EA046192B1 - Дозирующие аэрозольные ингаляторы, содержащие забуференный фармацевтический состав - Google Patents
Дозирующие аэрозольные ингаляторы, содержащие забуференный фармацевтический состав Download PDFInfo
- Publication number
- EA046192B1 EA046192B1 EA202292385 EA046192B1 EA 046192 B1 EA046192 B1 EA 046192B1 EA 202292385 EA202292385 EA 202292385 EA 046192 B1 EA046192 B1 EA 046192B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- container
- valve
- composition
- container according
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 25
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims description 24
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims description 24
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 19
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 18
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 18
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 chlorobutyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 13
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 claims description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- CDOOAUSHHFGWSA-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3,3,3-tetrafluoroprop-1-ene Chemical compound F\C=C\C(F)(F)F CDOOAUSHHFGWSA-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 6
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 5
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXRLMCRCYDHQFW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,3-tetrafluoropropene Chemical compound FC(=C)C(F)(F)F FXRLMCRCYDHQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 2
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 2
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 2
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 4b52439y33 Chemical compound O.C([C@@H]1C2)C3=CC=CC=C3C[C@@]1(C(=O)CO)[C@]1(C)[C@@H]2[C@H](CCC=2[C@@]3(C=CC(=O)C=2)C)[C@]3(F)[C@@H](O)C1 XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- 229950000192 abediterol Drugs 0.000 description 1
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 229950005486 naflocort Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229940058401 polytetrafluoroethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Изобретение относится, главным образом, к составу аэрозоля, содержащему по меньшей мере LABA, LAMA, кортикостероид и пропеллент, причем указанный состав содержится в покрытой емкости, в частности, пригодной для применения в ингаляторе отмеренной дозы в сфере респираторных заболеваний.
Уровень техники изобретения
Дозирующие аэрозольные ингаляторы (pMDI) являются хорошо известными устройствами для доставки фармацевтических продуктов в дыхательные пути посредством ингаляции. Устройство pMDI, как правило, имеет содержащий лекарственное средство контейнер (или емкость, как упоминается в настоящем описании), и дозирующее устройство, имеющее мундштук. На емкости обычно закреплена система отмеряющего клапана. В зависимости активных ингредиентов и от дополнительных компонентов, таких как эксципиенты, кислоты и прочие, конечный состав pMDI может иметь форму раствора или суспензии. Обычно считается, что раствор лишен осадка или частиц, в то время как суспензия, как правило, относится к составу, имеющему некоторый нерастворенный материал или преципитат. В устройствах pMDI может использоваться пропеллент для впрыскивания капель, содержащих фармацевтические продукты, в дыхательные пути в качестве аэрозоля. На протяжении многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми с этой целью, были производные хлорфторуглеродов, которые имеют коммерческие названия Фреоны или CFC, такие как CCl3F (Фреон 11 или CFC-11), CCl2F2 (Фреон 12 или CFC-12) и CClF2-CClF2 (Фреон 114 или CFC-114). Вследствие международных опасений, что полностью и частично галогенированные хлорфторуглероды имеют критическую величину потенциала глобального потепления (GWP), действующего на защитный слой озона, многие страны заключили соглашение, Монреальский протокол, предписывающее значительное ограничение их производства и применения и в конечном итоге полный отказ от них. Следовательно, гидрофторалканы (HFA), в частности 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (HFA 227a) были идентифицированы и признаны в качестве заменителей CFC в фармацевтическом секторе. С тех пор пропелленты гидрофторалканы HFA 134a и HFA 227a широко используются в сфере респираторных заболеваний, в частности, учитывая их эффективность и совместимость со многими активными ингредиентами, такими как кортикостероиды, LABA или антимускариновые лекарственные средства.
Однако, несмотря на эффективность указанных пропеллентов HFA и несмотря на их широкое применение во многих фармацевтических лекарственных средствах, уже находящихся в продаже, возможность иметь альтернативный класс пропеллентов и альтернативные способы получения эффективных устройств pMDI всегда актуальна. В качестве общей ссылки в этом отношении, см., например, Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Third Edition 2019, Anthony J. Hickey et Al. где на стр.440, в табл. 18.3, сравнивается с точки зрения потенциала глобального потепления несколько пропеллентов, потенциально пригодных для применения в медицине.
Это касается, например, оптимизации механических компонентов устройства pMDI, таких как клапаны и емкости, или даже возможности наличия свободных от пропеллентов устройств для распыления, систем распылительной сушки или устройств, характеризующихся более благоприятным воздействием на окружающую среду.
Дополнительным признаком, который следует учитывать при рассмотрении устройства pMDI, является кажущееся значение pH и содержание воды в составе, распыляемом посредством такого устройства. В качестве общей ссылки в этом отношении см., например, WO 01/89480 и WO 03/074024.
Фторуглеродные полимеры часто используются для покрытия внутренних поверхностей емкостей pMDI для предотвращения адгезии частиц, или отложения на стенках емкости, т.е. избегания слипания, в случае суспензионных составов, и для избегания образования побочных продуктов.
В EP0820323 описан pMDI имеющий часть или всю его внутреннюю поверхность, покрытую одним или несколькими фторуглеродными полимерами, для распределения ингаляционного лекарственного состава, содержащего сальметерол и фторуглеродный пропеллент, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, где покрытие внутренней поверхности емкости значительно снижает или по существу устраняет проблему адгезии или отложения сальметерола.
