EA045414B1 - SUBSTITUTED ALKYNYLENE COMPOUNDS AS ANTI-CANCER AGENTS - Google Patents
SUBSTITUTED ALKYNYLENE COMPOUNDS AS ANTI-CANCER AGENTS Download PDFInfo
- Publication number
- EA045414B1 EA045414B1 EA202091481 EA045414B1 EA 045414 B1 EA045414 B1 EA 045414B1 EA 202091481 EA202091481 EA 202091481 EA 045414 B1 EA045414 B1 EA 045414B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- lcms
- yield
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 395
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 3
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 123
- -1 5-Substituted quinazolinone Chemical class 0.000 description 86
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCC1 YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCTXOMNZFFBEIO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodo-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)benzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C=C1I)C1(C)CC1 KCTXOMNZFFBEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1Cl NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- WWILYDCKPHXPHF-VOTSOKGWSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)\C=C\C(F)(F)F)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 WWILYDCKPHXPHF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- KRLYUZSRQQHVMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CC#N)CC1 KRLYUZSRQQHVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QZBAYURFHCTXOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(F)(F)F QZBAYURFHCTXOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FVJMYXDLWAEIKP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FVJMYXDLWAEIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVUAMUKZHFTJGR-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCNCC1 ZVUAMUKZHFTJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- VUSBHZBYICCIFB-VOTSOKGWSA-N 4-[(E)-4-amino-4-oxobut-2-enoyl]-N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)\C=C\C(N)=O)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 VUSBHZBYICCIFB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- YVLBZUWNAOUZIB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-(1-methylcyclopropyl)benzene Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)Cl)C1(CC1)C YVLBZUWNAOUZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEOVLGDAHVPWOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CC(=C)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FEOVLGDAHVPWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTODBOQZPJHAAC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(Cl)=C1C1(C)CC1 GTODBOQZPJHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUXHGIZYRNNOSE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl VUXHGIZYRNNOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHKHMMGNXCLJD-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]-4-(1-prop-2-enoylazetidine-3-carbonyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C(C=C1)C#CC1(CC1)NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1CN(C1)C(=O)C=C PTHKHMMGNXCLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKTIFPWPHJDFKA-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]piperazine-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.Clc1ccc(cc1Cl)C#CC1(CC1)NC(=O)N1CCNCC1 FKTIFPWPHJDFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLXHOHFGAMSJS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1C2CN(C(C1)C2)C(C(F)(F)F)=O PQLXHOHFGAMSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVMZZHSWXYYXGT-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-oxopiperidine-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(=O)N1CCC(CC1)=O ZVMZZHSWXYYXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHSDGLWAGOTMSS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-prop-2-enoylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=C)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 DHSDGLWAGOTMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- ZZRMYOZQUCUWFT-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-amine Chemical compound CC(N)C#C ZZRMYOZQUCUWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 2
- XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C=1C=CNC=1N XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKSRMZXQJJEZPF-WHDGWVTESA-N tert-butyl 3-[[(2S)-4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](NC(=O)C1CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C#Cc1ccc(Cl)c(Cl)c1 BKSRMZXQJJEZPF-WHDGWVTESA-N 0.000 description 2
- RNWQZOXTUYJTEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-4,5-dihydro-1,2-oxazole-5-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1CC(Br)=NO1 RNWQZOXTUYJTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFIUEADWFYBZCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(but-3-yn-2-ylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#C XFIUEADWFYBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYYMVJTGDWQOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-ylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 BAYYMVJTGDWQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQNGFYJQWHGPMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[2-(3-bromo-4-chlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(Br)=C(Cl)C=C1 IQNGFYJQWHGPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTYLYPKRGIBND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[2-(4-chloro-3-ethynylphenyl)ethynyl]cyclopropyl]carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(C#C)=C(Cl)C=C1 FPTYLYPKRGIBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIZWCQNJMKGAKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[2-[4-chloro-3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]ethynyl]cyclopropyl]carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C(Cl)C=C1 WIZWCQNJMKGAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGQBZWNYIIXLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(prop-2-enoylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C(C=C)(=O)NC1C2CN(C(C1)C2)C(=O)OC(C)(C)C LYGQBZWNYIIXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGLKMYOTFGKEDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(N)C2 HGLKMYOTFGKEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVAUHSDJGWFYRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1-ethynylcyclopentyl)carbamate Chemical compound C(#C)C1(CCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O IVAUHSDJGWFYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGLHHJMUIIWAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-ethynylcyclopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C#C)CC1 QVGLHHJMUIIWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJHYKFQYQMRNJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-formylcyclopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C=O)CCCC1 PJHYKFQYQMRNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KORMKULLVQEUDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(CO)CCCC1 KORMKULLVQEUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OSUOGSGQDJZXJQ-VOTSOKGWSA-N (E)-4-[4-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-ylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(=O)N1CCN(CC1)C(/C=C/C(=O)O)=O OSUOGSGQDJZXJQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- BTQYLNPDQOMZTB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(3-isocyanatobut-1-ynyl)benzene Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C#CC(C)N=C=O)Cl BTQYLNPDQOMZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDAIKOXSRXWRIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-naphthalen-1-ylethynyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound NC1(CC1)C#Cc1cccc2ccccc12 QDAIKOXSRXWRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIKOAISQJIYKM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopentan-1-amine Chemical compound NC1(CCCC1)C#Cc1ccc(Cl)c(Cl)c1 WUIKOAISQJIYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCFONCNUOCBOP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound NC1(CC1)C#Cc1ccc(Cl)c(Cl)c1 XSCFONCNUOCBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFLSFVHLBYUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromo-4-chlorophenyl)ethynyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound NC1(CC1)C#Cc1ccc(Cl)c(Br)c1 MVFLSFVHLBYUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJSRTMOMPRJBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl]ethynyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COc1cc(Cl)c(cc1C#CC1(N)CC1)C1(C)CC1 JCJSRTMOMPRJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGRDRHUYDQGGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-chloro-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)phenyl]ethynyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COc1cc(C#CC2(N)CC2)c(cc1Cl)C1(C)CC1 CLGRDRHUYDQGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHYFWKKWKXXPL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 ISHYFWKKWKXXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGMXCGHUPEAJZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodo-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)benzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(C(I)=C1)C1(C)CC1 HTGMXCGHUPEAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C#N)CC1 KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(C)=O UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCPVCBJIZDZER-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1Br KSCPVCBJIZDZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1Cl OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRXTVDFVJAUAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodo-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=C1Cl OBRXTVDFVJAUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYASWQMTNNSSL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1Cl PJYASWQMTNNSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJEUNSXYUQTZPT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodothiophene Chemical compound ClC1=CC=C(I)S1 IJEUNSXYUQTZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRNLBIWVMVNNAZ-UHFFFAOYSA-N 2-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(I)=CC=C21 FRNLBIWVMVNNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSUKGNCARKYFX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-1-methyl-1-[2-(methylamino)cyclohexyl]urea Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(N(C1C(CCCC1)NC)C)=O MTSUKGNCARKYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KERYLWAUHKMDMD-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-piperazin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCNCC1 KERYLWAUHKMDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFHWAFKJXAZQM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyanocyclopropanecarbonyl)-N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CC1)C#N)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 PMFHWAFKJXAZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSAVDPHFMWVMSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-amine Chemical compound CC(N)C#Cc1ccc(Cl)cc1Cl BSAVDPHFMWVMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIDBDDNKZQZBF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanoacetyl)-N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(#N)CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl CNIDBDDNKZQZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMBMLMVTBWLCP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminobut-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC(N)C#Cc1ccc(C#N)c(c1)C(F)(F)F RZMBMLMVTBWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJZGUUGOWCINU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)but-3-yn-2-amine Chemical compound CC(N)C#Cc1ccc(F)cc1 UKJZGUUGOWCINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STFIPEKIDJWWNH-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)-N-[1-[2-[4-chloro-3-(1-methylcyclopropyl)phenyl]ethynyl]cyclopropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1(CC1)c1cc(ccc1Cl)C#CC1(CC1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1CNC1 STFIPEKIDJWWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIDYHCRWJBKLX-UHFFFAOYSA-N 4-(prop-2-enoylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)C=C)C=C1 MNIDYHCRWJBKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLROYICTMYPZDK-QGOAFFKASA-N 4-[(E)-2-cyano-3-cyclopropylprop-2-enoyl]-N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C(C=C1)C#CC1(CC1)NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C(=C\C1CC1)\C#N OLROYICTMYPZDK-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- ITHOMTUOKJHQRZ-QGOAFFKASA-N 4-[(E)-2-cyano-4-methylpent-2-enoyl]-N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)\C=C(/C#N)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 ITHOMTUOKJHQRZ-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1Cl CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOSXGYFVKALPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-phenoxybenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SYOSXGYFVKALPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVDUIQMBVBZFS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUVDUIQMBVBZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBCGOQDAPQGMZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-N,N-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)c1ccc(Br)cc1Cl JLBCGOQDAPQGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZZYUORHJXOPO-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylpiperidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CNCCC1N1C=NC=C1 TZZZYUORHJXOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRTXKYFMXVIER-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(I)=CC=C1C#N RBRTXKYFMXVIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJJBZHFJDQVAV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-yn-3-amine Chemical compound CC(C)C(N)C#C IGJJBZHFJDQVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFYAMUMLCIJPV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC(Br)=CC=C1Cl RCFYAMUMLCIJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOLEPGQWYPIBR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1Cl UGOLEPGQWYPIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-indazole Chemical compound IC1=CC=C2NN=CC2=C1 CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDQMJMJPUWQEQ-UHFFFAOYSA-N C(OC(F)(F)F)(O)=O.BrC1=NOC(C1)C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound C(OC(F)(F)F)(O)=O.BrC1=NOC(C1)C(=O)N1CCNCC1 SCDQMJMJPUWQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMNPTPCOLATFM-UHFFFAOYSA-N N-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethenesulfonamide Chemical compound C12NCC(C(C1)NS(=O)(=O)C=C)C2 BZMNPTPCOLATFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMGVZXFVWIQQF-UHFFFAOYSA-N N-[1-(3,4-dichlorophenyl)pent-1-yn-3-yl]-4-prop-2-enoylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC(C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CC CKMGVZXFVWIQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWJQFBSYWHOBX-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]-4-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC(=C)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 ITWJQFBSYWHOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXFZYGHSMSNHI-GQCTYLIASA-N N-[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]-4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)\C=C\C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 XGXFZYGHSMSNHI-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- BGHOIFMETIDJKN-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-ylcarbamoyl-methylamino]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NCCN(C(=O)NC(C)C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)C BGHOIFMETIDJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOORJDFNGAUPP-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-3-oxo-4-prop-2-enoylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C(CN(CC1)C(=O)NC(C)C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O ZOOORJDFNGAUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUXVZSQFVJWNA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(=O)N1CCN(CC1)C(C(=C)C)=O PHUXVZSQFVJWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWHBKQXRXBXGE-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-(prop-2-enoylamino)benzamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)C#CC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)C=C1 SDWHBKQXRXBXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVAKYEOEZUNJKM-SNAWJCMRSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)\C=C\CN(C)C)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 GVAKYEOEZUNJKM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- YMDUBZRBXRWPHC-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-hydroxyiminopiperidine-1-carboxamide Chemical compound CC(NC(=O)N1CCC(CC1)=NO)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 YMDUBZRBXRWPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEOITMHRLPGMM-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-prop-2-enoylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound CC(NC(=S)N1CCN(CC1)C(=O)C=C)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 VXEOITMHRLPGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKIGJZAMWCAFH-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]piperazine-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(NC(=O)N1CCNCC1)C#Cc1ccc(Cl)c(Cl)c1 KXKIGJZAMWCAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMRELYNVGKRGS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-acetamido-4-chlorophenyl)but-3-yn-2-yl]-4-prop-2-enoylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(=O)N1CCN(CC1)C(C=C)=O XZMRELYNVGKRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005417 aminobenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- ZXTGFMXFEMKHHX-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-yl methanesulfonate Chemical compound C#CC(C)OS(C)(=O)=O ZXTGFMXFEMKHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGGWMRVMPUGDG-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCNCC1 KLGGWMRVMPUGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-1-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1CCNCC1 UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N n-(4-azidosulfonylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RACBPCZYMGKFTE-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[1-[2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethynyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound COc1ccc2cc(ccc2c1)C#CC1(CC1)NC(=O)Oc1ccccc1 RACBPCZYMGKFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXXHANDJYPLUFI-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[1-[2-[4-chloro-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)phenyl]ethynyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound COc1cc(C#CC2(CC2)NC(=O)Oc2ccccc2)c(cc1Cl)C1(C)CC1 AXXHANDJYPLUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOOETPXDMJJOO-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C#CC(C)NC(OC1=CC=CC=C1)=O JMOOETPXDMJJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPIBVQQICGOAH-UHFFFAOYSA-N phenyl N-cyano-N'-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]carbamimidate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O/C(/NC(C)C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=N/C#N MIPIBVQQICGOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ULEROQIKTMXHEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopropyl]carbamoyl]piperazine-1-carbonyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(NC1(CC1)C#CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O ULEROQIKTMXHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQBTRKQDYXHTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-piperazin-1-ylazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CCNCC1 KEQBTRKQDYXHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSPDHZSWATSFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(but-3-yn-2-ylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(NC(=O)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#C VYSPDHZSWATSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPKSTMWVWOGOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(pent-1-yn-3-ylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#C SDPKSTMWVWOGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQKUOHYDFHRNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(1-ethynylcyclopropyl)carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#C RMQKUOHYDFHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNXRWFTGPELFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-cyano-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C JPNXRWFTGPELFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDDMIKZWCHIYQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-acetamido-4-chlorophenyl)but-3-yn-2-ylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(NC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#CC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1 RDDMIKZWCHIYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIJYAYHMKTTJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-chloro-3-(cyclopropanecarbonylamino)phenyl]but-3-yn-2-ylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1(Cl)=C(NC(=O)C2CC2)C=C(C#CC(C)NC(=O)N2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2)C=C1 FLIJYAYHMKTTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUWQVWURIPQIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(2-naphthalen-1-ylethynyl)cyclopropyl]carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CC1)C#Cc1cccc2ccccc12 LWUWQVWURIPQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLDFOVPMJCROV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethynyl]cyclopentyl]carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)NC1(CCCC1)C#CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1 BKLDFOVPMJCROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbonochloridoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGDFAUQFWABGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(2-naphthalen-1-ylethynyl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(CC1)C#Cc1cccc2ccccc12 MQGDFAUQFWABGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSOKCHJJANCML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethynyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound COc1ccc2cc(ccc2c1)C#CC1(CC1)NC(=O)OC(C)(C)C ZHSOKCHJJANCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLYLJCVCRYITB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[2-[4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl]ethynyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1C1(CC1)C)C#CC1(CC1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC VBLYLJCVCRYITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRWIGGHWPLUHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-ylcarbamoyl]cyclopentyl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=C(C#CC(C)NC(=O)C2(CCCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1)Cl LJRWIGGHWPLUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVMAHNAROVKQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-(2,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl]carbamate Chemical compound CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C#Cc1ccc(Cl)cc1Cl DVVMAHNAROVKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Description
Родственные заявкиRelated applications
Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет согласно индийской предварительной заявке номер 201841001978, поданной 17 января 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.The present patent application claims priority to Indian Provisional Application No. 201841001978, filed on January 17, 2018, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к новым замещенным алкиниленовым производным формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.The present invention relates to new substituted alkynylene derivatives of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Также согласно настоящему изобретению предложен способ лечения рака или пролиферативного нарушения с использованием указанных соединений.Also according to the present invention there is provided a method of treating cancer or a proliferative disorder using these compounds.
Уровень техникиState of the art
Рак характеризуется в первую очередь увеличением числа аномальных клеток, образованных из определенной нормальной ткани, инвазией указанных аномальных клеток в соседние ткани, или распространением с лимфой или кровью злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и отдаленные участки (метастазы). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования показали, что рак представляет собой многостадийный процесс, начинающийся с небольших предопухолевых изменений, которые в определенных условиях могут развиться в неоплазию. Неопластическое поражение может развиваться клональным способом и развивается с увеличением инвазивности, роста, метастазирования и гетерогенности, особенно в тех условиях, когда неопластические клетки выходят из-под контроля иммунной системы хозяина (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12) (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).Cancer is characterized primarily by an increase in the number of abnormal cells derived from a specific normal tissue, the invasion of these abnormal cells into adjacent tissues, or the spread of malignant cells through the lymph or blood to regional lymph nodes and distant sites (metastases). Clinical data and molecular biology studies have shown that cancer is a multistage process, starting with small preneoplastic changes that, under certain conditions, can develop into neoplasia. Neoplastic lesions can develop in a clonal manner and develop with increasing invasiveness, growth, metastasis and heterogeneity, especially in those conditions where neoplastic cells escape the control of the host immune system (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology , 17.1-17.12) ( 3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
В медицинской литературе описаны разнообразные типы рака. Примеры включают рак легкого, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, головного мозга и тонкого кишечника. Частота рака возрастает по мере старения популяции, возникновения новых видов рака и роста предрасположенных популяций (например, людей, пораженных СПИДом или подвергающихся чрезмерному воздействию условий окружающей среды). Рак можно лечить при помощи хирургического вмешательства, химиотерапии, радиационной терапии, гормональной терапии, таргетной терапии и синтетической летальности, однако эти варианты лечения рака ограничены и у них существуют серьезные побочные эффекты. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы), когда традиционная химиотерапия и пересадка костного мозга не подходят в качестве подходящих вариантов лечения, в качестве лечения остается очень мало вариантов. Следовательно, существует очень большая потребность в новых способах и композициях, которые можно применять для лечения пациентов, страдающих раком.Various types of cancer have been described in the medical literature. Examples include cancer of the lung, colon, rectum, prostate, breast, brain, and small intestine. The incidence of cancer increases as the population ages, new cancers emerge, and predisposed populations (eg, people affected by AIDS or overexposed to environmental conditions) grow. Cancer can be treated with surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, targeted therapy, and synthetic lethality, but these cancer treatment options are limited and have serious side effects. For example, in the case of blood cancer (such as multiple myeloma), when traditional chemotherapy and bone marrow transplant are not suitable treatment options, there are very few options left as a treatment. Therefore, there is a great need for new methods and compositions that can be used to treat patients suffering from cancer.
Представлены несколько публикаций, показывающих разнообразные соединения, применяемые в качестве противораковых агентов, такие как WO2017177316A1, заявитель 3R VALO, S.E.C., имеющая название Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents(Производные аминобензойной кислоты для применения в качестве противовоспалительных агентов, антиметастатических агентов и/или противораковых агентов); WO2016161342A2, заявитель Threshold Pharmaceuticals, имеющая название Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents (Нитробензильные производные противораковых агентов); WO2008039489 A2, заявитель Celgene Corporation, имеющая название 5-Substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same (5-замещенные производные хиназолинона, композиции, содержащие указанные соединения, и способы их применения); WO2005047266 A1, заявитель Lorus Therapeutics Inc. имеющая название Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents (Арилимидазолы и их применение в качестве противораковых агентов); EP2632916B1, выданный INST Medical W & E HALL (AU), имеющий название Novel anti-cancer agents (Новые противораковые агенты).Several publications are presented showing a variety of compounds used as anti-cancer agents, such as WO2017177316A1, Applicant 3R VALO, S.E.C., entitled Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents for use as anti-inflammatory agents, antimetastatic agents and/or anti-cancer agents); WO2016161342A2, applicant Threshold Pharmaceuticals, entitled Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents; WO2008039489 A2, applicant Celgene Corporation, entitled 5-Substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same (5-substituted quinazolinone derivatives, compositions containing these compounds, and methods of using them); WO2005047266 A1, applicant Lorus Therapeutics Inc. called Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents (Arylimidazoles and their use as anti-cancer agents); EP2632916B1 issued by INST Medical W&E HALL (AU), entitled Novel anti-cancer agents.
В публикации Ghorab et al. (Anticancer Agents Med Chem. 2017; 17(10):1411-1425), имеющей название Novel thiourea derivatives bearing sulfonamide moiety as anticancer agents through COX-2 inhibition (Новые производные тиомочевины, содержащие сульфонамидный фрагмент, в качестве противораковых агентов, ингибирующих COX-2), описано исследование противораковой активности целевых соединений путем ингибирования фермента COX-2; в публикации Gupta MK et al. (World J Gastroenterol 2003; 9(6): 1144-1155), имеющей название Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis (Механизм индуцированного опухолью ангиогенеза и его регуляция), описано состояние исследований и оценка антиангиогенной терапии в клинических исследованиях на людях; в публикации Boichuk S et al. (Anti-cancer Drugs, 2016, 27, No. 7, 620-34), имеющей название Ethyl-2-amino-pyrrole-3-carboxylates are novel potent anticancer agents that affect tubulin polymerization, induce G2/M cell-cycle arrest, and effectively inhibit soft tissue cancer cell growth in vitro (Этил-2-аминопиррол-3-карбоксилаты, представляющие собой новые эффективные противораковые агенты, влияющие на полимеризацию тубулина, индуцирующие остановку клеточного цикла G2/M и эффективно ингибирующие рост клеток рака мягких тканей in vitro), представлены новые по структуре антимитотические соединения, демонстрирующие молекулярные и клеточные механизмы, согласующиеся с другими антимитотическими противораковыми агентами; в публикации D. Rodriguez-Hernandez (Eur. J. Med. Chem., 2016, 115, 257-67), имеющей название Novel hederagenin-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents (Новые гедерагенин-триазолильные производные в качестве потенциальных противораковых агентов), описан синтез ряда новых арил-1Н-1,2,3The publication by Ghorab et al. (Anticancer Agents Med Chem. 2017; 17(10):1411-1425), called Novel thiourea derivatives bearing sulfonamide moiety as anticancer agents through COX-2 inhibition. -2), a study of the anticancer activity of target compounds by inhibiting the COX-2 enzyme is described; in the publication by Gupta MK et al. (World J Gastroenterol 2003; 9(6): 1144-1155), entitled Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis, describes the state of research and evaluation of antiangiogenic therapy in human clinical trials; in the publication Boichuk S et al. (Anti-cancer Drugs, 2016, 27, No. 7, 620-34), called Ethyl-2-amino-pyrrole-3-carboxylates are novel potent anticancer agents that affect tubulin polymerization, induce G2/M cell-cycle arrest , and effectively inhibit soft tissue cancer cell growth in vitro (Ethyl-2-aminopyrrole-3-carboxylates, which are new effective anticancer agents that affect tubulin polymerization, induce G2/M cell cycle arrest and effectively inhibit the growth of soft tissue cancer cells in vitro), presents structurally novel antimitotic compounds demonstrating molecular and cellular mechanisms consistent with other antimitotic anticancer agents; in the publication of D. Rodriguez-Hernandez (Eur. J. Med. Chem., 2016, 115, 257-67), entitled Novel hederagenin-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents (New hederagenin-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents ), the synthesis of a number of new aryl-1H-1,2,3 is described
- 1 045414 триазол-4-ил-сложноэфирных и амидных производных гедерагенина; в публикации B.A. Dar et al. (Eur. J. Med. Chem., 2016, 111, 26-32), имеющей название Synthesis and screening of ursolic acid-benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents (Синтез и скрининг бензилидиновых производных урсоловой кислоты в качестве потенциальных противораковых агентов) описана многообещающая биологическая активность урсоловой кислоты, позволяющая осуществить ее широкую химическую модификацию для разработки более эффективных противоопухолевых агентов.- 1 045414 triazol-4-yl-ester and amide derivatives of hederagenin; in the publication B.A. Dar et al. (Eur. J. Med. Chem., 2016, 111, 26-32), entitled Synthesis and screening of ursolic acid-benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents. The promising biological activity of ursolic acid has been described, allowing its extensive chemical modification for the development of more effective antitumor agents.
Главным аспектом лечения рака является химиотерапия с использованием противораковых агентов. Несмотря на достигнутый огромный прогресс в данной области, поскольку химиотерапия редко бывает простой, сохраняется неудовлетворенная потребность в разработке новых и улучшенных соединений и композиций противораковых агентов, действующих посредством различных механизмов и путей.The main aspect of cancer treatment is chemotherapy using anticancer agents. Although tremendous progress has been made in this field, since chemotherapy is rarely simple, there remains an unmet need for the development of new and improved compounds and compositions of anticancer agents that act through different mechanisms and pathways.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Один из аспектов настоящего изобретения включает соединения формулы (I)One aspect of the present invention includes compounds of formula (I)
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; гдеor a pharmaceutically acceptable salt of said compound; Where
A представляет собой (C6-C14)арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S;A is (C 6 -C 14 )aryl or 5-10 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S;
X представляет собой N-Ry или отсутствует;X is NR y or absent;
Y представляет собой O, S или NCN;Y is O, S or NCN;
B представляет собой (C6-C14)арил, (C3-C10)циклоалкил или 3-15-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S; причем арил, циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена и оксогруппы;B is (C 6 -C 14 )aryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl or 3-15 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S; wherein aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 6 )alkyl, halogen and oxo;
R1 представляет собой (C1-C6)алкил;R 1 represents (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой водород или незамещенный (C1-C6)алкил; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо;R2 represents hydrogen or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl; or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl ring;
R3 представляет собой -C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, =NORa, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-15-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, или (3-15-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S)-(C1-C6)алкил; причем гетероарил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена, оксогруппы или -C(O)Rx;R 3 represents -C(O)R a , -S(O) 2 R a , -NHS(O) 2 R a , -NR b C(O)R a , =NOR a , 5-10 membered heteroaryl , containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, 3-15 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S, or (3-15 membered heterocycloalkyl containing at least at least one heteroatom selected from O, N and S)-(C 1 -C 6 )alkyl; wherein heteroaryl and heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 6 )alkyl, halogen, oxo or -C(O)R x ;
R4 представляет собой (C1-C6)алкил, галоген, галоген(C1-C6)алкил, циано, (C1-C6)алкокси, (C6C14)арилокси, (C1-C6)алкокси(C6-C14)арил, гидрокси(C1-C6)алкил, ацетилен, ацил, гидрокси, (C3C10)циклоалкил или -N(Rx)2; причем циклоалкил незамещен или замещен (C1-C6)алкилом;R4 is (C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 6 C 14 )aryloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy(C 6 -C 14 )aryl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, acetylene, acyl, hydroxy, (C 3 C 10 )cycloalkyl or -N(R x ) 2 ; wherein the cycloalkyl is unsubstituted or substituted with (C 1 -C 6 )alkyl;
Ra представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, галоген(C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил или 3-15-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S; причем (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, галоген(C1-C6)алkил, (C3-C10)циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена, (C6-C14)арила, (C3-C10)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, амино, амидо, (C1-C6)алкиламино, амино(C1-C6)алкила, гидроксила, циано, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C6-C14)арила, (C6-C14)арилокси, гидроkси(C1-C6)алкила, карбоксильной группы, -C(O)OR11, -C(O)SR11, -SC(O)R11-оксогруппы(=O) и -C(O)RX;R a represents (C 1 -C 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl or 3-15 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom selected from O, N and S; wherein (C 1 -C 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl and heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 6 )alkyl, halogen, (C 6 -C 14 )aryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, amino, amido, (C 1 -C 6 ) alkylamino, amino(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxyl, cyano, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 6 -C 14 )aryl, (C 6 -C 14 )aryloxy , hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, carboxyl group, -C(O)OR11, -C(O)SR11, -SC(O)R 11 -oxo group (=O) and -C(O)R X ;
Rx представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкенил, ацил или -C(O)-(C3-C10)циклоалкил;R x represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkenyl, acyl or -C(O)-(C 3 -C 10 )cycloalkyl;
Ry представляет собой водород или (C1-C6)алкил;R y represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl;
Rb представляет собой водород, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкенил;R b represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkenyl;
R11 представляет собой (C1-C6)алкил;R11 represents (C 1 -C 6 )alkyl;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3.m represents 0, 1, 2 or 3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака или пролиферативного нарушения, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.In another aspect, the present invention relates to a method of treating cancer or a proliferative disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, to a patient in need of said treatment.
- 2 045414- 2 045414
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Согласно настоящему изобретению предложены замещенные алкиниленовые соединения, называемые соединениями формулы (I), подходящие в качестве противораковых агентов. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и производные указанных соединений в качестве терапевтических агентов.The present invention provides substituted alkynylene compounds, called compounds of formula (I), suitable as anticancer agents. In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions containing the above compounds and derivatives of the above compounds as therapeutic agents.
