EA045706B1 - SYNTHESIS OF VITAMIN K2 - Google Patents
SYNTHESIS OF VITAMIN K2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA045706B1 EA045706B1 EA202292247 EA045706B1 EA 045706 B1 EA045706 B1 EA 045706B1 EA 202292247 EA202292247 EA 202292247 EA 045706 B1 EA045706 B1 EA 045706B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- present
- vitamin
- catalyst
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 26
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 18
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 18
- PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N Vitamin K2 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 8
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 3-Methylheptane Chemical compound CCCCC(C)CC LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N (E,E,E)-geranylgeraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N geranylgeraniol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOCC=C(C)CCC=C(C)C XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N geranylnerol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 101500027295 Homo sapiens Sperm histone HP3 Proteins 0.000 description 3
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102400000926 Sperm histone HP3 Human genes 0.000 description 3
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZDSOVHFCMEEEZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylnaphthalen-1-yl) benzoate Chemical compound CC1=CC(O)=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 IZDSOVHFCMEEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 2-methyl-3-[(2e,6e,10e,14e)-3,7,11,15,19-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaenyl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 isoprenyl moieties Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение касается нового способа получения менахинона 4, который также известен как витамин K2.The present invention relates to a new method for producing menaquinone 4, which is also known as vitamin K2.
Витамин K2 или менахинон представляет собой один из трех типов витамина K, а остальные представляют собой витамин K1 (филлохинон) и K3 (менадион). K2 является бактериальным продуктом и обычно обнаруживается в ферментированной пище или продуктах животного происхождения, таких как яйца, молочные продукты и мясо, а также в ферментированных продуктах, таких как сыр или йогурт.Vitamin K2 or menaquinone is one of three types of vitamin K, the others being vitamin K1 (phylloquinone) and K3 (menadione). K2 is a bacterial product and is commonly found in fermented foods or animal products such as eggs, dairy and meat, as well as in fermented foods such as cheese or yogurt.
Существует девять химических вариантов витамина K2, определяемых по числу изопренильных фрагментов в их боковых цепях.There are nine chemical variants of vitamin K2, identified by the number of isoprenyl moieties in their side chains.
Наиболее распространенным в диете человека является короткоцепочечный менахинон 4 (MK-4), который обычно образуется путем бактериальной конверсии витамина K1.The most abundant in the human diet is short-chain menaquinone 4 (MK-4), which is usually formed by bacterial conversion of vitamin K1.
Менахинон 4 (MK-4) имеет следующую химическую формулу: о МК4 о । .Menaquinone 4 (MK-4) has the following chemical formula: o MK4 o । .
Витамин K2 имеет много интересных и важных свойств.Vitamin K2 has many interesting and important properties.
Он принимает участие в свертывании крови и заживлении ран.It takes part in blood clotting and wound healing.
Кроме того, витамин K2 может понижать риск сердечно-сосудистых повреждений и улучшать общее состояние здоровья сердца.Additionally, vitamin K2 may reduce the risk of cardiovascular damage and improve overall heart health.
Витамин K2 обеспечивает здоровую минеральную плотность костей посредством карбоксилирования остеокальцина - белка, связывающего кальций в костях.Vitamin K2 promotes healthy bone mineral density by carboxylating osteocalcin, a protein that binds calcium in bones.
В работе 2016 года исследовались эффекты витамина K2 на крысах с метаболическим синдромом, высоким уровнем глюкозы в крови и симптомами тревожности, депрессии и дефицита памяти.A 2016 paper examined the effects of vitamin K2 in rats with metabolic syndrome, high blood glucose levels, and symptoms of anxiety, depression, and memory deficits.
За 10 недель лечение витамином К нормализовало уровень глюкозы в крови и уменьшило симптомы тревожности и депрессии.Over 10 weeks, vitamin K treatment normalized blood glucose levels and reduced symptoms of anxiety and depression.
Витамин K2 обладает антиоксидантными свойствами, которые могут защищать организм от рака. Кроме того, выявленные факты говорят о том, что K2 может подавлять генетические процессы, ведущие к росту опухоли.Vitamin K2 has antioxidant properties that may protect the body from cancer. In addition, the findings suggest that K2 can suppress genetic processes leading to tumor growth.
Витамин K2 найден в яйцах, молочных продуктах и мясе, а также в ферментированных продуктах, таких как сыр и йогурт.Vitamin K2 is found in eggs, dairy products and meat, as well as in fermented foods such as cheese and yogurt.
Витамин K2 может также быть получен химическим способом. В предшествующем уровне техники известно несколько путей получения витамина K2. Например, они описаны в патенте США US 2007/0060761 или работе Kozlov, E.I., Meditsinskaya Promyshlennost SSSR (1965), 19(4), 16-21.Vitamin K2 can also be obtained chemically. Several routes for obtaining vitamin K2 are known in the prior art. For example, they are described in US patent US 2007/0060761 or Kozlov, E.I., Meditsinskaya Promyshlennost SSSR (1965), 19(4), 16-21.
Но способы, описанные в предшествующем уровне техники, к сожалению, имеют недостаток в виде побочных реакций, которые приводят к низкому выходу и сложному процессу разделения для выделения целевого продукта из реакционной смеси.But the methods described in the prior art, unfortunately, have the disadvantage of side reactions that lead to low yield and a complex separation process to isolate the target product from the reaction mixture.
Вследствие важности витамина K2 есть постоянная потребность в разработке нового и улучшенного способа получения витамина K2.Due to the importance of vitamin K2, there is a continuing need to develop a new and improved method for obtaining vitamin K2.
Таким образом, целью настоящего изобретения является нахождение нового способа получения менахинона 4 (или интермедиата, который можно применять в производстве менахинона 4).Thus, the purpose of the present invention is to find a new method for producing menaquinone 4 (or an intermediate that can be used in the production of menaquinone 4).
Было обнаружено, что при использовании в качестве исходного вещества 4-гидрокси-2метилнафталин-1-ил бензоата (соединение формулы (II)) и при применении специфического катализатора можно получить интермедиат для синтеза витамина K2 с хорошим выходом. Кроме того, в новом способе применяется гетерогенный катализатор, который можно отделить легко, по сравнению с гомогенным катализатором.It has been found that by using 4-hydroxy-2methylnaphthalene-1-yl benzoate (compound of formula (II)) as a starting material and using a specific catalyst, an intermediate for the synthesis of vitamin K2 can be obtained in good yield. In addition, the new method uses a heterogeneous catalyst, which can be separated easily compared to a homogeneous catalyst.
Способ по настоящему изобретению касается получения соединения формулы (I), которое является интермедиатом в получении менахинона 4The method of the present invention concerns the preparation of a compound of formula (I), which is an intermediate in the preparation of menaquinone 4
/Ее./Her.
где R представляет собой 3 или '---- 1 045706where R represents 3 or '---- 1 045706
В новом способе по настоящему изобретению применяется соединение формулы (II)The new method of the present invention uses a compound of formula (II)
где R представляет собой в качестве исходного вещества.where R represents as the starting material.
4-Гидрокси-2-метилнафталин-1-ил бензоат можно приобрести у коммерческих поставщиков, или его можно легко синтезировать (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1996, A27, 488-506).4-Hydroxy-2-methylnaphthalene-1-yl benzoate can be purchased from commercial suppliers or can be easily synthesized (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1996, A27, 488-506).
Для получения соединения формулы (I), соединение формулы (II) используют в реакции конденсации с геранил гераниолом, представляющим собой соединение формулы (III)To prepare a compound of formula (I), a compound of formula (II) is used in a condensation reaction with geranyl geraniol, which is a compound of formula (III)
Новый и улучшенный способ по настоящему изобретению осуществляют в присутствии гетерогенного катализатора.The new and improved process of the present invention is carried out in the presence of a heterogeneous catalyst.