В WO 2015/101576 описано устройство pMDI, в частности, пригодное для применения с раствором формотерола, беклометазона дипропионата и бромида гликопиррония, содержащимся в покрытой FEP емкости. Как описано в указанном документе, состав, содержащийся в покрытой FEP емкости, имеет повышенную стабильность и сниженное количество продуктов деградации, в основном, №(3-бром)-[2гидрокси-5-[ 1 -гидрокси-2-[1 -(4-метоксифенил)пропан-2-иламино]этил] фенил] формамида. Этот продукт (идентифицированный как DP3), в действительности, является конкретным продуктом деградации, образующимся в результате взаимодействия формотерола и ионов брома из бромида гликопиррония, когда эти два активных ингредиента растворены в системе HFA-этанол в присутствии кислоты, в частности, хлористоводородной кислоты.
- 1 046192
В EP2706987 описан состав для применения в устройстве pMDI, содержащий беклометазона дипропионат и HFA152, в частности, пригодный для лечения респираторных заболеваний.
В WO2018/051131 в примере 1, таблица 4, описан фармацевтический состав, содержащий беклометазона дипропионат и формотерола фумарата дигидрат, пропеллент, содержащий 1,1-дифторэтан (HFA 152a), необязательно средство LAMA, такое как бромид гликопиррония и глицерин. Однако в WO2018/051131 не описана покрытая емкость, пригодная для применения с описанным выше составом.
В WO2018/051130 описан фармацевтический состав, содержащий компонент в виде лекарственного средства, содержащий по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль гликопирролата, и компонент в виде пропеллента, содержащий HFA 152a, где указанный состав демонстрирует удовлетворительную стабильность без применения кислотных стабилизаторов.
В WO2019236559, опубликованной 12 декабря 2019 года, описаны фармацевтические композиции для применения в устройстве pMDI, содержащем беклометазона дипропионат, формотерола фумарата дигидрат, гликопирроний, пропеллент, выбранный из HFA 134a, 227a и 152a, сорастворитель, органическую кислоту(ы) и необязательно воду.
В US20160324778 описана медицинская композиция для применения под давлением, содержащая пропеллент, выбранный из HFO-1234yf (2,3,3,3-тетрафторпропен) и HFO-1234ze (1,3,3,3тетрафторпропен) и одного или нескольких активных ингредиентов, таких как формотерол и беклометазона дипропионат, где активный ингредиент имеет форму суспензии или раствора с пропеллентом.
Хотя описанный выше уровень техники относится к эффективным техническим решениям для составов и устройств, все еще существует необходимость найти подходящее устройство pMDI для применения в сфере респираторных заболеваний для лечения, например, астмы и/или COPD, которое не только предусматривает снижение потенциала глобального потепления (GWP), но также удобным образом обеспечивает хорошую систему стабилизации, в частности, в отношении калибровки и поддержания кажущегося значения pH состава, содержащегося в указанном устройстве. В действительности, отмечается, что в документах уровнях техники отсутствует подходящий и практичный способ забуферивания кажущегося значения pH состава, подходящего для устройства pMDI, содержащего по меньшей мере кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент. Кажущееся значение pH в действительности является ключевым параметром, который может влиять на многие аспекты состава pMDI, в частности, когда он имеет форму раствора, например, такие как стабильность средств LABA и/или LAMA, срок хранения, неизменная доставка лекарственного средства в форме аэрозоля из MDI, воспроизводимость конечного состава и поддержание оптимальных химических условий в емкости.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что является возможной стабилизация кажущегося значения pH состава, пригодного для устройства pMDI, содержащего по меньшей мере кортикостероид, LABA, LAMA и подходящий пропеллент HFA или HFO, посредством емкости с внутренним покрытием, оборудованной специализированной дозирующей клапанной системой.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что использование емкости с внутренним покрытием, оборудованной специализированной дозирующей клапанной системой, позволяет избегать присутствия буферного вещества для поддержания стабильного кажущегося значения pH состава pMDI. В действительности, емкость с внутренним покрытием согласно изобретению способна стабилизировать кажущееся значение pH, даже на длительный период времени, как продемонстрировано в настоящем описании ниже в экспериментальной части. В этом отношении, покрытая емкость по изобретению может выступать в качестве системы забуферивания кажущегося значения pH и использование специализированного дозированного клапана далее повышает буферное действие покрытой емкости в отношении кажущегося значения pH.
Преимущественно, указанная покрытая емкость, оборудованная надлежащей клапанной системой, содержащей по меньшей мере кортикостероид, LABA, LAMA и определенный пропеллент HFA или HFO по изобретению, без труда используется в устройстве pMDI для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и/или COPD, также гарантируя хорошую стабильность химических компонентов с течением времени, превосходные характеристики распыления, и в то же время низкий GWP.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к емкости для применения в устройстве pMDI, причем указанная емкость содержит по меньшей мере кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент HFA 152a или HFO, причем указанная емкость покрыта покрытием, содержащим по меньшей мере соединение, выбранное из: эпоксифенольной смолы, перфторированного полимера, перфторалкоксиалканового полимера, перфторалкоксиалкиленового полимера, перфторалкиленового полимера, поли-тетрафторэтиленового полимера (Тефлон), фторированного этилен-пропиленового (FEP) полимера, полиэфирсульфонового полимера (PES), фторированного этилен-пропилен полиэфирсульфонового (FEP-PES) полимера, полиамида, полиимида, полиамидимида, полифениленсульфида, плазмы, их смесей или их комбинаций, где указанная емкость оборудована клапаном, имеющим по меньшей мере одну уплотнительную прокладку, изготовленную из материала,
- 2 046192 содержащего: по меньшей мере один полимер, выбранный из полиэтилена низкой плотности, бутилового полимера, такого как хлорбутиловый или бромбутиловый полимер, бутадиен-акрилонитрил, неопрен, EPDM (полимер этиленпропилендиенового мономера), TPE (термопластический эластомер), сополимер циклоолефина (COC) или их комбинацию.
В одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к вышеуказанной покрытой емкости, где указанный состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент HFA или HFO, представляет собой раствор, предпочтительно также содержащий минеральную или органическую кислоту и/или сорастворитель.
В следующем аспекте изобретение относится к устройству pMDI для применения в сфере респираторных заболеваний, в частности, для лечения астмы и/или COPD, содержащему вышеуказанную покрытую емкость.
Подробное описание изобретения
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист в данной области.
Молярное соотношение между формотеролом, или его солью, или сольватом указанной соли, и кислотой вычисляют с учетом числа моль формотерола, или его соли, или сольвата указанной соли в составе и количества моль выбранной кислоты в составе.
Если не предусматривается иное, термин формотерола фумарат или FF относится к (R,R)(±)формотерола фумарату или его дигидрату.
Если нет иных указаний, термин LABA или средство LABA включает в своем значении бета-2 агонист длительного действия, как известно в данной области.
Если нет иных указаний, термин LAMA или средство LAMA включает в своем антагонист мускариновых рецепторов, как известно в данной области.
Термин % мас./мас. означает процент по массе компонента относительно общей массы состава.
Термин % мас./об. означает процент по массе компонента относительно общего объема состава.
Стабильная композиция, как определено в настоящем описании, означает, что содержание остаточного активного ингредиента составляет по меньшей мере приблизительно 90% мас./мас. (которое представляет собой содержание в процентах по массе относительно первоначального содержания в момент времени 0), предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% мас./мас., и что общее содержание продукта деградации не превышает приблизительно 10% по массе относительно первоначального содержания активного ингредиента в момент времени 0, предпочтительно не более чем приблизительно 5% по массе, в данный момент времени при определении посредством ВЭЖХ/UV-VIS.
Что касается термина кажущееся значения pH, как указано в настоящем описании, следует отметить, что вычисление pH обычно является характерным для водной жидкости, например, где вода является преобладающим компонентом. В относительно апротонных растворителях, таких как система HFA по настоящему изобретению, протоны являются негидратированными и их коэффициенты активности могут отличаться от коэффициентов активности в водном растворе. Хотя применимо уравнение Нерста (описывающее потенциал электрохимической ячейки как функцию концентраций ионов, принимающих участие в реакции) в отношении электромагнитного поля (EMF) и pH-метрическая система стеклянного электрода генерирует переменный милливольтный выход в зависимости от концентрации протонов и полярности носителя, данные pH-метра отражают кажущееся значение pH в соответствии с настоящим изобретением. В этом направлении, кажущееся значение pH в соответствии с изобретением может быть измерено способами, известными в данной области, например, как указано в Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTM Medium Orest Popovych, Analytical Chemistry 1964, 36,4,878-882; Analytical Standard Test Method (ASTM) D6423-19 Standard Test Method for Determination of pH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends.
Как упоминалось выше, настоящее изобретение неожиданно демонстрирует, что, когда покрытую емкость, оборудованную специализированной клапанной системой, как подробно описано в настоящем описании, которая является пригодной для устройства pMDI, используют для вмещения надлежащего состава, содержащего по меньшей мере кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент HFA или HFO, кажущееся значение pH такого состава может быть удобным образом забуферено между приблизительно 2,5 и 5, предпочтительно между приблизительно 3 и 4,5, в зависимости, например, от компонентов состава и/или от их количеств, как описано в настоящем описании ниже. Наличие такой буферной системы обеспечивает несколько преимуществ, таких как повышение стабильности состава с течением времени, в частности, в отношении количества формотерола, хорошего срока хранения, воспроизводимости конечного состава, поддержания оптимальных химических условий в емкости и стабильной доставки лекарственного средства в аэрозоле из MDI.
В частности, наличие стабильного кажущегося значения pH посредством емкости с внутренним покрытием, снабженной специализированной клапанной системой, позволяет избежать добавления внешней традиционной буферной системы кислота-основание, которое приводило бы к более сложному составу; комбинированное использование покрытой емкости вместе со специализированным дозирующим клапаном дополнительно повышает стабильность состава, выступая в качестве системы
- 3 046192 забуферивания кажущегося значения pH. Напротив, емкости без внутреннего покрытия не демонстрирует эффекта поддержания кажущегося значения pH постоянным с течением времени для состава раствора pMDI, как продемонстрировано в сравнительных примерах настоящего писания ниже.
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к емкости, оборудованной специализированной клапанной системой, для применения в устройстве pMDI, содержащей состав, как описано в настоящем описании и заявлено в формуле изобретения, характеризующийся тем, что кажущееся значение pH указанного состава является стабилизированным на уровне величины от 2,5 до 5, предпочтительно приблизительно от 3 до 4,5. Иными словами, изобретение также относится к описанной в настоящем описании и заявленной в формуле изобретения емкости, пригодной для буферизации кажущегося значения pH состава, содержащего по меньшей мере кортикостероид, LABA, LAMA и пропеллент HFA или HFO, приблизительно от 2,5 до 5, предпочтительно приблизительно от 3 до 4,5.
На кажущееся значение pH состава pMDI влияет композиция состава, например, в отношении концентрации кислоты и т.п., и надлежащей величины можно достигать путем выбора надлежащего количества и типа LABA, LAMA и/или кортикостероидного средства, или путем добавления дополнительных компонентов состав, как описано в настоящем описании ниже.
