EA045765B1 - USE OF PHENYLQUINOLINONE DERIVATIVE OR FLAVONOID DERIVATIVE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN - Google Patents
USE OF PHENYLQUINOLINONE DERIVATIVE OR FLAVONOID DERIVATIVE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN Download PDFInfo
- Publication number
- EA045765B1 EA045765B1 EA202291171 EA045765B1 EA 045765 B1 EA045765 B1 EA 045765B1 EA 202291171 EA202291171 EA 202291171 EA 045765 B1 EA045765 B1 EA 045765B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pain
- administration
- neuralgia
- alkoxy
- neuropathic pain
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 68
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 18
- ORXSOQFSAQHWSR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ORXSOQFSAQHWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 34
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001014 Acute polyneuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037764 Radiation myelopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 41
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 36
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 13
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 13
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- KWXMTCJLTSYQFM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(CC)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1 KWXMTCJLTSYQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- ZGGQPSSNQYHPKU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-methyl-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=2N(C3=C(C(=O)C=2OC)C=CC=C3)C)C=C1 ZGGQPSSNQYHPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 7
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VPOGUDWCIJYZMB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=C(C(=O)C=1)C=CC=C2)C VPOGUDWCIJYZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- HDVQQPXOVDAKRH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(=O)C=1OC)C=CC=C2 HDVQQPXOVDAKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGLXVVWLDKTMQR-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=CC=CC=C2C(C=1O)=O Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=CC=CC=C2C(C=1O)=O AGLXVVWLDKTMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 4
- PHGAAIWOBNPCCN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-quinolin-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=CC=CC=C2C(C=1)=O PHGAAIWOBNPCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCISHQNMMMHWNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1OC)=O)C=CC=C2 BCISHQNMMMHWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- -1 flavonoid derivative compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- TWPBPPCMMQLRKQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(CC)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1 TWPBPPCMMQLRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHWIYKCPGBPDFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C(C=1)=O)C LHWIYKCPGBPDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMNMDFJEQJQLW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(=O)C=1O)C=CC=C2 KTMNMDFJEQJQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWGBWFFUTAUAKY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1O)=O)C=CC=C2 AWGBWFFUTAUAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFSLYLDPWXLAQU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-methyl-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C(C=1OC)=O)C JFSLYLDPWXLAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUGOOKGYNHMFLS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=CC=CC(O)=C2C(=O)C=1 SUGOOKGYNHMFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTHCOUMEHPXKP-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C(=CC=C2)O FQTHCOUMEHPXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNYTQRJEBVLEH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]chromen-4-one Chemical compound C1N(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(=O)C=1)C(=CC=C2)OC DRNYTQRJEBVLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- RSNARVDCXHLJEW-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C(=CC=C2)OC Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C(=CC=C2)OC RSNARVDCXHLJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- JOLIICLGPHEDAC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-1-ethylquinolin-4-one Chemical compound CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C3=CC=C(C=C3)OCCCCl JOLIICLGPHEDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMPLCLEWUCMNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-1-methylquinolin-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C(C=1)=O)C ZCMPLCLEWUCMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSXCGUQPNAHIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-1H-quinolin-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=CC=CC=C2C(C=1)=O VTSXCGUQPNAHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELMERALBXWHFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-3-hydroxy-1H-quinolin-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=CC=CC=C2C(C=1O)=O OELMERALBXWHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEZTOIIYNHEJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-3-hydroxychromen-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1O)=O)C=CC=C2 DEEZTOIIYNHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJEXFRXDHDYAGT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-3-methoxy-1-methylquinolin-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C(C=1OC)=O)C CJEXFRXDHDYAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTKAUXCIRDPTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-3-methoxychromen-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1OC)=O)C=CC=C2 CWTKAUXCIRDPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMRFTLSVPPEBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-5-hydroxychromen-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C(=CC=C2)O PEMRFTLSVPPEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYMVEDXDBWZCV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-5-methoxychromen-4-one Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C(=CC=C2)OC CIYMVEDXDBWZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCUCPIYZEFJXTR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 PCUCPIYZEFJXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIAWBKOIJWOEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-1-(2,6-dihydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=C(C(=CC=C1)O)C(C=CC1=CC=C(C=C1)OCCCCl)=O JFIAWBKOIJWOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUKEXJNARHUQT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=CC=C(C=C1)OCCCCl)=O SLUKEXJNARHUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGQJZWAOFNWQT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzaldehyde Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CKGQJZWAOFNWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVTYHRIQLEHS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 KSMVTYHRIQLEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- LQKRJLMFSIBZMV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C(=C1)C(=O)O)N)CC(=O)C2=CC=C(C=C2)OCCCCl Chemical compound C1=CC(=C(C(=C1)C(=O)O)N)CC(=O)C2=CC=C(C=C2)OCCCCl LQKRJLMFSIBZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HIFNKOGSJHSQBM-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetylphenyl)-4-(3-chloropropoxy)benzamide Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C=CC=C1)NC(C1=CC=C(C=C1)OCCCCl)=O HIFNKOGSJHSQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000659 thermocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к технической области медицины, более конкретно к применению производного фенилхинолинона или производного флавоноида для лечения нейропатической боли, в частности к применению производного фенилхинолинона или производного флавоноида или фармацевтически приемлемой соли в получении препаратов для лечения нейропатической боли, которые обладают такими характеристиками, как низкая доза введения, хороший терапевтический эффект, высокая безопасность и хорошие перспективы клинического применения.The invention relates to the technical field of medicine, more specifically to the use of a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative for the treatment of neuropathic pain, in particular to the use of a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative or a pharmaceutically acceptable salt in the preparation of drugs for the treatment of neuropathic pain, which have characteristics such as low dose administration, good therapeutic effect, high safety and good prospects for clinical use.
Уровень техникиState of the art
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет боль как пятый жизненно важный признак после артериального давления, дыхания, пульса и температуры тела. Нейропатическая боль (neuropathic pain), известная также как невропатическая боль, представляет собой боль, вызванную первичным и/или вторичным повреждением, дисфункцией или преходящим возбуждением (transitory perturbation) периферической и/или центральной нервной системы. Она относится к хронической боли, характеризующейся гипералгезией, аллодинией, парестезией и спонтанной болью.The World Health Organization (WHO) defines pain as the fifth vital sign after blood pressure, respiration, pulse and body temperature. Neuropathic pain, also known as neuropathic pain, is pain caused by primary and/or secondary damage, dysfunction, or transient perturbation of the peripheral and/or central nervous system. It refers to chronic pain characterized by hyperalgesia, allodynia, paresthesia and spontaneous pain.
Этиологией и клиническими проявлениями нейропатической боли являются аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз), метаболические заболевания (например, диабетическая невропатия), инфекции (например, постгерпетическая невралгия), сосудистые заболевания (например, инсульт), компрессионное повреждение нерва, нейротравма и рак. Все они могут привести к нейропатической боли, в основном проявляющейся в виде спонтанной боли, гипералгезии и аллодинии. Спонтанную боль часто описывают как ощущение постоянного жжения, но ее также можно классифицировать как прерывистую колющую, разрывающую, резкую боль или проявляться как дизестезию или парестезию.The etiology and clinical manifestations of neuropathic pain include autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis), metabolic diseases (eg, diabetic neuropathy), infections (eg, postherpetic neuralgia), vascular diseases (eg, stroke), compressive nerve injury, neurotrauma, and cancer. All of them can lead to neuropathic pain, mainly manifested as spontaneous pain, hyperalgesia and allodynia. Spontaneous pain is often described as a constant burning sensation, but it can also be classified as intermittent stabbing, tearing, sharp pain, or manifest as dysesthesia or paresthesia.
Гипералгезия характеризуется повышенной чувствительностью различной степени к внешним малым болевым раздражителям. Аллодиния представляет собой ноцицептивную реакцию на неноцицептивные раздражители (физиологические раздражители).Hyperalgesia is characterized by increased sensitivity of varying degrees to external small painful stimuli. Allodynia is a nociceptive response to non-nociceptive stimuli (physiological stimuli).
Основные способы лечения нейропатической боли в настоящее время включают: фармакологическое лечение, нейромодуляцию (электростимуляция спинного мозга, транскутанная электростимуляция, электростимуляция акупунктурных точек и т.д.), блокаду нервов, импульсную радиочастоту нервов, разрушение нервов (способами радиочастотной термокоагуляции, химической деструкции, гамма-нож и т.д.). Для подавляющего большинства пациентов фармакологическое лечение все еще по-прежнему остается самым основным и наиболее часто используемым способом. К числу широко используемых препаратов относятся трициклический антидепрессант амитриптилин, противосудорожные препараты габапентин, прегабалин и карбамазепин, опиоиды морфин и оксикодон, нестероидные противовоспалительные анальгетики, антагонисты NMDA-рецепторов кетамин и декстрометорфана и т.д. Эти препараты либо неэффективны в медикаментозном лечении, либо имеют серьезные побочные реакции. Пока нет препаратов, способных эффективно устранить симптомы нейропатической боли, поэтому мы надеемся эффективно устранять болевые симптомы, облегчать боль пациентов и улучшать качество жизни с помощью разумного медикаментозного лечения. Исследования по медикаментозному лечению нейропатической боли стали актуальной задачей в области медицины и имеют важное медико-социальное значение.The main methods of treating neuropathic pain currently include: pharmacological treatment, neuromodulation (electrical stimulation of the spinal cord, transcutaneous electrical stimulation, electrical stimulation of acupuncture points, etc.), nerve blockade, pulsed radiofrequency of nerves, destruction of nerves (methods of radiofrequency thermocoagulation, chemical destruction, gamma -knife, etc.). For the vast majority of patients, pharmacological treatment is still the most basic and most commonly used modality. Commonly used drugs include the tricyclic antidepressant amitriptyline, anticonvulsants gabapentin, pregabalin and carbamazepine, opioids morphine and oxycodone, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, NMDA receptor antagonists ketamine and dextromethorphan, etc. These drugs are either ineffective in medical treatment or have serious adverse reactions. There are currently no drugs that can effectively eliminate the symptoms of neuropathic pain, so we hope to effectively eliminate pain symptoms, relieve patients' pain, and improve quality of life through sensible drug treatment. Research on drug treatment of neuropathic pain has become an urgent task in the field of medicine and has important medical and social significance.
В патентной заявке на изобретение № 201710488414.7 и PCT/CN 2018/089970 представлено Получение и применение производного фенилхинолинона или производного флавоноида для лечения нейродегенеративных заболеваний, гипоксически-ишемической энцефалопатии, синдрома Паркинсона, нарколепсии, эпилепсии и бокового амиотрофического склероза.Patent application for invention No. 201710488414.7 and PCT/CN 2018/089970 presents the Preparation and use of a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative for the treatment of neurodegenerative diseases, hypoxic ischemic encephalopathy, Parkinson's syndrome, narcolepsy, epilepsy and amyotrophic lateral sclerosis.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение раскрывает применение производного фенилхинолинона или производного флавоноида для лечения нейропатической боли, где указанные производное фенилхинолинона или производное флавоноида включают их фармацевтически приемлемую соль. Указанное применение относится к применению производного фенилхинолинона или производного флавоноида в получении препаратов для лечения нейропатической боли, при этом производные имеет следующую общую структурную формулу:The present invention discloses the use of a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative for the treatment of neuropathic pain, wherein said phenylquinolinone derivative or flavonoid derivative includes a pharmaceutically acceptable salt thereof. This application relates to the use of a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative in the preparation of preparations for the treatment of neuropathic pain, the derivatives having the following general structural formula:
Общая структурная формула (А), где X представляет собой один изGeneral structural formula (A), where X is one of
илиor
- 1 045765- 1 045765
где R1 выбран из Н, C1-3алкила или C1-3алкокси;where R1 is selected from H, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
R2 выбран из Н, гидроксила или €1-3алкокси;R2 is selected from H, hydroxyl or € 1-3 alkoxy;
R3 выбран из Н, гидроксила, €1-3алкила или €1-3алкокси;R 3 is selected from H, hydroxyl, 1-3 alkyl or 1-3 alkoxy;
NR'R выбран из циклических аминов и алкиламинов с открытой цепью, имеющих в общей сложности 3-6 атомов углерода, включая(без ограничения) следующие фрагменты:NR'R is selected from cyclic amines and open chain alkylamines having a total of 3-6 carbon atoms, including but not limited to the following moieties:
Кроме того, когда X представляет соборAlso, when X represents the cathedral
указанные производное фенилхинолинона или производное флавоноида имеют следующую общую структурную формулу:said phenylquinolinone derivative or flavonoid derivative has the following general structural formula:
где R2, R3, NR'R имеют определения, указанные выше. Когда X представляет собойwhere R2, R3 , NR'R have the definitions given above. When X is
производное имеет следующую общую структурную формулу:the derivative has the following general structural formula:
где R1, R2, R3, NR'R имеют определения, указанные выше.where R1, R2, R 3 , NR'R have the definitions given above.