Каждый вариант реализации представлен с целью объяснения настоящего изобретения, а не с целью ограничения настоящего изобретения. Фактически, специалисту в данной области техники будут понятны различные модификации и изменения, которые можно осуществить в соединениях, композициях и способах согласно настоящему описанию, не выходя за рамки объема или сущности настоящего изобретения. Например, признаки, показанные или описанные как часть одного варианта реализации, можно применить к другому варианту реализации для получения еще одного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает такие модификации и изменения и их эквиваленты. Другие объекты, признаки и аспекты настоящего изобретения раскрыты или в явной форме представлены в следующем подробном описании. Среднему специалисту в данной области техники понятно, что настоящее обсуждение представляет собой описание примеров вариантов реализации и не должно рассматриваться как ограничение более широких аспектов настоящего изобретения.Each embodiment is presented for the purpose of explaining the present invention and not for the purpose of limiting the present invention. In fact, one skilled in the art will appreciate the various modifications and changes that can be made to the compounds, compositions and methods herein described without departing from the scope or spirit of the present invention. For example, features shown or described as part of one embodiment may be applied to another embodiment to produce yet another embodiment. Thus, the present invention is intended to include such modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention are disclosed or made explicit in the following detailed description. One of ordinary skill in the art will appreciate that the present discussion is a description of exemplary embodiments and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.
В одном из вариантов настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):In one embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I):
или фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер указанного соединения; гдеor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound; Where
A представляет собой арил или гетероарил;A is aryl or heteroaryl;
X представляет собой N-Ry или отсутствует;X is N-Ry or absent;
Y представляет собой O, S или NCN;Y is O, S or NCN;
B представляет собой арил, циклоалкил или гетероциклоалкил; причем арил, циклоалкил или гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбранными из алкила, галогена и оксогруппы;B is aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; wherein aryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen and oxo;
R1 представляет собой алкил; и R2 представляет собой водород или алкил; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо;R1 represents alkyl; and R2 is hydrogen or alkyl; or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl ring;
R3 представляет собой -C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, =NORa, гетероарил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил-; причем гетероарил и гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбранными из алкила, галогена, оксогруппы или -C(O)Rx;R3 is -C(O)R a , -S(O)2R a , -NHS(O)2R a , -NR b C(O)R a , =NOR a , heteroaryl, heterocycloalkyl or (heterocycloalkyl)alkyl- ; wherein heteroaryl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen, oxo or -C(O)R x ;
R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано, алкокси, арилокси, алкоксиарил, гидроксиалкил, ацетилен, ацил, гидрокси, циклоалкил или -N(Rx)2; причем циклоалкил необязательно замещен алкилом;R4 is alkyl, halogen, haloalkyl, cyano, alkoxy, aryloxy, alkoxyaryl, hydroxyalkyl, acetylene, acyl, hydroxy, cycloalkyl or -N(R x )2; wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl;
Ra представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; причем алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбранными из алкила, галогена, арила, циклоалкила, галогеналкила, амино, амидо, алкиламино, аминоалкила, гидроксила, циано, алкокси, алкоксиарила, арилокси, гидроксиалкила, карбоновой кислоты, сложного эфира, сложного тиоэфира, оксогруппы (=O) и -C(O)Rx;R a is alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; wherein alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen, aryl, cycloalkyl, haloalkyl, amino, amido, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, cyano, alkoxy, alkoxyaryl, aryloxy, hydroxyalkyl, carboxylic acid, ester, thioester, oxo group (=O) and -C(O)R x ;
Rx представляет собой водород, алкил, алкенил, ацил или -C(O)циклоалкил;R x represents hydrogen, alkyl, alkenyl, acyl or -C(O)cycloalkyl;
Ry представляет собой водород или алкил;Ry represents hydrogen or alkyl;
Rb представляет собой водород, алкил или алкенил;Rb is hydrogen, alkyl or alkenyl;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3.m represents 0, 1, 2 or 3.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где X представляет собой NH.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein X represents NH.
В некоторых вариантах реализации X отсутствует.In some implementations, X is missing.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где Y представляет собой O.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein Y is O.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein A is aryl.
В некоторых вариантах реализации A представляет собой фенил.In some embodiments, A is phenyl.
В некоторых вариантах реализации A представляет собой фенил, замещенный m группами R4. В некоторых вариантах реализации m представляет собой 1, 2 или 3. В некоторых конкретных вариантах реализации m представляет собой 1 или 2.In some embodiments, A is phenyl substituted with m R 4 groups. In some embodiments, m is 1, 2, or 3. In some specific embodiments, m is 1 or 2.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) илиAccording to one embodiment, a compound of formula (I) or
- 3 045414 фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенные одной или более группами, выбранными из алкила, галогена или оксогруппы.- 3 045414 a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more groups selected from alkyl, halogen or oxo.
В некоторых вариантах реализации B представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; причем гетероциклоалкил необязательно замещен оксогруппой.In some embodiments, B is cycloalkyl or heterocycloalkyl; wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with an oxo group.
В некоторых вариантах реализации B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил.In some embodiments, B is a 5-6 membered heterocycloalkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R1 представляет собой алкил; и R2 представляет собой водород.According to one embodiment, in particular, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound is provided, wherein R1 represents alkyl; and R2 is hydrogen.
В некоторых вариантах реализации R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо.In some embodiments, R1 and R2, together with the carbon atoms to which they are attached, form a 3-5 membered cycloalkyl ring.
В некоторых вариантах реализации R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропильное или циклопентильное кольцо.In some embodiments, R1 and R2, together with the carbon atoms to which they are attached, form a cyclopropyl or cyclopentyl ring.
В некоторых вариантах реализации R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил.In some embodiments, R1 and R2, together with the carbon atoms to which they are attached, form cyclopropyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой -C(O)Ra, -NHS(O)2Ra или -NRbC(O)Ra.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R 3 is -C(O)R a , -NHS(O)2R a or -NRbC(O)R a .
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой -C(O)Ra; при этом Ra такой, как определено для соединения формулы (I).According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R 3 is -C(O)R a ; wherein R a is as defined for the compound of formula (I).
В некоторых вариантах реализации Ra представляет собой алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил; причем алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из алкила, галогена, арила, циклоалкила, галогеналкила, амино, амидо, алкиламино, аминоалкила, гидроксила, циано, алкокси, алкоксиарила, арилокси, гидроксиалкила, карбоновой кислоты, сложного эфира, сложного тиоэфира, оксогруппы (=O) или -C(O)Rx.In some embodiments, R a is alkenyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein alkenyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen, aryl, cycloalkyl, haloalkyl, amino, amido, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, cyano, alkoxy, alkoxyaryl, aryloxy, hydroxyalkyl, carboxylic acid, ester , thioester, oxo group (=O) or -C(O)Rx.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный группой -C(O)Rx.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R 3 is heterocycloalkyl, optionally substituted with a -C(O)R x group.
В некоторых вариантах реализации Rb представляет собой водород или алкил.In some embodiments, Rb is hydrogen or alkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен алкилом.One embodiment specifically provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R4 is alkyl, halogen, haloalkyl or cycloalkyl, wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (IA):
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где A, R1, R2, R3, R4, B, Хи m такие, как определено для соединения формулы (I).where A, R1, R2, R3 , R4 , B, Xi m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где X представляет собой NH.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein X represents NH.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein A is aryl.
В некоторых вариантах реализации A представляет собой фенил.In some embodiments, A is phenyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенные одной или более группами, выбранными из алкила, галогена или оксогруппы.One embodiment specifically provides a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more groups selected from alkyl, halogen or oxo.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой 5- или 6-членный циклоалкил.One embodiment specifically provides a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein B is a 5- or 6-membered cycloalkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой циклопентильное или циклогексильное кольцо.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein B represents a cyclopentyl or cyclohexyl ring.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой -C(O)Ra, -S(O)2R, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra или=NORa.According to one embodiment, in particular, a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound is provided, where R 3 represents -C(O)Ra, -S(O)2R, -NHS(O)2Ra, - NRbC(O)Ra or=NORa.
- 4 045414- 4 045414
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собойAccording to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R3 is
-NHS(O)2Ra или -NRbC(O)Ra; где Ra и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).-NHS(O)2R a or -NR b C(O)R a ; where Ra and R b are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен алкилом.One embodiment specifically provides a compound of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R4 is alkyl, halogen, haloalkyl, or cycloalkyl, wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IB):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (IB):
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения; где A, R1, R2, R3, R4, B и m такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound; where A, R1, R2, R3, R 4 , B and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein A is aryl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенные одной или более группами, выбранными из алкила, галогена или оксогруппы.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more groups selected from alkyl, halogen or oxo.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из алкила, галогена или оксогруппы.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein B is heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen or oxo.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где B представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein B is a 5- or 6-membered heterocycloalkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный группой -C(O)Rx.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R 3 is heterocycloalkyl, optionally substituted with a -C(O)R x group.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен алкилом.One embodiment specifically provides a compound of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R 4 is alkyl, halogen, haloalkyl or cycloalkyl, wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IC):In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IC):
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где A, R1, R2, R3, R4 и m такие, как определено для соединения формулы (I).where A, R1, R2, R3, R4 and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, wherein A is aryl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой водород или алкил.According to one embodiment, in particular, a compound of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the specified compound is provided, wherein R1 represents alkyl; R 2 represents hydrogen or alkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропильное или циклопентильное кольцо.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl or cyclopentyl ring.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил-.One embodiment specifically provides a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3 is optionally substituted heteroaryl, heterocycloalkyl, or (heterocycloalkyl)alkyl-.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный группой -C(O)Rx.One embodiment specifically provides a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3 is heterocycloalkyl, optionally substituted with a -C(O)R x group.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R3 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный группой -C(O)Rx.One embodiment specifically provides a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R 3 is heterocycloalkyl, optionally substituted with a -C(O)R x group.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) илиAccording to one embodiment, a compound of formula (IC) or
- 5 045414 фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен алкилом.- 5 045414 a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R4 is alkyl, halogen, haloalkyl or cycloalkyl, wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IC) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, a compound of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound is provided, wherein m is 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (ID):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (ID):
о или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;o or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где A, R1, R2, R4, Ra и m такие, как определено для соединения формулы (I).where A, R1, R2 , R4, Ra and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (ID) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein A is aryl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R1 представляет собой алкил; и R2 независимо представляет собой водород.According to one embodiment, in particular, a compound of formula (ID) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the specified compound is provided, wherein R1 represents alkyl; and R 2 independently represents hydrogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где Ra представляет собой алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбранными из галогена, арила, галогеналкила или карбоновой кислоты.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (ID) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ra represents alkenyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein alkenyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from halogen , aryl, haloalkyl or carboxylic acid.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен алкилом.One embodiment specifically provides a compound of formula (ID), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R 4 is alkyl, halogen, haloalkyl, or cycloalkyl, wherein cycloalkyl is optionally substituted with alkyl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой галоген.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (ID), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R4 is a halogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (ID) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, a compound of formula (ID) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound is provided, wherein m is 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IE):In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IE):
о или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;o or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где A, R4, Ra и m такие, как определено для соединения формулы (I).where A, R 4 , R a and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IE) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где A представляет собой арил.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IE) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein A is aryl.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IE) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где Ra представляет собой алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, арила, галогеналкила или карбоновой кислоты.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IE) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein Ra represents alkenyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein alkenyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from halogen, aryl, haloalkyl or carboxylic acid.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IE) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой галоген.One embodiment specifically provides a compound of formula (IE), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, wherein R4 is a halogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IE) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IE) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the specified compound, where m represents 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IF):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (IF):
- 6 045414- 6 045414
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где R4, Ra и m такие, как определено для соединения формулы (I).where R4, Ra and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IF) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где Ra представляет собой алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбранными из галогена, арила, галогеналкила или карбоновой кислоты.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IF) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein Ra represents alkenyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein alkenyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from halogen , aryl, haloalkyl or carboxylic acid.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IF) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой галоген.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IF) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R 4 represents a halogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IF) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IF) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein m is 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IG):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (IG):
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где R1, R2, R4 и m такие, как определено для соединения формулы (I).where R1, R2, R 4 and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IG) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R1 представляет собой алкил; R2 независимо представляет собой водород.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IG) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, wherein R1 represents alkyl; R2 independently represents hydrogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IG) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой галоген.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IG) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R 4 represents a halogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IG) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, a compound of formula (IG) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound is provided, wherein m is 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IH):In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (IH):
или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound;
где R4 и m такие, как определено для соединения формулы (I).where R4 and m are as defined for the compound of formula (I).
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IH) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой галоген.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IH) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R 4 represents a halogen.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IH) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где R4 представляет собой хлор.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IH), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, wherein R 4 is chlorine.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности предложено соединение формулы (IH) или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, где m представляет собой 2.According to one embodiment, there is particularly provided a compound of formula (IH) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, where m is 2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, выбранное из:In another embodiment, the present invention provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, selected from:
- 7 045414- 7 045414
- 8 045414- 8 045414
- 9 045414- 9 045414
- 10 045414- 10 045414
- 11 045414- 11 045414
- 12 045414- 12 045414
- 13 045414- 13 045414
- 14 045414- 14 045414
- 15 045414- 15 045414
- 16 045414- 16 045414
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению, или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру указанного соединения, для применения в качестве лекарственного средства.In some embodiments, the present invention provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, for use as a drug.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно соединению формулы (I), дополнительно содержит по меньшей мере один агент, выбранный из противоракового агента, химиотерапевтического агента и антипролиферативного соединения.In some embodiments, the pharmaceutical composition of a compound of formula (I) further comprises at least one agent selected from an anticancer agent, a chemotherapeutic agent, and an antiproliferative compound.
В некоторых вариантах реализации ожидают, что соединения согласно настоящему изобретению будут полезны в терапии пролиферативных заболеваний, таких как рак, включая, без ограничения, карциному, включая карциному молочной железы, печени, легкого, толстой кишки, почки, мочевого пузыря, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, щитовидной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, яичника, желчного пузыря, шейки матки, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному.In some embodiments, the compounds of the present invention are expected to be useful in the therapy of proliferative diseases such as cancer, including, without limitation, carcinoma, including breast, liver, lung, colon, kidney, bladder, including small cell lung cancer , non-small cell cancer of the lung, head and neck, thyroid, esophagus, stomach, pancreas, ovary, gallbladder, cervix, prostate and skin, including squamous cell carcinoma.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в лечении гематологических злокачественных заболеваний, включая, без ограничения, лейкозы и лимфомы, включая, без ограничения, гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, острый лимфобластный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, волосатоклеточную лимфому, миелому, мантийноклеточную лимфому и лимфому Беркетта, гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз.In some embodiments, the compounds of the present invention can be administered in the form of a pharmaceutical composition to a patient in need of treatment of hematologic malignancies, including, without limitation, leukemias and lymphomas, including, without limitation, hematopoietic tumors of lymphoid origin, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphocytic leukemia, small cell lymphocytic lymphoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, hairy cell lymphoma, myeloma, mantle cell lymphoma and Burkett lymphoma, hematopoietic tumors of myeloid origin, including acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome and promyelo cytic leukemia.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для лечения пациента с пролиферативным заболеванием. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для лечения пациента с раком. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для лечения пациента с лимфомой. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для лечения пациента с лимфомой Ходжкина, лимфомой Беркитта, неходжкинской лимфомой, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой или лимфомой MALT-типа. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для лечения пациента с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой.In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for treating a patient with a proliferative disease. In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for treating a patient with cancer. In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for treating a patient with lymphoma. In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for treating a patient with Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, or MALT-type lymphoma. In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for treating a patient with diffuse large B-cell lymphoma.
- 17 045414- 17 045414
Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один агент, выбранный из противоракового агента, химиотерапевтического агента и антипролиферативного соединения.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention further comprises at least one agent selected from an anticancer agent, a chemotherapeutic agent, and an antiproliferative compound.
Композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения индивидуума, нуждающегося в указанном лечении. В некоторых вариантах реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек или другое млекопитающее. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники и включают, например, водные растворы, такие как вода или физиологический буферный солевой раствор, или другие растворители или среды, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или подходящие для инъекций органические сложные эфиры. В предпочтительном варианте реализации, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности для инвазивных путей введения (т.е. путей, таких как инъекция или имплантация, исключающих транспортировку или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Наполнители могут быть выбраны, например, для обеспечения отсроченного высвобождения агента или для селективного нацеливания на один или более типов клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может находиться в форме дозированных единиц, таких как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и тому подобное. Композиция также может находиться в системе для чрескожной доставки, например, кожном пластыре. Композиция также может находиться в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.The compositions and methods of the present invention can be used to treat an individual in need of said treatment. In some embodiments, the individual is a mammal, such as a human or other mammal. When administered to an animal such as a human, the composition or compound is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art and include, for example, aqueous solutions such as water or physiological buffered saline, or other solvents or vehicles such as glycols, glycerol, oils such as olive oil, or injectable organic esters. In a preferred embodiment, when such pharmaceutical compositions are intended for administration to humans, in particular for invasive routes of administration (i.e., routes such as injection or implantation that preclude transport or diffusion across an epithelial barrier), the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free . Excipients may be selected, for example, to provide delayed release of the agent or to selectively target one or more cell types, tissues or organs. The pharmaceutical composition may be in the form of dosage units such as tablet, capsule (including break-open capsule and gelatin capsule), granule, lyophilisate for reconstitution, powder, solution, syrup, suppository, injection and the like. The composition may also be contained in a transdermal delivery system, such as a skin patch. The composition may also be in a solution suitable for topical use, such as eye drops.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, действующие, например, для стабилизации, увеличения растворимости или увеличения всасывания соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению. Такие физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиокислители, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или наполнители. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от пути введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую может быть включено, например, соединение согласно настоящему изобретению. Липосомы, например липосомы, содержащие фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно легко изготавливать и вводить.The pharmaceutically acceptable carrier may contain physiologically acceptable agents that act, for example, to stabilize, increase solubility or enhance absorption of a compound, such as a compound of the present invention. Such physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates such as glucose, sucrose or dextrans, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier, including a physiologically acceptable agent, depends, for example, on the route of administration of the composition. The pharmaceutical composition formulation may be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (drug) may also be a liposome or other polymer matrix into which, for example, a compound of the present invention may be included. Liposomes, such as liposomes containing phospholipids or other lipids, are non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable carriers that are relatively easy to manufacture and administer.
Составы легко можно представлять в форме дозированных единиц и можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения одной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от организма, лечение которого проводят, и конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения одной дозированной формы, будет в общем представлять собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В целом, в расчете на сто процентов, указанное количество будет варьироваться от примерно 1 процента до примерно 99 процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 процентов до примерно 70 процентов, наиболее предпочтительно, от примерно 10 процентов до примерно 30 процентов.The compositions can readily be presented in dosage unit form and can be prepared using any methods well known in the pharmaceutical field. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a single dosage form will vary depending on the organism being treated and the particular route of administration. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a single dosage form will generally be that amount of the compound that provides a therapeutic effect. In general, on a one hundred percent basis, the amount will range from about 1 percent to about 99 percent of the active ingredient, preferably from about 5 percent to about 70 percent, most preferably from about 10 percent to about 30 percent.
Способы получения таких составов или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению, с носителем и необязательно одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем, составы получают путем однородного и тщательного объединения соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями, или обоими указанными вариантами, а затем, при необходимости, формования продукта.Methods for preparing such formulations or compositions include the step of combining an active compound, such as a compound of the present invention, with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, molding the product.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), облаток, пилюль, таблеток, леденцов (с ароматизированной основой, обычно сахарозой и акациевой или трагакантовой камедью), лиофилизата, порошков, гранул, или форму раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с инертной основой, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь акации) и/или в виде полос- 18 045414 каний для полости рта и подобных форм, каждая из которых содержит заранее заданное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.The compositions of the present invention suitable for oral administration may take the form of capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), wafers, pills, tablets, lozenges (with a flavored base, usually sucrose and gum acacia or tragacanth), lyophilisate, powders, granules, or in the form of a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (with an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia gum) and/or in the form of oral rinses and the like, each containing a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. The compositions or compounds may also be administered as a bolus, electuary, or paste.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер указанного соединения, и один или более терапевтически активных совместно вводимых агентов.In some embodiments, the present invention provides a combination comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound, and one or more therapeutically active co-administered agents.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения рака.Some embodiments of the present invention provide the use of the compounds of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
Способы лечения.Methods of treatment.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения для применения в качестве лекарственного средства.In some embodiments, the present invention provides compounds for use as a drug.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства.Some embodiments of the present invention provide the use of the compounds of the present invention for the manufacture of a medicament.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения рака или пролиферативного заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения.In some embodiments, the present invention provides a method of treating cancer or a proliferative disease, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования роста опухолевых клеток и/или метастазирования путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения.In some embodiments, the present invention provides a method of inhibiting tumor cell growth and/or metastasis by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечении рака или пролиферативного заболевания путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения.Some embodiments of the present invention provide methods for treating cancer or a proliferative disease by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the compound.
В некоторых вариантах реализации рак или пролиферативное заболевание выбрано из солидной опухоли, доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы головного мозга, почки, печени, желудка, влагалища, яичников, опухолей желудка, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, шейки матки, яичка, кожи, костей или щитовидной железы; саркомы, глиобластом, нейробластом, множественной миеломы, рак желудочно-кишечного тракта, опухоли головы и шеи, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфом, ходжкинской и неходжкинской, карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы; гематологических злокачественных образований, выбранных из лейкоза, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL активированных B-клеток, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронической лимфоцитарной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта, острого лимфоцитарного лейкоза, B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазматического лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), лимфомы маргинальной зоны селезенки, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, плазмацитомы и множественной миеломы.In some embodiments, the cancer or proliferative disease is selected from solid tumor, benign or malignant tumor, brain, kidney, liver, stomach, vaginal, ovarian, stomach, breast, bladder, colon, prostate, pancreas, lung tumors , cervix, testicle, skin, bones or thyroid; sarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, head and neck tumors, epidermal hyperproliferation, psoriasis, prostate hyperplasia, neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma, non-small cell lung carcinoma, lymphoma, stroke Zhkinskaya and non-Hodgkin's, breast carcinoma, follicular carcinoma, papillary carcinoma, seminoma, melanoma; hematologic malignancies selected from leukemia, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), activated B-cell DLBCL, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic lymphocytic lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, acute lymphocytic leukemia, B- cellular prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic leukemia, Waldenström's macroglobulinemia (WM), splenic marginal zone lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, plasmacytoma and multiple myeloma.
В некоторых вариантах реализации рак или пролиферативное заболевание выбрано из лимфомы, лейкоза, рака молочной железы, рака легкого (немелкоклеточного рака легкого), рака толстой кишки, колоректального рака, рака головного мозга (глиома, медуллобластома и эпендимома); семейного аденоматозного полипоза (FAP) и пищевода Барретта.In some embodiments, the cancer or proliferative disease is selected from lymphoma, leukemia, breast cancer, lung cancer (non-small cell lung cancer), colon cancer, colorectal cancer, brain cancer (glioma, medulloblastoma, and ependymoma); familial adenomatous polyposis (FAP) and Barrett's esophagus.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, для применения для лечения рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, хронической реакции трансплантат против хозяина, метаболического нарушения, наследственного заболевания, связанного с гормонами заболевания, иммунодефицитных нарушений, состояния, ассоциированного с гибелью клеток, деструктивного костного нарушения, индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов, болезни печени или сердечно-сосудистого нарушения.Some embodiments of the present invention provide compounds of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, for use in the treatment of cancer, an inflammatory disease, an autoimmune disease, chronic graft-versus-host disease, a metabolic disorder, an inherited disease, a hormone-related disease, immunodeficiency disorders, conditions associated with cell death, destructive bone disorder, thrombin-induced platelet aggregation, liver disease or cardiovascular disorder.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, для применения для управления синдромом высвобождения цитокина, ассоциированным с терапией рекрутинга T-клеток, включая терапию CAR-T.In some embodiments, the present invention provides compounds of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, for use in the management of cytokine release syndrome associated with T cell recruitment therapy, including CAR-T therapy.
В некоторых вариантах реализации предложено применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, хронической реакции трансплантат против хозяина, метаболического нарушения, наследственного заболевания, связанного с гормонами заболевания, иммунодефицитных нарушений, состояния, ассоциированного с гибелью клеток, деструктивного костного нарушения, индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов, болезни печени или сердечно-сосудистого нарушения.Some embodiments provide the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, an inflammatory disease, an autoimmune disease, chronic graft-versus-host disease, a metabolic disorder, an inherited disease, a hormone-related disease, immunodeficiency disorders, conditions associated with cell death, destructive bone disorder, thrombin-induced platelet aggregation, liver disease or cardiovascular disorder.
В некоторых вариантах реализации предложен способ управления синдромом высвобождения цитокина, ассоциированным с терапией рекрутинга T-клеток, включая терапию CAR-T, включающий вве- 19 045414 дение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).In some embodiments, there is provided a method of managing cytokine release syndrome associated with T cell recruitment therapy, including CAR-T therapy, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
В некоторых вариантах реализации предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и предотвращения пролиферативного заболевания. В некоторых вариантах реализации пролиферативное заболевание представляет собой рак. В некоторых вариантах реализации пролиферативное заболевание представляет собой доброкачественное новообразование, ассоциированное с ангиогенезом заболевание, воспалительное заболевание, аутовоспалительное заболевание, хроническую реакцию трансплантат против хозяина или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому MALT-типа. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому B-клеток терминального центра (GCB-DLBCL) или первичную медиастинальную B-клеточную лимфому (PMBL). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой диффузную крупноклеточную Bклеточную лимфому активированных B-клеток (ABC-DLBCL).Some embodiments provide the use of the compounds of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of a proliferative disease. In some embodiments, the proliferative disease is cancer. In some embodiments, the proliferative disease is a benign neoplasm, angiogenesis-associated disease, an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, a chronic graft-versus-host disease, or an autoimmune disease. In some embodiments, the cancer is lymphoma. In some embodiments, the cancer is leukemia. In some embodiments, the cancer is Hodgkin lymphoma. In some embodiments, the cancer is non-Hodgkin's lymphoma. In some embodiments, the cancer is Burkitt's lymphoma. In some embodiments, the cancer is diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). In some embodiments, the cancer is a MALT lymphoma. In some embodiments, the cancer is diffuse large B-cell terminal center B-cell lymphoma (GCB-DLBCL) or primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL). In some embodiments, the cancer is activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL).
В любом из вышеуказанных вариантов реализации рак или пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из солидной опухоли, доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы головного мозга, почки, печени, желудка, влагалища, яичников, опухолей желудка, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, шейки матки, яичка, кожи, костей или щитовидной железы; саркомы, глиобластом, нейробластом, множественной миеломы, рак желудочно-кишечного тракта, опухоли головы и шеи, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфом, ходжкинской и неходжкинской, карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы; гематологических злокачественных образований, выбранных из лейкоза, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL активированных B-клеток, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронической лимфоцитарной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта, острого лимфоцитарного лейкоза, B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазматического лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), лимфомы маргинальной зоны селезенки, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, плазмацитомы и множественной миеломы.In any of the above embodiments, the cancer or proliferative disorder is selected from the group consisting of solid tumor, benign or malignant tumor, brain, kidney, liver, stomach, vaginal, ovarian, stomach, breast, bladder, colon, prostate, pancreas, lung, cervix, testicle, skin, bones or thyroid; sarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, head and neck tumors, epidermal hyperproliferation, psoriasis, prostate hyperplasia, neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma, non-small cell lung carcinoma, lymphoma, stroke Zhkinskaya and non-Hodgkin's, breast carcinoma, follicular carcinoma, papillary carcinoma, seminoma, melanoma; hematologic malignancies selected from leukemia, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), activated B-cell DLBCL, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic lymphocytic lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, acute lymphocytic leukemia, B- cellular prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic leukemia, Waldenström's macroglobulinemia (WM), splenic marginal zone lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, plasmacytoma and multiple myeloma.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для модулирования путей передачи сигналов, влияющих на рак, воспалительные нарушения или аутоиммунные заболевания.Some embodiments of the present invention provide the use of the compounds of the present invention to modulate signaling pathways affecting cancer, inflammatory disorders, or autoimmune diseases.
В некоторых вариантах реализации путь, на который влияют соединения согласно настоящему изобретению, включает усиливающие рост пути, происходящие из рецепторов на поверхности клетки.In some embodiments, the pathway affected by the compounds of the present invention includes growth-enhancing pathways derived from cell surface receptors.
В некоторых вариантах реализации усиливающие рост путь, на который воздействуют соединения согласно настоящему изобретению, включают сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).In some embodiments, the growth-enhancing pathway affected by the compounds of the present invention includes the epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов сигнального пути EGFR, включая K-Ras, B-Raf, MEK и ERK.In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the EGFR signaling pathway, including K-Ras, B-Raf, MEK, and ERK.
В некоторых вариантах реализации усиливающий рост путь, на который влияют соединения согласно настоящему изобретению, включает путь B-клеточного рецептора (BCR).In some embodiments, the growth-enhancing pathway affected by the compounds of the present invention includes the B-cell receptor (BCR) pathway.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов пути BCR, включая комплекс CARD11-BCL10-MALT1 (CBM).In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the BCR pathway, including the CARD11-BCL10-MALT1 (CBM) complex.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов пути BCR, что приводит к ингибированию расщепления субстратов MALTI-протеазы, включая A20 и ReIB.In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the BCR pathway, resulting in inhibition of cleavage of MALTI protease substrates, including A20 and ReIB.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов пути BCR, что приводит к ингибированию транскрипционного фактора NFkB.In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the BCR pathway, resulting in inhibition of the transcription factor NFkB.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов пути BCR, что приводит к ингибированию секреции цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-10.In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the BCR pathway, resulting in inhibition of the secretion of cytokines such as IL-6 and IL-10.
В некоторых вариантах реализации путь, на который влияют соединения согласно настоящему изобретению, включает путь T-клеточного рецептора (TCR).In some embodiments, the pathway affected by the compounds of the present invention includes the T cell receptor (TCR) pathway.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют один или более компонентов пути TCR, что приводит к ингибированию секреции цитокинов, таких как ИЛ-17 и IFN-γ.In some embodiments, the compounds of the present invention inhibit one or more components of the TCR pathway, resulting in inhibition of the secretion of cytokines such as IL-17 and IFN-γ.
Способ (способы) лечения согласно настоящему изобретению включает введение безопасного иThe treatment method(s) of the present invention comprises administering a safe and
- 20 045414 эффективного количества соединения согласно формуле (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения, пациенту (в частности, человеку), нуждающемуся в указанном лечении.- 20045414 an effective amount of a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the said compound, to a patient (in particular a human) in need of said treatment.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для управления синдромом высвобождения цитокина, ассоциированным с терапией рекрутинга T-клеток.Some embodiments of the present invention provide the use of compounds of the present invention to manage cytokine release syndrome associated with T cell recruitment therapy.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению для управления синдромом высвобождения цитокина, ассоциированным с терапией Т-клетками, экспрессирующими химерный антигенный рецептор (CAR-T).Some embodiments of the present invention provide the use of the compounds of the present invention for the management of cytokine release syndrome associated with chimeric antigen receptor expressing T cell (CAR-T) therapy.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая лимфому и лейкоз.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including lymphoma and leukemia.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая рак молочной железы.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including breast cancer.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая рак легкого, в частности, немелкоклеточный рак легкого.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including lung cancer, particularly non-small cell lung cancer.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая рак толстой кишки и колоректальный рак.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including colon cancer and colorectal cancer.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая рак головного мозга, включая глиому, медуллобластому и эпендимому.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including brain cancer, including glioma, medulloblastoma, and ependymoma.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая семейный аденоматозный полипоз (FAP).In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including familial adenomatous polyposis (FAP).
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно применять для лечения рака, включая пищевод Барретта.In some embodiments, a compound of formula (I) can be used to treat cancer, including Barrett's esophagus.
Определения.Definitions.
Если не указано иное, все технические и научные термины в настоящем описании имеют значения, обычно понимаемые под ними специалистами в рассматриваемой области техники. В описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано обратное, следующие термины имеют указанные значения для облегчения понимания настоящего изобретения.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the meanings commonly understood by those skilled in the art. In the specification and appended claims, unless otherwise indicated, the following terms have the meanings indicated to facilitate understanding of the present invention.
Формы единственного числа включают указание на множественное число, если контекст явно не предписывает иное.Singular forms include plural references unless the context clearly requires otherwise.
Термины необязательно или необязательный означают, что указанное далее явление или обстоятельство могут наблюдаться или не наблюдаться, и что описание включает как случаи наличия явления или обстоятельства, так и случаи их отсутствия. Например, необязательно замещенный алкил относится к алкилу, который может быть замещенным, а также к тому случаю, когда алкил не является замещенным.The terms optional or optional mean that the following phenomenon or circumstance may or may not be observed, and that the description includes both cases of the presence of the phenomenon or circumstance and cases of its absence. For example, optionally substituted alkyl refers to alkyl that may be substituted, as well as the case where alkyl is not substituted.
Термин замещенный относится к фрагментам, содержащим заместители, замещающие водород при одном или более атомах углерода в основной цепи. Понятно, что замещение или замещенный включает явное допущение, что указанное замещение согласуется с допустимыми валентностями замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не подвергается самопроизвольному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, отщепление и т.д. В настоящем описании термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимых заместителей может быть один или более, и они могут быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. В настоящем изобретении такие гетероатомы, как азот, могут иметь водородные заместители и/или допустимые заместители органических соединений согласно настоящему описанию, соответствующие валентностям гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители согласно настоящему описанию, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, оксо, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероарил, гетероциклоалкил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники понятно, что заместитель, в свою очередь, сам может являться замещенным. Если явно не указано при помощи термина незамещенный, указания на химические фрагменты следует рассматривать как включающее замещенные варианты. Например, указание на арильную группу явно включает как замещенные, так и незамещенные варианты.The term substituted refers to moieties containing substituents that replace hydrogen at one or more carbon atoms in the main chain. It is understood that substitution or substituted includes the express assumption that said substitution is consistent with the permissible valences of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in the formation of a stable compound, for example, that does not undergo spontaneous transformations such as rearrangement, cyclization, elimination, etc. . As used herein, the term substituted includes all acceptable substituents for organic compounds. In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. There may be one or more permissible substituents, and they may be the same or different for the respective organic compounds. In the present invention, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or permissible organic substituents as described herein corresponding to the valences of the heteroatoms. Substituents may include any substituents as defined herein, for example, halogen, hydroxyl, carbonyl (such as carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl or acyl), thiocarbonyl (such as thioester, thioacetate or thioformate), alkoxy, oxo, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate, amino, amido, amidine, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. Those skilled in the art will understand that a substituent, in turn, may itself be substituted. Unless explicitly indicated by the term unsubstituted, references to chemical moieties should be considered to include substituted variants. For example, reference to an aryl group explicitly includes both substituted and unsubstituted variants.
Термин алкил в настоящем описании относится к насыщенным алифатическим группам, включая, без ограничения, Ci-Cio-линейные алкильные группы или Cз-C10-разветвленные алкильные группы. Предпочтительно, алкил относится к C1-C6-линейным алкильным группам или Cз-C6-разветвленным алкильным группам. Наиболее предпочтительно, алкильная группа относится к C1-C4-линейным алкильным группам или C3-C8-разветвленным алкильным группам. Примеры алкила включают, без огра- 21 045414 ничения, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-гептил, 2-гептил, 3-гептил, 4-гептил, 1-октил, 2-октил, 3-октил и 4-октил. Алкильная группа может необязательно являться замещенной.The term alkyl as used herein refers to saturated aliphatic groups, including, without limitation, Ci-Cio linear alkyl groups or C3-C 10 branched alkyl groups. Preferably, alkyl refers to C1 -C6 linear alkyl groups or C3-C6 branched alkyl groups. Most preferably, the alkyl group is a C 1 -C 4 linear alkyl group or a C 3 -C 8 branched alkyl group. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 1 -hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 3-octyl and 4-octyl. The alkyl group may optionally be substituted.
Термин гетероалкил в настоящем описании относится к линейной или разветвленной алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из S, O, P и N; где алкильная группа такая, как определено выше. Примеры гетероалкилов включают алкильные простые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и алкилдисульфиды. Группа может являться концевой группой или мостиковой группой.The term heteroalkyl as used herein refers to a straight or branched alkyl group in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N; where the alkyl group is as defined above. Examples of heteroalkyls include alkyl ethers, secondary and tertiary alkyl amines, amides, alkyl sulfides and alkyl disulfides. The group may be a terminal group or a bridging group.
Термин алкенил в настоящем описании относится к углеродной цепи, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем цепь может быть линейной, разветвленной или комбинацией указанных вариантов. Примеры алкенила включают, без ограничения, винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2-метил-2-бутенил.The term alkenyl as used herein refers to a carbon chain containing at least one carbon-carbon double bond, which chain may be straight, branched, or a combination thereof. Examples of alkenyl include, but are not limited to, vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, and 2-methyl-2-butenyl.
Аналогично, алкенилен относится к двухвалентному алкенильному радикалу, как определено выше.Likewise, alkenylene refers to a divalent alkenyl radical as defined above.
Термин алкинил относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями и числом атомов в диапазоне от 2 до 6.The term alkynyl refers to linear or branched carbon chains with one or more triple bonds and a number of atoms ranging from 2 to 6.
Аналогично, алкенилен относится к двухвалентному алкинильному радикалу, как определено выше.Likewise, alkenylene refers to a divalent alkynyl radical as defined above.
Термин гало или галоген, отдельно или в комбинации с другими терминами, обозначает фтор, хлор, бром или иод.The term halo or halogen, alone or in combination with other terms, means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин галогеналкил обозначает алкил, замещенный одним или более атомами галогена, при этом галоген и алкильная группа такие, как определено выше. Термин гало, взаимозаменяемо с термином галоген, обозначает F, Cl, Br или I. Примеры галогеналкила включают, без ограничения, фторметил, дифторметил, хлорметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.The term haloalkyl means an alkyl substituted with one or more halogen atoms, wherein the halogen and alkyl group are as defined above. The term halo, interchangeably with halogen, refers to F, Cl, Br or I. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.
Термин гидрокси или гидроксил, отдельно или в комбинации с другими терминами, обозначаетOH.The term hydroxy or hydroxyl, alone or in combination with other terms, means OH.
Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил обозначают алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами, причем алкильные группы такие, как определено выше. Примеры гидроксиалкила включают, без ограничения, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и пропан-2-ол.The term hydroxyalkyl or hydroxyalkyl means alkyl substituted with one or more hydroxyl groups, the alkyl groups being as defined above. Examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and propan-2-ol.
Термин сложный эфир в настоящем описании относится к группе -C(O)OR11, где R11 представляет собой гидрокарбильную группу.The term ester as used herein refers to the group -C(O)OR11, where R11 represents a hydrocarbyl group.
Термин карбокси или карбоновая кислота относится к группе, представленной формулой CO2H.The term carboxy or carboxylic acid refers to the group represented by the formula CO2H.
Термин сложный тиоэфир относится к группе -C(O)SR11 или -SC(O)R11, где R11 представляет собой гидрокарбил.The term thioester refers to the group -C(O)SR11 or -SC(O)R11, where R 11 represents hydrocarbyl.
Термин гидрокарбил в настоящем описании представляет собой группу, содержащую атом углерода, непосредственно связанный с остальной частью молекулы, имеющей углеводородный характер.The term hydrocarbyl as used herein represents a group containing a carbon atom directly bonded to the remainder of the molecule, which is hydrocarbon in nature.
Термин оксо в настоящем описании относится к группе=O.The term oxo as used herein refers to the =O group.
Термин алкокси в настоящем описании относится к группе -O-алкил, где алкильные группы такие, как определено выше. Примеры C1-C10-алкоксигруnп включают, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси или т-бутокси. Алкоксигруппа может необязательно быть замещенной одной или более подходящими группами.The term alkoxy as used herein refers to an -O-alkyl group, where the alkyl groups are as defined above. Examples of C 1 -C 10 -alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy or t-butoxy. The alkoxy group may optionally be substituted with one or more suitable groups.
Термин алкоксиарил в настоящем описании относится к группе -O-алкил, которая присоединена к арильной группе, где алкильная и арильная группа такие, как определено в настоящем описании.The term alkoxyaryl as used herein refers to an -O-alkyl group that is attached to an aryl group, wherein the alkyl and aryl group are as defined herein.
Термин циано в настоящем описании относится к группе -CN.The term cyano as used herein refers to the -CN group.
Термин амино в настоящем описании относится к группе -NH2.The term amino as used herein refers to the -NH2 group.
Термин амид или амидо в настоящем описании относится к группе -CONH2.The term amide or amido as used herein refers to the -CONH2 group.
Термин алкиламино или циклоалкиламино в настоящем описании относится к группе -NH2, причем атом азота указанной группы связан с одной или двумя алкильными или циклоалкильными группами, соответственно. Примеры алкиламино или циклоалкиламино групп включают, без ограничения, -NHCH3 и -NH-циклопропил. Термин алкиламино также включает диалкиламиногруппы (например, -N(CH3)2).The term alkylamino or cycloalkylamino as used herein refers to a -NH2 group, the nitrogen atom of said group being bonded to one or two alkyl or cycloalkyl groups, respectively. Examples of alkylamino or cycloalkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH3 and -NH-cyclopropyl. The term alkylamino also includes dialkylamino groups (eg -N(CH 3 )2).
Аминоалкил относится к алкильной группе, как определено выше, причем один или более атомов водорода в алкильной группе заменен на аминогруппу, как определено выше. Примеры аминоалкильных групп включают, без ограничения, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)NH2. Аминоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более подходящими группами.Aminoalkyl refers to an alkyl group as defined above, with one or more hydrogen atoms in the alkyl group replaced by an amino group as defined above. Examples of aminoalkyl groups include, but are not limited to, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(CH 3 )NH2, -CH2CH(CH 3 )NH2. The aminoalkyl group may be unsubstituted or substituted by one or more suitable groups.
Термин циклоалкил в настоящем описании, отдельно или в комбинации с другими терминами, обозначает -C3-C10 насыщенное циклическое углеводородное кольцо. Циклоалкил может представлять собой одно кольцо, обычно содержащее от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Альтернативно, циклоалкил может быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкилов включают мостиковые, конденсированные и спироцикли- 22 045414 ческие карбоциклилы.The term cycloalkyl as used herein, alone or in combination with other terms, means a -C 3 -C 10 saturated cyclic hydrocarbon ring. The cycloalkyl may be a single ring, typically containing from 3 to 7 carbon atoms in the ring. Examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Alternatively, the cycloalkyl may be polycyclic or contain more than one ring. Examples of polycyclic cycloalkyls include bridged, fused and spirocyclic carbocyclyls.
Термин гетероциклоалкил в настоящем описании относится к неароматической, насыщенной или частично насыщенной, моноциклической или полициклической 3-15-членной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из O, N, S, S(O), S(O)2, NH или C(O), в то время как остальные атомы в кольце независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Термин гетероциклоалкил также относится к мостиковой бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из O, N, S, S(O), S(O)2, NH или C(O). Примеры гетероциклоалкила включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил, имидазолидинил, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, диоксидотиоморфолинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил, индолинил, индолинилметил, азабициклооктанил, азоцинил, хроманил, ксантенил и N-оксиды указанных соединений. Присоединение гетероциклоалкильного заместителя может происходить через атом углерода или гетероатом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещенной одной или более подходящими группами из вышеуказанных групп. Предпочтительно гетероциклоалкил относится к 5-6-членному кольцу, выбранному из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, имидазолидинила, пирролидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, пиразолидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,4-диоксанила и N-оксидов указанных соединений. Более предпочтительно, гетероциклоалкил включает азетидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперидинил. Все гетероциклоалкилы необязательно являются замещенными одной или более из вышеуказанных групп.The term heterocycloalkyl as used herein refers to a non-aromatic, saturated or partially saturated, monocyclic or polycyclic 3-15 membered ring system containing at least one heteroatom or heterogroup selected from O, N, S, S(O), S(O )2, NH or C(O), while the remaining atoms in the ring are independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur. The term heterocycloalkyl also refers to a bridged bicyclic ring system containing at least one heteroatom or heterogroup selected from O, N, S, S(O), S(O) 2 , NH or C(O). Examples of heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,4-dioxanyl, dioxidothiomorpholinyl, oxa piperazinyl, oxapiperidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl , dihydropyranyl, indolinyl, indolinylmethyl, azabicyclooctanyl, azocinyl, chromanyl, xanthenyl and N-oxides of these compounds. The addition of a heterocycloalkyl substituent can occur via a carbon atom or a heteroatom. The heterocycloalkyl group may be optionally substituted with one or more suitable groups from the above groups. Preferably, heterocycloalkyl refers to a 5-6 membered ring selected from the group consisting of azetidinyl, oxetanyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,4- dioxanil and N -oxides of these compounds. More preferably, heterocycloalkyl includes azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and piperidinyl. All heterocycloalkyls are optionally substituted with one or more of the above groups.
Термин (гетероциклоалкил)алкил в настоящем описании относится к алкильной группе с присоединенной гетероциклоалкильной группой, где алкильная и гетероциклоалкильная группы такие, как определено в настоящем описании.The term (heterocycloalkyl)alkyl as used herein refers to an alkyl group with an attached heterocycloalkyl group, where alkyl and heterocycloalkyl groups are as defined herein.
Термин гетероарил в настоящем описании относится к ароматической гетероциклической кольцевой системе, содержащей от 5 до 20 атомов в кольце, например, от 5 до 10 атомов в кольце, которая может содержать одно кольцо (моноциклическая) или несколько колец (бициклическая, трициклическая или полициклическая), конденсированных или связанных ковалентно. Предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо. Кольца могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем атомы N или S необязательно окислены, или атом N необязательно кватернизованный. Любое подходящее положение в кольце гетероарильного фрагмента может быть ковалентно связано с заданной химической структурой.The term heteroaryl as used herein refers to an aromatic heterocyclic ring system containing from 5 to 20 ring atoms, for example 5 to 10 ring atoms, which may contain a single ring (monocyclic) or multiple rings (bicyclic, tricyclic or polycyclic), condensed or covalently linked. Preferably, the heteroaryl is a 5-6 membered ring. The rings may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, the N or S atoms being optionally oxidized, or the N atom being optionally quaternized. Any suitable position on the ring of the heteroaryl moiety can be covalently linked to a desired chemical structure.
Примеры гетероарила включают, без ограничения, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, циннолинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, Ш-тетразолил, оксадиазолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазинил, фталазинил, тиантрен, дибензофуранил, дибензотиенил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, 9H-карбазолил, α-карболин, индолизинил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, пирролопиридил, пиразолопиримидил, фуропиридинил, пуринил, бензотиадиазолил, бензооксадиазолил, бензотриазолил, бензотриадиазолил, карбазолил, дибензотиенил, акридинил и подобные соединения. Предпочтительно, гетероарил относится к 5-6-членному кольцу, выбранному из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, циннолинила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, Ш-тетразолила, оксадиазолила, триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила. Более предпочтительно, пиразолил, пиридил, оксазолил и фуранил. Все гетероарилы необязательно являются замещенными одной или более из вышеуказанных групп.Examples of heteroaryl include, but are not limited to, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, cinnolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, N-tetrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzofou wounded , benzothienyl, benzotriazinyl, phthalazinyl, tianthrene, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, 9H-carbazolyl, α-carboline, indolizinyl, benzoisothiazolyl, benzo xazolyl, pyrrolopyridyl, pyrazolopyrimidyl , furopyridinyl, purinyl, benzothiadiazolyl, benzooxadiazolyl, benzotriazolyl, benzotriadiazolyl, carbazolyl, dibenzothienyl, acridinyl and the like. Preferably, heteroaryl refers to a 5-6 membered ring selected from the group consisting of furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, cinnolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, N-tetrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl. More preferably, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl and furanyl. All heteroaryls are optionally substituted with one or more of the above groups.
Термин арил в настоящем описании представляет собой необязательно замещенную моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую углеводородную систему, содержащую примерно от 6 до 14 атомов углерода. Примеры C6-C14-арильной группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, бифенил, антрил, флуоренил, инданил, бифениленил и аценафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более подходящими группами.The term aryl as used herein represents an optionally substituted monocyclic, bicyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon system containing from about 6 to 14 carbon atoms. Examples of the C 6 -C 1 4-aryl group include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, fluorenyl, indanyl, biphenylenyl and acenaphthyl. The aryl group may be unsubstituted or substituted by one or more suitable groups.
Термин арилокси в настоящем описании относится к группе -O-арил, где арильные группы такие, как определено выше. Примеры арилокси группы включают, без ограничения, фенокси или нафтилокси.The term aryloxy as used herein refers to the group -O-aryl, where the aryl groups are as defined above. Examples of the aryloxy group include, but are not limited to, phenoxy or naphthyloxy.
Термин ацил относится к группе R-CO-, где R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, определенную выше. Примеры ацильных групп включают, без ограничения, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- или (СНз)2СНСО-.The term acyl refers to the group R-CO-, where R represents an optionally substituted alkyl group as defined above. Examples of acyl groups include, but are not limited to, CH3CO- , CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- or (CH3)2CHCO-.
Термин гетероатом в настоящем описании обозначает атом серы, азота или кислорода.The term heteroatom as used herein means a sulfur, nitrogen or oxygen atom.
Термин соединение (соединения) в настоящем описании включает соединения согласно настоящему изобретению.The term compound(s) as used herein includes compounds of the present invention.
Термины содержит или содержащий в настоящем описании в целом применяют в смысле включения, т.е. как допускающий присутствие одного или более признаков или компонентов.The terms contains or containing in the present specification are generally used in the sense of inclusion, i.e. as allowing the presence of one or more features or components.
Термин или в настоящем описании обозначает и/или, если не указано иное.The term or as used herein means and/or unless otherwise specified.
- 23 045414- 23 045414
Термин включающий, а также другие его формы, такие как включать, включает и включенный, в настоящем описании является неограничивающим.The term including, as well as its other forms such as include, includes and included, is non-limiting as used herein.
Термин композиция в настоящем описании предназначен охватывать продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также продукт, полученный, прямо или опосредовано, из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. Фармацевтически приемлемый подразумевает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не должен быть вреден для реципиента состава.The term composition as used herein is intended to cover a product containing certain ingredients in certain amounts, as well as a product obtained, directly or indirectly, from a combination of certain ingredients in certain amounts. Pharmaceutically acceptable means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and must not be harmful to the recipient of the formulation.
Термин фармацевтическая композиция в настоящем описании относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения; и фармацевтически приемлемый носитель.The term pharmaceutical composition as used herein refers to a composition containing a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
Фармацевтическая композиция обычно содержит примерно от 1% до 99%, например, примерно от 5% до 75%, или от примерно 10% до примерно 30% по массе соединения формулы (I) или (II) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в фармацевтической композиции может варьироваться от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, или от примерно 2,5 мг до примерно 500 мг, или от примерно 5 мг до примерно 250 мг, или в любом диапазоне, входящем в более широкий диапазон от 1 мг до 1000 мг, или выше или ниже вышеуказанного диапазона.The pharmaceutical composition typically contains from about 1% to 99%, for example from about 5% to 75%, or from about 10% to about 30% by weight of a compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutical composition may range from about 1 mg to about 1000 mg, or from about 2.5 mg to about 500 mg, or from about 5 mg to about 250 mg, or any range within the wider range of 1 mg to 1000 mg, or above or below the above range.
Термины лечить, лечащий и лечение в настоящем описании относятся к способу облегчения или прекращения заболевания и/или сопровождающих его симптомов.The terms treat, treating and treatment as used herein refer to a method of alleviating or stopping a disease and/or its accompanying symptoms.
Термины предотвращать, предотвращающий и предотвращение в настоящем описании относятся к способу предотвращения наступления заболевания и/или сопровождающих его симптомов, или недопущения возникновения заболевания у субъекта. Также термины предотвращать, предотвращающий и предотвращение в настоящем описании включают задержку возникновения заболевания и/или сопровождающих его симптомов, и снижение риска возникновения заболевания у субъекта.The terms prevent, prevent and prevent as used herein refer to a method of preventing the onset of a disease and/or its accompanying symptoms, or preventing the occurrence of a disease in a subject. Also, the terms prevent, prevent and prevent as used herein include delaying the onset of a disease and/or its accompanying symptoms, and reducing the risk of a disease occurring in a subject.
Термин субъект в настоящем описании может применяться взаимозаменяемо с термином пациент и относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, и наиболее предпочтительно, к человеку.The term subject as used herein may be used interchangeably with the term patient and refers to an animal, preferably a mammal, and most preferably a human.
Термин терапевтически эффективное количество в настоящем описании относится к количеству соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения, или композиции, содержащей соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер указанного соединения, эффективному для обеспечения желаемого терапевтического ответа у определенного пациента, страдающего от заболевания или нарушения, в частности, при применении соединения при заболеваниях или нарушениях, ассоциированных с раком. В частности, термин терапевтически эффективное количество включает такое количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения, которое при введении индуцирует положительное изменение заболевания или нарушения, лечение которого проводят, или является достаточным для предотвращения развития, или облегчения в некоторой степени симптомов заболевания или нарушения, лечение которого проводят у субъекта. Что касается терапевтического количества соединения, следует учитывать, что применяемое для лечения количество соединения должно быть достаточно низким, чтобы избежать ненужных или тяжелых побочных эффектов, что входит в объем обоснованного медицинского решения. Терапевтически эффективное количество соединения или композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, лечение которого проводят, тяжести указанного состояния, лечение или профилактику которого проводят, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, возраста и состояния здоровья пациента, конкретного применяемого соединения или композиции и конкретного использованного фармацевтически приемлемого носителя.The term therapeutically effective amount as used herein refers to an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, or a composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of the same compound, effective to provide the desired therapeutic response in a particular person. a patient suffering from a disease or disorder, in particular when using the compound for diseases or disorders associated with cancer. In particular, the term therapeutically effective amount includes that amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof which, when administered, induces a beneficial change in the disease or disorder being treated, or is sufficient to prevent the development of, or alleviate to some extent symptoms of the disease or disorder being treated in the subject. With regard to the therapeutic amount of a compound, it should be considered that the amount of compound used for treatment should be low enough to avoid unnecessary or severe side effects, which is within the scope of sound medical judgment. The therapeutically effective amount of a compound or composition will vary depending on the particular condition being treated, the severity of the condition being treated or prevented, the duration of treatment, the nature of the concomitant therapy, the age and health status of the patient, the particular compound or composition used, and the particular pharmaceutical used. acceptable medium.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к продукту, получаемому при реакции соединения согласно настоящему изобретению с подходящей кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических оснований, такие как соли Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn и Mn. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты включают соли аминогруппы и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 4-метилбензолсульфонат или п-толуолсульфонат и подобные соли. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению (соединения формулы (I)) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин или метформин. Подходящие соли оснований включают, без ограничения, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия или цинка.The term pharmaceutically acceptable salt refers to the product obtained by reacting a compound of the present invention with a suitable acid or base. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts derived from suitable inorganic bases, such as Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn and Mn salts. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include amino and inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate or p-toluenesulfonate and the like salts. Certain compounds of the present invention (compounds of formula (I)) can form pharmaceutically acceptable salts with various organic bases such as lysine, arginine, guanidine, diethanolamine or metformin. Suitable base salts include, without limitation, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium or zinc salts.
Фармацевтически приемлемый означает подходящий для получения фармацевтической композиции, т.е., в общем, безопасный, нетоксичный и не являющийся биологически или иным образом нежелательным, и включает вещества, подходящие для фармацевтического применения у животных и людей.Pharmaceutically acceptable means suitable for the preparation of a pharmaceutical composition, i.e., generally safe, non-toxic and not biologically or otherwise objectionable, and includes substances suitable for pharmaceutical use in animals and humans.
Согласно настоящему изобретению также предложены способы изготовления составов соединенийThe present invention also provides methods for preparing compound compositions
- 24 045414 согласно настоящему изобретению для фармацевтического введения.- 24 045414 according to the present invention for pharmaceutical administration.
В предпочтительном варианте реализации, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных путей введения (т.е. таких путей, как инъекции или имплантация, исключающих транспортировку или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Наполнители могут быть выбраны, например, для обеспечения отсроченного высвобождения агента или для селективного нацеливания на один или более типов клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может находиться в форме дозированных единиц, таких как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и тому подобное. Композиция также может находиться в системе для чрескожной доставки, например, кожном пластыре. Композиция также может находиться в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.In a preferred embodiment, when such pharmaceutical compositions are intended for administration to humans, in particular for invasive routes of administration (i.e., routes such as injection or implantation that preclude transport or diffusion across an epithelial barrier), the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free. Excipients may be selected, for example, to provide delayed release of the agent or to selectively target one or more cell types, tissues or organs. The pharmaceutical composition may be in the form of dosage units such as tablet, capsule (including break-open capsule and gelatin capsule), granule, lyophilisate for reconstitution, powder, solution, syrup, suppository, injection and the like. The composition may also be contained in a transdermal delivery system, such as a skin patch. The composition may also be in a solution suitable for topical use, such as eye drops.