Что касается емкости, в рамках настоящего изобретения можно использовать покрытую емкость, известную в данной области. Таким образом, емкость может быть изготовлена из металла, например алюминия, или сплавов металлов, нержавеющей стали или анодизированного алюминия, фторпассивированного алюминия и т.п. Альтернативно емкость может быть изготовлена из пластмассы или любого другого подходящего материала. Предпочтительно емкость изготовлена из алюминия, необязательно анодизированного, или нержавеющей стали, надлежащим образом покрытых. Покрытие, как правило, наносят на внутреннюю поверхность емкости, таким образом, обеспечивая внутренний слой, выступающий в качестве поверхности контакта между внутренней поверхностью емкости и составом, содержащимся в ней. Таким образом, внутреннее покрытие будет препятствовать адгезии компонента состава на поверхность емкости, также обеспечивая систему забуферивания pH. Как правило, внутреннее покрытие образует слой покрытия, характеризующийся наличием толщины, которая удовлетворяет требованиям равномерности и однородности при тестировании с использованием, например, устройства для оценки эмали WACO, например, доступного в продаже. Внутреннее покрытие покрывает по меньшей мере 50% внутренней поверхности емкости, предпочтительно по меньшей мере 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере 99%.
В этом отношении, подходящая покрытия емкость по изобретению может иметь часть или все ее внутренние поверхности, покрытые инертным органическим или неорганическим покрытием, предпочтительно содержащим: эпоксифенольную смолу, перфторированный полимер, перфторалкоксиалкановый полимер, перфторалкоксиалкиленовый полимер (PFA), перфторалкиленовый полимер, поли-тетрафторэтиленовый полимер (PTFE или Тефлон), фторированный этиленпропиленовый (FEP) полимер, полиэфирсульфоновый полимер (PES), фторированный этилен-пропилен полиэфирсульфоновый (FEP-PES) полимер, полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид, плазму, их смеси или их комбинации.
В качестве примера, термин покрытый FEP относится к слою покрытия, содержащему FEP, и необязательно дополнительные компоненты, включая добавки, адгезивы, агрегирующие средства, такие как PES, изобутилкетон и т.п.
Приведенные выше полимеры могут использоваться в комбинации с дополнительными компонентами или в качестве части полимерной смеси, полученной, например, путем смешения вместе двух или более полимерных соединений. В этом отношении внутреннее покрытие емкости согласно изобретению предназначено для содержания также указанных смесей или комбинаций. В одном варианте осуществления покрытая емкость по изобретению представляет собой покрытую FEP или PTFE емкость, или более предпочтительно покрытую FEP-PES емкость. В случае, когда она покрыта FEP-PES, PES выступает в качестве промежуточного слоя между внутренней поверхностью и полимером FEP, таким образом, обеспечивая еще более равномерное и однородное покрытие. В действительности, следует отметить, что, когда это является пригодным, более одного покрытия может быть нанесено на внутреннюю поверхность емкости, таким образом, образуя двухслойное или многослойное покрытие, имеющее повышенную однородность и стабильность.
В одном варианте осуществления изобретения емкость представляет собой алюминиевую емкость, характеризующуюся наличием внутреннего покрытия, содержащего полимер FEP-PES. Подходящие алюминиевые покрытые FEP емкости в рамках изобретения представляют собой емкости, например, коммерчески доступные и используемые в данной области.
Как продемонстрировано в настоящем описании ниже в экспериментальной части, когда состав в форме раствора, содержащего беклометазона дипропионат (BDP), формотерола фумарата дигидрат, бромид гликопиррония и пропеллент HFA152a, содержится в покрытой FEP емкости, оборудованной специализированной клапанной системой, согласно изобретению, кажущееся значение pH указанного состава удобным образом поддерживается на уровне определенной величины, даже в течение длительного периода времени.
- 4 046192
В одном варианте осуществления кортикостероидный компонент состава, содержащийся в покрытой емкости, оборудованной специализированной клапанной системой, согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из: будесонида, беклометазона (BDP), например, в качестве сложного эфира монопропионовой или дипропионовой кислоты, флунизолида, флукатизона, например, в качестве сложного эфира пропионовой кислоты или фуранкарбоновой кислоты, циклесонида, мометазона, например, в качестве сложного эфира фуранкарбоновой кислоты, мометазона дезонида, рофлепонида, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, нафлокорта, дефлазакорта, галопредона ацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, клокортолона, типредана, предникарбата, алклометазона дипропионата, галометазона, римексолона, депродона пропионата, триамцинолона, бетаметазона, флудрокортизона, дезоксикортикостерона, рофлепонида, этипреднола диклоацетата, где особенно предпочтительными являются беклометазона дипропионат (BDP) и будесонид. В еще более предпочтительном варианте осуществления кортикостероидный компонент представляет собой беклометазона дипропионат (BDP).
Согласно другому варианту осуществления, количество кортикостероидного компонента в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,01-0,7% мас./мас., более предпочтительно 0,050,5% мас./мас., еще более предпочтительно 0,1-0,3% мас./мас.
Что касается компонента LABA в составе, содержащемся в покрытой емкости согласно изобретению, он предпочтительно выбран из группы, состоящей из: фенотерола, формотерола фумарата, формотерола фумарата дигидрата, арформотерола, кармотерола (TA-2005), индакатерола, милветерола, бамбутерола, кленбутерола, вилантерола, олодатерола, абедитерол, тербуталина, сальметерола, их диастереоизомерных смесей и фармацевтически приемлемых солей или их гидратов. В одном варианте осуществления LABA представляет собой формотерола фумарат, предпочтительно формотерола фумарата дигидрат.