В частности, в производном фенилхинолинона или производном флавоноида R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила и изопропила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила и метокси; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила и метокси.Particularly, in the phenylquinolinone derivative or the flavonoid derivative, R1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and isopropyl; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl and methoxy; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl and methoxy.
В частности, предпочтительные соединения производного фенилхинолинона или производного флавоноида (или фармацевтически приемлемые соли соединений) выбраны из соединений, представленных в табл. 1 (без ограничения).In particular, preferred phenylquinolinone derivative or flavonoid derivative compounds (or pharmaceutically acceptable salts of the compounds) are selected from the compounds presented in Table. 1 (no limit).
Таблица 1. Предпочтительные соединения производного фенилхинолинона или производного флавоноидаTable 1. Preferred Phenylquinolinone Derivative or Flavonoid Derivative Compounds
- 2 045765- 2 045765
Фармацевтически приемлемая соль указанных соединений представляет собой одну или несколько из гидрохлорида, сульфата, фосфата, гидробромида, гидройодида, карбоната, цитрата, малата, тартрата, оксалата, лактата, малоната, сукцината, глутарата, кетоглутарата, аскорбата, фумарата, малеата, метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензенсульфоната.The pharmaceutically acceptable salt of these compounds is one or more of hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide, carbonate, citrate, malate, tartrate, oxalate, lactate, malonate, succinate, glutarate, ketoglutarate, ascorbate, fumarate, maleate, methanesulfonate, p -toluenesulfonate or benzenesulfonate.
Алкил, описанный здесь, включает метил, этил, н-пропил, изопропил (но не ограничивается ими); алкокси включает метокси, этокси, н-пропокси, изопропил (но не ограничивается ими). Алкокси также включает замещенный алкокси, который может быть один или несколько раз замещен любым галоге ном.Alkyl as described herein includes (but is not limited to) methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; alkoxy includes (but is not limited to) methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyl. Alkoxy also includes substituted alkoxy, which may be substituted one or more times with any halogen.
Указанная нейропатическая боль представляет собой одну из группы, состоящей из периферических нейропатических болей или центральных нейропатических болей.This neuropathic pain is one of the group consisting of peripheral neuropathic pain or central neuropathic pain.
Указанная периферическая нейропатическая боль выбрана из группы, состоящей из невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, острой или хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, алкогольной полиневралгии, полиневралгии, индуцированной химиотерапией, сложного регионарного болевого синдрома, компрессионной невралгии (например, синдром запястного канала), сенсорной невралгии ВИЧ, ятрогенной невралгии (например, боль после мастэктомии), компрессионной или инфильтративной невралгия опухоли, дистрофической невралгии, диабетической невралгии, фантомной боли в конечностях, постгерпетической невралгии, постлучевой плексопатии, радикулопатии (шейная, грудная или пояснично-крестцовая), токсической невралгии и посттравматической невралгии.Said peripheral neuropathic pain is selected from the group consisting of trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, acute or chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, alcoholic polyneuralgia, chemotherapy-induced polyneuralgia, complex regional pain syndrome, compression neuralgia (eg, carpal tunnel syndrome), HIV sensory neuralgia , iatrogenic neuralgia (eg, post-mastectomy pain), compressive or infiltrative tumor neuralgia, dystrophic neuralgia, diabetic neuralgia, phantom limb pain, post-herpetic neuralgia, post-radiation plexopathy, radiculopathy (cervical, thoracic or lumbosacral), toxic neuralgia and post-traumatic neuralgia .
Указанная центральная нейропатическая боль выбрана из группы, состоящей из постинсультной боли, боли, связанной с рассеянным склерозом, боли, связанной с болезнью Паркинсона, посттравматической боли после травматического повреждения спинного мозга, сирингомиелии, постишемической миелопатии, компрессионной миелопатии, ВИЧ-миелопатии и постлучевой миелопатии.Said central neuropathic pain is selected from the group consisting of post-stroke pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with Parkinson's disease, post-traumatic pain after traumatic spinal cord injury, syringomyelia, post-ischemic myelopathy, compressive myelopathy, HIV myelopathy and post-radiation myelopathy.
Способы введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащих соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты, выбирают из перорального введения, ректального введения, назального введения, местного введения (включая трансбуккальное, подъязычное или чрескожное) и парентерального введения (включая подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутривенную инъекцию или внутрикожную инъекцию). Способы получения указанных выше соединений осуществляют с помощью следующих стадий, но не ограничивается указанными способами:Methods of administration of the pharmaceutical compositions of the present invention containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients are selected from oral administration, rectal administration, nasal administration, topical administration (including buccal, sublingual or transdermal) and parenteral administration (including subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection or intradermal injection). Methods for preparing the above compounds are carried out using the following steps, but are not limited to the above methods:
1. Производное фенилхинолинона общей структурной формулы могут быть синтезированы следующими стадиями (но способы получения не ограничиваются следующими):1. The phenylquinolinone derivative of the general structural formula can be synthesized by the following steps (but the preparation methods are not limited to the following):
(1) Способ синтеза I-1 и I-2 в серии соединений I (производное фенилхинолинона) (этот способ подходит, когда X = -NH-):(1) Method for the synthesis of I-1 and I-2 in a series of compounds I (phenylquinolinone derivative) (this method is suitable when X = -NH-):
- 3 045765- 3 045765
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Сырье 1, 1,3-бромхлорпропан и карбонат калия растворяли в ацетонитриле, кипятили с обратным холодильником, затем реагировали в системе NaOH/СН3ОН с получением промежуточного продукта 1, кипятили с обратным холодильником в растворе тионилхлорида с получением промежуточного продукта 2, который затем реагировал с о-аминоацетофеноном при комнатной температуре с получением промежуточного продукта 3, реагировал с трет-бутоксидом калия в микроволновой печи с получением промежуточного продукта 4, наконец, реагировал с вторичным амином при кипячении с обратным холодильником, в результате реакции получали целевые соединения I-1 и I-2. NR'R имеет определение, указанное выше.Feedstock 1, 1,3-bromochloropropane and potassium carbonate were dissolved in acetonitrile, refluxed, then reacted in NaOH/ CH3OH to give intermediate 1, refluxed in thionyl chloride solution to give intermediate 2, which was then reacted with o-aminoacetophenone at room temperature to give intermediate 3, reacted with potassium tert-butoxide in the microwave to give intermediate 4, finally reacted with a secondary amine at reflux to give target compounds I-1 and I-2. NR'R has the definition stated above.
(2) Способ синтеза I-3 - I-6 в серии соединений I (производное фенилхинолинона) (этот способ подходит, когда X=-NR1-):(2) Method for the synthesis of I-3 - I-6 in the series of compounds I (phenylquinolinone derivative) (this method is suitable when X=-NR 1 -):
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Промежуточный продукт 4 в варианте реализации 1 растворяли в ДМФ, добавляли гидрид натрия и галогенированные углеводороды и проводили реакцию с получением промежуточного продукта 5, кипятили с обратным холодильником,реагировал со вторичным амином и триэтиламином, в результате реакции получали целевые соединения c I-3 - I-6.Intermediate 4 in embodiment 1 was dissolved in DMF, sodium hydride and halogenated hydrocarbons were added and reacted to obtain intermediate 5, refluxed, reacted with a secondary amine and triethylamine, the reaction gave the target compounds I-3 - I -6.
R1, NR'R имеют определения, указанные выше.R1, NR'R have the definitions given above.
(3) Способ синтеза I-7 и I-8 в серии соединения подходит, когда X=-NH-):(3) The synthesis method of I-7 and I-8 in the compound series is suitable when X=-NH-):
I (производное фенилхинолинона) (этот способI (phenylquinolinone derivative) (this method
1-7. 1-81-7. 1-8
RR
CH3COONH4 CH 3 COONH 4
CH3COOHCH3COOH
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
п-Гидроксиацетофенон (сырье 4) растворяли в ацетонитриле, добавляли 1,3-бромхлорпропан и карбонат калия, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 6, который реагировал с бромом на ледяной бане с получением промежуточного продукта бромкетона 7. Нагревали и реагировали с антраниловой кислотой и карбонатом калия в ДМФ с получением сложноэфирного промежуточного продукта 8, который циклизовал, кипятили с обратным холодильником с ацетатом аммония/уксусной с получением промежуточного продукта 9, наконец, прореагировал с обратным холо дильником, в результате реакции со вторичным амином и триэтиламином получали целевые соединенияp-Hydroxyacetophenone (feedstock 4) was dissolved in acetonitrile, 1,3-bromochloropropane and potassium carbonate were added to reflux to give intermediate 6, which reacted with bromine in an ice bath to give bromoketone intermediate 7. Heated and reacted with anthranilic acid and potassium carbonate in DMF to give ester intermediate 8, which was cyclized, refluxed with ammonium acetate/acetic acid to give intermediate 9, finally reacted under reflux to react with secondary amine and triethylamine to give the desired connections
- 4 045765- 4 045765
I-7, I-8 NR'R имеет определение, указанное выше.I-7, I-8 NR'R is defined as above.
(4) Способ синтеза I-9 и I-10 в серии соединений I (производное фенилхинолинона) (этот способ подходит, когда X = -N-СНз-)(4) Method for the synthesis of I-9 and I-10 in a series of compounds I (phenylquinolinone derivative) (this method is suitable when X = -N-CH3-)
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Промежуточный продукт 9 в варианте реализации 3, диметилсульфат и карбонат калия растворяли в ацетоне, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 10, а затем проводили реакциюс обратным холодильником с вторичным амином NHR'R и триэтиламином, в результате реакции получали целевые соединения I-9, I-10.Intermediate 9 in embodiment 3, dimethyl sulfate and potassium carbonate were dissolved in acetone to produce intermediate 10 at reflux and then refluxed with the secondary amine NHR'R and triethylamine to produce the target compounds I- 9, I-10.
NR'R имеет определение, указанное выше.NR'R has the definition stated above.
(5) Способ синтеза соединений II-1 и II-2 в серии соединений II (производное флавоноида) (этот способ подходит, когда X = О)(5) Method for synthesizing compounds II-1 and II-2 in series of compounds II (flavonoid derivative) (this method is suitable when X = O)
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Сырье 6 растворяли в ацетонитриле, добавляли 1,3-бромхлорпропан и карбонат калия, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 11. В гидроксиде калия последний конденсировали с о-гидроксиацетофеноном с получением промежуточного продукта 12, а затем циклизовали системой пероксид водорода/KOH с получением промежуточного продукта 13. Наконец, который кипятили с обратным холодильником со вторичным амином и триэтиламином, в результате реакции получали целевые соединения II-1 и II-2. NR'R имеет определение, указанное выше (6) Способ синтеза соединений II-3 и II-4 в серии соединений II (производное флавоноида) (этот способ подходит, когда X = О)Feedstock 6 was dissolved in acetonitrile, 1,3-bromochloropropane and potassium carbonate were added to reflux to yield intermediate 11. The latter was condensed in potassium hydroxide with o-hydroxyacetophenone to yield intermediate 12 and then cyclized with hydrogen peroxide/KOH to obtain intermediate 13. Finally, which was refluxed with the secondary amine and triethylamine, the reaction gave the target compounds II-1 and II-2. NR'R has the definition as above (6) Method for the synthesis of compounds II-3 and II-4 in the series of compounds II (flavonoid derivative) (this method is suitable when X = O)
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Промежуточный продукт 13 в варианте реализации 5, йодистый метил и карбонат калия растворяли в ацетоне, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 14, а затем в результате реакции с обратным холодильником с вторичным амином и триэтиламином получали целевые соединения II-3 и II-4.Intermediate 13 in embodiment 5, methyl iodide and potassium carbonate were dissolved in acetone, refluxed to give intermediate 14, and then refluxed with a secondary amine and triethylamine to give the title compounds II-3 and II- 4.
NR'R имеет определение, указанное выше.NR'R has the definition stated above.
(7) Способ синтеза соединений II-5 и II-6 в серии соединений II (производное флавоноида) (этот способ подходит, когда X = О)(7) Method for synthesizing compounds II-5 and II-6 in series II (flavonoid derivative) (this method is suitable when X = O)
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Промежуточный продукт 11 и 2,6-дигидроксиацетофенон растворяли в этаноле, добавляли гидроксид калия, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 15, который реагировал с йодом и концентрированной серной кислотой, в результате реакции циклизации получали промежуточный продукт 16, который окончательно прореагировал со вторичным амином и три- 5 045765 этиламином, нагревали до температуры кипения для проведения реакции с обратным холодильником, в результате реакции получали целевые соединения II-5 и II-6.Intermediate 11 and 2,6-dihydroxyacetophenone were dissolved in ethanol, potassium hydroxide was added, reflux yielded intermediate 15, which reacted with iodine and concentrated sulfuric acid, and a cyclization reaction yielded intermediate 16, which finally reacted with secondary amine and triethylamine, heated to boiling temperature to carry out a reflux reaction, as a result of the reaction the target compounds II-5 and II-6 were obtained.
NR'R имеет определение, указанное выше.NR'R has the definition stated above.
(8) Способ синтеза II-7 и II-8 в серии соединений II (производное флавоноида) (этот способ подходит, когда X = О)(8) Synthesis method of II-7 and II-8 in series of compounds II (flavonoid derivative) (this method is suitable when X = O)
Конкретный процесс реакции заключается в следующем:The specific reaction process is as follows:
Промежуточный продукт 16 в варианте реализации 7, йодид калия и карбонат калия растворяли в ацетоне, в результате реакции с обратным холодильником получали промежуточный продукт 17, который реагировал с вторичным амином и в результате реакции с обратным холодильником получали целевые соединения II-7 и II-8. NR'R имеет определение, указанное выше.Intermediate 16 in embodiment 7, potassium iodide and potassium carbonate were dissolved in acetone, resulting in intermediate 17, which was reacted with a secondary amine to reflux, resulting in the target compounds II-7 and II-8 . NR'R has the definition stated above.
Производное фенилхинолинона или производное флавоноида (А) или фармацевтически приемлемая соль использовуют для лечения нейропатической боли, причем указанная нейропатическая боль представляет собой одну из периферических нейропатических болей или центральных нейропатических болей. При этом указанная периферическая нейропатическая боль представляет собой одну из невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, острой или хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, алкогольной полиневралгии, полиневралгии, индуцированной химиотерапией, сложного регионарного болевого синдрома, компрессионной невралгии (например, синдром запястного канала), сенсорной невралгии ВИЧ, ятрогенной невралгии (например, боль после мастэктомии), компрессионной или инфильтративной невралгии опухоли, дистрофической невралгии, диабетической невралгии, фантомной боли в конечностях, постгерпетической невралгии, постлучевой плексопатии, радикулопатии (шейная, грудная или пояснично-крестцовая), токсической невралгии и посттравматической невралгии. Указанная центральная нейропатическая боль включает постинсультную боль, боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с болезнью Паркинсона, посттравматическую боль после травматического повреждения спинного мозга, сирингомиелию, постишемическую миелопатию, компрессионную миелопатию, ВИЧ-миелопатию и постлучевую миелопатию.A phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative (A) or a pharmaceutically acceptable salt is used for the treatment of neuropathic pain, wherein said neuropathic pain is one of peripheral neuropathic pain or central neuropathic pain. Said peripheral neuropathic pain is one of trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, acute or chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, alcoholic polyneuralgia, chemotherapy-induced polyneuralgia, complex regional pain syndrome, compression neuralgia (eg, carpal tunnel syndrome), HIV sensory neuralgia , iatrogenic neuralgia (eg, post-mastectomy pain), compressive or infiltrative tumor neuralgia, dystrophic neuralgia, diabetic neuralgia, phantom limb pain, post-herpetic neuralgia, post-radiation plexopathy, radiculopathy (cervical, thoracic or lumbosacral), toxic neuralgia and post-traumatic neuralgia . Said central neuropathic pain includes post-stroke pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with Parkinson's disease, post-traumatic pain after traumatic spinal cord injury, syringomyelia, post-ischemic myelopathy, compressive myelopathy, HIV myelopathy and post-radiation myelopathy.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нейропатической боли производным фенилхинолинона или производным флавоноида или их фармацевтически приемлемой солью. Соединение по настоящему изобретению представляет собой антагонист гистаминового Н3-рецептора, который имеет иной механизм действия, чем существующие препараты, и может быть использован в приготовлении препаратов для лечения нейропатической боли. Соединение по настоящему изобретению для лечения нейропатической боли более эффективно, чем амитриптилин, габапентин, прегабалин и карбамазепин при лечении нейропатической боли. Соединение по настоящему изобретению также обладает лучшим терапевтическим действием, имеет низкую дозу введения, хорошую эффективность, высокую биодоступность и безопасность. По сравнению с опиоидами соединение по настоящему изобретению не вызывает привыкания и является очень эффективным препаратом для лечения нейропатической боли. Поэто му перспективы клинического применения огромны.The present invention provides a method of treating neuropathic pain with a phenylquinolinone derivative or a flavonoid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of the present invention is a histamine H3 receptor antagonist which has a different mechanism of action than existing drugs and can be used in the preparation of drugs for the treatment of neuropathic pain. The compound of the present invention for the treatment of neuropathic pain is more effective than amitriptyline, gabapentin, pregabalin and carbamazepine in the treatment of neuropathic pain. The compound of the present invention also has better therapeutic effect, low administration dose, good efficacy, high bioavailability and safety. Compared with opioids, the compound of the present invention is non-addictive and is a very effective drug for the treatment of neuropathic pain. Therefore, the prospects for clinical application are enormous.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показана динамика температурного порога в модели PSL у крыс (среднее ± стандартная ошибка среднего, N=4) после однократного введения соединения I-6 (0,3, 1, 3 мг/кг, внутрижелудочное введение) и прегабалина (30 мг/кг, внутрижелудочное введение). Используя односторонний дисперсионный анализ,при сравнивании модельной группы с фиктивной группойIn fig. Figure 1 shows the dynamics of the temperature threshold in the PSL model in rats (mean ± standard error of the mean, N = 4) after a single administration of compound I-6 (0.3, 1, 3 mg/kg, intragastric administration) and pregabalin (30 mg/kg , intragastric administration). Using one-way analysis of variance when comparing the model group with the sham group
Δ, Р<0,05, ΔΔ, Р<0,01;Δ, P<0.05, ΔΔ, P<0.01;
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01; I-6 по сравнению с группой прегабалина (Pre), #, Р<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the administration group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01; I-6 compared with pregabalin group (Pre), #, P<0.05, ##, P<0.01.
На фиг. 2 показана динамика порога теплой боли у крыс линии PSL (среднее ± стандартная ошибка среднего, N=4) после однократного введения I-4 (1 мг/кг, внутрижелудочное введение), I-6 (1 мг/кг, внутрижелудочное введение), II-4 (1 мг/кг, внутрижелудочное введение) и габапентина (50 мг/кг, внутрижелудочное введение), карбамазепина (100 мг/кг, внутрижелудочное введение) и амитриптилина (10 мг/кг, внутрижелудочное введение). Используя односторонний дисперсионный анализ,при сравнивании модельной группы с фиктивной группой,In fig. Figure 2 shows the dynamics of the warm pain threshold in PSL rats (mean ± standard error of the mean, N=4) after a single injection of I-4 (1 mg/kg, intragastric administration), I-6 (1 mg/kg, intragastric administration), II-4 (1 mg/kg, intragastric administration) and gabapentin (50 mg/kg, intragastric administration), carbamazepine (100 mg/kg, intragastric administration) and amitriptyline (10 mg/kg, intragastric administration). Using one-way analysis of variance, when comparing the model group with the sham group,
Δ, Р<0,05, ΔΔ, Р<0,01;Δ, P<0.05, ΔΔ, P<0.01;
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01; при сравнивании группы введения I-6 с группой прегабалина (Pre), #, Р<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the administration group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01; when comparing the I-6 administration group with the pregabalin group (Pre), #, P<0.05, ##, P<0.01.
На фиг. 3 показана динамика порога механической колющей боли (среднее ± стандартная ошибка среднего, N=4) у крыс CCI после однократного введения соединения I-4 (1, 3, 9 мг/кг, внутрижелудочноеIn fig. Figure 3 shows the dynamics of the mechanical stabbing pain threshold (mean ± standard error of the mean, N=4) in CCI rats after a single administration of compound I-4 (1, 3, 9 mg/kg, intragastric
- 6 045765 введение) и габапентина (Gab, 50 мг/кг, внутрижелудочное введение). Используя однофакторный дисперсионный анализ, при сравнивании модельной группы с фиктивной группой- 6 045765 administration) and gabapentin (Gab, 50 mg/kg, intragastric administration). Using one-way analysis of variance, comparing the model group with the sham group
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01, при сравнивании группы введения I-4 с группой Gab, #, Р<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the injection group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01, when comparing the I-4 injection group with the Gab group, #, P<0.05, ##, P<0 ,01.
На фиг. 4 показана динамика порога термической боли (среднее значение ± стандартная ошибка среднего, N=4) при STZ-индуцированной диабетической нейропатической боли у крыс после однократного введения соединения I-6 (1 мг/кг, внутрижелудочное введение) и габапентина (50 мг/кг, внутрижелудочное введение). Используя односторонний дисперсионный анализ, при сравнивании модельной группы с нормальной группойIn fig. Figure 4 shows the dynamics of the thermal pain threshold (mean ± standard error of the mean, N = 4) during STZ-induced diabetic neuropathic pain in rats after a single administration of compound I-6 (1 mg/kg, intragastric administration) and gabapentin (50 mg/kg , intragastric administration). Using one-way analysis of variance when comparing the model group with the normal group
Δ,Δ,
Ρ<0,05, ΔΔ, Р<0,01;Ρ<0.05, ΔΔ, P<0.01;
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01, при сравнивании группы введения I-6 с группой габапентина, #, Р<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the administration group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01, when comparing the I-6 administration group with the gabapentin group, #, P<0.05, ##, P<0 ,01.
На фиг. 5 показана динамика порога механической колющей боли (среднее ± стандартная ошибка среднего, N=4) при ОХА-индуцированной нейропатической боли у крыс после однократного введения соединения II-4 (1, 3, 9 мг/кг, внутрижелудочное введение) и прегабалина (Pre) (30 мг/кг, внутрижелудочное введение). Используя односторонний дисперсионный анализ, при сравнивании модельной группы с нормальной группой,In fig. Figure 5 shows the dynamics of the mechanical stabbing pain threshold (mean ± standard error of the mean, N = 4) during OXA-induced neuropathic pain in rats after a single administration of compound II-4 (1, 3, 9 mg/kg, intragastric administration) and pregabalin (Pre ) (30 mg/kg, intragastric administration). Using one-way analysis of variance, when comparing the model group with the normal group,
Δ,Δ,
Р<0,05, ΔΔ, Р<0,01;P<0.05, ΔΔ, P<0.01;
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01, при сравнивании группы введения II-4 с группой прегабалина (Pre), #, Р<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the injection group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01, when comparing the II-4 injection group with the pregabalin group (Pre), #, P<0.05, ##, P<0.01.
На фиг. 6 показана динамика порога механической колющей боли у крыс линии CCI (среднее значение ± стандартная ошибка среднего, N=4) после непрерывного введения соединения I-10 (0,3, 1, 3 мг/кг, внутрижелудочное введение) и габапентина (Gab, 50 мг/кг, внутрижелудочное введение) в течение 5 дней. Используя односторонний дисперсионный анализ, при сравнивании модельной группы с фиктивной группой,In fig. Figure 6 shows the dynamics of the mechanical stabbing pain threshold in CCI rats (mean ± standard error of the mean, N = 4) after continuous administration of compound I-10 (0.3, 1, 3 mg/kg, intragastric administration) and gabapentin (Gab, 50 mg/kg, intragastric administration) for 5 days. Using one-way analysis of variance, when comparing the model group with the sham group,
при сравнивании группы введения с модельной группой, *, Р<0,05, **, Р<0,01, при сравнивании группу соединения I-10 с группой Gab, #, P<0,05, ##, Р<0,01.when comparing the administration group with the model group, *, P<0.05, **, P<0.01, when comparing the compound I-10 group with the Gab group, #, P<0.05, ##, P<0 ,01.
ПримерыExamples
Далее приводится дополнительное описание в связи с прилагаемыми чертежами и вариантами реализации изобретения. Конкретные варианты реализации, приведенные ниже, предоставлены исключительно в иллюстративных целях и не использовался для ограничения объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, следует понимать, что после прочтения содержания настоящего изобретения специалисты в данной области могут внести в изобретение различные изменения или модификации, которые в эквивалентной форме также попадают в объем, определенный формулой изобретения, прилагаемой к настоящей заявке.The following is further description in connection with the accompanying drawings and embodiments of the invention. The specific embodiments set forth below are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention as defined by the appended claims. Moreover, it should be understood that upon reading the contents of the present invention, those skilled in the art may make various changes or modifications to the invention, which in equivalent form also fall within the scope of the claims appended to this application.
Пример 1. Синтез I-1 и I-2 в соединениях I класса (хинолинона)Example 1. Synthesis of I-1 and I-2 in class I compounds (quinolinone)
Стадия 1: 4-(3-хлорпропокси) бензойная кислота (промежуточный продукт 1)Step 1: 4-(3-chloropropoxy)benzoic acid (intermediate 1)
Этил-п-гидроксибензоат, сырье 1, (12 г, 72 ммоль), 1,3-бромхлорпропан (14,2 мл, 144 ммоль) и K2CO3 (20 г, 144 ммоль) растворяли в 100 мл ацетонитрила и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Избыток K2CO3 удаляли вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали при пониженном давлении, в результате этого получили бесцветную маслянистую жидкость. Непосредственно добавили 15 мл 6 н. раствора NaOH и 30 мл СН3ОН и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После того, как реакционный раствор стал прозрачным, его охладили, подкислили 2 н. соляной кислотой до рН=2, осадили большое количество белого твердого вещества, отфильтровали с отсасыванием, промыли водой и высушили, получили 14,5 г белого твердого порошка с выходом составляет 94%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =215 [M+H]+.Ethyl p-hydroxybenzoate, raw material 1, (12 g, 72 mmol), 1,3-bromochloropropane (14.2 ml, 144 mmol) and K 2 CO 3 (20 g, 144 mmol) were dissolved in 100 ml of acetonitrile and boiled under reflux for 12 hours. Excess K 2 CO 3 was removed by vacuum filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, resulting in a colorless oily liquid. Directly added 15 ml of 6 N. NaOH solution and 30 ml CH 3 OH and refluxed for 1 hour. After the reaction solution became clear, it was cooled and acidified with 2 N. hydrochloric acid to pH=2, precipitated a large amount of white solid, filtered with suction, washed with water and dried, obtained 14.5 g of white solid powder with a yield of 94%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t , J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =215 [M+H]+.
Стадия 2: N-(2-ацетилфенил)-4-(3-хлорпропокси) бензамид (промежуточный продукт 3)Step 2: N-(2-acetylphenyl)-4-(3-chloropropoxy)benzamide (intermediate 3)
Промежуточный продукт 1 (5,0 г, 23 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 10 мл SOCl2 в течение 1 ч и добавляли в реакционную систему 1-2 капли ДМФ. После реакции избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного продукта 2 в виде бесцветной жидкости. Оаминоацетофенон (2,83 г, 21 ммоль) растворяли в 15 мл безводного CH2Cl2 и 6,5 мл безводного TEA и медленно добавляли по каплям промежуточный продукт 2 при 0°С. Фильтрат сушили центрифугированием и полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc=10:1), в результате получили 5,0 г белого твердого вещества с выходом составляет 72%; 1Н NMR (500 MHz,Intermediate 1 (5.0 g, 23 mmol) was refluxed in 10 ml SOCl 2 for 1 hour and 1-2 drops of DMF were added to the reaction system. After the reaction, excess SOCl 2 was removed under reduced pressure to obtain intermediate 2 as a colorless liquid. Oaminoacetophenone (2.83 g, 21 mmol) was dissolved in 15 ml anhydrous CH 2 Cl 2 and 6.5 ml anhydrous TEA and intermediate 2 was slowly added dropwise at 0°C. The filtrate was dried by centrifugation and the resulting residue was separated by column chromatography (petroleum ether: EtOAc=10:1) to obtain 5.0 g of a white solid with a yield of 72%; 1H NMR (500 MHz,
- 7 045765- 7 045765
CDCl3): δ 12.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t,CDCl 3 ): δ 12.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 2.73 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H); ESI-MS: m/z =332 [M+H]+.2H), 2.73 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H); ESI-MS: m/z =332 [M+H]+.
Стадия 3: 2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)хинолин-4(1Н)-он (промежуточный продукт 4)Step 3: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)quinolin-4(1H)-one (intermediate 4)
Промежуточный продукт 3 (995 мг, 3,0 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,68 г, 15 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ и реакционную смесь, подвергали микроволновой обработке при 110°С в течение 20 мин в закрытом сосуде. После реакции охладили до комнатной температуры, вылили в 100 мл воды со льдом, добавили 2N HCl для доведения рН до 5~6, выпало в осадок большое количество твердого вещества желтого цвета, промыли водой и небольшим количеством ледяного ацетона и CH2Cl2 (1:1), в результате этого получили 4, 750 мг промежуточного продукта с выходом составляет 80%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.63 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H); ESI-MS: m/z =314 [M+H]+.Intermediate 3 (995 mg, 3.0 mmol) and potassium tert-butoxide (1.68 g, 15 mmol) were dissolved in 15 ml THF and the reaction mixture was microwaved at 110°C for 20 min in a closed vessel. After the reaction, cooled to room temperature, poured into 100 ml of ice water, added 2N HCl to adjust the pH to 5~6, a large amount of yellow solid precipitated, washed with water and a small amount of ice-cold acetone and CH 2 Cl 2 (1 :1), resulting in 4.750 mg of intermediate product with a yield of 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 11.63 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.21 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H); ESI-MS: m/z =314 [M+H] + .
Стадия 4: 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)хинолин-4(1H)-он (I-1)Step 4: 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)quinolin-4(1H)-one (I-1)
Промежуточный продукт 4 (60 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 3 мл ацетонитрила, добавляли по каплям 41 мг (0,57 ммоль) пирролидина и 96 мг (0,96 ммоль) ТЭА и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником для проведения реакции в течение ночи. По окончании реакции растворитель охлаждали, выпаривали при пониженном давлении и отделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc: TEA = 1: 5: 0,1) с получением 40 мг желтого твердого вещества с выходом 60%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 6H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 174.19, 155.44, 146.00, 136.03, 127.08, 124.08, 122.23, 120.66, 120.41, 118.90, 113.92, 109.83, 102.77, 60.93, 48.61, 47.68, 22.01, 18.61; ESIMS: m/z =349 [M+H]+.Intermediate 4 (60 mg, 0.19 mmol) was dissolved in 3 ml acetonitrile, 41 mg (0.57 mmol) pyrrolidine and 96 mg (0.96 mmol) TEA were added dropwise and heated to reflux to carry out reactions overnight. After completion of the reaction, the solvent was cooled, evaporated under reduced pressure and separated by column chromatography (petroleum ether: EtOAc: TEA = 1:5:0.1) to obtain 40 mg of a yellow solid with a yield of 60%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t , J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.95-2.88 (m, 6H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 4H); 13 C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 174.19, 155.44, 146.00, 136.03, 127.08, 124.08, 122.23, 120.66, 120.41, 118.90, 113.92, 109.83, 102.77, 60.93, 48.61, 47.68, 22.01, 18.61; ESIMS: m/z =349 [M+H] + .
2-(4-(3 -(3-(Пиперидин-1 -ил)пропокси)фенил)хинолин-4(1 Н)-он (I-2)2-(4-(3 -(3-(Piperidin-1 -yl)propoxy)phenyl)quinolin-4(1H)-one (I-2)
Получили твердое вещество желтого цвета способом получения такой же, как способ получения I-1, за исключением того, что вместо пирролидина использовали пиперидин с выходом составляет 75%; 1Н NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 6H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 174.16, 155.86, 145.64, 135.72, 127.17, 123.84, 121.89, 120.82, 120.43, 118.94, 113.68, 110.07, 102.82, 61.52, 50.78, 49.56, 21.23, 20.50, 19.15; ESI-MS: m/z =363 [M+H]+.A yellow solid was obtained by the same production method as I-1 except that piperidine was used instead of pyrrolidine, with a yield of 75%; 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t , J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.59-2.54 (m, 6H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 174.16, 155.86, 145.64, 135.72, 127.17, 123.84, 121.89, 120.82, 120.43, 118.94, 113.68, 110.07, 102.82, 61.52, 50.78, 49.56, 21.23, 20.50, 19.15; ESI-MS: m/z =363 [M+H] + .
Пример 2. Синтез I-3 - I-6 в соединениях I класса (хинолинона)Example 2. Synthesis of I-3 - I-6 in class I compounds (quinolinone)
Стадия 1: 2-(4-(3-хлорпропокси) фенил)-1-метилхинолин-4(1Н)-он (промежуточный продукт 5а)Step 1: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (intermediate 5a)
Промежуточный продукт 4 (276 мг, 0,88 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФ, добавляли 42 мг NaH (60%; 1,05 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли йодметан (138 мг, 0,97 ммоль), температуру повышали до 35°С в течение 30 мин.Intermediate 4 (276 mg, 0.88 mmol) was dissolved in 5 ml DMF, 42 mg NaH (60%, 1.05 mmol) was added, stirred at room temperature for 30 min, then iodomethane (138 mg, 0.05 mmol) was added. 97 mmol), the temperature was increased to 35°C for 30 min.
Реакционный раствор выливали в 50 мл H2O, экстрагировали EtOAc, промывали водой, промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным Na2SO4. После извлечения растворителя его разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc=10:1) с получением 250 мг твердого вещества белого цвета с выходом составляет 87%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.0, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H); ESI-MS: m/z =328 [M+H]+.The reaction solution was poured into 50 ml of H2O, extracted with EtOAc, washed with water, washed with saturated NaCl solution and dried over anhydrous Na2SO4. After the solvent was recovered, it was separated by column chromatography (petroleum ether:EtOAc=10:1) to obtain 250 mg of a white solid with a yield of 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.0, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H); ESI-MS: m/z =328 [M+H]+.
2-(4-(3-Хлорпропокси)фенил)-1-этилхинолин-4(1Н)-он (промежуточный продукт 5b)2-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-1-ethylquinolin-4(1H)-one (intermediate 5b)
Получили твердое вещество желтого цвета способом получения такой же, как у промежуточного продукта 5а, за исключением того, что вместо йодметана использовали бромэтан с выходом составляет 67%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 3Н), 7.71 (d, J = 8.0, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.62 (s, 3H); ESI-MS: m/z =342 [M+H]+.A yellow solid was obtained using the same preparation method as intermediate 5a, except that bromoethane was used instead of iodomethane with a yield of 67%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.0, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.62 (s, 3H); ESI-MS: m/z =342 [M+H] + .
Стадия 2. 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси)фенил)-1-метилхинолин-4(1Н)-он (I-3)Step 2. 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (I-3)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, но вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 5а, а вместо вторичного амина - пирролидин с получением белого твердого вещества I-3 с выходом 74%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3Н), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl·,): δ 162.70, 160.18, 158.36, 149.15, 132.72, 129.87, 128.95, 128.79, 125.01, 121.57, 120.15, 114.66, 97.40, 66.51, 55.59, 54.28, 53.17, 28.82, 23.44; ESI-MS: m/z =363 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation of compound I-1, but intermediate 5a was used instead of intermediate 4, and pyrrolidine was used instead of the secondary amine to obtain a white solid I-3 in 74% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl·,): δ 162.70, 160.18, 158.36, 149.15, 132.72, 129.87, 128.95, 128.79, 125.01, 121.57, 120.15, 114.66, 97.40, 66.51, 55.59, 54.28, 53.17, 28.82, 23.44 ; ESI-MS: m/z =363 [M+H] + .
2-(4-(3 -(Пиперидин-1 -ил)пропокси)фенил)-1 -метилхинолин-4(1 Н)-он (I-4)2-(4-(3 -(Piperidin-1 -yl)propoxy)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (I-4)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 5а вместо промежуточного продукта 4 и пиперидином вместо пирролидина в качестве вторичного амина с получением белого твердого вещества I-4 с выходом 71%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 5a instead of intermediate 4 and piperidine instead of pyrrolidine as the secondary amine to obtain a white solid I-4 in 71% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.17
- 8 045765 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3Н), 7.70 (d, J = 8.0, 1Н), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz,- 8 045765 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66-1.62 (m,2H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66 -1.62 (m,
4H), 1.47-1.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.70, 160.22, 158.41, 149.18, 132.75, 129.92, 128.99,4H), 1.47-1.45 (m, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.70, 160.22, 158.41, 149.18, 132.75, 129.92, 128.99,
128.83, 125.06, 121.61, 120.18, 114.69, 97.46, 66.65, 56.04, 55.64, 54.69, 26.80, 25.97, 24.43; ESI-MS: m/z =377128.83, 125.06, 121.61, 120.18, 114.69, 97.46, 66.65, 56.04, 55.64, 54.69, 26.80, 25.97, 24.43; ESI-MS: m/z =377
[M+H]+.[M+H]+.
2-(4-(3 -(Пирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)-1 -этилхинолин-4(1 Н)-он (I-5)2-(4-(3 -(Pyrrolidin-1 -yl)propoxy)phenyl)-1-ethylquinolin-4(1H)-one (I-5)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, за исключением того, что вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 5b, а вместо вторичного амина использовали пирролидин с получением светло-желтого твердого вещества I-5 с выходом 74%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3Н), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.712.64 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 6161.98, 160.17, 158.35, 149.25, 132.85, 129.77, 128.96, 128.78, 124.86, 121.69, 120.26, 114.67, 97.95, 66.53, 63.97, 54.27, 53.16, 28.82, 23.46, 14.54; ESI-MS: m/z =377 [M+H]+.The preparation method is the same as that of compound I-1 except that intermediate 5b was used instead of intermediate 4 and pyrrolidine was used instead of the secondary amine to give light yellow solid I-5 in 74% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.712.64 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 6161.98, 160.17, 158.35, 149.25, 132.85, 129.77, 128.96, 128.78, 124.86, 121.69, 120.26, 114.67, 97.95, 66 .53, 63.97, 54.27, 53.16, 28.82, 23.46, 14.54; ESI-MS: m/z =377 [M+H] + .
2-(4-(3-(Пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)-1-этилхинолин-4(1Н)-он (I-6)2-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-1-ethylquinolin-4(1H)-one (I-6)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, за исключением того, что вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 5b, вместо вторичного амина использовали пирролидин с получением светло-желтого твердого вещества I-6 с выходом 85%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3Н), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.512.44 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.00, 160.18, 158.40, 149.25, 132.85, 129.83, 128.96, 128.81, 124.91, 121.73, 120.26, 114.68, 98.00, 66.63, 64.01, 56.00, 54.66, 26.77, 25.93, 24.41, 14.59; ESI-MS: m/z =391 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, except that intermediate 5b was used instead of intermediate 4, pyrrolidine was used instead of the secondary amine to obtain light yellow solid I-6 in 85% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.512.44 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.45 (m , 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.00, 160.18, 158.40, 149.25, 132.85, 129.83, 128.96, 128.81, 124.91, 121.73, 120.26, 114.68, 98.00, 66.63, 64.01, 56.00, 54.66, 26.77, 25.93, 24.41 , 14.59; ESI-MS: m/z =391 [M+H] + .
Вариант реализации 3. Синтез I-7 и I-8 в соединениях I класса (хинолинона) Стадия 1: 4-(3хлорпропокси) ацетофенон (промежуточный продукт 6) п-Гидроксиацетофенон (5,0 г, 36,7 ммоль), 1,3-бромхлорпропан (7,3 мл, 73,5 ммоль) и K2CO3 (10 г, 73,5 ммоль) растворяли в 30 мл ацетонитрила и кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Избыток K2CO3 удаляли вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc=10:1) с получением 7,6 г бесцветной жидкости с выходом 98%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2Н), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =213 [M+H]+.Implementation 3. Synthesis of I-7 and I-8 in class I compounds (quinolinone) Step 1: 4-(3chloropropoxy)acetophenone (intermediate 6) p-Hydroxyacetophenone (5.0 g, 36.7 mmol), 1, 3-bromochloropropane (7.3 ml, 73.5 mmol) and K2CO3 (10 g, 73.5 mmol) were dissolved in 30 ml of acetonitrile and refluxed for 10 hours. Excess K2CO3 was removed by vacuum filtration, the solvent was evaporated at under reduced pressure and separated by column chromatography (petroleum ether:EtOAc=10:1) to obtain 7.6 g of a colorless liquid with a yield of 98%; 1 N NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t , J =6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =213 [M+H] + .
Стадия 2. 2-Бром-1-(4-(3-хлорпропокси)фенил)этанон (промежуточный продукт 7).Step 2: 2-Bromo-1-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)ethanone (intermediate 7).
Промежуточный продукт 6 (2,12 г, 10 ммоль) растворяли в 20 мл диэтилового эфира и медленно по каплям добавляли Br2 (0,51 мл, 10 ммоль) при 0°С. После добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор выливали в насыщенный раствор NaHCO3, экстрагировали эфиром, органический слой сушили над безводным Na2SO4 и разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир: CH2Cl2=3:1) с получением 2,45 г промежуточного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход = 84%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESIMS: m/z=291 [M+H]+.Intermediate 6 (2.12 g, 10 mmol) was dissolved in 20 ml diethyl ether and Br 2 (0.51 ml, 10 mmol) was added dropwise slowly at 0°C. After adding dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into a saturated NaHCO 3 solution, extracted with ether, the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and separated by column chromatography (petroleum ether: CH 2 Cl 2 = 3: 1) to obtain 2.45 g of intermediate as a pale yellow solid. Yield = 84%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESIMS: m/z=291 [M+H] + .
Стадия 3. 2-(4-(3-Хлорпропокси)фенил)-2-оксоэтил-2-аминобензоат (промежуточный продукт 8)Step 3: 2-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-2-oxoethyl-2-aminobenzoate (intermediate 8)
Антраниловую кислоту (720 мг, 5,25 ммоль) и K2CO3 (760 мг, 5,5 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФ, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли промежуточный продукт 7 (1,46 г, 5,0 ммоль) и температуру повышали до 50°С, через 3 ч реакции реакционный раствор выливали в 100 мл воды, экстрагировали EtOAc, органический слой промывали раствором 1N NaOH и насыщенным раствором NaCl, сушили, упаривали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир): EtOAc = 3:1) с получением 1,6 г твердого вещества белого цветас выходом 92%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =348 [M+H]+.Anthranilic acid (720 mg, 5.25 mmol) and K2CO3 (760 mg, 5.5 mmol) were dissolved in 10 ml DMF, stirred at room temperature for 30 min, then intermediate 7 (1.46 g, 5. 0 mmol) and the temperature was raised to 50°C, after 3 hours of reaction the reaction solution was poured into 100 ml of water, extracted with EtOAc, the organic layer was washed with 1N NaOH solution and saturated NaCl solution, dried, evaporated under reduced pressure and purified by column chromatography (petroleum ether ): EtOAc = 3:1) to obtain 1.6 g of white solid with a yield of 92%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =348 [M+H] + .
Стадия 4. 2-(4-(3-Хлорпропокси) фенил)-3-гидроксихинолин-4(1Н)-он (промежуточный продукт 9)Step 4. 2-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one (intermediate 9)
Промежуточный продукт 8 (1,6 г, 4,6 ммоль) и ацетат аммония (5,3 г, 69 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После реакции реакционный раствор выливали в 250 мл воды, осаждали большое количество твердого вещества, фильтровали с отсасыванием, промывали водой до нейтральной реакции и сушили, в результате получили 1,02 г твердого вещества светло-желтого цвета с выходом 67%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H); ESI-MS: m/z =330 [M+H]+.Intermediate 8 (1.6 g, 4.6 mmol) and ammonium acetate (5.3 g, 69 mmol) were dissolved in 30 ml acetic acid and refluxed for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into 250 ml water, precipitated a large amount of solid, filtered with suction, washed with water until neutral and dried, resulting in 1.02 g of a light yellow solid with a yield of 67%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26-2.23 (m , 2H); ESI-MS: m/z =330 [M+H] + .
Стадия 5. 2-(4-(3-(Пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-гидроксихинолин-4(1Н)-он (I-7)Step 5. 2-(4-(3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one (I-7)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, и вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 9 с получением твердого вещества бежевого цвета с вы- 9 045765 ходом 59%; 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz,The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, and instead of intermediate 4, intermediate 9 was used to obtain a beige solid with a yield of 59%; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ): δ 11.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz , 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H);2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m , 4H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.22, 159.80, 138.42, 138.01, 131.81, 131.11, 130.85, 124.85, 124.80, 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.22, 159.80, 138.42, 138.01, 131.81, 131.11, 130.85, 124.85, 124.80,
122.24, 122.15, 118.84, 114.66, 66.54, 54.13, 52.68, 28.63, 23.58; ESI-MS: m/z =365 [M+H]+.122.24, 122.15, 118.84, 114.66, 66.54, 54.13, 52.68, 28.63, 23.58; ESI-MS: m/z =365 [M+H]+.
2-(4-(3-(Пирролидин-1-ил) пропокси) фенил)-3-гидроксихинолин-4(1Н)-он (I-8)2-(4-(3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one (I-8)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 9 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 67%; 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.951.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.25, 159.49, 138.43, 138.03, 131.75, 131.17, 130.84, 125.04, 124.83, 122.26, 122.14, 118.88, 114.67, 65.99, 54.29, 53.08, 28.58, 24.19, 23.74; ESI-MS: m/z =379 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 9 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain a yellow solid with a yield of 67%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.951.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H ), 1.51-1.48 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.25, 159.49, 138.43, 138.03, 131.75, 131.17, 130.84, 125.04, 124.83, 122.26, 122.14, 118.88, 114. 67, 65.99, 54.29, 53.08, 28.58, 24.19, 23.74 ; ESI-MS: m/z =379 [M+H] + .
Пример 4. Синтез I-9 и I-10 в соединениях I класса (хинолинона)Example 4. Synthesis of I-9 and I-10 in class I compounds (quinolinone)
Стадия 1. 2-(4-(3-Хлорпропокси)фенил)-3-метокси-1-метилхинолин-4(1Н)-он (промежуточный продукт 10)Step 1. 2-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-3-methoxy-1-methylquinolin-4(1H)-one (intermediate 10)
Промежуточный продукт 9 (660 мг, 2,0 ммоль), диметилсульфат (0,75 мл, 8,0 ммоль) и K2CO3 (1,1 г, 8,0 ммоль) растворяли в 10 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции, охлаждения и фильтрования с отсасыванием фильтрат извлекали при пониженном давлении и растворитель очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:2) с получением 558 мг твердого вещества желтого цвета с выходом 78%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =358 [M+H]+.Intermediate 9 (660 mg, 2.0 mmol), dimethyl sulfate (0.75 ml, 8.0 mmol) and K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol) were dissolved in 10 ml of acetone and refluxed for 4 hours After completion of the reaction, cooling and suction filtration, the filtrate was recovered under reduced pressure and the solvent was purified by column chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1:2) to obtain 558 mg of a yellow solid with a yield of 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =358 [M+H] + .
Стадия 2: 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-метокси-1-метилхинолин-4(1Н)-он (I-9)Step 2: 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-methoxy-1-methylquinolin-4(1H)-one (I-9)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, и вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 10 с получением не совсем белого твердого вещества с выходом 65%; Ή NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.96, 159.69, 147.31, 141.26, 140.20, 131.85, 130.38, 127.14, 126.79, 124.35, 122.99, 115.78, 114.67, 66.46, 59.89, 54.30, 53.15, 37.12, 28.74, 23.47; ESI-MS: m/z =393 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, and instead of intermediate 4, intermediate 10 was used to obtain an off-white solid in 65% yield; Ή NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s , 3H), 3.53 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.96, 159.69, 147.31, 141.26, 140.20, 131.85, 130.38, 127.14, 126.79, 124.35, 122.99, 115.78, 114.67, 66.46, 59.89, 54.30, 53.15, 37.12, 28.74, 23.47 ; ESI-MS: m/z =393 [M+H] + .
2-(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)фенил)-3 -метокси-1 -метилхинолин-4(1 Н)-он (I-10)2-(4-(3 -(piperidin-1 -yl)propoxy)phenyl)-3-methoxy-1-methylquinolin-4(1H)-one (I-10)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 10 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением не совсем белого твердого вещества с выходом 67%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.48-1.44 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.95, 159.72, 147.28, 141.27, 140.21, 131.82, 130.38, 127.15, 126.79, 124.36, 122.97, 115.77, 114.68, 66.60, 59.88, 55.96, 54.66, 37.10, 26.77, 25.92, 24.39; ESI-MS: m/z =407 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 10 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain an off-white solid in 67% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t , J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H ), 3.53 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.48-1.44 (s , 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 172.95, 159.72, 147.28, 141.27, 140.21, 131.82, 130.38, 127.15, 126.79, 124.36, 122.97, 115.77, 114.6 8, 66.60, 59.88, 55.96, 54.66, 37.10, 26.77, 25.92, 24.39; ESI-MS: m/z =407 [M+H] + .
Пример 5. Синтез II-1 и II-2 в соединениях II класса (флавоноида)Example 5. Synthesis of II-1 and II-2 in class II compounds (flavonoid)
Стадия 1: 4-(3-хлорпропокси)бензальдегид(промежуточный продукт 11)Step 1: 4-(3-chloropropoxy)benzaldehyde (intermediate 11)
Способ получения такой же, как способ получения промежуточного продукта 6, за исключением того, что вместо п-гидроксиацетофенона использовали п-гидроксибензальдегид с получением бледножелтого твердого вещества с выходом 98%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1Н), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =199 [M+H]+.The production method is the same as the method for intermediate 6 except that p-hydroxybenzaldehyde was used instead of p-hydroxyacetophenone to obtain a pale yellow solid with a yield of 98%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =199 [M+H] + .
Стадия 2: 1-(2-гидроксифенил)-3-(4-(3-хлорпропокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточный продукт 12) о-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10 ммоль), промежуточный продукт 11 (1,98 г, 10 ммоль) растворяли в 15 мл С2Н5ОН, добавляли 1,68 г KOH (30 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения часть растворителя удаляли при пониженном давлении, к оставшемуся остатку добавляли 200 мл воды со льдом и доводили рН до 4-5 с помощью 22 N HCl, выпадало большое количество твердого вещества, которое фильтровали и сушили с получением 2,82 г желтого твердого вещества с выход 89%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.92 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 и 7.54 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =317 [M+H]+.Step 2: 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)prop-2-en-1-one (intermediate 12) o-Hydroxyacetophenone (1.36 g, 10 mmol), intermediate 11 (1.98 g, 10 mmol) was dissolved in 15 ml of C 2 H 5 OH, 1.68 g of KOH (30 mmol) was added and refluxed for 2 hours. After cooling, part of the solvent was removed under reduced pressure , 200 ml of ice water was added to the remaining residue and the pH was adjusted to 4-5 with 22 N HCl, a large amount of solid precipitated, which was filtered and dried to obtain 2.82 g of a yellow solid with a yield of 89%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 12.92 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 and 7.54 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); ESI-MS: m/z =317 [M+H] + .
- 10 045765- 10 045765
Стадия 3: 2-(4-(3-хлорпропокси) фенил)-3-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (промежуточный продуктStep 3: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)-3-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (intermediate
13)13)
Промежуточный продукт 12 (1,05 г, 3 ммоль) растворяли в 10 мл С2Н5ОН, добавляли 10 мл 0.5 N раствора KOH и порциями добавляли 0,6 мл водного раствора Н2О2 (30%). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор перемешивали, выливали в воду со льдом, осаждали большое количество твердого вещества, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре промывали водой и сушили, в результате этого получили 930 мг твердого вещества желтого цвета с выходом 94%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl·,): δ 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H); ESI-MS: m/z =331 [M+H]+.Intermediate 12 (1.05 g, 3 mmol) was dissolved in 10 ml of C 2 H 5 OH, 10 ml of 0.5 N KOH solution was added and 0.6 ml of an aqueous solution of H 2 O 2 (30%) was added in portions. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was stirred, poured into ice water, a large amount of solid precipitated, filtered with suction, the filter cake was washed with water and dried, resulting in 930 mg of a yellow solid with a yield of 94 %; 1 H NMR (500 MHz, CDCl·,): δ 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H); ESI-MS: m/z =331 [M+H]+.
Стадия 4: 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (II-1)Step 4: 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (II-1)
Способ получения такой же, как способ получения I-1, вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 13 с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 68%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25-8.21 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.10, 160.32, 154.88, 146.04, 138.65, 133.96, 129.87, 125.20, 124.95, 123.92, 121.81, 118.80, 114.94, 66.52, 54.10, 52.64, 28.56, 23.56; ESI-MS: m/z =366 [M+H]+.The production method is the same as the production method I-1, instead of intermediate 4, intermediate 13 was used to obtain a yellow solid with a yield of 68%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.25-8.21 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.11- 2.06 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 4H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.10, 160.32, 154.88, 146.04, 138.65, 133.96, 129.87, 125.20, 124.95, 123.92, 121.81, 118.80, 114. 94, 66.52, 54.10, 52.64, 28.56, 23.56; ESI-MS: m/z =366 [M+H] + .
2-(4-(3-(Пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (II-2)2-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (II-2)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 13 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 61%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25-8.21 (m, 3Н), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 5173.47, 160.24, 154.85, 145.98, 138.02, 133.85, 129.77, 125.19, 124.87, 124.09, 121.78, 118.78, 114.93, 66.61, 55.56, 54.59, 26.69, 26.07, 24.61; ESI-MS: m/z =380 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 13 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain a yellow solid with a yield of 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.25-8.21 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H) , 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 5173.47, 160.24, 154.85, 145.98, 138.02, 133.85, 129.77, 125.19, 124.87, 124.09, 121.78, 118.78, 114.93 , 66.61, 55.56, 54.59, 26.69, 26.07, 24.61; ESI-MS: m/z =380 [M+H] + .
Пример 6. Синтез II-3 и II-4 в соединениях II класса (флавоноида)Example 6. Synthesis of II-3 and II-4 in class II compounds (flavonoid)
Стадия 1: 2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)-3-метокси-4Н-бензопиран-4-он (промежуточный продукт 14)Step 1: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)-3-methoxy-4H-benzopyran-4-one (intermediate 14)
Промежуточный продукт 13 (660 мг, 2,0 ммоль), йодметан (8,0 ммоль) и K2CO3 (1,1 г, 8,0 ммоль) растворяли в 10 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции, охлаждения и фильтрования с отсасыванием фильтрат извлекали при пониженном давлении и растворитель очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:2) с получением 558 мг твердого вещества желтого цвета с выходом 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =358 [M+H]+.Intermediate 13 (660 mg, 2.0 mmol), iodomethane (8.0 mmol) and K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol) were dissolved in 10 ml acetone and refluxed for 4 h. Once complete reaction, cooling and suction filtration, the filtrate was recovered under reduced pressure and the solvent was purified by column chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1:2) to obtain 558 mg of a yellow solid with a yield of 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z =358 [M+H] + .
Стадия 2. 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-метокси-4Н-бензопиран-4-он (II-3)Step 2. 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-methoxy-4H-benzopyran-4-one (II-3)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, и промежуточный продукт 14 использовали вместо промежуточного продукта 4 с получением твердого вещества красного цвета с выходом 54%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.742.67 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 175.01, 161.01, 155.72, 155.15, 140.80, 133.28, 130.24, 125.77, 124.58, 124.20, 123.07, 117.90, 114.50, 66.52, 59.92, 54.29, 53.07, 28.68, 23.46; ESI-MS: m/z =380 [M+H]+.The production method is the same as that of Compound I-1, and Intermediate 14 was used instead of Intermediate 4 to obtain a red solid in 54% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.742.67 (m, 2H ), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 4H); 13 C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 175.01, 161.01, 155.72, 155.15, 140.80, 133.28, 130.24, 125.77, 124.58, 124.20, 123.07, 117.90, 114.50, 66.52, 59.92, 54.29, 53.07, 28.68, 23.46; ESI-MS: m/z =380 [M+H] + .
2-(4-(3-(Пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-метокси-4Н-бензопиран-4-он (II-4)2-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-3-methoxy-4H-benzopyran-4-one (II-4)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 14 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 57%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.521.48 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 175.00, 161.03, 155.71, 155.16, 140.82, 133.27, 130.24, 125.80, 124.57, 124.22, 123.09, 117.90, 114.51, 66.65, 59.93, 55.89, 54.67, 26.68, 25.90, 24.38; ESI-MS: m/z =394 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 14 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain a yellow solid with a yield of 57%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H ), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz , 2H), 2.46-2.42 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.521.48 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 175.00, 161.03, 155.71, 155.16, 140.82, 133.27, 130.24, 125.80, 124.57, 124.22, 123.09, 117.90, 114.51, 66.65, 59.93, 55.89, 54.67, 26.68, 25.90, 24.38 ; ESI-MS: m/z =394 [M+H] + .
Пример 7. Синтез II-5 и II-6 в соединениях II класса (флавоноида)Example 7. Synthesis of II-5 and II-6 in class II compounds (flavonoid)
Стадия 1: 1-(2,6-дигидроксифенил)-3-(4-(3-хлорпропокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточный продукт 15)Step 1: 1-(2,6-dihydroxyphenyl)-3-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)prop-2-en-1-one (intermediate 15)
Способ получения такой же, как способ получения промежуточного продукта 12, за исключением того, что вместо о-гидроксиацетофенона использовали 2,6-дигидроксиацетофенон с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 85%; ESI-MS: m/z = 333 [М+Н] +.The production method was the same as the method for intermediate 12 except that 2,6-dihydroxyacetophenone was used instead of o-hydroxyacetophenone to obtain a yellow solid in 85% yield; ESI-MS: m/z = 333 [M+H] + .
- 11 045765- 11 045765
Стадия 2: 2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)-5-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (промежуточный продуктStep 2: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)-5-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (intermediate
16)16)
Промежуточный продукт 15 (1,00 г, 3,2 ммоль) растворяли в 15 мл ДМСО, добавляли I2 (128 мг, 0,5 ммоль) и 0,5 мл концентрированной серной кислоты и смесь перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Реакционный раствор выливали в 200 мл Н2О, трижды экстрагировали EtOAc, органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 4:1) с получением 565 мг белого твердого вещества с выходом 45%; 1НNMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H); ESI-MS: m/z =331 [M+H]+.Intermediate 15 (1.00 g, 3.2 mmol) was dissolved in 15 ml DMSO, I2 (128 mg, 0.5 mmol) and 0.5 ml concentrated sulfuric acid were added and the mixture was stirred at 85°C for 24 h The reaction solution was poured into 200 ml H 2 O, extracted three times with EtOAc, the organic layers were combined, washed with water, saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and separated by column chromatography (petroleum ether: EtOAc = 4:1) to obtain 565 mg of white solid with a yield of 45%; 1 НNMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.32-2.27 (m, 2H); ESI-MS: m/z =331 [M+H]+.
Стадия 3: 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил)-5-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (II-5)Step 3: 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-5-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (II-5)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, и вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 16 с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 58%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 4H); ESI-MS: m/z =366 [M+H]+.The production method is the same as the production method of compound I-1, and instead of intermediate 4, intermediate 16 was used to obtain a yellow solid with a yield of 58%; 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 4H); ESI-MS: m/z =366 [M+H] + .
2-(4-(3-(Пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)-5-гидрокси-4Н-бензопиран-4-он (II-6)2-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-5-hydroxy-4H-benzopyran-4-one (II-6)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 16 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 64%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H); ESI-MS: m/z =380 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 16 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain a yellow solid with a yield of 64%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.50 -2.44 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H); ESI-MS: m/z =380 [M+H] + .
Пример 8. Синтез II-7 и II-8 в соединениях II класса (флавоноида)Example 8. Synthesis of II-7 and II-8 in class II compounds (flavonoid)
Стадия 1: 2-(4-(3-хлорпропокси)фенил)-5-метокси-4Н-бензопиран-4-он (промежуточный продукт 17)Step 1: 2-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)-5-methoxy-4H-benzopyran-4-one (intermediate 17)
Способ получения такой же, как и у промежуточного продукта 14, промежуточный продукт 16 использовали вместо промежуточного продукта 13 с получением не совсем белого твердого вещества с выходом 75%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H); ESI-MS: m/z =345 [M+H]+.The preparation method is the same as intermediate 14, intermediate 16 was used instead of intermediate 13 to obtain an off-white solid in 75% yield; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H); ESI-MS: m/z =345 [M+H] + .
Стадия 2: 2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-5-метокси-4Н-бензопиран-4-он (II-7)Step 2: 2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-5-methoxy-4H-benzopyran-4-one (II-7)
Способ получения такой же, как способ получения I-1, но вместо промежуточного продукта 4 использовали промежуточный продукт 17 с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H); ESI-MS: m/z =380 [M+H]+.The production method is the same as the preparation method I-1, but instead of intermediate 4, intermediate 17 was used to obtain a yellow solid with a yield of 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H); ESI-MS: m/z =380 [M+H] + .
2-(4-(3-(Пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)-5-метокси-4Н-бензопиран-4-он (II-8)2-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-5-methoxy-4H-benzopyran-4-one (II-8)
Способ получения такой же, как способ получения соединения I-1, использовали промежуточный продукт 17 вместо промежуточного продукта 4, пиперидин вместо пирролидина с получением твердого вещества желтого цвета с выходом 67%; 1Н NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H); ESI-MS: m/z =394 [M+H]+.The preparation method is the same as the preparation method of compound I-1, using intermediate 17 instead of intermediate 4, piperidine instead of pyrrolidine to obtain a yellow solid with a yield of 67%; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H); ESI-MS: m/z =394 [M+H] + .
Пример 9. Влияние различных доз на порог термической боли в модели PSL у крысExample 9: Effect of Different Doses on Thermal Pain Threshold in the PSL Rat Model
Для моделирования использовали крыс-самцов SD массой 200-250 г, 1/3-1/2 седалищного нерва правой задней лапы частично перевязывали, а мышцы и кожу сшивали для создания модели PSL у крыс; животные модели ложной операционной группы (sham) не перевязывали, а мышцы и кожу непосредственно сшивали. На 6-й день с помощью измерителя боли в подошвенных горячих точках (ВМЕ-410) измерили порог термической боли в течение 2 дней подряд, отбирали крыс со стабильным термическим болевым порогом и случайным образом делили на 5 групп, а именно модельную группу (model) и группа прегабалина (Pre, 30 мг/кг), группа соединений I-6 (3 мг/кг), группа соединений I-6 (1 мг/кг), группа соединений I-6 (0,3 мг/кг), 1 мл/100 г через желудочный зонд. Перед введением измеряли базовые значения. Группе ложной операции и модельной группе(модели) вводили одинаковый объем физраствора. Измерили порог термической боли животных в каждых группах с помощью измерителя боли в подошвенной горячей точке через 1, 2, 4, 6 ч после однократного введения, результаты показаны на фиг. 1.Male SD rats weighing 200–250 g were used for modeling, 1/3–1/2 of the sciatic nerve of the right hind paw was partially ligated, and the muscles and skin were sutured to create a PSL rat model; The sham operating group (sham) animal models were not ligated, but the muscles and skin were directly sutured. On day 6, the thermal pain threshold was measured using a plantar hot spot pain meter (BME-410) for 2 consecutive days, rats with a stable thermal pain threshold were selected and randomly divided into 5 groups, namely the model group. and pregabalin group (Pre, 30 mg/kg), I-6 group (3 mg/kg), I-6 group (1 mg/kg), I-6 group (0.3 mg/kg), 1 ml/100 g via gastric tube. Baseline values were measured before administration. The sham operation group and the model group(s) were injected with the same volume of saline. The thermal pain threshold of animals in each group was measured using a plantar hot spot pain meter 1, 2, 4, 6 hours after a single injection, the results are shown in Fig. 1.
Результаты показали, что однократное введение соединения I-6 в трех дозах 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг увеличивало порог термической боли в модели PSL у крыс дозозависимым образом; соединение I-6 в дозе 0,3 мг/кг повышало порог термической боли в модели PSL у крыс через 2 ч после введения, и наблюдалась значительная разница между модельной группой и модельной группой (Р<0,01), порог термической боли у крыс с моделью PSL был сравним с порогом прегабалина (Pre) в дозе 30,0 мг/кг, соединение I-6 в дозе 3,0 мг/кг повышало порог термической боли в модели PSL y крыс с через 1-2 ч после доThe results showed that single administration of compound I-6 at three doses of 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg and 3.0 mg/kg increased thermal pain threshold in the PSL rat model in a dose-dependent manner; Compound I-6 at a dose of 0.3 mg/kg increased the thermal pain threshold in the PSL rat model 2 hours after administration, and there was a significant difference between the model group and the model group (P < 0.01) thermal pain threshold in rats with the PSL model was comparable to the threshold of pregabalin (Pre) at a dose of 30.0 mg/kg, compound I-6 at a dose of 3.0 mg/kg increased the thermal pain threshold in the PSL y rat model with 1-2 hours after before
- 12 045765 в группе ложной операции, что было лучше, чем у прегабалина (Pre) в дозе 30,0 мг/кг. Показано, что соединение I-6 может эффективно повышать порог термический боли модели нейропатической боли PSL до нормального уровня, и его эффективность выше, чем прегабалина (Pre).- 12 045765 in the sham operation group, which was better than pregabalin (Pre) at a dose of 30.0 mg/kg. It has been shown that compound I-6 can effectively increase the thermal pain threshold of the PSL neuropathic pain model to normal levels, and its effectiveness is higher than pregabalin (Pre).
Пример 10. Сравнение влияния на пороги термической боли в модели PSL у крысExample 10: Comparison of the effects on thermal pain thresholds in the PSL rat model
Для моделирования использовали крыс-самцов SD массой 200-250 г, 1/3-1/2 седалищного нерва правой задней лапы частично перевязывали, а мышцы и кожу сшивали для создания модели PSL; модель ложной операционной группы (sham) не перевязывали, а мышцы и кожу непосредственно сшивали. На 6-й день с помощью измерителя боли в подошвенных горячих точках (ВМЕ-410) тестировали порог термической боли в течение 2 дней подряд, отбирали крыс со стабильным порогом термической боли и случайным образом делили на 7: модельная группа (model), группа габапентина (Gab, 50 мг/кг), группа карбамазепина (Car, 100 мг/кг), группа амитриптилина (Ami, 10 мг/кг), группа соединения I-4 (1 мг/кг), группа соединения I-6 (1 мг/кг) и группа соединения II-4 (1 мг/кг). Вводили в дозе 1 мл/100 г внутрижелудочно и измерили базовые значения перед введением. Группе ложной операции (sham) и модельной группе (model) вводили одинаковый объем физраствора. После однократного введения физиологического раствора через 1, 2, 4 и 6 ч порог термической боли в каждой группе определяли с помощью измерителя боли в подошвенных горячих точках. Результаты показаны на фиг. 2.Male SD rats weighing 200–250 g were used for the modeling, 1/3–1/2 of the sciatic nerve of the right hind paw was partially ligated, and the muscles and skin were sutured to create the PSL model; the sham operating group model was not ligated, but the muscles and skin were directly sutured. On day 6, the thermal pain threshold was tested using a plantar hot spot pain meter (BME-410) for 2 consecutive days, rats with a stable thermal pain threshold were selected and randomly divided into 7: model group (model), gabapentin group (Gab, 50 mg/kg), carbamazepine group (Car, 100 mg/kg), amitriptyline group (Ami, 10 mg/kg), compound I-4 group (1 mg/kg), compound I-6 group (1 mg/kg) and compound group II-4 (1 mg/kg). Administered at a dose of 1 ml/100 g intragastrically and baseline values were measured before administration. The sham group and the model group were injected with the same volume of saline. After a single injection of saline, 1, 2, 4, and 6 hours later, the thermal pain threshold in each group was determined using a plantar hot spot pain meter. The results are shown in Fig. 2.
Результаты показали, что соединения I-4, I-6 и II-4, введенные путем гаважа в дозе 1 мг/кг в течение 1 ч, значительно увеличивали порог тепловой боли в модели нейропатической боли в модели PSL у крыс, обладают значительными отличиями от модельной группы; . Влияние каждого соединения в дозе 1 мг/кг на повышение порога термической боли у крыс было сравнимо с эффектом габапентина в дозе 50 мг/кг, карбамазепина в дозе 100 мг/кг и амитриптилина в дозе 10 мг/кг, что указывает на то, что соединения имели значительную эффективностьThe results showed that compounds I-4, I-6 and II-4, administered by gavage at a dose of 1 mg/kg for 1 h, significantly increased the heat pain threshold in the PSL model of neuropathic pain in rats, have significant differences from model group; . The effect of each compound at a dose of 1 mg/kg on increasing thermal pain threshold in rats was comparable to the effect of gabapentin at a dose of 50 mg/kg, carbamazepine at a dose of 100 mg/kg, and amitriptyline at a dose of 10 mg/kg, indicating that compounds had significant effectiveness
Пример 11. Влияние на болевой порог механической колющей боли в модели CCI у крысExample 11. Effect on the pain threshold of mechanical stabbing pain in the CCI model in rats
Для моделирования использовали крыс-самцов SD массой 200-250 г,на правей задней лапе обнажен седалищный нерв, в переднем сегменте седалищного нерва перед бифуркацией, используя стерильную хромовую кишечную нить (№ 4, диаметр 0,15 мм), свободно перевязаны 4 петли, расстояние между каждой петли 1-2 мм, мышца и кожа были сшиты для создания модели CCI. Для крыс в группе ложной операции только седалищный нерв был обнажен без перевязки, а мышцы и кожа были сшиты. Наблюдали через 3 дня, а порог механической колющей боли определяли с помощью электронного измерителя боли (ПТС-2391) на 7-й день в течение 2 дня подряд.For modeling, we used male SD rats weighing 200-250 g, the sciatic nerve was exposed on the right hind paw, in the anterior segment of the sciatic nerve before bifurcation, using sterile chrome intestinal thread (No. 4, diameter 0.15 mm), 4 loops were loosely tied, The distance between each loop is 1-2 mm, muscle and skin were sutured to create a CCI model. For rats in the sham operation group, only the sciatic nerve was exposed without ligation, and the muscle and skin were sutured. Follow-up was observed after 3 days, and the mechanical stabbing pain threshold was determined using an electronic pain meter (PTS-2391) on day 7 for 2 consecutive days.
Крысы со стабильным порогом механической колющей боли в модели CCI были случайным образом разделены на 5 групп: модельная группа, группа габапентина (Gab) (50 мг/кг), группа соединения I-4 (9 мг/кг), группа соединения I-4 (3 мг/кг), группа соединения I-4 (1 мг/кг).Вводили в дозе 1 мл/100 г внутрижелудочно и измерили базовые значения перед введением. Группе ложной операций sham) и модельной группе (model) вводили одинаковый объем физраствора. порог механической колющей боли определяли через 1, 2, 4 и 6 ч после однократного введения. Результаты представлены на фиг. 3.Rats with a stable mechanical stabbing pain threshold in the CCI model were randomly divided into 5 groups: model group, gabapentin (Gab) group (50 mg/kg), Compound I-4 group (9 mg/kg), Compound I-4 group (3 mg/kg), compound group I-4 (1 mg/kg). Administered at a dose of 1 ml/100 g intragastrically and baseline values were measured before administration. The sham operation group and the model group were injected with the same volume of saline. the mechanical stabbing pain threshold was determined 1, 2, 4 and 6 hours after a single injection. The results are presented in Fig. 3.
Результаты показали, что введение соединения I-4 в дозах 1 мг/кг, 3 мг/кг и 9 мг/кг увеличивало порог механической колющей боли в модели CCI у крыс SD дозозависимым образом; Через 1-4 ч после введения соединения I-4 в дозе 3 мг/кг увеличился порог механической колющей боли в модели CCI у крыс SD, и наблюдалась значительная разница по сравнивания с модельной группой (Р<0,01). Только через 1-2 ч после введения габапентин (Gab) в дозе 50 мг/кг порог механической колющей боли в модели CCI у крыс значительно отличался от порога у модельной группы, что указывает на то, что соединение I4 имеет более длительное время эффективного действия, что лучше, чем у габапентина.The results showed that administration of compound I-4 at doses of 1 mg/kg, 3 mg/kg and 9 mg/kg increased the mechanical stabbing pain threshold in the CCI model of SD rats in a dose-dependent manner; 1-4 hours after administration of compound I-4 at a dose of 3 mg/kg, the mechanical stabbing pain threshold increased in the CCI model of SD rats, and a significant difference was observed compared with the model group (P < 0.01). Only 1-2 hours after administration of gabapentin (Gab) at a dose of 50 mg/kg, the threshold for mechanical stabbing pain in the CCI rat model was significantly different from the threshold in the model group, indicating that compound I4 has a longer time of effective action, which is better than gabapentin.
Пример 12. Влияние на модель диабетической невропатической боли у крысExample 12 Effect on a rat model of diabetic neuropathic pain
Для моделирования использовали крыс-самцов SD массой 200-250 г и с нормальными значениями глюкозы в крови. Крысиную модель диабета индуцировали однократным внутрибрюшинным введением стрептозотоцина (STZ) в дозе 60 мг/кг после голодания и свободного питья воды в течение 12 ч. Через 2 ч после еды через 1 неделю после введения брали кровь из хвостовой вены для измерения сахара в крови. Уровень сахара в крови превышал 16 ммоль/л, что указывает на то, что модель диабета была успешной и нормальной. Нормальной контрольной группе (нормальной) вводили одинаковый объем буфера лимонной кислоты и цитрата натрия (рН 4,2), через 2 недели после введения STZ измерите порог термической боли крыс в нормальной контрольной группе и группе STZ с помощью измерителя боли в подошвенных горячих точках (ВМЕ-410). Диабетические крысы с нейропатической болью, индуцированной STZ, были случайным образом разделены на модельную группу (Model), группу габапентина (50 мг/кг) и группу соединения I-6 (1 мг/кг), Вводили в дозе 1 мл/100 г внутрижелудочно и измерили базовые значения перед введением. Нормальной контрольной группе и модельной группе(модели) вводили одинаковый объем физраствора. Через 1, 2, 4 и 6 ч после однократного введения порог термической боли в каждой группе определяли с помощью боли в подошвенных горячих точках. Результаты показаны на фиг. 4.Male SD rats weighing 200-250 g and with normal blood glucose values were used for modeling. A rat model of diabetes was induced by a single intraperitoneal injection of streptozotocin (STZ) at a dose of 60 mg/kg after fasting and drinking water freely for 12 hours. Blood was collected from the tail vein 2 hours after eating and 1 week after administration to measure blood sugar. The blood sugar level was greater than 16 mmol/L, indicating that the diabetes model was successful and normal. The normal control group (normal) was administered the same volume of citric acid and sodium citrate buffer (pH 4.2), 2 weeks after STZ administration, measure the thermal pain threshold of rats in the normal control group and the STZ group using a plantar hot spot pain meter (BME). -410). Diabetic rats with STZ-induced neuropathic pain were randomly divided into Model group, Gabapentin group (50 mg/kg) and Compound I-6 group (1 mg/kg), administered at a dose of 1 ml/100 g intragastrically and measured baseline values before administration. The normal control group and the model group(s) were administered the same volume of saline. At 1, 2, 4 and 6 hours after a single injection, the thermal pain threshold in each group was determined using plantar hot spot pain. The results are shown in Fig. 4.
Результаты показали, что в модели диабетической нейропатической боли у крыс SD как соединение I-6, так и габапентин повышали порог термической боли, причем соединение I-6 в дозе 1 мг/кг оказывало более сильный эффект на повышение порога тепловой боли по сравнению с габапентином в дозе 50 мг/кгResults showed that in the SD rat model of diabetic neuropathic pain, both Compound I-6 and gabapentin increased thermal pain threshold, with Compound I-6 at 1 mg/kg having a stronger effect on increasing thermal pain threshold compared to gabapentin. at a dose of 50 mg/kg
- 13 045765 (Р<0,01) и имело большую продолжительность эффективного действия.- 13 045765 (P<0.01) and had a longer duration of effective action.
Пример 13. Влияние на модель нейропатической боли, вызванной химиотерапиейExample 13 Effect on a Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain Model
Самцам крыс SD весом 200-250 г вводили оксалиплатин (ОХА) 4 мг/кг внутрибрюшинно дважды в неделю в течение 4 последовательных недель (в 1-й, 2-й, 8-й, 9-й, 15-й, 16-й, 22-й и 23-й день). Крысы в группах нормального контроля (Normal) и модельного контроля (Model) были протестированы на порог механической колющей боли с помощью электронного измерителя боли (ПТС-2391) на 24 д. Крысы со стабильным порогом механической колющей боли были случайным образом распределены на модельную группу (Model), группу прегабалина (Pre) (30 мг/кг), группу соединений II-4 (9 мг/кг), группу соединений II-4 (3 мг/кг), группу II-4 группу соединений (1 мг/кг), вводили внутрижелудочно в дозе 1 мл/100 г, вводили группе нормального контроля и модельной группе соответствующий объем физиологического раствора, и базовое значение измеряли перед введением, порог механической колющей боли определяли через 1, 2, 4 и 6 ч после однократного введения. Как показано на фиг. 5, результаты показали, что в модели нейропатической боли, вызванной химиотерапией у крыс SD, однократное введение соединения II-4 в дозе 1 мг/кг, 3 мг/кг и 9 мг/кг увеличивало порог механической колющей боли в модели ОХА у крыс дозозависимым образом; Через 1-2 ч после введения соединения II-4 в дозе 1 мг/кг порог механической колющей боли в модели ОХА значительно отличался от у модельной группы (Р<0,01). Через 3-4 ч после введения соединения II-4 в 3 мг/кг и 9 мг/кг увеличивался порог механической колющей боли в модели ОХА у крыс, что лучше, чем прабалин (Pre) 30,0 мг/кг (Р<0,05). Это указывает на то, что соединение II-4 было более эффективным в повышении порога механической колющей боли в модели нейропатической боли ОХА и действовало в течение более длительного периода времени, но прегабалин имел более быстрое начало действия.Male SD rats weighing 200-250 g were administered oxaliplatin (OXA) 4 mg/kg intraperitoneally twice a week for 4 consecutive weeks (1st, 2nd, 8th, 9th, 15th, 16th). th, 22nd and 23rd days). Rats in the Normal control (Normal) and Model control (Model) groups were tested for mechanical stabbing pain threshold using an electronic pain meter (PTS-2391) on day 24. Rats with a stable mechanical stabbing pain threshold were randomly assigned to the Model group ( Model), pregabalin group (Pre) (30 mg/kg), group II-4 compounds (9 mg/kg), group II-4 compounds (3 mg/kg), group II-4 compounds group (1 mg/kg ), was administered intragastrically at a dose of 1 ml/100 g, the normal control group and the model group were injected with the corresponding volume of saline, and the baseline value was measured before administration, the mechanical stabbing pain threshold was determined 1, 2, 4 and 6 hours after a single injection. As shown in FIG. 5, the results showed that in a model of neuropathic pain induced by chemotherapy in SD rats, single administration of compound II-4 at a dose of 1 mg/kg, 3 mg/kg and 9 mg/kg increased the mechanical stabbing pain threshold in a rat model of OXA in a dose-dependent manner. way; 1-2 hours after administration of compound II-4 at a dose of 1 mg/kg, the threshold for mechanical stabbing pain in the OXA model was significantly different from that in the model group (P<0.01). 3-4 hours after administration of compound II-4 at 3 mg/kg and 9 mg/kg, the threshold for mechanical stabbing pain increased in the OXA model in rats, which was better than Prabalin (Pre) 30.0 mg/kg (P<0 .05). This indicates that compound II-4 was more effective in raising the mechanical stabbing pain threshold in the OXA neuropathic pain model and acted over a longer period of time, but pregabalin had a faster onset of action.
Пример 14. Влияние непрерывного введения в течение 5 дней (d) на порог механической колющей боли в модели CCI у крысExample 14 Effect of Continuous Administration for 5 Days (d) on Mechanical Stitching Pain Threshold in CCI Rat Model
Для моделирования использовали крыс-самцов SD массой 200-250 г, на правей задней лапе обнажен седалищный нерв, в переднем сегменте седалищного нерва перед бифуркацией, используя стерильную хромовую кишечную нить (№ 4, диаметр 0,15 мм), свободно перевязаны 4 петли, расстояние между каждой петли 1-2 мм, мышца и кожа были сшиты для создания модели CCI. Для крыс в группе ложной операции только седалищный нерв был обнажен без перевязки, а мышцы и кожа были сшиты. Наблюдали через 3 дня, а порог механической колющей боли определяли с помощью электронного измерителя боли (ПТС-2391) на 7-й день в течение 2 дня подряд.For modeling, we used male SD rats weighing 200-250 g, the sciatic nerve was exposed on the right hind paw, in the anterior segment of the sciatic nerve before bifurcation, using sterile chrome intestinal thread (No. 4, diameter 0.15 mm), 4 loops were loosely tied, The distance between each loop is 1-2 mm, muscle and skin were sutured to create a CCI model. For rats in the sham operation group, only the sciatic nerve was exposed without ligation, and the muscle and skin were sutured. Follow-up was observed after 3 days, and the mechanical stabbing pain threshold was determined using an electronic pain meter (PTS-2391) on day 7 for 2 consecutive days.
Крысы со стабильным порогом механической колющей боли в модели CCI были случайным образом разделены на 5 групп: 1) модельная группа, 2) группа габапентина (Gab) (50 мг/кг), 3) группа соединения I-10 (3 мг/кг), 4) группа соединения I-10 (1 мг/кг) и 5) группа соединения I-10 (0,3 мг/кг). Вводили в дозе 1 мл/100 г внутрижелудочно и измерили базовые значения перед введением. Группе ложной операции (sham) и модельной группе (model) вводили одинаковый объем физраствора. Введение производили в течение 5 дней (d) подряд, перед введением измеряли базовые значения, а порог механической колющей боли измеряли через 2 ч после каждого введения. Результаты показаны на фиг. 6.Rats with a stable mechanical stabbing pain threshold in the CCI model were randomly divided into 5 groups: 1) model group, 2) gabapentin (Gab) group (50 mg/kg), 3) compound I-10 group (3 mg/kg) , 4) compound I-10 group (1 mg/kg) and 5) compound I-10 group (0.3 mg/kg). Administered at a dose of 1 ml/100 g intragastrically and baseline values were measured before administration. The sham group and the model group were injected with the same volume of saline. Administration was performed for 5 consecutive days (d), baseline values were measured before administration, and mechanical stabbing pain threshold was measured 2 hours after each administration. The results are shown in Fig. 6.
Результаты показали, что введение соединения I-10 в дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг увеличивало порог механической колющей боли в модели CCI у крыс SD дозозависимым образом; Через 1-5 дней после введения соединения I-10 в дозе 1 мг/кг увеличился порог механической колющей боли в модели CCI у крыс SD, отличается значительной разницей с модельной группой (Р<0,01). Через 2-5 ч после введения габапентин (Gab) в дозе 50 мг/кг порог механической колющей боли в модели CCI у крыс значительно отличался от порога у модельной группы, что соединение I-10 имеет лучшую дозозависимость и фармакодинамическую стабильность, что лучше, чем у габапентина.The results showed that administration of compound I-10 at doses of 0.3 mg/kg, 1 mg/kg and 3 mg/kg increased the mechanical stabbing pain threshold in the CCI model of SD rats in a dose-dependent manner; 1-5 days after administration of compound I-10 at a dose of 1 mg/kg, the threshold for mechanical stabbing pain in the CCI model in SD rats increased, differing significantly from the model group (P<0.01). 2-5 hours after administration of gabapentin (Gab) at a dose of 50 mg/kg, the mechanical stabbing pain threshold in the CCI rat model was significantly different from the threshold in the model group that compound I-10 had better dose dependence and pharmacodynamic stability, which was better than at gabapentin.
Пример 15. БиодоступностьExample 15 Bioavailability
Результаты фармакокинетического исследования соединения I-6in vivo у крыс SD (n=3) показали, что период однократное введение Т1/2 у крыс после внутривенного введения (в дозе 1,00 мг/кг) составил 6,00 ± 1,43 ч.The results of an in vivo pharmacokinetic study of compound I-6 in SD rats (n=3) showed that the period of a single administration of T1/2 in rats after intravenous administration (at a dose of 1.00 mg/kg) was 6.00 ± 1.43 hours.
Среднее время достижения максимальной концентрации соединения I-6 в плазме у крыс после внутрижелудочного введения (в дозе 10,0 мг/кг) составило 2,00 ± 1,73 ч, а период полувыведения Т1/2 составил 3,79 ± 0,12 ч. Абсолютная биодоступность соединения I-6 у крыс SD составила 51,32%.The average time to reach the maximum concentration of compound I-6 in plasma in rats after intragastric administration (at a dose of 10.0 mg/kg) was 2.00 ± 1.73 hours, and the half-life T1/2 was 3.79 ± 0.12 h. The absolute bioavailability of compound I-6 in SD rats was 51.32%.
Пример 16. БезопасностьExample 16: Security
Мышам ICR (n=4 в каждой группе) вводили внутрижелудочно соединение I-6 и в группе с дозой 64 мг/кг не наблюдалось никаких отклонений от нормы; в группе с дозой 256 мг/кг произошла судорога у одной мыши, а на 2-й день её состояние нормализовалось и она не умерла; в группе с дозой 1024 мг/кг произошла судорога у одной мыши, и она умерла на 2-й день, средняя летальная доза не была дострижена, что указывает на то, что ЛД50 соединения I-6 превышает 1024 мг/кг, обеспечивается высокая безопасность.ICR mice (n=4 in each group) were intragastrically administered Compound I-6 and no abnormalities were observed in the 64 mg/kg dose group; in the group with a dose of 256 mg/kg, one mouse had a seizure, and on the 2nd day its condition returned to normal and it did not die; in the 1024 mg/kg dose group, one mouse had a seizure and died on day 2, the mean lethal dose was not reached, indicating that the LD 50 of compound I-6 exceeds 1024 mg/kg, providing high safety.
Claims (16)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045765B1 true EA045765B1 (en) | 2023-12-25 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1599462B1 (en) | Process of preparing imatinib | |
| JP7017523B2 (en) | A novel mitochondrial uncoupler for the treatment of metabolic diseases and cancer | |
| JP5634532B2 (en) | Agomelatine hydrochloride hydrate and its production | |
| RU2140417C1 (en) | Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment | |
| KR20240019152A (en) | Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine | |
| US20110034446A1 (en) | R(-)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof | |
| JPWO2005079845A1 (en) | Migraine prophylaxis | |
| AU2021105895A4 (en) | Lycoline B-aryl acrylate derivatives, preparation method and application thereof | |
| AU2020276005B2 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3140231A1 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3159749A1 (en) | Salts and forms of an estrogen receptor modulator | |
| WO2021072642A1 (en) | Use of phenylquinolinones and flavonoid derivatives for treating neuropathic pain | |
| EA045765B1 (en) | USE OF PHENYLQUINOLINONE DERIVATIVE OR FLAVONOID DERIVATIVE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN | |
| CN106928311A (en) | Limonin derivative, its preparation method and medical usage | |
| JPH02268172A (en) | Novel benzoxazolinone derivative | |
| JP2015063476A (en) | Indolo[3, 2-c]quinoline derivative, method for producing the derivative, and antimalarial agent and anticancer agent comprising the derivative | |
| JPS6399057A (en) | Glycine derivative | |
| JP7175878B2 (en) | Novel benzimidazolone compounds and their medicinal uses | |
| JP2023537087A (en) | Long-acting, low-addictive compound and its preparation | |
| TWI419894B (en) | 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| JP7446591B2 (en) | Preparation method and crystal form of 3-aryloxy-3-5 membered heteroaryl-propylamine compound | |
| WO2023166351A1 (en) | Histamine h3 receptor antagonist and medical use thereof | |
| KR810001299B1 (en) | Process for producing of 2-amino tetralin derivatives | |
| KR20230118883A (en) | Imidazole compounds as ENPP1 inhibitors |