RU2140417C1 - Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment - Google Patents
Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2140417C1 RU2140417C1 RU95117585A RU95117585A RU2140417C1 RU 2140417 C1 RU2140417 C1 RU 2140417C1 RU 95117585 A RU95117585 A RU 95117585A RU 95117585 A RU95117585 A RU 95117585A RU 2140417 C1 RU2140417 C1 RU 2140417C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrido
- group
- pyridyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)(CCC1C2)C*1C1=C2*CC(*)=C1 Chemical compound CC(*)(CCC1C2)C*1C1=C2*CC(*)=C1 0.000 description 7
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCC1=O Chemical compound CC(CC1)CCC1=O VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к новым производным гидрированных пиридо[4,3-b]индолов, обладающим фармакологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к замещенным тетра- и гексагидропиридо[4,3-b]индолам и их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения различных заболеваний, в том числе и нейродегенеративных, например болезни Альцгеймера (БА), в основе которых лежит воздействие на NMDA-рецепторы и, как следствие этого, регуляция деятельности глутаматергической нейромедиаторной системы. This invention relates to new derivatives of hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles having pharmacological activity. More specifically, the present invention relates to substituted tetra- and hexahydropyrido [4,3-b] indoles and their pharmaceutically acceptable salts, to methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and to a method for treating various diseases, including neurodegenerative , for example, Alzheimer's disease (AD), which are based on the effect on NMDA receptors and, as a consequence, the regulation of the glutamatergic neurotransmitter system.
NMDA-рецепторы представляют собой подкласс глутаматных рецепторов в центральной и периферической нервной системе, для которых наиболее специфическим агонистом является N-метил-D-аспартат (NMDA). В виде рецептор-ионофорного комплекса NMDA-рецепторы связаны с кальцийтранспортирующими каналами нейрональных мембран, что определяет их роль в патогенезе таких неврологических расстройств, как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [J. W. McDonald, M.V. Johnston - Brain Res. Rev., 1990, v. 15, pp. 41-70 (и цитируемые там литературные источники)]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических антагонистов NMDA-рецепторов. В настоящее время ряд антагонистов NMDA предложен в качестве антидепрессантов [J. Maj, V. Klimek, Z. Rogoz, G. Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v. 45, pp. 549-553; R. Trullas, P. Skolnick - Eur. J. Pharmacol. , 1990, v. 185, N 1, pp. 1-10], анксиолитиков [R.W. Dunn, R. Corbet, L.L. Martin, J.F. Payack, L. Laws-Ricker, C.A. Wilmot, D.K. Rush, J. F. Cornfeldt, S. Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, (Curr, Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 495-512], противосудорожных препаратов [J.M. Ferkany, W.J. Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res. , 1990, v. 361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 525-541; W.J. Schmidt, B. Zadow, B.D. Kretshmer. - Aminoacids, 1991, v. 1, N 2, pp. 225-237)] и нейропротекторов (S. Fielding, J. Wilker, J.C. Chernack, V. Ramizer, C.A. Wilmot, M.L. Cornfeldt, K.A. Rudolphi, L.L. Martin, J. F. Payck, D. K. Rush-Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, pp. 495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T. Nakao, A. Nishiyama, H. Tanaka, Y. Morimot, S. Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991). NMDA receptors are a subclass of glutamate receptors in the central and peripheral nervous system, for which N-methyl-D-aspartate (NMDA) is the most specific agonist. In the form of a receptor-ionophore complex, NMDA receptors are associated with calcium transporting channels of neuronal membranes, which determines their role in the pathogenesis of neurological disorders such as hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, as well as chronic neurodegenerative diseases (including AD, Huntington's chorea, latirism, amyotrophic lateral sclerosis) [J. W. McDonald, M.V. Johnston - Brain Res. Rev. 1990, v. 15, pp. 41-70 (and references therein)]. The ability to regulate the pool of intracellular calcium determines the great pharmacological significance of specific NMDA receptor antagonists. Currently, a number of NMDA antagonists have been proposed as antidepressants [J. Maj, V. Klimek, Z. Rogoz, G. Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v. 45, pp. 549-553; R. Trullas, P. Skolnick - Eur. J. Pharmacol. , 1990, v. 185,
Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний (таких как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research, Ed. by M.R. Szewczak & N.J. Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p. 380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их NMDA-рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W. Choi, Neurone, 1988, v. 1, p. 623-634). It is known that a wide range of neurological diseases (such as AD, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, and also cerebral ischemia) are associated with the ixitotoxic effect of neurotransmitter excitatory amino acids (VAC) - glutamate and aspartate (Excitatory Amino Acids and Drug Research, Ed. By MR Szewczak & NJ Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p. 380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). In accordance with this mechanism, neuronal hyper-excitation during prolonged activation of their NMDA receptors by glutamate leads to excessive entry of calcium ions into the cell, which initiates a number of pathological metabolic processes that ultimately cause nerve cell death (DW Choi, Neurone, 1988, v. 1 , p. 623-634).
В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид β- амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (A.T. Prelli - J. Neurochem., 1988, v. 51, p. 648; Y.V. Yanker - Science, 1990, v. 250, p. 279). Как показали исследования последних лет, β- амилоид существенно усиливает иксайтотоксическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res. , 1990, v. 533, p. 315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v. 12, p. 376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося β- амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель. In particular, in the case of AD, the mass death of neurons is supposed to be as follows. The neurotoxic factor causing neurodegenerative processes in neurons is the endogenous β-amyloid oligopeptide contained in neurotic plaques abundantly located on the brain surface of AD patients (AT Prelli - J. Neurochem., 1988, v. 51, p. 648; YV Yanker - Science, 1990, v. 250, p. 279). Recent studies have shown that β-amyloid significantly enhances the xytotoxic effect of glutamate via the NMDA receptor system (Koh et al., Brain Res., 1990, v. 533, p. 315; Mattson et al., J. Neuroschi. 1992, v. 12, p. 376). As a result of this, concentrations of glutamate mediator non-toxic under normal conditions become toxic to neurons under the conditions of developing β-amyloidosis and cause their death.
В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия β- амилоида, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия. In this regard, the search for effective antagonists of NMDA brain receptors that can inhibit the implementation of the neurotoxic action of β-amyloid is considered an original and promising approach to the creation of broad-spectrum neuroprotectors.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск соединений, обладающих анти-NMDA-активностью, изобретатели обнаружили широкую группу производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, которым свойственен указанный вид активности. As a result of studies aimed at searching for compounds with anti-NMDA activity, the inventors discovered a wide group of tetra- and hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole derivatives, which are characterized by this type of activity.
Настоящее изобретение относится к новым 2-метил-5,8-замещенным 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам, их четвертичным производным с кватернизованным атомом азота в положении 2, а также их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами, подробно охарактеризованным ниже, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения. The present invention relates to new 2-methyl-5.8-substituted 2,3,4,5-tetra- and 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles their quaternary derivative with a quaternized nitrogen atom in
Еще один аспект изобретения включает способы получения этих соединений. Another aspect of the invention includes methods for producing these compounds.
Следующий аспект изобретения составляет способ лечения ряда заболеваний, заключающийся в назначении пациентам для приема эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение предусматривает лечение заболеваний, механизм патогенеза которых связан с нарушением глутаматергической медиаторной системы - таких как хронические нейро-дегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона), мозговая ишемия, эпилепсия, шизофрения, и некоторых критических состояний (включая ангиоспазм, мозговую травму, паралич). A further aspect of the invention is a method of treating a number of diseases, which is to administer to patients to receive an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, the invention provides for the treatment of diseases whose pathogenesis mechanism is associated with a violation of the glutamatergic mediator system - such as chronic neurodegenerative diseases (including AD, Huntington's chorea), cerebral ischemia, epilepsy, schizophrenia, and some critical conditions (including angiospasm, brain injury, paralysis).
Дополнительный аспект изобретения заключается в предоставлении фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты, такие, как носители, наполнители и т.д. An additional aspect of the invention is the provision of pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and therapeutically acceptable inert adjuvants, such as carriers, excipients, etc.
Целью настоящего изобретения является предоставление новых 2-метил-5,8-замещенных 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов и их четвертичных солей (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы (I):
в которой:
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 представляет H или низший алкил;
R2 представляет 2-(2-(N-метил-N-R3 метиламино)этил)-5-R1-индолил-3-метильную группу, в которой R1 имеет значения, определенные выше, а R3 определен ниже; или группу общей формулы:
в которой: Y выбран из группы, состоящей из:
H,
галогена,
циклоалкила,
этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом,
монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 представляет H, алкил, аралкил, арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже),
группы OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше);
алкилсульфонила;
арилсульфонила;
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными,
и каждый независимо представляет:
H; алкил; циклоалкил; аралкил; арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже);
2-, 3- или 4-пиридил;
алкилсульфонил;
арилсульфонил; или
один из заместителей R5 или R6 может представлять группу
COR7 (в которой R7 представляет:
H, алкил, алкокси, циклоалкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже,
2-, 3- или 4-пиридил); или
R5 и R6, взятые вместе, представляют группу общей формулы:
-(CH2)2-W-(CH2)2-,
[в которой W представляет -O-, -(CH2)q- (в которой q = 0, 1 или 2); или
(в которой R8 представляет H, алкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже;
V представляет H2 или O; r = 0 или 1)]; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-фталимидо группу, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенную заместителями A, определенными ниже;
группы COR9 (в которой R9 представляет: H, алкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже; OH, алкокси группу, группу NR5R6, определенную выше, кроме необязательно замещенной N-фталимидо группы, 2-, 3- или 4-пиридил);
CN;
CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными ниже);
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R4CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные ниже);
триалкиламмония;
циклоалкиламмония;
N-азиния и N-азолия;
Z представляет O, S или H2;
k представляет 0 или целое число от 1 до 4;
l, m и n независимо представляют 0 или 1;
причем:
1) Y может иметь любое из указанных значений только, когда k+m ≥ 2, а l = 0;
2) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NH5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
3) когда k = 1, а l = m = 0,
тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
5) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 представляет водород;
6) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2;
7) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S;
R3 представляет группу -(CH2)k-Y' (в которой Y' имеет значения, определенные выше для Y, и k имеет значения, определенные выше),
причем:
когда k = 0, тогда Y' является отличным от галогена, группы NR5R6, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния и N-азолия;
X- представляет анион фармакологически приемлемой кислоты;
заместители A выбраны независимо из следующей группы: галоген, низший алкил, низшая алкокси группа, NO2, CN, группа COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше, за исключением производных пиридила), CF3, NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше);
при условии, что
a) если представляет двойную связь и n = 0, то, когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила;
а когда R1 представляет H,
тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидрокси-метила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R10O-(CH2)2- (в которой R10 представляет C2-C4 алкил, циклогексил или фенил); или от группы общей формулы: R5R6N-(CH2)p- [в которой p = 2 и R5 и R6 каждый представляет этил, или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен; или p = 3 и R5 и R6 вместе представляют группу -(CH2)2W(CH2)2- (в которой W представляет -O-, NCH3, NCH2C6H5)];
б) если представляет одинарную связь и n = 0, то, когда R1 представляет H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила;
когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N, N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E)-2-бутеноила в случае цис(-) изомера, (E)-циннамоила;
в) если представляет двойную связь и n = 1, то, когда каждый из R1 и R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда каждый R1 и R3 представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет метил, H, R3 представляет метил и X представляет иод, тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор, тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила;
а также солей производных формулы I с фармакологически приемлемыми кислотами;
Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду хлор, бром, фтор или иод.The aim of the present invention is the provision of new 2-methyl-5,8-substituted 2,3,4,5-tetra- and 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles and their quaternary salts (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula (I):
wherein:
dashed line with a solid line accompanying it represents a single or double bond;
R 1 represents H or lower alkyl;
R 2 represents a 2- (2- (N-methyl-NR 3 methylamino) ethyl) -5-R 1 -indolyl-3-methyl group in which R 1 is as defined above and R 3 is defined below; or a group of the general formula:
in which: Y is selected from the group consisting of:
H
halogen
cycloalkyl
ethenyl optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl,
monosubstituted with aryl or β-monosubstituted with a COOR 4 group (in which R 4 is H, alkyl, aralkyl, aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with A substituents as defined below),
groups OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above);
alkylsulfonyl;
arylsulfonyl;
groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 may be the same or different,
and each independently represents:
H; alkyl; cycloalkyl; aralkyl; aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined below);
2-, 3- or 4-pyridyl;
alkylsulfonyl;
arylsulfonyl; or
one of the substituents R 5 or R 6 may represent a group
COR 7 (in which R 7 represents:
H, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aralkyl, aryl, optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined below,
2-, 3- or 4-pyridyl); or
R 5 and R 6 taken together represent a group of the general formula:
- (CH 2 ) 2 -W- (CH 2 ) 2 -,
[in which W represents —O—, - (CH 2 ) q - (in which q = 0, 1 or 2); or
(in which R 8 represents H, alkyl, aryl, optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined below;
V represents H 2 or O; r = 0 or 1)]; or
R 5 and R 6, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-phthalimido group, optionally mono-, di-, tri- or tetra-substituted with substituents A as defined below;
COR 9 groups (in which R 9 represents: H, alkyl, aralkyl, aryl, optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined below; OH, alkoxy group, NR 5 R 6 group as defined above, except for optionally substituted N -phthalimido groups, 2-, 3- or 4-pyridyl);
CN;
CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo);
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted substituent A, as defined below);
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) and their corresponding quaternary salts of 1-R 4 CH 2 -pyridinium-2, -3 or -4 (where R 3 has the meanings defined below);
trialkylammonium;
cycloalkylammonium;
N-azinium and N-azolium;
Z represents O, S or H 2 ;
k represents 0 or an integer from 1 to 4;
l, m and n independently represent 0 or 1;
moreover:
1) Y can have any of the indicated values only when k + m ≥ 2, and l = 0;
2) when k = l = m = 0,
then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NH 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
3) when k = 1, and l = m = 0,
then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
4) when k = l = 0, m = 1 and Z represents O,
then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
5) when k = l = 0, m = 1 and Z represents S,
then Y represents only the group NR 5 R 6 in which R 6 represents hydrogen;
6) when l = 0, then Z is different from H 2 ;
7) when k = 0, and l = m = 1, then Z is different from S;
R 3 represents a group - (CH 2 ) k —Y ′ (in which Y ′ has the meanings defined above for Y and k has the meanings defined above),
moreover:
when k = 0, then Y 'is other than halogen, a group NR 5 R 6 , trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium and N-azolium;
X - represents the anion of a pharmacologically acceptable acid;
substituents A are independently selected from the following group: halogen, lower alkyl, lower alkoxy group, NO 2 , CN, group COR 9 (in which R 9 has the meanings defined above, with the exception of pyridyl derivatives), CF 3 , NR 5 R 6 ( in which R 5 and R 6 have the meanings defined above);
provided that
a) if represents a double bond and n = 0, then when R 1 is methyl, then R 2 is different from: H, methyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, 2- (4 -pyridyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl or 3- (N, N-dimethylamino) propyl;
and when R 1 represents H,
then R 2 in addition to the above is also different from: n-butyl, cyclohexyl, 4-chlorobenzyl, 2-phenylethyl, 2- and 3-pyridyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 1- (3-pyridyl) ethyl, 1- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, diethylaminocarbonyl, hydroxymethyl, 2-methyl-3- (N, N-dimethylamino) propyl, from the group of the general formula: R 10 O- (CH 2 ) 2 - (in which R 10 represents C 2 -C 4 alkyl, cyclohexyl or phenyl); or from a group of the general formula: R 5 R 6 N- (CH 2 ) p - [wherein p = 2 and R 5 and R 6 are each ethyl, or R 5 and R 6 together are tetra- or pentamethylene; or p = 3 and R 5 and R 6 together represent a group - (CH 2 ) 2 W (CH 2 ) 2 - (in which W represents —O—, NCH 3 , NCH 2 C 6 H 5 )];
b) if represents a single bond and n = 0, then when R 1 represents H, then R 2 is other than H, methyl, ethyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl or (N-morpholino, or N-piperidino, or N, N -diethylamino) acetyl, 3-chloropropionyl, 3- (N-morpholino) propionyl or 5-chloropentanoyl;
when R 1 is methyl, then R 2 is different from: H, 2,2,2-trifluoroethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, acetyl, 2-ethylhexanoyl , (E) -2-butenoyl in the case of the cis (-) isomer, (E) -cinnamoyl;
c) if represents a double bond and n = 1, when each of R 1 and R 3 represents H and X represents iodine, then R 2 is other than H, methyl, ethyl or propyl;
when each R 1 and R 3 is H and X is methyl sulfate, then R 2 is other than benzyl;
when R 1 is methyl, H, R 3 is methyl and X is iodine, then R 2 is other than H;
when R 1 represents methyl, R 3 represents H and X represents iodine, then R 2 is other than H or methyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents chlorine, then R 2 is other than H or benzyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents iodine, then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide;
as well as salts of derivatives of formula I with pharmacologically acceptable acids;
The term “halogen” as used herein means chlorine, bromine, fluorine or iodine.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные. As used in the above definitions and the following description, the term “lower alkyl” means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. .
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, бутокси и аналогичные группы. The term “alkoxy” means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, butoxy and similar groups.
Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентил, циклогексил и аналогичные. The term “cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group with 5-7 ring carbon atoms, examples thereof include cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями указанных групп могут быть галогены (например, хлор, бром и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изо-пропил и аналогичные), низшие алкокси группы (например, метокси, этокси, изо-пропокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные группы (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-фталимидо группы и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные группы (например, N,N-диэтилкарбоксамидо группа и аналогичные), карбокси группы, карбалкокси группы и аналогичные. The term “aryl” means an unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl group. Substituents of these groups may be halogens (e.g. chlorine, bromine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, iso-propyl and the like), lower alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, iso-propoxy and the like), cyano, nitro, trihalomethyl groups (e.g. trifluoromethyl and the like), optionally substituted amino groups (e.g. amino, dimethylamino, acetylamino, N-piperidino, N-phthalimido groups and the like), acyl groups (e.g. formyl, acetyl, benzoyl and the like ), carboxamide groups (for example , N, N-diethylcarboxamido group and the like), carboxy groups, carbalkoxy groups, and the like.
Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. The term “aralkyl” means the aryl described above, to which the alkyl group described above is attached.
Термин "циклоалкиламмоний" означает замещенную аммонийную группу, две или три связи которой образуют неароматическую моно- или бициклическую систему, необязательно карбоциклическую. Примеры подходящих заместителей включают: 1-метилпиперидиний-1; 1,4-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридиний-1; 4-метилморфолиний-4; хинуклидиний-1 и т.д. The term “cycloalkylammonium” means a substituted ammonium group, two or three bonds of which form a non-aromatic mono- or bicyclic system, optionally carbocyclic. Examples of suitable substituents include: 1-methylpiperidinium-1; 1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-1; 4-methylmorpholinium-4; quinuclidinium-1, etc.
Термины N-азиний и N-азолий означают соответственно 6-членный и 5-членный гетероароматический катион, присоединенный через кватернизованный атом азота и содержащий не более двух атомов азота в цикле, который является необязательно замещенным в свободных положениях и необязательно аннелированным. Примерами подходящих заместителей являются: пиридиний-1, изо-хинолиний-2, пиримидиний-1,3-метилбензимидазолий-1, оксазолий-3 и т.д. The terms N-azinium and N-azolium mean respectively a 6-membered and 5-membered heteroaromatic cation attached via a quaternized nitrogen atom and containing no more than two nitrogen atoms in the ring, which is optionally substituted in free positions and optionally annelated. Examples of suitable substituents are: pyridinium-1, iso-quinolinium-2, pyrimidinium-1,3-methylbenzimidazolium-1, oxazolium-3, etc.
Термин "соли с фармакологически приемлемыми кислотами" охватывает соли всех фармакологически приемлемых кислот, как неорганических (например, соляной, серной, фосфорной и т.д.); так и органических (таких, как, например, щавелевая, лимонная, винная, малеиновая, янтарная, метилсерная, п-толуолсульфокислота и т.д.). The term “salts with pharmacologically acceptable acids” includes salts of all pharmacologically acceptable acids, such as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (such as, for example, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, methylsulfuric, p-toluenesulfonic acid, etc.).