Альтернативно состав по настоящему изобретению может содержать сальбутамол, ^-сальбутамол (левальбутерол) и их фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.
Предпочтительно, количество LABA в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,00050,04% мас./мас., более предпочтительно 0,001-0,03% мас./мас., еще более предпочтительно 0,005-0,02% мас./мас.
В одном варианте осуществления компонент состава, содержащегося в покрытой емкости согласно изобретению, представляющий собой средство LAMA, выбран из группы, состоящей из: гликопиррония, метскополамин, ипратропия, окситропия, троспия, тиотропия, аклидиния и умеклидиния, или фармацевтически приемлемых солей. В одном предпочтительном варианте осуществления средство LAMA представляет собой бромид гликопиррония. Предпочтительно, количество LAMA в соответствии с настоящим изобретением составляет от 0,001 до 0,08% мас./мас., предпочтительно от 0,005 до 0,06% мас./мас., более предпочтительно от 0,01 до 0,04% мас./мас.
Пропеллент состава, содержащегося в покрытой емкости согласно изобретению, выбран из HFA 152a и гидрофторолефинов (HFO).
В одном варианте осуществления пропеллент HFO состава, содержащегося в покрытой емкости согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из: 1,3,3,3-тетрафторпропен (HFO-1234ze) и 2,3,3,3тетрафторпропен (HFO-1234yf). Предпочтительно пропеллент представляет собой HFO-1234ze.
В одном предпочтительном варианте осуществления пропеллент представляет собой HFA152a.
Состав, содержащийся в покрытой емкости согласно изобретению, может иметь форму суспензии или раствора. В одном варианте осуществления определенные кортикостероиды и компоненты LABA и LAMA предпочтительно растворяют в пропелленте HFA или HFO, как определено выше, таким образом, обеспечивая раствор. Таким образом, в одном конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к покрытой FEP емкости для применения в устройстве pMDI, причем указанная покрытая FEP емкость содержит раствор, содержащей по меньшей мере беклометазона дипропионат, формотерола фумарата дигидрат, бромид гликопиррония и HFA 152a.
Как указано выше, в одном варианте осуществления состав, содержащийся в покрытой емкости согласно изобретению, может необязательно дополнительно содержать компоненты, такие как эксципиенты, добавки, растворители, сорастворители, кислоты, низколетучие компоненты или даже активные ингредиенты. Добавление указанных компонентов может быть подходящим образом откалибровано для модулирования, например, физико-химических свойств состава и/или для обеспечения надлежащего кажущегося pH, который желательно поддерживать постоянным, в соответствии с настоящим изобретением. В этом отношении, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к покрытой емкости для применения в устройстве pMDI, как описано выше, причем указанная покрытая емкость содержит состав, содержащий кортикостероид, средство LABA, средство LAMA, пропеллент HFA или HFO и необязательно сорастворитель, и/или кислоту, и/или низколетучий компонент.
Предпочтительно, указанным сорастворителем является полярное соединение, способное повышать растворимость компонентов в составе. Примерами подходящих сорастворителей являются
- 5 046192 алифатические спирты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п., предпочтительно этанол, более предпочтительно безводный этанол.
Когда он присутствует, указанный сорастворитель используют в количестве, составляющем от 5% мас./мас. до 20% мас./мас., более предпочтительно от 10% до 15%.
В одном варианте осуществления кислота может представлять собой минеральную или органическую кислоту, предпочтительно выбранную из: хлористоводородной, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты и лимонной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, ксинафоевой кислоты, щавелевой кислоты, молочной кислоты, 2метилпропионовой кислоты, яблочной кислоты, бутановой кислоты, виннокаменной кислоты, пропионовой кислоты, пентановой кислоты, янтарной кислоты, гликолевой кислоты, гексановой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, муравьиной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, глюкуроновой кислоты или их смесей, причем особенно предпочтительной является хлористоводородная кислота. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления кислота представляет собой хлористоводородную кислоту, концентрированную или разбавленную, предпочтительно 1 M. Предпочтительно, когда кислота представляет собой 1 M HCl, ее используют в количестве, составляющем 0,001-0,08% мас./мас., предпочтительно 0,005-0,06%, более предпочтительно 0,01-0,04%.
Как правило, количество выбранной кислоты предпочтительно выбирают так, чтобы конечное значение pH раствора составило приблизительно от 2,5 до 5, предпочтительно от 3 до 4,5, как указано выше. В соответствии с изобретением, с использованием покрытой емкости, оборудованной специализированной клапанной системой, выбранное кажущееся значение pH остается стабильным и по существу не изменяющимся с течением времени, даже когда указанное значение pH устанавливают посредством присутствия кислоты, таким образом, решая проблему, как контролировать и стабилизировать кажущееся значение pH состава, пригодного для применения в pMDI, содержащего по меньшей мере кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент, в присутствии неорганической или органической кислоты.
В еще более предпочтительном варианте осуществления раствор pMDI по изобретению состоит из LABA, LAMA, кортикостероида, растворенных в системе, содержащей или состоящей из HFA152a, HCl 1 M и EtOH. В соответствии с этим еще более предпочтительным вариантом осуществления LABA, LAMA и кортикостероид представляют собой, соответственно, формотерола фумарата дигидрат бромид гликопиррония и беклометазона дипропионат.
Как будет понятно, также следует понимать, что эти последние описанные варианты осуществления включены в объем настоящего изобретения, также в любой возможной комбинации со всеми другими предпочтительными вариантами осуществления, как указано в настоящем описании выше и ниже.
