EA044482B1 - Комбинация для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток - Google Patents
Комбинация для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток Download PDFInfo
- Publication number
- EA044482B1 EA044482B1 EA202190993 EA044482B1 EA 044482 B1 EA044482 B1 EA 044482B1 EA 202190993 EA202190993 EA 202190993 EA 044482 B1 EA044482 B1 EA 044482B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- growth factor
- cancer
- cells
- cell
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 230000010046 negative regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 title description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 48
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 48
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 22
- BQOIJSIMMIDHMO-FBPKJDBXSA-N 4-Hydroxytestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O BQOIJSIMMIDHMO-FBPKJDBXSA-N 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 11
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 6
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 claims description 5
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 claims description 5
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 5
- 230000003074 vasoproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002523 pancreas lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 18
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- -1 C-19 steroid compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 9
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 9
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 8
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 8
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 6
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 6
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 5
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 5
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027869 Moesin Human genes 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000014729 capillary malformation Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002027 dodecanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000032300 lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 108010071525 moesin Proteins 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 201000009371 venous hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к принципиально новым применениям стероидных соединений С-19, конкретнее к тем стероидам С-19, имеющим структуру андростен-3-онов со специфической структурной конфигурацией, в частности, в 4-м и/или 17-м положениях, с целью ингибирования неоваскуляризации, ангиогенеза и других применений. Настоящее изобретение, в частности, относится к отобранным стероидам С-19, ингибирующим пролиферацию и/или миграцию эндотелиальных клеток и/или гладкомышечных клеток при лечении заболеваний, связанными с появлением патологической неоваскуляризации и/или чрезмерными регенеративными процессами, например, связанных с опухолями или воспалительными процессами. Кроме того, настоящее изобретение, особенно в терапевтических случаях воспалительных заболеваний и/или раковых заболеваний и схожих состояниях ассоциированных тканей, имеет отношение к снижению синтеза или экспрессии следующих, участвующих в процессе пролиферации, раковых и/или воспалительных процессах, факторов роста или рецепторов фактора роста, отобранных из группы, состоящей из фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и функционально связанных факторов роста, в частности, рецепторов 13 фактора роста фибробластов (FGFR 13), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) α и/или β, рецепторов фактора роста тучных/стволовых клеток (SCFR; также известный как c-Kit или [протоонкогенный рецептор] тирозин-специфичной протеинкиназы Kit [или рецептор тирозинкиназы Kit], или CD117).
Уровень техники
Ангиогенез - это физиологический процесс тканевой васкуляризации, который влечет за собой разрастание новых кровеносных сосудов в ткани, где в них [сосудах] есть необходимость. Например, в условиях кислородного голодания, подобно как это может быть в случае после возникновения раны, считается, что клетки высвобождают ангиогенные факторы, вызывая, таким образом, рост новых сосудов. Например, фактор роста сосудистого эндотелия расценивается как наиболее важный фактор, вызывающий пролиферацию эндотелиальных клеток, тех клеток, которые образуют сосуды, что в результате приводит к васкуляризации.
Однако этот физиологический процесс может быть нарушен при некоторых патологических состояниях, что приводит к чрезмерному и ненужному или даже вредному образованию новых сосудов, что также называют неоваскуляризацией. С одной стороны, это состояние неоваскуляризации само по себе может вызвать заболевание или патологическое состояние, например, в случае чрезмерного образования рубцов или неоваскулярной глаукомы. С другой стороны, неоваскуляризация способствует прогрессированию определенных заболеваний, как, например, в случае инициации некоторых солидных [плотных] опухолей, например, рака молочной железы, рака предстательной железы или лимфом, таких как лимфомы Ходжкина или неходжкинских лимфом, или [в случае инициации] не солидных опухолей, таких как множественная миелома.
Поскольку ангиогенез или неоваскуляризация являются отличительным признаком опухолей, то концепцией в противораковой терапии является ингибирование образования новых сосудов и, в связи с этим, истощение опухоли. Было разработано несколько новых соединений, направленных на блокирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Например, моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) препарат Бевацизумаб (Bevacizumab, Avastin) - успешно используются у пациентов с различными опухолями для предотвращения метастазов и уменьшения опухолей.
В дополнение к антителам, блокирующим фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR), низкомолекулярные соединения широко используются в качестве ингибиторов тирозинкиназы (ингибиторы тирозинкиназы, такие как Сунитиниб (Sunitinib) и препараты второго поколения [как] Довитиниб (Dovitinib или TKI-258), кратко охарактеризованы в обзорах Mukherji и др. или Heidegger и др. в связи с ситуацией рака предстательной железы (Mukherji D., Temraz S., Wehbe D., Shamseddine A. Angiogenesis and anti-angiogenic therapy in prostate cancer// Critical Reviews in Oncology/ Hematology. 2013. - 87. - P. 122-131; Heidegger I., Massoner P., Eder I.E., Pircher A., Pichler R., Aigner F., Bektic J., Horninger W., Klocker H. Novel therapeutic approaches for the treatment of castration-resistant prostate cancer// Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 2013. - 138. - P. 248-256).
Однако прием Бевацизумаба или низкомолекулярных ингибиторов может сопровождаться некоторыми более и/или менее серьезными побочными эффектами. Помимо того, развитие лекарственной устойчивости регулярно наблюдается в клинических условиях в течение курса лечения. Следовательно, существует потребность в принципиально новых целевых молекулах для антиангиогенной терапии, терапии, которая будет связана с меньшими побочными эффектами.
Не так давно, стероидные гормоны были спорно оценены из-за их влияния на ангиогенез. Например, Frank-Lissbrant и его коллеги описали быструю неоваскуляризацию в вентральной доле простаты у кастрированных крыс после повторяющегося подкожного введения тестостерона. (Franck-Lissbrant I., Haggstrom S., Damber J.E., Bergh A. Testosterone stimulates angiogenesis and vascular regrowth in the ventral prostate in castrated adult rats// Endocrinology. - 1998. - 139(2). - P. 451-456).
Помимо этого, Liao и др. описал влияние тестостерона на стимулирование миграции эндотелиальных клеток сосудов в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) (Liao
- 1 044482
W., Huang W., Guo Y., Xin M., Fu X. Testosterone promotes vascular endothelial cell migration via upregulation of ROCK- 2/moesin cascade// Mol Biol Rep. - 2013. - 40. - P. 6729-6735).
Роль тестостерона в регуляции функции эндотелия и участие в развитии и созревании эндотелиальных клеток-предшественников в контексте эректильной физиологии рассматриваются далее в обзоре Traish и Galoosian (Traish A.M., Galoosian A. Androgens modulate endothelial function and endothelial progenitor cells in erectile physiology// Korean J Urol. - 2013. - 54. - P. 721-731).
Eisermann и др. сообщил, что аналог андрогена R1881 индуцирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в линиях клеток рака предстательной железы, что, вероятно, приводит к индуцированному фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) ангиогенезу (Eisermann K., Broderick C.J., Bazarov A., Moazam M.M., Fraizer G.C. Androgen up-regulates vascular endothelial growth factor expression in prostate cancer cells via an Sp1 binding site// Molecular Cancer. - 2013. - V. 12, № 7).
В противоположность этому, Chao и др. описал антиангиогенный эффект SR16388 - синтетического стероида со связывающими свойствами по отношению к ER-альфа и ER-бета рецепторам (Chao W.R., Amin K., Shi Y., Hobbs P., Tanabe M., Tanga M., Jong L., Collins N., Peters R., Laderoute K., Dinh D., Yean D., Hou C, Sato В., Alt C, Sambucetti L. SR16388: a steroidal antiangiogenic agent with potent inhibitory effect on tumor growth in vivo// Angiogenesis. - 2011. - Mar, 14(1). - P. 1-16).
He поддающиеся прогнозу воздействия на ангиогенез наблюдаются также у других хорошо известных андрогенов, которые, тем временем, либо все запрещены на рынке, либо изъяты из-за их побочных эффектов. Thomas и др. описывает, что Даназол (Danazol) (17а-этинил-17в-гидрокси-андрост-4-ено [2,3-d]изоксазол) ингибирует определенные функции эндотелиальных клеток, такие как пролиферацию и образование трубок, но не оказывает ингибирования на критическую стадию прорастания в ткань (Thomas G.W., Rael L.T., Shimonkevitz R., Curtis C.G., Bar-Or R., Bar-Or D. Effects of danazol on endothelial cell function and angiogenesis// Fertil Steril. - 2007. - Oct, 88, 4 Suppl. - P. 1065-1070). Из-за его андрогенных свойств (вирилизации, увеличения свободного тестостерона, несмотря на ингибирование синтеза тестостерона) и его неблагоприятных параметров [профиля] использования, он был выведен из обращения.
Нандролон (Nandrolone), 17в-гидрокси-эстр-4-ен-3-он, также известный анаболический препарат, оказывает определенные антипролиферативные свойства на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) (D'Ascenzo S., Millimaggi D., Di Massimo С., Saccani-Jotti G., Botre F., Carta G., TozziCiancarelli M.G., Pavan A., Dolo V. Detrimental effects of ana-bolic steroids on human endothelial cells// Toxicol Lett. - 2007. - Mar, 8, 169 (2). - P. 129-136). Однако неизвестно, переносится ли это на ингибирование ангиогенеза, поскольку на животной модели амиотрофического латерального склероза было обнаружено, что Нандролон увеличивает образование трансформирующего фактора роста-бета (TGF-beta), который, как известно, стимулирует экспрессию одного из наиболее сильных ангиогенных факторов, то есть фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (Galbiati M., Onesto Е., Zito A., Crippa V., Rusmini P., Mariotti R., Bentivoglio M., Ben- dotti C, Poletti A. The anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mouse models of amyotrophic lateral sclerosis// Pharmacol Res. - 2012. - Feb, 65(2). - P. 221-230). В противоположность этому, Нандролон уменьшал количество фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в мышцах тренирующихся крыс (Paschoal M., de Cassia Marqueti R., Perez S., Selistre-de-Araujo H.S. Nandrolone inhibits VEGF mRNA in rat muscle// Int J Sports Med. 2009. - Nov, 30(11). - P. 775-778).
Станазолол (Stanazolol) (17α-метил-5α-андростано[3,2-c] пиразол-17в-ол) увеличивает экспрессию трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGF-beta 1), что, как известно, увеличивает выработку наиболее сильного ангиогенного фактора -фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (Cao Y.,Townsend C.M., Ko Т. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) induces vascular endothelial growth factor (VEGF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene expression through Smad3 transcription factor// ACS. 2005. - Volume 201, Issue 3, Suppl. - P. 17-18).
Кроме того, Thorpe и др. показал, что коньюгат гепарина с гидразидом адипиновой кислоты, связанный с кортизолом (НАН-связанный кортизол) может представлять собой принципиально новый ингибитор ангиогенеза для лечения рака и других ангиогенных заболеваний (Thorpe P.E., Derbyshire E.J., Andrade S.P., Press N., Knowles P.P., King S., Watson G.J., Yang Y.C., Rao-Bette M. Heparin-steroid conjugates: new angiogenesis inhibitors with anti-tumor activity in mice// Cancer Res. - 1993. - Jul, 1, 53 (13). - P. 30003007).
В свете различных потенциальных целевых молекул стероидных гормонов, например, рецепторов стероидных гормонов или ферментов, становится очевидным, что результат взаимодействия определенной клетки или ткани с определенными стероидами отличается от пола [половой принадлежности] к полу, от ткани к ткани и специфической комбинации [паттерна] стероидных рецепторов - доступных и активных. Специфический биологический ответ на стероидные гормоны находится под влиянием:
(i) различий в профиле экспрессии, например, рецепторов стероидных гормонов, (ii) экспрессии ферментов и (iii) различий в экспрессии рецепторных кофакторов (коактиваторов или корепрессоров), модулирующих рецепторный ответ, и
- 2 044482 (iv) наличия стероидов в культуре клеток, органе или ткани.
Прогнозирование биологического ответа на натуральный стероид или его синтетический аналог представляется сложным; на основании имеющейся литературы квалифицированный специалист может уже прогнозировать, что соединения, подобные тестостерону, могут индуцировать ангиогенез.
Существует потребность и, ввиду этого, это цель настоящего изобретения - предложить эффективный ингибитор ангиогенеза, который способен ингибировать пролиферацию эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток и/или миграцию эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток и/или уменьшить синтез или экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и/или рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), тем самым ингибируя неоваскуляризацию при заболеваниях, связанных с чрезмерными регенеративными процессами, то есть процессами, которые возникают при различных заболеваниях.
Эти цели, также как и другие, которые станут очевидными из последующего описания настоящего изобретения, достигаются посредством содержания независимых пунктов формулы изобретения. Некоторые из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения определяются содержанием зависимых пунктов формулы изобретения.
Краткое описание изобретения
Различные аспекты, преимущественные признаки и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, обобщенные в следующих пунктах, соответственно отдельно или в сочетании, способствуют решению цели изобретения.
1. Комбинация для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, содержащая:
(i) активное вещество, выбранное из группы, состоящей из антител, направленных против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) или растворимых VEGFR/VEGFR гибридов и ингибиторов тирозинкиназы; и (ii) 4-гидрокситестостерон или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
2. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, содержащая комбинацию по абзацу 1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
3. Фармацевтическая композиция согласно абзацу 2, причем фармацевтическая композиция приготовлена для кожного, слизистого подслизистого, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутрикожного, перорального, интраназального, интраокулярного или суппозиторного применения, или инстилляции в полости.
4. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции, как определено в любом из абзацев 2 или 3, в качестве ингибитора ангиогенеза.
5. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции, как определено в любом из абзацев 2 или 3, в терапии воспаления и/или рака путем ингибирования пролиферации или синтеза, как отдельно, так и в комбинации: пролиферации эндотелиальных клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, миграции эндотелиальных клеток, миграции гладкомышечных клеток, фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов фактора роста фибробластов 13, рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и/или β, и рецепторов фактора роста тучных/стволовых клеток.
6. Применение комбинации согласно абзацу 1 в качестве ингибитора неоваскуляризации при патологиях, включающих регенеративные процессы.
7. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции как определено в любом из абзацев 2 или 3 для предотвращения или ингибирования васкуляризации при воспалительных состояниях.
8. Применение согласно абзацу 7, где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из артритов, воспалительных заболеваний кишечника, экзем и нейродермитов.
9. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции как определено в любом из абзацев 2 или 3, для предотвращения или ингибирования васкуляризации, вызванной опухолью.
10. Применение согласно абзацу 9, где опухоль представляет собой рак молочной железы или рак предстательной железы.
11. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции, как определено в любом из абзацев 2 или 3, в профилактике или лечении солидной опухоли или не солидной опухоли.
12. Применение согласно абзацу 11, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака почек, колоректального рака, рака легких, рака мозга, рака яичников, рака поджелудочной железы и лимфомы, а также соответствующих метастазов; и где не солидная опухоль выбрана из множественной миеломы или соответствующих метастазов.
13. Применение комбинации согласно абзацу 1 или фармацевтической композиции, как определено в любом из абзацев 2 или 3, в профилактике или лечении заболевания или состояния, выбранного из:
сосудистых или вазопролиферативных новообразований;
заболеваний органов глаз;
- 3 044482 заживления раны или для трансформации нормальной функциональной ткани в мягкие ткани; сосудистых мальформаций;
сердечно-сосудистых заболеваний;
ожирения;
эндометриоза.
14. Применение согласно абзацу 13, где сосудистое или вазопролиферативное новообразование выбрано из эндотелиом;
заболевание органов глаз выбрано из группы, состоящей из ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления глаз, васкуляризации роговицы, внедрения сосудов в стекловидное тело и васкуляризации хрусталика;
заживление раны включает уменьшение чрезмерного формирования рубца;
сосудистые мальформаций представлены гемангиомой в коже или в паренхиматозных органах;
сердечно-сосудистые заболевания выбраны из гипертонии, стеноза или рестеноза кровеносных сосудов, артериосклероза.
Описание чертежей
Фиг. 1 А и В - пролиферационный анализ воздействия препаратов 4-ОНТ и TKI 258 на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) при использовании тестов с WST-1, соответственно, по отдельности или в комбинации.
Фиг. 2А - принцип теста миграции клеток в системе Трансвелл.
Фиг. 2В - анализ теста миграции клеток в системе Трансвелл при воздействии на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) препаратом 4-ОНТ.
Фиг. 3 - анализ заживления ран (царапин) эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) при воздействии 4-ОНТ.
Фиг. 4 - тест миграции трубок эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) при воздействии 4-ОНТ с использованием матригеля.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение здесь описано более подробно в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления и примерами, которые, однако, представлены только в иллюстративных целях и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает соединение общей формулы 1, охарактеризованное выше, которое, как было неожиданно обнаружено, эффективно ингибирует ангиогенез и, в частности, проявляет следующие свойства по отдельности или в комбинации от (i) до (vi):
(i) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток;
(ii) ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток;
(iii) ингибирование миграции эндотелиальных клеток;
(iv) ингибирование миграции гладкомышечных клеток;
(v) снижение экспрессии или синтеза белков фактора роста эндотелия сосудов (VEGF);
(vi) снижение экспрессии или синтеза белков рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR);
(vii) снижение экспрессии белков или синтеза функционально связанных факторов роста, в том числе рецепторов фактора роста фибробластов 13 (FGFR 13), рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и/или β и рецепторов фактора роста тучных/стволовых клеток (SCFR; также известный как cKit или рецептор тирозинкиназы Kit, или CD 117).
Таким образом, оно особенно подходит для лечения заболеваний, связанных с чрезмерными регенеративными процессами, включая неоваскуляризацию внутри ткани. Кроме того, любое противоопухолевое/антипролиферативное и/или противовоспалительное лечение по пп.(i)-(vii) (выше) будет особенно и избирательно эффективным у пациентов, подверженным такой аномальной пролиферации, и/или в специальных целевых тканях и органах у пациентов, у которых наблюдается такая аномальная пролиферация. Соединение формулы 1 и его предпочтительные варианты осуществления, как указано выше (то есть соединение 1 и в котором предпочтительно а и с представляют собой одинарную связь, b представляет собой двойную связь, a R2 представляет собой OR5, OR5 является таким, как определено выше, предпочтительно, в котором R5 представляет собой либо водород, либо линейный или разветвленный С1-С6алкил, а R4 представляет собой либо водород, либо COR6, где R6 представляет собой C1-C6; более предпочтительно, когда соединение представляет собой 4-гидрокситестостерон (4-ОНТ) или его соли или сложные эфиры), к удивлению, как было обнаружено, проявляет антиангиогенную активность и ингибирующие эффекты, указанные пунктами от (i) до (vii) выше. При условии, что если в структуре формулы 1 символ а представляет собой одинарную связь, а b представляет собой двойную связь, R2 не является Н, то обеспечивается отсутствие тестостерон-зависимых/связанных и тестостерон-подобных эффектов.
Важно отметить, что вышеупомянутая ткань может, в частности, быть тканью или органом в организме человека, в которой/ом (нео) васкуляризация может иметь место и может быть спровоцирована определенной опухолью, такой как раковой или не раковой тканью груди, тканью предстательной желе
- 4 044482 зы, любой кишечной тканью, легочной тканью, тканью почек, мозга, глаз, тканью яичников или [вышеупомянутая ткань может быть] сосудистой тканью самой по себе в контексте сосудистых аномалий, как, например, сосудистых или вазопролиферативных новообразований, таких как гемангиомы или сосудистые мальформации, такие как сосудистые мальформации с медленным током жидкости: капиллярные мальформации, венозные мальформации, лимфатические мальформации; сосудистые мальформации с быстрым током жидкости: артериальные мальформации; артериовенозные мальформации, артериовенозные фистулы или комбинированные сосудистые мальформации (различные комбинации вышеизложенного).
Поэтому соединение формулы 1 очень эффективно при патологических состояниях или ситуациях, приводящих к (нео) васкуляризации, например, в соответствующих случаях опухолей или любых воспалительных процессах. Соединение формулы 1 очень эффективно для профилактики или лечения других видов рака и/или соответствующих метастазов, когда антиангиогенез или анти-васкуляризация/неоваскуляризация или случаи вышеупомянутого ингибирования или снижения от (i) до (vii) имеют значение для, например, профилактики или лечения рака почки, такого как почечно-клеточного рака (карциномы), колоректального рака, рака легких, рака мозга, в частности, глиобластомы, рака яичников, множественных миелом, лимфом, воспалительных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, уменьшения образования рубцов при заживление ран (особенно в таких органах, как печень или сердце после острой или хронической травмы, или же на коже), сосудистых мальформаций, сосудистых или вазопролиферативных новообразований, эндотелиом, таких как гемангиомы (особенно в печени, мозгу и/или сердце), глазных заболеваний, таких как (диабетическая) ретинопатия, дегенерация желтого пятна, воспаление глаз, сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, высокого кровяного давления, стеноза или рестеноза кровеносных сосудов, например, вызванного артериосклерозом, в частности, атеросклерозом, например, после повреждения и/или в ситуации ангиопластики или имплантации стента.
Кроме того, ингибитор ангиогенеза по настоящему изобретению может быть использован в качестве средства против ожирения, поскольку известно, что кровеносные сосуды в жировой ткани никогда в полной мере не развиваются и, таким образом, разрушаются ингибиторами ангиогенеза (Bruemmer D. Targeting Angiogenesis as Treatment for Obesity// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2012. - 32 (2). - P. 161-162).
Кроме того, ингибитор ангиогенеза данного изобретения можно использовать в качестве активного вещества для лечения эндометриоза из-за связи между антиангиогенезом и положительным эффектом против эндометриоза.
Кроме того, соединение формулы 1 очень эффективно для лечения опухолей, таких как карциномы почек, которые часто развивают устойчивость к первоначальному противораковому лечению, что, таким образом, требует второй линии терапии, с использованием, например, ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или ингибиторов тирозинкиназы (TKI) второго поколения. Следовательно, соединение данного изобретения представляет собой альтернативу классической противораковой терапии после появления резистентности.
Более того, изобретение предлагает комбинацию, заключающую в себе соединение Формулы 1 или его предпочтительные структурные формы, указанные выше, и активное вещество, выбранное из группы, состоящей из антител, направленных против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) или растворимых VEGFR/VEGFR гибридов, и ингибиторов тирозинкиназы (TKI). Комбинация обозначает зафиксированную комбинацию внутри обычной композиции или обычной лекарственной формы или раздельную, но ассоциированную комбинацию, например, в форме одновременно или последовательно вводимых композиций, соответственно содержащих соединение формулы 1 и упомянутые антитела или ингибиторы тирозинкиназы (TKI). Предпочтительные примеры указанных антител включают в себя моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF): Бевацизумаб (Avastin), и предпочтительные примеры ингибиторов тирозинкиназ (TKI) включают в себя препараты Сунитиниб, Довитиниб (TKI 258), Иматиниб, Сорафениб и прочие ингибиторы тирозинкиназы (TKI), о которых подробнее сообщают Mukherji и др. (2013) и Heidegger и др. (2013), упомянутые выше.
Помимо того, соединение формулы 1 очень эффективно для лечения ангиогенеза, вызванного опухолью, в частности рака или соответствующих метастазов, например, рака молочной железы или рака предстательной железы или соответствующих метастазов.
Неожиданно и отдельно от предшествующих исследований подобных соединений, связанных с ингибированием роста и метастазирования гормонально зависимых опухолевых клеток, в частности в отношении рака молочной железы или рака предстательной железы (WO 2007/131736, WO 2007/131737), авторами изобретения было обнаружено, что соединения общей формулы 1, как охарактеризовано выше, ингибируют пролиферацию и/или миграцию человеческих эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток. При этом, было неожиданно установлено, что соединения общей формулы 1, как охарактеризовано выше, уменьшают экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) в условиях воспаления и/или рака. Например, в случаях противоракового лечения и, опять же, независимо и отдельно от лечения, включающего в себя ингибирование роста и мета
- 5 044482 стазирования гормонально зависимых опухолевых клеток, как это было в случае, например, в связи с раком молочной железы или раком предстательной железы (WO 2007/131736, WO 2007/131737), открытия в настоящем изобретении позволяют использовать антиангиогенную терапию в соответствующих новых медицинских схемах лечения. Например, в отличие от прямого разрушения злокачественных клеток- и тканей-мишеней, ингибирование ангиогенеза, согласно настоящему изобретению, позволяет эффективно ингибировать дальнейший рост опухоли и васкуляризацию опухоли посредством антиангиогенеза и/или посредством эффектов ингибирования или снижения (i)-(vii), указанных выше. Таким образом, можно влиять на средства, которыми опухоли могут питать себя и, таким образом, с помощью которых метастазирование может быть прервано, что в конечном итоге приведет к голоданию опухоли и, соответственно, к непрямой противоопухолевой активности. Например, лечение таких гормонально зависимых раковых заболеваний и метастазов, как рак молочной железы или рак предстательной железы, может быть осуществлено путем ингибированием ангиогенеза, вызванным такой опухолью.
Кроме того, отдельно от только лишь общих анаболических эффектов, таких как стабилизация коллагена и, в некоторых случаях, других соединительнотканных белков, и, вследствие этого, принимая во внимание стабилизацию соединительной ткани и связанного лечения наподобие инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга, артериосклероза, непроизвольного мочеиспускания и тому подобного (WO 2009/062683), опять же, открытия настоящего изобретения позволяют использовать антиангиогенную терапию в соответствующих новых медицинских схемах лечения.
В целом, относительно к терапевтическому применению, новые медицинские схемы лечения характеризуются различиями в отношении, например, группы пациентов, сроков (например, решений, когда и где начинать лечение), дозировки и комбинации с другим лечением.
Без привязки к какой-либо теории, предполагается, что это связано со снижением экспрессии, например, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и/или рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и/или других факторов роста или рецепторов факторов роста, причастных к процессу пролиферации, раковым и воспалительным процессам, например, в клетках воспаленной и/или раковой ткани, упомянутой выше, например, в любой эпителиальной клетке, образующей вышеупомянутый орган и/или вышеупомянутую опухоль или в клетках стромы, таким образом, косвенно, оказывая антиангиогенное действие на клетки сосудов, или из-за снижения экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и/или рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и/или других факторов роста или рецепторов фактора роста, причастных к процессу пролиферации, раковым и/или воспалительным процессам в эндотелиальных и/или гладкомышечных клетках. Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение для лечения заболеваний, связанных с нежелательной пролиферацией и/или миграцией эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток, например, для упомянутых выше заболеваний.
Исходя из этих поразительных открытий в настоящем изобретении, соединение формулы I достоверно эффективно в терапевтических схемах лечения, в которых задействованы функционально связанные факторы роста, в частности, рецепторы фактора роста фибробластов 13 (FGFR 13), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и/или β, и рецепторы фактора роста тучных/стволовых клеток (SCFR; также известный как c-Kit или рецептор тирозинкиназы Kit, или CD117).
Этот ингибирующий эффект можно использовать в различных аспектах:
1) неоваскуляризация, вызванная опухолью, может быть эффективно ингибирована;
2) неоваскуляризация внутрь воспаленной ткани может быть ингибирована;
3) аномальная пролиферация эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток сама по себе может быть ингибирована, поскольку это может быть патологическое изменение в эндотелиомах или сосудистых мальформациях.
При использовании, вышеуказанные соединения могут быть назначены пациенту в количестве, подходящем для ингибирования пролиферации и/или миграции эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток.
Помимо того, использование может быть предопределено соответствующим условием применения, такого как тип пациента, или тип целевого места или органа или фармацевтической композиции или состава, способных доставить вышеупомянутые функции/активности in vivo в назначенное конечное целевое место или орган внутри пациента.
Помимо того, вышеупомянутое соединение можно назначить местно и/или нанести на слизистую оболочку, например, в виде мази, крема, лосьона, геля, аэрозоля, порошка, масла или трансдермального пластыря, также включая депонированные лекарственные формы (в том числе пеллеты); его можно вводить парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенной или подкожной инъекции или капельного вливания или интраназально, путем инстилляции в полости (например, мочевого пузыря, живота, кишечника) и/или перорально, например, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев или интраокулярно, например, в виде инъекций и в виде глазных капель.
Применяемое количество для ингибирования пролиферации и/или миграции эндотелиальных и/или гладкомышечных клеток может быть надлежаще/гибко подобрано, например, в зависимости от возраста, веса, состояния потребителя и формы назначения; например, дозировка, принимаемая для перорального
- 6 044482 назначения взрослым людям, может составлять от примерно 1 до примерно 150-1000 мг на одно применение, от 1 до 5 раз в день.
Соответственно, указанные соединения могут быть включены в фармацевтические композиции, дополнительно содержащие фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество и/или разбавитель.
Для местного применения композиция может быть составлена путем включения, например, растительных масел и жиров, таких как миндальное растительное масло, арахисовое растительное масло, оливковое растительное масло, растительное масло персиковых косточек, касторовое растительное масло; растительных экстрактов; эфирных масел; помимо этого, растительных восков и синтетических и животных масел; жиров и восков, таких как стеариновая кислота и сложные эфиры стеариновой кислоты, лауриновая кислота и сложные эфиры лауриновой кислоты, сложные эфиры сорбитана, цетеариловый спирт; лецитин, спирты ланолина, каротин, ароматизаторы, одно- или многоатомные спирты, карбамид, поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, твин эмульгаторы и тому подобные; консерванты и красители, и так далее. Предпочтительна композиция в виде эмульсии масло в воде или вода в масле.
Твердые лекарственные формы для перорального приема могут, например, содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный или картофельный крахмалы; смягчающие компоненты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, полоксамеры, токоферилполиэтиленгликольсукцинат (TPGS); связывающие компоненты, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрия карбоксиметилкрахмал; шипучие соединения; красители, подсластители; увлажняющие компоненты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Эти препараты могут быть произведены общеизвестными способами, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахарной или пленочной оболочкой. Жидкие взвеси для перорального применения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями.
Сиропы могут содержать в качестве наполнителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и/или сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве наполнителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, полоксамеры или токоферилполиэтиленгликольсукцинат (TPGS).
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый наполнитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, при необходимости, подходящее количество лидокаина гидрохлорида.
Растворы для внутривенных или подкожных инъекций или капельных вливаний могут содержать в качестве наполнителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут быть в виде стерильных, водных, изотонических физиологических солевых растворов.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый наполнитель, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты или лецитин.
Содержание активного соединения подходящей композиции может составлять по меньшей мере 0,0001 мас.%, например, от 0,0001 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,6 до 10 мас.%, еще более предпочтительно 1-5 мас.% соединения, используемого согласно данному изобретению.
Если вещества примешивают, чтобы способствовать проникновению через кожу, то их содержание может составлять, например, когда используется гиалуронидаза, от 0,01 до 1 мас.%, предпочтительно 0,05-0,2 мас.%, при использовании диметил изосорбида или диметилсульфоксида (DMSO) -от 1 до 25 мас.%, предпочтительно 5-10 мас.%, полоксамеров - 0,5-30%, токоферилполиэтиленгликольсукцината (TPGS) - 0,5-30%.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется описанием следующих примеров, которые, однако, предназначены только для пояснительных целей и не имеют ограничительный характер.
Подготовка и обработка эндотелиальных клеток пупочной вены человека.
Все эксперименты, описанные в следующих главах, выполнялись, по меньшей мере, в трех повторах, в основном с использованием 2-х разных количеств клеток и различного времени инкубации. Все эксперименты дополнительно выполнялись в нескольких повторах (одни [клетки] HUVEC в разных пассажах, а также разных приготовлениях).
Коротко говоря, эндотелиальные клетки пупочной вены человека (далее - HUVEC) были свежевыделенными из пуповины человека методами, известными в данной области, и использовались в экспериментах от пассажа р4 до пассажа р10 для предотвращения любых артефактов, из-за изменений клеток in vitro.
Во всех экспериментах стероидное С-19 соединение 4-гидрокситестостерон (4-ОНТ) добавляли к клеткам в указанной концентрации в среде для роста эндотелиальных клеток EGM-2 (Lonza), чтобы из
- 7 044482 бежать любых артефактов, возникающих из-за экзогенных факторов, содержащихся в среде. Все эксперименты проводились по меньшей мере три раза и показывали один и тот же шаблон ответа.
Идентичность, дифференциацию и долгосрочную стабильность экспрессии генов культивируемых HUVEC-клеток оценивали путем иммуноцитохимического окрашивания с помощью антител к фактору фон Виллебранда (vWF). Экспрессия фактора фон Виллебранда (vWF) высокоспецифична для эндотелиальных клеток. Устойчивость уровня экспрессии фактора фон Виллебранда (vWF) определялась количественно между пассажами 1 и 10. Только незначительные изменения происходили на протяжении данных сроков исследования в течение периода культивирования и между разными исследованными партиями.
Пример 1. Ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток.
В качестве одного из методов для определения клеточной пролиферации эндотелиальных клеток млекопитающих исследования пролиферации проводились так, как описано ниже.
Для определения скорости пролиферации выполнялись анализы с водорастворимыми солями тетразолия (WST-1). Суть состоит в том, что в 96-луночный планшет высевали по 1000 HUVEC-клеток в лунку и подвергали воздействию указанных концентраций 4-гидрокситестостерона (также обозначенного лабораторным кодом CR 1447) в течение 5 дней. Ингибирование пролиферации определяли количественно путем измерения ферментативного расщепления соли тетразолия WST-1 до формазана с помощью клеточных митохондриальных дегидрогеназ как показателя жизнеспособности клеток, где жизнеспособность для обработанных клеток выражалась в виде процента (%) от необработанных контролей, содержащих только растворитель в соответствующих концентрациях. Среднее значение от 3 независимых экспериментов, выполненных в трех повторах, показано на фиг. 1А.
Как показано на фиг. 1А, ингибирование роста 4-гидрокситестостероном при всех концентрациях 1, 2 и 5 мкМ оказалось очень значительным (р <0,001) во всех 3-х культурах HUVEC-клеток (t-тест), в сравнении с известным ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - TKI 258 (препарат Довитиниб) (0,2, 0,4 и 1,0 мкМ). Клетки выращивали и пересеивали в среде для роста эндотелиальных клеток (EGM) в течение 3 и 5 дней, соответственно. Как далее показано на фиг. 1В, ингибирование роста с помощью CR 1447 в комбинации с TKI 258 (в сравнении с каждым соединением отдельно) также очень значительно (р <0,001) во всех 3-х культурах HUVEC-клеток (t-тест).
Пример 2. Ингибирование миграции эндотелиальных клеток с использованием теста миграции клеток в системе Трансвелл (Transwell).
Предпосылкой ангиогенеза является способность клеток эндотелия мигрировать в ткань. Этот процесс наблюдается при заживлении ран, а также при росте опухоли. Эндотелиальные клетки мигрируют в ткань вдоль градиента [концентрации] факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Это поведение может быть изучено в in vitro модели миграции с использованием системы Трансвелл, например, как наглядно отображено на фиг. 2А. В частности, фиг. 2А показывает типичную схему проведения теста в системе Трансвелл для мониторинга миграции клеток.
Для изучения миграции HUVEC-клеток с использованием системы Трансвелл с полиэтилентерефталатными [PET]- мембранами с порами размером 3 мкм (24 лунки без фибронектинового покрытия) HUVEC-клетки в разных количествах помещались в верхние камеры, тогда как аттрактант был помещен в нижние камеры. Количество клеток со стороны мембраны в месте локализации аттрактанта сравнивали с количеством клеток, видимых в контрольной системе (буферный контроль), а также с аттрактантом (фактором роста эндотелия сосудов - VEGF) в присутствии 4-гидрокситестостерона (4-ОНТ).
Фиг. 2В показывает типичную картину трех независимых экспериментов, в частности, с помощью теста в системе Трансвелл с использованием Fl-связывающих мембран и пропидиум йодидного окрашивания мигрировавших HUVEC-клеток. Клетки высевали, как описано, и миграцию проводили в течение 48 ч, используя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в качестве аттрактора в нижней камере. Фигуры представляют собой примеры из 3 независимых экспериментов. В сравнении с контролем (Со). Как можно увидеть, 4-гидрокситестостерон (4-ОНТ) значительно ингибирует миграцию клеток в мембране, что указывает на заметно уменьшенное количество мигрирующих клеток в образцах, подвергнутых обработке 4-гидрокситестостероном (код CR).
Пример 3. Ингибирование миграции эндотелиальных клеток при помощи анализа заживления ран (царапин).
Другим методом изучения миграции клеток является анализ заживления ран (царапин). Этот метод моделирует процессы, происходящие в ходе заживления острой раны. При выделении факторов из области раны, эндотелиальные клетки мигрируют в область царапины, что будет напоминать процесс заживления и закрытия раны путем васкуляризации и последующего образования рубца. Таким образом, HUVEC-клетки высевали в 12луночный планшет и позволяли расти до слияния. Затем наносилась царапина, при этом удалялись клетки в зоне царапины. Клетки подвергали воздействию 10 мкМ 4-гидрокситестостерона (4-ОНТ), и миграция эндотелиальных клеток в область повреждения отслеживалась микроскопически, по расписанию от 2 до 48 ч, в зависимости от индивидуального плана эксперимента.
Типичная картина трех независимых экспериментов показана на фиг. 3, представляющем типичные результаты 10 независимых экспериментов с использованием разных концентраций и временных сроков
-
Claims (13)
- исследований. Как показано, миграция эндотелиальных клеток эффективно ингибируется 4гидрокситестостероном, как продемонстрировано в анализе заживления ран (царапин). Через 24 ч наблюдается явное уменьшение миграции клеток HUVEC в область повреждения под влиянием 4гидрокситестостерона (CR 1447) по сравнению с необработанными контрольными клетками.Пример 4. Анализ миграции трубок.После миграции в ткань царапины клетки HUVEC меняют свои ростовые характеристики и образуют микрососуды. Этот эффект можно оценить микроскопически.Клетки HUVEC высевали на матригель (7 мг/мл). Клеточные суспензии, а также гели, содержащие 10 мкМ/л 4-гидрокситестостерона, добавлялись при посеве. Предусматривалось формирование точек ветвления во время адгезии на эту поверхность, имитирующую особенности базальной мембраны. Образование трубок анализировали микроскопически через 12 и 48 ч.Типичная картина трех независимых экспериментов показана на фиг. 4. Следовательно, образование трубок эндотелиальных клеток человека (HUVEC) значительно ингибируется применением 4гидрокситестостерона (образцы, обозначенные CR, в нижнем ряду). Когда человеческие эндотелиальные клетки помещались на слой матригеля, точки ветвления, как один из маркеров образования трубки, ингибируются 4-гидрокситестостероном в сравнении с необработанными контрольными образцами (красные стрелки). Таким образом, 4-гидрокситестостерон заметно ингибировал ветвление клеток и в значительной степени нарушал линейные соединения клетка-клетка на геле, что указывало на значительное ингибирование (нео)васкуляризации.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, содержащая:(i) активное вещество, выбранное из группы, состоящей из антител, направленных против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов для фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) или растворимых VEGFR/VEGFR гибридов и ингибиторов тирозинкиназы, и (ii) 4-гидрокситестостерон или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
- 2. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, содержащая комбинацию по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, причем фармацевтическая композиция приготовлена для кожного, слизистого, подслизистого, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутрикожного, перорального, интраназального, интраокулярного или суппозиторного применения, или инстилляции в полости.
- 4. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 в качестве ингибитора ангиогенеза.
- 5. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 в терапии воспаления и/или рака путем ингибирования пролиферации или синтеза как отдельно, так и в комбинации пролиферации эндотелиальных клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, миграции эндотелиальных клеток, миграции гладкомышечных клеток, фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов фактора роста фибробластов 13, рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и/или β и рецепторов фактора роста тучных/стволовых клеток.
- 6. Применение комбинации по п.1 в качестве ингибитора неоваскуляризации при патологиях, включающих регенеративные процессы.
- 7. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 для предотвращения или ингибирования васкуляризации при воспалительных состояниях.
- 8. Применение по п.7, где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из артритов, воспалительных заболеваний кишечника, экзем и нейродермитов.
- 9. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 для предотвращения или ингибирования васкуляризации, вызванной опухолью.
- 10. Применение по п.9, где опухоль представляет собой рак молочной железы или рак предстательной железы.
- 11. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 в профилактике или лечении солидной опухоли или не солидной опухоли.
- 12. Применение по п.11, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака почек, колоректального рака, рака легких, рака мозга, рака яичников, рака поджелудочной железы и лимфомы, а также соответствующих метастазов; и не солидная опухоль выбрана из множественной миеломы или соответствующих метастазов.
- 13. Применение комбинации по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 в профилактике или лечении заболевания или состояния, выбранного из сосудистых или вазопролиферативных новообразований;заболеваний органов глаз;-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14200543.8 | 2014-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044482B1 true EA044482B1 (ru) | 2023-08-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Galardy et al. | Inhibition of angiogenesis by the matrix metalloprotease inhibitor N-[2R-2-(hydroxamidocarbonymethyl)-4-methylpentanoyl)]-L-tryptophan methylamide | |
| Tsuneki et al. | Antiangiogenic activity of β-eudesmol in vitro and in vivo | |
| La Camera et al. | Adipocyte-derived extracellular vesicles promote breast cancer cell malignancy through HIF-1α activity | |
| Yu et al. | Resveratrol activates PI3K/AKT to reduce myocardial cell apoptosis and mitochondrial oxidative damage caused by myocardial ischemia/reperfusion injury | |
| Lin et al. | Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis by chlorogenic acid via targeting the vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated signaling pathway | |
| Lv et al. | Dexmedetomidine promotes liver regeneration in mice after 70% partial hepatectomy by suppressing NLRP3 inflammasome not TLR4/NFκB | |
| CN104856996A (zh) | 吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐新的药用用途以及药用组合物 | |
| Ren et al. | miR-29a-3p transferred by mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles protects against myocardial injury after severe acute pancreatitis | |
| Yang et al. | Induction of HO‐1 by 5, 8‐Dihydroxy‐4′, 7‐dimethoxyflavone via activation of ROS/p38 MAPK/Nrf2 attenuates thrombin‐induced connective tissue growth factor expression in human cardiac fibroblasts | |
| KR102481553B1 (ko) | 신혈관 형성 억제를 위한 c-19 스테로이드 | |
| Wang et al. | Suppression of experimental abdominal aortic aneurysms in the mice by treatment with Ginkgo biloba extract (EGb 761) | |
| Yan et al. | Docosahexaenoic acid inhibits development of hypoxic pulmonary hypertension: in vitro and in vivo studies | |
| CN111356468A (zh) | 包含黃漆木提取物作为有效成分的用于预防或治疗纤维化疾病的组合物 | |
| Zhang et al. | High glucose/ox-LDL induced hepatic sinusoidal capillarization via αvβ5/FAK/ERK signaling pathway | |
| Kimura et al. | L-ascorbic acid-and L-ascorbic acid 2-glucoside accelerate in vivo liver regeneration and lower serum alanine aminotransaminase activity in 70% partially hepatectomized rats | |
| EA044482B1 (ru) | Комбинация для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток | |
| JP2013170168A (ja) | 化合物及びその医薬組成物 | |
| JP2018508474A5 (ru) | ||
| He et al. | Hydrogen sulfide regulates macrophage polarization and necroptosis to accelerate diabetic skin wound healing | |
| KR102466251B1 (ko) | 뇌소혈관 질환 치료용 약물 제조에서의 화합물의 응용 | |
| Mao et al. | Isorhamnetin improves diabetes-induced erectile dysfunction in rats through activation of the PI3K/AKT/eNOS signaling pathway | |
| Zhang et al. | Molecular-targeted therapy of pancreatic carcinoma and its progress | |
| JP7442624B2 (ja) | 肢虚血を治療するための活性化間葉系幹細胞 | |
| CN114557985B (zh) | 一种用于治疗骨性关节炎的贝母兰宁组合物及其应用 | |
| Li et al. | Exogenous FGF-2 improves biological activity of endothelial progenitor cells exposed to high glucose conditions |