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Среди соединений формулы (I), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами (I.1), (I.2) и (I.3), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:
I.1 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой: R1 имеет значения, определенные выше для формулы I,
R2 представляет группу общей формулы -(CH2)k-Y, в которой Y выбран из группы, состоящей из:
H,
галогена,
циклоалкила,
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
алкилсульфонила,
арилсульфонила;
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I);
CN;
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I);
2-, 3- и 4-пиридила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом, и соответствующих ему 1-R3CH2-четвертичных солей (в которой К3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
триалкиламмония;
циклоалкиламмония;
N-азиния и N-азолия;
и k имеет значения, определенные выше для формулы I
причем:
1) когда k = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
2) когда k = 1, тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
при условии, что
когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино) этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила;
а когда R1 представляет H, тогда R2 является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R4O-(CH2)2- или от группы общей формулы
R5R6N-(CH2)p-;
I.2 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I, R2 представляет группу общей формулы:
в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I;
причем:
1) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
2) когда k = 1, а l = m = 0,
тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличные от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой один из заместителей R5 или R6 представляет водород;
5) когда l = 0,
тогда Z является отличным от H2;
4) когда k = 0, а l = m = 1,
тогда Z является отличным от S;
при условии, что:
когда R1 представляет H,
тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила;
а когда R1 представляет метил,
тогда R2 является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E) 2-бутеноила в случае цис(-) изомера и (E)-циннамоила,
I. 3 Четвертичные соли 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5- тетрагидро- и 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро- 1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:
в которой: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь; и
R1 и X- имеют значения, определенные выше для формулы I:
R2 представляет 2-(2-(N-метил-N-R3метиламино)этил)-5-R1-индолил-3- метильную группу, в которой R1 и R3 определены выше для формулы I (при этом представляет двойную связь)
или группу общей формулы:
в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I;
причем:
1) Y может иметь любое из указанных значений только когда k + m ≥ 2, а l = 0;
2) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 представляет водород;
5) когда l = 0,
тогда Z является отличным от H2;
6) когда k = 0, а l = m = 1,
тогда Z является отличным от S;
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда R1 и R3 каждый представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет метил и X представляет иод, тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор, тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.Preferred Embodiments
Among the compounds of formula (I) constituting one of the objects of the present invention, the following three subgroups of compounds are preferred, which can be represented by formulas (I.1), (I.2) and (I.3) below. Particularly preferred compounds are:
I.1 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which: R 1 has the meanings given above for formula I,
R 2 represents a group of the general formula - (CH 2 ) k —Y, in which Y is selected from the group consisting of:
H
halogen
cycloalkyl
ethenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl or β-monosubstituted with COOR 4 in which R 4 is as defined above for formula I);
OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above for formula I);
alkylsulfonyl,
arylsulfonyl;
groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 are as defined above for formula I);
groups COR 9 (in which R 9 is as defined above for formula I);
CN;
CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo);
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined above for formula I);
2-, 3- and 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl, and the corresponding 1-R 3 CH 2 quaternary salts (in which K 3 has the meanings defined above for formula I);
trialkylammonium;
cycloalkylammonium;
N-azinium and N-azolium;
and k has the meanings given above for formula I
moreover:
1) when k = 0,
then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium, N-azolium;
2) when k = 1, then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
provided that
when R 1 is methyl, then R 2 is different from: H, methyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl or 3- (N, N-dimethylamino) propyl;
and when R 1 represents H, then R 2 is also different from: n-butyl, cyclohexyl, 4-chlorobenzyl, 2-phenylethyl, 2- and 3-pyridyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 2- (2- pyridyl) ethyl, 1- (3-pyridyl) ethyl, 1- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, diethylaminocarbonyl, hydroxymethyl, 2-methyl-3- (N, N-dimethylamino) propyl, from the group of the general formula: R 4 O- (CH 2 ) 2 - or from a group of the general formula
R 5 R 6 N- (CH 2 ) p -;
I.2 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole of the general formula:
in which R 1 has the meanings given above for formula I, R 2 represents a group of the general formula:
in which Y, Z, m, l and k have the meanings indicated in the definition of formula I;
moreover:
1) when k = l = m = 0,
then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium, N-azolium;
2) when k = 1, and l = m = 0,
then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
3) when k = l = 0, m = 1 and Z represents O,
then Y is other than halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
4) when k = l = 0, m = 1 and Z represents S,
then Y represents only the group NR 5 R 6 in which one of the substituents R 5 or R 6 represents hydrogen;
5) when l = 0,
then Z is different from H 2 ;
4) when k = 0, and l = m = 1,
then Z is different from S;
provided that:
when R 1 represents H,
then R 2 is different from H, methyl, ethyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl or (N-morpholino-, or N-piperidino-, or N, N-diethylamino) acetyl, 3-chloropropionyl, 3- (N-morpholino) propionyl or 5-chloropentanoyl;
and when R 1 is methyl,
then R 2 is different from: H, 2,2,2-trifluoroethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, acetyl, 2-ethylhexanoyl, (E) 2- butenoyl in the case of the cis (-) isomer and (E) -cinnamoyl,
I. 3 Quaternary salts of 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro and 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,4a, 5,9b- hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula:
in which: a dashed line with an accompanying solid line represents a single or double bond; and
R 1 and X - have the meanings given above for formula I:
R 2 represents a 2- (2- (N-methyl-NR 3 methylamino) ethyl) -5-R 1 -indolyl-3-methyl group in which R 1 and R 3 are as defined above for formula I (wherein represents a double bond)
or a group of the general formula:
in which Y, Z, m, l and k have the meanings indicated in the definition of formula I;
moreover:
1) Y can have any of the indicated values only when k + m ≥ 2, and l = 0;
2) when k = l = m = 0,
then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium, N-azolium;
3) when k = l = 0, m = 1 and Z represents O,
then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium;
4) when k = l = 0, m = 1 and Z represents S,
then Y represents only the group NR 5 R 6 in which R 6 represents hydrogen;
5) when l = 0,
then Z is different from H 2 ;
6) when k = 0, and l = m = 1,
then Z is different from S;
provided that:
when R 1 and R 3 each represents H and X represents iodine, then R 2 is other than H, methyl, ethyl or propyl;
when R 1 and R 3 each represents H, and X represents methyl sulfate, then R 2 is other than benzyl;
when R 1 represents H, R 3 represents methyl and X represents iodine, then R 2 is other than H;
when R 1 represents methyl, R 3 represents H and X represents iodine, then R 2 is other than H or methyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents chlorine, then R 2 is other than H or benzyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents iodine, then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide.
Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению из тетрагидропроизводных соединений формулы I.1 являются:
I. 1.1 5-(не)замещенные 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I,
а Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом),
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда Y является отличным от H,
а когда R1 представляет H, тогда Y дополнительно является отличным также от циклогексила, 2- и 3-пиридила;
I. 1.2 5-(замещенный метил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- замещенного COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше),
CN,
CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром),
алкилсульфонила,
арилсульфонила,
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными выше);
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом),
при условии, что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от H, фенила, 2-пиридила;
когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от OH и 4-хлорфенила;
I. 1.3 5-(замещенный этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y имеет значения, определенные для формулы I.1;
при условии что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от диметиламино группы, 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила;
когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от фенила, 2-пиридила, от группы OR4, определенной для формулы I, от группы R5R6N (в которой R5 и R6 каждый представляет этил; или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен).Even more preferred compounds according to the present invention from tetrahydro derivatives of compounds of formula I.1 are:
I. 1.1 5- (un) substituted 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings given above for formula I,
and Y is selected from the group consisting of:
H
cycloalkyl
ethenyl [optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl or β-monosubstituted with COOR 4 (in which R 4 is as defined above)],
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl),
provided that:
when R 1 is methyl, then Y is other than H,
and when R 1 is H, then Y is further different from cyclohexyl, 2- and 3-pyridyl;
I. 1.2 5- (substituted methyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined for formula I,
Y is selected from the group consisting of:
H
cycloalkyl
ethenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl, β-substituted with COOR 4 in which R 4 is as defined above),
CN
CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo),
alkylsulfonyl,
arylsulfonyl,
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted substituent A, as defined above);
COR 9 (in which R 9 has the meanings defined above),
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl),
provided that:
when R 1 is methyl,
then Y has values other than H, phenyl, 2-pyridyl;
when R 1 represents H,
then Y is also different from OH and 4-chlorophenyl;
I. 1.3 5- (substituted ethyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined for formula I,
Y is as defined for formula I.1;
provided that:
when R 1 is methyl,
then Y has values other than a dimethylamino group, 6-methyl-3-pyridyl or 4-pyridyl;
when R 1 represents H,
then Y is also different from phenyl, 2-pyridyl, from the group OR 4 defined for formula I, from the group R 5 R 6 N (in which R 5 and R 6 each represents ethyl; or R 5 and R 6 together represent tetra- or pentamethylene).
Из соединений формулы I.1.3 наиболее предпочтительными являются:
I. 1.3.1 5-(2-N-R5-N-R6амино)этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1, R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I;
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда R5 и R6 не могут одновременно быть метилами;
когда R1 представляет H, тогда дополнительно R5 и R6 не могут одновременно быть метилами или этилами, или R5 и R6, взятые вместе, отличны от тетра- или пентаметилена;
I. 1.3.2 5-(2-, 3- или 4-пиридилэтил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы I.1.3, указанной выше,
в которой:
R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил (необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом),
при условии что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила;
а когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от 2-пиридила.Of the compounds of formula I.1.3, the most preferred are:
I. 1.3.1 5- (2-NR 5 -NR 6 amino) ethyl) - 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 , R 5 and R 6 have the meanings defined above for formula I;
provided that:
when R 1 is methyl, then R 5 and R 6 cannot simultaneously be methyl;
when R 1 represents H, then additionally R 5 and R 6 cannot simultaneously be methyl or ethyl, or R 5 and R 6 taken together are different from tetra- or pentamethylene;
I. 1.3.2 5- (2-, 3- or 4-pyridylethyl) - 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula I.1.3, above
wherein:
R 1 has the meanings given above for formula I;
Y represents 2-, 3- or 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl),
provided that:
when R 1 is methyl,
then Y has values other than 6-methyl-3-pyridyl or 4-pyridyl;
and when R 1 represents H,
then Y is also different from 2-pyridyl.
I. 1.3.3 2-метил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
I. 1.3.4 5-(2-COR9-этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолы общей формулы
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
R9 представляет OH, алкокси, NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме N-фталимидо группы).I. 1.3.3 2-methyl-5- (2-cyanoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined above for formula I;
I. 1.3.4 5- (2-COR 9 -ethyl) - 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula
in which R 1 has the meanings defined for formula I;
R 9 represents OH, alkoxy, NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 are as defined above for formula I, except for the N-phthalimido group).
Еще одну более предпочтительную группу соединений формулы I.1 составляют:
I. 1.4 5 -(ω- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой: R1 имеет значения, определенные выше для формулы I; Y имеет значения, определенные выше для формулы I.1, и k = 3 или 4,
при условии, что:
когда R1 представляет метил, и k = 3, тогда Y отличен от диметиламино группы;
когда R1 представляет H, и k = 3, тогда Y отличен также от группы W(CH2CH2)2N-, в которой W представляет O, NCH3 или NCH2Ph;
а когда k = 4, тогда Y отличен от H.Another more preferred group of compounds of formula I.1 are:
I. 1.4 5 - (ω-substituted alkyl) - 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which: R 1 has the meanings given above for formula I; Y has the meanings given above for formula I.1, and k = 3 or 4,
provided that:
when R 1 is methyl, and k = 3, then Y is other than a dimethylamino group;
when R 1 represents H, and k = 3, then Y is also different from the group W (CH 2 CH 2 ) 2 N-, in which W represents O, NCH 3 or NCH 2 Ph;
and when k = 4, then Y is different from H.
Более предпочтительными гексагидропроизводными соединений формулы I.2 согласно настоящему изобретению являются:
I. 2.1 5-[N-замещенный (тио)карбамоил]- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 и R5 имеют значения, определенные выше для формулы I;
Z представляет O или S;
I. 2.2 5 -(α-(ω-)- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y, k и l имеют значения, указанные выше при определении формулы I.2,
при условии, что:
когда R1 представляет H, и l = 0,
тогда Y является отличным от:
H, N,N-диэтиламино или N-пиперидино группы, когда k = 1;
от N-морфолино группы, когда k = 1 или 2; и
от хлора, когда k = 1, 2 или 4;
а когда R1 представляет метил,
тогда Y является отличным от H,
когда k = 1 или l = 0 или
когда k = 4, и l = 1 и Alk представляет этил.More preferred hexahydro derivatives of the compounds of formula I.2 according to the present invention are:
I. 2.1 5- [N-substituted (thio) carbamoyl] - 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 and R 5 have the meanings defined above for formula I;
Z represents O or S;
I. 2.2 5 - (α- (ω -) - substituted alkanoyl) - 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined above for formula I;
Y, k and l have the meanings given above in the definition of formula I.2,
provided that:
when R 1 represents H, and l = 0,
then Y is different from:
H, N, N-diethylamino or N-piperidino groups when k = 1;
from an N-morpholino group when k = 1 or 2; and
from chlorine when k = 1, 2 or 4;
and when R 1 is methyl,
then Y is different from H,
when k = 1 or l = 0 or
when k = 4 and l = 1 and Alk represents ethyl.
Из соединений формулы I.2.2 более предпочтительными являются:
I. 2.2.1 5-ацил-замещенные 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила;
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I):
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме H);
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме OH группы);
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I);
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2-, -3 или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда Y отличен от (E)-пропенила-1 в случае цис(-)изомера или от (E) 2-фенилэтенила.Of the compounds of formula I.2.2, more preferred are:
I. 2.2.1 5-acyl-substituted 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined above for formula I;
Y is selected from the group consisting of:
H
cycloalkyl;
ethenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl or β-monosubstituted with COOR 4 , in which R 4 has the meanings defined above for formula I):
OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above for formula I, except for H);
groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 are as defined above for formula I);
groups COR 9 (in which R 9 has the meanings defined above for formula I, except for the OH group);
CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo);
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined above for formula I);
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), and their corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2-, -3 or -4 (in which R 3 has the meanings defined above for formula I);
provided that:
when R 1 is methyl, then Y is different from (E) -propenyl-1 in the case of the cis (-) isomer or from (E) 2-phenylethenyl.
I. 2.2.2 5-(α-замещенный алканоил)- 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
Y имеет значения, указанные выше при определении формулы I.2.I. 2.2.2 5- (α-substituted alkanoyl) - 2-methyl-2-R 3 CH 2 - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles general formula:
in which R 1 has the meanings defined for formula I;
Y has the meanings given above in the definition of formula I.2.
I. 2.2.3 5 -(ω- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y имеет значения, указанные выше для формулы I.2,
k представляет целое число от 1 до 4;
при условии, что:
когда R1 представляет H, тогда Y является отличным от:
H, N, N-диэтиламино или N-пиперидино группы, если k = 1; от N-морфолино группы, если k = 1 или 2; и от хлора, если k = 1, 2 или 4;
а когда R1 представляет метил и k = 1, тогда Y является отличным от H.I. 2.2.3 5 - (ω-substituted alkanoyl) - 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined for formula I,
Y has the meanings given above for formula I.2,
k represents an integer from 1 to 4;
provided that:
when R 1 represents H, then Y is different from:
H, N, N-diethylamino or N-piperidino groups, if k = 1; from an N-morpholino group if k = 1 or 2; and from chlorine, if k = 1, 2 or 4;
and when R 1 is methyl and k = 1, then Y is different from H.
Следующую предпочтительную группу гексагидропроизводных составляют:
I. 2.3 5 -(ω- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:
в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
k представляет целое число от 1 до 4;
Y выбран из группы, состоящей из:
H;
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещеного низшим алкилом, монозамещенного арилом или монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
CF3;
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 представляет H,
тогда Y является отличным от H (при k = 1 или 2), или фенила (при k = 1);
а когда R1 представляет метил,
тогда Y является отличным от CF3 (при k = 1); и от диметиламиногруппы (при k = 2 или 3).The following preferred group of hexahydro derivatives are:
I. 2.3 5 - (ω-substituted alkyl) - 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 has the meanings defined for formula I;
k represents an integer from 1 to 4;
Y is selected from the group consisting of:
H;
ethenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl or monosubstituted by COOR 4 group, in which R 4 has the meanings defined above for formula I);
CF 3 ;
OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above for formula I);
NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 are as defined above for formula I);
provided that:
when R 1 represents H,
then Y is different from H (for k = 1 or 2), or phenyl (for k = 1);
and when R 1 is methyl,
then Y is different from CF 3 (for k = 1); and from dimethylamino group (at k = 2 or 3).
Более предпочтительными четвертичными солями тетрагидро-производных согласно настоящему изобретению формулы I.3 являются:
I. 3.1 Четвертичные соли 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:
в которой R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные выше при определении формулы I;
при условии, что:
когда R1 и R3 оба одновременно представляют H и X представляет иод,
тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда R1 и R3 оба одновременно представляют H, и X представляет метилсульфат,
тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет метил и X представляет иод,
тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод,
тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор,
тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод,
тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.More preferred quaternary salts of tetrahydro derivatives according to the present invention of formula I.3 are:
I. 3.1 Quaternary salts of 2-methyl-2-R 3 CH 2 - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula:
in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings indicated above in the definition of formula I;
provided that:
when R 1 and R 3 both simultaneously represent H and X represents iodine,
then R 2 is other than H, methyl, ethyl or propyl;
when R 1 and R 3 both represent H and X represents methyl sulfate,
then R 2 is other than benzyl;
when R 1 represents H, R 3 represents methyl and X represents iodine,
then R 2 is other than H;
when R 1 represents methyl, R 3 represents H and X represents iodine,
then R 2 is other than H or methyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents chlorine,
then R 2 is other than H or benzyl;
when R 1 represents H, R 3 represents phenyl and X represents iodine,
then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide.
Причем, из производных I.3.1 наиболее предпочтительными являются следующие группы соединений:
I.3.1.1Четвертичныесоли5-(не)замещенных2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы:
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
алкилсульфонила;
арилсульфонила,
CN,
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I);
2-, 3- или 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и Y каждый представляет H, и X представляет иод,
тогда R3 является отличным от H или метила;
когда R1 и Y каждый представляет H, и X представляет хлор,
тогда R3 является отличным от фенила;
когда R3 и Y каждый представляет H и X представляет иод,
тогда R1 является отличным от метила.Moreover, from the derivatives of I.3.1, the following groups of compounds are most preferred:
I.3.1.1 Quaternary salts of 5- (un) substituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I;
Y is selected from the group consisting of:
H
cycloalkyl
ethenyl [optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl, β-monosubstituted with COOR 4 (in which R 4 is as defined above)],
alkylsulfonyl;
arylsulfonyl,
CN
COR 9 (in which R 9 has the meanings given above for formula I);
2-, 3- or 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) and their corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3, or -4 (where R 3 has the meanings defined above for formula I);
provided that:
when R 1 and Y each represents H, and X represents iodine,
then R 3 is other than H or methyl;
when R 1 and Y each represents H, and X represents chlorine,
then R 3 is other than phenyl;
when R 3 and Y each represents H and X represents iodine,
then R 1 is other than methyl.
I.3.1.2Четвертичныесоли5-(замещенныйметил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы:
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
CN;
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
алкилсульфонила;
арилсульфонила;
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше для формулы I),
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I),
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет иод, или R1 представляет метил, а R3 представляет H и X представляет иод, тогда Y отличен от H;
а когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет метилсульфат, или R1 представляет H, R3 представляет фенил, и X представляет хлор, тогда Y отличен от фенила.I.3.1.2 Quaternary salts of 5- (substituted methyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I;
Y is selected from the group consisting of:
H
cycloalkyl
ethenyl [optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, monosubstituted with aryl, β-monosubstituted with COOR 4 (in which R 4 is as defined above)],
CN;
CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo);
alkylsulfonyl;
arylsulfonyl;
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituent A as defined above for formula I),
OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above for formula I),
COR 9 (in which R 9 has the meanings given above for formula I),
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), and their corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3 or -4 (where R 3 has the meanings defined above for formula I);
provided that:
when R 1 and R 3 each represents H and X represents iodine, or R 1 represents methyl, and R 3 represents H and X represents iodine, then Y is different from H;
and when R 1 and R 3 each represents H and X represents methyl sulfate, or R 1 represents H, R 3 represents phenyl, and X represents chlorine, then Y is different from phenyl.
I.3.1.3Четвертичныесоли5-(2-замещенныйэтил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы:
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
CN,
COOAlk,
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H, а X представляет иод,
тогда Y отличен от H.I.3.1.3 Quaternary salts of 5- (2-substituted ethyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I;
Y is selected from the group consisting of:
CN
COOAlk,
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), and their corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3, or -4 (where R 3 has the meanings defined above for formula I);
provided that:
when R 1 and R 3 each represents H, and X represents iodine,
then Y is different from H.
I.3.1.4Четвертичныесоли5-ацил-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы:
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой
COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I), CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром),
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше для формулы I),
группы OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме H),
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме фталимидо группы),
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме OH),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше).I.3.1.4 Quaternary salts of 5-acyl-2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula:
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I;
Y is selected from the group consisting of:
cycloalkyl
ethenyl [optionally mono-, di or trisubstituted by lower alkyl, monosubstituted by aryl, β-monosubstituted by
COOR 4 (in which R 4 has the meanings given above for formula I), CHal 3 (in which Hal represents chlorine, fluorine or bromine),
aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituent A as defined above for formula I),
group OR 4 (in which R 4 has the meanings defined above for formula I, except for H),
groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 have the meanings defined above for formula I, except for the phthalimido group),
groups COR 9 (in which R 9 has the meanings defined above for formula I, except OH),
2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), and their corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3 or -4 (where R 3 has the meanings defined above) .
Более предпочтительными солями гексагидро-производных являются:
I. 3.2 Четвертичные соли 5-замещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
R2 представляет группу общей формулы:
в которой k, l, m и Y имеют значения, определенные выше для формулы I.3
причем:
1) Y имеет любое из указанных значений, только когда k+m ≥ 2 и l = 0;
2) когда k = l = 0, m = 1, тогда Y являетсчя отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия.More preferred salts of hexahydro derivatives are:
I. 3.2 Quaternary salts of 5-substituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula:
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I;
R 2 represents a group of the general formula:
in which k, l, m and Y have the meanings defined above for formula I.3
moreover:
1) Y has any of the indicated values only when k + m ≥ 2 and l = 0;
2) when k = l = 0, m = 1, then Y is very different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium.
3) m = 0 только тогда, когда k = l = 0 и Y представляет алкилсульфонил, арилсульфонил или CN. 3) m = 0 only when k = l = 0 and Y is alkylsulfonyl, arylsulfonyl or CN.
Самыми предпочтительными соединениями формулы I являются следующие:
2-метил-8-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид;
2,8-диметил-5-(2,4-диметилбензил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид;
2,8-диметил-5-[2-(N-гексаметиленимино)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид;
2,8-диметил-5-(2-карбоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
2,2-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид;
2-метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид;
2,8-диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид;
2,2,8-триметил-5-(2-этоксикарбонилэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[5-метил-2-(2-N, N-диметиламино)этил)индолил- 3-метил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-N-метилкарбамоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид;
цис(±)-2,8-диметил-5-циклогексилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-н-бутилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-фенилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-(2-метилбензоил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(2-бромпропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-хлорацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-[(E)-2-бутеноил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-метоксиацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(N-пирролидиноацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-[2-(4-метилпиридиний-1)пропионил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол бромид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(3-карбоксипропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,2,8-триметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид.The most preferred compounds of formula I are the following:
2-methyl-8-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
2,8-dimethyl-5- (2,4-dimethylbenzyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
2,8-dimethyl-5- [2- (N-hexamethyleneimino) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole dihydrochloride;
2,8-dimethyl-5- (2-carboxyethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
2,2-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide;
2,2,8-trimethyl-5- [2- (1,6-dimethyl-3-pyridinium) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium diiodide;
2-methyl-2- (4-bromophenacyl) -5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium bromide;
2,8-dimethyl-2-phenacyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium bromide;
2,2,8-trimethyl-5- (2-ethoxycarbonylethyl) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide;
2,2,8-trimethyl-5- [5-methyl-2- (2-N, N-dimethylamino) ethyl) indolyl-3-methyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4 , 3-b] indolium iodide;
2,2,8-trimethyl-5-N-methylcarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide;
cis (±) -2,8-dimethyl-5-cyclohexylthiocarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2,8-dimethyl-5-n-butylcarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2,8-dimethyl-5-phenylcarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-methylbenzoyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-bromopropionyl) 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
cis (±) -2,8-dimethyl-5-chloroacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
cis (±) -2,8-dimethyl-5 - [(E) -2-butenoyl] - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2,8-dimethyl-5-methoxyacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (N-pyrrolidinoacetyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2,8-dimethyl-5- [2- (4-methylpyridinium-1) propionyl] - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole bromide;
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (3-carboxypropionyl) 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole;
cis (±) -2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride;
cis (±) -2,2,8-trimethyl-5-carbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide.
Соединения формулы I согласно изобретению получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ или новых способов, описанных ниже. The compounds of formula I according to the invention are prepared using methods known in the art for the preparation of similar substances or new methods described below.
Основой получения новых соединений согласно изобретению является способ получения тетрагидропроизводных пиридо[4,3-b]индолов формулы I.1 с различными заместителями в 5- и 8-положениях, осуществляемый по известной реакции построения трициклического ядра с помощью конденсации по Фишеру. The basis for the preparation of new compounds according to the invention is a method for producing tetrahydro derivatives of pyrido [4,3-b] indoles of the formula I.1 with various substituents in 5- and 8-positions, carried out according to the well-known reaction of constructing a tricyclic core using Fischer condensation.
С использованием данного метода могут быть получены производные, охватываемые формулой I.1, в которой R2 представляет водород (т.е. 5-незамещенные производные) или ω- (Y-замещенный) алкил.Using this method, derivatives encompassed by Formula I.1 can be prepared in which R 2 is hydrogen (i.e., 5-unsubstituted derivatives) or ω- (Y-substituted) alkyl.
Циклизация по Фишеру включает реакцию пара-замещенного фенилгидразина формулы II (или его солей с минеральными кислотами) и 1-метилпиперидона-4 (III), как, например, описано в работе N. Barbulescu, C. Bornaz, C. si Greff - Rev. Chim. (Bucuresti), 1971, v. 22, p. 269, согласно схеме:
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше при определении формулы I.1.Fischer cyclization involves the reaction of a para-substituted phenylhydrazine of formula II (or its salts with mineral acids) and 1-methylpiperidone-4 (III), as, for example, described by N. Barbulescu, C. Bornaz, C. si Greff - Rev . Chim. (Bucuresti), 1971, v. 22, p. 269, according to the scheme:
in which R 1 and R 2 have the meanings indicated above in the definition of formula I.1.
Тетрагидропроизводные формулы I, в которой R2 отличен от водорода, а также гексагидрированные и кватернизованные производные получают по реакциям, для осуществления которых используются упомянутые выше 5-незамещенные трициклические соединения.Tetrahydro derivatives of formula I, in which R 2 is other than hydrogen, as well as hexahydrated and quaternized derivatives, are prepared by reactions using the 5-unsubstituted tricyclic compounds mentioned above.
5 -(ω- замещенный алкил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы формулы I.1 получают алкилированием 5-незамещенных производных формулы I.1.1a (т.е. соединения формулы I.1.1, в которой Y представляет H) электрофильными реагентами IV в присутствии сильного основания, как, например, описано в работе Н. Ф. Кучеровой, Н.М. Шарковой, В.А. Загоревского - Авт. свид. СССР, 261386 (C 07 C), от 6.07.1965) согласно схеме:
В формуле IV X - уходящая группа (такая как галоген, алкил- или акрилсульфонилокси); Y имеет значения, указанные при определении формулы I.1 за исключением групп, неустойчивых в условиях данной реакции (таких как COOAlk, N-азиний, N-азолий и аналогичные), k - целое число от 1 до 4.5 - (ω-substituted alkyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of formula I.1 are obtained by alkylation of 5-unsubstituted derivatives of formula I.1.1a ( i.e., compounds of formula I.1.1, in which Y represents H) by electrophilic reagents IV in the presence of a strong base, as, for example, described in the work of N.F. Kucherova, N.M. Sharkova, V.A. Zagorevsky - Author. testimonial. USSR, 261386 (C 07 C), dated 6.07.1965) according to the scheme:
In formula IV, X is a leaving group (such as halogen, alkyl or acrylsulfonyloxy); Y has the meanings given in the definition of formula I.1 with the exception of groups that are unstable under the conditions of this reaction (such as COOAlk, N-azinium, N-azolium and the like), k is an integer from 1 to 4.
5-незамещенные тетрагидропроизводные формулы I.1.1a нагревают с эквимолярным количеством сильного основания (например, натрия, гидрида натрия, амида натрия, предпочтительнее гидрида натрия) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ГМФТА (гексаметилфосфотриамид), предпочтительнее в ДМФА, с последующим добавлением алкилирующего агента IV при температуре 20-170oC, предпочтительнее при 60-130oC.The 5-unsubstituted tetrahydro derivatives of Formula I.1.1a are heated with an equimolar amount of a strong base (e.g. sodium, sodium hydride, sodium amide, preferably sodium hydride) in a polar aprotic solvent such as DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), HMPTA (hexametamide ), preferably in DMF, followed by the addition of an alkylating agent IV at a temperature of 20-170 o C, preferably at 60-130 o C.
Соединение формулы I. 1.3' (т.е. соединения формулы I.1.3, в которой Y представляет CN или необязательно замещенный 2- (3- или 4-)пиридил, получают путем алкилирования тех же исходных соединений формулы I.1.1a (т.е. соединения формулы I.1.1, в которой Y представляет H) - электрофильными алкенами V в присутствии катализатора - основания, как, например, описано в работах Н. Н. Камзоловой, Н. Ф.Кучеровой, В.А.Загоревского - ЖОХ, 1964, т. 34, N 7, стр. 2383-2387 и А.Н.Коста, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой, О.И.Потаниной - Авт. св. СССР, 367094 (C 07 D) от 2.11.1970, согласно схеме:
В формуле V Y представляет CN или 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом.A compound of formula I. 1.3 '(i.e., a compound of formula I.1.3 in which Y is CN or optionally substituted 2- (3- or 4-) pyridyl, is prepared by alkylation of the same starting compounds of formula I.1.1a (t ie a compound of formula I.1.1, in which Y represents H) - by electrophilic V alkenes in the presence of a base catalyst, as, for example, described in the works of N. N. Kamzolova, N. F. Kucherova, V. A. Zagorevsky - Zhokh, 1964, v. 34, No. 7, pp. 2383-2387 and A.N. Kosta, M.A. Yurovskaya, T.V. Melnikova, O.I. Potanina - Auth. Of the USSR, 367094 (C 07 D) from 2.11.1970, according to the scheme:
In the formula, VY represents CN or 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl.
Согласно схеме реакция проводится с использованием избытка реагента V (в котором Y представляет CN) при комнатной температуре под действием катализатора (такого как алкоголят четвертичного аммония) и приводит к образованию производных I. 1.3' (т.е. соединений формулы I.1.3, где Y представляет CN). Реакция получения 2-[2-(3- или 4-)пиридил]этильных производных I.1.3' (т.е. соединения формулы I.1.3 (в котором Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) осуществляется с использованием эквивалента соответствующего реагента V и подходящего сильного основания (такого как натрий, гидрид натрия, этилат натрия и аналогичных), или в полярном апротонном растворителе [таком как ДМФА, ДМСО, ГМФТА (предпочтительно в ДМСО)]. According to the scheme, the reaction is carried out using excess reagent V (in which Y is CN) at room temperature under the influence of a catalyst (such as a quaternary ammonium alcoholate) and leads to the formation of derivatives I. 1.3 '(i.e., compounds of formula I.1.3, where Y represents CN). The reaction for producing 2- [2- (3- or 4-) pyridyl] ethyl derivatives I.1.3 '(i.e., a compound of formula I.1.3 (in which Y is 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) is carried out using the equivalent of the corresponding reagent V and a suitable strong base (such as sodium, sodium hydride, sodium ethylate and the like), or in a polar aprotic solvent [such as DMF, DMSO, HMFTA (preferably in DMSO)].
Кислородные производные формулы I.1.3.4 (в которой R9 представляет OH или алкокси) можно получить сольволизом соответствующих нитрилом формулы I. 1.3.3 в воде или соответствующих спиртах в обычных условиях, как, например, описано, в работе Н. Н.Камзоловой, Н.Ф.Кучеровой, В.А.Загоревского - ЖОХ, 1964, т. 34, N 7, стр. 2383-2387.Oxygen derivatives of formula I.1.3.4 (in which R 9 is OH or alkoxy) can be obtained by solvolysis of the corresponding nitrile of formula I. 1.3.3 in water or the corresponding alcohols under ordinary conditions, as, for example, described in the work of N. N. Kamzolova, N.F. Kucherova, V.A. Zagorevsky - Zhokh, 1964, v. 34, No. 7, pp. 2383-2387.
Гексагидро производные формулы I. 2 получают с помощью восстановления двойной связи C4a-C9b в 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.1 или химической модификации готовых гексагидро производных путем введения новой или трансформации уже имеющихся функциональных групп.Hexahydro derivatives of formula I. 2 are prepared by reduction of a C 4a- C 9b double bond in 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of formula I.1 or chemical modification prepared hexahydro derivatives by introducing a new or transformation of existing functional groups.
Восстановление двойной связи C4a-C9b в 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.1 может осуществляться с использованием подходящих восстановителей и приводить селективно (в зависимости от их типа) к цис-изомерам замещенных 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.2 (см. Н.К.Кочетков, Н.Ф.Кучерова, И.Г.Жукова - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 924-930 и Н.Ф.Кучерова, Н.М.Сипилина, Н.Н.Новикова, И.Д. Силенко, С. Г.Розенберг, В.А.Загоревский - ХГС, 1980, N 10, стр. 1383-1386) или к трансизомерам замещенных 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов формулы I.2 (см. В.А.Загоревский, С.Г.Розенберг, Н.М.Сипилина, Л.У.Быкова, А.П.Родионов - ЖВХО, 1982, т. 27, N 1, стр. 102-104; и J.G. Berger - Synthesis, 1974, N 7, pp. 508-510) относительно связи C4a-C9b.The reduction of the C 4a- C 9b double bond in 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the formula I.1 can be carried out using suitable reducing agents and can be selected selectively (depending from their type) to the cis isomers of substituted 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of formula I.2 (see N.K. Kochetkov , N.F. Kucherova, I.G. Zhukova - ZhOKh, 1961, Vol. 31, No. 3, pp. 924-930 and N.F. Kucherova, N.M. Sipilina, N.N. Novikova, I. D. Silenko, S. G. Rozenberg, V. A. Zagorevsky - CHS, 1980,
В частности, цис-изомеры I.2 получают восстановлением тетрагидропроизводных I.1 цинком (и аналогичными металлами в сильно кислой среде (например, в соляной кислоте и аналогичных); или боргидридами щелочных металлов в безводных карбоновых кислотах (например, в трифторуксусной кислоте и аналогичных) при температуре 20-100oC; в то время как транс-изомеры I.2 получают с помощью обработки комплексов (1:1) борана с тетрагидропроизводными формулы I. 1 [получающихся из соответствующих оснований и раствора борана (in situ или после предварительного выделения) или из соответствующих гидрохлоридов и боргидрида натрия в эфирных растворителях] минеральными кислотами (например, соляной кислотой и аналогичными) при нагревании.In particular, the cis isomers of I.2 are obtained by reduction of the tetrahydro derivatives of I.1 with zinc (and similar metals in a strongly acidic medium (for example, in hydrochloric acid and the like); or alkali metal borohydrides in anhydrous carboxylic acids (for example, in trifluoroacetic acid and the like ) at a temperature of 20-100 o C; while the trans-isomers of I.2 are obtained by treatment of complexes (1: 1) of borane with tetrahydro derivatives of formula I. 1 [obtained from the corresponding bases and a solution of borane (in situ or after preliminary highlight) or from the corresponding hydrochlorides and sodium borohydride in ether solvents] with mineral acids (for example, hydrochloric acid and the like) when heated.
N-незамещенные 5-карбамоильные или 5-тиокарбамоильные гексагидро производные формулы I.2.1' (т.е. соединения формулы I.2.1, в которой R5 представляет H) получают по реакции дигидрохлоридов 5-незамещенных 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I. 2.3a (т.е. соединений формулы I.2.3, в которой Y представляет H и k = 0) с цианатами или роданидами щелочных металлов формулы VI согласно схеме:
В формуле VI M представляет Na, K; Z представляет O или S.N-unsubstituted 5-carbamoyl or 5-thiocarbamoyl hexahydro derivatives of formula I.2.1 '(i.e., compounds of formula I.2.1 in which R 5 is H) are prepared by the reaction of 5-unsubstituted 2-methyl-2,3 dihydrochlorides, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of formula I. 2.3a (ie, compounds of formula I.2.3 in which Y represents H and k = 0) with cyanates or alkali metal rhodanides of formula VI according to the scheme:
In formula VI, M represents Na, K; Z represents O or S.
Реакция протекает в воде при температуре 80-100oC.The reaction proceeds in water at a temperature of 80-100 o C.
5-ацил- и 5-(N-замещенный (тио)карбамоил)-2- метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы формулы I.2.2 и I.2.1 соответственно получают по реакции 5-незамещенных 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I. 2.3, в которой Y представляет H и k = 0, с ацилирующими агентами - соответственно ангидридами или галогенангидридами карбоновых кислот и алкил-, циклоалкил-, или арил-изо(тио)цианатами, как, например, описано в работе: Н.К. Кочеткова, Н.Ф.Кучеровой, И.Г.Жуковой - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 924-930. 5-acyl- and 5- (N-substituted (thio) carbamoyl) -2- methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the formula I.2.2 and I.2.1, respectively, are prepared by the reaction of 5-unsubstituted 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of formula I. 2.3, in which Y represents H and k = 0, with acylating agents, respectively, anhydrides or halides of carboxylic acids and alkyl, cycloalkyl, or aryl-iso (thio) cyanates, as, for example, described in the work: N.K. Kochetkova, N.F. Kucherova, I.G. Zhukova - Zhokh, 1961, v. 31, No. 3, pp. 924-930.
5 -α-(ω-) замещенный алканоил)- гексагидро производные формулы I.2.2, в которой Y представляет нуклеофильную группу (такую как алкокси, арилокси, амино, циано, N-азиниевые или N-азолиевые группы), получают с помощью реакции нуклеофильного замещения галогена в 5 -(α-(ω-)- галоген замещенных алканоил)-2-метил-гексагидро-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.2.2a (т.е. соединениях формулы I.2.2, в которой Y представляет галоген) под действием различного типа C, N и O- нуклеофильных реагентов (VII) (как, например, описано в работе Н.Ф.Кучеровой, И.Г.Жуковой, Н.Н.Камзоловой, М.И.Петрученко, Н.М.Шарковой, Н.К.Кочеткова - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 930-936 по схеме:
В приведенных выше формулах k и l имеют значения, указанные при определении формулы I, при условии, что k+l ≥ 1; а Y' представляет хлор, бром или иод. В качестве примеров нуклеофильных реагентов можно привести: цианиды и алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов или тетраалкиламмония и амины - вторичные (HNR5R6) или третичные (Alk3N, азины, азолы) в подходящем полярном растворителе (таком как бензол, ацетонитрил, спирт и аналогичные) или в избытке нуклеофильного реагента (VII) при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси.5-α- (ω-) substituted alkanoyl) - hexahydro derivatives of formula I.2.2, in which Y represents a nucleophilic group (such as alkoxy, aryloxy, amino, cyano, N-azinium or N-azolium groups), obtained by the reaction nucleophilic substitution of halogen in 5 - (α- (ω -) - halogen substituted alkanoyl) -2-methyl-hexahydro-pyrido [4,3-b] indoles of formula I.2.2a (ie, compounds of formula I.2.2, in which Y represents halogen) under the action of various types of C, N and O-nucleophilic reagents (VII) (as, for example, described in the work of N.F. Kucherova, I.G. Zhukova, N.N. Kamzolova, M.I. .Pet uchenko, N.M.Sharkovoy, N.K.Kochetkova - ZHOH, 1961, 31 m,
In the above formulas, k and l have the meanings indicated in the definition of formula I, provided that k + l ≥ 1; and Y 'represents chlorine, bromine or iodine. Examples of nucleophilic reagents include: cyanides and alkoxides of alkali and alkaline earth metals or tetraalkylammonium and amines — secondary (HNR 5 R 6 ) or tertiary (Alk 3 N, azines, azoles) in a suitable polar solvent (such as benzene, acetonitrile, alcohol and similar) or in excess nucleophilic reagent (VII) at a temperature of from 20 o C to the boiling point of the reaction mixture.
Четвертичные соли тетрагидро-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.3.1 могут быть получены двумя путями: кватернизацией: 2-метил-тетрагидро-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.1 избытком соответствующего алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX) или 2-R3-CH2-тетрагидро индолов (формулы Q1) реагентом Me-X (формулы VIII), как это описано в работе Юровской М.А., Родионова Л.И. - ХГС, 1981, N 8, стр. 1072-1078, согласно схеме:
где R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные при определении формулы I, причем заместители R2 и R3 должны быть свободны от способных к кватернизации функциональных групп (таких как 2-, 3- или 4-пиридильная, замещенная амино группа и аналогичные).The quaternary salts of tetrahydropyrido [4,3-b] indoles of formula I.3.1 can be obtained in two ways: by quaternization: 2-methyl-tetrahydropyrido [4,3-b] indoles of formula I.1 with an excess of the corresponding alkylating agent R 3 CH 2 -X (formula IX) or 2-R 3 -CH 2 -tetrahydro indoles (formula Q 1 ) with Me-X reagent (formula VIII), as described in the work of M. Yurovskaya, L. I. Rodionov - HGS, 1981,
where R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings indicated in the definition of formula I, and the substituents R 2 and R 3 should be free from quaternizable functional groups (such as 2-, 3- or 4-pyridyl, substituted amino group and the like).
Согласно схеме реакция протекает в растворителе, хорошо растворяющем исходные реагенты, но совершенно не растворяющем образующиеся четвертичные соли (таком, как бензол, эфир и аналогичные) при комнатной температуре. According to the scheme, the reaction proceeds in a solvent that dissolves the starting reagents well, but completely does not dissolve the quaternary salts formed (such as benzene, ether and the like) at room temperature.
При наличии в тетрагидропроизводных I.1 второго нуклеофильного центра, способного к кватернизации (например, в 5-(2-пиридилалкил)- тетрагидропроизводных формулы I.1.3.2) кватернизация может протекать неселективно. В ходе создания настоящего изобретения изобретателями найден селективный способ осуществления кватернизации. In the presence of a second nucleophilic center capable of quaternization in tetrahydro derivatives I.1 (for example, in 5- (2-pyridylalkyl) tetrahydro derivatives of formula I.1.3.2), quaternization can proceed nonselectively. During the creation of the present invention, the inventors have found a selective way to implement quaternization.
Соответственно согласно следующему аспекту изобретения предоставляется способ получения селективно монокватернизованных четвертичных солей 5 -(ω- пиридилалкил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H- пиридо[4,3-b] индолов формулы I.3.1' (т.е. соединений формулы I.3.1, в которой Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) путем алкилирования 5 -(ω- пиридилалкильных) оснований формулы I.1.3a (т.е. соединений формулы I.1.3, в которой Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) эквимолярным количеством алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX, в которой R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I) в инертном растворителе, способном растворять исходные реагенты, но совершенно не растворяющем образующуюся монокватернизованную четвертичную соль (таком, как гексан, бензол, эфир и аналогичные), и процесс проводят при комнатной температуре.Accordingly, according to a further aspect of the invention, there is provided a method for producing selectively mono-quaternized quaternary salts of 5 - (ω-pyridylalkyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b ] indoles of formula I.3.1 '(ie, compounds of formula I.3.1 in which Y is 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) by alkylation of 5 - (ω-pyridylalkyl) bases of formula I.1.3a (i.e., compounds of formula I.1.3 in which Y is 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) is equivalent with a linear amount of an alkylating agent R 3 CH 2 -X (formula IX in which R 3 and X have the meanings given above for formula I) in an inert solvent capable of dissolving the starting reagents, but completely not dissolving the resulting mono-quaternized quaternary salt (such as hexane, benzene, ether and the like), and the process is carried out at room temperature.
Получение дикватернизованных 5 -(ω- пиридилалкил)-тетрагидро производных формулы I. 3.1'' (т. е. соединений формулы I.3.1, в котором Y представляет 1-R3'CH2-пиридиний-2, -3, или -4, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) возможно двумя способами: либо дикватернизацией соответствующих оснований формулы I.1.3a при действии 3-5-кратного мольного избытка алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX), либо при дальнейшем алкилировании монокватернизованных производных формулы I.3.1' под действием 3-5-кратного мольного избытка алкилирующего агента R3CH2X (формулы IX), или R3CH2X (формулы IX'), причем в последнем случае образуется несимметрично кватернизованное производное I. 3.1'' (когда R3' и R3 являются различными). В целом процессы кватернизации представлены на следующей схеме:
В приведенных выше формулах R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I, R3' имеет значения, определенные выше для R3, R11 представляет низший алкил, k представляет целое число от 1 до 4, t представляет 0, 1 или 2.Obtaining quaternary 5 - (ω-pyridylalkyl) -tetrahydro derivatives of formula I. 3.1 ″ (i.e., compounds of formula I.3.1, in which Y represents 1-R 3 ′ CH 2 -pyridinium-2, -3, or - 4, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) is possible in two ways: either by diquaternization of the corresponding bases of formula I.1.3a under the action of a 3-5-fold molar excess of the alkylating agent R 3 CH 2 -X (formula IX), or by further alkylation of mono-quaternized derivatives of formula I.3.1 'under the action of a 3-5-fold molar excess of an alkylating agent R 3 CH 2 X (ph formula IX), or R 3 CH 2 X (formula IX '), in the latter case, an asymmetrically quaternized derivative of I. 3.1''is formed (when R 3' and R 3 are different). In general, quaternization processes are presented in the following diagram:
In the above formulas, R 1 , R 3 and X have the meanings given above for formula I, R 3 ' has the meanings given above for R 3 , R 11 represents lower alkyl, k represents an integer from 1 to 4, t represents 0 , 1 or 2.
2-метил-2-R3CH2-5-( ω- (1-R3CH2- пиридиний)алкил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I.3.1.3 (в которой Y представляет 1-R3CH2-пиридиний-2, -3 или -4) получают селективно при дикватернизации 5-( пиридилалкильных соединений формулы I.3.1.2 под действием 3-5-кратного избытка кватернизующего агента R3CH2-X (IX) в полярном растворителе, по крайней мере частично растворяющем монокватернизованную соль (таком, например, как ацетонитрил, метанол и аналогичные), при температуре 20oC до температуры кипения реакционной смеси.2-methyl-2-R 3 CH 2 -5- (ω- (1-R 3 CH 2 - pyridinium) alkyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium salts of formula I.3.1.3 (in which Y is 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3 or -4) are selectively obtained by 5- ( pyridylalkyl compounds of formula I.3.1.2 under the action of a 3-5-fold excess of a quaternizing agent R 3 CH 2 -X (IX) in a polar solvent that at least partially dissolves the mono-quaternized salt (such as, for example, acetonitrile, methanol and the like) at a temperature of 20 o C to the boiling point of the reaction mixture.
Еще один способ согласно изобретению предоставляет получение четвертичных солей 5-замещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы I.3.1 (в которой R2 представляет -(CH2)2-CN, -(CH2)2-COOAlk, -CONHR5 (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), COR12 (где R12 представляет алкил или алкокси группу)). Данный способ осуществляется с помощью реакции 5-незамещенных производных формулы I.3.1.1a (т.е. соединений формулы I.3.1.1, в которой Y представляет H) с электрофильными алкилирующими или ацилирующими реагентами E в присутствии катализатора (ненуклеофильного основания) по схеме:
в которой R1, R3 и X определены выше для формулы I.3.1, R2 представляет - (CH2)2-CN, (CH2)2-COOAlk, -CONHR5, -COR12, E представляет реагент формулы CH2= CH-CN, CH2=CH-COOAlk, R5-N=C=O (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), R12-CO-X' (где R12 представляет алкил или алкокси группу, X' представляет галоген или -O-COR12).Another method according to the invention provides for the preparation of quaternary salts of 5-substituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula I.3.1 (in which R 2 represents - (CH 2 ) 2 —CN, - (CH 2 ) 2 —COOAlk, —CONHR 5 (where R 5 represents alkyl, cycloalkyl, aryl), COR 12 ( where R 12 represents an alkyl or alkoxy group)). This method is carried out by the reaction of 5-unsubstituted derivatives of formula I.3.1.1a (i.e., compounds of formula I.3.1.1 in which Y represents H) with electrophilic alkylating or acylating reagents E in the presence of a catalyst (non-nucleophilic base) according to scheme:
in which R 1 , R 3 and X are defined above for formula I.3.1, R 2 is - (CH 2 ) 2 —CN, (CH 2 ) 2 —COOAlk, —CONHR 5 , —COR 12 , E is a reagent of formula CH 2 = CH-CN, CH 2 = CH-COOAlk, R 5 -N = C = O (where R 5 represents alkyl, cycloalkyl, aryl), R 12 -CO-X '(where R 12 represents an alkyl or alkoxy group, X 'is halogen or —O — COR 12 ).
Дляполучения5-(2-замещенныйэтил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I.3.1 (в которой R2 представляет -(CH2)2-CN или -(CH2)2-COOAlk, согласно способу изобретения по приведенной выше схеме 5-незамещенные 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I.3.1.1a вводят в реакцию с активированными олефинами, взятыми в избытке, в присутствии 0,5-5 мол.% ненуклеофильного основания (такого, как высокоосновный стерически затрудненный третичный амин, например, этилдиизопропиламин, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен-7), 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин и др.) при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси.For the preparation of 5- (2-substituted-ethyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole salts of formula I.3.1 (in which R 2 represents - (CH 2 ) 2 —CN or - (CH 2 ) 2 —COOAlk, according to the method of the invention according to the above scheme, 5-unsubstituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro 1H-pyrido [4,3-b] indolium salts of formula I.3.1.1a are reacted with activated olefins, taken in excess, in the presence of 0.5-5 mol.% Non-nucleophilic base (such as a highly basic sterically hindered tertiary amine for example ethyldiisopropylamine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7), 1,2, 2,6,6-pentamethylpiperidine and others) at a temperature of from 20 o C to the boiling point of the reaction mixture.
5-(N-R5карбамоил)-2- метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I. 3.1 [в которой R2 представляет CONHR5 (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил)] получают аналогичным образом с помощью реакции 5-незамещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I. 3.1.1a с изоцианатами R5-N=C=O (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), взятыми в избытке, при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси в присутствии 0,5-5 мол.% указанного выше ненуклеофильного основания как катализатора.5- (NR 5 carbamoyl) -2- methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole salts of formula I. 3.1 [in which R 2 represents CONHR 5 (where R 5 represents alkyl, cycloalkyl, aryl)] are obtained in a similar manner by the reaction of 5-unsubstituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4 , 3-b] indole salts of formula I. 3.1.1a with isocyanates R 5 -N = C = O (where R 5 is alkyl, cycloalkyl, aryl) taken in excess at a temperature of from 20 o C to the boiling point of the reaction mixture in the presence of 0.5-5 mol.% of the above non-nucleophilic base as a catalyst.
При осуществлении процесса изобретения с использованием в качестве ацилирующих реагентов E производных карбоновых кислот - ангидридов или галогенангидридов в качестве катализаторов используют третичные амины или соли соответствующих карбоновых кислот со щелочными металлами (например, натриевые или калиевые). При этом в реакциях с ангидридами образуются 5-ацил замещенные 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5- тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолиевые соли формулы I.3.1.4. Реакцию проводят в избытке реагента в присутствии мольного эквивалента (по отношению к исходной соли) катализатора, чтобы связать выделяющуюся в реакции кислоту HX'.When carrying out the process of the invention using carboxylic acid derivatives — anhydrides or halides as acylating reagents E — tertiary amines or salts of the corresponding carboxylic acids with alkali metals (for example, sodium or potassium) are used as catalysts. In the reaction with anhydrides, 5-acyl substituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole salts of the formula I.3.1.4 are formed . The reaction is carried out in excess of reagent in the presence of a molar equivalent (with respect to the starting salt) of the catalyst in order to bind the acid HX ′ liberated in the reaction.
Согласно следующему аспекту изобретения предоставляется способ получения 2-метил-2-R3CH2-8-R1-5-(5-R1-2- R3CH2NMe-(CH2)2-индолил-3-метил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I.3.1'' (т.е. соединениеформулыI.3.1,вкоторойR2представляет5-R1-2-R3CH2NMe-(CH2)2-индолил- 3-метил-). Данный способ предусматривает реакцию 5-незамещенных 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолиевых солей формулы I. 3.1.1a (т. е. соединений формулы I.3.1.21, в которой Y представляет H) с ненуклеофильными основаниями при нагревании согласно схеме:
Реакция проводится в подходящих полярных растворителях (таких, как пиридин, ДМФА, ГМФТА и аналогичные, предпочтительнее в пиридине) с использованием в качестве ненуклеофильных оснований высокоосновных стерических затрудненных третичных аминов (таких, как этилдиизопропиламин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, DBU и аналогичные) в количестве 0,5 моль эквивалента при температуре 50-150oC или при температуре кипения реакционной смеси.According to a further aspect of the invention, there is provided a process for the preparation of 2-methyl-2-R 3 CH 2 -8-R 1 -5- (5-R 1 -2- R 3 CH 2 NMe- (CH 2 ) 2 -indolyl-3-methyl ) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium salts of the formula I.3.1 ″ (i.e., a compound of the formula I.3.1 in which R 2 is 5 -R 1 -2-R 3 CH 2 NMe- (CH 2 ) 2- indolyl-3-methyl-). This method involves the reaction of 5-unsubstituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole salts of formula I. 3.1.1a (i.e. Compounds of formula I.3.1.21, in which Y represents H) with non-nucleophilic bases when heated according to the scheme:
The reaction is carried out in suitable polar solvents (such as pyridine, DMF, GMFTA and the like, preferably pyridine) using highly basic steric hindered tertiary amines (such as ethyldiisopropylamine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine as non-nucleophilic bases) , DBU and the like) in an amount of 0.5 mol equivalent at a temperature of 50-150 o C or at the boiling point of the reaction mixture.
Четвертичные соли 5-замещенных гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов согласно изобретению формулы I.3.2 (в которой R2 является акцепторным заместителем) получают с помощью аналогичного способу получения соответствующих тетрагидро производных. Данный способ включает кватернизацию соответствующих оснований 5-замещенных 2-метил-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов (формулы I. 3.2) или 5-замещенных 2-R3CH2- гексагидро-пиридо[4,3-b]индолов (формулы Q2) избытком соответствующего алкилирующего агента - R3CH2-X (формулы IX) или Me-X (формулы VIII) по схеме:
где R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I.3.2.The quaternary salts of 5-substituted hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles according to the invention of formula I.3.2 (in which R 2 is an acceptor substituent) are obtained using a similar method for preparing the corresponding tetrahydro derivatives. This method involves the quaternization of the corresponding bases of 5-substituted 2-methyl-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles (formula I. 3.2) or 5-substituted 2-R 3 CH 2 - hexahydro-pyrido [4,3 -b] indoles (formula Q 2 ) with an excess of the corresponding alkylating agent — R 3 CH 2 -X (formula IX) or Me-X (formula VIII) according to the scheme:
where R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings defined above for formula I.3.2.
Реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (таком как ацетонитрил, бензол, эфир и аналогичные) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. The reaction is carried out in a suitable inert solvent (such as acetonitrile, benzene, ether and the like) at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
Используемые в качестве исходных веществ производные пиридо[4,3-b]индола в большинстве случаев легко получаются известными в литературе способами. Другие исходные реагенты являются промышленно доступными и производятся в основном фирмой Aldrich Chemical Co. The pyrido [4,3-b] indole derivatives used as starting materials in most cases are readily prepared by methods known in the literature. Other starting reagents are commercially available and are manufactured primarily by Aldrich Chemical Co.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик; температуры плавления не исправлены. Спектры ПМР сняты на приборе Brucker CXP-200 (200 МГц). Мультиплетности наблюдаемых сигналов указываются в сокращенном виде: (с) - синглет, (д) - дублет, (т) - триплет, (к) - квадруплет и (м) - мультиплет. Для ряда соединений молекулярная масса была определена по пику молекулярного иона (M+) в масс-спектре. Масс-спектры получены на приборе Varian-311 с прямым вводом образца.Below the invention is described in more detail using examples of the preparation of specific compounds. The structures of the obtained compounds were confirmed by chemical, spectral analysis and other physicochemical characteristics; melting points are not fixed. PMR spectra were recorded on a Brucker CXP-200 instrument (200 MHz). The multiplicities of the observed signals are indicated in abbreviated form: (s) - singlet, (e) - doublet, (t) - triplet, (k) - quadruplet and (m) - multiplet. For a number of compounds, the molecular weight was determined from the peak of the molecular ion (M + ) in the mass spectrum. Mass spectra were obtained on a Varian-311 instrument with direct sample input.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. The following examples illustrate but do not limit the invention.
Пример 1. Example 1
2-Метил-8-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 1):
Смесь 0,19 г (1 ммоль) гидрохлорида 4-изопропилфенилгидразина и 0,12 мл (1 ммоль) N-метилпиперидона-4 в 3 мл спирта кипятят в течение 1 часа, добавляют 2 мл спирта, насыщенного хлористым водородом, и кипятят еще в течение 2 часов, охлаждают до 0oC, осадок отфильтровывают, промывают минимальным объемом холодной воды, кристаллизуют из водного спирта. Выход гидрохлорида (1) - 0,20 г (75%), т.пл. 200 - 202oC. Подщелачиванием его водным раствором 1N гидроксида натрия до pH 8-10 получают свободное основание. Перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 171 - 173oC. Найдено,%: C 78,63; H 9,25; N 12,07. C15H20N2. Вычислено,%: C 78,92; H 8,81; N 12,27. Спектр ПМР (CD3CN + ДМСО-d6, м. д. , δ): 1,23 (6H, д, (C )2CH, J = 7 Гц), 2,40 (3H, с, NCH3), 2,74 (4H, м, 3- и 4-CH2); 2,88 (1H, септет, (CH3)2C J = 7 Гц), 3,50 (2H, с, 1-CH2), 6,92 (1H, д, 6-H, J = 7 Гц), 7,10 (1H, с, 9-H), 7,20 (1H, д, 7-H, J = 7 Гц), 10,17 (1H, с, NH).2-Methyl-8-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 1):
A mixture of 0.19 g (1 mmol) of 4-isopropylphenylhydrazine hydrochloride and 0.12 ml (1 mmol) of N-methylpiperidone-4 in 3 ml of alcohol is boiled for 1 hour, 2 ml of alcohol saturated with hydrogen chloride is added and boiled in for 2 hours, cooled to 0 o C, the precipitate is filtered off, washed with a minimum volume of cold water, crystallized from aqueous alcohol. The yield of hydrochloride (1) - 0.20 g (75%), so pl. 200 - 202 o C. By alkalizing it with an aqueous solution of 1N sodium hydroxide to a pH of 8-10 receive a free base. Recrystallized from aqueous alcohol. Mp 171 - 173 o C. Found,%: C 78.63; H 9.25; N, 12.07. C 15 H 20 N 2 . Calculated,%: C 78.92; H 8.81; N, 12.27. PMR spectrum (CD 3 CN + DMSO-d 6 , ppm, δ): 1.23 (6H, d, (C ) 2 CH, J = 7 Hz), 2.40 (3H, s, NCH 3 ), 2.74 (4H, m, 3- and 4-CH 2 ); 2.88 (1H, septet, (CH 3 ) 2 C J = 7 Hz), 3.50 (2H, s, 1-CH 2 ), 6.92 (1H, d, 6-H, J = 7 Hz), 7.10 (1H, s, 9-H) 7.20 (1H, d, 7-H, J = 7 Hz); 10.17 (1H, s, NH).
Пример 2. Example 2
2,8-Диметил-5-(2,4-диметилбензил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид (соединение 2):
К суспензии 0,48 г (20 ммоль) гидрида натрия в 6 мл ДМФА добавляют по каплям раствор 2 г (10 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 10 мл ДМФА на протяжении 30 мин. Затем добавляют раствор 1,65 г (11 ммоль) 2,4-диметилбензилхлорида в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 80oC. После окончания реакции ДМФА отгоняют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром (3 х 50 мл), эфирные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия. Эфир упаривают, оставшееся масло растворяют в спирте и переводят в гидрохлорид 2, добавляя спирт, насыщенный хлористым водородом, и упаривая в вакууме. Выпавшую в осадок соль перекристаллизовывают из абсолютного спирта, т.пл. 240oC. Выход основания - 1,42 г (40%). Найдено, %: N 8,20. C22H26N2 • HCl. Вычислено,%: N 7,89. Спектр ПМР ((CD3)2CO, м. д. , δ): 2,23; 2,34, 2,40 и 2,46 (12H, 4с, 2-, 8-, 2'- и 4'-CH3); 2,69 (4H, м, 3-CH2 и 4-CH2), 3,61 (2H, с, 1-CH2), 5,17 (2H, с, 5-CH2), 6,08-7,20 (6H, м, 6-, 7-, 9-, 3'-, 5'- и 6'-H).2,8-Dimethyl-5- (2,4-dimethylbenzyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 2):
To a suspension of 0.48 g (20 mmol) of sodium hydride in 6 ml of DMF was added dropwise a solution of 2 g (10 mmol) of 2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3- b] indole in 10 ml of DMF for 30 minutes A solution of 1.65 g (11 mmol) of 2,4-dimethylbenzyl chloride in 10 ml of DMF is then added. The mixture was stirred for 30 minutes at 80 ° C. After completion of the reaction, DMF was distilled off in vacuo. The residue was extracted with ether (3 x 50 ml), the ether extracts were combined, washed with water, dried over sodium sulfate. The ether was evaporated, the remaining oil was dissolved in alcohol and converted to
Аналогичным методом получены:
2,8-Диметил-5-(2-диэтиламиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 3):
Выход 73%, т.пл. 205 - 207oC.The following method was obtained:
2,8-Dimethyl-5- (2-diethylaminoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole dihydrochloride (compound 3):
Yield 73%, mp. 205 - 207 o C.
2,8-Диметил-5-(2-пиперидиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 4):
Выход 54%, т.пл. 264 - 265oC.2,8-Dimethyl-5- (2-piperidinoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole dihydrochloride (compound 4):
Yield 54%, mp. 264 - 265 o C.
2,8-Диметил-5-(2-гексаметилениминоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид (соединение 5):
Выход 47%, т.пл. 206 - 207oC.2,8-Dimethyl-5- (2-hexamethyleneiminoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole dihydrochloride (compound 5):
2,8-Диметил-5-(2-дибензиламиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 6):
Выход 71%, т.пл. 218 - 219oC.2,8-Dimethyl-5- (2-dibenzylaminoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole dihydrochloride (compound 6):
Yield 71%, mp. 218 - 219 o C.
Пример 3. Example 3
2,8-Диметил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол (соединение 7):
К раствору 5 г (25 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 25 мл акрилонитрила медленно, при перемешивании добавляют 1,25 мл раствора, полученного путем смешивания растворов из 1,037 г (4 ммоль) безнолсульфоната триметилфениламмония в 3 мл этанола и 0,092 г (4 ммоль) натрия в 2 мл этанола и фильтрования. Через 1 час после окончания экзотермической реакции акрилонитрил упаривают, остаток отфильтровывают и промывают на фильтре эфиром. Выход 5,21 г (67%), т.пл. 127 - 128oC (из гептана). Найдено: M+ 253. C16H19N3. Вычислено: M+ 253. ИК спектр: ν = 2260 см-1 (C ≡ N). Спектр ПМР (CD3CN, м.д., δ): 2,33 (6H, с, 2- и 8-CH3), 2,45 и 2,60 (4H, 2м, 3- и 4-CH2), 2,83 (2H, т, β-CH2, J = 7 Гц), 3,48 (2H, с, 1-CH2), 4,20 (2H, т, α -CH2, J = 7 Гц), 6,95 - 7,37 (3H, м, 6-, 7- и 9-H).2,8-Dimethyl-5- (2-cyanoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 7):
To a solution of 5 g (25 mmol) of 2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole in 25 ml of acrylonitrile is slowly added with stirring, 1.25 ml of the solution obtained by mixing solutions of 1.037 g (4 mmol) of trimethylphenylammonium besolnosulfonate in 3 ml of ethanol and 0.092 g (4 mmol) of sodium in 2 ml of ethanol and filtering. One hour after the end of the exothermic reaction, the acrylonitrile was evaporated, the residue was filtered off and washed with ether. Yield 5.21 g (67%), mp. 127 - 128 o C (from heptane). Found: M + 253. C 16 H 19 N 3 . Calculated: M + 253. IR spectrum: ν = 2260 cm -1 (C ≡ N). 1 H-NMR spectrum (CD 3 CN, ppm, δ): 2.33 (6H, s, 2- and 8-CH 3 ), 2.45 and 2.60 (4H, 2m, 3- and 4-CH 2 ), 2.83 (2H, t, β-CH 2 , J = 7 Hz), 3.48 (2H, s, 1-CH 2 ), 4.20 (2H, t, α-CH 2 , J = 7 Hz), 6.95 - 7.37 (3H, m, 6-, 7- and 9-H).
Пример 4. Example 4
2,8-Диметил-5-(2-карбоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 8):
Смесь 0,93 г (3,6 ммоль) нитрила 7 и 40 мл 15% спиртового раствора гидроксида натрия кипятят в течение 5 часов. Спирт отгоняют в вакууме, остаток подкисляют соляной кислотой до pH 1 и упаривают в вакууме до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 1 г (89%), т.пл. 170 - 171oC. найдено,%: C 59.88; H 6,62; N 8,48. C16H20N2O2 • HCl • 0.75H2O. Вычислено,%: C 59,96; H 7,05; N 8,71. Спектр ПМР (Py-d5, м.д., δ): 2,40 (3H, с, 8-CH3), 2,94 (5H, м, 2-CH3, 4-CH2), 3.44 (4H, м, β- CH2, 3-CH2), 4.40 (4H, м, 1-CH2, α-CH2), 7.00 (3H, м, 6-, 7- и 9-H).2,8-Dimethyl-5- (2-carboxyethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 8):
A mixture of 0.93 g (3.6 mmol) of
Пример 5. Example 5
2,8-Диметил-5-(2-карбэтоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид (соединение 9):
Кипятят 3,6 г (14 ммоль) нитрила 7 с избытком этанола, насыщенного хлористым водородом, в течение 6 часов. Спирт упаривают, остаток перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Выход 2,4 г (80%), т.пл. 184 - 186oC. Найдено, %: C 63,89; H 7,86; N 8,31. C18H24ClN2O2 • HCl. Вычислено,%: С 64,17; H 7,75; N 8,32. ИК спектр: ν = 1200 (C-O), 1728 (C=O) см-1. Спектр ПМР основания (CDCl3, м.д., δ): 1,20 (3H, т, CH2, J = 7 Гц), 2,40 (3H, с, 8-CH3), 2,54 (3H, с, 2-CH3), 2,70 (2H, т, β-CH2, J = 8 Гц), 2,86 (4H, м, 3- и 4-CH2), 3,62 (2H, с, 1-CH2), 4,10 (2H, к, CH3 , J = 7 Гц), 4,30 (2H, т, α-CH2, J = 8 Гц), 6,97 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,16 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,18 (1H, с, 9-H).2,8-Dimethyl-5- (2-carbethoxyethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 9):
3.6 g (14 mmol) of
Пример 6. Example 6
2,8-Диметил-2-(4-N-фталимидобутил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий бромид (соединение 10):
В 10 мл бензола растворяют при перемешивании 0,4 г (2 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 1,13 г (4 ммоль) N-(4-бромбутил)фталимида. Через 5 суток осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из спирта. Выход 1,02 г (67%), т.пл. 236 - 238oC. Найдено, %: C 62,35; H 5,87. C25H28BrN3O2. Вычислено,%: C 61,97; H 5,90. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м. д. , δ): 1,65 (2H, м, γ-CH2); 1,93 (2H, м, β-CH2); 2,35 (3H, с, 8-CH3); 3,10 (3H, с, 2-CH3); 3,17 (2H, м, 4-CH2); 3,48 (2H, м, δ-CH2); 3,65 и 3,80 (4H, 2м, α-CH2 и 3-CH2); 4,66 (2H, с, 1-CH2); 6,93 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц); 7,17 (1H, с, 9-H); 7,25 (1H, д, J = 8 Гц, 6-H); 8,80 (4H, с, фталимид); 10,03 (1H, с, NH).2,8-Dimethyl-2- (4-N-phthalimidobutyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium bromide (compound 10):
In 10 ml of benzene, 0.4 g (2 mmol) of 2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole and 1.13 g (4 mmol) are dissolved with stirring ) N- (4-bromobutyl) phthalimide. After 5 days, the precipitate is filtered off, washed with benzene and recrystallized from alcohol. Yield 1.02 g (67%), mp. 236 - 238 o C. Found,%: C 62.35; H 5.87. C 25 H 28 BrN 3 O 2 . Calculated,%: C 61.97; H 5.90. PMR spectrum (DMSO-d 6 , ppm, δ): 1.65 (2H, m, γ-CH 2 ); 1.93 (2H, m, β-CH 2 ); 2.35 (3H, s, 8-CH 3 ); 3.10 (3H, s, 2-CH 3 ); 3.17 (2H, m, 4-CH 2 ); 3.48 (2H, m, δ-CH 2 ); 3.65 and 3.80 (4H, 2m, α-CH 2 and 3-CH 2 ); 4.66 (2H, s, 1-CH 2 ); 6.93 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz); 7.17 (1H, s, 9-H); 7.25 (1H, d, J = 8 Hz, 6-H); 8.80 (4H, s, phthalimide); 10.03 (1H, s, NH).
Пример 7. Example 7
2,2-Диметил-5[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 11):
Смесь 0,5 г (1.63 ммоль) 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 0,1 мл (1,63 ммоль) иодистого метила в 10 мл бензола оставляют на сутки, осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из спирта. Сушат в вакууме. Выход 0,61 г (85%), т.пл. 200 - 201oC. Найдено,%: C 56,27; H 5,93. C21H26IN3. Вычислено, %: C 56,36; H 5,86. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д. δ): 2,38 (3H, с, 6'-CH3), 2,80 (2H, т, 4-CH2, J = 4 Гц), 3,00 (2H, т, β-CH2, J = 6 Гц), 3,13 (6H, с, N(CH3)2), 3,70 (2H, т, 3-CH2, J = 4 Гц), 4,33 (2H, т, α- CH2, J = 6 Гц), 4,70 (2H, с, 1-CH2), 7,00 - 7,24 (4H, м, 6-, 7-, 8- и 9-H), 7,41 (1H, дд, 4'-H, J = 8 Гц, J = 2 Гц), 7,53 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 8,00 (1H, д, 2'-H, J = 2 Гц).2,2-Dimethyl-5 [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide (compound 11):
A mixture of 0.5 g (1.63 mmol) of 2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole and 0.1 ml (1.63 mmol) of methyl iodide in 10 ml of benzene are left for a day, the precipitate is filtered off, washed with benzene and recrystallized from alcohol. Dried in a vacuum. Yield 0.61 g (85%), mp. 200 - 201 o C. Found,%: C 56.27; H 5.93. C 21 H 26 IN 3 . Calculated,%: C 56.36; H 5.86. 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , ppm δ): 2.38 (3H, s, 6'-CH 3 ), 2.80 (2H, t, 4-CH 2 , J = 4 Hz), 3 00 (2H, t, β-CH 2 , J = 6 Hz), 3.13 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.70 (2H, t, 3-CH 2 , J = 4 Hz), 4.33 (2H, t, α-CH 2 , J = 6 Hz), 4.70 (2H, s, 1-CH 2 ), 7.00 - 7.24 (4H, m, 6- 7-, 8- and 9-H), 7.41 (1H, dd, 4'-H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7.53 (1H, d, 5'-H, J = 8 Hz), 8.00 (1H, d, 2'-H, J = 2 Hz).
Пример 8. Example 8
2,2-Диметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид (соединение 12):
Раствор 0,306 г (1 ммоль) 2-метил-5- [2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 0,2 мл (3,2 ммоль) иодистого метила в 10 мл метанола кипятят в течение 5 часов, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 0,56 г (95%), т. пл. 307-309oC. Найдено,%: C 44.89; H 5.10. C22H26I2N3. Вычислено,%: C 44,82; H 4,96. Спектр ПМР (ДМСО - d6, м.д., δ): 2,72 (3H, с, 6'-CH3), 3,16 (4H, м, 4- и β-CH2), 3,24 (6H, с, N(CH3)2), 3,85 (2H, т, 3-CH2), J = 6 Гц), 4,18 (3H, с, 1'-CH3), 4,41 (2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 4,75 (2H, с, 1-CH2), 7,00 - 7,10 (2H, м, 7- и 8-H), 7,44 (1H, д, 9-H, J = 8 Гц), 7,58 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,96 (1H, д, 4'-H, J = 8 Гц), 8,30 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 9,05 (1H, c, 2'-H).2,2-Dimethyl-5- [2- (1,6-dimethyl-3-pyridinium) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium diiodide (compound 12 ):
A solution of 0.306 g (1 mmol) of 2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole and 0.2 ml (3.2 mmol) of methyl iodide in 10 ml of methanol is boiled for 5 hours, the precipitate is filtered off, washed with methanol and crystallized from acetonitrile. Yield 0.56 g (95%), mp. 307-309 o C. Found,%: C 44.89; H 5.10. C 22 H 26 I 2 N 3 . Calculated,%: C 44.82; H 4.96. PMR spectrum (DMSO - d 6 , ppm, δ): 2.72 (3H, s, 6'-CH 3 ), 3.16 (4H, m, 4- and β-CH 2 ), 3, 24 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.85 (2H, t, 3-CH 2 ), J = 6 Hz), 4.18 (3H, s, 1'-CH 3 ), 4 41 (2H, t, α-CH 2 , J = 7 Hz), 4.75 (2H, s, 1-CH 2 ), 7.00 - 7.10 (2H, m, 7- and 8-H ), 7.44 (1H, d, 9-H, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, 6-H, J = 8 Hz), 7.96 (1H, d, 4'-H , J = 8 Hz), 8.30 (1H, d, 5'-H, J = 8 Hz), 9.05 (1H, s, 2'-H).
Аналогичным методом получен:
2,2,8-Триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид (соединение 13):
Выход 90%, т. пл. 306 - 307oC.A similar method was obtained:
2,2,8-Trimethyl-5- [2- (1,6-dimethyl-3-pyridinium) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium diiodide ( connection 13):
Yield 90%, mp. 306 - 307 o C.
Пример 9. Example 9
2-Метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридинил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид (соединение 14):
К 0,61 г (2 ммоль) 2-метил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 5 мл бензола прикапывают при перемешивании раствор 0,56 г (2 ммоль) п-бромфенацилбромида в 3 мл бензола, через 10 часов осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1,08 г (93%), т.пл. 177 - 178oC. найдено, %: C 57,69; H 5,00. C28H29Br2N3O. Вычислено,%: C 57,82; H 5,03. Спектр ПМР (ДМСО - d6, м. д. , δ): 2,30 (3H, с, 6'-CH3), 2,99 (4H, м, 4- и β-CH2), 3,33 (3H, с, NCH3), 3,90 - 4,42 (4H, м, 3- и α-CH2), 4,97 и 5,08 (2H, 2д, 1-CH2 или NCH2CO, J = 14 Гц), 5,38 и 5,56 (2H, 2д, NCH2CO или 1-CH2, J = 16 Гц), 7,00 - 7,40 (4H, м, 6-, 7-, 8- и 9-H), 7,42 (1H, дд, 4'-H, j = 8 Гц, J = 2Гц), 7,50 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 7,78 (1H, д, 2 мета-H, J = 8 Гц), 7,98 (1H, д, 2 орто-H, J = 8 Гц), 8,12 (1H, с, 2'-H).2-Methyl-2- (4-bromophenacyl) -5- [2- (6-methyl-3-pyridinyl) ethyl] 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium bromide (compound 14):
To 0.61 g (2 mmol) 2-methyl-5- (2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole in 5 ml of benzene is added dropwise with stirring a solution of 0.56 g (2 mmol) of p-bromophenacyl bromide in 3 ml of benzene, after 10 hours the precipitate is filtered off, washed with benzene and recrystallized from acetonitrile. Yield 1.08 g (93%), t. mp 177 - 178 o C. found,%: C 57.69; H 5.00. C 28 H 29 Br 2 N 3 O. Calculated,%: C 57.82; H 5.03. PMR spectrum (DMSO - d 6 , ppm, δ): 2.30 (3H, s, 6'-CH 3 ), 2.99 (4H, m, 4- and β-CH 2 ), 3.33 (3H, s, NCH 3 ), 3.90 - 4.42 (4H, m, 3- and α-CH 2 ), 4.97 and 5.08 (2H, 2d, 1-CH 2 or NCH 2 CO, J = 14 Hz), 5.38 and 5.56 (2H, 2d, NCH 2 CO or 1-CH 2 , J = 16 Hz), 7.00 - 7.40 (4H, m, 6-, 7-, 8 - and 9-H), 7.42 (1H, dd, 4'-H, j = 8 Hz, J = 2Hz), 7.50 (1H, d, 5'-H, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, 2 meta-H, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, 2 ortho-H, J = 8 Hz), 8.12 (1H, s, 2'-H).
Аналогичным методом получен:
2,8-Диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридинил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид (соединение 15):
Выход 80%, т.пл. 155 - 160oC.A similar method was obtained:
2,8-Dimethyl-2-phenacyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridinyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium bromide ( connection 15):
Пример 10. Example 10
2,2,8-Триметил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 16):
Метод A
К перемешиваемой смеси 0,1 г (0,3 ммоль) 2,2,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолия иодида и 3 мл акрилонитрила добавляют ≈ 0,01 г 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецена-7 (DBU), в результате чего осадок соли растворяется. В полученный раствор продолжают добавлять соль порциями по 0,1 г до прекращения растворения [всего 0,79 г (2 ммоль)], нагревают смесь до 40oC и при перемешивании приливают по каплям 15 мл сухого эфира. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и кристаллизуют из этанола. Выход 0,65 г (83%), т. пл. 284 - 286oC. Найдено,%: C 51,46; H 5,43; N 10,3. C17H21IN3. Вычислено,%: C 51,65; H 5,32; N 10.63. Спектр ПМР (ДМФА-d7, δ): 2,38 (3H, с, 8-CH3); 3,16 (2H, т, β- CH2); 3,50 [6H, с, N(CH3)2]; 3,56 (2H, м, 4-CH2); 4,20 (2H, м, 3-CH2); 4,70
(2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 5,00 (2H, с, 1-CH2); 7,08 (1H, д, 7-H, J = 9 Гц), 7,29 (1H, с, 9-H), 7,63 (1H, д, 6-H, J = 9 Гц).2,2,8-Trimethyl-5- (2-cyanoethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide (compound 16):
Method a
To a stirred mixture of 0.1 g (0.3 mmol) of 2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide and 3 ml of acrylonitrile, ≈ 0 , 01 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), as a result of which the salt precipitate dissolves. Salt is added to the resulting solution in 0.1 g portions until dissolution stops [total 0.79 g (2 mmol)], the mixture is heated to 40 ° C. and 15 ml of dry ether are added dropwise with stirring. The precipitate was filtered off, washed with ether and crystallized from ethanol. Yield 0.65 g (83%), mp. 284 - 286 o C. Found,%: C 51.46; H 5.43; N, 10.3. C 17 H 21 IN 3 . Calculated,%: C 51.65; H 5.32; N, 10.63. PMR spectrum (DMF-d 7 , δ): 2.38 (3H, s, 8-CH 3 ); 3.16 (2H, t, β-CH 2 ); 3.50 [6H, s, N (CH 3 ) 2 ]; 3.56 (2H, m, 4-CH 2 ); 4.20 (2H, m, 3-CH 2 ); 4.70
(2H, t, α-CH 2 , J = 7 Hz); 5.00 (2H, s, 1-CH 2 ); 7.08 (1H, d, 7-H, J = 9 Hz), 7.29 (1H, s, 9-H), 7.63 (1H, d, 6-H, J = 9 Hz).
Метод B
К раствору 0,253 г (1 ммоль) нитрила 7 в 2 мл ацетона добавляют при перемешивании 0,12 мл (2 ммоль) иодистого метила, через сутки осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из спирта, сушат в вакууме. Выход 0,358 г (90%), т.пл. 284 - 286oC.Method B
To a solution of 0.253 g (1 mmol) of
Продукт идентичен соединению, полученному по методу A. The product is identical to the compound obtained according to method A.
Аналогично по методу A получен:
2,2,8-Триметил-5-(2-карбэтоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 17):
Выход 23%, т.пл. 196 - 198oC.Similarly, using method A, we obtained:
2,2,8-Trimethyl-5- (2-carbethoxyethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide (compound 17):
Пример 11. Example 11
2,2,8-Триметил-5-[5-метил-2-(2-N, N-диметиламиноэтил)индолил-3- метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 18):
Смесь 0,684 г (2 ммоль) 2,2,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолия иодида и 0.15 мл (1 ммоль) DBU в 3 мл пиридина нагревают при перемешивании при 80 - 100oC до растворения, и процедуру продолжают еще в течение 30 мин, смесь охлаждают, упаривают в вакууме, продукт промывают холодной водой, отфильтровывают и дважды кристаллизуют из воды. Выход 0,166 г (30%), т. пл. 228 - 230oC (разл.). Найдено, %: C 60,20; H 6,81; N 9,89. C28H37IN4. Вычислено,%: C 60,43; H 6,65; N 10,07. Спектр ПМР (ДМФА-d7, м.д., δ): 2,18 и 2,36 (6H, 2с, 8-CH3 и 6'-CH3), 2,43 (2H, т, 4-CH2, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 3,23 (2H, т, 3-CH2, J = 7 Гц), 3,42 (6H, с, N(CH3)2), 3,60 (6H, с, N(CH3)2), 4,00 (2H, т, β-CH2, J = 7 Гц), 4,95 (2H, с, Ind-С-N), 5,50 (2H, с, 1-СH2), 6,84 (1H, д, 6'-H, J = 8 Гц), 6,90 (1H, с, 4'-H), 7,02 (1H, д, 7'-H, J = 8 Гц), 7,26 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,31 (1H, с, 9-H), 7,52 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 10,96 (1H, с, NH).2,2,8-Trimethyl-5- [5-methyl-2- (2-N, N-dimethylaminoethyl) indolyl-3-methyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4.3 -b] indolium iodide (compound 18):
A mixture of 0.684 g (2 mmol) of 2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide and 0.15 ml (1 mmol) of DBU in 3 ml of pyridine is heated with stirring at 80 - 100 o C until dissolved, and the procedure is continued for another 30 minutes, the mixture is cooled, evaporated in vacuo, the product is washed with cold water, filtered and crystallized twice from water. Yield 0.166 g (30%), mp. 228 - 230 o C (decomp.). Found,%: C 60.20; H 6.81; N, 9.89. C 28 H 37 IN 4 . Calculated,%: C 60.43; H 6.65; N, 10.07. PMR spectrum (DMF-d 7 , ppm, δ): 2.18 and 2.36 (6H, 2s, 8-CH 3 and 6'-CH 3 ), 2.43 (2H, t, 4- CH 2 , J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, α-CH 2 , J = 7 Hz), 3.23 (2H, t, 3-CH 2 , J = 7 Hz), 3.42 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.60 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 4.00 (2H, t, β-CH 2 , J = 7 Hz), 4, 95 (2H, s, Ind-C -N), 5.50 (2H, s, 1-CH 2 ), 6.84 (1H, d, 6'-H, J = 8 Hz), 6.90 (1H, s, 4'-H) 7.02 (1H, d, 7'-H, J = 8 Hz), 7.26 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz), 7.31 (1H, s, 9-H) 7.52 (1H, d, 6-H, J = 8 Hz); 10.96 (1H, s, NH).
Пример 12. Example 12
2,2,8-Триметил-5-N-метилкарбамоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 19):
К перемешиваемой смеси 0,342 г (1 ммоль) 2,2,8-триметил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолия иодида и 3 мл метилизоцианата добавляют 1 каплю DBU, осторожно нагревают до растворения соли. Избыток метилизоцианата упаривают в вакууме, остаток промывают эфиром, кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 0,3 г (75%), т.пл. 174 - 175oC. Найдено,%: C 48,05; H 5,40; N 10,33. C16H22IN3O. Вычислено, %: C 48,11; H 5,56; N 10,53. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м. д. , δ): 2,23 (3H, с, 8-CH3), 2,74 (3H, с, NCH3), 3,06 (2H, м, 4-CH2), 3,13 (6H, с, N(CH3)2), 3,67 (2H, м, 3-CH2), 4,64 (2H, с, 1-CH2), 7,00 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,14 (1H, с, 9-H), 7,50 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,88 (1H, уш.с. NH).2,2,8-Trimethyl-5-N-methylcarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide (compound 19):
To a stirred mixture of 0.342 g (1 mmol) of 2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide and 3 ml of methyl isocyanate add 1 drop of DBU, carefully heat before dissolving the salt. The excess methyl isocyanate was evaporated in vacuo, the residue was washed with ether, and crystallized from acetonitrile. Yield 0.3 g (75%), mp. 174 - 175 o C. Found,%: C 48.05; H 5.40; N, 10.33. C 16 H 22 IN 3 O. Calculated,%: C 48.21; H 5.56; N, 10.53. PMR spectrum (DMSO-d 6 , ppm, δ): 2.23 (3H, s, 8-CH 3 ), 2.74 (3H, s, NCH 3 ), 3.06 (2H, m, 4-CH 2 ), 3.13 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.67 (2H, m, 3-CH 2 ), 4.64 (2H, s, 1-CH 2 ), 7.00 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz), 7.14 (1H, s, 9-H), 7.50 (1H, d, 6-H, J = 8 Hz), 7 88 (1H, br.s. NH).
Пример 13. Example 13
цис((±))-2,8-Диметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 20):
К раствору 0,55 г (2 ммоль) дигидрохлорида цис((±))2,8-диметил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 2 мл горячей воды добавляют при перемешивании 0,2 г (2,5 ммоль) цианата калия. Смесь вспенивается, раствор становится прозрачным. Добавляют еще 0,08 г (1 ммоль) цианата калия, раствор мутнеет, при охлаждении образуется осадок, и смесь густеет. Осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из спирта. Выход 0,325 г (72%), т. пл. 116 - 117oC. Найдено: M+ 249. C14H19N3O. Вычислено: M+ 249. Спектр ПМР ((CD3)2CO+CDCl3, м.д., δ): 1,55 и 1,90 (2H, 2м, 4-CH2), 2,23 и 2,28 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,40 (2H, м, 3-CH2), 2,69 и 3,42 (3H, 2м, 1-CH2, 9b-H), 4,30 (1H, м, 4a-H), 5,64 (2H, c, NH2), 6,89 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,01 (1H, с, 9-H), 7,61 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).cis ((±)) - 2,8-Dimethyl-5-carbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 20):
To a solution of 0.55 g (2 mmol) of cis dihydrochloride ((±)) 2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole in 2 ml of hot water is added with stirring 0.2 g (2.5 mmol) of potassium cyanate. The mixture foams, the solution becomes clear. Another 0.08 g (1 mmol) of potassium cyanate is added, the solution becomes cloudy, a precipitate forms upon cooling, and the mixture thickens. The precipitate is filtered off, washed with water, crystallized from alcohol. Yield 0.325 g (72%), mp 116 - 117 o C. Found: M + 249. C 14 H 19 N 3 O. Calculated: M + 249. PMR spectrum ((CD 3 ) 2 CO + CDCl 3 , ppm, δ): 1.55 and 1.90 (2H, 2m, 4-CH 2 ), 2.23 and 2.28 (6H, 2s, 2- and 8-CH 3 ), 2.40 (2H, m, 3-CH 2 ), 2.69 and 3.42 (3H, 2m, 1-CH 2 , 9b-H), 4.30 (1H, m, 4a-H), 5.64 (2H, s, NH 2 ), 6.89 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz), 7.01 (1H, s, 9-H), 7.61 (1H, d, 6-H, J = 8 Hz).
С помощью аналогичной методики получен:
цис((±))2,8-Диметил-5-тиокарбамоил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (соединение 21):
Выход 64%, т.пл. 156 - 158oC (из ацетонитрила).Using a similar technique, we obtained:
cis ((±)) 2,8-Dimethyl-5-thiocarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 21):
Yield 64%, mp. 156 - 158 o C (from acetonitrile).
Пример 14
цис((±))2,8-Диметил-5-фенилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 22):
К раствору 2,63 г (13 ммоль) цис((±))-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 20 мл абсолютного эфира при перемешивании добавляют по каплям 2 мл (1,76 г, 13 ммоль) фенилизотиоцианата. Через 30 мин выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 4,65 г (86%), т.пл. 168 - 169oC. Найдено: M+ 341. C20H23N3S. Вычислено: M+ 341. ИК спектр: ν = 1475 (C=S), 3270 (NH) см-1. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 1,60 и 1,97 (2H, 2м, 4-CH3), 2,30 и 2,32 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,38 - 2,78 и 3,32 - 3,54 (5H, 2м, 3- и 1-CH2, 9b-H), 5,20 (1H, м, 4a-H), 6,99 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,12 - 7,50 (7H, м, 6- и 9-H, C6H5), 7,80 (1H, с, NH).Example 14
cis ((±)) 2,8-Dimethyl-5-phenylthiocarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 22):
To a solution of 2.63 g (13 mmol) cis ((±)) - 2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole in 20 ml of absolute ether, 2 ml (1.76 g, 13 mmol) of phenylisothiocyanate are added dropwise with stirring. After 30 minutes, the precipitated crystals are filtered off, washed with ether. Yield 4.65 g (86%), mp. 168 - 169 o C. Found: M + 341. C 20 H 23 N 3 S. Calculated: M + 341. IR spectrum: ν = 1475 (C = S), 3270 (NH) cm -1 . 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , ppm, δ): 1.60 and 1.97 (2H, 2m, 4-CH 3 ), 2.30 and 2.32 (6H, 2s, 2- and 8-CH 3 ), 2.38 - 2.78 and 3.32 - 3.54 (5H, 2m, 3- and 1-CH 2 , 9b-H), 5.20 (1H, m, 4a-H), 6 99 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz), 7.12 - 7.50 (7H, m, 6- and 9-H, C 6 H 5 ), 7.80 (1H, s, NH).
Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-циклогексилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 23):
Выход 89%, т.пл. 165 - 166oC.The following method was obtained:
cis (±) -2,8-dimethyl-5-cyclohexylthiocarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 23):
Yield 89%, mp. 165 - 166 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-н-бутилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 24):
Выход 88%, т.пл. 157 - 158oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5-n-butylcarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 24):
Yield 88%, mp. 157 - 158 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-фенилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 25):
Выход 93%, т.пл. 204 - 205oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5-phenylcarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 25):
Yield 93%, mp. 204 - 205 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-N-бензолкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 26):
Выход 96%, т.пл. 230 - 233oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5-N-benzenecarbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 26):
Yield 96%, mp. 230 - 233 o C.
Пример 15
цис(±)-2,8-Диметил-5-трифторацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 27):
К раствору 0,202 г (1 ммоль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основания) в 2 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют по каплям 0,23 г (0,15 мл; 1,1 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Растворитель медленно упаривают при 60 - 70oC. После охлаждения добавляют 1 мл воды, растирают до образования осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 0,237 г (90%), т.пл. 162 - 164oC. Найдено,%: C 74,87; H 7,31; N 12.35. C15H17F3N2O. Вычислено,%: C 60,38; H 5,75; N 9,39. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 1,60 - 2,56 (4H, м, 3-CH2, 4-CH2), 2,32 и 2,38 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,75 (1H, м, 9b-H), 3,46 (2H, м, 1-CH2), 4,56 (1H, м, 4a-H), 7,06 (1H, д, 7-H, J = 5 Гц), 7,12 (1H, с, 9-H), 7,93 (1H, д, 6-H, J = 5 Гц).Example 15
cis (±) -2,8-dimethyl-5-trifluoroacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 27):
To a solution of 0.202 g (1 mmol) cis (±) -2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (base) in 2 ml with methylene chloride, 0.23 g (0.15 ml; 1.1 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added dropwise with stirring. The solvent is slowly evaporated at 60 - 70 o C. After cooling, add 1 ml of water, triturated to form a precipitate. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. Yield 0.237 g (90%), mp. 162 - 164 o C. Found,%: C 74.87; H 7.31; N, 12.35. C 15 H 17 F 3 N 2 O. Calculated,%: C 60.38; H 5.75; N, 9.39. 1H-NMR spectrum (CDCl 3 , ppm, δ): 1.60 - 2.56 (4H, m, 3-CH 2 , 4-CH 2 ), 2.32 and 2.38 (6H, 2s, 2 - and 8-CH 3 ), 2.75 (1H, m, 9b-H), 3.46 (2H, m, 1-CH 2 ), 4.56 (1H, m, 4a-H), 7, 06 (1H, d, 7-H, J = 5 Hz), 7.12 (1H, s, 9-H), 7.93 (1H, d, 6-H, J = 5 Hz).
Пример 16. Example 16
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-бромбензоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 28):
К раствору 0,202 г (1 ммоль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основания) в 2 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 0,24 г (1.1 ммоль) 2-бромбензоилхлорида. Растворитель упаривают в вакууме, твердый остаток промывают эфиром. Выход 0,37 г (95%), т. пл. 190 - 192oC. Найдено,%: C 56,72; H 5,41; N 6,55. C20H21BrN2O • HCl. Вычислено,%: C 57,13; H 5,28; N 6,67. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 2,8 - 3,2 (4H, м, 3-CH2, 4-CH2), 2,28 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 4,00 и 5,60 (4H, 2м, 1-CH2, 4a-H, 9b-H), 6,7 - 7,8 (7H, м, C6H5).cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-bromobenzoyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 28):
To a solution of 0.202 g (1 mmol) cis (±) -2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (base) in 2 ml methylene chloride is added with stirring 0.24 g (1.1 mmol) of 2-bromobenzoyl chloride. The solvent was evaporated in vacuo, the solid residue was washed with ether. Yield 0.37 g (95%), mp. 190 - 192 o C. Found,%: C 56.72; H 5.41; N, 6.55. C 20 H 21 BrN 2 O • HCl. Calculated,%: C 57.13; H 5.28; N, 6.67. 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , ppm, δ): 2.8 - 3.2 (4H, m, 3-CH 2 , 4-CH 2 ), 2.28 (6H, 2s, 2- and 8- CH 3 ), 4.00 and 5.60 (4H, 2m, 1-CH 2 , 4a-H, 9b-H), 6.7 - 7.8 (7H, m, C 6 H 5 ).
Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-метилбензоил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 29):
Выход 93%, т.пл. 241 - 243oC.The following method was obtained:
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-methylbenzoyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 29):
Yield 93%, mp. 241 - 243 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-(3,4,5-триметоксибензоил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 30):
Выход 89%, т.пл. 182 - 184oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride ( connection 30):
Yield 89%, mp. 182 - 184 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-(1-нафтилацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 31):
Выход 81%, т.пл. 191 - 193oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5- (1-naphthylacetyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 31):
Yield 81%, mp. 191 - 193 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-метилсульфонил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 32):
Выход 85%, т.пл. 216 - 217oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5-methylsulfonyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 32):
Yield 85%, mp. 216 - 217 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-нитрофенилсульфонил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 33):
Выход 88%, т.пл. 222 - 224oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-nitrophenylsulfonyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 33):
Yield 88%, mp. 222 - 224 o C.
цис(±)-2,8-Диметил-5-(3-пиридилсульфонил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 34):
Выход 92%, т.пл. 239 - 241oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5- (3-pyridylsulfonyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 34):
Yield 92%, mp. 239 - 241 o C.
Пример 17
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-бромпропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 35):
К раствору 6,4 г (32 моль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основание) в 50 мл абсолютного бензола при охлаждении до 0oC и перемешивании добавляют по каплям 7,88 мл (46 ммоль) 2-бромпропионилхлорида. Через 1 час осадок гидрохлорида (35) отфильтровывают. Выход 13,1 г (88%), т.пл. 150oC (разл.). Осадок растворяют в воде, подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из абсолютного эфира. Получают основание 35, т.пл. 134oC. Найдено,%: C 57,24; H 6,38; N 7,98. C16H21BrN2O. Вычислено,%: C 57,13; H 6,30; N 8,33. Спектр ПМР гидрохлорида (ДМСО-d6, м.д. , δ): 1,56 и 2,30 (2H, 2м, 4-CH2), 1,58 (3H, д, CH3C, J = 7 Гц), 2,32 (3H, с, 8-CH3), 2,80 (3H, с, 2-CH3), 3,05 и 3,20 (3H, 2м, 1-H и 3-CH2), 3,85 (1H, м, 1-H'), 4,27 (1H, м, 9b-H), 4,84 (1H, м, 4a-H), 5,24 (1H, м, CCH3), 7,12 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7.43 (1H, с, 9-H), 7,90 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 9,38 (1H, с, NH).Example 17
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-bromopropionyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 35):
To a solution of 6.4 g (32 mol) cis (±) -2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (base) in 50 ml of absolute benzene, while cooling to 0 ° C and stirring, are added dropwise 7.88 ml (46 mmol) of 2-bromopropionyl chloride. After 1 hour, the precipitate of hydrochloride (35) is filtered off. Yield 13.1 g (88%), mp. 150 o C (decomp.). The precipitate is dissolved in water, alkalinized with sodium carbonate, extracted with ether, dried with sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was crystallized from absolute ether. Get the
Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-хлорацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 36):
Выход 90%, т.пл. 195 - 205oC (из спирта).The following method was obtained:
cis (±) -2,8-dimethyl-5-chloroacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 36):
Yield 90%, mp. 195 - 205 o C (from alcohol).
цис(±)-2,8-Диметил-5-((E)-2-бутеноил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 37):
Выход: 62%, т.пл. 113 - 114oC.cis (±) -2,8-dimethyl-5 - ((E) -2-butenoyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 37):
Yield: 62% mp. 113 - 114 o C.
Пример 18
цис(±)-2,8-Диметил-5-метоксиацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 38):
К раствору 0,1 г (4.3 моль) натрия в 10 мл метанола при перемешивании добавляют 0,63 г (2 ммоль) гидрохлорида 36, кипятят 1 час, охлаждают. Выпавший осадок хлорида натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают и добавляют 2 мл воды и 10 мл бензола. Органический слой отделяют, сушат карбонатом калия, добавляют этанол, насыщенный хлористым водородом, до pH 1, упаривают в вакууме, кристаллизуют из абсолютного изопропанола. Выход 0,34 г (55%), т.пл. 222 - 224oC. Найдено,%: C 61,56; H 7,60; N 8,95. C16H22N2O2 • HCl. Вычислено, %: C 61,91; H 7.47; N 9.03. Спектр ПМР основания (CDCl3-d6, м.д., δ ): 1,80 (2H, м, 4-CH2), 2,13 и 2,20 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,32 (3H, с, OCH3), 2,60 - 3,10 (5H, м, 3-CH2, 1-CH2, 9b-H), 3,34 (2H, м, CH2O), 3,70 (1H, м, 4a-H), 6,50 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 6,74 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 6,81 (1H, с, 9-H).Example 18
cis (±) -2,8-dimethyl-5-methoxyacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride (compound 38):
To a solution of 0.1 g (4.3 mol) of sodium in 10 ml of methanol, 0.63 g (2 mmol) of
Пример 19
цис(±)-2,8-Диметил-5-N-пирролидиноацетил- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 39):
К раствору 0,93 г (3 моль) амида 36 в 10 мл бензола добавляют избыток пирролидина и кипятят в течение 5 часов. Отфильтровывают хлоргидрат пирролидина, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,65 г (69%), т.пл. 108 - 110oC. Найдено,%: C 72,9; H 8.53; N 13.35. C19H27N3O. Вычислено,%: C 72,79; H 8,69; N 13,41. Спектр ПМР: (CD3CN, м.д., δ): 1,35 и 2,00 (2H, м, 4-CH2); 1,74 (4H, м, (CH2)2); 2,18 и 2,25 (6H, 2с, 2- и 8-CH3); 2,58 (4H, м, (CH2)2N); 3,20 - 3,57 (5H, м, 1- и 3-CH2, 9-β-H); 4,48 (1H, м, 4H); 6,95 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц); 7,08 (1H, с, 9-H); 7,84 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).Example 19
cis (±) -2,8-dimethyl-5-N-pyrrolidinoacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 39):
To a solution of 0.93 g (3 mol) of
Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-5-морфолиноацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 40):
Выход 38%, т.пл. 150 - 152oC (из гексана).Following this technique, receive:
cis (±) -2,8-dimethyl-5-morpholinoacetyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 40):
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-N-пиперидинопропионил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 41):
Выход 14%, т.пл. 144 - 145oC (из эфира).cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-N-piperidinopropionyl) 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 41) :
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-N-морфолинопропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 42):
Выход 63%, т.пл. 230oC (из эфира с разл.).cis (±) -2,8-dimethyl-5- (2-N-morpholinopropionyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 42) :
Yield 63%, mp. 230 o C (from ether decomp.).
Пример 20. Example 20
цис(±)-2,8-Диметил-5-(4-метил-1-пиридинийацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол хлорид (соединение 43):
К 3 мл 4-метилпиридина добавляют при перемешивании 0,315 г (1 ммоль) гидрохлорида 36, перемешивают при 60 - 80oC в течение 1 часа. Смесь упаривают в вакууме, промывают изопропанолом, перекристаллизовывают из спирта и сушат в вакууме. Выход 0.29 г (79%), т.пл. 234 - 236oC. Найдено,%: C 67,92; H 6.90; N 11.12. C21H26ClN3O. Вычислено,%: C 67,89; H 7,06; N 11,32. Спектр ПМР: (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,64 (2H, м, 4-CH2), 2,30 и 2,62 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,83 (3H, с, 4'-CH3), 3,00 - 3,87 (4H, м, 1- и 3-CH2), 4,24 (1H, м, 9b-H), 4,90 (1H, м, 4a-H), 6,05 и 6,11 (2H, 2д, CH2CO, J = 15 Гц), 7,08 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,38 (1H, с, 90-H), 7,70 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 8,06 (2H, д, 3'- и 5'-H, J = 7 Гц), 9,00 (2H, д, 2'- и 6'-H, J = 7 Гц).cis (±) -2,8-dimethyl-5- (4-methyl-1-pyridinium acetyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole chloride ( connection 43):
0.315 g (1 mmol) of
Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-5-(1-пиридинийацетил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол хлорид (соединение 44):
Выход 80%, т.пл. 280oC (из спирта с разл).Following this technique, receive:
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (1-pyridinium acetyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole chloride (compound 44):
цис(±)-2,8-Диметил-5-[2-(4-метил-1-пиридиний)пропионил[- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол бромид (соединение 45):
Выход 70%, т.пл. 218 - 220oC (из спирта).cis (±) -2,8-dimethyl-5- [2- (4-methyl-1-pyridinium) propionyl [- 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3- b] indole bromide (compound 45):
Пример 21
цис(±)-2,8-Диметил-5-(3-карбоксипропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 46):
К раствору 0,202 г (2 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола (основания) в 5 мл эфира при перемешивании добавляют 0,11 г (1,1 ммоль) янтарного ангидрида, нагревают до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок. Перекристаллизовывают из спирта. Выход 0,242 г (80%), т. пл. 156 - 159oC. Найдено,%: C 67,22; H 7,70; N 9,33. C17H22N2O3. Вычислено,%: C 67,51; H 7,34; N 9,27. Спектр ПМР: (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,30 и 2,00 (2H, 2м, 4-CH2), 2,18 и 2,27 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,44 (4H, м, COCH2CH2CO), 2,80 (1H, м, 1-H), 3,41 (4H, м, 1'-H, 9b-H и 3-CH2), 4,45 (1H, м, 4a-H), 6,95 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,08 (1H, с, 9-H), 7,83 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).Example 21
cis (±) -2,8-dimethyl-5- (3-carboxypropionyl) - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (compound 46):
To a solution of 0.202 g (2 mmol) of 2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole (base) in 5 ml of ether is added with stirring , 11 g (1.1 mmol) of succinic anhydride, heated to a boil, cooled, the precipitate was filtered off. Recrystallized from alcohol. Yield 0.242 g (80%), mp. 156 - 159 o C. Found,%: C 67.22; H 7.70; N, 9.33. C 17 H 22 N 2 O 3 . Calculated,%: C 67.51; H 7.34; N, 9.27. PMR spectrum: (DMSO-d 6 , ppm, δ): 1.30 and 2.00 (2H, 2m, 4-CH 2 ), 2.18 and 2.27 (6H, 2s, 2- and 8-CH 3 ), 2.44 (4H, m, COCH 2 CH 2 CO), 2.80 (1H, m, 1-H), 3.41 (4H, m, 1'-H, 9b-H and 3-CH 2 ), 4.45 (1H, m, 4a-H), 6.95 (1H, d, 7-H, J = 8 Hz), 7.08 (1H, s, 9-H) 7.83 (1H, d, 6-H, J = 8 Hz).
Пример 22
цис(±)2-Метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол тригидрохлорид (соединение 47):
К раствору 0,9 г (2 ммоль) высушенного в вакууме при 120oC полуторного сульфата 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 10 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют небольшими порциями 0,65 г (10 ммоль) порошка цинка, нагревают до растворения и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл эфира и 10 мл 20%-ного гидроксида натрия, перемешивают до растворения осадка. Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют 5 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат карбонатом калия, упаривают, растворяют в избытке спирта, насыщенного хлористым водородом, и упаривают досуха в вакууме. Остаток промывают абсолютным эфиром, кристаллизуют из спирта с ацетоном, сушат в вакууме. Выход 0,52 г (65%), т. пл. 234 - 236oC. Найдено, %: C 58,10; H 6,53; N 10.05. C20H25N3 • 3HCl. Вычислено,%: C 57.81; H 6.80; N 10.12. Спектр ПМР основания (CDCl3, м.д., δ): 1,76 (2H, м, 4-CH2), 2,10 и 2,41 (6H, 2с, 2-CH3 и 6'-CH3), 2,58 - 2,77 (4H, т+м, β- и 3-CH2, J = 7 Гц), 3,00 - 3,30 (5H, м, α- и 1-CH2, 9b-H), 3,48 (1H, м, 4a-H), 6,40 (1H, д, 6-H, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, 9-H, J = 7 Гц), 6,88 - 7,06 (3H, м, 7-, 8- и 5'-H), 7,31 (1H, дд, 4'-H, J1 = 9 Гц, J2 = 3 Гц), 8,29 (1H, д, 2'-H, J = 8 Гц).Example 22
cis (±) 2-Methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole trihydrochloride (compound 47):
To a solution of 0.9 g (2 mmol) of vacuum-dried at 120 ° C. sesquioxide of 2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro 1H-pyrido [4,3-b] indole in 10 ml trifluoroacetic acid was added with stirring in small portions 0.65 g (10 mmol) of zinc powder, heated to dissolve and evaporated in vacuo. 10 ml of ether and 10 ml of 20% sodium hydroxide are added to the residue, stirred until the precipitate is dissolved. The ether layer was separated, the aqueous was extracted with 5 ml of ether. The combined ether extracts were dried with potassium carbonate, evaporated, dissolved in excess alcohol saturated with hydrogen chloride, and evaporated to dryness in vacuo. The residue was washed with absolute ether, crystallized from alcohol with acetone, dried in vacuo. Yield 0.52 g (65%), mp. 234 - 236 o C. Found,%: C 58.10; H 6.53; N, 10.05. C 20 H 25 N 3 • 3HCl. Calculated,%: C 57.81; H 6.80; N 10.12. 1 H-NMR spectrum of the base (CDCl 3 , ppm, δ): 1.76 (2H, m, 4-CH 2 ), 2.10 and 2.41 (6H, 2s, 2-CH 3 and 6'-CH 3 ), 2.58 - 2.77 (4H, t + m, β- and 3-CH 2 , J = 7 Hz), 3.00 - 3.30 (5H, m, α- and 1-
Пример 23
цис(±)-2,2,8-Триметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 48):
К раствору 0,14 г (0.57 ммоль) соединения 20 в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,1 мл (1,5 ммоль) иодистого метила. Через 24 часа осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом. Выход: 0,21 г (95%), т.пл. 274 - 276oC (из спирта). Найдено,%: C 49,80; H 5,33; N 10,45. C15H22IN3O. Вычислено, %: C 49,63; H 5,39; N 10,22. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,76 и 2,32 (1H, 2м, 4-CH2), 2,23 (3H, с, 8-CH3), 2,92 и 3,20 [6H, 2с, N+(C )2], 3,35 (2H, м, 1-CH2), 3,71 , 3,82 и 4,10 (3H, 3м, 3-CH2, 9b-H), 4,46 (1H, м, 4a-H), 6,54 (2H, с, NH2), 7,00 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,22 (1H, с, 9-H), 7,70 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).Example 23
cis (±) -2,2,8-trimethyl-5-carbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium iodide (compound 48):
To a solution of 0.14 g (0.57 mmol) of
Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-2-(2,4-диметилбензил) 5-карбамоил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий хлорид (соединение 49):
Выход 80%, т.пл. 205 - 206oC.Following this technique, receive:
cis (±) -2,8-dimethyl-2- (2,4-dimethylbenzyl) 5-carbamoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolium chloride (compound 49):
Синтезированные соединения формулы I приведены в Таблице 1. The synthesized compounds of formula I are shown in Table 1.
Как отмечалось выше, соединения формулы I согласно изобретению обладают анти-NMDA активностью, которая подтверждена результатами биологических испытаний. As noted above, the compounds of formula I according to the invention have anti-NMDA activity, which is confirmed by the results of biological tests.
Проведение эксперимента
Эксперименты проводились на самцах белых беспородных мышей, имеющих вес 20-24 г. Исследуемое соединение вводилось внутрибрюшинно за 40 минут до введения NMDA. Соединение использовали в виде раствора в 0,2 моль 5% водного диметилсульфоксида. Мышам предварительно под эфирным наркозом удаляли на голове кожный лоскут и в черепе тонким сверлом делали отверстие. Затем внутрь бокового желудочка мозга вводили NMDA с помощью микрошприца в дозе 0,1 мкг в объеме 1,4 мкл. Глубина погружения иглы микрошприца составляла 2,5 мм. Точность попадания NMDA контролировали путем введения метиленового синего. После операции рану обрабатывали 2% раствором новокаина [Григорьев В. В. , Неманова В.А. - Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 1989, No. 9, стр. 299-302]. После выхода из наркоза у мышей не обнаруживалось признаков боли или беспокойства. Оценка результатов проводилась спустя 2-4 часа после операции.Experiment
The experiments were carried out on male white outbred mice weighing 20-24 g. The test compound was administered intraperitoneally 40 minutes before the introduction of NMDA. The compound was used as a solution in 0.2 mol of 5% aqueous dimethyl sulfoxide. Mice previously under ether anesthesia removed the skin flap on their heads and made a hole in the skull with a thin drill. Then, NMDA was injected into the lateral ventricle of the brain using a microsyringe in a dose of 0.1 μg in a volume of 1.4 μl. The depth of immersion of the needle of the microsyringe was 2.5 mm. The accuracy of the NMDA was controlled by the introduction of methylene blue. After surgery, the wound was treated with a 2% solution of novocaine [Grigoryev V.V., Nemanova V.A. - Bull. Expert. Biol. Honey., 1989, No. 9, pp. 299-302]. After exiting anesthesia, the mice showed no signs of pain or anxiety. Evaluation of the results was carried out 2-4 hours after surgery.
В качестве контроля использовались животные, получавшие физраствор. В контрольной группе введение NMDA в боковой желудочек в дозе 0,1 мкг на мышь вызывало бег, прыжки, судороги, а затем и гибель животного. В экспериментальной группе предварительное введение исследуемых веществ предотвращало развитие судорог и гибель животного. As a control, we used animals that received saline. In the control group, the introduction of NMDA into the lateral ventricle at a dose of 0.1 μg per mouse caused running, jumping, cramps, and then the death of the animal. In the experimental group, the preliminary administration of the test substances prevented the development of seizures and the death of the animal.
Каждая доза вещества испытывалась на группе из 6-8 животных. Активность соединений выражалась в виде величины ED50 (доза вещества, предотвращающая развитие судорог и гибель 50% животных), которую определяли методом авторов Литчфилда и Вилкоксона [Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1949, v. 96, pp. 99 - 114].Each dose of the substance was tested on a group of 6-8 animals. The activity of the compounds was expressed as the ED 50 value (dose of a substance that prevents the development of seizures and the death of 50% of animals), which was determined by the method of Litchfield and Wilcoxon [Litchfild JT, Wilcoxon FJ Pharmacol. Exp. Ther. - 1949, v. 96, pp. 99 - 114].
Результаты проведенных испытаний представлены в приведенной ниже Таблице 2. В качестве стандартного вещества в экспериментах испытывалась также 2-амино-5-фосфовалериановая кислота (AP5), о которой известно, что она является антагонистом NMDA-рецепторов [Evans et al. - Brit J. Pharmacol., 1982, v. 75, p. 65]. Эти данные также представлены в Таблице 2. The results of the tests are presented in Table 2 below. As a standard substance, 2-amino-5-phosphovalerianic acid (AP5), which is known to be an antagonist of NMDA receptors, was also tested in experiments [Evans et al. - Brit J. Pharmacol., 1982, v. 75, p. 65]. These data are also presented in Table 2.
Из данных, приведенных в Таблице 2, видно, что соединения формулы I согласно изобретению проявляют анти-NMDA активность при внутрибрюшинном введении в интервале ED50 от 9 до 46 мг/кг и превосходят по активности стандартное вещество АР5 в 4,2 - 21 раз. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, при лечении и профилактике заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система и, особенно, при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, мозговая ишемия, инфаркт, ангиоспазм, гипогликемия, остановка сердца, эпилепсия, мозговые травмы, шизофрения, паралич и др.From the data shown in Table 2, it can be seen that the compounds of formula I according to the invention exhibit anti-NMDA activity when administered intraperitoneally in the range of ED 50 from 9 to 46 mg / kg and superior to the standard substance AP5 in 4.2 to 21 times. However, they do not have a noticeable neurotoxic effect in the range of active studied doses, which makes them valuable for use in medicine, in the treatment and prevention of diseases, the glutamatergic neurotransmitter system is involved in the pathogenesis mechanism, and especially in the treatment of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease , Huntington's chorea, cerebral ischemia, heart attack, angiospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, epilepsy, brain injuries, schizophrenia, paralysis, etc.
Проведение эксперимента по определению острой токсичности
Острую токсичность веществ определяли на белых беспородных мышах самцах массой 22-26 г. Вещества вводили внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в 1% растворе крахмала. Срок наблюдения составлял 14 суток. Токсичность в виде LD50 рассчитывали по методу Литчфилда и Вилкоксона. [Litchfild J.T., Wilcoxon F.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, v. 96, pp. 99-114].Acute toxicity experiment
Acute toxicity of substances was determined on male outbred mice weighing 22-26 g. Substances were administered intraperitoneally in the form of a solution or suspension in a 1% starch solution. The observation period was 14 days. Toxicity in the form of LD 50 was calculated by the method of Litchfield and Wilcoxon. [Litchfild JT, Wilcoxon FJ, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, v. 96, pp. 99-114].
Примеры токсичности заявляемых соединений приведены в таблице 3. Examples of toxicity of the claimed compounds are shown in table 3.
В результате проведенных испытаний установлено, что LD50 исследованных соединений составляет от 45 до 800 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к умеренно и малотоксичным веществам. Хотя острая токсичность данных соединений несколько превосходит значение острой токсичности AP5, сравнение параметров терапевтического индекса, определяемого как отношение LD50/ED50 (Д.Н. Плутицкий и др. , - Хим. Фарм. Ж., 1986, N 10, 1209 - 1231), показывает, что большинство из исследованных соединений имеет существенное преимущество перед AP5.As a result of tests, it was found that the LD 50 of the investigated compounds is from 45 to 800 mg / kg In accordance with the classification of toxicity of chemicals, these compounds are classified as moderately and low toxic substances. Although the acute toxicity of these compounds slightly exceeds the value of acute toxicity of AP5, a comparison of the parameters of the therapeutic index, defined as the ratio of LD 50 / ED 50 (D.N. Plutitsky et al., - Chem. Pharm. J., 1986,
Следующий аспект изобретения составляет способ лечения и профилактики заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, предусматривающий назначение пациентам, нуждающимся в лечении, эффективного количества соединения формулы I. A further aspect of the invention is a method for the treatment and prevention of diseases in which glutamatergic neurotransmitter system is involved in the pathogenesis mechanism, which provides for the administration to patients in need of treatment an effective amount of a compound of formula I.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение. The dose to be administered for the active ingredient (the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts) varies depending on many factors, such as the age, gender, weight of the patient, symptoms and severity of the disease, the compound specifically prescribed, the method of administration, the form of the preparation in which active connection is assigned.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 200 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 10 до 200 мг в день, предпочтительно, от 15 до 150 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 100 мг в день, предпочтительно, от 5 до 50 мг, а при внутривенных инъекциях - от 1 до 50 мг в день, предпочтительно, от 1 до 25 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом. Usually, the total prescribed dose is from 1 to 200 mg per day. The total dose can be divided into several doses, for example, for taking from 1 to 4 times a day. For oral administration, the range of total doses of the active substance is from 10 to 200 mg per day, preferably from 15 to 150 mg. For parenteral administration, the prescribed dosage range is from 5 to 100 mg per day, preferably from 5 to 50 mg, and for intravenous injections from 1 to 50 mg per day, preferably from 1 to 25 mg. The exact dose can be chosen by the attending physician.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы I согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения. As is commonly accepted in medicine, the compounds of formula I according to the present invention are recommended to be used in the form of compositions constituting respectively the next aspect of the invention.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 5 до 30 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. The pharmaceutical composition according to the invention is prepared using methods generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of an active agent representing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as "active compound"), typically from 5 to 30% by weight, in in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents Options. In accordance with known methods, pharmaceutical compositions may be in various liquid or solid forms.
Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Examples of solid dosage forms include, for example, tablets, pills, gelatine capsules, etc.
Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др. Examples of liquid dosage forms for injection and parenteral administration include solutions, emulsions, suspensions, etc.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Compositions, as a rule, are obtained using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 5 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин. Compositions according to the invention in the form of tablets contain from 5 to 30% of the active compound and a filler (s) or carrier (s). As such for tablets, the following are used: a) diluents: beet sugar, lactose, glucose, sodium chloride, sorbitol, mannitol, glycol, disubstituted calcium phosphate; b) binders: aluminum magnesium silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone; c) disintegrants: dextrose, agar, alginic acid or its salts, starch, tween.
Пример 1. Example 1
100 мг таблетки, содержащие по 15.0 мг соединения 9
Соединение 9 - 15,0 мг
Лактоза - 40,0 мг
Альгиновая кислота - 20,0 мг
Лимонная кислота - 5,0 мг
Трагакант - 20,0 мг
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.100 mg tablets containing 15.0 mg of
Compound 9 - 15.0 mg
Lactose - 40.0 mg
Alginic acid - 20.0 mg
Citric Acid - 5.0 mg
Tragacanth - 20.0 mg
A tablet may be formed by compressing or molding the active ingredient with one or more additional ingredients.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 150 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (400 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г). Obtaining pressed tablets is carried out on a special installation. The active ingredient in free form, such as powder or granules, in an amount of 150 g (the amount of substance required to obtain 10,000 tablets) is mixed with a binder - tragacanth (200 g), mixed with a diluent - lactose (400 g), in a mixture loosening agent is added - alginic acid (200 g) and fragrance - citric acid (50 g).
Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 1 до 20% активного ингредиента. For gelatin capsules, colorants and stabilizers are additionally used. As dyes are used: tetrazine, indigo; as stabilizers can be represented: sodium metabisulfite, sodium benzoate. The proposed gelatin capsules contain from 1 to 20% of the active ingredient.
Пример 2. Example 2
500 мг таблетки, содержащие по 50 мг соединения 31
Соединение 31 - 50,0 мг
Глицерин - 100,0 мг
Сахарный сироп - 290,0 мг
Мятное масло - 40,0 мг
Натрия бензоат - 10,0 мг
Аскорбиновая кислота - 5,0 мг
Тетразин - 5,0 мг
500 г активного вещества (соединения 31) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) точно измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (2900 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (10 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества.500 mg tablets containing 50 mg of
Compound 31 - 50.0 mg
Glycerin - 100.0 mg
Sugar syrup - 290.0 mg
Peppermint Oil - 40.0 mg
Sodium benzoate - 10.0 mg
Ascorbic acid - 5.0 mg
Tetrazine - 5.0 mg
500 g of the active substance (compound 31) (the amount needed to prepare 10,000 capsules) is precisely ground and mixed in a mixer with glycerin (1000 g) and sugar syrup (2900 mg). After stirring, peppermint oil (400 g), sodium benzoate (10 g), ascorbic acid (50 g) and tetrazine (50 g) are added to the mixture. Gelatin capsules are prepared by the drip method. This method allows simultaneous drip dosing of a solution of a medicinal substance and heated gelatinous mass (900 g of gelatin) in chilled paraffin oil. As a result, seamless spherical gelatin capsules are formed, filled with a medicinal mixture, completely ready for use, containing 50 mg of the active substance.
Инъекционные формы композици предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того они могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Injectable forms of the composition are preferably isotonic solutions or suspensions. The above forms may be sterilized and contain additives such as preservatives: sodium metabisulfite, benzoic acid, sodium benzoate, a mixture of methylparaben and propylparaben; stabilizers: apricot and gum arabic, dextrin, starch paste, methyl cellulose, twin; salts regulating the osmotic pressure (sodium chloride), or buffers. In addition, they may contain other therapeutically useful substances.
Пример 3. Example 3
2 мл ампулы, содержащие по 20 мг соединения 24
Соединение 24 - 20,0 мг
Натрия хлорид 0,9% - 1,6 мл
Бензойная кислота - 10,0 мг
Метилцеллюлоза - 10,0 мг
Мятное масло - 0,4 мл
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 24 (20 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.2 ml ampoules containing 20 mg of
Compound 24 - 20.0 mg
Sodium chloride 0.9% - 1.6 ml
Benzoic acid - 10.0 mg
Cellulose - 10.0 mg
Peppermint Oil - 0.4 ml
For the preparation of injection forms, the active compound 24 (20 g; the amount required for the manufacture of 1000 ampoules) is ground finely and mixed in a mixer with peppermint oil (400 ml), then methyl cellulose (10 g) is added, mixed with a 0.9% sodium chloride solution (1600 ml) and benzoic acid (10 g) is added. The resulting solution is packaged in 2 ml ampoules and steam sterilized for 30 minutes.
Claims (48)
в которой пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 - H или низший алкил;
R2 - 2-(2-N,N-диметиламиноэтил)-5-R1-индолил-3-метильная группа (в которой R1 имеет значения, определенные выше) при условии, что представляет двойную связь, а R3 - H; или группа общей формулы
в которой Y выбран из группы, состоящей из H, галогена, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом; группы OR4 (в которой R4 - H, низший алкил), алкилсульфонила, арилсульфонила, группы NR5R6 (в которой R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет H, низший алкил, циклоалкил, бензил, фенил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже), или один из заместителей R5 и R6 представляет группу COR7 (в которой R7 - фенил), или R5 и R6, взятые вместе, представляет группу общей формулы (CH2)2 - W - (CH2)2 (в которой W представляет -O-, (CH2)q, где q = 0,1 или 2); группы COR8 (в которой R8 - низший алкил, OH; алкоксигруппа, фенил); CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно- или ди- или тризамещенного заместителями A, определенными ниже); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2,-3, или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные ниже); триалкиламмония;
циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия; z - O, S, H2; k = 0, 1, 2, 3, 4; l, m и n = 0, 1, причем 1) Y может иметь любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, а l = 0; 2) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 5) когда k = l = 0, m = 1 и z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 6) когда l = 0, тогда z является отличным от H2; 7) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S;
R3 представляет группу -(CH2)kY'-, в которой Y' - H, фенил, -бензоил- или N-фталимидогруппы, k имеет значения, определенные выше;
X представляет анион фармакологически приемлемой кислоты;
заместители A выбраны независимо из следующей группы: галоген,
низший алкил, низшая алкоксигруппа, NO2; при условии, что а) если представляет двойную связь и n = 0, то когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N, N, -диметиламино)этила или 3-(N, N-диметиламино)пропила, а когда R1 - H, тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N,N, -диметиламино)пропила, от группы общей формулы R4O-(CH2)2- (в которой R4 - C2 - C4-алкил) или от группы общей формулы R5R6N-(CH2)p- (в которой p = 2, R5 и R6 каждый - этил или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен, или p = 3 и R5 и R6 вместе представляют группу -(CH2)2O(CH2)2-); б) если представляет одинарную связь и n = 0, то когда R1 - H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила, когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила,
3-(N, N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E) 2-бутеноила в случае цис(-) изомера; в) если представляет двойную связь и n = 1, то когда каждый из R1 и R3 - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила; то когда каждый R1 и R3 - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила, когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X - иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил - и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила,
и их соли с фармакологически приемлемыми кислотами.1. 2-Methyl-5,8-substituted 2,3,4,5-tetra- and 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles and their quaternary salts with a quaternized nitrogen atom in position 2 of the general formula I
in which the dashed line with the solid line accompanying it represents a single or double bond;
R 1 is H or lower alkyl;
R 2 - 2- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -5-R 1 -indolyl-3-methyl group (in which R 1 has the meanings defined above), provided that represents a double bond, and R 3 is H; or a group of the general formula
in which Y is selected from the group consisting of H, halogen, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl; groups OR 4 (in which R 4 is H, lower alkyl), alkylsulfonyl, arylsulfonyl, groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 may be the same or different and each independently represents H, lower alkyl, cycloalkyl, benzyl, phenyl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined below), or one of the substituents R 5 and R 6 represents a COR 7 group (in which R 7 is phenyl), or R 5 and R 6 taken together represent a group of the general formula (CH 2 ) 2 - W - (CH 2 ) 2 (in which W represents —O—, (CH 2 ) q , where q = 0.1 or 2); COR 8 groups (in which R 8 - lower alkyl, OH; alkoxy na, phenyl); CN, CHal 3 (in which Hal - chloro, fluoro or bromo), aryl (optionally mono- or di- or tri- substituents A, defined below), 2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono - or disubstituted with lower alkyl) and its corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3, or -4 (in which R 3 has the meanings defined below); trialkylammonium;
cycloalkylammonium; N-azinium and N-azolium; z is O, S, H 2 ; k = 0, 1, 2, 3, 4; l, m and n = 0, 1, and 1) Y can have any of the indicated values only when k + m = 2 - 5, and l = 0; 2) when k = l = m = 0, then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 3) when k = 1, and l = m = 0, then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 4) when k = l = 0, m = 1 and z represents O, then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 5) when k = l = 0, m = 1 and z represents S, then Y represents only the group NR 5 R 6 in which R 6 is hydrogen; 6) when l = 0, then z is different from H 2 ; 7) when k = 0, and l = m = 1, then Z is different from S;
R 3 represents a group - (CH 2 ) k Y'-, in which Y 'is H, phenyl, benzoyl or N-phthalimidogroup, k has the meanings defined above;
X represents an anion of a pharmacologically acceptable acid;
substituents A are independently selected from the following group: halogen,
lower alkyl, lower alkoxy group, NO 2 ; provided that a) if represents a double bond and n = 0, then when R 1 is methyl, then R 2 is other than H, methyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl ) ethyl, 2- (N, N, dimethylamino) ethyl or 3- (N, N-dimethylamino) propyl, and when R 1 is H, then R 2, in addition to the above, is also different from n-butyl, cyclohexyl, 4 -chlorobenzyl, 2-phenylethyl, 2- and 3-pyridyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 1- (3-pyridyl) ethyl, 1- (6-methyl-3- pyridyl) ethyl, diethylaminocarbonyl, hydroxymethyl, 2-methyl-3- (N, N, dimethylamino) propyl, from the group of the general formula R 4 O- (CH 2 ) 2 - (in which R 4 - C 2 - C 4 -alkyl) or from a group of the general formula R 5 R 6 N- (CH 2 ) p - (in which p = 2, R 5 and R 6 are each ethyl or R 5 and R 6 together represent tetra - or pentamethylene, or p = 3 and R 5 and R 6 together represent the group - (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 -); b) if represents a single bond and n = 0, then when R 1 is H, then R 2 is other than H, methyl, ethyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl or (N-morpholino, or N-piperidino, or N, N- diethylamino) acetyl, 3-chloropropionyl, 3- (N-morpholino) propionyl or 5-chloropentanoyl when R 1 is methyl, then R 2 is other than H, 2,2,2-trifluoroethyl, 2- (N, N- dimethylamino) ethyl,
3- (N, N-dimethylamino) propyl, acetyl, 2-ethylhexanoyl, (E) 2-butenoyl in the case of the cis (-) isomer; c) if represents a double bond and n = 1, then when each of R 1 and R 3 is H and X is iodine, then R 2 is other than H, methyl, ethyl or propyl; then when each R 1 and R 3 is H and X is methyl sulfate, then R 2 is different from benzyl, when R 1 is H, R 3 is methyl and X is iodine, then R 2 is different from H; when R 1 is methyl, R 3 is H and X is iodine, then R 2 is other than H or methyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is chloro, then R 2 is other than H or benzyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is iodine, then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide,
and their salts with pharmacologically acceptable acids.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R2 представляет группу общей формулы -(CH2)k-Y, в которой Y выбран из группы, состоящей из H, галогена, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом; OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.1); группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1); группы COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п. 1); CN; CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенным выше); 2-, 3- и 4-пиридила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом, и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные в п.1); триалкиламмония; циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия;
k имеет значения, определенные в п.1 для формулы I, причем 1) когда k = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
2) когда k = 1, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия, при условии, что когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N,-диметиламино)этила, или 3-(N, N-диметиламино)пропила, а когда R1 - H, тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N, N, -диметиламино)пропила, от группы общей формулы R4O-(CH2)2- (в которой R4 - C2 - C4-алкил) или от группы общей формулы R5R6N-(CH2)p-, определенной в п.1.2. The compounds according to claim 1, which are derivatives of 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole of the general formula I.1
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
R 2 represents a group of the general formula - (CH 2 ) k —Y, in which Y is selected from the group consisting of H, halogen, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl; OR 4 (in which R 4 has the meanings defined in claim 1); groups NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 have the meanings defined in claim 1); groups COR 8 (in which R 8 has the meanings defined in paragraph 1); CN; CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo); aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined above); 2-, 3- and 4-pyridyl, optionally mono- or disubstituted with lower alkyl, and the corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3, or -4 (in which R 3 has the meanings defined in p. 1); trialkylammonium; cycloalkylammonium; N-azinium and N-azolium;
k has the meanings defined in claim 1 for formula I, and 1) when k = 0, then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N -asolium;
2) when k = 1, then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium, provided that when R 1 is methyl, then R 2 is other than H, methyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 2- (N, N, dimethylamino) ethyl, or 3- (N, N-dimethylamino) propyl, and when R 1 is H, then R 2 in addition to the above is also different from n-butyl, cyclohexyl, 4-chlorobenzyl, 2-phenylethyl, 2- and 3-pyridyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 2- ( 2-pyridyl) ethyl, 1- (3-pyridyl) ethyl, 1- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl, diethylaminocarbonyl, guide roxymethyl, 2-methyl-3- (N, N, dimethylamino) propyl, from the group of the general formula R 4 O- (CH 2 ) 2 - (in which R 4 is C 2 - C 4 -alkyl) or from the group of the general formula R 5 R 6 N- (CH 2 ) p - defined in claim 1.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R2 представляет группу общей формулы
в которой Y, Z, k, l и m имеют значения, определенные в п.1; причем 1) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 2) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2; 6) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что когда R1 - H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила, (N-морфолино-, N-пиперидино- или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила, а когда R1 - метил,
тогда R2 является отличным от H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E)-2-бутеноила в случае цис(-)изомера.3. The compounds of claim 1, which are derivatives of 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole of the general formula I.2
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
R 2 represents a group of the general formula
in which Y, Z, k, l and m have the meanings defined in claim 1; moreover, 1) when k = l = m = 0, then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 2) when k = 1 and l = m = 0, then Y has values other than halogen, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 3) when k = l = 0, m = 1 and Z is O, then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 4) when k = l = 0, m = 1, and Z represents S, then Y represents only the group NR 5 R 6 in which R 6 is hydrogen; 5) when l = 0, then Z is different from H 2 ; 6) when k = 0, and l = m = 1, then Z is different from S; with the proviso that when R 1 is H then R 2 is other than H, methyl, ethyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl, (N-morpholino, N-piperidino or N, N-diethylamino) acetyl, 3-chloropropionyl , 3- (N-morpholino) propionyl or 5-chloropentanoyl, and when R 1 is methyl,
then R 2 is other than H, 2,2,2-trifluoroethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, acetyl, 2-ethylhexanoyl, (E) -2- butenoyl in the case of the cis (-) isomer.
в которой пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 и X имеют значения, определенные в п.1;
R2 представляет 2-(2-N, N-диметиламиноэтил)-5-R1-индолил-3-метильную группу (в которой R1 имеет значения, определенные выше), при условии, что представляет двойную связь, а R3 - H; или группу общей формулы
в которой Y, Z, k, l и m имеют значения, определенные в п.1; причем 1) Y может иметь любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, а l = 0, 2) когда k = 1, m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2; 6) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что когда R1 и R3 каждый - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, или пропила; когда R1 и R3 - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила; когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X -
иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.4. The compounds according to claim 1, representing the quaternary salts of 2 methyl-2-R 3 CH 2 - 2,3,4,5-tetrahydro and 2-methyl-2-R 3 CH 2 - 2,3,4,4a , 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula I.3
in which the dashed line with the solid line accompanying it represents a single or double bond;
R 1 and X are as defined in claim 1;
R 2 represents a 2- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -5-R 1 -indolyl-3-methyl group (in which R 1 is as defined above), provided that represents a double bond, and R 3 is H; or a group of the general formula
in which Y, Z, k, l and m have the meanings defined in claim 1; moreover, 1) Y can have any of the indicated values only when k + m = 2 - 5, and l = 0, 2) when k = 1, m = 0, then Y is different from halogen, CHal 3 , OR 4 , NR 5 R 6 , aryl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 3) when k = l = 0, m = 1 and Z is O, then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 4) when k = l = 0, m = 1, and Z represents S, then Y represents only the group NR 5 R 6 in which R 6 is hydrogen; 5) when l = 0, then Z is different from H 2 ; 6) when k = 0, and l = m = 1, then Z is different from S; with the proviso that when R 1 and R 3 are each H and X is iodine, then R 2 is other than H, methyl, ethyl, or propyl; when R 1 and R 3 are H and X is methyl sulfate, then R 2 is other than benzyl; when R 1 is H, R 3 is methyl and X is iodine, then R 2 is other than H; when R 1 is methyl, R 3 is H and X is
iodine, then R 2 is other than H or methyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is chloro, then R 2 is other than H or benzyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is iodine, then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что когда R1 - метил, тогда Y является отличным от H, а когда R1 - H, тогда Y дополнительно является отличным также от циклогексила, 2- и 3-пиридила.5. The compounds according to claim 2, representing 5-substituted 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3b) indoles of the general formula I.1.1:
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of H, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, 2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), provided that when R 1 is methyl, then Y is different from H, and when R 1 is H, then Y is additionally also different from cyclohexyl, 2- and 3-pyridyl.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными в п.1); COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п.1); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что когда R1 - метил, тогда Y имеет значения, отличные от H, фенила, 2-пиридила; когда R1 - H, тогда Y отличен также от OH и 4-хлорфенила.6. The compounds of claim 2, representing 5- (substituted methyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.1.2
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of H, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, CN, CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo); aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined in claim 1); COR 8 (in which R 8 has the meanings defined in claim 1); 2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl), provided that when R 1 is methyl, then Y has values other than H, phenyl, 2-pyridyl; when R 1 is H, then Y is also different from OH and 4-chlorophenyl.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.2;
при условии, что когда R1 - метил, тогда Y имеет значения, отличные от диметиламиногруппы, 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила; когда R1 - H, тогда Y помимо указанных выше является отличным также от фенила, 2-пиридила, от группы OR4 (в которой R4 - C2 - C4-алкил), от группы R5R6N (в которой R5 и R6 каждый - этил или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен).7. The compounds of claim 2, representing 5- (2-substituted ethyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.1.3
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y has the meanings defined in clause 2;
with the proviso that when R 1 is methyl, then Y has values other than a dimethylamino group, 6-methyl-3-pyridyl or 4-pyridyl; when R 1 is H, then Y, in addition to the above, is also different from phenyl, 2-pyridyl, from the group OR 4 (in which R 4 is C 2 - C 4 -alkyl), from the group R 5 R 6 N (in which R 5 and R 6 are each ethyl or R 5 and R 6 together represent tetra- or pentamethylene).
в которой R1, R5 и R6 имеют значения, определенные в п.7; при условии, что когда R1 - метил, тогда R5 и R6 не могут одновременно быть метилами; когда R1 - H, тогда R5 и R6 дополнительно не могут одновременно быть метилами или этилами или R5 и R6 взятые вместе, отличны от тетра- или пентаметилена.8. The compounds according to claim 7, representing 5- (2-NR 5 -NR 6 amino-ethyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles total formulas I.1.3.1
in which R 1 , R 5 and R 6 have the meanings defined in paragraph 7; provided that when R 1 is methyl, then R 5 and R 6 cannot simultaneously be methyl; when R 1 is H, then R 5 and R 6 cannot additionally be simultaneously methyl or ethyl, or R 5 and R 6 taken together are different from tetra- or pentamethylene.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1.10. The compounds according to claim 7, representing 2-methyl-5- (2-cyanoethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.1.3.3
in which R 1 has the meanings defined in claim 1.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R8 - OH, алкокси.11. The compounds of claim 7, representing 5- (2-COR 8 -ethyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.1.3.4
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
R 8 is OH, alkoxy.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.2;
k = 3 или 4,
при условии, что когда R1 - метил и k = 3, тогда Y отличен от диметиламиногруппы, когда R1 - H и k = 3, тогда Y отличен также от группы N(CH2CH2)2O, а когда k = 4, Y отличен от H.12. The compounds according to claim 2, representing 5- (ω-substituted alkyl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.1.4
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y has the meanings defined in clause 2;
k = 3 or 4,
provided that when R 1 is methyl and k = 3, then Y is different from the dimethylamino group, when R 1 is H and k = 3, then Y is also different from the group N (CH 2 CH 2 ) 2 O, and when k = 4, Y is different from H.
в которой R1 и R5 имеют значения, определенные в п.3; Z представляет O или S.13. The compounds according to claim 3, representing 5- (N-substituted (thio) carbamoyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles general formula I.2.1
in which R 1 and R 5 have the meanings defined in claim 3; Z represents O or S.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y, k и l имеют значения, указанные в п.3,
при условии, что R1 - H и l = 0, тогда Y является отличным от H, N,N-диэтиламино- или N-пиперидиногруппы, если k = 1, от N-морфолиногруппы, если k = 1 или 2, и от хлора, если k = 1, 2 или 4; а когда R1 - метил, тогда Y является отличным от H, если k = 1 и l = 0 или если k = 4 и l = 1 и Alk - этил.14. The compounds according to claim 3, representing 5- (α- (ω -) - substituted alkanoyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b ) indoles of the general formula I.2.2
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y, k and l have the meanings indicated in clause 3,
provided that R 1 is H and l = 0, then Y is different from H, N, N-diethylamino or N-piperidino group, if k = 1, from the N-morpholino group, if k = 1 or 2, and from chlorine, if k = 1, 2 or 4; and when R 1 is methyl, then Y is different from H if k = 1 and l = 0 or if k = 4 and l = 1 and Alk is ethyl.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.14, кроме H), группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.14), CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше),
при условии, что когда R1 - метил, тогда Y отличен от (E)-пропенила-1 в случае цис(-)изомера.15. The compounds of claim 14, which are 5-acyl substituted 2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I.2.2.1
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of H, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, OR 4 (in which R 4 has the meanings defined in clause 14 except for H), the group NR 5 R 6 ( in which R 5 and R 6 have the meanings defined in clause 14), CHal 3 (in which Hal is chlorine, fluorine or bromine), aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with substituents A as defined above),
with the proviso that when R 1 is methyl, then Y is different from the (E) -penyl-1 in the case of the cis (-) isomer.
в которой
R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.14.16. The compounds of claim 14, representing 5- (α-substituted alkanoyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4.3 -b) indoles of the general formula I. 2.2.2
wherein
R 1 has the meanings given in claim 1;
Y has the meanings defined in clause 14.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.14;
k = 1 - 4, целое число,
при условии, что когда R1 - H, тогда Y является отличным от H, N,N-диэтиламино или N-пиперидиногруппы, если k = 1; от N-морфолиногруппы, если k = 1 или 2, и от хлора, если k = 1, 2 или 4; а когда R1 - метил и k = 1, тогда Y является H.17. The compounds of claim 14, representing 5- (ω-substituted alkanoyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles of the general formula I .2.2.3
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
Y has the meanings defined in clause 14;
k = 1 - 4, an integer,
with the proviso that when R 1 is H then Y is different from H, N, N-diethylamino or N-piperidino, if k = 1; from the N-morpholino group if k = 1 or 2, and from chlorine if k = 1, 2 or 4; and when R 1 is methyl and k = 1, then Y is H.
в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
k = 0 - 4, целое число;
Y выбран из группы, состоящей из H, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CF3, OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.1), NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 - H, тогда Y является отличным от H (при k = 1 или 2) или фенила (при k = 1), а когда R1 - метил, тогда Y является отличным от CF3 (при k = 1) и от диметиламиногруппы (при k = 2 или 3).18. The compounds according to claim 3, representing 5- (ω-substituted alkyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) -indoles of the general formula I.2.3
in which R 1 has the meanings defined in claim 1;
k = 0 - 4, an integer;
Y is selected from the group consisting of H, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, CF 3 , OR 4 (in which R 4 is as defined in claim 1), NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 have the meanings defined in paragraph 1), provided that when R 1 is H, then Y is different from H (for k = 1 or 2) or phenyl (for k = 1), and when R 1 is methyl, then Y is different from CF 3 (at k = 1) and from a dimethylamino group (at k = 2 or 3).
в которой R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные в п.4,
при условии, что когда R1 и R3 оба одновременно - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила; когда R1 и R3 оба одновременно - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила; когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X - иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.19. The compounds of claim 4, representing the quaternary salts of 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) -indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula I.3.1
in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings defined in paragraph 4,
with the proviso that when R 1 and R 3 are simultaneously H and X are iodine, then R 2 is other than H, methyl, ethyl or propyl; when R 1 and R 3 are both H and X both methyl sulphate, then R 2 is other than benzyl; when R 1 is H, R 3 is methyl and X is iodine, then R 2 is other than H; when R 1 is methyl, R 3 is H and X is iodine, then R 2 is other than H or methyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is chloro, then R 2 is other than H or benzyl; when R 1 is H, R 3 is phenyl and X is iodine, then R 2 is different from 3- (N, N, N-trimethylammonio) propyl iodide.
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, 2-, 3- или 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2,3- или -4- (где R3 имеет значения, определенные выше); при условии, что когда R1 и Y каждый - H и X - иод, тогда R3 является отличным от H или метила; когда R1 и Y каждый - H и X - хлор, тогда R3 является отличным от фенила; когда R3 и Y каждый - H и X - иод, тогда R1 является отличным от метила.20. The compounds according to claim 19, representing the quaternary salts of 5-substituted-2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) -indoles of the General formula I. 3.1.1
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of H, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, 2-, 3- or 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) and their corresponding 1-R quaternary salts 3 CH 2 -pyridinium-2,3- or -4- (where R 3 is as defined above); provided that when R 1 and Y are each H and X is iodine, then R 3 is other than H or methyl; when R 1 and Y are each H and X is chloro, then R 3 is other than phenyl; when R 3 and Y are each H and X is iodine, then R 1 is other than methyl.
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), алкилсульфонила, арилсульфонила, арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше), OR4 (в которой R4 - имеет значения, определенные в п.1), COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п.1), 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4- (где R3 имеет значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 и R3 каждый - H и X - иод или R1 - метил, а R3 - H и X - иод, тогда Y отличен от H; а когда R1 и R3 каждый - H и X - метилсульфат или R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда Y отличен от фенила.21. The compounds according to claim 19, representing the quaternary salts of 5- (substituted methyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) - indoles of the general formula I.3.1.2
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of H, cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower alkyl, CN, CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo), alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl (optionally mono, di- or trisubstituted with substituent A as defined above), OR 4 (in which R 4 is as defined in claim 1), COR 8 (in which R 8 is as defined in claim 1), 2-, 3 - and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) and the corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, -3 or -4- (where R 3 is as defined given in claim 1), provided that when R 1 and R 3 are each H and X is iodine or R 1 is methyl and R 3 is H and X is iodine, then Y is different from H; and when R 1 and R 3 are each H and X is methyl sulfate or R 1 is H, R 3 is phenyl and X is chlorine, then Y is different from phenyl.
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из CN, COOAlk, 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, 3 или -4- (где R3 имеет значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 и R3 каждый - H, а X - иод, тогда Y отличен от H.22. The compounds according to claim 19, representing the quaternary salts of 5- (2-substituted methyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b ) -indoles of the general formula I.3.1.3
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1;
Y is selected from the group consisting of CN, COOAlk, 2-, 3- and 4-pyridyl (optionally mono- or disubstituted with lower alkyl) and its corresponding quaternary salts of 1-R 3 CH 2 -pyridinium-2, 3 or -4- (where R 3 has the meanings defined in claim 1), provided that when R 1 and R 3 are each H and X is iodine, then Y is different from H.
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1,
Y выбран из группы, состоящей из циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным в п.1), группы OR4 (в которой R4 - имеет значения, определенные в п.1, кроме H), NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п. 1).23. The compounds according to claim 19, representing the quaternary salts of 5-acyl-2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) -indoles of the General formula I. 3.1.4
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1,
Y is selected from the group consisting of cycloalkyl, ethenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with lower CHal 3 (in which Hal is chloro, fluoro or bromo), aryl (optionally mono-, di- or trisubstituted with A, as defined in .1), groups OR 4 (in which R 4 - has the meanings defined in claim 1, except for H), NR 5 R 6 (in which R 5 and R 6 have the meanings defined in clause 1).
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1,
R2 представляет группу общей формулы
в которой k, l и m имеют значения, указанные в п.4; причем 1) Y имеет любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, и l = 0; 2) когда k = l = 0, m = 1, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) m = 0 только тогда, когда k = l = 0 и Y представляет алкилсульфонил, арилсульфонили или CN.24. The compounds of claim 4, representing the quaternary salts of 5-substituted 2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) - indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the general formula I.3.2
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1,
R 2 represents a group of the general formula
in which k, l and m have the meanings indicated in paragraph 4; moreover, 1) Y has any of the indicated values only when k + m = 2 - 5, and l = 0; 2) when k = l = 0, m = 1, then Y is different from halogen, OH, CN, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, trialkylammonium, cycloalkylammonium, N-azinium or N-azolium; 3) m = 0 only when k = l = 0 and Y is alkylsulfonyl, arylsulfonyl or CN.
2,2-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H]-пиридо(4,3-b)индолий дииодид;
2-метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий бромид;
2,8-диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий бромид или
2,2,8-триметил-5-(2-карбэтоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид.29. The compound according to item 22, representing
2,2-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolium iodide;
2,2,8-trimethyl-5- [2- (1,6-dimethyl-3-pyridinium) ethyl / -2,3,4,5-tetrahydro-1H] pyrido (4,3-b) indolium diiodide ;
2-methyl-2- (4-bromophenacyl) -5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolium bromide;
2,8-dimethyl-2-phenacyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolium bromide or
2,2,8-trimethyl-5- (2-carbethoxyethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolium iodide.
в которой R1, R3, X имеют значения, определенные в п.1;
R10 - низший алкил;
t = 0,1 или 2;
k = 1 - 4, целое число,
отличающийся тем, что соединение формулы I.1.3a
в которой R1, R10, k и t имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с эквимолярным количеством алкилирующего агента формулы R3CH2X (в которой R3 и X имеют значения, определенные выше) в инертном растворителе, способном растворять исходные реагенты, но не растворяющем образующуюся монокватернизованную четвертичную соль (таком, как гексан, бензол, эфир и аналогичные) и процесс ведут при комнатной температуре.38. A method of obtaining selectively mono-quaternized quaternary salts of 5-ω-pyridylalkyl) -2-methyl-2-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles (with quaternized a nitrogen atom in position 2) of formula I.3.1 '
in which R 1 , R 3 , X have the meanings defined in claim 1;
R 10 is lower alkyl;
t is 0.1 or 2;
k = 1 - 4, an integer,
characterized in that the compound of formula I.1.3a
in which R 1 , R 10 , k and t have the above meanings,
react with an equimolar amount of an alkylating agent of the formula R 3 CH 2 X (in which R 3 and X are as defined above) in an inert solvent capable of dissolving the starting reagents but not dissolving the resulting mono-quaternized quaternary salt (such as hexane, benzene, ether and the like) and the process is carried out at room temperature.
в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
R2 представляет -(CH2)2-CN или -CONHR5 (где R5 - алкил, арил или группа COR12, в которой R12 - алкил),
отличающийся тем, что соединение формулы I.3.1.1a
в которой R1, R3 и X имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с соответствующим электрофильным реагентом, выбранным из активированного олефина формулы CH2=CH-Y (в которой Y - CN) или изоцианата формулы R5-N=C=O (в которой R5 имеет значения, указанные выше) в присутствии ненуклеофильного основания, такого, как стерически затрудненный третий амин.39. The method of obtaining the quaternary salts of 5-substituted 2-methyl-R 3 CH 2 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoles (with a quaternized nitrogen atom in position 2) of the formula I .3.1
in which R 1 , R 3 and X have the meanings defined in claim 1;
R 2 represents - (CH 2 ) 2 —CN or —CONHR 5 (where R 5 is alkyl, aryl or a COR 12 group in which R 12 is alkyl),
characterized in that the compound of formula I.3.1.1a
in which R 1 , R 3 and X have the above meanings,
subjected to a reaction with an appropriate electrophilic reagent selected from an activated olefin of the formula CH 2 = CH-Y (in which Y is CN) or an isocyanate of the formula R 5 —N = C = O (in which R 5 is as defined above) in the presence of a non-nucleophilic bases, such as a sterically hindered third amine.
в которой R1 и X имеют значения, определенные в п.1,
отличающийся тем, что 5-незамещенные 2,2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолиевые соли формулы I.3.1.1b
в которой R1 и X имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с ненуклеофильным основанием, таким, как третичный амин, (например, этилдиизопропиламин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундецен-7(DBU) и аналогичные), в полярных растворителях при нагревании.42. The method of obtaining 2,2-dimethyl-8-R'-5- (2- (2-N, N-dimethylamino ethyl) -5-R'-indolyl-3-methyl) -2,3,4,5 -tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole salts of the formula I.3.1 ''
in which R 1 and X have the meanings defined in claim 1,
characterized in that 5-unsubstituted 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolium salts of the formula I.3.1.1b
in which R 1 and X have the above meanings,
react with a non-nucleophilic base, such as a tertiary amine (e.g. ethyldiisopropylamine, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undecene-7 (DBU) and the like), in polar solvents when heated.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU95117585A RU2140417C1 (en) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment |
JP8274909A JPH09216882A (en) | 1995-10-17 | 1996-10-17 | Hydro-pyrido (4,3-b) indole derivative, production of the same, medicinal composition and treatment |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU95117585A RU2140417C1 (en) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95117585A RU95117585A (en) | 1997-09-20 |
RU2140417C1 true RU2140417C1 (en) | 1999-10-27 |
Family
ID=20172907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95117585A RU2140417C1 (en) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09216882A (en) |
RU (1) | RU2140417C1 (en) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071206B2 (en) | 1995-10-23 | 2006-07-04 | Medivation, Inc. | Agents for treating neurodegenerative disorders |
WO2007032699A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Avdulov, Nikolai Andreevich | (+)-and-(-)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,8-dimethyl-1h-pyrido[4,3-b] indole optical isomers |
WO2007041697A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Medivation, Inc. | Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington ' s disease |
WO2008060190A3 (en) * | 2006-11-16 | 2008-07-24 | Alla Chem Llc | Ligands of 5-ht6 receptors, a pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
WO2008115098A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alla Chem, Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof |
WO2009082268A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | LIGANDS OF α-ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMINE, IMIDAZOLINE AND SEROTONIN RECEPTORS AND THE USE THEREOF |
WO2010024717A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Алла Xem, Ллс | Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment |
EP2244708A1 (en) * | 2008-01-25 | 2010-11-03 | Medivation Technologies, Inc. | NEW 2,3,4,5-TEtRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
US8541437B2 (en) | 2007-04-05 | 2013-09-24 | Alla Chem, Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof |
US8815843B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602005006539D1 (en) * | 2004-03-11 | 2008-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | TETRAHYDROPYRIDOINDOLDERIVATE |
RU2338537C2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | AGENT FOR TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA ON BASIS OF HYDROGENATED PYDIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND METHOD OF ITS APPLICATION |
KR20100054812A (en) * | 2007-08-01 | 2010-05-25 | 메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드 | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
RU2007139634A (en) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | NEW THIAZOLE-, TRIAZOLE- OR OXADIAZOLE-CONTAINING TETRACYCLIC COMPOUNDS |
TWI447117B (en) * | 2007-10-25 | 2014-08-01 | Medivation Technologies Inc | New tetracyclic compounds |
HK1150388A1 (en) * | 2008-01-25 | 2011-12-23 | Medivation Technologies Inc | New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole compounds and methods of use thereof 2345--1h-[43-b] |
TWI498328B (en) * | 2008-01-25 | 2015-09-01 | Medivation Technologies Inc | New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido(4,3-b)indole compounds and methods of use thereof |
EP2280968A2 (en) | 2008-03-24 | 2011-02-09 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [3, 4-b]indoles and methods of use |
JP2012502915A (en) * | 2008-09-15 | 2012-02-02 | バイオビスタ インコーポレイテッド | Compositions and methods for treating epilepsy |
EP2424364A4 (en) | 2009-04-29 | 2012-12-19 | Medivation Technologies Inc | Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use |
JP5827943B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-12-02 | メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド | Pyrido [4,3-B] indole and method of use thereof |
DE102012003065A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-14 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | New bivalent gamma-carboline derivatives, useful as anti-dementia drugs, cognition enhancers and/or substance for increasing memory capacity |
-
1995
- 1995-10-17 RU RU95117585A patent/RU2140417C1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-17 JP JP8274909A patent/JPH09216882A/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Maj J., Klimek V., Rogoz Z., Skuza G. Pol.J. Pharmacol. - 1993, v.45, p.549 - 553. Dunn R.W., Corbet R. et al. Prog. Clin Biol. Res. - 1990, v.361, p.495 - 512. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. - М.: Медицина, 1988, с.142 - 147. * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071206B2 (en) | 1995-10-23 | 2006-07-04 | Medivation, Inc. | Agents for treating neurodegenerative disorders |
WO2007032699A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Avdulov, Nikolai Andreevich | (+)-and-(-)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,8-dimethyl-1h-pyrido[4,3-b] indole optical isomers |
WO2007041697A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Medivation, Inc. | Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington ' s disease |
WO2007041697A3 (en) * | 2005-10-04 | 2007-06-28 | Medivation Inc | Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington ' s disease |
EP2184064A4 (en) * | 2006-11-16 | 2010-05-12 | Alla Chem Llc | Ligands of 5-ht6 receptors, a pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
WO2008060190A3 (en) * | 2006-11-16 | 2008-07-24 | Alla Chem Llc | Ligands of 5-ht6 receptors, a pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
WO2008115098A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alla Chem, Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof |
WO2008115098A3 (en) * | 2007-03-21 | 2008-11-13 | Alla Chem Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof |
US8541437B2 (en) | 2007-04-05 | 2013-09-24 | Alla Chem, Llc | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof |
WO2009082268A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | LIGANDS OF α-ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMINE, IMIDAZOLINE AND SEROTONIN RECEPTORS AND THE USE THEREOF |
EP2244708A1 (en) * | 2008-01-25 | 2010-11-03 | Medivation Technologies, Inc. | NEW 2,3,4,5-TEtRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP2244708A4 (en) * | 2008-01-25 | 2012-01-04 | Medivation Technologies Inc | NEW 2,3,4,5-TEtRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
US9115137B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof |
WO2010024717A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Алла Xem, Ллс | Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment |
EA018788B1 (en) * | 2008-08-22 | 2013-10-30 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity and use thereof |
US8815843B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
US9527854B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-12-27 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9550782B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-01-24 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treating diabetes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09216882A (en) | 1997-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2140417C1 (en) | Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment | |
DE69205327T2 (en) | Urea derivatives, processes for their preparation and medicines containing them. | |
DE69731368T2 (en) | MEDIUM FOR THE PROTECTION OF NERVOUS CELLS | |
TWI282337B (en) | Substituted chromone compounds,the compositions comprising the said compounds, and the use of said compounds for treating disorders associated with KSP kinesin activity | |
BR122017023795B1 (en) | METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
KR102536408B1 (en) | Biphenyl amides with modified ether groups as hsp90 inhibitors and hsp70 inducers | |
DE69407407T2 (en) | AMPA ANTAGONISTS AND TREATMENT METHOD | |
RU2727194C2 (en) | Heterocyclic compounds for treating disease | |
PL179247B1 (en) | Derivatives of n-(3-aminopropyl)-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalene 2-carboxy amide, method of obtaining them and their medicinal application | |
JPS63119464A (en) | Novel substituted dihydropyridine derivative, its production, drug composed of said derivative and its production | |
DE68926733T2 (en) | Piperidine derivatives and hypotensives containing them | |
JPWO2020017587A1 (en) | Pyridadinone derivative | |
JPS636058B2 (en) | ||
Chen et al. | Electron-deficient DNA intercalating agents as antitumor drugs: Aza analogs of the experimental clinical agent N-[2-(dimethylamino) ethyl] acridine-4-carboxamide | |
CN114591327A (en) | Indoline piperidine urea type TRPV1 antagonistic and MOR agonistic double-target-point medicine, preparation method and application | |
US6133258A (en) | Inhibitor of kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative | |
KR100227953B1 (en) | New 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines | |
CA1176253A (en) | 2-[3-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1- piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridin-3 (2h)-one | |
KR20190117658A (en) | 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, and methods of using and preparing the same | |
US6583138B1 (en) | Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound | |
DE3643666A1 (en) | NEW CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
JP2791069B2 (en) | Cyclooctane neuroprotective agent | |
JP2008528677A (en) | Tetracyclic monoamine reuptake inhibitors for the treatment of diseases and disorders of CNS | |
JP2014198725A (en) | Thienyl- and furanyl-isoquinolinones and methods for using them | |
JP2956788B2 (en) | Spiroisoindoline compound, method for producing the same, medicament for treating neurosis containing the same, and intermediate for producing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | License on use of patent |
Effective date: 20080515 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121018 |