В одном варианте осуществления изобретения молярное соотношение между LABA и кислотой, когда она присутствует, составляет от 0,50 до 1,50, предпочтительно от 0,9 до 1,1. В действительности, следует отметить, что в этом диапазоне стабильность конечного состава увеличена вплоть до особенно удобной степени.
Когда он присутствует, низколетучий компонент имеет давление пара при 25°C ниже 0,1 кПа, предпочтительно ниже 0,05 кПа, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или его сложных эфиров, аскорбилпальмитата, изопропилмиристата и т.п., где изопропилмиристат и глицерин являются особенно предпочтительными.
В соответствии с одним вариантом осуществления состав по настоящему изобретению содержит количество воды предпочтительно ниже 3000 м.д., более предпочтительно ниже 2000 м.д., еще более предпочтительно ниже 1500 м.д. в расчете на общую массу состава.
Следует отметить, что посредством настоящего изобретения проблема того, как эффективно забуферивать кажущееся значение pH состава pMDI для коммерческих целей, содержащего кортикостероид, средство LABA, средство LAMA и пропеллент HFA или HFO, неожиданно решилась в отсутствии дополнительных забуферивающих ингредиентов или средств, которые все же могут снизить стабильность и/или эффективность состава, содержащегося в емкости. Также, с точки зрения производства, настоящее изобретение позволяет получение устройства pMDI, готового для применения, содержащего покрытую емкость, как подробно описано в настоящем описании, с простым и единым процессом производства. Более того, применение зеленого пропеллента, такого как HFA 152a, позволяет настоящему изобретению не только решить указанные выше проблемы, но также устраняет потенциальную угрозу окружающей среде, возникающую в результате длительного применения других фторированных пропеллентов.
Как указано выше, покрытая емкость для применения в соответствии с настоящим изобретением характеризуется специализированной дозирующей клапанной системой. В действительности, неожиданно было обнаружено, что использование специализированного дозирующего клапана дополнительно повышает действие забуферивания кажущегося значения pH покрытой емкости согласно изобретению, что также является полезным с точки зрения остаточного формотерола, общей стабильности и эффективности состава. Как правило, на емкости устройства pMDI закреплен
- 6 046192 дозирующий клапан для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов. Дозирующая клапанная система содержит по меньшей мере герметизирующую уплотнительную прокладку. Предпочтительно, клапан содержит 2 или 3 уплотнительных прокладки, изготовленных из одного и того же или разных материалов. В этом отношении, в соответствии с настоящим изобретением, предусматривается клапан с 2 или 3 уплотнительными прокладками, изготовленными из одного и того же материала или из разных материалов. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере одна уплотнительная прокладка изготовлена из подходящего эластомерного материала, содержащего по меньшей мере один из полимеров, выбранных из: низкоплотного полиэтилена, бутила, такого как хлорбутил или бромбутил, бутадиен-акрилонитрила, неопрена, EPDM (полимер из этиленпропилендиеновых мономеров), TPE (термопластического эластомера), сополимера циклоолефина (COC) или их комбинации.
Предпочтительно предоставляется клапан с 3 уплотнительными прокладками, еще более предпочтительно все из них изготовлены из EPDM, и в настоящем описании он обозначается как Bклапан.
В одном предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с уплотнительной прокладкой, изготовленной из COC, вместе с двумя уплотнительными прокладками, изготовленными из EPDM, и в настоящем описании он обозначается как A-клапан.
В одном в равной степени предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с двумя уплотнительными прокладками, предпочтительно обе из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, и в настоящем описании он обозначается как V-клапан. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с двумя уплотнительными прокладками, предпочтительно обе из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, и в настоящем описании он обозначается как V-клапан.
В одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с уплотнительной прокладкой, изготовленной из бутилового каучука, вместе с двумя уплотнительными прокладками, изготовленными из EPDM.
В одном дополнительном вариант осуществления клапан имеет две уплотнительных прокладки, предпочтительно изготовленных из бромбутилового полимера, а также одну уплотнительную прокладку, изготовленную из материала, выбранного из группы, состоящей из хлорбутилового полимера, бутадиенакрилонитрила, неопрена, EPDM (полимер из этиленпропилендиенового мономера), TPE (термопластический эластомер), сополимера циклоолефина (COC) или их комбинации. Предпочтительно, клапан оборудован двумя уплотнительными прокладками, изготовленными из бромбутилового полимера, а также одной уплотнительной прокладкой, изготовленной из EPDM.
Отмеряющий клапан согласно изобретению, как правило, способен доставлять объем в диапазоне от 25 до 150 мкл, предпочтительно в диапазоне от 50 до 100 мкл, и более предпочтительно от 50 мкл до 70 мкл на срабатывание. Подходящие клапаны в рамках настоящего изобретения доступны в продаже, например, от производителей, хорошо известных в данной области.
В качестве следующего преимущества, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, в зависимости от выбранного пропеллента HFA, выбор клапана может удобным образом повышать эффективность и надежность конечного устройства pMDI. Например, когда пропеллент HFA152a применяют в покрытой емкости в соответствии с настоящим изобретением, A-клапан или V-клапан обеспечивает еще большее повышение стабильности конечного состава, например, относительно Bклапана, который имеет 3 уплотнительных прокладки, изготовленных из EPDM.