Термин стереоизомеры относится к любым энантиомерам, диастереоизомерам или геометрическим изомерам соединений формулы (I), если они являются хиральными или содержат одну или более двойных связей. Если соединения формулы (I) и родственных формул являются хиральными, они могут существовать в рацемической или в оптически активной энантиомерной форме. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы, включая диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также d-изомеры и I-изомеры и их смеси. Индивидуальные стереоизомеры соединений можно синтезировать из коммерчески доступных исходных материалов, содержащих хиральные центры, или путем синтеза смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереоизомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографические методики, прямое разделение энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или любой другой подходящий способ, известный в данной области техники. Исходные соединения с определенной стереохимией коммерчески доступны или могут быть получены и разделены при помощи известных в данной области техники методик. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает все цис, транс, син, анти, (E) (entgegen) и (Z) (zusammen) изомеры, а также соответствующие смеси изомеров.The term stereoisomers refers to any enantiomers, diastereoisomers or geometric isomers of the compounds of formula (I) if they are chiral or contain one or more double bonds. When the compounds of formula (I) and related formulas are chiral, they may exist in racemic or optically active enantiomeric form. It should be understood that the present invention covers all stereochemical isomeric forms, including diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as d-isomers and I-isomers and mixtures thereof. Individual stereoisomers of compounds can be synthesized from commercially available starting materials containing chiral centers, or by synthesizing mixtures of enantiomeric products followed by resolution, such as conversion to a mixture of diastereoisomers followed by separation or recrystallization, chromatographic techniques, direct separation of enantiomers on chiral chromatography columns, or any other a suitable method known in the art. Starting compounds with defined stereochemistry are commercially available or can be prepared and separated using techniques known in the art. In addition, the compounds of the present invention may exist as geometric isomers. The present invention includes all cis, trans, syn, anti, (E) (entgegen) and (Z) (zusammen) isomers, as well as corresponding mixtures of isomers.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в виде отдельного лекарственного средства или в виде фармацевтической композиции, в которой соединение смешано с различными фармакологически приемлемыми материалами.The compounds of the present invention can be administered as a single drug or as a pharmaceutical composition in which the compound is mixed with various pharmacologically acceptable materials.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с использованием процедур, хорошо известных в области фармацевтики и содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Обычно фармацевтически приемлемые наполнители являются одобренными регуляторными органами или в целом считаются безопасными для применения для человека или животных. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, без ограничения, носители, разбавители, способствующие скольжению средства и смазывающие средства, консерванты, буферные агенты, хелатирующие агенты, полимеры, желирующие агенты, увеличивающие вязкость агенты и растворители.The compounds of the present invention are typically administered in the form of a pharmaceutical composition. Such compositions can be prepared using procedures well known in the pharmaceutical field and contain at least one compound of the present invention. The pharmaceutical compositions of the present invention contain one or more compounds of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients. In general, pharmaceutically acceptable excipients are approved by regulatory authorities or are generally considered safe for use in humans or animals. Pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, carriers, diluents, glidants and lubricants, preservatives, buffering agents, chelating agents, polymers, gelling agents, viscosity increasing agents and solvents.
Фармацевтическую композицию можно вводить пероральным, парентеральным или ингаляционным путями. Примеры парентерального введения включают введение путем инъекции, подкожным, чресслизистым, назальным и легочным путями введения.The pharmaceutical composition can be administered by oral, parenteral or inhalation routes. Examples of parenteral administration include injection, subcutaneous, transmucosal, nasal and pulmonary routes of administration.
Примеры подходящих носителей включают, без ограничения, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, сульфат кальция, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, камедь акации, стеариновую кислоту, простые эфиры низших алкилов и целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена.Examples of suitable carriers include, but are not limited to, water, saline solutions, alcohols, polyethylene glycols, peanut oil, olive oil, gelatin, lactose, calcium sulfate, sucrose, dextrin, magnesium carbonate, sugar, amylose, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, acacia gum, stearic acid, lower alkyl and cellulose ethers, silicic acid, fatty acids, fatty acid amines, monoglycerides and diglycerides of fatty acids, esters of fatty acids and polyoxyethylene.
Фармацевтические композиции могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, смачивающих агентов, суспендирующих агентов, консервирующих агентов, буферных агентов, подсластителей, вкусоароматических агентов, красителей или любую комбинацию вышеуказанных агентов.The pharmaceutical compositions may also contain one or more pharmaceutically acceptable auxiliary agents, wetting agents, suspending agents, preservatives, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, or any combination of the foregoing agents.
Фармацевтические композиции могут иметь традиционную форму, например, таблеток, капсул, растворов, суспензий, инъецируемых продуктов или продуктов для местного применения. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть изготовлена с возможностью обеспечения желаемого профиля высвобождения.Pharmaceutical compositions may be in conventional form, for example, tablets, capsules, solutions, suspensions, injectables or topical products. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated to provide a desired release profile.
Введение соединений согласно настоящему изобретению в чистом виде или в соответствующей фармацевтической композиции можно осуществлять с использованием любого из принятых путей введения фармацевтических композиций. Путь введения может представлять собой любой путь, обеспечивающий эффективную транспортировку активного соединения согласно настоящему изобретению в под- 25 045414 ходящее или желаемое место действия. Подходящие пути введения включают, без ограничения, пероральное, назальное, трансбуккальное, кожное, внутрикожное, чрескожное, парентеральное, ректальное, подкожное, внутривенное, внутриуретральное, внутримышечное или местное.Administration of the compounds of the present invention in pure form or in an appropriate pharmaceutical composition can be accomplished using any of the accepted routes for administering pharmaceutical compositions. The route of administration may be any route that provides effective transport of the active compound of the present invention to a suitable or desired site of action. Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, nasal, buccal, dermal, intradermal, transdermal, parenteral, rectal, subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, or topical.
Твердые пероральные составы включают, без ограничения, таблетки, капсулы (мягкий или твердый желатин), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или гранул), пастилки и леденцы.Solid oral formulations include, but are not limited to, tablets, capsules (soft or hard gelatin), dragees (containing the active ingredient in powder or granule form), lozenges and lozenges.
Жидкие составы включают, без ограничения, сиропы, эмульсии и стерильные жидкости для инъекций, такие как суспензии или растворы.Liquid formulations include, but are not limited to, syrups, emulsions, and sterile injectable liquids such as suspensions or solutions.
Местные дозированные формы соединений включают мази, пасты, кремы, лосьоны, порошки, растворы, глазные или ушные капли, пропитанные повязки, и могут содержать соответствующие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители для содействия проникновению лекарственного средства.Topical dosage forms of the compounds include ointments, pastes, creams, lotions, powders, solutions, eye or ear drops, impregnated dressings, and may contain appropriate conventional additives such as preservatives, solvents to promote drug penetration.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи традиционных методик, известных в литературе.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared using conventional techniques known in the literature.
Подходящие дозы соединений для применения для лечения заболеваний или нарушений согласно настоящему описанию может определить специалист в соответствующей области техники. Терапевтические дозы в общем определяют на основании испытаний варьирующихся доз на людях, на основании предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными для получения желаемой терапевтической пользы без возникновения нежелательных побочных эффектов. Путь введения, дозированные формы и подходящие фармацевтические наполнители также могут применять и регулировать специалисты в данной области техники. Все изменения и модификации считаются входящими в объем настоящего изобретения.Suitable dosages of the compounds for use in treating diseases or disorders described herein can be determined by one skilled in the art. Therapeutic doses are generally determined based on varying dose trials in humans, based on preliminary data obtained from animal studies. Doses should be sufficient to obtain the desired therapeutic benefit without causing unwanted side effects. The route of administration, dosage forms and suitable pharmaceutical excipients can also be used and adjusted by those skilled in the art. All changes and modifications are considered to be within the scope of the present invention.
Согласно одному из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать отличные от природных соотношения изотопов для одного или более атомов, составляющих указанные соединения. Например, настоящее изобретение также охватывает варианты с изотопной меткой, которые идентичны приведенным вариантам реализации, за исключением того, что один или более атомов в соединении заменены атомами, атомная масса или массовое число которых отличается от преобладающей атомной массы или массового числа для указанного атома в природе. Все изотопы любого из указанных атомов или элементов входят в объем соединений согласно настоящему изобретению и применений указанных соединений. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H (D), 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой могут в целом быть получены при помощи методик, аналогичных показанным на схемах и/или в примерах ниже, путем замены реагента без изотопной метки реагентом с изотопной меткой.In one embodiment, the compounds of the present invention may also contain different isotope ratios for one or more of the atoms that make up the compounds. For example, the present invention also covers isotopically tagged embodiments that are identical to the illustrated embodiments except that one or more atoms in the compound are replaced by atoms whose atomic mass or mass number differs from the predominant atomic mass or mass number for the atom in nature. . All isotopes of any of these atoms or elements are included within the scope of the compounds of the present invention and the uses of said compounds. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine, such as 2H (D), 3H , nC , 13C , 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I and 125 I. Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be obtained using techniques similar to those shown in the diagrams and/or examples below, by replacing an unlabeled reagent with an isotopically labeled reagent.
Следующие сокращения имеют следующие определения: BBr3 - трибромид бора; ДХМ - дихлорметан; ДМА - диметилацетамид; ДМСО - диметилсульфоксид; DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин; DPPA дифенилфосфорилазид; EDCl или EDC.HCl - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид; NaHCO3 - бикарбонат натрия; EtOH - этанол; EtI - этилиодид; диоксан.HCl - хлороводородная кислота в диоксане; Na2SO4 - сульфат натрия; NaHMDS - бис(триметилсилил)амид натрия; Na2CO3 - карбонат натрия; Na2S2O3 - тиосульфат натрия; H2O - вода; уш - уширенный; А - ангстрем;°С - градус Цельсия; конц. - концентрированный; CHCl3 - хлороформ; CDCl3//хлороформ-d - дейтерированный хлороформ; ДМСО-d6 - дейтерированный диметилсульфоксид; CH2Cl2 - ДХМ - дихлорметан; ДМФА - N,Nдиметилформамид; Et2O - простой диэтиловый эфир; г - грамм; ч - час; HOBT - гидроксибензотриазол; 1H - протон; HCl - хлороводородная кислота; Гц - герц; ИПС - изопропиловый спирт; J - константа взаимодействия; ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектроскопия; LiCl - хлорид лития; LiOH гидроксид лития; HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; хиральная ВЭЖХ - хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография; MeOH - метанол; М - молярный; МГц - мегагерц (частота); МС - масс-спектроскопия; ммоль - миллимоль; мл - миллилитр; мин - минута; моль - моль; M+ - молекулярный ион; m/z - отношение массы к заряду; N - нормальность; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; NMM - N-метилморфолин; Et3N или TEA - триэтиламин; ppm - миллионные доли; кт/КТ - комнатная температура; с - синглет; д - дублет, т - триплет; кв - квартет; м - мультиплет; дд - дублет дублетов; тд - триплет дублетов; квд - квартет дублетов; ддд - дублет дублетов дублетов; дт - дублет триплетов; ддт - дублет дублетов триплетов; п - пентет; TBTU - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония тетрафторборат; ТСХ - тонкослойная хроматография; ТГФ - тетрагидрофуран; % процент; мкм - микрометр; мкл - микролитр; мкмоль - микромоль; δ - дельта; безв. - безводный; и ± - рацемическая смесь.The following abbreviations have the following definitions: BBr 3 - boron tribromide; DCM - dichloromethane; DMA - dimethylacetamide; DMSO - dimethyl sulfoxide; DIPEA - N,N-diisopropylethylamine; DPPA diphenylphosphoryl azide; EDCl or EDC.HCl - 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride; NaHCO 3 - sodium bicarbonate; EtOH - ethanol; EtI - ethyl iodide; dioxane.HCl - hydrochloric acid in dioxane; Na 2 SO 4 - sodium sulfate; NaHMDS - sodium bis(trimethylsilyl)amide; Na 2 CO 3 - sodium carbonate; Na 2 S 2 O 3 - sodium thiosulfate; H 2 O - water; ush - widened; A - angstrom; °C - degree Celsius; conc. - concentrated; CHCl 3 - chloroform; CDCl 3 //chloroform-d - deuterated chloroform; DMSO-d 6 - deuterated dimethyl sulfoxide; CH 2 Cl 2 - DCM - dichloromethane; DMF - N,Ndimethylformamide; Et 2 O - diethyl ether; g - gram; h - hour; HOBT - hydroxybenzotriazole; 1H - proton; HCl - hydrochloric acid; Hz - hertz; IPA - isopropyl alcohol; J is the interaction constant; LC-MS - liquid chromatography - mass spectroscopy; LiCl - lithium chloride; LiOH lithium hydroxide; HATU - 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate; HPLC - high performance liquid chromatography; chiral HPLC - chiral high performance liquid chromatography; MeOH - methanol; M - molar; MHz - megahertz (frequency); MS - mass spectroscopy; mmol - millimole; ml - milliliter; min - minute; mole - mole; M+ - molecular ion; m/z is the ratio of mass to charge; N - normality; NMR - nuclear magnetic resonance; NMM - N-methylmorpholine; Et 3 N or TEA - triethylamine; ppm - parts per million; ct/CT - room temperature; c - singlet; d - doublet, t - triplet; kv - quartet; m - multiplet; dd - doublet of doublets; td - triplet of doublets; kvd - quartet of doublets; ddd - doublet of doublets of doublets; dt - doublet of triplets; ddt - doublet of doublets of triplets; p - pentet; TBTU - O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetramethyluronium tetrafluoroborate; TLC - thin layer chromatography; THF - tetrahydrofuran; % percent; µm - micrometer; µl - microliter; µmol - micromole; δ - delta; without - anhydrous; and ± is a racemic mixture.
Общие методы получения.General methods of obtaining.
Следующее общее руководство применимо ко всем описанным экспериментальным методикам. Если не указано иное, эксперименты проводили в атмосфере положительного давления азота, указанная температура представляет собой внешнюю температуру (т.е. температуру масляной бани). Реагенты и растворители, полученные от поставщиков, применяли как есть без дополнительной сушки или очистки.The following general guidance applies to all experimental procedures described. Unless otherwise stated, experiments were performed under a positive nitrogen pressure atmosphere, the temperature indicated being the ambient temperature (i.e., oil bath temperature). Reagents and solvents obtained from suppliers were used as is without additional drying or purification.
- 26 045414- 26 045414
Молярности, указанные для растворов реагентов, приблизительны и не проверены предварительным титрованием стандартом. Все реакции перемешивали при помощи якоря магнитной мешалки. Охлаждение до минусовых температур проводили ацетоном/сухим льдом или льдом/солью. Сульфат магния и сульфат натрия использовали для сушки растворителя после реакции, взаимозаменяемо. Удаление растворителей при пониженном давлении или в вакууме или концентрирование реакционной смеси означало отгонку растворителей на ротационном испарителе.The molarities given for reagent solutions are approximate and have not been verified by preliminary titration with a standard. All reactions were stirred using a magnetic stirrer armature. Cooling to sub-zero temperatures was carried out with acetone/dry ice or ice/salt. Magnesium sulfate and sodium sulfate were used interchangeably to dry the solvent after the reaction. Removing solvents under reduced pressure or vacuum or concentrating the reaction mixture meant distilling off the solvents on a rotary evaporator.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить при помощи способов химического синтеза, примеры которых приведены в настоящем документе. Понятно, что порядок стадий в способах может варьироваться, что конкретные указанные реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены другими, и что уязвимые фрагменты могут по необходимости быть защищены, а затем защита может быть удалена.The compounds of the present invention can be prepared using chemical synthetic methods, examples of which are given herein. It is understood that the order of steps in the methods may vary, that the specific reagents, solvents, and reaction conditions specified may be substituted for others, and that vulnerable moieties may be protected and then removed as needed.
Конкретный способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению подробно описан в экспериментальном разделе.The specific method for synthesizing the compounds of the present invention is described in detail in the experimental section.
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано несколькими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.The present invention will be illustrated by several examples, which should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Настоящее изобретение относится к новым замещенным алкиниленовым производным формулы (I), подходящим в качестве противораковых агентов, и к фармацевтическим композициям, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению для лечения или предотвращения пролиферативных заболеваний и состояний, включая различные типы лимфом.The present invention relates to novel substituted alkynylene derivatives of formula (I) useful as anticancer agents and to pharmaceutical compositions that can be used in the methods of the present invention for the treatment or prevention of proliferative diseases and conditions, including various types of lymphomas.
Каждый вариант реализации представлен с целью объяснения настоящего изобретения, а не с целью ограничения настоящего изобретения. Фактически, специалисты в данной области техники поймут, что могут быть сделаны различные модификации и изменения, касающиеся соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению, не выходя за рамки объема и сущности настоящего изобретения. Например, признак, продемонстрированный или описанный как часть одного варианта реализации, можно применить к другому варианту реализации с получением в результате дополнительного варианта реализации. Предполагается, таким образом, что настоящее изобретение включает такие модификации и изменения и их эквиваленты. Другие объекты, признаки и аспекты настоящего изобретения раскрыты или представлены в явной форме в следующем подробном описании. Среднему специалисту в данной области техники понятно, что настоящее обсуждение представляет собой описание примеров вариантов реализации и не должно рассматриваться как ограничение более широких аспектов настоящего изобретения.Each embodiment is presented for the purpose of explaining the present invention and not for the purpose of limiting the present invention. In fact, those skilled in the art will appreciate that various modifications and changes may be made regarding the compounds, compositions and methods of the present invention without departing from the scope and spirit of the present invention. For example, a feature demonstrated or described as part of one embodiment may be applied to another embodiment to result in an additional embodiment. It is therefore intended that the present invention include such modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention are disclosed or made explicit in the following detailed description. One of ordinary skill in the art will appreciate that the present discussion is a description of exemplary embodiments and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.
Экспериментальная частьexperimental part
Если не указано иное, выделение включает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, разделение слоев и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия, фильтрование и выпаривание растворителя. Очистка, если не указано иное, включает очистку при помощи методик хроматографии на силикагеле, в общем с использованием смеси этилацетата/петролейного эфира подходящей полярности в качестве подвижной фазы.Unless otherwise stated, recovery involves partitioning the reaction mixture between the organic and aqueous phases, separating the layers and drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtering and evaporating the solvent. Purification, unless otherwise specified, involves purification by silica gel chromatographic techniques, generally using ethyl acetate/petroleum ether of suitable polarity as the mobile phase.
Анализ соединений согласно настоящему изобретению, если не указано иное, проводили при помощи общих способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Хотя настоящее изобретение описано со ссылками на определенные предпочтительные варианты реализации, другие варианты реализации будут понятны специалисту в данной области техники при рассмотрении настоящего описания. Ниже настоящее изобретение будет описано при помощи следующих примеров, в которых подробно описан анализ соединений согласно настоящему изобретению.The analysis of the compounds of the present invention, unless otherwise stated, was carried out using general methods well known to those skilled in the art. Although the present invention has been described with reference to certain preferred embodiments, other embodiments will be apparent to one skilled in the art upon consideration of the present description. Below, the present invention will be described using the following examples, which describe in detail the analysis of the compounds according to the present invention.
Специалист в данной области техники поймет, что множество модификаций, как материалов, так и способов, можно практически реализовать, не выходя за рамки объема настоящего изобретения. Некоторые промежуточные соединения переносили на следующую стадию по результатам ТСХ, без дополнительного определения характеристик, если не указано иное.One skilled in the art will appreciate that many modifications, both materials and methods, can be practically implemented without departing from the scope of the present invention. Some intermediates were carried forward by TLC without further characterization unless otherwise noted.
МС (масс-спектральные) данные, указанные в примерах, получены при помощи оборудования - API 2000 LC/MS/MS/Triplequad; Agilent Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad; Shimadzu LCMS2020/Singlequad.MS (mass spectral) data indicated in the examples were obtained using equipment - API 2000 LC/MS/MS/Triplequad; Agilent Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad; Shimadzu LCMS2020/Singlequad.
Данные ЯМР, указанные в примерах, получены при помощи оборудования - 1H ЯМР: Varian 400 МГц и Varian 300 МГц.The NMR data shown in the examples were obtained using 1H NMR equipment: Varian 400 MHz and Varian 300 MHz.
ВЭЖХ в представленных примерах осуществляли при помощи оборудования -AgilentTechnologies 1200 Series; AgilentTechnologies 1100 Series; Shimadzu(UFLC) Prominance; Shimadzu Nexera-UHPLC.HPLC in the presented examples was carried out using Agilent Technologies 1200 Series equipment; Agilent Technologies 1100 Series; Shimadzu(UFLC) Prominance; Shimadzu Nexera-UHPLC.
Очистку соединений проводили при помощи CombiFlash®, если не указано иное.Compounds were purified using CombiFlash® unless otherwise stated.
Промежуточное соединение 1: арилгалогениды.Intermediate 1: aryl halides.
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или их промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or their intermediates.
- 27 045414- 27 045414
Промежуточное соединение 1r: 4-бром-1-хлор-2-(1-метилциклопропил)бензолIntermediate 1r: 4-bromo-1-chloro-2-(1-methylcyclopropyl)benzene
Стадия 1: 5-бром-2-хлор-N-метокси-N-метилбензамид.Step 1: 5-bromo-2-chloro-N-methoxy-N-methylbenzamide.
При перемешивании к раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (11,0 г, 46,72 ммоль) в ДМФА (75 мл) добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (5,46 г, 56,07 ммоль), HATU (26,6 г, 84,10 ммоль) и DIPEA (18,1 г, 140,16 ммоль) при КТ и перемешивали 16 ч при КТ. После окончания реакции полученную смесь выливали в ледяную воду; твердое вещество отфильтровывали и очищали на силикагелевой колонке combiflash® (гексан/EtOAc=90/10), получая целевое соединение (11,0 г, 82%). ЖХМС: m/z=277,5 [M]+.With stirring, N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (5.46 g, 56.07 mmol), HATU ( 26.6 g, 84.10 mmol) and DIPEA (18.1 g, 140.16 mmol) at RT and stirred for 16 h at RT. After the reaction was completed, the resulting mixture was poured into ice water; the solid was filtered and purified on a combiflash® silica gel column (hexane/EtOAc=90/10) to give the title compound (11.0 g, 82%). LCMS: m/z=277.5 [M] + .
Стадия 2: 1-(5-бром-2-хлорфенил)этан-1-он.Step 2: 1-(5-bromo-2-chlorophenyl)ethan-1-one.
При перемешивании к раствору 5-бром-2-хлор-N-метокси-N-метилбензамида (стадия 1) (11,0 г,With stirring to a solution of 5-bromo-2-chloro-N-methoxy-N-methylbenzamide (step 1) (11.0 g,
- 28 045414- 28 045414
39,49 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли метилмагнийбромид (3,0 М в ТГФ) (19,7 мл, 59,24 ммоль) при 0°C в инертной атмосфере и перемешивали 16 ч при КТ. После окончания реакции смесь заливали 1N HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слой эфира высушивали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке combiflash® (гексан/EtOAc=95/5), получая целевое соединение (7,0 г, 76,0%). ЖХМС: m/z=не ионизирован. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.39.49 mmol) in THF (100 ml) was added methylmagnesium bromide (3.0 M in THF) (19.7 ml, 59.24 mmol) at 0°C in an inert atmosphere and stirred for 16 h at RT. After completion of the reaction, the mixture was poured into 1N HCl and extracted with diethyl ether. The ether layer was dried, concentrated and purified on a combiflash® silica gel column (hexane/EtOAc=95/5) to give the title compound (7.0 g, 76.0%). LCMS: m/z=not ionized. The resulting product was used in the next step without further purification.
Стадия 3: 4-бром-1-хлор-2-(проп-1-ен-2-ил)бензол.Step 3: 4-bromo-1-chloro-2-(prop-1-en-2-yl)benzene.
При перемешивании к раствору метилтрифенилфосфония бромида (26,8 г, 75,10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли н-бутиллитий (2,0 М в гексане) (37,5 мл, 75,10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°C и добавляли 1-(5-бром-2-хлорфенил)этан-1-он (стадия 2) (7,0 г, 30,04 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при КТ. После окончания реакции смесь заливали 1N HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слой эфира высушивали и концентрировали, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали на силикагелевой колонке combiflash® (гексан/EtOAc=95/5), получая целевое соединение (5,0 г, 71,42%). Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.While stirring, n-butyllithium (2.0 M in hexane) (37.5 mL, 75.10 mmol) was added to a solution of methyltriphenylphosphonium bromide (26.8 g, 75.10 mmol) in THF (50 mL) at 0°C . The reaction mixture was stirred for 5 min at 0°C and 1-(5-bromo-2-chlorophenyl)ethan-1-one (step 2) (7.0 g, 30.04 mmol) in THF (50 ml) was added. at 0°C and stirred for 16 h at RT. After completion of the reaction, the mixture was poured into 1N HCl and extracted with diethyl ether. The ether layer was dried and concentrated to give the crude compound. The crude compound was purified on a combiflash® silica gel column (hexane/EtOAc=95/5) to give the title compound (5.0 g, 71.42%). The resulting compound was used in the next step without further purification.
Стадия 4: 4-бром-1-хлор-2-(1-метилциклопропил)бензол.Step 4: 4-bromo-1-chloro-2-(1-methylcyclopropyl)benzene.
При перемешивании раствор диэтилцинка (1,0 М в гексане) (43,2 мл, 43,2 ммоль) в ДХМ (25 мл) медленно добавляли к раствору ТФУК (4,9 г, 43,2 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 мин при 0°C. Добавляли к реакционной смеси раствор дииодметана (11,5 г, 43,2 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 мин при 0°C. Добавляли к реакционной смеси раствор 4бром-1-хлор-2-(проп-1-ен-2-ил)бензола (стадия 3) (2,0 г, 8,65 ммоль) в ДХМ (30 мл) при КТ и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли пентаном и промывали 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и раствором соли. Органический слой высушивали и концентрировали, получая целевое соединение (2,0 г, 94,3%). ЖХМС: m/z=He ионизирован.With stirring, a solution of diethylzinc (1.0 M in hexane) (43.2 ml, 43.2 mmol) in DCM (25 ml) was slowly added to a solution of TFA (4.9 g, 43.2 mmol) in DCM (15 ml ) at 0°C and stirred for 20 min at 0°C. A solution of diiodomethane (11.5 g, 43.2 mmol) in DCM (30 ml) was added to the reaction mixture at 0°C and stirred for 20 min at 0°C. A solution of 4bromo-1-chloro-2-(prop-1-en-2-yl)benzene (step 3) (2.0 g, 8.65 mmol) in DCM (30 ml) was added to the reaction mixture at RT and stirred within 16 hours with CT scan. The reaction mixture was then diluted with pentane and washed with 1N HCl, saturated NaHCO 3 solution and brine. The organic layer was dried and concentrated to give the title compound (2.0 g, 94.3%). LCMS: m/z=He ionized.
Промежуточное соединение 1s: 4-бром-2-хлор-N,N-диэтиланилинIntermediate 1s: 4-bromo-2-chloro-N,N-diethylaniline
При перемешивании к раствору 4-бром-2-хлоранилина (1,8 г, 8,82 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли NaHMDS (11,5 мл, 69,68 ммоль), а затем EtI (0,9 мл, 2,95 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь заливали водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2x50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,5 г, 75%), ЖХМС: m/z=264,0 [M+2]+.With stirring, NaHMDS (11.5 mL, 69.68 mmol) was added to a solution of 4-bromo-2-chloroaniline (1.8 g, 8.82 mmol) in dry THF (20 mL), followed by EtI (0.9 ml, 2.95 mmol) at CT. The reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was poured into aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc (2x50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.5 g, 75%) , LCMS: m/z=264.0 [M+2]+.
Промежуточное соединение 1t: 5-бром-2-хлор-N,N-диэтиланилинIntermediate 1t: 5-bromo-2-chloro-N,N-diethylaniline
Целевое соединение получали, как описано в методике получения промежуточного соединения-1s. Выход: 76%; ЖХМС: m/z=262,2 [M+H]+.The target compound was prepared as described in the procedure for the preparation of intermediate-1s. Yield: 76%; LCMS: m/z=262.2 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1u: 1-хлор-4-иод-5-метокси-2-(1-метилциклопропил)бензол.Intermediate 1u: 1-chloro-4-iodo-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)benzene.
Стадия 1: 4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)анилин.Step 1: 4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)aniline.
Целевое промежуточное соединение синтезировали, как указано в методике в патенте US20140288045 A1 и использовали на следующей стадии.The target intermediate was synthesized as described in US20140288045 A1 and used in the next step.
Стадия 2: 1-хлор-4-иод-5-метокси-2-(1-метилциклопропил)бензол.Step 2: 1-chloro-4-iodo-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)benzene.
При перемешивании к раствору 4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)анилина (0,8 г, 3,97 ммоль) в конц. HCl (3,8 мл) и воде (3,8 мл) добавляли раствор NaNO2 (0,3 г, 4,53 ммоль) в воде при -5°C. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор иодида калия (1,2 г, 7,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл), высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке combiflash® (гексан/этилацетат=95/5), получая целевое соединение (0,8 г, 74%), ЖХМС: m/z=264,0 [M+2]+.With stirring, a solution of 4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)aniline (0.8 g, 3.97 mmol) in conc. HCl (3.8 ml) and water (3.8 ml) was added to a solution of NaNO 2 (0.3 g, 4.53 mmol) in water at -5°C. After stirring for 15 min, potassium iodide solution (1.2 g, 7.55 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was extracted with EtOAc (2x50 ml), dried over Na 2 SO 4 , concentrated and purified on a combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=95/5) to give the title compound (0.8 g, 74%), LCMS: m /z=264.0 [M+2] + .
Промежуточное соединение 1v: 1-хлор-4-иод-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)бензолIntermediate 1v: 1-chloro-4-iodo-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)benzene
Вышеуказанное промежуточное соединение получали по существу при помощи способа, описанного в US2014/288045A1, и стадии 2 при синтезе промежуточного соединения-1u с соответствующим изменением реагентов, количеств реагентов, растворителей и условий реакции. Выход: 59%; ЖХМС: нет ионизации. Передавали на следующую стадию.The above intermediate was prepared essentially using the method described in US2014/288045A1 and step 2 in the synthesis of intermediate-1u with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions. Yield: 59%; LCMS: no ionization. Transferred to the next stage.
- 29 045414- 29 045414
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or intermediates.
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or intermediates.
Промежуточное соединение 3 c: трет-бутил-(1-этинилциклопентил)карбаматIntermediate 3 c: tert-butyl (1-ethynylcyclopentyl)carbamate
Стадия 1: 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1 -карбоновая кислота.Step 1: 1 -((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentane-1-carboxylic acid.
При перемешивании к суспензии 1-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 7,742 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) добавляли 1N раствор NaOH в воде (26,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,40 мл, 6,101 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные слои ДХМ промывали водой и раствором соли, высушивали над сульфатом натрия; упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (неочищенное 1,201 г). ЖХМС: m/z=230,3 [M+H]+.While stirring, a 1N solution of NaOH in water (26.0 mL) and di-tert- butyl dicarbonate (1.40 mL, 6.101 mmol) at RT and stirred for 14 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with DCM. The combined DCM layers were washed with water and brine and dried over sodium sulfate; evaporated under reduced pressure to give the title compound (crude 1.201 g). LCMS: m/z=230.3 [M+H]+.
Стадия 2: 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1-карбоновый (изобутилкарбоновый) ангидрид.Step 2: 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentane-1-carbonic (isobutylcarbonic) anhydride.
При перемешивании к суспензии 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (1,20 г, 5,234 ммоль) в диметоксиэтане (30,0 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,58 мл, 5,286 ммоль), изобутилхлорформиат (0,68 мл, 5,286 ммоль) при -15°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли нагреться до КТ и перемешивали еще в течение 1 ч, затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (неочищенное 1,782 г). Полученное неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.While stirring, 4-methylmorpholine (0.58 mL, 5.286 mmol) was added to a suspension of 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentane-1-carboxylic acid (1.20 g, 5.234 mmol) in dimethoxyethane (30.0 mL). , isobutyl chloroformate (0.68 mL, 5.286 mmol) at -15°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was allowed to warm to RT and stirred for an additional 1 hour, then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the title compound (crude 1.782 g). The resulting crude compound was used in the next step without further purification.
Стадия 3: трет-бутил-(1-(гидроксиметил)циклопентил)карбамат.Step 3: tert-butyl (1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamate.
При перемешивании к суспензии 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1-карбонового (изобутилкарбонового) ангидрида (1,780 г, 5,404 ммоль) в диметоксиэтане (20,0 мл) добавляли борогидрид натрия (0,78 г, 27,019 ммоль) в воде (3,0 мл) при -5°C по каплям и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои этилацетата промывали водой, раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,903 г, 77,84%).Sodium borohydride (0.78 g, 27.019 mmol) was added to a suspension of 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentane-1-carboxylic (isobutylcarbonic) anhydride (1.780 g, 5.404 mmol) in dimethoxyethane (20.0 mL) with stirring. in water (3.0 ml) at -5°C dropwise and stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.903 g, 77.84%).
Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительного анализа.The resulting compound was used in the next step without further analysis.
Стадия 4: трет-бутил-(1-формилциклопентил)карбамат.Step 4: tert-butyl (1-formylcyclopentyl)carbamate.
При перемешивании к суспензии трет-бутил-(1-(гидроксиметил)циклопентил)карбамата (0,980 г, 4,552 ммоль) в дихлорметане (25,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,51 г, 5,918 ммоль) порциями при 0°C, а затем перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в гексан, фильтровали через Celite® и промывали ДХМ. Собранный фильтрат высушивали над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=90/10), получая целевое соединение (0,540 г, 55,67%). Полученное соединениеWhile stirring, Dess-Martin periodinane (2.51 g, 5.918 mmol) was added in portions at 0° to a suspension of tert-butyl-(1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamate (0.980 g, 4.552 mmol) in dichloromethane (25.0 ml). C and then stirred at RT for 2 hours. The reaction mixture was poured into hexane, filtered through Celite® and washed with DCM. The collected filtrate was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=90/10) to obtain the title compound (0.540 g, 55.67%). Resulting connection
- 30 045414 использовали на следующей стадии без дополнительного анализа.- 30 045414 was used in the next stage without additional analysis.
Стадия 5: трет-бутил-(1-этинилциклопентил)карбамат.Step 5: tert-butyl (1-ethynylcyclopentyl)carbamate.
При перемешивании к суспензии 4-ацетамидобензолсульфонилазида (0,732 г, 3,047 ммоль) в ацетонитриле (30,0 мл) добавляли диметил-(2-оксопропил)фосфонат (0,466 г, 2,813 ммоль) при 0°C и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли в реакционную смесь по каплям трет-бутил-(1формилциклопентил)карбамат (0,980 г, 4,552 ммоль) в этаноле (30,0 мл) при КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®. Собранный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=95/05), получая целевое соединение (0,300 г, 61,22%). ЖХМС: не ионизирован. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки.While stirring, dimethyl (2-oxopropyl)phosphonate (0.466 g, 2.813 mmol) was added to a suspension of 4-acetamidobenzenesulfonyl azide (0.732 g, 3.047 mmol) in acetonitrile (30.0 mL) at 0 °C and stirred at RT for 2 h Add tert-butyl (1formylcyclopentyl)carbamate (0.980 g, 4.552 mmol) in ethanol (30.0 mL) dropwise to the reaction mixture at RT and stir for 2 hours. The reaction mixture is filtered through a pad of Celite®. The collected filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=95/05) to obtain the title compound (0.300 g, 61.22%). LCMS: not ionized. The resulting product was used without further purification.
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or intermediates.
Промежуточное соединение 5: трет-бутил-4-(хлоркарбонил)пиперазин-1-карбоксилат оIntermediate 5: tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylate o
CI^N^CI^N^
О 1 O 1
К раствору трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (10,0 г, 53,76 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли пиридин (6,37 г, 80,64 ммоль) и трифосген (7,97 г, 26,88 ммоль, растворенный в 50 мл ДХМ) при 0°C. Полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и 1N HCl (150 мл); слой ДХМ высушивали и концентрировали, получая целевое соединение (11,8 г, 89%). Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of tert-butyl-piperazine-1-carboxylate (10.0 g, 53.76 mmol) in DCM (50 ml) was added pyridine (6.37 g, 80.64 mmol) and triphosgene (7.97 g, 26 .88 mmol, dissolved in 50 ml DCM) at 0°C. The resulting yellow solution was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between DCM and 1N HCl (150 ml); the DCM layer was dried and concentrated to give the title compound (11.8 g, 89%). The resulting compound was used in the next step without further purification.
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, том 10, № 20, стр. 2357-2360, с соответствующими изменениями в реактивах, количествах реактивов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, Vol. 10, No. 20, pp. 2357-2360, with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions.
- 31 045414- 31 045414
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or intermediates.
Промежуточное соединение 6е: N-(2-(2,2,2-трифторацетил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)акриламид (±).Intermediate 6e: N-(2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5yl)acrylamide (±).
Стадия 1: трет-бутил-5-акриламидо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (±).Step 1: tert-butyl 5-acrylamido-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (±).
К суспензии трет-бутил-5-амино-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата(±) (0,300 г, 1,41 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (0,580 мл, 4,23 ммоль) добавляли акрилоилхлорид (0,127 г, 1,41 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NaHCO3, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке CombiFlash® (этилацетат=100%), получая целевое соединение (0,180 г, 48%). ЖХМС: m/z=167,3 [M100]+.To a suspension of tert-butyl-5-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(±) (0.300 g, 1.41 mmol) in dichloromethane (10 ml) and triethylamine (0.580 ml, 4.23 mmol) acryloyl chloride (0.127 g, 1.41 mmol) was added at 0°C and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting crude product was purified by a CombiFlash® silica gel column (ethyl acetate=100%) to give the title compound (0.180 g, 48%). LCMS: m/z=167.3 [M100] + .
Стадия 2: N-(2-(2,2,2-трифторацетил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)акриламид (±).Step 2: N-(2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acrylamide (±).
К раствору трет-бутил-5-акриламидо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (±) (0,180 г, 0,670 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТФУК (0,2 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем реакционную смесь концентрировали, получая целевое соединение (неочищенное, 0,280 г). ЖХМС: m/z=167,1 [M-100]+ To a solution of tert-butyl-5-acrylamido-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (±) (0.180 g, 0.670 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added TFA (0.2 ml) at 0° C and stirred at room temperature for 4 hours, then the reaction mixture was concentrated to give the title compound (crude, 0.280 g). LCMS: m/z=167.1 [M-100] +
Промежуточное соединение 6f: К-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этенсульфонамид (соль ТФУК)(±).Intermediate 6f: K-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethensulfonamide (TFA salt)(±).
Стадия 1: трет-бутил-5-(винилсульфонамидо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (±).Step 1: tert-butyl 5-(vinylsulfonamido-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (±).
К суспензии трет-бутил-5-амино-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (±) (0,500 г, 2,350 ммоль) и триэтиламина (0,970 мл, 7,060 ммоль) добавляли хлорэтилсульфонилхлорид (0,383 г, 2,35 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NaHCO3, высушивали над безводным суль- 32 045414 фатом натрия и концентрировали, получая неочищенное соединение, которое очищали на силикагелевой колонке CombiFlash® (этилацетат=100%), получая целевое соединение (0,250 г, 35,8%). ЖХМС:To a suspension of tert-butyl-5-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (±) (0.500 g, 2.350 mmol) and triethylamine (0.970 ml, 7.060 mmol) was added chloroethylsulfonyl chloride (0.383 g, 2. 35 mmol) at 0°C and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the crude compound, which was purified on a CombiFlash® silica gel column (ethyl acetate=100%) to give the title compound (0.250 g, 35. 8%). HCMS:
m/z=203,2 [M+H-100]+.m/z=203.2 [M+H-100]+.
Стадия 2: N-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этенсульфонамид (соль ТФУК) (±).Step 2: N-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethensulfonamide (TFA salt) (±).
К раствору трет-бутил-5-(винилсульфонамидо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (±) (0,250 г, 0,827 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая целевое соединение (0,300 г, неочищенное). ЖХМС: m/z=203,2 [M+H-100]+.To a solution of tert-butyl-5-(vinylsulfonamido-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (±) (0.250 g, 0.827 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added TFA (0.5 ml) at 0 °C and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.300 g, crude) LCMS: m/z=203.2 [M+H-100] + .
Промежуточное соединение 6g: N-аллил-N-(пиперидин-4-ил)акриламид (соль ТФУК)Intermediate 6g: N-allyl-N-(piperidin-4-yl)acrylamide (TFA salt)
Целевое промежуточное соединение синтезировали аналогично методике, описанной в Organic Letters, 2013, том 15, № 8, стр. 1986-1989.The target intermediate was synthesized following the procedure described in Organic Letters, 2013, Vol. 15, No. 8, pp. 1986-1989.
Промежуточное соединение 6h: (E)-3-(диметилαмино)-2-(пиперазин-1-карбонил) акрилонитрил.соль ТФУКIntermediate 6h: (E)-3-(dimethylαamino)-2-(piperazine-1-carbonyl) acrylonitrile TFA salt
Стадия 1: трет-бутил-4-(2-цианоацетил)пиперазин-1-карбоксилат.Step 1: tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperazine-1-carboxylate.
При перемешивании к суспензии 2-цианоуксусной кислоты (2,85 г, 33,548 ммоль) в ацетонитриле (50,0 мл) добавляли TBTU (10,77 г, 33,548 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (5,00 г, 26,838 ммоль) при КТ и перемешивали еще в течение 14 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток распределяли между водой и EtOAc (1:1). Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли. Высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (ДХМ/МоОН=99/1), получая целевое соединение (2,80 г, 41,27%). ЖХМС: m/z=254,30 [M]+.With stirring, TBTU (10.77 g, 33.548 mmol) was added to a suspension of 2-cyanoacetic acid (2.85 g, 33.548 mmol) in acetonitrile (50.0 mL) at RT and stirred for 2 hours. After 2 hours, tert β-butyl-piperazine-1-carboxylate (5.00 g, 26.838 mmol) at RT and stirred for an additional 14 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between water and EtOAc (1:1). The combined EtOAc layers were washed with water and brine. Dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (DCM/MoOH=99/1) to give the title compound (2.80 g, 41.27%). LCMS: m/z=254.30 [M] + .
Стадия 2: трет-бутил-4-(2-циано-3-(диметиламино)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилат.Step 2: tert-butyl 4-(2-cyano-3-(dimethylamino)acryloyl)piperazine-1-carboxylate.
При перемешивании к суспензии трет-бутил-4-(2-цианоацетил)пиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,947 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли ДМФА-ДМА (10,0 мл, 75,277 ммоль) при КТ и нагревали до 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали раствором соли и водой. Высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,902 г, неочищенное). ЖХМС: m/z=309,38 [M+H]+.DMF-DMA (10.0 mL, 75.277 mmol) was added to a suspension of tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperazine-1-carboxylate (1.00 g, 3.947 mmol) in DMF (10.0 mL) with stirring. at RT and heated to 100°C for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with brine and water. Dry over Na2SO4 and evaporate under reduced pressure to give the title compound (0.902 g, crude). LCMS: m/z=309.38 [M+H] + .
Стадия 3: (E)-3-(диметиламино)-2-(пиперазин-1-карбонил)акрилонитрил.соль ТФУК.Step 3: (E)-3-(dimethylamino)-2-(piperazine-1-carbonyl)acrylonitrile TFA salt.
При перемешивании к суспензии трет-бутил-4-(2-циано-3-(диметиламино)акрилоил)пиперазин-1карбоксилата (0,20 г, 0,648 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли ТФУК (0,50 мл, 6,529 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая целевое соединение (0,195 г, неочищенное). ЖХМС: m/z=209,30 [M+H]+.While stirring, TFA (0.50 mL, 6.529 mmol) at RT and stirred for 5 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (0.195 g, crude). LCMS: m/z=209.30 [M+H] + .
Промежуточное соединение 6i: 3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропаннитрил (соль ТФУК)Intermediate 6i: 3-oxo-3-(piperazin-1-yl)propanenitrile (TFA salt)
При перемешивании к суспензии трет-бутил-4-(2-цианоацетил)пиперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 1,184 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли ТФУК (0,50 мл, 6,529 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая целевое соединение (0,280 г, неочищенное). ЖХМС: m/z=154,19 [M]+1.While stirring, TFA (0.50 mL, 6.529 mmol) was added to a suspension of tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperazine-1-carboxylate (0.30 g, 1.184 mmol) in DCM (5.0 mL) at RT and stirred for 14 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (0.280 g, crude). LCMS: m/z=154.19 [M] +1 .
Следующие соединения обычно являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи хорошо известных специалистам в данной области техники методик. Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и/или промежуточных соединений применяли следующие продукты.The following compounds are generally commercially available or can be prepared using techniques well known to those skilled in the art. The following products were used to synthesize the compounds of the present invention and/or intermediates.
- 33 045414- 33 045414
Промежуточное соединение 8: трет-бутил-4-(бут-3-ин-2-илкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (±).Intermediate 8: tert-butyl 4-(but-3-yn-2-ylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate (±).
При перемешивании к раствору бут-3-ин-2-амина (±) (промежуточное соединение 2a) (5,00 г, 72,34 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при перемешивании и КТ трет-бутил-4(хлоркарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 5) (17,90 г, 72,34 ммоль) и DIPEA (37,60 мл, 217 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при КТ реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 и раствором соли. Собирали дихлорметановый слой, высушивали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=65/35), получая целевое соединение (8,00 г, 39,4%). ЖХМС: m/z=282,2 [M+H]+.To a solution of but-3-yn-2-amine (±) (intermediate 2a) (5.00 g, 72.34 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added with stirring and QT tert-butyl-4(chlorocarbonyl) )piperazine-1-carboxylate (intermediate 5) (17.90 g, 72.34 mmol) and DIPEA (37.60 ml, 217 mmol). After stirring for 16 hours at RT, the reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution and brine. The dichloromethane layer was collected, dried and concentrated. The resulting crude material was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=65/35) to give the title compound (8.00 g, 39.4%). LCMS: m/z=282.2 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 8 с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. Данные, характеризующие соединения, приведены в таблице ниже.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 8 with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions. Data characterizing the compounds are given in the table below.
- 34 045414- 34 045414
Промежуточное соединение 9: трет-бутил-4-(бут-3-ин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (±)Intermediate 9: tert-butyl 4-(but-3-yn-2-ylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate (±)
При перемешивании к раствору бут-3-ин-2-амина (промежуточное соединение 2a) (0,5 г, 7,042 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7a) (1,61 г, 7,042 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3,73 мл, 21,126 ммоль) и HATU (3,21 г, 8,450 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 4 часов при КТ реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Дихлорметановый слой высушивали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=75/25), получая целевое соединение (0,600 г, 30%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.With stirring, to a solution of but-3-yn-2-amine (intermediate 2a) (0.5 g, 7.042 mmol) and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (intermediate 7a) (1.61 g, 7.042 mmol) in dichloromethane (50 ml) was added diisopropylethylamine (3.73 ml, 21.126 mmol) and HATU (3.21 g, 8.450 mmol) at 0°C. After stirring for 4 hours at RT, the reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution. The dichloromethane layer was dried and concentrated. The crude compound was purified on a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=75/25) to give the title compound (0.600 g, 30%). The product was used in the next step without further purification.
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 9 с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 9 with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions.
Промежуточное соединение 10: трет-бутил-(1-((4-хлор-2-метокси-5-(1метилциклопропил)фенил)этинил)циклопропил)карбаматIntermediate 10: tert-butyl (1-((4-chloro-2-methoxy-5-(1methylcyclopropyl)phenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamate
Раствор 1-хлор-4-иод-5-метокси-2-(1-метилциклопропил)бензола (1u) (0,600 г, 2,11 ммоль), третбутил-(1-этинилциклопропил)карбамата (промежуточное соединение 3b) (0,460 г, 2,53 ммоль) и триэтиламина (0,642 мл, 6,439 ммоль) в ДМФА (10 мл) продували аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли CuI (0,79 г, 4,15 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,080 г, 0,423 ммоль) и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°C. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Собранный фильтрат распределяли между этилацетатом и водой (1:1). Слой EtOAc высушивали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке combiFlash® (гексан/EtOAc=80/20), получая целевое соединение (0,480 г, 57,61%). ЖХМС: m/z=276,3 [M-100]+.Solution of 1-chloro-4-iodo-5-methoxy-2-(1-methylcyclopropyl)benzene (1u) (0.600 g, 2.11 mmol), tert-butyl (1-ethynylcyclopropyl)carbamate (intermediate 3b) (0.460 g , 2.53 mmol) and triethylamine (0.642 ml, 6.439 mmol) in DMF (10 ml) were purged with argon for 20 min. CuI (0.79 g, 4.15 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.080 g, 0.423 mmol) were then added and the reaction mixture was again purged with argon for 10 min. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 90°C. The reaction mixture was then filtered through a pad of celite. The collected filtrate was partitioned between ethyl acetate and water (1:1). The EtOAc layer was dried, concentrated and purified on a combiFlash® silica gel column (hexane/EtOAc=80/20) to give the title compound (0.480 g, 57.61%). LCMS: m/z=276.3 [M-100] + .
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 10 с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реаген тов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described for Intermediate 10 with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents, and reaction conditions.
- 35 045414- 35 045414
- 36 045414- 36 045414
Защищенные Boc промежуточные соединения (10b, 10n и 10k) обрабатывали диоксаном.НС1 в те чение 16 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром, получая соответствующую гидрохлоридную соль (11, 11a, 11b).Boc protected intermediates (10b, 10n and 10k) were treated with dioxane.HC1 for 16 h at RT. The reaction mixture was concentrated and the crude product was triturated with diethyl ether to give the corresponding hydrochloride salt (11, 11a, 11b).
- 37 045414- 37 045414
Защищенные Boc промежуточные соединения (10, 10a, 10c-10j) обрабатывали диоксаном.HCl в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором бикарбоната, получая соответствующее аминное свободное основание (промежуточные соединения 11c-11x)._____________________________________Boc-protected intermediates (10, 10a, 10c-10j) were treated with dioxane.HCl for 16 h at RT. The reaction mixture was concentrated, the crude product was dissolved in dichloromethane and washed with aqueous bicarbonate to give the corresponding amine free base (intermediates 11c-11x)._____________________________________________
- 38 045414- 38 045414
Промежуточное соединение 12: фенил-(4-(3,4-дихлорфенил)бут-3-ин-2-ил)карбамат (±)Intermediate 12: Phenyl-(4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-yn-2-yl)carbamate (±)
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 11 (1,3 г, 6,07 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенилхлорформиат (1,23 г, 7,89 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным NaHCO3. Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=80/20), получая целевое соединение (1,5 г, 73,9%). ЖХМС: m/z=214,2 [M-120]+.With stirring, phenyl chloroformate (1.23 g, 7.89 mmol) was added to a suspension of intermediate 11 (1.3 g, 6.07 mmol) in THF (30 mL) at 0 °C and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO 3 . The combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=80/20) to give the title compound (1.5 g, 73.9%). LCMS: m/z=214.2 [M-120] + .
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 12 с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 12 with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions.
- 39 045414- 39 045414
- 40 045414- 40 045414
Промежуточное соединение 13: фенил(E)-N'-циано-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)карбамимидат (±)Intermediate 13: Phenyl(E)-N'-cyano-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)carbamimidate (±)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 11 (0,5 г, 1,996 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (0,475 г, 1,996 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли триэтиламин (0,833 ил, 5,988 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 16 ч при КТ. После окончания реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке combiflash® (гексан/этилацетат=75/25), получая целевое соединение (0,5 г, 70%). ЖХМС: m/z 358,2 [M]+.With stirring, triethylamine (0.833 yl, 5.988 mmol) was added to a solution of intermediate 11 (0.5 g, 1.996 mmol) and diphenylcyanocarbonimidate (0.475 g, 1.996 mmol) in acetonitrile (30 ml) at RT and stirred for 16 h at RT . After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=75/25) to give the title compound (0.5 g, 70%). LCMS: m/z 358.2 [M] + .
Промежуточное соединение 14: 1,2-дихлор-4-(3-изоцианатобут-1-ин-1-ил)бензол (±)Intermediate 14: 1,2-dichloro-4-(3-isocyanatobut-1-yn-1-yl)benzene (±)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 11a (0,200 г, 0,833 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифосген (0,0915 г, 0,308 ммоль) и насыщ. раствор NaHCO3 (10 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После окончания реакции слой ДХМ отделяли и концентрировали, получая целевое соединение (0,200 г, неочищенный). Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.With stirring, to a solution of intermediate 11a (0.200 g, 0.833 mmol) in DCM (10 ml) was added triphosgene (0.0915 g, 0.308 mmol) and sat. NaHCO 3 solution (10 ml) at 0°C. The reaction mixture was then stirred for 1 hour at RT. After completion of the reaction, the DCM layer was separated and concentrated to give the title compound (0.200 g, crude). The resulting product was used in the next step without further purification.
Промежуточное соединение 15: трет-бутил-4-((1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопентил)карбамоил)пиперазин-1 -карбоксилат.Intermediate 15: tert-butyl 4-((1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopentyl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate.
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 12с (0,180 г, 0,481 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,098 г, 0,529 ммоль) и триэтиламин (0,20 мл, 1,443 ммоль) при КТ и нагревали до 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc объединяли, промывали раствором соли, водой, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=60/40), получая целевое соединение (0,204 г, 30,44%). ЖХМС: m/z=366,3 [M+H-100]+.While stirring, tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.098 g, 0.529 mmol) and triethylamine (0.20 mL, 1.443 mmol) were added to a suspension of intermediate 12c (0.180 g, 0.481 mmol) in DMSO (5.0 mL). at RT and heated to 60°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were combined, washed with brine, water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=60/40) to give the title compound (0.204 g, 30.44%). LCMS: m/z=366.3 [M+H-100] + .
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 15.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 15.
- 41 045414- 41 045414
- 42 045414- 42 045414
Промежуточное соединение 15q: трет-бутил-4-((1-((4-хлор-3-этинилфенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1 -карбоксилатIntermediate 15q: tert-butyl 4-((1-((4-chloro-3-ethynylphenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate
Стадия 1: трет-бутил-4-((1-((4-хлор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-((1-((4-chloro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate
- 43 045414- 43 045414
Раствор трет-бутил-4-((1-((3-бром-4-хлорфенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1карбоксилата (15n) (0,150 г, 0,311 ммоль), этинилтриметилсилана (0,046 г, 2,53 ммоль) и триэтиламина (2 мл) в ДМФА (1 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли при КТ CuI (0,006 г, 0,031 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)-палладий(0) (0,022 г, 0,031 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в микроволновой печи при 140°C при перемешивании в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке combiFlash® (гексан/EtOAc=60/40), получая целевое соединение (0,080 г, не чистое). ЖХМС: m/z=500,5 [M+H]+.A solution of tert-butyl 4-((1-((3-bromo-4-chlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1carboxylate (15n) (0.150 g, 0.311 mmol), ethynyltrimethylsilane (0.046 g, 2.53 mmol ) and triethylamine (2 ml) in DMF (1 ml) were purged with argon for 10 min. CuI (0.006 g, 0.031 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0) (0.022 g, 0.031 mmol) were then added at RT. The reaction mixture was kept in a microwave oven at 140°C with stirring for 4 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified on a combiFlash® silica gel column (hexane/EtOAc=60/40) to give the title compound (0.080 g, not pure). LCMS: m/z=500.5 [M+H]+.
Стадия 2: трет-бутил-4-((1-((4-хлор-3-этинилфенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-((1-((4-chloro-3-ethynylphenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1carboxylate
При перемешивании к раствору трет-бутил-4-((1-((4-хлор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,080 г, 0,160 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли K2CO3 (0,133 г, 0,480 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакци онную смесь концентрировали и очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/EtOAc=60/40), получая целевое соединение (0,070 г, не чистое). ЖХМС: m/z=428,3 [M+H].With stirring, to a solution of tert-butyl 4-((1-((4-chloro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate (0.080 g, 0.160 mmol) in methanol (1 ml), K2CO3 (0.133 g, 0.480 mmol) was added and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated and purified on a Combiflash® silica gel column (hexane/EtOAc=60/40) to give the title compound (0.070 g, not pure). LCMS: m/z=428.3 [M+H].
Промежуточное соединение 15r: N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-оксопиперидин-1карбоксамид (±).Intermediate 15r: N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-oxopiperidin-1carboxamide (±).
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 12 (0,100 г, 0,299 ммоль) и 4оксопиперидин-1-ия 2,2,2-трифторацетата (0,076 г, 0,359 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,897 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силика гелевой колонке Combiflash® (ДХМ/MeOH=98/02), получая целевое соединение (0,095 г, 94,05%) в виде твердого вещества. ЖХМС: m/z=339,3 [M+H]+.With stirring, triethylamine (0.12 mL, 0.897 mmol) at RT and stirred for 14 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified on a Combiflash® silica gel column (DCM/MeOH=98/02) to give the title compound (0.095 g, 94.05%) as a solid. LCMS: m/z=339.3 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15s: N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(гидроксиимино)пиперидин-1-карбоксамид (±).Intermediate 15s: N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(hydroxyimino)piperidine-1-carboxamide (±).
При перемешивании к суспензии N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-оксопиперидин-1 карбоксамида (промежуточное соединение 15I) (0,090 г, 0,265 ммоль) в этаноле (4,0 мл) добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (0,036 г, 0,531 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (0,036 г, 0,531 ммоль) при 0°C. Оставляли реакционную смесь нагреться до КТ, перемешивали в течение 14 ч, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток помещали в воду, экстрагировали EtOAc, объединенные слои EtOAc промывали раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении (0,090 г, 45,74%). ЖХМС: m/z=354,3 [M+H]+.With stirring, a suspension of N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-oxopiperidin-1 carboxamide (intermediate 15I) (0.090 g, 0.265 mmol) in ethanol (4 .0 ml), saturated sodium bicarbonate (0.036 g, 0.531 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.036 g, 0.531 mmol) were added at 0°C. The reaction mixture was left to warm to RT, stirred for 14 hours, and then evaporated under reduced pressure. The resulting residue was placed in water, extracted with EtOAc, the combined EtOAc layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure (0.090 g, 45.74%). LCMS: m/z=354.3 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15t: трет-бутил-4-((4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (±)Intermediate 15t: tert-butyl 4-((4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate (±)
Раствор 1,2-дихлор-4-иодбензола (промежуточное соединение 1a) (5,6 г, 20,75 ммоль), трет-бутил4-(бут-3-ин-2-илкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 8) (7 г, 24,91 ммоль) и триэтиламина (8,66 мл, 62,25 ммоль) в ДМФА (100 мл) продували аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли при КТ иодид меди (0,79 г, 4,15 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)-палладий(0) (2,39 г,Solution of 1,2-dichloro-4-iodobenzene (intermediate 1a) (5.6 g, 20.75 mmol), tert-butyl4-(but-3-yn-2-ylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate (intermediate 8) (7 g, 24.91 mmol) and triethylamine (8.66 ml, 62.25 mmol) in DMF (100 ml) were purged with argon for 20 min. Copper iodide (0.79 g, 4.15 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0) (2.39 g,
- 44 045414- 44 045414
2,07 ммоль) и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°C. После окончания реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Слои EtOAc высушивали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке combiFlash® (гексан/EtOAc=40/60), получая целевое соединение (7,0 г, 79,8%). ЖХМС: m/z=426,1 [M]+.2.07 mmol) and again purged the reaction mixture with argon for 10 min. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 80°C. After completion of the reaction, the mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The EtOAc layers were dried, concentrated and purified on a combiFlash® silica gel column (hexane/EtOAc=40/60) to give the title compound (7.0 g, 79.8%). LCMS: m/z=426.1 [M] + .
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 15t с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 15t with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions.
- 45 045414- 45 045414
- 46 045414- 46 045414
Промежуточное соединение 15aj: трет-бутил-4-((4-(3-ацетамидо-4-хлорфенил)-бут-3-ин-2ил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (±).Intermediate 15aj: tert-butyl 4-((4-(3-acetamido-4-chlorophenyl)-but-3-yn-2yl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate (±).
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 15ai (0,200 г, 0,492 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли триэтиламин (0,150 г, 1,47 ммоль) и ацетилхлорид при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке combiFlash® (60% ЭА в гексане), получая целевое соединение (0,150 г, 68,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: m/z=349,3 [М+Н-100]+.With stirring, triethylamine (0.150 g, 1.47 mmol) and acetyl chloride were added to a solution of intermediate 15ai (0.200 g, 0.492 mmol) in DCM (25 mL) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified on a combiFlash® silica gel column (60% EA in hexane) to give the title compound (0.150 g, 68.1%) as a white solid. LCMS: m/z=349.3 [M+H-100] + .
Промежуточное соединение 15ак: трет-бутил-4-((4-(4-хлор-3-(циклопропанкарбоксамидо)-фенил)бут-3-ин-2-ил)карбамоил)пиперазин-1 -карбоксилат (±).Intermediate 15a: tert-butyl-4-((4-(4-chloro-3-(cyclopropanecarboxamido)-phenyl)but-3-yn-2-yl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate (±).
Целевое соединение получали по существу при помощи методики, описанной для получения промежуточного соединения-15aj с использованием промежуточного соединения 15ai Выход: 64,3%; ЖХМС: m/z=375,3 [М+Н-100]+.The title compound was prepared essentially using the procedure described for the preparation of intermediate-15aj using intermediate 15ai Yield: 64.3%; LCMS: m/z=375.3 [M+H-100] + .
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 15t с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реаген-47045414 тов, растворителях и условиях реакции.The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 15t with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents, and reaction conditions.
Промежуточное соединение 16b: трет-бутил-3-(((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата гидрохлорид (±); и промежуточное соединение 16c: трет-бутил-3-(((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата гидрохлорид (±)Intermediate 16b: tert-butyl 3-(((S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride (±); and intermediate 16c: tert-butyl 3-(((S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride (±)
Целевые соединения получали при помощи методики, описанной для получения промежуточного соединения-8 с использованием промежуточного соединения 9a и промежуточного соединения 1a для получения смеси изомеров в качестве неочищенного продукта. Неочищенное соединение дополнительно очищали при помощи препаративной ТСХ, получая отдельно изомер 16b (выход: 15%; ЖХМС: н/о) и изомер 16c (выход: 14%; ЖХМС: н/о).The target compounds were prepared using the procedure described for the preparation of intermediate-8 using intermediate 9a and intermediate 1a to obtain a mixture of isomers as the crude product. The crude compound was further purified by preparative TLC to obtain isomer 16b (yield: 15%; LCMS: n/a) and isomer 16c (yield: 14%; LCMS: n/a) separately.
Промежуточное соединение 16d: трет-бутил-(1-((4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)карбамоил)циклопентил)карбамат (±).Intermediate 16d: tert-butyl-(1-((4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)carbamoyl)cyclopentyl)carbamate (±).
CIC.I.
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 11a (0,150 г, 0,5986 ммоль) и 1((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7d) (0,137 г, 0,5986 ммоль) в ДМФА (4,0 мл) добавляли EDCI (0,126 г, 0,6585 ммоль), HOBT (0,089 г, 0,6585 ммоль) и триэтиламин (0,025 мл, 1,7960 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 14 ч при КТ. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=70/30), получая целевое соединение (0,102 г неочищенное). ЖХМС: m/z=325,2 [M-100].With stirring, a suspension of intermediate 11a (0.150 g, 0.5986 mmol) and 1((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentane-1-carboxylic acid (intermediate 7d) (0.137 g, 0.5986 mmol) in DMF (4 .0 ml) EDCI (0.126 g, 0.6585 mmol), HOBT (0.089 g, 0.6585 mmol) and triethylamine (0.025 ml, 1.7960 mmol) were added at 0°C and stirred for 14 h at RT. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified on a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=70/30) to give the title compound (0.102 g crude). LCMS: m/z=325.2 [M-100].
Промежуточное соединение 17: К-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида гидрохлорид (±).Intermediate 17: K-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazin-1-carboxamide hydrochloride (±).
При перемешивании к раствору трет-бутил-4-((4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (7,0 г, 16,43 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли диоксан.HCl (70 мл) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром, получая желаемый продукт (5,9 г,With stirring, to a solution of tert-butyl 4-((4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)carbamoyl)piperazine-1-carboxylate (7.0 g, 16.43 mmol) in dioxane (100 ml) was added dioxane.HCl (70 ml) at 15°C. The reaction mixture was stirred for 16 hours at RT. The reaction mixture was concentrated and the crude product was triturated with diethyl ether to give the desired product (5.9 g,
- 48 045414 неочищенный), который использовали на следующей стадии.- 48 045414 crude), which was used in the next stage.
Следующие промежуточные соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 17.______________________________________________The following intermediates were prepared essentially using the method described for intermediate 17._____________________________________________
- 49 045414- 49 045414
- 50 045414- 50 045414
- 51 045414- 51 045414
Следующие промежуточные соединения 17aa-17ad были получены обработкой соответствующих защищенных Boc предшественников ТФУК в ДХМ и концентрированием в вакууме.The following intermediates 17aa-17ad were prepared by treating the corresponding Boc-protected TFA precursors in DCM and concentration in vacuo.
- 52 045414- 52 045414
Соединения промежуточных соединений (17ae и 17af) получали путем обработки соответствующей соли HCl карбонатом натрия._____________________________________________________Compounds of intermediates (17ae and 17af) were prepared by treating the corresponding HCl salt with sodium carbonate.____________________________________________________________
Промежуточное соединение 17ag: транс-3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-1-метил-1-(2- 53 045414 (метиламино)циклогексил)мочевина (±).Intermediate 17ag: trans-3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-1-methyl-1-(2-53 045414 (methylamino)cyclohexyl)urea (±) .
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 12 (0,150 г, 0,157 ммоль) и трансN1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (±) (промежуточное соединение 4e) (0,095 г, 0,718 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) добавляли триметиламин (0,18 мл, 2,992 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (ДХМ/MeOH=93/07), получая целевое соединение (0,060 г, 35,08%) в виде твердого вещества. ЖХМС: m/z=382,30 [M+H]+.With stirring, to a suspension of intermediate 12 (0.150 g, 0.157 mmol) and transN1,N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (±) (intermediate 4e) (0.095 g, 0.718 mmol) in DMSO (5.0 ml) was added trimethylamine (0.18 mL, 2.992 mmol) at RT and stirred for 18 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a Combiflash® silica gel column (DCM/MeOH=93/07) to obtain the title compound (0.060 g, 35.08%) as a solid. LCMS: m/z=382.30 [M+H]+.
Следующие соединения получали по существу при помощи способа, описанного для промежуточного соединения 17 с соответствующими изменениями в реагентах и условиях реакции.The following compounds were prepared essentially using the method described for intermediate 17 with appropriate changes in reagents and reaction conditions.
Пример 1: 4-акрилоил-Х-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (±).Example 1: 4-acryloyl-X-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazine-1-carboxamide (±).
При перемешивании к суспензии N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 17) (5,9 г, 16,34 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли триэтиламин (4,95 г, 49,02 ммоль) и акрилоилхлорид (1,92 г, 21,24 ммоль) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После окончания реакции реакционную смесь промывали насыщ. раствором NaHCO3 и раствором соли. Слой ДХМ концентрировали, получая неочищенное соединение, которое очищали на силикагелевой колонке combiflash® (ДХМ/MeOH=97/3), получая целевое соединение (3,2 г, 51,5%). ВЭЖХ: 98,7%; ЖХМС: m/z=379,9 [M+H]+.With stirring, a suspension of N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazin-1-carboxamide hydrochloride (intermediate 17) (5.9 g, 16.34 mmol) in DCM (70 ml) was added with triethylamine (4.95 g, 49.02 mmol) and acryloyl chloride (1.92 g, 21.24 mmol) at 15°C. The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with sat. NaHCO 3 solution and salt solution. The DCM layer was concentrated to give the crude compound, which was purified on a combiflash® silica gel column (DCM/MeOH=97/3) to give the title compound (3.2 g, 51.5%). HPLC: 98.7%; LCMS: m/z=379.9 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,53 (д, J=1,86 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 1H), 6,59 (дд, J=10,49, 16,79 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=1,82, 16,87 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=1,84, 10,52 Гц, 1H), 4,97 (кв, J=7,14 Гц, 1H), 4,67 (д, J=7,87 Гц, 1H), 3,84-3,37 (м, 8H), 1,53 (д, J=6,87 Гц, 3H) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.59 (dd, J=10.49, 16.79 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=1.82, 16.87 Hz, 1H), 5.78 ( dd, J=1.84, 10.52 Hz, 1H), 4.97 (kv, J=7.14 Hz, 1H), 4.67 (d, J=7.87 Hz, 1H), 3, 84-3.37 (m, 8H), 1.53 (d, J=6.87 Hz, 3H)
- 54 045414- 54 045414
Соединения из примеров 1a и 1b выделяли из примера 1 при помощи хиральной препаративнойThe compounds of Examples 1a and 1b were isolated from Example 1 using chiral preparative
ВЭЖХ согласно следующему методу, получая два отдельных изомера (изомер-1 и изомер-2 примера 1)HPLC according to the following method, obtaining two separate isomers (isomer-1 and isomer-2 of example 1)
Метод:Method:
Колонка: LUX AMYLOSE-2 (21,2 х250 мм-5 мкм);Column: LUX AMYLOSE-2 (21.2 x 250 mm-5 µm);
Подвижная фаза: гексан (A), 0.1% ТФУК в этаноле (B);Mobile phase: hexane (A), 0.1% TFA in ethanol (B);
Расход: 20 мл/мин;Flow rate: 20 ml/min;
Изократический режим: 80:20.Isocratic mode: 80:20.
Пример 1a: 4-акрилоил-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (изомер-1).Example 1a: 4-acryloyl-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazine-1-carboxamide (isomer-1).
Выход: 46,6%; ВЭЖХ: 99,09%; ЖХМС: m/z=379,9 [M+H]+;Yield: 46.6%; HPLC: 99.09%; LCMS: m/z=379.9 [M+H]+;
Пример 1b: 4-акрилоил-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (изомер2).Example 1b: 4-acryloyl-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazine-1-carboxamide (isomer 2).
Выход: 46,0%; ВЭЖХ: 99,09%; ЖХМС: m/z=379,9 [M+H]+;Yield: 46.0%; HPLC: 99.09%; LCMS: m/z=379.9 [M+H] + ;
Пример 2: 4-акрилоил-N-(1-(3,4-дихлорфенил)-пент-1-ин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид (±).Example 2: 4-acryloyl-N-(1-(3,4-dichlorophenyl)-pent-1-yn-3-yl)piperazine-1-carboxamide (±).
Пример 2 получали согласно методике, описанной для получения примера 1, с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. Выход: 64%; ВЭЖХ: 97,47%; ЖХМС: m/z=394,0 [M+H]+;Example 2 was prepared according to the procedure described for the preparation of Example 1, with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions. Yield: 64%; HPLC: 97.47%; LCMS: m/z=394.0 [M+H] + ;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,48 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 1H), 6,53 (дд, J=10,47, 16,79 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=1,87, 16,79 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=1,87, 10,48 Гц, 1H), 4,80 (тд, J=5,81, 7,82 Гц, 1H), 4,64 (д, J=8,12 Гц, 1H), 3,82 - 3,30 (м, 8H), 1,90-1,41 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,37 Гц, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.48 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.28-7, 17 (m, 1H), 6.53 (dd, J=10.47, 16.79 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=1.87, 16.79 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=1.87, 10.48 Hz, 1H), 4.80 (td, J=5.81, 7.82 Hz, 1H), 4.64 (d, J=8.12 Hz, 1H), 3.82 - 3.30 (m, 8H), 1.90-1.41 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.37 Hz, 3H).
Полученную выше рацемическую смесь очищали при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ, получая отдельные изомеры (2a и 2b).The racemic mixture obtained above was purified by chiral preparative HPLC to obtain the individual isomers (2a and 2b).
ПримерExample
СтруктураStructure
Выход (%) и аналитические данныеYield (%) and Analytics
Изомер-2Isomer-2
Выход: 50%; ЖХМС: m/z 394,2 [М+Н]+; ВЭЖХ: 98,4%Yield: 50%; LCMS: m/z 394.2 [M+H] + ; HPLC: 98.4%
Выход: 50%; ЖХМС: m/z =394,2 [М+Н]+; ВЭЖХ: 97,6%;Yield: 50%; LCMS: m/z =394.2 [M+H] + ; HPLC: 97.6%;
Следующие примеры получали согласно методике, описанной для получения примера 1, с соответ ствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции.The following examples were prepared according to the procedure described for the preparation of Example 1, with appropriate changes in reagents, amounts of reagents, solvents and reaction conditions.
- 55 045414- 55 045414
-56045414-56045414
- 57 045414- 57 045414
- 58 045414- 58 045414
- 59 045414- 59 045414
- 60 045414- 60 045414
- 61 045414- 61 045414
- 62 045414- 62 045414
- 63 045414- 63 045414
- 64 045414- 64 045414
- 65 045414- 65 045414
- 66 045414- 66 045414
- 67 045414- 67 045414
2Н), 6,36 - 6,29 (м, 1Н), 5,76 - 5,71 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,53 - 3,46 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 1,41 - 1,35 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН), 1,22 - 1,16 (м, 2Н), 0,78-0,66 (м, 4Н).2H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.80 (s, ZN), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, ZN), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 4H).
Выход: 6,5%; ВЭЖХ: 99%; ЖХМС: m/z = 442,3[М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,59 - 6,50 (м, 2Н), 6,36 - 6,29 (м, 1Н), 5,76 - 5,71 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,53 - 3,46 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 1,41 - 1,35 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН), 1,22 - 1,16 (м, 2Н), 0,78-0,66 (м, 4Н).Yield: 6.5%; HPLC: 99%; LCMS: m/z = 442.3[M+H] + ; 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.80 (s, ZN), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, ZN), 1 .22 - 1.16 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 4H).
Пример 39: 4-акрилоил-^(1-((4-хлор-5-гидрокси-2-(1-метилциклопропил)фенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1 -карбоксамидExample 39: 4-Acryloyl-^(1-((4-chloro-5-hydroxy-2-(1-methylcyclopropyl)phenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide
При перемешивании к раствору примера 38 (0,050 г, 1,133 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли норборнадиен (2 капли) и BBr3 (0,1 мл, 1,13 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, а затем при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в лед и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол=95/5), получая целевое соединение (0,005 г, 10%). ВЭЖХ: 85,84%; ЖХМС: m/z=427,9 [M]+.With stirring, to a solution of Example 38 (0.050 g, 1.133 mmol) in DCM (20 ml) was added norbornadiene (2 drops) and BBr 3 (0.1 ml, 1.13 mmol) at -78°C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 2 hours and then at 0°C for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol=95/5) to give the title compound (0.005 g, 10%). HPLC: 85.84%; LCMS: m/z=427.9 [M] + .
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,26 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H), 6,58-6,49 (м, 1H), 6,36-6,30 (м, 1H), 5,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,73-3,42 (м, 8 H), 1,62-1,18 (м, 5H), 0,72 (д, J=4,8 Гц, 2H), 0,57 (кв, J=4,4 Гц, 2H). 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.75 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.73-3, 42 (m, 8H), 1.62-1.18 (m, 5H), 0.72 (d, J=4.8 Hz, 2H), 0.57 (kv, J=4.4 Hz, 2H).
Пример 40: N-(4-(3-ацетамидо-4-хлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-акрилоилпиперазин-1 -карбоксамид (±)Example 40: N-(4-(3-acetamido-4-chlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-acryloylpiperazine-1-carboxamide (±)
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17ae, как описано в примере 1, получая неочищенное соединение, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение. (Выход: 83,3%). ВЭЖХ: 96,9%; ЖХМС: m/z=403 [M+H]+;The title compound was synthesized from intermediate 17ae as described in Example 1 to provide the crude compound, which was purified by preparative HPLC to provide the title compound. (Yield: 83.3%). HPLC: 96.9%; LCMS: m/z=403 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,46 (с, 1H), 7,55 (д, J=25,46 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 1H), 7,08 (дд, J=1,92, 8,28 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,56 (дд, J=10,51, 16,82 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=1,83, 16,76 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=1,87, 10,55 Гц, 1H), 5,07-4,82 (м, 1H), 3,85 - 3,28 (м, 8H), 2,25 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,81 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.46 (s, 1H), 7.55 (d, J=25.46 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 7 .08 (dd, J=1.92, 8.28 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (dd, J=10.51, 16.82 Hz, 1H), 6, 33 (dd, J=1.83, 16.76 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=1.87, 10.55 Hz, 1H), 5.07-4.82 (m, 1H) , 3.85 - 3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.81 Hz, 3H).
41:41:
ПримерExample
4-акрилоил-^(4-(4-хлор-3-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)-бут-3-ин-2 ил)пиперазин-1-карбоксамид (±).4-acryloyl-^(4-(4-chloro-3-(cyclopropanecarboxamido)phenyl)-but-3-yn-2 yl)piperazine-1-carboxamide (±).
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17af, как описано в примере 1, получая неочищенное соединение, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение. Выход: 75,5%; ВЭЖХ: 99,25%; ЖХМС: m/z=429,3 [M+H]+;The title compound was synthesized from intermediate 17af as described in Example 1 to provide the crude compound, which was purified by preparative HPLC to provide the title compound. Yield: 75.5%; HPLC: 99.25%; LCMS: m/z=429.3 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,49 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,06 (дд, J=2,00, 8,33 Гц, 1H), 6,56 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (dd, J=2.00 , 8.33 Hz, 1H), 6.56
- 68 045414 (дд, J=10,49, 16,78 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=1,88, 16,76 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=1,86, 10,50 Гц, 1H), 4,92 (п, J=6,90- 68 045414 (dd, J=10.49, 16.78 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=1.88, 16.76 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=1, 86, 10.50 Hz, 1H), 4.92 (p, J=6.90
Гц, 1H), 4,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 3,85-3,32 (м, 8H), 1,47 (д, J=6,81 Гц, 3H), 1,38-1,18 (м, 1H), 1,18-0,81 (м,Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.82 Hz, 1H), 3.85-3.32 (m, 8H), 1.47 (d, J=6.81 Hz, 3H), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.18-0.81 (m,
4H).4H).
Пример 42: (E)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноил)пиперазин-1карбоксамид (±)Example 42: (E)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoyl)piperazine-1carboxamide ( ±)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 17 (0,150 г, 0,41 ммоль) и (E)-4,4,4трифторбут-2-еновой кислоты (0,086 г, 0,624 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли (0,095 г, 0,496 ммоль), HOBT (0,084 г, 0,629 ммоль) и DIPEA (0,160 г, 1,24 ммоль) при 10°C и перемешивали в течение 16 ч при КТ. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc высушивали над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали при помощи препаративной ТСХ (гексан/EtOAc=50/50), получая целевое соединение (0,050 г, 27%). ВЭЖХ: 99,26%; ЖХМС: m/z=448,3 [M]+.With stirring, to a solution of intermediate 17 (0.150 g, 0.41 mmol) and (E)-4,4,4trifluorobut-2-enoic acid (0.086 g, 0.624 mmol) in DMF (30 ml) was added (0.095 g, 0.496 mmol), HOBT (0.084 g, 0.629 mmol) and DIPEA (0.160 g, 1.24 mmol) at 10°C and stirred for 16 h at RT. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The EtOAc layer was dried over Na 2 SO 4 , evaporated under reduced pressure and concentrated to give the crude product, which was purified by preparative TLC (hexane/EtOAc=50/50) to give the title compound (0.050 g, 27%). HPLC: 99.26%; LCMS: m/z=448.3 [M] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,33 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=1,96, 8,32 Гц, 1H), 6,95 (дкв, J=1,96, 15,39 Гц, 1H), 6,82-6,70 (м, 1H), 5,02-4,83 (м, 1H), 4,67 (д, J=7,80 Гц, 1H), 3,82-3,31 (м, 8H), 1,50 (д, J=6,86 Гц, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.50 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.33 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.96, 8.32 Hz, 1H), 6.95 (dkv, J=1.96, 15.39 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 5.02 -4.83 (m, 1H), 4.67 (d, J=7.80 Hz, 1H), 3.82-3.31 (m, 8H), 1.50 (d, J=6.86 Hz, 3H).
Полученное рацемическое соединение разделяли на два изомера (41a и 41b) при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.The resulting racemic compound was separated into two isomers (41a and 41b) using preparative chiral HPLC.
Колонка: lux amylose-2 (21,1 ммх250 мм), 5,0 мкм, гексан и ИПС:МсОН(80:20); расход: 20 мл/мин, изократический режим (85:15).Column: lux amylose-2 (21.1 mmx250 mm), 5.0 µm, hexane and IPA:McOH (80:20); flow rate: 20 ml/min, isocratic mode (85:15).
Пример 42a: (E)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноил)пиперазин-1карбоксамид (изомер-1).Example 42a: (E)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoyl)piperazine-1carboxamide ( isomer-1).
Выход=0,005 г, (33,3%). ЖХМС: m/z=449,2 [M+H]+; ВЭЖХ: 99,1%; хиральная ВЭЖХ: 95,2% (время удержания=5,067 мин).Yield=0.005 g, (33.3%). LCMS: m/z=449.2 [M+H] + ; HPLC: 99.1%; chiral HPLC: 95.2% (retention time=5.067 min).
Пример 42b: (E)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноил)пиперазин-1карбоксамид (изомер-2).Example 42b: (E)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoyl)piperazine-1carboxamide ( isomer-2).
Выход: 0,005 г, (33,3%). ЖХМС: m/z=449,2 [M+H]+; ВЭЖХ: 95,7%; хиральная ВЭЖХ: 97,8% (время удержания=5,138 мин).Yield: 0.005 g, (33.3%). LCMS: m/z=449.2 [M+H] + ; HPLC: 95.7%; chiral HPLC: 97.8% (retention time=5.138 min).
Пример 43: N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-метaкрилоилпиперaзин-1-карбоксамид (±)Example 43: N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-methacryloylpiperazine-1-carboxamide (±)
При перемешивании к суспензии промежуточного соединения 17 (0,150 г, 0,414 ммоль) и метакриловой кислоты (42 мкл, 59,832 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) добавляли EDCI (0,080 г, 0,414 ммоль), HOBT (0,055 г, 0,414 ммоль) и триэтиламин (0,23 мл, 1,654 ммоль) при 0°C и перемешивали при КТ в течение 12 ч. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ДХМ/МсОН=97/3), получая целевое соединение (0,072 г, 44,17%) в виде твердого вещества. ВЭЖХ: 97,47%; ЖХМС:m/z=394,30 [M]+1.With stirring, EDCI (0.080 g, 0.414 mmol), HOBT (0.055 g, 0.414 mmol) was added to a suspension of intermediate 17 (0.150 g, 0.414 mmol) and methacrylic acid (42 μL, 59.832 mmol) in DCM (4.0 mL). and triethylamine (0.23 ml, 1.654 mmol) at 0°C and stirred at RT for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (DCM/McOH=97/3) to obtain the title compound (0.072 g, 44.17%) as a solid. HPLC: 97.47%; LCMS:m/z=394.30 [M] +1 .
1H ЯМР (400 МГц, CDCf): δ 7,53 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 1H), 5,26 (кв, J=1,54 Гц, 1H), 5,08 (п, J=0,89 Гц, 1H), 4,97 (п, J=7,08 Гц, 1H), 4,69 (д, J=7,78 Гц, 1H), 3,65-3,45 (м, 8H), 1,99 (кв, J=1,01 Гц, 3H), 1,53 (д, J=6,88 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCf): δ 7.53 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.32-7.20 ( m, 1H), 5.26 (kv, J=1.54 Hz, 1H), 5.08 (p, J=0.89 Hz, 1H), 4.97 (p, J=7.08 Hz, 1H), 4.69 (d, J=7.78 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 8H), 1.99 (kv, J=1.01 Hz, 3H), 1, 53 (d, J=6.88 Hz, 3H).
Пример 44: 4-(1-цианоциклопропан-1-карбонил)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперaзин1-карбоксамид (±).Example 44: 4-(1-cyanocyclopropane-1-carbonyl)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazine 1-carboxamide (±).
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17 и 1-цианоциклопропан-1карбоновой кислоты, как описано в примере 43. Выход: 25,8%; ВЭЖХ: 92,02%; ЖХМС: m/z=419,2 [M]+;The title compound was synthesized from intermediate 17 and 1-cyanocyclopropane-1carboxylic acid as described in Example 43. Yield: 25.8%; HPLC: 92.02%; LCMS: m/z=419.2 [M] + ;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (д, J=1,91 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=1,95, 8,31 Гц, 1H), 5,06-4,84 (м, 1H), 4,68 (д, J=7,91 Гц, 1H), 3,88-3,48 (м, J=37,50 Гц, 8H), 2,18 (с, 2H), 1,52 (д, J=6,87 Гц, 3H), 1,33-1,19 (м, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.52 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =1.95, 8.31 Hz, 1H), 5.06-4.84 (m, 1H), 4.68 (d, J=7.91 Hz, 1H), 3.88-3.48 ( m, J=37.50 Hz, 8H), 2.18 (s, 2H), 1.52 (d, J=6.87 Hz, 3H), 1.33-1.19 (m, 2H).