Гетерогенный катализатор, применяющийся в способе по настоящему изобретению, представляет собой трифлатный катализатор. Предпочтительными трифлатными катализаторами являются катализаторы формулы (IV)The heterogeneous catalyst used in the process of the present invention is a triflate catalyst. Preferred triflate catalysts are those of formula (IV)
где М представляет собой Al, Bi или Sc.where M represents Al, Bi or Sc.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P) получения соединения формулы (I)Thus, the present invention relates to a process (P) for preparing a compound of formula (I)
где R представляет собой отличающийся тем, что соединение формулы (II)where R represents characterized in that the compound of formula (II)
- 2 045706 где R представляет собой- 2 045706 where R represents
реагирует с соединением формулы (III)reacts with a compound of formula (III)
в присутствии гетерогенного трифлатного катализатора.in the presence of a heterogeneous triflate catalyst.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P'), который представляет собой способ (P), в котором указанный гетерогенный катализатор представляет собой соединение формулы (IV) оThus, the present invention relates to a process (P'), which is a process (P) wherein said heterogeneous catalyst is a compound of formula (IV) o
F3C---S---О мз+ (IV) где М представляет собой Al, Bi или Sc.F 3 C---S---O m 3+ (IV) where M represents Al, Bi or Sc.
Как указано выше, гетерогенный катализатор можно легко отделить от реакционной смеси. Кроме того, Al, Bi и Sc катализаторы по настоящему изобретению более эффективны, чем Zn катализатор, который применялся в предшествующем уровне техники. Кроме того, требуется гораздо меньше катализатора по настоящему изобретению, чем описано в предшествующем уровне техники.As stated above, the heterogeneous catalyst can be easily separated from the reaction mixture. In addition, the Al, Bi and Sc catalysts of the present invention are more efficient than the Zn catalyst that has been used in the prior art. In addition, much less catalyst of the present invention is required than described in the prior art.
Способ по настоящему изобретению обычно осуществляют в системах с инертным растворителем.The process of the present invention is typically carried out in inert solvent systems.
Система с инертным растворителем может быть неполярной или полярной, а также может представлять собой смесь этих растворителей.The inert solvent system can be non-polar or polar, and can also be a mixture of these solvents.
Подходящими системами растворителей являются двухфазные системы растворителей с неполярной фазой на основе линейных или разветвленных C6-C12 алифатических углеводородов (таких как 2этилгексан, гептан, декан или додекан) и полярной фазой на основе этиленкарбоната или пропиленкарбоната (или смеси этиленкарбоната и пропиленкарбоната (обычно 1:1 смесь)).Suitable solvent systems are two-phase solvent systems with a non-polar phase based on linear or branched C6-C12 aliphatic hydrocarbons (such as 2-ethylhexane, heptane, decane or dodecane) and a polar phase based on ethylene carbonate or propylene carbonate (or a mixture of ethylene carbonate and propylene carbonate (usually 1:1 mixture)).
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P1), который представляет собой способ (P) или (P'), в котором процесс проводят в инертной системе растворителей.Thus, the present invention relates to process (P1), which is process (P) or (P') in which the process is carried out in an inert solvent system.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P1'), который представляет собой способ (P1), где система растворителей представляет собой двухфазную систему растворителей с неполярной фазой на основе линейных или разветвленных C6-C12 алифатических углеводородов (таких как 2этилгексан, гептан, декан или додекан) и полярной фазой на основе этиленкарбоната или пропиленкарбоната (или смеси этиленкарбоната и пропиленкарбоната (обычно 1: 1 смесь)).Thus, the present invention relates to the method (P1'), which is the method (P1), where the solvent system is a two-phase solvent system with a non-polar phase based on linear or branched C6-C12 aliphatic hydrocarbons (such as 2ethylhexane, heptane, decane or dodecane) and a polar phase based on ethylene carbonate or propylene carbonate (or a mixture of ethylene carbonate and propylene carbonate (usually a 1:1 mixture)).
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P1''), который представляет собой способ (P1) или (P1'), где неполярный растворитель выбран из группы, состоящей из 2-этилгексана, гептана, декана или додекана, и полярный растворитель выбран из группы, состоящей из этиленкарбоната и пропиленкарбоната.Thus, the present invention relates to a method (P1''), which is a method (P1) or (P1'), wherein the non-polar solvent is selected from the group consisting of 2-ethylhexane, heptane, decane or dodecane, and the polar solvent is selected from group consisting of ethylene carbonate and propylene carbonate.
Способ по настоящему изобретению обычно осуществляют при повышенной температуре.The method of the present invention is typically carried out at elevated temperature.
Обычно способ по настоящему изобретению проводят при температуре от 30 до 150°C, предпочтительно 50-120°C.Typically, the method of the present invention is carried out at a temperature of from 30 to 150°C, preferably 50-120°C.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P2), который представляет собой способ (P), (P'), (P1), (P1') или (P1''), в котором процесс проводят при повышенной температуре.Thus, the present invention relates to a method (P2), which is a method (P), (P'), (P1), (P1') or (P1'') in which the process is carried out at an elevated temperature.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P2'), который представляет собой способ (P), (P'), (P1), (P1') или (P1'') в котором процесс проводят при температуре от 30 до 150°C.Thus, the present invention relates to a method (P2'), which is a method (P), (P'), (P1), (P1') or (P1'') in which the process is carried out at a temperature of 30 to 150° C.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P2''), который представляет собой способ (P), (P'), (P1), (P1') или (P1'') в котором процесс проводят при температуре 50-120°C.Thus, the present invention relates to a method (P2''), which is a method (P), (P'), (P1), (P1') or (P1'') in which the process is carried out at a temperature of 50-120° C.
Способ по настоящему изобретению обычно осуществляют при атмосферном давлении.The method of the present invention is generally carried out at atmospheric pressure.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P3), который представляет собой способ (P), (P'), (P1), (P1'), (P1''), (P2), (P2') или (P2''), в котором процесс проводят при атмосферном давлении.Thus, the present invention relates to a method (P3) which is a method (P), (P'), (P1), (P1'), (P1''), (P2), (P2') or (P2 ''), in which the process is carried out at atmospheric pressure.
В способе по настоящему изобретению соединение формулы (II) и соединение формулы (III) можно применять в эквимольном соотношении.In the method of the present invention, the compound of formula (II) and the compound of formula (III) can be used in an equimolar ratio.
Также можно использовать одно из исходных соединений (соединение формулы (II) и соединение формулы (III)) в избытке. В таком случае можно применять до двукратного избытка (в мольных эквивалентах) одного из исходных соединений.It is also possible to use one of the starting compounds (the compound of formula (II) and the compound of formula (III)) in excess. In this case, up to a twofold excess (in molar equivalents) of one of the starting compounds can be used.
Это значит, что мольное соотношение соединения формулы (II) и соединения формулы (III) может составлять от 1:2 до 2:1, предпочтительно от 1:1.5 до 1.5:1.This means that the molar ratio of the compound of formula (II) to the compound of formula (III) can be from 1:2 to 2:1, preferably from 1:1.5 to 1.5:1.
- 3 045706- 3 045706
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P4), который представляет собой способ (P), (P'), (P1), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2‘), (P2'') или (P3), в котором соединение формулы (II) и соединение формулы (III) используются в эквимольном соотношении.Thus, the present invention relates to method (P4), which is method (P), (P'), (P1), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2 '') or (P3), in which the compound of formula (II) and the compound of formula (III) are used in an equimolar ratio.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P4'), который представляет собой способ (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2'') или (P3), в котором мольное соотношение соединения формулы (II) и соединения формулы (III) составляет от 1:2 до 2:1.Thus, the present invention relates to a method (P4'), which is a method (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), ( P2'') or (P3), in which the molar ratio of the compound of formula (II) to the compound of formula (III) is from 1:2 to 2:1.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P4''), который представляет собой способ (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2'') или (P3), в котором мольное соотношение соединения формулы (II) и соединения формулы (III) составляет от 1:1.5 до 1.5:1.Thus, the present invention relates to a method (P4''), which is a method (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2'') or (P3), in which the molar ratio of the compound of formula (II) to the compound of formula (III) is from 1:1.5 to 1.5:1.
Катализатор (соединение формулы (IV)) по настоящему изобретению применяется в каталитических количествах.The catalyst (compound of formula (IV)) of the present invention is used in catalytic amounts.
Соотношение субстрата к катализатору составляет от 2000:1 до 50000:1, предпочтительно от 1500:1 до 30000:1. Это соотношение рассчитывается по мольным количествам соединения формулы (II) и катализатора формулы (IV).The ratio of substrate to catalyst is from 2000:1 to 50000:1, preferably from 1500:1 to 30000:1. This ratio is calculated based on the molar amounts of the compound of formula (II) and the catalyst of formula (IV).
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P5), который представляет собой способ (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2''), (P3), (P4), (P4') или (P4''), в котором соотношение субстрата к катализатору (Рассчитывается по мольным количествам соединения формулы (II) и катализатора формулы (IV)) составляет от 2000:1 до 50000:1.Thus, the present invention relates to the method (P5), which is a method (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2 ''), (P3), (P4), (P4') or (P4''), in which the ratio of substrate to catalyst (Calculated from the molar amounts of the compound of formula (II) and the catalyst of formula (IV)) is from 2000: 1 to 50000:1.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P5'), который представляет собой способ (P5), в котором соотношение субстрата к катализатору (Рассчитывается по мольным количествам соединения формулы (II) и катализатора формулы (IV)) составляет от 1500:1 до 30000:1.Thus, the present invention relates to a process (P5'), which is a process (P5) in which the ratio of substrate to catalyst (Calculated based on the molar amounts of the compound of formula (II) and the catalyst of formula (IV)) is from 1500:1 to 30,000 :1.
Способ по настоящему изобретению можно осуществлять в атмосфере инертного газа. Инертным газом может служить любой широко применяющийся инертный газ (или их смесь).The method of the present invention can be carried out under an inert gas atmosphere. The inert gas can be any widely used inert gas (or a mixture of them).
Подходящими газами являются N2 или аргон.Suitable gases are N2 or argon.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P6), который представляет собой способ (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2''), (P3), (P4), (P4'), (P4''), (P5) или (P5'), в котором процесс проводят в атмосфере инертного газа.Thus, the present invention relates to the method (P6), which is a method (P), (P'), (Pl), (Pl'), (Pl''), (P2), (P2'), (P2 ''), (P3), (P4), (P4'), (P4''), (P5) or (P5'), in which the process is carried out under an inert gas atmosphere.
Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P6'), который представляет собой способ (P6), в котором инертный газ выбран из группы, состоящей из N2 или аргона.Thus, the present invention relates to a method (P6'), which is a method (P6) in which the inert gas is selected from the group consisting of N 2 or argon.
Полученный продукт формулы (I) может быть выделен из реакционной смеси (после окончания реакции) для получения витамина K2.The resulting product of formula (I) can be isolated from the reaction mixture (after completion of the reaction) to obtain vitamin K2.
Путь получения витамина K2 из соединения формулы (I) известен в предшествующем уровне техники.The route for obtaining vitamin K2 from the compound of formula (I) is known in the prior art.
Для получения витамина K2, соединение формулы (I) окисляют после омыления. Омыление можно проводить с помощью NaOH (водн.), и окисление можно проводить кислородом.To obtain vitamin K2, the compound of formula (I) is oxidized after saponification. Saponification can be carried out with NaOH (aq), and oxidation can be carried out with oxygen.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.The following examples serve to illustrate the present invention.
ПримерыExamples
Пример 1.Example 1.
В 100-миллилитровую колбу, оснащенную мешалкой, вводом аргона, вводом реагентов, насадкой Дина-Старка для отделения воды с интенсивно охлаждаемым водой обратным холодильником и счетчиком пузырьков, помещали 4.22 г (99%, 15 ммоль, 1.5 экв.) менадиол-1-бензоата с 12 г этиленкарбоната, 15 мл н-гептана и 0.949 мг (99.9%, 2.0 мкмоль, 0.0002 экв.) Al(OTf)3. Затем ~10 мл н-гептана помещали в насадку Дина-Старка. При интенсивном перемешивании (~1000 об/мин) при 100°C начинали добавление 3.23 г (90%, 10 ммоль, l экв.) геранил гераниола, растворенного в ~2 мл н-гептана в течение 2 часов.4.22 g (99%, 15 mmol, 1.5 eq.) of menadiol-1- benzoate with 12 g of ethylene carbonate, 15 ml of n-heptane and 0.949 mg (99.9%, 2.0 µmol, 0.0002 eq.) Al(OTf) 3 . Then ~10 ml of n-heptane was placed in a Dean-Stark nozzle. With vigorous stirring (~1000 rpm) at 100°C, the addition of 3.23 g (90%, 10 mmol, l eq.) geranyl geraniol dissolved in ~2 ml of n-heptane was started over 2 hours.
Перемешивали при той же температуре 30 минут, затем охлаждали смесь до 80°C и добавляли 15 мл н-гептана. Реакционную смесь помещали в делительную воронку и отделяли нижнюю этиленкарбонатную фазу.Stir at the same temperature for 30 minutes, then cool the mixture to 80°C and add 15 ml of n-heptane. The reaction mixture was placed in a separatory funnel and the lower ethylene carbonate phase was separated.
Органическую фазу упаривали на роторном испарителе при 40°C и 17 мбар, и дегазировали 30 минут в высоком вакууме <0.1 мбар при 40°C.The organic phase was evaporated on a rotary evaporator at 40°C and 17 mbar, and degassed for 30 minutes in a high vacuum <0.1 mbar at 40°C.
Продукт (соединение формулы (I)) получали с выходом 52.5% (конверсия > 99%, селективность 0.52).The product (compound of formula (I)) was obtained in 52.5% yield (conversion > 99%, selectivity 0.52).
Пример 2.Example 2.
В 100-миллилитровую колбу, оснащенную мешалкой, вводом аргона, вводом реагентов, насадкой Дина-Старка для отделения воды с интенсивно охлаждаемым водой обратным холодильником и счетчиком пузырьков, помещали 4.22 г (99%, 15 ммоль, 1.5 экв.) менадиол-1-бензоата с 12 г этиленкарбоната, 15 мл н-гептана и 1.326 мг (99.9%, 2.0 мкмоль, 0.0002 экв.) Bi(OTf)3. Затем ~10 мл н-гептана помещали в насадку Дина-Старка. При интенсивном перемешивании (~1000 об/мин) при 100°C начинали добавление 3.23 г (90%, 10 ммоль, l экв.) геранил гераниола, растворенного в ~2 мл н-гептана в течение 2 часов.4.22 g (99%, 15 mmol, 1.5 eq.) of menadiol-1- benzoate with 12 g of ethylene carbonate, 15 ml of n-heptane and 1.326 mg (99.9%, 2.0 µmol, 0.0002 eq.) Bi(OTf) 3 . Then ~10 ml of n-heptane was placed in a Dean-Stark nozzle. With vigorous stirring (~1000 rpm) at 100°C, the addition of 3.23 g (90%, 10 mmol, l eq.) geranyl geraniol dissolved in ~2 ml of n-heptane was started over 2 hours.
Перемешивали при той же температуре 30 мин, затем охлаждали смесь до 80°C и добавляли 15 мл н-гептана. Реакционную смесь помещали в делительную воронку и отделяли нижнюю этиленкарбонатную фазу. Органическую фазу упаривали на роторном испарителе при 40°C и 17 мбар, и дегазировали 30 мин в высоком вакууме <0.1 мбар при 40°C. Продукт (соединение формулы (I)) получали с выходомThe mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then the mixture was cooled to 80°C and 15 ml of n-heptane was added. The reaction mixture was placed in a separatory funnel and the lower ethylene carbonate phase was separated. The organic phase was evaporated on a rotary evaporator at 40°C and 17 mbar, and degassed for 30 min in a high vacuum <0.1 mbar at 40°C. The product (compound of formula (I)) was obtained with the yield
- 4 045706- 4 045706
57.5% в виде сырого продукта (конверсия > 99%, селективность 0.57).57.5% as crude product (conversion > 99%, selectivity 0.57).
Пример 3.Example 3.
В 100-миллилитровую колбу, оснащенную мешалкой, вводом аргона, вводом реагентов, насадкой Дина-Старка для отделения воды с интенсивно охлаждаемым водой обратным холодильником и счетчиком пузырьков, помещали 3.35 г (96.7%, 15 ммоль, 1.5 экв.) менадиол-1-ацетата с 12 г этиленкарбоната, 15 мл н-гептана и 0.949 мг (99.9%, 2.0 мкмоль, 0.0002 экв.) Al(OTf)3. Затем ~10 мл н-гептана помещали в насадку Дина-Старка. При интенсивном перемешивании (~1000 об/мин) при 100°C начинали добавление 3.23 г (90%, 10 ммоль, 1 экв.) геранил гераниола, растворенного в ~2 мл н-гептана в течение 2 ч.3.35 g (96.7%, 15 mmol, 1.5 eq.) of menadiol-1- acetate with 12 g of ethylene carbonate, 15 ml of n-heptane and 0.949 mg (99.9%, 2.0 µmol, 0.0002 eq.) Al(OTf) 3 . Then ~10 ml of n-heptane was placed in a Dean-Stark nozzle. With vigorous stirring (~1000 rpm) at 100°C, the addition of 3.23 g (90%, 10 mmol, 1 equiv) of geranyl geraniol dissolved in ~2 ml of n-heptane was started over 2 h.
Перемешивали при той же температуре 30 минут, затем охлаждали смесь до 80°C и добавляли 15 мл н-гептана. Реакционную смесь помещали в делительную воронку и отделяли нижнюю этиленкарбонатную фазу. Органическую фазу упаривали на роторном испарителе при 40°C и 13 мбар, и дегазировали 30 мин в высоком вакууме <0.1 мбар при 40°C. Продукт (соединение формулы (I)) получали с выходом 23.2% в виде сырого продукта (конверсия > 99%, селективность 0.23).Stir at the same temperature for 30 minutes, then cool the mixture to 80°C and add 15 ml of n-heptane. The reaction mixture was placed in a separatory funnel and the lower ethylene carbonate phase was separated. The organic phase was evaporated on a rotary evaporator at 40°C and 13 mbar, and degassed for 30 min in a high vacuum <0.1 mbar at 40°C. The product (compound of formula (I)) was obtained in 23.2% yield as crude product (conversion >99%, selectivity 0.23).
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20159175.7 | 2020-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045706B1 true EA045706B1 (en) | 2023-12-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4009122A (en) | Novel glycol soluble molybdenum catalysts and method of preparation | |
| US10265690B2 (en) | Catalyst composition and process for oligomerization of ethylene | |
| FR2652575A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALPHA-BROMO PHENYLACETIC ACIDS | |
| KR20220158761A (en) | Preparation of cyclosporine derivatives | |
| JP6130910B2 (en) | How to synthesize sulforaphane | |
| JPH051796B2 (en) | ||
| EA045706B1 (en) | SYNTHESIS OF VITAMIN K2 | |
| CN115151524B (en) | Vitamin K2 synthesis | |
| US6667410B2 (en) | Conversion of α,β-unsaturated ketones and α,β-unsaturated esters into α-hydroxy ketones and α-hydroxy esters using Mn(III) catalyst, phenylsilane and dioxygen | |
| US8895772B2 (en) | Process for preparing bicalutamide | |
| Tripathi et al. | Exploring the reactivity of L-tellurocystine, Te-protected tellurocysteine conjugates and diorganodiselenides towards hydrogen peroxide: synthesis and molecular structure analysis | |
| AU2004282077A1 (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor | |
| EA035035B1 (en) | Process for the production of 2,6-dimethylbenzoquinone | |
| EP3207016B1 (en) | Method for producing specific alpha,beta-unsaturated aldehydes by rearrangement process | |
| US7294736B2 (en) | Process for preparation of probucol derivatives | |
| US4393243A (en) | Carotenoid intermediate by an oxidation process | |
| JPS6130544A (en) | Preparation of 1,3,5-trialkyl-2,4,6-tris(3,5-dialkyl-4-hydroxybenzyl)benzene | |
| JP5453165B2 (en) | Method for producing aldehyde and ketone | |
| JP5103647B2 (en) | Process for producing malonic ester derivative or keto ester derivative and novel compound | |
| Lusseau et al. | Copper‐Mediated Decarboxylative Amidination: Synthesis of O‐Methyl‐N‐Alkylnitroisoureas | |
| KR101940350B1 (en) | Method for producing 2-chloromethylbenzaldehyde, 2-chloromethylbenzaldehyde-containing composition, and method for storing same | |
| JPH0656760A (en) | Production of 2,5-dichloroalkylthiobenzene | |
| SU1657481A1 (en) | Method for obtaining 2-methyl and 2-nonylundecanols | |
| CN114213405A (en) | VEGFR inhibitor tivozanib preparation method | |
| JPS61122246A (en) | Production of bisphenol compound |