Это повышение стабильности далее усиливается, если состав имеет форму раствора, как указано в экспериментальной части настоящего описания. B-клапан, в действительности, когда он используется в комбинации с пропеллентом HFA152a, может приводить к утечке указанного пропеллента, которая может приводить к нежелательной потере продукта и возможно снижать эффективность устройства pMDI с течением времени. Неожиданно, когда A-клапан или V-клапан используют в комбинации с пропеллентом HFA152a в покрытой емкости согласно изобретению, максимизируется не только действие забуферивания кажущегося значения pH, но также по сути предотвращается утечка состава. Это приводит к эффективной и удобной системе, которая может быть без труда использована в конечном устройстве pMDI. Эта универсальность обеспечивает широкое применение и возможности кастомизации конечного устройства pMDI, содержащего емкость согласно изобретению, таким образом, удовлетворяя различные нужды и потребности пациентов и/или рынка.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, клапан выбран из A-клапана и Vклапана, причем A-клапан является более предпочтительным.
Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к покрытой FEP емкости для применения в устройстве pMDI, причем указанная покрытая FEP емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере BDP, формотерола фумарата дигидрат, бромид гликопиррония, пропеллент HCl и HFA152a, причем указанная покрытая FEP емкость имеет клапан, выбранный из A-клапана или V-клапана. В соответствии этим вариантом осуществления емкость необязательно дополнительно содержит этанол, предпочтительно безводный.
- 7 046192
Покрытая емкость для применения в устройстве pMDI в соответствии с настоящим изобретением может быть заполнена выбранным составом посредством стандартных методологий, используемых в данной области.
В качестве общего примера, указанная методология может включать стадии:
a) получения раствора, содержащего: формотерола фумарат, BDP, бромид гликопиррония и этанол;
b) заполнения покрытой FEP емкости указанным раствором;
c) добавления количества HCl, приводящего к молярному соотношению между формотерола фумарата дигидратом и кислотой, составляющему от 0,50 до 1,50;
d) добавления пропеллента 1,1-дифторэтана (HFA 152a);
e) закупоривания клапаном Aptar и наполнения газом.
pMDI, содержащий покрытую емкость согласно изобретению, может иметь конфигурацию и компоненты широко используемого устройства pMDI, такие как компоненты, уже присутствующие на рынке для хорошо известных составов, для лечения, например, астмы и/или COPD.
Если не указано иное, предусматривается, что все из приведенных выше вариантов осуществления можно комбинировать вместе, и они считаются частью объема настоящего изобретения.
Изобретение далее описано посредством следующих неограничивающих примеров.
Экспериментальная часть
В приведенных ниже примерах 1 и 2, кажущееся значение pH измеряют с использованием стандартного LiCl-электрода, обычно используемого для измерения pH в органических средах. В случае продукта в виде аэрозольного MDI, для измерения кажущегося значения pH состава используют следующую методику:
- Охладить контейнер вплоть до по меньшей мере -50°C (погружение емкости в баню из сухого льда или в жидкий азот для обеспечения снижения внутреннего давления до атмосферного).
- Открыть контейнер путем разрезания клапана и позволить пропелленту испариться при комнатной температуре.
- Оставшийся раствор в этаноле (содержащий API) перелить в стеклянный флакон и довести до объема 10 мл безводным этанолом до достаточного объема для измерения посредством стандартного LiCl-электрода.
- Измерить кажущееся значение pH восстановленного раствора с использованием LiCl-электрода.
Пример 1
Покрытую алюминием FEP емкость согласно изобретению заполняли раствором, содержавшим FF (0,011% мас./мас.), BDP (0,18% мас./мас.), бромид гликопиррония (0,022% мас./мас.), 1M HCl (0,02% мас./мас.) и этанол (12% мас./мас.), в присутствии HFA152a.
Алюминиевые покрытые FEP емкости, заполненные растворами 1 или 2 и оборудованные клапанами A, B или V, помещали в камеры для определения стабильности при 25°C, 60% R.H. (относительная влажность). Кажущееся значение pH (App pH) и остаточный процент формотерола фумарата дигидрата (FF% мас./мас.) относительно первоначального содержания (100% при T=0) в растворе измеряли в T=0 через 1, 3 и 6 месяцев, соответственно.
Результаты обобщенно представлены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Кажущаяся величина pH (App pH) и FF% в покрытой FEP емкости в T=0 и T=1 месяц (1M); T=3 месяцев (3M) и 6 месяцев (6M), измеренная при 25°C/60% R.H.
| Пропеллент | Емкость | Клапан | T=0 (App pH) | T=1M (App pH) | T=3M FF% мас./мас. (App pH) | T=6M FF% мас./мас. (App pH) |
| 152a | FEP | A-клапан | 100,0 (4,5) | 98,9 (4,5) | 96,9 (4,5) | 97,7 (4,4) |
| 152a | FEP | V-клапан | 100,0 (4,4) | 98,0 (4,4) | 95,5 (4,3) | 94,4 (4,3) |
| 152a | FEP | B-клапан | 100 (4,5) | 99,1 (4,4) | 97,5 (4,5) | 96,7 (4,3) |
A-клапан: клапан, снабженный уплотнительной прокладкой, изготовленной из COC, вместе с двумя уплотнительными прокладками, изготовленными EPDM, например, как доступно от Aptar.
V-клапан: клапан, снабженный двумя уплотнительными прокладками, обе из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, например, как доступно от Vari.
B-клапан: клапан, снабженный 3 уплотнительными прокладками, все из которых изготовлены из EPDM, например, как доступно от Bespak.
- 8 046192
Пример 2 (сравнительный)
Тот же анализ, что и в примере 1, проводили с использованием непокрытой алюминиевой емкости, оборудованной клапанами A, B или V.
Кажущееся значение pH (App pH) раствора согласно примеру 1 измеряли в T=0, через 1, 3 и 6 месяцев, соответственно. Результаты обобщенно представлены в табл. 2.
Таблица 2
Кажущееся значение pH (App pH) и FF% мас./мас. в непокрытой емкости в T=0 и T=1 месяц (1M); T=3 месяца (3M) и 6 месяцев (6M), измеренное при 25°C/60% R.H.
| Пропеллент | Непокрытая емкость | Клапан | T=0 (App pH) | T=1M (App pH) | T=3M (App pH) | T=6M (App pH) |
| 152a | Al | B-клапан | (4,5) | (4,9) | (5,3) | (5,3) |
| 152a | Al | A-клапан | (4,5) | (5,1) | (5,6) | (5,7) |
| 152a | Al | V-клапан | (4,7) | (5,0) | (5,6) | (5,5) |
B-клапан: клапан, снабженный 3 уплотнительными прокладками, все из которых изготовлены из EPDM, например, как доступно от Bespak.
A-клапан: клапан, снабженный уплотнительной прокладкой, изготовленной из COC, вместе с двумя уплотнительными прокладками, изготовленными EPDM, например, как доступно от Aptar.
V-клапан: клапан, снабженный двумя уплотнительными прокладками, обе из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, например, как доступно от Vari.
Как очевидно из таблиц 1 и 2, использование покрытой FEP емкости, заполненной раствором в присутствии пропеллента HFA152a, согласно изобретению, снабженной указанными клапанами, гарантирует удобную стабилизацию pH содержащегося в ней раствора, даже в течение длительного периода времени, например, даже через 6 месяцев по сравнению с T=0.
Напротив, при использовании непокрытой емкости (сравнительная) pH по существу повышается относительно показателя при T=0, также обеспечивая потенциальное снижение FF% мас./мас., даже после хранения в течение только одного месяца при 25°C, что может быть принято за комнатную температуру.
Claims (14)
1. Емкость для использования в устройстве, представляющем собой дозирующий ингалятор под давлением (pMDI), причем емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, выбранный из беклометазона дипропионата или будесонида, средство LABA, выбранное из формотерола фумарата или формотерола фумарата дигидрата, средство LAMA, представляющее собой гликопирроний, и пропеллент HFA 152а или 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze), причем емкость покрыта изнутри покрытием, содержащим по меньшей мере фторированный этилен-пропиленовый (FEP) полимер, и оборудован клапаном, где клапан снабжен уплотнительной прокладкой, изготовленной из сополимера циклоолефина (COC), а также двумя уплотнительными прокладками, изготовленными из полимера этиленпропилендиенового мономера (EPDM), или клапан снабжен двумя уплотнительными прокладками, где обе изготовлены из хлорбутилового полимера.
2. Емкость по п.1, где средство LABA представляет собой формотерола фумарата дигидрат.
3. Емкость по п.1, где средство LAMA представляет собой бромид глико пиррония.
4. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав, дополнительно содержащий один или более эксципиентов, сорастворителей и кислот.
5. Емкость по п.4, где сорастворитель представляет собой алифатический спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода.
6. Емкость по п.5, где алифатический спирт представляет собой этанол, предпочтительно безводный.
7. Емкость по пп.4-7, содержащая состав, дополнительно содержащий минеральную или органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из: хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, фумаровой, фосфорной и лимонной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, ксинафоевой кислоты, щавелевой кислоты, молочной кислоты, 2-метилпропионовой кислоты, яблочной кислоты, бутановой кислоты, виннокаменной кислоты, пропионовой кислоты, пентановой кислоты, янтарной кислоты, гликолевой кислоты, гексановой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, муравьиной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты и глюкуроновой кислоты.
8. Емкость по п.7, где кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
9. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав, дополнительно содержащий низколетучий компонент, выбранный из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или его сложных эфиров, аскорбилпальмитата, изопропилмиристата.
10. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав в форме раствора.
11. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав, имеющий кажущееся значение pH, забуференное до от 2,5 до 5.
12. Емкость по п.11, содержащая состав, имеющий кажущееся значение pH, забуференное до от 3 до 4,5.
13. Устройство, представляющее собой дозирующий ингалятор под давлением (pMDI), содержащее емкость по любому из предшествующих пунктов.
14. Устройство pMDI по п.13 для лечения респираторного заболевания, выбранного из астмы и/или COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20158552.8 | 2020-02-20 | ||
| EP20214098.4 | 2020-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046192B1 true EA046192B1 (ru) | 2024-02-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113274596A (zh) | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 | |
| SK16522002A3 (sk) | Aerosólový farmaceutický prostriedok, tlakový dávkovací inhalátor a spôsob jeho plnenia | |
| EA010311B1 (ru) | Состав аэрозоля, дозированный ингалятор под давлением и способ его заполнения | |
| CA3193038A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
| CN115003282A (zh) | 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器 | |
| RU2792689C2 (ru) | Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, содержащий забуференный фармацевтический состав | |
| RU2795000C2 (ru) | Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, содержащий забуференный фармацевтический состав | |
| EA046192B1 (ru) | Дозирующие аэрозольные ингаляторы, содержащие забуференный фармацевтический состав | |
| US20070025920A1 (en) | Stable Pharmaceutical Solution Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers | |
| WO2023227781A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
| WO2023227782A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
| WO2023227783A1 (en) | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler | |
| KR20220108047A (ko) | 가압 정량 흡입기를 위한 스테인리스 스틸 캔 | |
| JP5409594B2 (ja) | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 | |
| MXPA06009584A (en) | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |