUC-9701:
1Н-ЯМР (500 MHz; MeOD-dj): δн 8,07 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht), 8,05 (1H, с, 2-Н), 7,87 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht), 7,67 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht) 7,54-7,48 (2Н, м, H-Napht), 7,41-7,30 (1H, м, H-Napht), 7,36
- 29 047265
7,33 (1H, м, H-Napht), 7,26-7,22 (5Н, м, -CH2Ph), 6,03 (1H, д J=5,0 Гц, Н-1’), 5,33 (1H, т J=5,0 Гц, Н-2’), 5,01, 4,98 (АВ, Jab=12,3 Гц, CH2Ph), 4,65 (1H т J=5,5 Гц, Н-3'), 4,49-4,45 (1H, м, На-5'), 4,41-4,36 (1H, м, Hb-5'), 4,22-4,20 (1H, м, Н-4'), 3,94-3,90 (1H, м, -CHCH3), 1,17 (1H, д J=7,0 Гц, CH3).
31Р ЯМР (202 МГц, MeOD-d4): δР 3,93 (1P, с).
Обращено-фазовая ВЭЖХ, элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до 0/100 в течение 30 мин; 1 мл/мин, λ=254 нм, показала пик с tR=16,43 мин.
R-NUC-9701:
1Н-ЯМР (500 MHz; MeOD-d4): δΗ 8,10 (1H, с, Н-2), 8,08 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht), 7,87 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht),7,67 (1H, д J= 8,5 Гц, H-Napht), 7,53-7,50 (1H, м, H-Napht), 7,48-7,44 (1H, м, H-Napht), 7,407,38 (1H, м, H-Napht), 7,33-7,27 (6Н, м, H-Napht и -CHPh), 6,02 (1H, д J=5,0 Гц, Н-1'), 5,28 (1H, т J=5,0 Гц, Н-2'), 5,04, 5,02 (АВ, Jab=12,2 Гц, CHPh), 4,63 (1H т J=5,5 Гц, Н-3'), 4,48-4,46 (1H, м, На-5'), 4,38-4,35 (1H, м, Hb-5'), 4,23-4,20 (1H, м, Н-4'),4,05-4,01 (1H, м, -CHCH3), 1,17 (1H, д J=7,0 Гц, CH3).
31Р ЯМР (202 МГц, MeOD-d4): δp 3,83 (1P, с).
Обращено-фазовая ВЭЖХ, элюируя H2O/CH3CN от 90/10 до 0/100 в течение 30 мин; 1 мл/мин, λ=254 нм, показала пик с tR=16,59 мин.
Стереохимию (Rp относительно Sp) двух NUC-9701 изомеров, описанных выше, относили ориентировочно, исходя из сравнения 31Р химического сдвига, 1Н ЯМР спектров и ВЭЖХ времени удерживания с данными показателями других ProTides, известных в литературе.
Claims (9)
1. Способ получения NUC-3373 (формула Ia):
включающий стадию а) и, если Р1 представляет собой защитную группу, стадию b):
а) реакцию соединения формулы IIa, где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, и а представляет собой целое число от 1 до 5, с соединением формулы IIIa в присутствии основания (В1), где В1 представляет собой органометаллическое основание или основание на основе гидрида металла, с получением соединения формулы IVa; где Р1 независимо выбран из водорода и защитной группы; и где стадию а) проводят в эфирном растворителе:
b) удаления защитной группы Р1 из соединения формулы IVa с получением соединения NUC-3373.
2. Способ по п.1, где Р1 представляет собой -C(O)OtBu.
3. Способ по п.1 или 2, где В1 представляет собой реагент Гриньяра.
4. Способ по п.3, где В1 представляет собой tBuMgCl.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где стадию а) проводят в THF.
- 30 047265
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где стадию b) проводят с использованием С1-С4-спирта и/или воды.
7. Способ по п.6, где стадию b) проводят с использованием смеси изопропилового спирта и воды.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы IIa представляет собой соединение 12:
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы IIIa получают путем защиты 5'-гидроксильной группы флоксуридина защитной группой, ортогональной к Р1; одновременной или последующей защиты 3'-гидроксильной группы флоксуридина группой Р1; и удаления защиты 5'гидроксильной группы с получением соединения формулы IIIa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1709471.5 | 2017-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047265B1 true EA047265B1 (ru) | 2024-06-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7525687B2 (ja) | ホスフェート誘導体の合成 | |
| JP6889180B2 (ja) | ホスフェート誘導体及びゲムシタビンプロドラッグｎｕｃ−１０３１のジアステレオ選択性合成 | |
| EP3172218B1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-l-alaninyl)] phosphate | |
| EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
| KR20180134374A (ko) | 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성 | |
| EA047265B1 (ru) | Получение фосфатных производных | |
| EA043691B1 (ru) | Получение фосфатных производных |