Пример 45: (E)-4-(2-циано-4-метиопент-2-еноил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)- 69 045414 пиперазин-1 -карбоксамидExample 45: (E)-4-(2-cyano-4-methiopent-2-enoyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)-69 045414 piperazine-1-carboxamide
Стадия 1: 4-(2-цианоацетил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1карбоксамид.Step 1: 4-(2-cyanoacetyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1carboxamide.
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17o и 2-цианоуксусной кислоты, как описано в примере 43 или примере 44. Выход: 77,6%; ЖХМС: m/z=405,2 [M+H]+.The title compound was synthesized from intermediate 17o and 2-cyanoacetic acid as described in Example 43 or Example 44. Yield: 77.6%; LCMS: m/z=405.2 [M+H]+.
Стадия 2: (E)-4-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1 -карбоксамид.Step 2: (E)-4-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide.
При перемешивании к суспензии 4-(2-цианоацетил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,246 ммоль) в ИПС (3 мл) добавляли изобутилальдегид (0,022 г, 0,313 ммоль) и пиперидинацетат (0,007 г, 0,049 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 с реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол: 98/2) за два цикла, получая целевое соединение (0,020 г, 22,1%). ВЭЖХ: 96,8%; ЖХМС: m/z=459,3 [M]+.While stirring, isobutylaldehyde ( 0.022 g, 0.313 mmol) and piperidine acetate (0.007 g, 0.049 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 5 s, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol: 98/2) in two cycles to give the title compound (0.020 g, 22.1%). HPLC: 96.8%; LCMS: m/z=459.3 [M] + .
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ 7,47 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 6,99 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,13 (с, 1H), 3,64 (дд, J=6,5, 4,0 Гц, 4H), 3,47 (с, 4H), 1,39 - 1,31 (м, 1H), 1,23-1,17 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,07 (д, J=6,7 Гц, 2H). 1H NMR (300 MHz, chloroform-d): δ 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 ( m, 1H), 6.99 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.64 (dd, J=6.5, 4.0 Hz, 4H), 3.47 (s, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 6H) , 1.07 (d, J=6.7 Hz, 2H).
Пример 46: (E)-4-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1 -карбоксамидExample 46: (E)-4-(2-cyano-3-cyclopropylacryloyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 1 примера 45 и циклопропанкарбальдегида, как описано на стадии 2 примера 45. Выход: 25,85%; ЖХМС: m/z=457,4 [M]+; ВЭЖХ: 97,45%;The title compound was synthesized from the intermediate of Step 1 of Example 45 and cyclopropanecarbaldehyde as described in Step 2 of Example 45. Yield: 25.85%; LCMS: m/z=457.4 [M] + ; HPLC: 97.45%;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,65 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,14 (с, 1H), 3,67 (с, 4H), 3,51-3,43 (м, 4H), 3,10-3,06 (м, 1H), 1,37-1,32 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 2H), 1,21-1,14 (м, 2H), 0,95-0,88 (м, 2H). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3, 51-3.43 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
Пример 47: (E)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(4-(диметиламино)-бут-2еноил)пиперазин-1 -карбоксамид (±).Example 47: (E)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(4-(dimethylamino)-but-2enoyl)piperazine-1-carboxamide ( ±).
При перемешивании к раствору примера 20 (0,3 г, 0,709 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли при комнатной температуре диметиламин (2,0 М раствор в ТГФ) (3,5 мл, 7,09 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (0,050 г, 54%). ВЭЖХ: 99,3%; ЖХМС: m/z=437,4 [M]+;With stirring, to a solution of Example 20 (0.3 g, 0.709 mmol) in acetonitrile (25 ml) was added dimethylamine (2.0 M solution in THF) (3.5 ml, 7.09 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.050 g, 54%). HPLC: 99.3%; LCMS: m/z=437.4 [M] + ;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7,66 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=1,98, 8,37 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,94 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,32 Гц, 2H), 4,77 (п, J=7,13 Гц, 1H), 3,55 - 3,45 (м, 8H), 3,32 (с, 1H), 3,12 - 2,93 (м, 2H), 2,13 (с, 6H), 1,39 (д, J=6,99 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7.66 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.98, 8.37 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.32 Hz, 2H), 4.77 (p, J=7.13 Hz, 1H), 3.55 - 3 .45 (m, 8H), 3.32 (s, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.39 (d, J=6.99 Hz, 3H).
Пример 48а: транс-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-1-метилуреидо)циклогексил)-N-метилакриламид (±) (изомер-1).Example 48a: trans-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-1-methylureido)cyclohexyl)-N- methylacrylamide (±) (isomer-1).
При перемешивании к суспензии 3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-1-метил-1-(2(метиламино)циклогексил)мочевины (промежуточное соединение 17ag) (0,060 г, 0,157 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (65 мкл, 0,470 ммоль) и акрилоилхлорид (14 мкл, 0,172 ммоль) при 0°C. Оставляли реакционную смесь нагреться до КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ, объединенные слои ДХМ промывали водой и раствором соли, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (смесь изомеров согласно ТСХ) очищали при помощи препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол=99/1), получая отдельные изомеры 48a и 48b.With stirring, to a suspension of 3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-1-methyl-1-(2(methylamino)cyclohexyl)urea (intermediate 17ag) (0.060 g , 0.157 mmol) triethylamine (65 μL, 0.470 mmol) and acryloyl chloride (14 μL, 0.172 mmol) were added to DCM (5 ml) at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to RT for 2 hours. The reaction mixture was extracted with DCM, the combined DCM layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting crude product (mixture of isomers by TLC) was purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol=99/1) to give individual isomers 48a and 48b.
- 70 045414- 70 045414
Пример 48b: транс-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-1-метилуреидо)циклогексил)-N-метилакриламид (±) (изомер-2).Example 48b: trans-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-1-methylureido)cyclohexyl)-N- methylacrylamide (±) (isomer-2).
Пример 48a: выход: 0,010 г, 14,70%; ВЭЖХ: 97,47%; хиральная ВЭЖХ: 4,36 пик 1, 7,74 пик 2; ЖХМС: m/z=436,4 [M+H]+;Example 48a: yield: 0.010 g, 14.70%; HPLC: 97.47%; chiral HPLC: 4.36 peak 1, 7.74 peak 2; LCMS: m/z=436.4 [M+H]+;
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, J=1,92 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,45 (дд, J=10,44, 16,82 Гц, 1H), 6,20 (дд, J=2,12, 16,91 Гц, 1H), 5,59-5,46 (м, 1H), 4,86 (п, J=7,12 Гц, 1H), 4,674,42 (м, 2H), 2,88 (д, J=10,39 Гц, 3H), 2,69 (с, 3H), 1,79 (д, J=9,66 Гц, 4H), 1,59-1,35 (м, 7H).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.45 (dd, J=10.44, 16.82 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=2.12, 16.91 Hz, 1H), 5.59- 5.46 (m, 1H), 4.86 (p, J=7.12 Hz, 1H), 4.674.42 (m, 2H), 2.88 (d, J=10.39 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.79 (d, J=9.66 Hz, 4H), 1.59-1.35 (m, 7H).
Пример 48b: выход: 0,008 г, 11,76%; ВЭЖХ 96,80%; хиральная ВЭЖХ: 5,90 пик 1, 8,57 пик 2; ЖХМС: m/z=436,4 [M+H]+1;Example 48b: yield: 0.008 g, 11.76%; HPLC 96.80%; chiral HPLC: 5.90 peak 1, 8.57 peak 2; LCMS: m/z=436.4 [M+H] +1 ;
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,49 (д, J=1,95 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 6,54 (дд, J=10,38, 16,80 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=2,11, 16,79 Гц, 1H), 5,66 (д, J=10,40 Гц, 1H), 4,96-4,78 (м, 1H), 4,704,31 (м, 2H), 2,88 (д, J=17,49 Гц, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,79 (д, J=8,71 Гц, 4H), 1,58-1,24 (м, 7H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.49 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.26-7, 20 (m, 1H), 6.54 (dd, J=10.38, 16.80 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=2.11, 16.79 Hz, 1H), 5.66 (d, J=10.40 Hz, 1H), 4.96-4.78 (m, 1H), 4.704.31 (m, 2H), 2.88 (d, J=17.49 Hz, 3H) , 2.70 (s, 3H), 1.79 (d, J=8.71 Hz, 4H), 1.58-1.24 (m, 7H).
Пример 49: Х-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(винилсульфонамидо)-пиперидин-1карбоксамид (±).Example 49: X-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(vinylsulfonamido)-piperidine-1carboxamide (±).
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 17k (0,1 г, 0,269 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлорэтилсульфонилхлорид (0,03 мл, 0,292 ммоль) и триэтиламин (0,111 мл, 0,807 ммоль) при 10°C. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Дихлорметановый слой высушивали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (0,020 г, 17%).With stirring, chloroethylsulfonyl chloride (0.03 mL, 0.292 mmol) and triethylamine (0.111 mL, 0.807 mmol) were added to a solution of intermediate 17k (0.1 g, 0.269 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 10 °C. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution. The dichloromethane layer was dried and concentrated. The crude compound was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.020 g, 17%).
Метод: колонка: Xbridqe-C-18 (19x150) мм; вода:ацетонитрил; расход 15 мл/мин. ВЭЖХ: 98,27% , ЖХМС: m/z=429,9 [M+H]+.Method: Column: Xbridqe-C-18 (19x150) mm; water:acetonitrile; flow rate 15 ml/min. HPLC: 98.27%, LCMS: m/z=429.9 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,75-7,49 (м, 2H), 7,47-7,29 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,18 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=0,86, 9,94, 16,52 Гц, 1H), 6,11-5,86 (м, 2H), 4,75 (п, J=7,13 Гц, 1H), 3,94-3,72 (м, 2H), 3,17 (тдд, J=4,73, 7,05, 8,84, 10,58 Гц, 2H), 2,78 (ддт, J=5,89, 11,88, 15,23 Гц, 2H), 1,74 (д, J=12,57 Гц, 2H), 1,34-1,22 (м, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 7.75-7.49 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.18 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J=0.86, 9.94, 16.52 Hz, 1H), 6.11-5.86 (m, 2H), 4.75 (p, J= 7.13 Hz, 1H), 3.94-3.72 (m, 2H), 3.17 (tdd, J=4.73, 7.05, 8.84, 10.58 Hz, 2H), 2 .78 (ddt, J=5.89, 11.88, 15.23 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.57 Hz, 2H), 1.34-1.22 (m, 3H ).
Пример 50: N-((1s,4s)-4-(3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)уреидо)циклогексил)этенсульфонамид (±).Example 50: N-((1s,4s)-4-(3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)ureido)cyclohexyl)ethensulfonamide (±).
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17y, как описано в примере 49. Выход: 27%, ЖХМС: m/z=444,2 [M+H]+; ВЭЖХ=98,84%.The target compound was synthesized from intermediate 17y as described in example 49. Yield: 27%, LCMS: m/z=444.2 [M+H] + ; HPLC=98.84%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,71-7,58 (м, 2H), 7,38 (дд, J=1,99, 8,35 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,96 Гц,1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 7.71-7.58 (m, 2H), 7.38 (dd, J=1.99, 8.35 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=5.96 Hz,
1H), 6,70 (дд, J=9,91, 16,52 Гц, 1H), 6,26 (д, J=8,25 Гц, 1H), 6,07-5,90 (м, 2H), 5,85 (д, J=7,40 Гц, 1H), 4,744,57 (м, 1H), 3,49 (с, 1H), 3,18-2,99 (м, 1H), 1,50 (с, 8H), 1,34 (д, J=6,90 Гц, 3H).1H), 6.70 (dd, J=9.91, 16.52 Hz, 1H), 6.26 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.07-5.90 (m, 2H ), 5.85 (d, J=7.40 Hz, 1H), 4.744.57 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.18-2.99 (m, 1H), 1 .50 (s, 8H), 1.34 (d, J=6.90 Hz, 3H).
Пример 51: Х-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)-4-(винилсульфонил)пиперазин-1карбоксамидExample 51: X-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)-4-(vinylsulfonyl)piperazine-1carboxamide
Целевое соединение синтезировали из промежуточного соединения 17o, как описано в примере 49.The title compound was synthesized from intermediate 17o as described in Example 49.
- 71 045414- 71 045414
Выход: 43,8%, ЖХМС: m/z=427,8 [M-H]+; ВЭЖХ=98,75%.Yield: 43.8%, LCMS: m/z=427.8 [MH] + ; HPLC=98.75%.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (дд, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,41 (ддд, J=16,6, 9,6, 1,0 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=16,6, 1,0 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=9,7, 1,0 Гц, 1H), 5,13 (с,1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.47 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H) , 7.22-7.17 (m, 1H), 6.41 (ddd, J=16.6, 9.6, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.6, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=9.7, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s,
1H), 3,48 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,16 (т, J=5,1 Гц, 4H), 1,38-1,31 (м, 2H), 1,19-1,12 (м, 2H).1H), 3.48 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.16 (t, J=5.1 Hz, 4H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1, 19-1.12 (m, 2H).
Пример 52: 4-акрилоил-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксамид (±).Example 52: 4-Acryloyl-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-3-oxopiperazine-1-carboxamide (±).
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 15f (0,1 г, 0,29 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли LiCl (0,016 г, 0,382 ммоль), (Et)3N (0,05 мл, 0,382 ммоль), а затем акриловый ангидрид (0,05 г, 0,382 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали в воду и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи препаративной ТСХ, подвижная фаза - 2% метанола в дихлорметане. 0,02 г (17%), ВЭЖХ: 93,98%; ЖХМС: m/z=m/z=444,2 [M+H]+1;With stirring, to a solution of intermediate 15f (0.1 g, 0.29 mmol) in THF (50 ml) was added LiCl (0.016 g, 0.382 mmol), (Et) 3N (0.05 ml, 0.382 mmol), and then acrylic anhydride (0.05 g, 0.382 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, poured into water and extracted with EtOAc (50 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by preparative TLC using 2% methanol in dichloromethane as the mobile phase. 0.02 g (17%), HPLC: 93.98%; LCMS: m/z=m/z=444.2 [M+H] +1 ;
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J=1,92 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,32 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=1,97, 8,28 Гц, 1H), 7,19 - 7,10 (м, 1H), 6,46 (дд, J=1,68, 16,92 Гц, 1H), 5,85 (дд, J=1,68, 10,41 Гц, 1H), 5,07 - 4,82 (м, 1H), 4,63 (д, J=7,94 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,01 (ддд, J=1,98, 4,41, 5,29 Гц, 2H), 3,77-3,48 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,89 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.50 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =1.97, 8.28 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.46 (dd, J=1.68, 16.92 Hz, 1H), 5.85 ( dd, J=1.68, 10.41 Hz, 1H), 5.07 - 4.82 (m, 1H), 4.63 (d, J=7.94 Hz, 1H), 4.28 (s , 2H), 4.01 (ddd, J=1.98, 4.41, 5.29 Hz, 2H), 3.77-3.48 (m, 2H), 1.51 (d, J=6 .89 Hz, 3H).
Пример 53: N-(2-(3-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-1-метилуреидо)этил)акриламид.Example 53: N-(2-(3-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-1-methylureido)ethyl)acrylamide.
При перемешивании к суспензии N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(гидроксимино)пиперидин-1-карбоксамида (промежуточное соединение 15s) (0,090 г, 0,254 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,508 ммоль) и акрилоилхлорид (20 мкл, 0,191 ммоль) при 0°C. Оставляли реакционную смесь нагреться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ДХМ, объединенные слои ДХМ промывали раствором соли, водой, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали при помощи (двукратной) препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол=95/05), получая целевое соединение (0,010 г, 9,70%). ВЭЖХ: 90,18%; ЖХМС: m/z=408,1 [M+H]+;With stirring, to a suspension of N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(hydroxymino)piperidine-1-carboxamide (intermediate 15s) (0.090 g, 0.254 mmol) triethylamine (70 µl, 0.508 mmol) and acryloyl chloride (20 µl, 0.191 mmol) were added to DCM (3 ml) at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with DCM, the combined DCM layers were washed with brine, water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting crude compound was purified by preparative TLC (2×) (dichloromethane/methanol=95/05) to give the title compound (0.010 g, 9.70%). HPLC: 90.18%; LCMS: m/z=408.1 [M+H] + ;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J=1,87 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=1,93, 8,26 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=1,24, 17,32 Гц, 1H), 6,20 (дд, J=10,57, 17,31 Гц, 1H), 5,95 (дд, J=1,24, 10,56 Гц, 1H), 4,95 (п, J=7,00 Гц, 1H), 4,69 (д, J=7,87 Гц, 1H), 3,59 (ддт, J=6,11, 13,01, 19,09 Гц, 4H), 2,85 - 2,59 (м, 4н), 1,50 (д, J=6,84 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.50 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =1.93, 8.26 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.24, 17.32 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=10.57, 17.31 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=1.24, 10.56 Hz, 1H), 4.95 (p, J=7.00 Hz, 1H), 4.69 (d, J=7.87 Hz, 1H), 3.59 (ddt, J=6.11, 13.01, 19.09 Hz, 4H), 2.85 - 2.59 (m, 4n), 1.50 (d, J= 6.84 Hz, 3H).
Пример 54: (E)-4-акрилоил-N'-циано-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазинкарбоксимидамид (±).Example 54: (E)-4-acryloyl-N'-cyano-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazinecarboximidamide (±).
К раствору промежуточного соединения 13 (0,3 г, 0,83 ммоль) и 1-(пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 6a) (0,275 г, 1,08 ммоль) в ДМСО (10 ил) добавляли триэтиламин (0,346 мл, 2,49 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 16 ч при 90°C. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл), отфильтровывали полученное твердое вещество и очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (дихлорметан/метанол=95/5), получая целевое соединение (0,05 г, 14,7%). ЖХМС: m/z 404,0 [M]+;To a solution of intermediate 13 (0.3 g, 0.83 mmol) and 1-(piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one (intermediate 6a) (0.275 g, 1.08 mmol) in DMSO (10 yl) was added to triethylamine (0.346 ml, 2.49 mmol) at RT and stirred for 16 h at 90°C. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water (20 ml), the resulting solid was filtered and purified by a Combiflash® silica gel column (dichloromethane/methanol=95/5) to obtain the title compound (0.05 g, 14.7%). LCMS: m/z 404.0 [M] + ;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,30 Гц, 1H), 7,23 - 7,16 (м, 1H), 6,48 (дд, J=10,42, 16,77 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=1,80, 16,72 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=1,84, 10,44 Гц, 1H), 4,95 - 4,80 (м, 2H), 3,88 - 3,40 (м, 8H), 1,56-1,54 (м, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.45 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.48 (dd, J=10.42, 16.77 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=1.80, 16.72 Hz, 1H), 5.73 ( dd, J=1.84, 10.44 Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 2H), 3.88 - 3.40 (m, 8H), 1.56-1.54 ( m, 3H).
Следующие примеры получали по существу согласно способу, описанному в примере 54, с соответствующими изменениями в реагентах и условиях реакции.The following examples were prepared essentially according to the method described in Example 54, with appropriate changes in reagents and reaction conditions.
- 72 045414- 72 045414
-73 045414-73 045414
- 74 045414- 74 045414
Пример 65: (E)-4-(4-амино-4-оксобут-2-еноил)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1карбоксамид (±).Example 65: (E)-4-(4-amino-4-oxobut-2-enoyl)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazin-1carboxamide ( ±).
Стадия 1: синтез (E)-4-(4-((4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)карбамоил)пиперазин-1-ил)-4оксобут-2-еновой кислоты (±).Step 1: synthesis of (E)-4-(4-((4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)carbamoyl)piperazin-1-yl)-4oxobut-2-enoic acid (±).
При перемешивании к раствору примера 57 (0,200 г, 0,440 ммоль) в смеси ТГФ:MeOH:H2O(1:1:8) добавляли LiOH.H2O (0,093 г, 2,220 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (25 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Отделяли водный слой, доводили величину pH до слабокислой при помощи разб. HCl и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4; концентрировали при пониженном давлении, получая кремовое твердое веществ (0,08 г, 42,6%). ЖХМС: m/z 456,2 [М+Н+38]+.With stirring, LiOH.H 2 O (0.093 g, 2.220 mmol) was added to a solution of example 57 (0.200 g, 0.440 mmol) in a mixture of THF:MeOH:H 2 O (1:1:8) and stirred for 12 hours at RT . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (25 ml) and washed with diethyl ether (2x50 ml). The aqueous layer was separated and the pH was adjusted to slightly acidic using dil. HCl and extracted with EtOAc (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 ; concentrated under reduced pressure to give a cream solid (0.08 g, 42.6%). LCMS: m/z 456.2 [M+H+38] + .
Стадия 2: синтез (E)-4-(4-амино-4-оксобут-2-еноил)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)пиперазин-1-карбоксамида (±).Step 2: synthesis of (E)-4-(4-amino-4-oxobut-2-enoyl)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)piperazine-1-carboxamide (±).
Целевое соединение синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 42 из промежуточного соединения со стадии-1 и хлорида аммония с использованием EDC.HCl и HOBt в присутствии Et3N в ДМФА. Выход: 18,7%; ВЭЖХ: 98,4%; ЖХМС: m/z=423,0 [M]+;The target compound was synthesized according to the procedure described in Example 42 from the intermediate from Step-1 and ammonium chloride using EDC.HCl and HOBt in the presence of Et3N in DMF. Yield: 18.7%; HPLC: 98.4%; LCMS: m/z=423.0 [M]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,38 Гц, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,25 (д, J=15,06 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,09 Гц, 1H), 4,77 (п, J=7,17 Гц, 1H), 3,61-3,44 (m,4H), 3,33-3,17 (m,4H), 3.18 (с, 1H), 1,24 (д, J=17,61 Гц, 3H),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.41-7, 35 (m, 1H), 7.25 (d, J=15.06 Hz, 1H), 6.78 (d, J=15.09 Hz, 1H), 4.77 (p, J=7.17 Hz, 1H), 3.61-3.44 (m,4H), 3.33-3.17 (m,4H), 3.18 (s, 1H), 1.24 (d, J=17.61 Hz , 3H),
Пример 66: (E)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)-4-(4,4,4-трифторбут-2еноил)пиперазин-1 -карбоксамид.Example 66: (E)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)-4-(4,4,4-trifluorobut-2enoyl)piperazine-1-carboxamide.
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 17o (0,100 г, 0,267 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли DIPEA (0,103 г, 0,80 ммоль), (E)-4,4,4-трифторбут-2-еновую кислоту (0,056 г, 0,400 ммоль) и HATU (0,152 г, 0,400 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 2 ч при КТ. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc высушивали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (ДХМ/MeOH=96/4), получая целевое соединение (0,040 г, 32,7%). ЖХМС: m/z=459,8 [M]+; ВЭЖХ: 99,3%;With stirring, to a solution of intermediate 17o (0.100 g, 0.267 mmol) in DMF (25 ml) was added DIPEA (0.103 g, 0.80 mmol), (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoic acid (0.056 g, 0.400 mmol) and HATU (0.152 g, 0.400 mmol) at RT and stirred for 2 h at RT. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The EtOAc layer was dried, concentrated and purified on a Combiflash® silica gel column (DCM/MeOH=96/4) to give the title compound (0.040 g, 32.7%). LCMS: m/z=459.8 [M]+; HPLC: 99.3%;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 6,95 (дкв, J=2,11, 15,38 Гц, 1H), 6,82-6,70 (м, 1H), 5,13 (с, 1H), 3,80-3,28 (м, 8H), 1,47-1,04 (м, 4H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m , 1H), 6.95 (dkv, J=2.11, 15.38 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.80- 3.28 (m, 8H), 1.47-1.04 (m, 4H).
Пример 67: N-(1 -((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)-4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1 карбоксамид.Example 67: N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazine-1 carboxamide.
При перемешивании к суспензии N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 17o) (0,2 г, 0,534 ммоль) и 2-фторуксусной кислоты (0,096 г, 1,067 ммоль) в ДМФА (4,0 мл) добавляли HATU (0,304 г, 0,800 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,601 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при КТ. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали раствором соли и водой, высушивали над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении (0,220 г неочищенный). Выход: 0,050 г (22,72%). ВЭЖХ: 98,93%; ЖХМС: m/z=410,0 [M+H]+1;With stirring, to a suspension of N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1carboxamide hydrochloride (intermediate 17o) (0.2 g, 0.534 mmol) and 2-fluoroacetic acid (0.096 g, 1.067 mmol ) HATU (0.304 g, 0.800 mmol) and DIPEA (0.28 mL, 1.601 mmol) were added to DMF (4.0 mL) at 0°C and stirred for 16 h at RT. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc. The combined EtOAc layers were washed with brine and water, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure (0.220 g crude). Yield: 0.050 g (22.72%). HPLC: 98.93%; LCMS: m/z=410.0 [M+H] +1 ;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, J=1,92 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=1,93, 8,28 Гц, 1H), 5,38-5,12 (м, 2H), 3,65-3,42 (м, 8H), 1,39-1,30 (м, 2H), 1,24-1,11 (м, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =1.93, 8.28 Hz, 1H), 5.38-5.12 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 8H), 1.39-1.30 (m, 2H ), 1.24-1.11 (m, 2H).
Пример 68: 4-(1-акрилоилазетидин-3-карбонил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)пиперазин-1 -карбоксамид.Example 68: 4-(1-acryloyl azetidin-3-carbonyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide.
Стадия 1: синтез трет-бутил-3-(4-((1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)- 75 045414 карбамоил)пиперазин-1 -карбонил)-азетидин-1 -карбоксилата.Step 1: synthesis of tert-butyl-3-(4-((1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)-75 045414 carbamoyl)piperazine-1-carbonyl)-azetidine-1-carboxylate.
Промежуточное соединение 17o взаимодействовало с 1-(трет-бутоксикарбонил)-азетидин-3карбоновой кислотой, триэтиламином, HOBT, EDCl при 0°C, как описано в методике синтеза в примереIntermediate 17o was reacted with 1-(tert-butoxycarbonyl)-azetidine-3carboxylic acid, triethylamine, HOBT, EDCl at 0°C as described in the example synthesis procedure
25, получая целевое соединение (0,455 г, неочищенное); ЖХМС: m/z=421.2 [M+H-100]+.25, yielding the title compound (0.455 g, crude); LCMS: m/z=421.2 [M+H-100]+.
Стадия 2: синтез 4-(азетидин-3-карбонил)-N-(1-((3,4-дихлорфенuл)этинил)циклопропuл)пиперазин1-карбоксамида гидрохлорида.Step 2: synthesis of 4-(azetidine-3-carbonyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine 1-carboxamide hydrochloride.
При перемешивании к раствору трет-бутил-3-(4-((1-((3,4-дихлорфенил)этинил)циклопропил)карбамоил)пиперазин-1-карбонил)-азетидин-1-карбоксилата (0,45 г, 0,86 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли по каплям при КТ диоксан.HCl (10 мл), и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая (0,390 г, неочищенный); ЖХМС: m/z=421 [M36]+.With stirring, a solution of tert-butyl 3-(4-((1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)carbamoyl)piperazine-1-carbonyl)-azetidine-1-carboxylate (0.45 g, 0 86 mmol) in dioxane (5 ml), dioxane.HCl (10 ml) was added dropwise at RT and stirred for 2 hours at RT. The solvent was evaporated under reduced pressure to give (0.390 g, crude); LCMS: m/z=421 [M36] + .
Стадия 3: синтез 4-(1-акрилоилазетидин-3-карбонил)-N-(1-((3,4-дихлорфенил)- этинил)циклопропил)пиперазин-1-карбоксамида.Step 3: synthesis of 4-(1-acryloyl azetidin-3-carbonyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide.
При перемешивании к раствору 4-(азетидин-3-карбонил)-N-(1-((3,4-дихлорфенuл)этинил)циклопропил)пиперазин-1-карбоксамида гидрохлорида (стадия 2) (0,25 г, 0,54 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор NaHCO3 (10 мл) и акрилоилхлорид (45 мкл, 0,54 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Слой ДХМ отделяли, промывали раствором соли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (0,080 г, 30,8%); ЖХМС: m/z=475,3 [M]+ , ВЭЖХ: 99%,With stirring to a solution of 4-(azetidine-3-carbonyl)-N-(1-((3,4-dichlorophenyl)ethynyl)cyclopropyl)piperazine-1-carboxamide hydrochloride (step 2) (0.25 g, 0.54 mmol) in DCM (10 ml), a solution of NaHCO 3 (10 ml) and acryloyl chloride (45 μl, 0.54 mmol) was added at room temperature and stirred for 1 hour. The DCM layer was separated, washed with brine, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.080 g, 30.8%); LCMS: m/z=475.3 [M]+, HPLC: 99%,
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, J=1,87 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,30 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=1,90, 8,30 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=1,82, 16,98 Гц, 1H), 6,18 (дд, J=10,25, 16,99 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=1,84, 10,29 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,31 (кв, J=9,20, 9,84 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=6,31, 9,88 Гц, 1H), 3,48 (кв, J=6,95 Гц, 4H), 3,33 (п, J=5,28 Гц, 4H), 1,42-1,31 (м, 2H), 1,31-1,12 (м, 4H).Ή NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =1.90, 8.30 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=1.82, 16.98 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=10.25, 16.99 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=1.84, 10.29 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.31 (kv, J=9.20, 9.84 Hz, 2H ), 4.14 (dd, J=6.31, 9.88 Hz, 1H), 3.48 (kv, J=6.95 Hz, 4H), 3.33 (p, J=5.28 Hz , 4H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 4H).
Пример 69: 4-акрилоил-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)пиперазин-1-карботиоамид (±).Example 69: 4-acryloyl-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)piperazine-1-carbothioamide (±).
К раствору тиофосгена (0,290 г, 2,52 ммоль) в ТГФ медленно добавляли при перемешивании смесь Промежуточного соединения-11 (соль HCl) (0,500 г, 2,016 ммоль) и триэтиламина (0,610 г, 6,04 ммоль) в ТГФ при 0°C. После перемешивания при КТ в течение 15 минут добавляли смесь Промежуточного соединения 12 (0,765 г, 4,34 ммоль) и триэтиламина (0,610 г, 6,04 ммоль) в ТГФ и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при КТ. После окончания реакции реакционную разбавляли этилацетатом, слой этилацетата высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием 70% этилацетата в гексане, получая целевое соединение в виде липкого твердого вещества (Выход: 0,1 г, 12,5%); ВЭЖХ: 91,1%; ЖХМС: m/z=396,2 [M]+;To a solution of thiophosgene (0.290 g, 2.52 mmol) in THF, a mixture of Intermediate-11 (HCl salt) (0.500 g, 2.016 mmol) and triethylamine (0.610 g, 6.04 mmol) in THF was slowly added with stirring at 0° C. After stirring at RT for 15 minutes, a mixture of Intermediate 12 (0.765 g, 4.34 mmol) and triethylamine (0.610 g, 6.04 mmol) in THF was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour at RT. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried and concentrated. The crude product was purified by preparative TLC using 70% ethyl acetate in hexanes to give the title compound as a sticky solid (Yield: 0.1 g, 12.5%); HPLC: 91.1%; LCMS: m/z=396.2 [M] + ;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 - 7,37 (м, 2H), 7,14 (дд, J=2,14, 8,41 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=10,50, 16,77 Гц, 1H), 6,42-6,27 (м, 2H), 5,75 (дд, J=1,83, 10,58 Гц, 1H), 5,08 (тт, J=3,72, 7,60 Гц, 1H), 3,96-3,50 (м, 8H), 1,45 (д, J=6,75 Гц, 3H).Ή NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (dd, J=2.14, 8.41 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 10.50, 16.77 Hz, 1H), 6.42-6.27 (m, 2H), 5.75 (dd, J=1.83, 10.58 Hz, 1H), 5.08 (tt , J=3.72, 7.60 Hz, 1H), 3.96-3.50 (m, 8H), 1.45 (d, J=6.75 Hz, 3H).
Следующие примеры получали по существу согласно методике, описанной для примера 1 с соответствующими изменениями в реактивах и условиях реакции.The following examples were prepared essentially according to the procedure described for Example 1 with appropriate changes in reagents and reaction conditions.
- 76 045414- 76 045414
Выход и аналитические данные Выход: 57%; ВЭЖХ: 99,03%; ЖХМС: m/z =379,2 [М+Н]+; 1НЯМР (400 МГц, ДМСОсЬ): δ 8,40 (д, J = 7,80 Гц, 1Н), 7,70 - 7,54 (м,2Н), 7,35 (д, J = 8,27 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J = 10,45, 16,70 Гц, 1Н), 6,12 - 5,97 (м, 1Н), 5,68 - 5,56 (м, 1Н), 4,79 (п, J = 7,24 Гц, 1Н), 4,35 (д, J = 12,83 Гц, 1Н), 4,02 (д, J= 13,40 Гц, 1Н), 3,01 (т, J = 12,89 Гц, 1Н), 2,61 (д, J = 14,82 Гц, 1Н), 2,37 (тд, J = 4,82, 9,91, 11,52 Гц, 1Н), 1,69 (д J= 12,62 Гц, 2Н), 1,39 9(уш с, 1Н), 1,32 д, J = 7,00 Гц, ЗН). Выход: 15%; ВЭЖХ: 92,13%; ЖХМС: m/z =364,9 [М]+; 1Н ЯМР (400 МГц, flMCOde): δ 8,65 - 8,53 (м, 1Η), 7,66 (д, J = 1,95 Гц, 1Η), 7,61 (д, J = 8,35 Гц, 1Η), 7,36 (дд, J = 1,97, 8,34 Гц, 1H), 6,53 (ддд, J = 2,17, 10,29, 16,78 Гц, 1H), 6,08 (ддд, J = 1,28, 2,36, 16,68 Гц, 1H), 5,62 (ддд, J = 1,38, 2,49, 10,33 Гц, 1H), 4,81 (п, J = 7,13 Гц, 1H), 3,77-3,37 (м, ЗН), 2,94 (дп, J = 7,52, 39,79 Гц, 2Н), 2,13 1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, J = 6,94 Гц, ЗН). Выход: 28%: ВЭЖХ: 98,58%; ЖХМС: m/z =365,0 [М+Н]+; 1НЯМР (400 МГц, flMCOd6): δ 8,65 - 8,53 (м, 1Н), 7,66 (д, J= 1,95 Гц, 1Н), 7,61 (д, J = 8,35 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J = 1,97, 8,34 Гц, 1Н), 6,53 (ддд, J = 2,17, 10,29, 16,78 Гц, 1Н), 6,08 (ддд, J = 1,28, 2,36, 16,68 Гц, 1Н), 5,62 (ддд, J = 1,38, 2,49, 10,33 Гц, 1Н), 4,81 (п, J = 7,13 Гц, 1Н), 3,77 - 3,37 (м, ЗН),Yield and analytical data Yield: 57%; HPLC: 99.03%; LCMS: m/z =379.2 [M+H]+; 1 NMR (400 MHz, DMSOс): δ 8.40 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m,2H), 7.35 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H) , 4.79 (p, J = 7.24 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.83 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.40 Hz, 1H), 3 .01 (t, J = 12.89 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 14.82 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 4.82, 9.91, 11.52 Hz, 1H), 1.69 (d J = 12.62 Hz, 2H), 1.39 9 (ush s, 1H), 1.32 d, J = 7.00 Hz, ZN). Yield: 15%; HPLC: 92.13%; LCMS: m/z =364.9 [M] + ; 1 H NMR (400 MHz, flMCOde): δ 8.65 - 8.53 (m, 1Η), 7.66 (d, J = 1.95 Hz, 1Η), 7.61 (d, J = 8, 35 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.97, 8.34 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 2.17, 10.29, 16.78 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 1.28, 2.36, 16.68 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J = 1.38, 2.49, 10.33 Hz, 1H), 4, 81 (p, J = 7.13 Hz, 1H), 3.77-3.37 (m, ZN), 2.94 (dp, J = 7.52, 39.79 Hz, 2H), 2.13 1.80 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.94 Hz, ZN). Yield: 28%: HPLC: 98.58%; LCMS: m/z =365.0 [M+H] + ; 1 NMR (400 MHz, flMCOd 6 ): δ 8.65 - 8.53 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8, 35 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.97, 8.34 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 2.17, 10.29, 16.78 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 1.28, 2.36, 16.68 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J = 1.38, 2.49, 10.33 Hz, 1H), 4, 81 (p, J = 7.13 Hz, 1H), 3.77 - 3.37 (m, ZN),
- 77 045414- 77 045414
2,94 (дп, J= 7,52, 39,79 Гц, 2Н), 2,13 - 1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, J = 6,94 Гц, ЗН).2.94 (dp, J = 7.52, 39.79 Hz, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.94 Hz, ZN).
Выход: 33%; ВЭЖХ: 94,8%; ЖХМС: m/z =393,2 [М+Н]+; 1НЯМР (400 МГц, flMCOde) δ 8,31 (д, J= 7,94 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 7,87 Гц, 1Н), 7,80 - 7,54 (м, 2Н), 7,38 (дд, J = 1,98, 8,28 Гц, 1Н), 6,17 (дд, 4= 9,95, 17,10 Гц, 1Н), 6,05 (дд, J= 2,46, 17,07 Гц, 1Н), 5,55 (дд, J= 2,49, 9,90 Гц, 1Н), 4,83 (кв, J = 7,09 2,20 12,05, 10,05,Yield: 33%; HPLC: 94.8%; LCMS: m/z =393.2 [M+H] + ; 1 NMR (400 MHz, flMCOde) δ 8.31 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.80 - 7.54 (m , 2H), 7.38 (dd, J = 1.98, 8.28 Hz, 1H), 6.17 (dd, 4 = 9.95, 17.10 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 2.46, 17.07 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 2.49, 9.90 Hz, 1H), 4.83 (kV, J = 7.09 2.20 12, 05, 10.05,
11,09, 12.51 Гц, 2Н).11.09, 12.51 Hz, 2H).
Выход: 29%; ВЭЖХ: 95,48%; ЖХМС: m/z =381,2 [М+2]+;1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,49 (д, J = 1,92 Гц, 2Н), 7,35 (д, J= 8,27 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J= 1,94, 8,33 Гц, 1Н), 6,32 (дд, J = 1,32, 16,86 Гц, 1Н), 6,11 (дд, J = 10,25, 16,87 Гц, 1Н), 5,74 - 5,69(м, 2Н), 5,05 - 4,84 (м, 1Н), 2,38 - 2,31 (м, 2Н), 2,04 (тд, J = 6,27, 13,71 Гц, 2Н), 1,87 - 1,70 (м, 4Н), 1,46 (д, J = 6,90 Гц, ЗН).Yield: 29%; HPLC: 95.48%; LCMS: m/z =381.2 [M+2]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 7.49 (d, J = 1.92 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.94, 8.33 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 1.32, 16.86 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 10.25, 16.87 Hz, 1H), 5.74 - 5.69(m, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.04 (td, J = 6.27, 13.71 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.90 Hz, ZN).
Пример 75: (1r,4r)-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)-4-(винилсульфонамидо)циклогексан-1карбоксамид (±)Example 75: (1r,4r)-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)-4-(vinylsulfonamido)cyclohexane-1carboxamide (±)
Целевое соединение получали согласно методике, описанной при синтезе Примера-1. Выход: 20%, ЖХМС: m/z=431,1 [M+H]+; ВЭЖХ: 95,5%,The target compound was obtained according to the procedure described in the synthesis of Example-1. Yield: 20%, LCMS: m/z=431.1 [M+H]+; HPLC: 95.5%,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29 (д, J=7,92 Гц, 1H), 7,70 - 7,55 (м, 2H), 7,37 (дд, J=1,95, 8,39 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,36 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=9,96, 16,49 Гц, 1H), 6,08-5,84 (м, 2H), 4,80 (т, J=7,32 Гц, 1H), 2,90 (дт, J=4,00, 7,48 Гц, 1H), 2,00 (м, 1H) 1,88 - 1,93 (м, 4H), 1,44 - 1,28 (м, 4H), 1,28-1,03 (м, 3H).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (dd, J=1 .95, 8.39 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.36 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=9.96, 16.49 Hz, 1H), 6.08 -5.84 (m, 2H), 4.80 (t, J=7.32 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=4.00, 7.48 Hz, 1H), 2.00 ( m, 1H) 1.88 - 1.93 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 3H).
Пример 76: 4-акриламидо-N-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)бензамид (±).Example 76: 4-Acrylamido-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)benzamide (±).
Стадия 1: синтез 4-акриламидо-N-(бут-3-ин-2-ил)бензамида (±).Step 1: synthesis of 4-acrylamido-N-(but-3-yn-2-yl)benzamide (±).
Бут-3-ин-2-илметансульфонат (±) (1,0 г, 6,75 ммоль) перемешивали в водн. NH3 (10 мл) при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (25 мл). Слой ДХМ высушивали над Na2SO4 и фильтровали. К полученному раствору добавляли раствор в ДХМ 4-акриламидобензойной кислоты (полученной согласно методике, описанной в US2008/300268 A1) (0,990 г, 5,19 ммоль, 1,0 экв), DIPEA (3,58 мл, 20,22 ммоль) и HATU (3,86 г, 10,12 ммоль, 1,5 экв) при КТ и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь промывали водой (20 мл), а затем раствором солиBut-3-yn-2-ylmethanesulfonate (±) (1.0 g, 6.75 mmol) was stirred in aq. NH3 (10 ml) at RT for 16 h. The reaction mixture was extracted with DCM (25 ml). The DCM layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered. To the resulting solution was added a DCM solution of 4-acrylamidobenzoic acid (prepared according to the procedure described in US2008/300268 A1) (0.990 g, 5.19 mmol, 1.0 eq), DIPEA (3.58 ml, 20.22 mmol) and HATU (3.86 g, 10.12 mmol, 1.5 eq) at RT and the resulting reaction mixture was stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was washed with water (20 ml) and then with brine
- 78 045414 (20 мл). Слой ДХМ высушивали и концентрировали, получая неочищенное соединение. Полученный остаток очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=60/40), получая целевое соединение (0,650 г, 40%) ЖХМС: m/z=243.4 [M+H]+.- 78 045414 (20 ml). The DCM layer was dried and concentrated to give the crude compound. The resulting residue was purified on a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=60/40) to give the title compound (0.650 g, 40%) LCMS: m/z=243.4 [M+H]+.
Стадия 2: синтез 4-акриламидо-М-(4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2-ил)бензамида (±).Step 2: synthesis of 4-acrylamido-M-(4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2-yl)benzamide (±).
4-акриламидо-М-(бут-3-ин-2-ил)бензамид (±) (0,65 г, 2,68 ммоль) обрабатывали 1,2-дихлор-4иодбензолом (0,487 г, 1,79 ммоль), как описано в процедуре синтеза Промежуточного соединения 8, получая целевое соединение (Выход: 0,12 г, 11,5%) ЖХМС: m/z=387,0 [M+H]+. ВЭЖХ: 95,13%;4-Acrylamido-M-(but-3-yn-2-yl)benzamide (±) (0.65 g, 2.68 mmol) was treated with 1,2-dichloro-4iodobenzene (0.487 g, 1.79 mmol), as described in the procedure for the synthesis of Intermediate 8, giving the title compound (Yield: 0.12 g, 11.5%) LCMS: m/z=387.0 [M+H]+. HPLC: 95.13%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,39 (с, 1H), 8,87 (д, J=7,89 Гц, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,77-7,69 (м, 3H), 7,64 (д, J=8,38 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,99, 8,32 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=10,04, 16,96 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=2,04, 16,90 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=2,06, 10,05 Гц, 1H), 5,11 (п, J=7,04 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,97 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 10.39 (s, 1H), 8.87 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H) , 7.77-7.69 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.99, 8.32 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=10.04, 16.96 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=2.04, 16.90 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=2, 06, 10.05 Hz, 1H), 5.11 (p, J=7.04 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3H).
Пример 77: 4-(3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-карбонил)-Щ4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)пиперазин-1-карбоксамид (±)Example 77: 4-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazole-5-carbonyl)-A4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)piperazine-1-carboxamide (±)
Стадия 1: трет-бутил-4-(3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат.Step 1: tert-butyl 4-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazole-5-carbonyl)piperazine-1-carboxylate.
При перемешивании к суспензии трет-бутил-4-акрилоилпиперазин-1-карбоксилата (0,200 г, 0,832 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7,0 мл) добавляли дибромид гидроксикарбонимида (0,253 г, 1,248 ммоль) и водн. KHCO3 (0,250 г, 2,496 ммоль, 1,2 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке Combiflash® (гексан/этилацетат=99,9/0,1), получая целевое соединение (0,160 г, 53,15%) в виде жидкости. ЖХМС: m/z=448,35 [M+H]+.While stirring, hydroxycarbonimide dibromide (0.253 g, 1.248 mmol) and aq. KHCO3 (0.250 g, 2.496 mmol, 1.2 ml) at 0°C. After stirring at room temperature for 14 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by a Combiflash® silica gel column (hexane/ethyl acetate=99.9/0.1) to obtain the title compound (0.160 g, 53.15%) as a liquid. LCMS: m/z=448.35 [M+H]+.
Стадия 2: (3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)(пиперазин-1-ил)-метанона трифторметилкарбонат (±).Step 2: (3-bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)(piperazin-1-yl)-methanone trifluoromethyl carbonate (±).
При перемешивании к суспензии трет-бутил-4-(3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,552 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли ТФУК (0,20 мл, 2,612 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая целевое соединение (0,199 г неочищенное). ЖХМС: m/z=262,11 [M]+.While stirring, TFA (0.552 mmol) in dichloromethane (5.0 ml) was added to a suspension of tert-butyl 4-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazole-5carbonyl)piperazine-1-carboxylate (0.20 g, 0.552 mmol) in dichloromethane (5.0 ml). 20 ml, 2.612 mmol) at RT and stirred for 14 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (0.199 g crude). LCMS: m/z=262.11 [M] + .
Стадия 3: 4-(3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-карбонил)-Щ4-(3,4-дихлорфенил)-бут-3-ин-2ил)пиперазин-1-карбоксамид(±)Step 3: 4-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazole-5-carbonyl)-A4-(3,4-dichlorophenyl)-but-3-yn-2yl)piperazine-1-carboxamide(±)
Целевое соединение получали согласно способу, описанному в примере 54. Выход: 53,15%; ВЭЖХ: 99,7%; ЖХМС: m/z=448,35 [M+H]+.The target compound was obtained according to the method described in example 54. Yield: 53.15%; HPLC: 99.7%; LCMS: m/z=448.35 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,46 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 5,28 (дд, J=7,62, 11,27 Гц, 1H), 5,00-4,84 (м, 1H), 4,61 (д, J=7,87 Гц, 1H), 3,89-3,76 (м, 2H), 3,66-3,38 (м, 6H), 3,25 (дд, J=11,29, 17,52 Гц, 2H), 1,46 (д, J=6,87 Гц, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H ), 5.28 (dd, J=7.62, 11.27 Hz, 1H), 5.00-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J=7.87 Hz, 1H) , 3.89-3.76 (m, 2H), 3.66-3.38 (m, 6H), 3.25 (dd, J=11.29, 17.52 Hz, 2H), 1.46 (d, J=6.87 Hz, 3H).
Пример 78: определение антипролиферативной активности в клетках NCI-H1792 при помощи теста XTT:Example 78: Determination of antiproliferative activity in NCI-H1792 cells using the XTT test:
Клетки NCI-H1792 (ATCC CRL-5895) высевали в количестве 2000 клеток/лунку в планшеты на 96 лунок с прозрачным дном (Corning, Cat.No 3596) с использованием полной среды RPMI. Через 24 часа добавляли соединения согласно настоящему изобретению в виде 20 мМ исходных растворов в ДМСО (Sigma Cat no. D2650). Каждую концентрацию соединений испытывали в трех повторностях, причем конечная концентрация ДМСО в клетках не превышала 0,3 процента. Через 72 ч инкубирования в инкубаторе с CO2 в лунки добавляли XTT (Invitrogen, Cat.no X6493). XTT растворяли в бессывороточной среде в концентрации 1 мг/мл и регистрировали поглощение на спектрофотометре при длине волны 465 нм. Данные анализировали с использованием программного обеспечения graph pad prism. Положительный контроль (выживаемость 100%=клетки в полной среде с 0,3% ДМСО; отрицательный контроль/холостой (выживаемость 0%)=только среда, содержащая 0,3% ДМСО.NCI-H1792 cells (ATCC CRL-5895) were seeded at 2000 cells/well in clear-bottom 96-well plates (Corning, Cat. No. 3596) using complete RPMI medium. After 24 hours, the compounds of the present invention were added as 20 mM stock solutions in DMSO (Sigma Cat no. D2650). Each concentration of compounds was tested in triplicate, with the final concentration of DMSO in the cells not exceeding 0.3 percent. After 72 h of incubation in a CO2 incubator, XTT (Invitrogen, Cat.no X6493) was added to the wells. XTT was dissolved in serum-free medium at a concentration of 1 mg/ml and absorbance was recorded on a spectrophotometer at a wavelength of 465 nm. Data were analyzed using graph pad prism software. Positive control (100% survival=cells in complete medium with 0.3% DMSO; negative control/blank (0% survival)=medium containing 0.3% DMSO only.
Соединения согласно настоящему изобретению испытывали в вышеуказанном тесте, и полученные результаты показаны в таблице ниже. Значения IC50 соединений указаны ниже, причем A относится к значению IC50 менее 10 мкМ, B относится к значению IC50 в диапазоне от 10,01 мкМ до 25 мкМ, и C относится к значению IC50 более 25 мкМ.The compounds of the present invention were tested in the above test, and the results obtained are shown in the table below. The IC 50 values of the compounds are listed below, with A referring to an IC 50 value of less than 10 μM, B referring to an IC 50 value in the range of 10.01 μM to 25 μM, and C referring to an IC 50 value greater than 25 μM.
- 79 045414- 79 045414
Значения IC5q и % выживаемости для избранных соединений согласно настоящему изобретениюIC 5 q and % survival values for selected compounds of the present invention
Н/О=не определено.N/A=not defined.
Пример 79: определение антипролиферативной активности в клетках NCI-H2122 при помощи теста ХТТ.Example 79: Determination of antiproliferative activity in NCI-H2122 cells using the XTT test.
Клетки NCI-H2122 АТСС CRL-5985) высевали в количестве 2000 клеток/лунку в планшеты на 96 лунок с прозрачным дном (Corning, Cat. No 3596) с использованием полной среды RPMI-1640. Через 24 часа добавляли соединения согласно настоящему изобретению в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО (Sigma Cat no. D2650). Каждую концентрацию соединений испытывали в трех повторностях, причем конечная концентрация ДМСО в клетках не превышала 0,3 процента. Полную среду RPMI-1640 заменяли в день 3 (72 часа) и в день 6 (144 часа) вместе с соединениями согласно настоящему изобретению. Через 8 дней (192 часа) инкубирования испытание прекращали при помощи 50 мкл реактива ХТТ (Invitrogen, Cat. no Х6493). Реактив ХТТ получали путем растворения 1 мг/мл ХТТ в бессывороточной среде с добавлением 25 мкМ феназина метосульфата (sigma Cat. no Р9625). Регистрировали поглощение на спектрофотометре на длине волны 465 нм. Данные анализировали с использованием программного обеспечения graph pad prism. Положительный контроль (выживаемость 100%)=клетки в полной среде с 0,3% ДМСО; отрицательный контроль/холостой (выживаемость 0%)=только среда, содержащая 0,3% ДМСО.NCI-H2122 ATCC CRL-5985 cells were seeded at 2000 cells/well in clear-bottom 96-well plates (Corning, Cat. No. 3596) using RPMI-1640 complete medium. After 24 hours, the compounds of the present invention were added as 10 mM stock solutions in DMSO (Sigma Cat no. D2650). Each concentration of compounds was tested in triplicate, with the final concentration of DMSO in the cells not exceeding 0.3 percent. Complete RPMI-1640 medium was replaced on day 3 (72 hours) and day 6 (144 hours) along with the compounds of the present invention. After 8 days (192 hours) of incubation, the test was stopped with 50 μl of XTT reagent (Invitrogen, Cat. no. X6493). The XTT reagent was prepared by dissolving 1 mg/ml XTT in a serum-free medium with the addition of 25 μM phenazine methosulfate (sigma Cat. no. P9625). Absorbance was recorded on a spectrophotometer at a wavelength of 465 nm. Data were analyzed using graph pad prism software. Positive control (100% survival)=cells in complete medium with 0.3% DMSO; negative control/blank (0% survival)=medium containing 0.3% DMSO only.
Соединения согласно настоящему изобретению испытывали в вышеуказанном тесте, и полученные результаты показаны в таблице ниже. Значения 1С5о соединений указаны ниже, причем А относится к значению 1С5о менее 10 мкМ, В относится к значению 1С5о в диапазоне от 10,01 мкМ до 25 мкМ, и С относится к значению 1С5о более 25 мкМ.The compounds of the present invention were tested in the above test, and the results obtained are shown in the table below. The 1C 5 o values of the compounds are indicated below, with A referring to an 1C 5 o value of less than 10 μM, B referring to an 1C 5 o value in the range of 10.01 μM to 25 μM, and C referring to an 1C 5 o value greater than 25 μM.
-80045414-80045414
Значения IC50 и % выживаемости для избранных соединений согласно настоящему изобретениюIC 50 and % Survival Values for Selected Compounds of the Present Invention
Н/О=не определено.N/A=not defined.
Пример 80: определение антипролиферативной активности в клетках OCI-Ly10.Example 80: Determination of antiproliferative activity in OCI-Ly10 cells.
Клетки OCI-Ly10 (UHN Canada) высевали в количестве 7500 клеток/лунку в планшеты на 96 лунок с плоским дном (Corning, Cat.No CLS3904) с использованием полной среды Дульбекко, модифицированной по Искову (IMDM). Через 6 часов добавляли соединения согласно настоящему изобретению в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО (Sigma, Cat. No D2650). Каждую концентрацию соединений испытывали в трех повторностях, причем конечная концентрация ДМСО в клетках не превышала 0,1 процента. Через 72 ч инкубирования в инкубаторе с CO2 в ячейки добавляли CTG (Promega, Cat.No G7572) и считывали люминесценцию на устройстве для чтения планшетов. Процент ингибирования пролиферации рассчитывали при помощи программного обеспечения Microsoft Excel. Положительный контроль (выживаемость 100%)=клетки в полной среде с 0,1% ДМСО; отрицательный контроль/холостой (выживаемость 0%)=только среда, содержащая 0,1% ДМСО.OCI-Ly10 cells (UHN Canada) were seeded at 7500 cells/well in 96-well flat-bottom plates (Corning, Cat.No CLS3904) using complete Iscove's modified Dulbecco's medium (IMDM). After 6 hours, the compounds of the present invention were added as 10 mM stock solutions in DMSO (Sigma, Cat. No. D2650). Each concentration of compounds was tested in triplicate, with the final concentration of DMSO in the cells not exceeding 0.1 percent. After 72 hours of incubation in a CO2 incubator, CTG (Promega, Cat.No G7572) was added to the wells and the luminescence was read on a plate reader. The percentage of proliferation inhibition was calculated using Microsoft Excel software. Positive control (100% survival) = cells in complete medium with 0.1% DMSO; negative control/blank (0% survival)=medium containing 0.1% DMSO only.
--
Claims (28)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201841001978 | 2018-01-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045414B1 true EA045414B1 (en) | 2023-11-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI804003B (en) | Tlr7/8 antagonists and uses thereof | |
US11149007B2 (en) | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
RU2660897C2 (en) | Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
KR20190009369A (en) | 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide | |
CA3092927A1 (en) | Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
JP6885999B2 (en) | Water-soluble prodrug | |
EA032754B1 (en) | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors | |
WO2016210247A1 (en) | New methods of use for an anti-diarrhea agent | |
JP2024073409A (en) | Substituted alkynylene compounds as anticancer agents. | |
CA2944370A1 (en) | Amido-substituted azole compounds | |
WO2011131135A1 (en) | Heteroaryl (alkyl) dithiocarbamate compounds, preparation methods and uses thereof | |
WO2017025493A1 (en) | Quinoline ezh2 inhibitors | |
CN103664734B (en) | Heterocycle hydroximic acid compound and medicinal compositions thereof and application | |
JP2023516102A (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitors, and pharmaceutical compositions containing the same | |
EA045414B1 (en) | SUBSTITUTED ALKYNYLENE COMPOUNDS AS ANTI-CANCER AGENTS | |
WO2017008681A1 (en) | Amide derivative, and preparation method and pharmaceutical use thereof | |
TWI810547B (en) | Pd-l1 antagonist compound | |
RU2823231C1 (en) | Pd-l1 antagonist compound | |
JP2024508901A (en) | Pyridopyrimidine compounds and their uses | |
TW202341983A (en) | Compounds for mutant kras protein degradation and uses thereof | |
CA3231925A1 (en) | Fused heterocyclic rings as ripk1 inhibitors | |
JP2024526192A (en) | Cereblon-binding compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith | |
JP2024526191A (en) | Cereblon-binding compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith | |
EP3544685A1 (en) | Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof |