EA043686B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING THE LEVEL OF PROTEIN-BOUND UREMIC TOXINS - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING THE LEVEL OF PROTEIN-BOUND UREMIC TOXINS Download PDF

Info

Publication number
EA043686B1
EA043686B1 EA202192788 EA043686B1 EA 043686 B1 EA043686 B1 EA 043686B1 EA 202192788 EA202192788 EA 202192788 EA 043686 B1 EA043686 B1 EA 043686B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inulin
betaine
pharmaceutically acceptable
composition
acceptable salts
Prior art date
Application number
EA202192788
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Анкит Шиам
Алпеш Чхунчха
Original Assignee
Фримлайн Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фримлайн Прайвет Лимитед filed Critical Фримлайн Прайвет Лимитед
Publication of EA043686B1 publication Critical patent/EA043686B1/en

Links

Description

Область, к которой относится изобретениеField to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к композициям/составам для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при хронической болезни почек (CKD). Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции/составу, включающим синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов. Настоящая заявка также представляет различные композиции/составы и способ их получения.The present invention relates to compositions/formulations for reducing the level of protein-bound uremic toxins in chronic kidney disease (CKD). More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition/formulation comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof for reducing the level of protein-bound uremic toxins. The present application also presents various compositions/formulations and a method for their preparation.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

В последние два десятилетия снова возник интерес к уремическому синдрому. Уремический синдром можно рассматривать как неадекватное удаление и последующее накопление органических продуктов, которые обычно метаболизируются или выводятся почками, у пациентов с хронической болезнью почек (CKD).In the last two decades, there has been renewed interest in uremic syndrome. Uremic syndrome can be thought of as the inappropriate removal and subsequent accumulation of organic products that are normally metabolized or excreted by the kidneys in patients with chronic kidney disease (CKD).

Уремический синдром является результатом прогрессирующего снижения функции почек, что приводит к накоплению органических продуктов жизнедеятельности. Эти продукты жизнедеятельности обычно называют уремическими токсинами или уремическими задерживаемыми растворенными веществами. Как правило, связанные с белками уремические токсины образуются в результате метаболизма аминокислот в кишечнике.Uremic syndrome is the result of a progressive decline in kidney function, which leads to the accumulation of organic waste products. These waste products are commonly referred to as uremic toxins or uremic retained solutes. Typically, protein-bound uremic toxins are produced by the metabolism of amino acids in the intestines.

При CKD приток мочевины и других задерживаемых токсинов вызывает изменение микробиома кишечника. Уменьшается количество полезных бактерий, которые производят короткоцепочечные жирные кислоты, необходимые питательные вещества для эпителия толстой кишки, одновременно с увеличением количества бактерий, продуцирующих уремические токсины, такие как индоксилсульфат (IS), пара-крезилсульфат (PCS) и триметиламин-К-оксид (ТМАО).In CKD, the influx of urea and other retained toxins causes changes in the gut microbiome. The number of beneficial bacteria that produce short-chain fatty acids, essential nutrients for the colonic epithelium, decreases, while the number of bacteria that produce uremic toxins such as indoxyl sulfate (IS), para-cresyl sulfate (PCS) and trimethylamine K-oxide (TMAO) increases ).

Сердечно-сосудистые заболевания (CVD) широко распространены у пациентов с CKD. На смертность от сердечно-сосудистых заболеваний приходится примерно половина всех смертей среди пациентов с CKD. Связанные с белками уремические токсины, ассоциированные с прогрессированием CKD, являются независимыми сердечно-сосудистыми факторами риска как у недиализных, так и у диализных пациентов.Cardiovascular disease (CVD) is highly prevalent in patients with CKD. Deaths from cardiovascular disease account for approximately half of all deaths among patients with CKD. Protein-bound uremic toxins, associated with the progression of CKD, are independent cardiovascular risk factors in both non-dialysis and dialysis patients.

В настоящее время существует пять различных уремических токсинов кишечного происхождения, которые связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью при CKD, а также с токсичностью для других органов-мишеней: индоксилсульфат (IS), индол-3-уксусная кислота (IAA), паракрезилсульфат (PCS), триметиламин-К-оксид (ТМАО) и фенилацетилглутамин (PAG).There are currently five different gut-derived uremic toxins that are associated with cardiovascular disease and mortality in CKD, as well as other target organ toxicity: indoxyl sulfate (IS), indole-3-acetic acid (IAA), p-cresyl sulfate ( PCS), trimethylamine K-oxide (TMAO) and phenylacetylglutamine (PAG).

PCS и IS являются основными связанными с белками уремическими токсинами, которые, как сообщается, не только снижают пролиферацию эндотелия, но также ингибируют механизмы восстановления эндотелия. Кроме того, все больше данных свидетельствует о том, что они являются ценным предиктором сердечно-сосудистых событий, инфекций и общей смертности у пациентов, находящихся на гемодиализе. Однако также имеется значительная связь PCS в сыворотке с CVD у пациентов с CKD. PCS и IS кажутся новым и важным суррогатом у пациентов с CKD.PCS and IS are major protein-bound uremic toxins that have been reported to not only reduce endothelial proliferation but also inhibit endothelial repair mechanisms. In addition, increasing evidence suggests that they are a valuable predictor of cardiovascular events, infections, and all-cause mortality in hemodialysis patients. However, there is also a significant association of serum PCS with CVD in patients with CKD. PCS and IS appear to be a new and important surrogate in patients with CKD.

Существующее лечение и недостаткиExisting treatment and disadvantages

Были предприняты усилия для понимания механизмов, ответственных за такую уремическую токсичность, и для разработки терапевтических вмешательств, которые могут уменьшить побочные эффекты уремических токсинов. Альтернативным средством снижения их уровне в плазме является уменьшение их продукции.Efforts have been made to understand the mechanisms responsible for such uremic toxicity and to develop therapeutic interventions that can reduce the side effects of uremic toxins. An alternative means of reducing their plasma levels is to reduce their production.

Процессы диализа были разработаны для разделения элементов в растворе путем диффузии через полупроницаемую мембрану (диффузионный перенос растворенных веществ) вниз по градиенту концентрации. Гемодиализ обеспечивает возможность выживания CKD пациентов с утраченной функцией почек в течение более длительного периода, а появление диализной терапии явилось благой вестью для многих пациентов. При гемодиализе используют кровь пациента для удаления шлаков, токсинов и лишней воды из организма пациента. Однако, если не будет проведена трансплантация почки, диализную терапию, которая влечет за собой хронические осложнения, такие как зуд и анемия, следует продолжать в течение всей жизни, и она вызывает у пациентов большое умственное и физическое напряжение. Часто сообщается, что накопление уремических веществ в организме приводит к развитию осложнений диализа, и поэтому проблема заключается в том, как в значительной степени и быстро уменьшить вредные вещества, которые не могут быть удалены вообще или в достаточной степени при помощи диализа из организма. Еще одним недостатком гемодиализа является необходимость использования антикоагулянта в процессе лечения, что неизбежно может увеличить риск внутренних кровотечений. Что более важно, при CKD даже при проведении гемодиализа связанные с белками уремические токсины не могут экскретироваться почками и накапливаются в плазме. Более того, диализ очень дорог, неудобен, требует много времени и иногда может вызывать один или несколько побочных эффектов. После успешной трансплантации почки пациент может жить более нормальной жизнью с меньшими долгосрочными расходами. Однако существуют также высокие затраты, связанные с операцией по трансплантации, периодом восстановления и постоянной потребностью в лекарственных средствах против отторжения. Кроме того, часто не хватает подходящих доноров.Dialysis processes were developed to separate elements in solution by diffusion through a semipermeable membrane (solute diffusion) down a concentration gradient. Hemodialysis allows CKD patients with loss of kidney function to survive for a longer period, and the advent of dialysis therapy has been good news for many patients. Hemodialysis uses the patient's blood to remove waste, toxins, and excess water from the patient's body. However, unless a kidney transplant is performed, dialysis therapy, which entails chronic complications such as itching and anemia, must be continued throughout life and causes great mental and physical stress in patients. It is often reported that the accumulation of uremic substances in the body leads to the development of complications of dialysis, and therefore the problem is how to significantly and quickly reduce harmful substances that cannot be removed at all or sufficiently by dialysis from the body. Another disadvantage of hemodialysis is the need to use an anticoagulant during treatment, which can inevitably increase the risk of internal bleeding. More importantly, in CKD, even with hemodialysis, protein-bound uremic toxins cannot be excreted by the kidneys and accumulate in the plasma. Moreover, dialysis is very expensive, inconvenient, time-consuming, and can sometimes cause one or more side effects. After a successful kidney transplant, the patient can live a more normal life with fewer long-term costs. However, there are also high costs associated with the transplant surgery, recovery period, and ongoing need for anti-rejection medications. In addition, there is often a shortage of suitable donors.

- 1 043686- 1 043686

Из других возможных попыток контроль питания или контроль режима питания/принимаемой пищи были признаны одним из значимых способов ведения лечения CKD. Кроме того, диету с низким содержанием белка часто рассматривают в качестве возможного диетического подхода для снижения концентрации уремических токсинов в сыворотке крови. Однако некоторые исследования предполагают, что риск неполноценного питания при низкобелковой диете в CKD популяции даже выше.Among other possible attempts, nutritional control or dietary/food intake control has been recognized as one of the significant management options for CKD treatment. In addition, a low protein diet is often considered as a possible dietary approach to reduce serum concentrations of uremic toxins. However, some studies suggest that the risk of malnutrition on a low-protein diet is even higher in CKD populations.

В дополнение к вышесказанному, были также предприняты попытки удалить уремические токсины у пациентов с CKD путем адсорбции таких токсичных веществ в желудочно-кишечном тракте при помощи активированного угля. Однако он также адсорбирует ферменты, витамины, минеральные вещества и т.п. Кроме того, лечение активированным углем связано с большим количеством таблеток и связано с запорами и желудочно-кишечными расстройствами.In addition to the above, attempts have also been made to remove uremic toxins in CKD patients by adsorbing such toxic substances into the gastrointestinal tract using activated charcoal. However, it also adsorbs enzymes, vitamins, minerals, etc. In addition, activated charcoal treatment involves a large number of pills and is associated with constipation and gastrointestinal distress.

Ввиду вышеуказанных недостатков и побочных эффектов, связанных с традиционными методами лечения, желательно разработать состав, который не только эффективно снижает количество связанных с белками уремических токсинов, но также не имеет каких-либо побочных эффектов у пациентов с CKD. Кроме того, также желательно иметь композицию/состав, которые будут экономически эффективными и подходящими для пациентов всех возрастных групп.In view of the above disadvantages and side effects associated with traditional treatments, it is desirable to develop a formulation that not only effectively reduces protein-bound uremic toxins but also does not have any side effects in patients with CKD. Moreover, it is also desirable to have a composition/formulation that is cost effective and suitable for patients of all age groups.

Одним из возможных способов подавления продукции таких растворенных веществ (уремических токсинов) является увеличение потребления пищевых волокон. Термин волокна включает множество углеводов и родственных веществ, устойчивых к перевариванию в тонком кишечнике. Микробы толстой кишки могут расщеплять волокна на короткоцепочечные жирные кислоты, которые обеспечивают хозяина энергией и способствуют росту микробов. Повышенная доставка волокон в толстую кишку может привести к тому, что микробы будут использовать аминокислоты для роста, а не превращать их в растворенные уремические вещества. Кроме того, волокна могут изменять микробную популяцию в толстой кишке таким образом, чтобы снизить продукцию нежелательных растворенных веществ. Волокна также могут сокращать время прохождения через толстую кишку, доступное для микробного метаболизма.One possible way to suppress the production of such solutes (uremic toxins) is to increase dietary fiber intake. The term fiber includes a variety of carbohydrates and related substances that are resistant to digestion in the small intestine. Colon microbes can break down fiber into short-chain fatty acids, which provide energy to the host and promote microbial growth. Increased delivery of fiber to the colon may cause microbes to use amino acids for growth rather than convert them into uremic solutes. In addition, fibers can alter the microbial population in the colon in a way that reduces the production of unwanted solutes. Fiber may also reduce the transit time through the colon available for microbial metabolism.

Пищевые волокна, такие как инулин, могут играть особую роль при заболевании почек, поскольку они потенциально могут снижать продукцию микробами толстой кишки полученных из белков уремических растворенных веществ без ограничения белка. Предположительно волокна могут влиять на продукцию азотистых растворенных веществ, обеспечивая энергией микробы толстой кишки. Инулин также является разновидностью олигосахарида, называемого фруктаном. Фруктаны представляют собой цепочку связанных вместе молекул фруктозы (сахара). Инулин ферментируется бактериями, которые нормализуют работу толстой кишки, и считается пребиотиком. Инулин и олигофруктоза имеют более низкую калорийность, чем обычные углеводы, потому что они не перевариваются кишечными ферментами человека. Таким образом, инулин и олигофруктоза проходят через рот, желудок и тонкий кишечник, не подвергаясь метаболизму. Некоторые исследования показывают, что почти весь принимаемый инулин или олигофруктоза попадает в толстую кишку, где полностью ферментируется микрофлорой толстой кишки, приводя к повышенной утилизации аминокислот тирозина и триптофана, что приводит к снижению выработки п-крезола и индолов.Dietary fibers such as inulin may play a special role in kidney disease because they have the potential to reduce colon microbial production of protein-derived uremic solutes without protein limitation. It has been suggested that fiber may influence the production of nitrogenous solutes by providing energy to colon microbes. Inulin is also a type of oligosaccharide called fructan. Fructans are a chain of fructose (sugar) molecules linked together. Inulin is fermented by bacteria that normalize the functioning of the colon and is considered a prebiotic. Inulin and oligofructose have lower caloric content than regular carbohydrates because they are not digested by human intestinal enzymes. Thus, inulin and oligofructose pass through the mouth, stomach and small intestine without being metabolized. Some studies show that almost all inulin or oligofructose ingested ends up in the colon, where it is completely fermented by colonic microflora, leading to increased utilization of the amino acids tyrosine and tryptophan, which leads to decreased production of p-cresol and indoles.

Бетаины представляют собой полностью N-метилированные аминокислоты. Бетаины являются натуральными продуктами, которые играют важную роль в метаболизме растений и животных. Бетаин, также известный как глицинбетаин или триметилглицин, представляет собой производное глицина, в котором три метальные группы связаны с атомом азота молекулы глицина. Бетаин имеет биполярную структуру и содержит несколько химически активных метальных групп и, таким образом, может отдавать их в реакциях, катализируемых ферментами. Бетаин участвует в метаболизме гомоцистеина. Высокая концентрация гомоцистеина в крови связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Общий гомоцистеин в плазме (tHcy) увеличивается по мере снижения функции почек, и более чем у 80% людей с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдается гипергомоцистеинемия. Бетаин используется, среди прочего, в качестве кормовой добавки и улучшителя урожая растений в стрессовых условиях, а также в косметической, фармацевтической и пищевой промышленности.Betaines are fully N-methylated amino acids. Betaines are natural products that play an important role in the metabolism of plants and animals. Betaine, also known as glycine betaine or trimethylglycine, is a glycine derivative in which three methyl groups are bonded to the nitrogen atom of the glycine molecule. Betaine has a bipolar structure and contains several reactive methyl groups and can thus donate them in enzyme-catalyzed reactions. Betaine is involved in the metabolism of homocysteine. High concentrations of homocysteine in the blood are associated with an increased risk of cardiovascular disease. Plasma total homocysteine (tHcy) increases as kidney function declines, and more than 80% of people with end-stage renal disease have hyperhomocysteinemia. Betaine is used, among other things, as a feed additive and crop improver under stress conditions, and in the cosmetic, pharmaceutical and food industries.

Родственные заявки известного уровня техникиRelated Prior Art Applications

CN 1504229 раскрывает иммунное средство, выводящее токсины, в виде порошка для лечения уремии, где порошок включает корень астрагала, корень аралии китайской, корневище белого атрактилиса, корень воробейника краснокорневого, corinth pink и ревень лекарственный.CN 1504229 discloses an immune detoxifying agent in the form of a powder for the treatment of uremia, where the powder includes astragalus root, aralia sinensis root, white atractylis rhizome, red sparrow root, corinth pink and rhubarb.

WO 2005056040 относится к воздействию на уремические токсины in vivo при заболевании или дисфункции почек с использованием ферментов, воздействующих на уремические токсины. Композиция, раскрытая в этом документе, может включать один, два или несколько ферментов, воздействующих на уремические токсины, таких как уреаза, уриказа или креатининаза.WO 2005056040 relates to targeting uremic toxins in vivo in kidney disease or dysfunction using enzymes targeting uremic toxins. The composition disclosed herein may include one, two or more enzymes that act on uremic toxins, such as urease, uricase or creatininase.

EP 2754446 раскрывает пробиотическую композицию для снижения уровня уремических токсинов. Раскрытая в настоящей заявке пробиотическая композиция включает: по меньшей мере один из Lactobacillus plantarum BCRC 12251, Lactobacillus paracasei BCRC 12188, Streptococcus thermophilus BCRC 13869 и Enterococcus faecalis. Указанная композиция может использоваться для удаления из крови уремических токсинов, таких как связанные с белками уремические токсины.EP 2754446 discloses a probiotic composition for reducing levels of uremic toxins. The probiotic composition disclosed herein includes: at least one of Lactobacillus plantarum BCRC 12251, Lactobacillus paracasei BCRC 12188, Streptococcus thermophilus BCRC 13869 and Enterococcus faecalis. The composition can be used to remove uremic toxins, such as protein-bound uremic toxins, from the blood.

CN 104740611 раскрывает композицию традиционной китайской медицины для лечения уремии,CN 104740611 discloses a traditional Chinese medicine composition for the treatment of uremia,

- 2 043686 включающую лиофилизированный порошок полипептидного гормона головного мозга, траву молочая стелящегося, плоды псоралеи и полынь метельчатую. Указанная композиция нетоксична, не имеет побочных эффектов и эффективна для улучшения уремии.- 2 043686 including lyophilized powder of the polypeptide hormone of the brain, milkweed grass, psoralea fruits and wormwood paniculata. This composition is non-toxic, has no side effects and is effective in improving uremia.

US20160051600 раскрывает использование гелеобразной смеси пробиотиков и пребиотиков с синергетическим симбиотическим действием для лечения хронического заболевания почек, для снижения концентрации уремических токсинов, улучшения почечной функции пациента с повышением уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты, пара-крезолов или индолов в крови. Этот ссылочный документ раскрывает гелеобразную смесь пробиотиков и пребиотиков, содержащую воду, тростниковый сахар, глюкозу в жидком состоянии, белковый элемент, ксантановую камедь, пребиотическое волокно растительного происхождения, витамины, экстракт семян цитрусовых, лимонную кислоту, яблочную кислоту, бифидобактерии, лактобактерии, краситель, который представляет собой смесь мелкодисперсного порошкового пигмента с водой, и ароматизатор.US20160051600 discloses the use of a gel-like mixture of probiotics and prebiotics with a synergistic symbiotic effect for the treatment of chronic kidney disease, to reduce the concentration of uremic toxins, improve the renal function of a patient with increased levels of urea, creatinine, uric acid, para-cresols or indoles in the blood. This reference document discloses a gel-like mixture of probiotics and prebiotics containing water, cane sugar, liquid glucose, protein element, xanthan gum, plant-derived prebiotic fiber, vitamins, citrus seed extract, citric acid, malic acid, bifidobacteria, lactobacilli, color, which is a mixture of fine powder pigment with water, and flavor.

Из приведенного выше описания и известного предшествующего уровня техники ясно, что, хотя существуют варианты снижения уровня уремических токсинов, в том числе связанных с белками уремических токсинов при CKD, однако многие такие варианты лечения связаны с неприятными или вредными побочными эффектами. Поэтому все еще существует потребность в композициях/составах, которые снижают уровни связанных с белками уремических токсинов у пациентов с CKD без каких-либо побочных эффектов у людей или животных, а также обладают хорошей переносимостью при эффективной дозе и хорошим профилем безопасности.It is clear from the above description and the prior art that although there are options for reducing levels of uremic toxins, including protein-bound uremic toxins in CKD, many such treatment options are associated with unpleasant or harmful side effects. Therefore, there is still a need for compositions/formulations that reduce the levels of protein-bound uremic toxins in patients with CKD without any side effects in humans or animals, and also have good tolerability at an effective dose and a good safety profile.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В настоящем изобретении было обнаружено, что снижение уровня связанных с белками уремических токсинов у пациентов с CKD (люди или животные) без каких-либо побочных эффектов, сопровождаемое хорошей переносимостью при эффективной дозе и хорошим профилем безопасности, достигается путем введения стабильной композиции/состава, включающих синергетическую комбинацию инулина с бетаином.In the present invention, it has been found that reduction in the level of protein bound uremic toxins in CKD patients (human or animal) without any side effects, accompanied by good tolerability at an effective dose and a good safety profile, is achieved by administering a stable composition/formulation comprising synergistic combination of inulin with betaine.

Соответственно, настоящая заявка представляет композиции/составы для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов.Accordingly, the present application provides compositions/formulations for reducing the level of protein-bound uremic toxins.

В предпочтительном аспекте настоящая заявка представляет фармацевтические композиции/составы для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при хронической болезни почек (CKD).In a preferred aspect, the present application provides pharmaceutical compositions/formulations for reducing the level of protein-bound uremic toxins in chronic kidney disease (CKD).

Комбинация инулина и бетаина по настоящему изобретению способна обеспечить безопасную фармацевтическую композицию/состав с усиленным и/или синергетическим эффектом по сравнению с отдельным применением инулина или бетаина или их фармацевтически приемлемых солей для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD.The combination of inulin and betaine of the present invention is capable of providing a safe pharmaceutical composition/formulation with enhanced and/or synergistic effect compared to the individual use of inulin or betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof for reducing the level of protein-bound uremic toxins in CKD.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции/составы, включающие синергетическую комбинацию инулина или его фармацевтически приемлемых солей и бетаина или его фармацевтически приемлемых солей.The present invention provides pharmaceutical compositions/formulations comprising a synergistic combination of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение композиции/состава для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD, при этом указанная композиция/состав включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей.One aspect of the present invention is to provide a composition/formulation for reducing the level of protein-bound uremic toxins in CKD, wherein the composition/formulation includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение композиции/состава, включающих синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов, таких как п-крезилсульфат (PCS) и индоксилсульфат (IS), при CKD.Another aspect of the present invention is to provide a composition/formulation comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof to reduce the level of protein-bound uremic toxins, such as p-cresyl sulfate (PCS) and indoxyl sulfate (IS), in CKD.

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции/состава, включающих комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей в оптимизированном и/или разумно выбранном синергетическом соотношении.Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition/formulation comprising a combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in an optimized and/or intelligently selected synergistic ratio.

Также аспектом настоящего изобретения является обеспечение подходящей лекарственной формы, включающей синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD.It is also an aspect of the present invention to provide a suitable dosage form comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof for reducing the level of protein-bound uremic toxins in CKD.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение подходящего режима дозирования композиции/состава, включающих синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD.Another aspect of the present invention is to provide a suitable dosage regimen of a composition/formulation comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof to reduce the level of protein-bound uremic toxins in CKD.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции/составы, включающие синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred aspect, the present invention provides pharmaceutical compositions/formulations comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, together with pharmaceutically acceptable excipients.

В одном аспекте композиция/состав по настоящему изобретению дополнительно включает резистентный крахмал, омега-3 жирную кислоту, короткоцепочечную жирную кислоту (кислоты) (SCFA) или их комбинацию.In one aspect, the composition/formulation of the present invention further includes resistant starch, omega-3 fatty acid, short chain fatty acid(s) (SCFA), or a combination thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую инулин или его фармацевтически приемлемые соли, бетаин или его фармацевтически приемлемые соли и дополнитель- 3 043686 ные активные ингредиенты, выбранные из резистентного крахмала, омега-3 жирной кислоты, короткоцепочечной жирной кислоты (кислот) (SCFA) или их комбинации.In another aspect, the present invention provides a composition comprising inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof, betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, and additional active ingredients selected from resistant starch, omega-3 fatty acid, short chain fatty acid(s) (SCFA). ) or combinations thereof.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции/составы, включающие синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с дополнительными активными ингредиентами, выбранными из резистентного крахмала, омега-3 жирной кислоты, короткоцепочечной жирной кислоты (кислот) (SCFA), вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred aspect, the present invention provides pharmaceutical compositions/formulations comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with additional active ingredients selected from resistant starch, omega-3 fatty acid, short chain fatty acid(s) (SCFA), together with pharmaceutically acceptable excipients.

Еще в одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает любую подходящую лекарственную форму для композиции/состава по настоящему изобретению. Предпочтительно композицию/состав по настоящему изобретению формулируют в виде пероральной лекарственной формы.In yet another preferred aspect, the present invention provides any suitable dosage form for the composition/formulation of the present invention. Preferably, the composition/formulation of the present invention is formulated in an oral dosage form.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Фиг. 1 - эффект испытываемой композиции/состава на уровень индоксилсульфата (IS) по сравнению с контролем заболевания при 5/6-нефрэктомия-индуцированной хронической болезни почек у крыс;Fig. 1 - effect of the tested composition/formulation on the level of indoxyl sulfate (IS) compared to disease control in 5/6 nephrectomy-induced chronic kidney disease in rats;

фиг. 2 - эффект испытываемой композиции/состава на уровень п-крезилсульфата (PCS) по сравнению с контролем заболевания при 5/6-нефрэктомия-индуцированной хронической болезни почек у крыс.fig. 2 - effect of the tested composition/formulation on the level of p-cresyl sulfate (PCS) compared to disease control in 5/6 nephrectomy-induced chronic kidney disease in rats.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Хотя изобретение допускает различные модификации и альтернативные формы, конкретные варианты его осуществления подробно описаны в разделе Примеры ниже. Однако следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения конкретными раскрытыми формами, напротив, предполагается, что изобретение охватывает все модификации, эквиваленты и альтернативы, попадающие в объем изобретения.Although the invention is susceptible to various modifications and alternative forms, specific embodiments are described in detail in the Examples section below. However, it should be understood that they are not intended to limit the invention to the specific forms disclosed, but rather, the invention is intended to cover all modifications, equivalents and alternatives falling within the scope of the invention.

Кроме того, следует понимать, что вся терминология, используемая в настоящей заявке, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения каким-либо образом объема изобретения.In addition, it should be understood that all terminology used in this application is intended to describe specific embodiments only and is not intended to limit the scope of the invention in any way.

Если не указано иное, все технические и научные выражения, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относятся варианты осуществления изобретения.Unless otherwise indicated, all technical and scientific expressions used in this application have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which the embodiments of the invention relate.

При описании вариантов осуществления настоящего изобретения и в формуле изобретения будет использоваться следующая терминология в соответствии с определениями, изложенными ниже, которые известны из уровня техники.In describing embodiments of the present invention and in the claims, the following terminology will be used in accordance with the definitions set forth below, which are known in the art.

Формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не диктует иное.Singular forms include the plural unless the context clearly dictates otherwise.

Если не указано иное, все проценты и количества, указанные в данном разделе и в других разделах описания, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Приведенные количества основаны на активной массе вещества.Unless otherwise indicated, all percentages and quantities stated in this section and elsewhere in the description should be understood to refer to percentages by weight. The amounts given are based on the active mass of the substance.

Термин композиция включает фармацевтические композиции, нутрицевтические композиции, композиции биологически активных добавок, лекарственные композиции, композиции пищевых добавок, пищевые продукты для специального медицинского назначения и любые другие подходящие композиции.The term composition includes pharmaceutical compositions, nutraceutical compositions, dietary supplement compositions, drug compositions, dietary supplement compositions, medical specialty foods, and any other suitable compositions.

Термин состав включает фармацевтические составы, нутрицевтические составы, составы биологически активных добавок, лекарственные составы, составы пищевых добавок, пищевые продукты для специального медицинского назначения и любые другие подходящие составы. Термины композиция и состав используются взаимозаменяемо, если контекст не требует иного.The term formulation includes pharmaceutical formulations, nutraceutical formulations, dietary supplement formulations, drug formulations, dietary supplement formulations, medical specialty foods, and any other suitable formulations. The terms composition and composition are used interchangeably unless the context requires otherwise.

Термин фармацевтически приемлемые соли в контексте настоящей заявки означает такие соли, которые с медицинской точки зрения подходят для использования при контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют разумному соотношению польза/риск. В частности, термин фармацевтически приемлемые соли означает относительно нетоксичные, неорганические и органические кислотно-аддитивные соли соединений, а также сольваты, сокристаллы, полиморфы, производные и т.п. солей.The term pharmaceutically acceptable salts as used herein means those salts that are medically suitable for use in contact with tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or the like. and correspond to a reasonable benefit/risk ratio. In particular, the term pharmaceutically acceptable salts means relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of compounds, as well as solvates, co-crystals, polymorphs, derivatives and the like. salts

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию/состав, включающие синергетическую комбинацию инулина или его фармацевтически приемлемых солей и бетаина или его фармацевтически приемлемых солей, для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов, таких как п-крезилсульфат (PCS) и индоксилсульфат (IS), при хронической болезни почек (CKD). В связи с этим авторами изобретения было осуществлено масштабное исследование наряду с доклиническими исследованиями и было обнаружено, что комбинация инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей обеспечивает синергетический эффект для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов, таких как PCS и IS, при CKD.The present invention is directed to a pharmaceutical composition/formulation comprising a synergistic combination of inulin or its pharmaceutically acceptable salts and betaine or its pharmaceutically acceptable salts for reducing the level of protein-bound uremic toxins such as p-cresyl sulfate (PCS) and indoxyl sulfate (IS), while chronic kidney disease (CKD). In this regard, the inventors conducted extensive research along with preclinical studies and found that the combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof provides a synergistic effect to reduce the level of protein-bound uremic toxins such as PCS and IS in CKD.

Некоторые исследования предшествующего уровня техники показывают эффект инулина, заключающийся в снижении концентраций в плазме IS и PCS при CKD. Однако роль бетаина в снижении уровня связанных с белками уремических токсинов, таких как IS и PCS, при CKD еще не известна. Кроме того, не сообщалось об эффектах композиции/состава по настоящему изобретению, включающих синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей, которая резко/значительно улучшает снижение уровня связанных с белками уремических токсинов.Some prior art studies show an effect of inulin to reduce plasma concentrations of IS and PCS in CKD. However, the role of betaine in reducing the levels of protein-bound uremic toxins such as IS and PCS in CKD is not yet known. Moreover, the effects of the composition/formulation of the present invention, comprising a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, have not been reported to dramatically/significantly improve the reduction of protein-bound uremic toxins.

- 4 043686- 4 043686

Синергетическая комбинация по настоящему изобретению способна обеспечить безопасную фармацевтическую композицию/состав, включающие инулин с бетаином или их фармацевтически приемлемые соли с усиленными и/или синергетическими эффектами снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD по сравнению с инулином или бетаином или их фармацевтически приемлемыми солями в отдельности.The synergistic combination of the present invention is capable of providing a safe pharmaceutical composition/formulation comprising inulin with betaine or their pharmaceutically acceptable salts with enhanced and/or synergistic effects in reducing the level of protein-bound uremic toxins in CKD compared to inulin or betaine or their pharmaceutically acceptable salts in separately.

В рамках настоящего изобретения было обнаружено, что синергетическая комбинация/состав инулина с бетаином или их фармацевтически приемлемыми солей обладает неожиданными и особенно полезными эффектами. Это делает их особенно подходящими для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD.Within the scope of the present invention, it has been discovered that the synergistic combination/formulation of inulin with betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof has unexpected and particularly beneficial effects. This makes them particularly suitable for reducing levels of protein-bound uremic toxins in CKD.

Инулин можно принимать в любой подходящей форме. Более конкретно, инулин может быть выбран из его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, полиморфов или производных. В частности, в настоящем изобретении используется сложный эфир пропионата инулина (IPE), обогащенный олигофруктозой инулин, инулина сульфат или инулин.Inulin can be taken in any suitable form. More specifically, inulin can be selected from its pharmaceutically acceptable salts, esters, polymorphs or derivatives. In particular, the present invention uses inulin propionate ester (IPE), oligofructose-enriched inulin, inulin sulfate or inulin.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает инулин или его фармацевтически приемлемые соли, где количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей в композиции/составе по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 90 мас.%, в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению меньше чем или равно 99 мас.%, в расчете на массу композиции. Еще в одном варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 90 до 99 мас.%, в расчете на массу композиции/состава. В другом варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 90 до 95 мас.%, в расчете на массу композиции. Еще в одном варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 95 до 99 мас.%, в расчете на массу композиции.In one embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof in the composition/formulation of the present invention is at least 90% by weight, based on the weight of the composition. In another embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is less than or equal to 99% by weight, based on the weight of the composition. In yet another embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 90 to 99% by weight, based on the weight of the composition/formulation. In another embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 90 to 95% by weight, based on the weight of the composition. In yet another embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 95 to 99% by weight, based on the weight of the composition.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает инулин или его фармацевтически приемлемые соли, где количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей в композиции/составе по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 1 г на единицу дозы. В другом варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению включает количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей меньше чем или равное 20 г на единицу дозы. Еще в одном варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 1 до 20 г на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 до 20 г на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления прием инулина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от около 1 до 20 г в день.In another embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof in the composition/formulation of the present invention is at least 1 g per dosage unit. In another embodiment, the composition/formulation of the present invention includes an amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof of less than or equal to 20 g per dosage unit. In yet another embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 1 to 20 g per dosage unit. In a preferred embodiment, the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 5 to 20 g per dosage unit. In a preferred embodiment, the intake of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof is from about 1 to 20 g per day.

Композиция по настоящему изобретению также включает бетаин в синергетической комбинации с инулином, при этом бетаин может участвовать в метаболизме гомоцистеина. Бетаин можно принимать в любой подходящей форме. В частности, бетаин может быть выбран из его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, полиморфов или производных. Более конкретно, бетаин может быть в гигроскопической или негигроскопической форме. В частности, бетаин может быть в форме моногидрата, безводной формы, глицин бетаина или его фармацевтически приемлемых солей, таких как бетаин гидрохлорид.The composition of the present invention also includes betaine in synergistic combination with inulin, wherein betaine can participate in the metabolism of homocysteine. Betaine can be taken in any suitable form. In particular, betaine may be selected from its pharmaceutically acceptable salts, esters, polymorphs or derivatives. More specifically, betaine may be in hygroscopic or non-hygroscopic form. In particular, betaine may be in the form of a monohydrate, an anhydrous form, glycine betaine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, such as betaine hydrochloride.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает бетаин или его фармацевтически приемлемые соли, где количество бетаина в композиции/составе по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 0,5 мас.%, в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей в композиции/составе по настоящему изобретению меньше чем или равно 10 мас.%, в расчете на массу композиции. Еще в одном варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению включает бетаин или его фармацевтически приемлемые соли в разумно выбранном количестве в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,5 до 5 мас.%, в расчете на массу композиции. Еще в одном варианте осуществления количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции.In one embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the amount of betaine in the composition/formulation of the present invention is at least 0.5 wt.%, based on the weight of the composition. In another embodiment, the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in the composition/formulation of the present invention is less than or equal to 10 wt.%, based on the weight of the composition. In yet another embodiment, the composition/formulation of the present invention includes betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in a reasonably selected amount ranging from 0.5 to 10% by weight, based on the weight of the composition. In another embodiment, the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 0.5 to 5 wt.%, based on the weight of the composition. In yet another embodiment, the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 5 to 10% by weight, based on the weight of the composition.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает бетаин или его фармацевтически приемлемые соли, где количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей в композиции/составе по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 1 мг на единицу дозы. В другом варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению включает количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей меньше чем или равное 1000 мг на единицу дозы. Еще в одном варианте осуществления количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 1 до 1000 мг на единицу дозы. В предпочтитель- 5 043686 ном варианте осуществления количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 1 до 1000 мг на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления прием бетаина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от около 1 до 1000 мг в день.In another embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in the composition/formulation of the present invention is at least 1 mg per dosage unit. In another embodiment, the composition/formulation of the present invention includes an amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof of less than or equal to 1000 mg per dosage unit. In yet another embodiment, the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 1 to 1000 mg per dosage unit. In a preferred embodiment, the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 1 to 1000 mg per dosage unit. In a preferred embodiment, the dosage of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof is from about 1 to 1000 mg per day.

Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина или его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 90 до 99 мас.%, в расчете на массу композиции и бетаина или его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции.In yet another embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof ranging from 90 to 99% by weight, based on the weight of the composition, and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof ranging from 0.5 to 99% by weight of the composition. 10 wt.%, based on the weight of the composition.

В композиции/составе по настоящему изобретению используют бетаин или его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с инулином или его фармацевтически приемлемыми солями для обеспечения синергетического эффекта и усиления эффекта инулина или его фармацевтически приемлемых солей в снижении уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD. В другом варианте осуществления в композиции/составе по настоящему изобретению используют инулин или его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с бетаином или его фармацевтически приемлемыми солями в разумно оптимизированном соотношении (мас./мас.) от 1:0,006 до 1:0,111 для синергетического снижения уровней связанных с белками уремических токсинов при CKD.The composition/formulation of the present invention uses betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in combination with inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof to provide a synergistic effect and enhance the effect of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof in reducing the level of protein-bound uremic toxins in CKD. In another embodiment, the composition/formulation of the present invention uses inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof in combination with betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof in a reasonably optimized ratio (w/w) of 1:0.006 to 1:0.111 to synergistically reduce levels protein-bound uremic toxins in CKD.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with pharmaceutically acceptable excipients.

Еще в одном варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению дополнительно включает другие активные ингредиенты, такие как резистентный крахмал, омега-3 жирная кислота, короткоцепочечная жирная кислота (кислоты) (SCFA), или любую их комбинацию.In yet another embodiment, the composition/formulation of the present invention further includes other active ingredients, such as resistant starch, omega-3 fatty acid, short chain fatty acid(s) (SCFA), or any combination thereof.

Еще в одном варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с дополнительными активными ингредиентами и фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Дополнительные активные ингредиенты, такие как резистентный крахмал, омега-3 жирная кислота, короткоцепочечная жирная кислота (кислоты) (SCFA) или любая их комбинация, могут дополнительно усиливать эффект синергетической комбинации инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей.In yet another embodiment, the composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with additional active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. Additional active ingredients, such as resistant starch, omega-3 fatty acid, short-chain fatty acid(s) (SCFA), or any combination thereof, may further enhance the effect of the synergistic combination of inulin and betaine or their pharmaceutically acceptable salts.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с резистентным крахмалом. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с резистентным крахмалом и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with resistant starch. In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with resistant starch and pharmaceutically acceptable excipients.

В одном варианте осуществления количество резистентного крахмала, которое можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 0,8 до 9 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.In one embodiment, the amount of resistant starch that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0.8 to 9 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

В другом варианте осуществления количество резистентного крахмала, которое можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 0,5 до 20 г на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления количество принимаемого резистентного крахмала составляет от 0,5 до 20 г в день.In another embodiment, the amount of resistant starch that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0.5 to 20 g per dosage unit. In a preferred embodiment, the amount of resistant starch taken is from 0.5 to 20 g per day.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с омега-3 жирной кислотой. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с омега-3 жирной кислотой и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with an omega-3 fatty acid. In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with an omega-3 fatty acid and pharmaceutically acceptable excipients.

В одном варианте осуществления омега-3 жирная кислота может представлять собой альфалиноленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА), докозагексаеновую кислоту (DHA) или их комбинацию. В предпочтительном варианте осуществления количество омега-3 жирной кислоты, которое можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 0,89 до 9 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.In one embodiment, the omega-3 fatty acid may be alphalinolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), or a combination thereof. In a preferred embodiment, the amount of omega-3 fatty acid that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0.89 to 9% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

В предпочтительном варианте осуществления количество омега-3 жирной кислоты, которое можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 100 мг до 3 г на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления количество принимаемой омега-3 жирной кислоты составляет от 100 мг до 3 г в день.In a preferred embodiment, the amount of omega-3 fatty acid that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 100 mg to 3 g per dosage unit. In a preferred embodiment, the amount of omega-3 fatty acid taken is from 100 mg to 3 g per day.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с SCFA или ее фармацевтически приемлемыми солями. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция/состав по настоящему изобретению включает синергетическую комбинацию инулина и бетаина или их фармацевтически приемлемых солей с SCFA и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with SCFA or pharmaceutically acceptable salts thereof. In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition/formulation of the present invention includes a synergistic combination of inulin and betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof with SCFAs and pharmaceutically acceptable excipients.

В одном варианте осуществления SCFA представляют собой линейные или разветвленные С1-С5- 6 043686 монокарбоновые органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная и изовалериановая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли SCFA включают, но не ограничиваются этим, пропионат натрия, бутират натрия и т.д. В другом варианте осуществления SCFA можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению в диапазоне от 0,8 до 8,2 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.In one embodiment, SCFAs are linear or branched C1-C5 monocarboxylic organic acids such as acetic, propionic, butyric and isovaleric acids. Pharmaceutically acceptable SCFA salts include, but are not limited to, sodium propionate, sodium butyrate, etc. In another embodiment, SCFA can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention in the range of from 0.8 to 8.2 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

В предпочтительном варианте осуществления количество SCFA, которое можно использовать в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению, составляет от 150 мг до 3 г на единицу дозы. В предпочтительном варианте осуществления количество принимаемой SCFA составляет от около 150 мг до 3 г в день.In a preferred embodiment, the amount of SCFA that can be used in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 150 mg to 3 g per dosage unit. In a preferred embodiment, the amount of SCFA taken is from about 150 mg to 3 g per day.

Еще в одном варианте осуществления фармацевтические композиции/составы по настоящему изобретению получают/обеспечивают в любой подходящей форме для введения, такой как твердая и жидкая лекарственная форма. Твердая лекарственная форма включает пероральную лекарственную форму, такую как порошок, таблетка, капсула, твердая капсула, заполненная жидкостью или твердым веществом, мягкая капсула, пилюля, саше, гранула и т.д. Жидкая лекарственная форма включает пероральную лекарственную форму, такую как раствор, суспензия, эмульсия, сироп и т.д.In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions/formulations of the present invention are prepared/provided in any suitable form for administration, such as solid and liquid dosage form. Solid dosage form includes oral dosage form such as powder, tablet, capsule, hard capsule filled with liquid or solid, soft capsule, pill, sachet, granule, etc. Liquid dosage form includes oral dosage form such as solution, suspension, emulsion, syrup, etc.

Термин эксципиент или подходящий эксципиент, используемый в настоящей заявке, означает фармакологически неактивный компонент. Эксципиенты, которые можно использовать при получении фармацевтической композиции/состава по настоящему изобретению, обычно безопасны и нетоксичны. Ссылка на эксципиент включает как один, так и более одного такого эксципиента. Совместно переработанные эксципиенты также входят в объем настоящего изобретения. Еще в одном варианте осуществления композиция/состав по настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемые носители/наполнители/разбавители или эксципиенты для получения желаемой композиции/состава или лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители/растворители/разбавители или эксципиенты в контексте настоящей заявки означают, без ограничения, любые адъюванты, носители, подсластители, ароматизаторы (усилители вкуса), разбавители, консерванты, красители/красящие вещества, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, комплексообразующие агенты, стабилизаторы, изотонические агенты, растворители, эмульгаторы, инкапсулирующие агенты, полимеры, агенты покрытия, воск, инкапсулирующие полимерные системы доставки. Эксципиенты могут также включать антиадгезивы, антиоксиданты, связующие, модификаторы pH, растворители, покрытия, вспомогательные вещества для прессования, разрыхлители, смягчающие вещества, наполнители, пленкообразующие вещества, ароматизаторы, глиданты (усилители текучести), смазывающие вещества, консерванты, сорбенты, антислеживающие агенты, пищевые добавки или воду для гидратации.The term excipient or suitable excipient as used herein means a pharmacologically inactive component. Excipients that can be used in the preparation of the pharmaceutical composition/formulation of the present invention are generally safe and non-toxic. A reference to an excipient includes either one or more than one such excipient. Co-processed excipients are also included within the scope of the present invention. In yet another embodiment, the composition/formulation of the present invention contains pharmaceutically acceptable carriers/excipients/diluents or excipients to obtain the desired composition/formulation or dosage form. Pharmaceutically acceptable carriers/solvents/diluents or excipients in the context of this application means, without limitation, any adjuvants, carriers, sweeteners, flavor enhancers, diluents, preservatives, coloring agents, surfactants, wetting agents, dispersing agents , suspending agents, complexing agents, stabilizers, isotonic agents, solvents, emulsifiers, encapsulating agents, polymers, coating agents, waxes, encapsulating polymer delivery systems. Excipients may also include anti-blocking agents, antioxidants, binders, pH modifiers, solvents, coatings, pressing aids, disintegrants, emollients, fillers, film-forming agents, flavoring agents, glidants (flow enhancers), lubricants, preservatives, sorbents, anti-caking agents, nutritional supplements or water for hydration.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой ароматизаторы и подсластители.In a preferred embodiment, the pharmaceutically acceptable excipients are flavoring agents and sweeteners.

Подсластители в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются этим, лактит, мальтит, маннит, сорбит, сахарозу, ксилит, ацесульфам калия, алитам, аспартам, прессованный сахар, кондитерский сахар, декстрозу, эритрит, фруктозу, глицерин, глицин, изомальт, жидкую глюкозу, мальтозу, неогесперидин дигидрохалкон, неотам, сахарин, сахарин натрия, цикламат натрия, сукралозу, тагатозу, тауматин, трегалозу и т.п. Количество подсластителя в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению используют в диапазоне от около 0,01 до 1 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.Sweeteners in the present invention include, but are not limited to, lactitol, maltitol, mannitol, sorbitol, sucrose, xylitol, acesulfame potassium, alitame, aspartame, compressed sugar, confectioners' sugar, dextrose, erythritol, fructose, glycerin, glycine, isomalt, liquid glucose , maltose, neohesperidin dihydrochalcone, neotame, saccharin, sodium saccharin, sodium cyclamate, sucralose, tagatose, thaumatin, trehalose, etc. The amount of sweetener in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is used in the range of from about 0.01 to 1 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

Используемый ароматизатор может представлять собой перорально приемлемые натуральные или синтетические ароматизаторы, натуральные эссенции, экстрагируемые эссенции, эфирные масла или их смесь, не ограничиваясь адипиновой кислотой, н-бутиллактатом, кондитерским сахаром, бензоатом денатония, дибутилсебацинатом, этилацетатом, этилактатом, этилмальтолом, этилванилином, этилцеллюлозой, фумаровой кислотой, лейцином, яблочной кислотой, мальтолом, ментолом, метионином, глутаматом натрия, фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, ацетатом натрия, лактатом натрия, пропионатом натрия, винной кислотой, тимолом, триэтилцитратом, ванилином, ванильной, ананасовой, смешанной фруктовой, банановой, апельсиновой, гераниоловой, гераниевой эссенцией, эфирным маслом эвкалипта, миндальным маслом, фруктовыми ароматизаторами, медом или т.п. Количество ароматизатора в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению используют в диапазоне от 0,01 до 3 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The flavor used may be orally acceptable natural or synthetic flavors, natural essences, extractable essences, essential oils, or a mixture thereof, but is not limited to adipic acid, n-butyl lactate, confectioner's sugar, denatonium benzoate, dibutyl sebacate, ethyl acetate, ethyl lactate, ethyl maltol, ethyl vanillin, ethyl cellulose , fumaric acid, leucine, malic acid, maltol, menthol, methionine, monosodium glutamate, phosphoric acid, propionic acid, sodium acetate, sodium lactate, sodium propionate, tartaric acid, thymol, triethyl citrate, vanillin, vanilla, pineapple, mixed fruit, banana , orange, geraniol, geranium essence, eucalyptus essential oil, almond oil, fruit flavors, honey or the like. The amount of flavoring agent in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is used in the range of 0.01 to 3 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

Разбавитель выбирают из микрокристаллической целлюлозы, лактозы (безводной/моногидрата/высушенной распылением), порошкообразной целлюлозы, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, альгината аммония, карбоната кальция, лактата кальция, двухосновного фосфата кальция (безводного/двухосновного дегидрата/трехосновного), силиката кальция, сульфата кальция, ацетата целлюлозы, прессуемого сахара, кондитерского сахара, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, декстратов, декстрина, декстрозы, эритрита, этилцеллюлозы, фруктозы, фумаровой кислоты, глицерилпальмитостеарата, изомальта, каолина, лактита, карбоната магния, оксида магния, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, среднецепочечных триглицеридов, полидекстрозы, полиметакрилатов, симетикона, альгината натрия, хлорида натрия, сорбита, стерилизуемой кукурузы, сахаро- 7 043686 зы, сахарных сфер, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, талька, трагаканта, трегалозы, ксилита иThe diluent is selected from microcrystalline cellulose, lactose (anhydrous/monohydrate/spray dried), powdered cellulose, silicified microcrystalline cellulose, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium lactate, dibasic calcium phosphate (anhydrous/dibasic dehydrate/tribasic), calcium silicate, calcium sulfate, cellulose acetate, compressed sugar, confectioner's sugar, corn starch, pregelatinized starch, dextrates, dextrin, dextrose, erythritol, ethylcellulose, fructose, fumaric acid, glyceryl palmitostearate, isomalt, kaolin, lactitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, mannitol , medium chain triglycerides, polydextrose, polymethacrylates, simethicone, sodium alginate, sodium chloride, sorbitol, sterilized corn, sucrose, sugar spheres, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, talc, tragacanth, trehalose, xylitol and

т.п. Количество разбавителя в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.etc. The amount of diluent in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 10% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Связующее выбирают из гипромеллозы, аравийской камеди, агара, альгиновой кислоты, карбоната кальция, лактата кальция, карбомеров, натрий карбоксиметилцеллюлозы, каррагенана, фталата ацетата целлюлозы, цератония, хитозана, коповидона, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, хлопкового масла, декстратов, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, глицерилбегената, гуаровой камеди, гидрогенизированного растительного масла типа I, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, лактозы, жидкой глюкозы, низкозамещенной гипромеллозы, алюмосиликата магния, мальтодекстрина, мальтозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, пектина, полоксамера, поликарбофила, полидекстрозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, повидона, альгината натрия, стеариновой кислоты, сахарозы, подсолнечного масла, трикаприлина, витамина E полиэтиленгликоль сукцината, зеина и т.п. Количество связующего в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The binder is selected from hypromellose, gum acacia, agar, alginic acid, calcium carbonate, calcium lactate, carbomers, sodium carboxymethylcellulose, carrageenan, cellulose acetate phthalate, ceratonia, chitosan, copovidone, corn starch, pregelatinized starch, cottonseed oil, dextrate, dextrin, dextrose , ethylcellulose, gelatin, glyceryl behenate, guar gum, hydrogenated vegetable oil type I, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, lactose, liquid glucose, low-substituted hypromellose, magnesium aluminosilicate, maltodextrin, maltose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, pectin, polox measure, polycarbophil, polydextrose, polyethylene oxide, polymethacrylates, povidone, sodium alginate, stearic acid, sucrose, sunflower oil, tricaprylin, vitamin E polyethylene glycol succinate, zein, etc. The amount of binder in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 10% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Разрыхлитель выбирают из натрийкроскармеллозы, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы (натрия/кальция), натрий крахмал гликолята, альгиновой кислоты, альгината кальция, порошкообразной целлюлозы, хитозана, коллоидного диоксида кремния, кукурузного крахмала, докузата натрия, глицина, гуаровой камеди, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, алюмосиликата магния, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, полакрилина калия, повидона, альгината натрия, прежелатинизированного крахмала и т.п. Количество разрыхлителя в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The baking powder is chosen from sodtrikarmallosis, crosparmallosis, carboxymethyl cellulose (sodium/calcium), sodium starch glycoles, alginic acid, alginate of calcium, powder cellulose, hitosan, colloidal silicon dioxide, sodium -sodium, glycine, and glycine, and glycine Cosemed hydroxypropyllulosis, magnesium aluminosilicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, povidone, sodium alginate, pregelatinized starch, etc. The amount of disintegrant in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 10% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Смазывающее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата цинка, стеарата кальция, моностеарата глицерина, бегената глицерина, пальмитостеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла типа I, легкого минерального масла, лаурилсульфата магния, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, полоксамера, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, хлорида натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, бензоата калия и т.п. Количество смазывающего вещества в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 5 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The lubricant is selected from magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, glycerol monostearate, glycerol behenate, glycerol palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil type I, light mineral oil, magnesium lauryl sulfate, medium chain triglycerides, mineral oil, myristic acid, palmitic acid , poloxamer, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium chloride, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, potassium benzoate, etc. The amount of lubricant in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 5 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

Глидант выбирают из коллоидного диоксида кремния, талька, трехосновного фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния и т.п. Количество глиданта в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 5 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The glidant is selected from colloidal silica, talc, tribasic calcium phosphate, powdered cellulose, magnesium oxide, magnesium silicate, magnesium trisilicate, and the like. The amount of glidant in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 5 wt.%, based on the weight of the composition/formulation.

Слой покрытия для композиции/состава по настоящему изобретению выбирают из пленочного покрытия, уплотняющего покрытия или энтеросолюбильного покрытия. Общее количество агента покрытия в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The coating layer for the composition/formulation of the present invention is selected from a film coating, a seal coating or an enteric coating. The total amount of coating agent in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 10% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Вещество уплотняющего покрытия выбрано из Instamoistshield (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана, этилцеллюлоза), желатина, коповидона, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, ванилина, гидроксипропилцеллюлозы, гуаровой камеди, малеиновой кислоты, гипромеллозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы и т.п. Количество вещества уплотняющего покрытия в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 3,0 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The sealant coating material is selected from Instamoistshield (hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide, ethylcellulose), gelatin, copovidone, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, vanillin, hydroxypropylcellulose, guar gum, maleic acid, hypromellose, polymethacrylates, methylcellulose, and the like. The amount of sealant coating material in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 3.0% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Вещество энтеросолюбильного покрытия выбирают из Instacoat EN НРМС Р (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, диоксид титана, красный оксид железа), метакрилатного сополимера, шеллака, альгината натрия, ацетилтрибутилцитрата, карбомеров, фталата ацетата целлюлозы, гуаровой камеди, ацетатсукцината гипромеллозы, фталата гипромеллозы, полиметакрилатов, поливинилацетатфталата, хлорида калия, глицерина, Sureteric, трибутилцитрата, триэтилцитрата, триолеина, белого воска, зеина, фталата ацетата целлюлозы с этилцеллюлозой, хитозана, гидроксипропилцеллюлозы и т.п. Количество вещества энтеросолюбильного покрытия в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 10,0 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The enteric coating material is selected from Instacoat EN HPMC P (hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyethylene glycol, titanium dioxide, red iron oxide), methacrylate copolymer, shellac, sodium alginate, acetyl tributyl citrate, carbomers, cellulose acetate phthalate, guar gum, hypromellose acetate succinate, phthal ata of hypromellose, polymethacrylates, polyvinyl acetate phthalate, potassium chloride, glycerin, Sureteric, tributyl citrate, triethyl citrate, triolein, white wax, zein, cellulose acetate phthalate with ethyl cellulose, chitosan, hydroxypropyl cellulose, etc. The amount of enteric coating material in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 10.0% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Вещество пленочного покрытия выбирают из Instacoat Universal (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана), гуаровой камеди, гипромеллозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, полидекстрозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, глицерина, мальтодекстрина и т.п. Количество вещества пленочного покрытия в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению составляет от 0 до 3,0 мас.%, в расчете на массу композиции/состава.The film coating material is selected from Instacoat Universal (hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide), guar gum, hypromellose, povidone, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate, polydextrose, ethylcellulose, methylcellulose, gelatin, glycerin, maltodextrin, and the like. The amount of film coating material in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is from 0 to 3.0% by weight, based on the weight of the composition/formulation.

Растворитель выбирают из воды, спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, миндального масла, бензилового спирта, бензилбензоата, бутиленгликоля, диоксида углерода, касторового масла, кукурузного масла (маиса), хлопкового масла, дибутилфталата, диэтилфталата, диметилового эфира, альбумина, диметилфталата, диметилсульфоксида, диметилацетамида, этилацетата, этиллактата, этилолеата,The solvent is selected from water, alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, almond oil, benzyl alcohol, benzyl benzoate, butylene glycol, carbon dioxide, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl ether, albumin, dimethyl phthalate, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, ethyl acetate, ethyl lactate, ethyl oleate,

- 8 043686 глицерина, гликофурола, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, легкого минерального масла, среднецепочечных триглицеридов, метиллактата, минерального масла, моноэтаноламина, октилдодеканола, оливкового масла, арахисового масла, полиэтиленгликоля, полиоксил 35 касторового масла, пропиленкарбоната, пирролидона, сафлорового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, триацетина, трикаприлина, триэтаноламина, триэтилцитрата, триолеина, смешивающихся с водой растворителей и т.п. Количество растворителя в фармацевтической композиции/составе по настоящему изобретению используют в достаточном количестве.- 8 043686 glycerin, glycofurol, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, light mineral oil, medium chain triglycerides, methyl lactate, mineral oil, monoethanolamine, octyldodecanol, olive oil, peanut oil, polyethylene glycol, polyoxyl 35 castor oil, propylene carbonate, pyrrolidone, safflower oil, sesame oil, soybean oil, sunflower oil, triacetin, tricaprylin, triethanolamine, triethyl citrate, triolein, water-miscible solvents and the like. The amount of solvent in the pharmaceutical composition/formulation of the present invention is used in a sufficient amount.

Солюбилизирующий агент выбирают из полисорбата 80, лаурилсульфата натрия, анионного эмульгирующего воска, глицерина, неионного эмульгирующего воска, глицерилмоноолеата, фосфолипидов, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, производных полиоксиэтилен-касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана и жирных кислот, полиоксиэтиленстеаратов, полиоксилглицеридов, сложных эфиров сорбитана, триэтилцитрата, витамина E полиэтиленгликоль сукцината, микрокристаллической целлюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, диэтаноламина, этиленгликоля, пальмитостеарата, глицеринмоностеарата, гипромеллозы, ацетатсукцината гипромеллозы, лецитина, простых алкиловых эфиров полиэтилена, оксида алюминия, поли(метилвинилового эфира/малеинового ангидрида), карбоната кальция, кросповидона, циклодекстринов, фруктозы, гидроксипропилбетадекса, олеилового спирта, повидона, бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензилового спирта, бензилбензоата, цетилпиридиния хлорида, меглумина, полоксамера, пирролидона, бикарбоната натрия, стеариновой кислоты, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, трикаприлина, триолеина, докузата натрия, глицина, спирта, самоэмульгирующегося глицерилмоноолеата, катионного бензетония хлорида, цетримида, ксантановой камеди, лауриновой кислоты, миристилового спирта, бутилпарабена, этилпарабена, метилпарабена, пропилпарабена, сорбиновой кислоты и т.п. Количество солюбилизирующего агента в фармацевтической композиция по настоящему изобретению составляет от 0 до 5 мас.%, в расчете на массу композиции.The solubilizing agent is selected from polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, anionic emulsifying wax, glycerin, nonionic emulsifying wax, glyceryl monooleate, phospholipids, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene stearates, polyoxyglycerides, sorbitan esters, triethyl citrate, Vitamin E polyethylene glycol succinate, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, diethanolamine, ethylene glycol, palmitostearate, glycerol monostearate, hypromellose, hypromellose acetate succinate, lecithin, polyethylene alkyl ethers, aluminum oxide, poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride), carbon calcium ata, crospovidone, cyclodextrins, fructose, hydroxypropyl betadex, oleyl alcohol, povidone, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, benzyl benzoate, cetylpyridinium chloride, meglumine, poloxamer, pyrrolidone, sodium bicarbonate, stearic acid, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, tricaprylin, triolein, docuse that sodium, glycine, alcohol, self-emulsifying glyceryl monooleate, cationic benzethonium chloride, cetrimide, xanthan gum, lauric acid, myristyl alcohol, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, sorbic acid and the like. The amount of solubilizing agent in the pharmaceutical composition of the present invention is from 0 to 5 wt.%, based on the weight of the composition.

Антиоксидант выбирают из пропилгаллата, лецитина, витамина E, токоферола, сезамина, сезамола, сезамолина, альфа-токоферола, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, метабисульфита натрия, бутилированного гидроксианизола (BHA), бутилированного гидрокситолуола (BHT) и т.п. Количество антиоксиданта в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0 до 1 мас.%, в расчете на массу композиции.The antioxidant is selected from propyl gallate, lecithin, vitamin E, tocopherol, sesamin, sesamol, sesamoline, alpha-tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, fumaric acid, malic acid, sodium metabisulfite, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), etc. P. The amount of antioxidant in the pharmaceutical composition of the present invention is from 0 to 1 wt.%, based on the weight of the composition.

Консервант выбирают из диазолидинилмочевины, йодопропнилбутилкарбамата, витамина E (альфа-токоферола) и его производных, включая витамин E ацетат (альфа-токоферола ацетат), витамина С (аскорбиновая кислота), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), сложных эфиров п-гидроксибензойной кислоты, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена и т.п. Количество консерванта в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0 до 1 мас.%, в расчете на массу композиции.The preservative is selected from diazolidinyl urea, iodopropnyl butyl carbamate, vitamin E (alpha tocopherol) and its derivatives including vitamin E acetate (alpha tocopherol acetate), vitamin C (ascorbic acid), butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), esters p-hydroxybenzoic acid, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, etc. The amount of preservative in the pharmaceutical composition of the present invention is from 0 to 1 wt.%, based on the weight of the composition.

В другом варианте эксципиенты присутствуют в количестве, достаточном для получения подходящей композиции/состава или лекарственной формы.In another embodiment, the excipients are present in an amount sufficient to obtain a suitable composition/formulation or dosage form.

Активные компоненты, которые присутствуют в композиции/составе, можно использовать в наиболее подходящем физическом состоянии для изготовления подходящей формы для введения. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно предназначена для перорального введения, и предпочтительной формой является твердая или жидкая форма. Для получения этих твердых форм, в частности порошка или гранул в форме саше, или для заполнения капсул или таблеток, ингредиенты, которые в естественном виде находятся в жидком состоянии, могут быть подходящим образом адаптированы для получения твердых форм. Например, поскольку масляная кислота является жидкостью, может использоваться твердая соль кислоты, такая как, например, бутират кальция, бутират натрия, пропионат натрия или бета-гидроксибутират, или сама кислота может быть нанесена на твердый субстрат из инертного материала известным методом распылительной сушки или адсорбцией. В качестве твердых субстратов можно использовать эксципиенты, которые обычно используются для приготовления порошков или гранул, такие как, например, пектин, моносахаридные и полисахаридные сахара, альгинаты, микрокристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, алкильные производные или гидроксиалкильные производные целлюлозы с низкой, средней и высокой вязкостью, одноосновные и полиосновные минеральные соли, циклодекстрин, алкилциклодекстрин, гидроксиалкилциклодекстрин, пирролидоны или производные, соли и/или сложные эфиры монокарбоновых органических кислот, соли и/или сложные эфиры поликарбоновых органических кислот, неорганические субстраты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк и органические и неорганические ионообменные смолы. Для получения порошка из жидкости распыление осуществляют путем сушки суспензии жидкой масляной кислоты и твердого субстрата методом распылительной сушки, или масляная кислота адсорбируется на одном из вышеуказанных субстратов.The active components that are present in the composition/formulation can be used in the most suitable physical state to prepare a suitable form for administration. The composition of the present invention is preferably for oral administration, and the preferred form is solid or liquid form. To obtain these solid forms, in particular powder or granules in sachet form, or to fill capsules or tablets, ingredients that are naturally in a liquid state can be suitably adapted to form solid forms. For example, since butyric acid is a liquid, a solid salt of the acid may be used, such as, for example, calcium butyrate, sodium butyrate, sodium propionate, or beta-hydroxybutyrate, or the acid itself may be applied to a solid substrate of inert material by known spray drying or adsorption techniques. . As solid substrates, excipients that are commonly used for the preparation of powders or granules can be used, such as, for example, pectin, monosaccharide and polysaccharide sugars, alginates, microcrystalline cellulose, gum acacia, corn starch, pregelatinized starch, alkyl derivatives or hydroxyalkyl derivatives of cellulose low, medium and high viscosity, monobasic and polybasic mineral salts, cyclodextrin, alkylcyclodextrin, hydroxyalkylcyclodextrin, pyrrolidones or derivatives, salts and/or esters of monocarboxylic organic acids, salts and/or esters of polycarboxylic organic acids, inorganic substrates such as colloidal silicon dioxide, talc and organic and inorganic ion exchange resins. To obtain a powder from a liquid, atomization is carried out by drying a suspension of liquid butyric acid and a solid substrate by spray drying, or the butyric acid is adsorbed on one of the above substrates.

- 9 043686- 9 043686

Некоторые примеры композиций по настоящему изобретению описаны ниже: ________ Композиция/Состав 1 - Синергетическая комбинация/смесьSome examples of compositions of the present invention are described below: ________ Composition/Formulation 1 - Synergistic Combination/Blend

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients Количество (% масс./масс.) Quantity (% w/w) 1. 1. Инулин или его фармацевтически приемлемые соли Inulin or its pharmaceutically acceptable salts 90-99 90-99 2. 2. Бетаин или его фармацевтически приемлемые соли Betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,5-10 0.5-10

Композиция/Состав 2 - Синергетическая комбинация/смесьComposition/Composition 2 - Synergistic combination/blend

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients Количество (% масс./масс.) Quantity (% w/w) 1. 1. Инулин или его фармацевтически приемлемые соли Inulin or its pharmaceutically acceptable salts 90-99 90-99 2. 2. Бетаин или его фармацевтически приемлемые соли Betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,5-10 0.5-10 3 3 Резистентный крахмал Resistant starch 0,8-9 0.8-9

Композиция/Состав 3 - Синергетическая комбинация/смесьComposition/Composition 3 - Synergistic combination/blend

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients Количество (% масс./масс.) Quantity (% w/w) 1. 1. Инулин или его фармацевтически приемлемые соли Inulin or its pharmaceutically acceptable salts 90-99 90-99 2. 2. Бетаин или его фармацевтически приемлемые соли Betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,5-10 0.5-10 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 0,89-9 0.89-9

Композиция/Состав 4 - Синергетическая комбинация/смесьComposition/Composition 4 - Synergistic combination/blend

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients Количество (% масс./масс.) Quantity (% w/w) 1. 1. Инулин или его фармацевтически приемлемые соли Inulin or its pharmaceutically acceptable salts 90-99 90-99 2. 2. Бетаин или его фармацевтически приемлемые соли Betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,5-10 0.5-10 3 3 Короткоцепочечная жирная кислота (SCFA) или ее фармацевтически приемлемые соли Short chain fatty acid (SCFA) or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,8-8,2 0.8-8.2

Композиция/Состав 5 - Синергетическая комбинация/смесьComposition/Composition 5 - Synergistic combination/blend

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients Количество (% масс./масс.) Quantity (% w/w) 1. 1. Инулин или его фармацевтически приемлемые соли Inulin or its pharmaceutically acceptable salts 90-99 90-99 2. 2. Бетаин или его фармацевтически приемлемые соли Betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,5-10 0.5-10 о O Резистентный крахмал Resistant starch 0,8-9 0.8-9 4 4 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 0,89-9 0.89-9 5 5 Короткоцепочечная жирная кислота (SCFA) или ее фармацевтически приемлемые соли Short chain fatty acid (SCFA) or pharmaceutically acceptable salts thereof 0,8-8,2 0.8-8.2

Общий способ получения составов по настоящему изобретениюGeneral method for preparing the compositions of the present invention

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции/состава по настоящему изобретению. После того, как композиция по настоящему изобретению будет получена в настоящей заявке, специалист в данной области может дополнительно адаптировать представленный ниже способ, с подходящими модификациями, для получения фармацевтических композиций/составов по настоящему изобретению.The present invention also provides a method for preparing the pharmaceutical composition/formulation of the present invention. Once the composition of the present invention has been prepared herein, one skilled in the art may further adapt the method presented below, with suitable modifications, to prepare the pharmaceutical compositions/formulations of the present invention.

Общий способ получения:General method of obtaining:

Процедура изготовления: (лекарственная форма в виде порошка)Manufacturing procedure: (dosage form in powder form)

1. Точно отвесить все ингредиенты в отдельных контейнерах.1. Accurately weigh all ingredients into separate containers.

2. Отдельно просеять предварительно отвешенные ингредиенты через сито #40.2. Separately sift pre-weighed ingredients through a #40 sieve.

3. Смешивать все просеянные вещества с использованием блендера в течение примерно 30 мин при скорости около 20 об/мин и хранить смесь в контейнере с двойным полиэтиленовым покрытием и плотно запечатать полиэтиленовые пакеты, и держать пакет диоксида кремния между полиэтиленовыми пакетами для защиты от влаги.3. Blend all sifted substances using a blender for about 30 minutes at a speed of about 20 rpm and store the mixture in a double-lined plastic container and seal the plastic bags tightly, and keep the silica packet between the plastic bags to protect from moisture.

4. Заполнить смесью, полученной на стадии 3, саше или другой подходящий упаковочный материал.4. Fill the mixture obtained in step 3 into a sachet or other suitable packaging material.

5. На всех стадиях изготовления поддерживается температура не более 25°C и относительная влажность 40%.5. At all stages of manufacturing, the temperature is maintained at no more than 25°C and relative humidity 40%.

Процедура изготовления: (лекарственная форма в виде капсул)Manufacturing procedure: (dosage form in capsule form)

1. Точно отвесить все ингредиенты в отдельных контейнерах.1. Accurately weigh all ingredients into separate containers.

2. Пропустить предварительно отвешенные ингредиенты отдельно через сито #30.2. Pass pre-weighed ingredients separately through a #30 sieve.

3. Смешать содержимое стадии 2 в блендере на медленной скорости.3. Blend the contents of step 2 in a blender on low speed.

4. Пропустить предварительно отвешенное смазывающее вещество через сито # 40. Перенести его в блендер и перемешать в блендере.4. Pass the pre-weighed lubricant through a #40 sieve. Transfer it to a blender and blend in the blender.

5. Заполнить и запечатать смесь, полученную на стадии 4, в оболочках капсул из НРМС.5. Fill and seal the mixture obtained in step 4 into HPMC capsule shells.

6. Переместить заполненные капсулы в загрузочный бункер машины для полировки и визуального контроля, чтобы удалить остатки порошка, приставшие к оболочкам капсул.6. Transfer the filled capsules to the hopper of the polishing and visual inspection machine to remove any remaining powder adhering to the capsule shells.

7. На всех стадиях изготовления поддерживается температура не более 25°С и относительная влажность 40%.7. At all stages of manufacturing, the temperature is maintained at no more than 25°C and relative humidity 40%.

- 10043686- 10043686

Процедура изготовления: (лекарственная форма в виде таблетки)Manufacturing procedure: (dosage form in tablet form)

1. Отдельно отвесить ингредиенты и просеять их через подходящее сито.1. Weigh the ingredients separately and sift them through a suitable sieve.

2. Смешать предварительно отвешенные ингредиенты.2. Mix the pre-weighed ingredients.

3. Приготовить густую массу путем добавления связующего раствора к смешанным ингредиентам и просеять густую массу для получения гранул.3. Prepare a thick mass by adding binder solution to the mixed ingredients and sift the thick mass to obtain granules.

4. Сушить гранулы, полученные на стадии 3, до тех пор, пока уровень влагосодержания (LOD) не снизится до 1,3-1,7 мас./мас.%, для получения полувысушенных гранул.4. Dry the granules obtained in step 3 until the moisture content (LOD) level is reduced to 1.3-1.7 w/w% to obtain semi-dried granules.

5. Просеять полувысушенные гранулы, полученные на стадии 4, через подходящее сито.5. Sift the semi-dried granules obtained in step 4 through a suitable sieve.

6. Добавить смазывающие вещества или глиданты к полувысушенным гранулам, полученным на стадии 5, и прессовать гранулы в таблетку.6. Add lubricants or glidants to the semi-dried granules obtained in step 5 and compress the granules into a tablet.

7. Способ дополнительно включает получение уплотняющего покрытия и раствора энтеросолюбильного покрытия для таблеток с энтеросолюбильным покрытием и раствора пленочного покрытия для таблеток с пленочным покрытием.7. The method further includes producing a seal coating and an enteric coating solution for enteric-coated tablets and a film coating solution for film-coated tablets.

8. На всех стадиях изготовления поддерживается температура не более 25°С и относительная влажность 40%.8. At all stages of manufacturing, the temperature is maintained at no more than 25°C and a relative humidity of 40%.

Процедура изготовления: (лекарственная форма в виде раствора)Manufacturing procedure: (dosage form in the form of a solution)

1. Точно отвесить все ингредиенты в отдельных контейнерах.1. Accurately weigh all ingredients into separate containers.

2. Отдельно просеять предварительно отвешенные ингредиенты через сито #40.2. Separately sift pre-weighed ingredients through a #40 sieve.

3. Добавить в смеситель все просеянные ингредиенты вместе с растворителем.3. Add all sifted ingredients to the mixer along with the solvent.

4. Хорошо перемешать и продолжать перемешивание до получения прозрачного раствора.4. Mix well and continue stirring until a clear solution is obtained.

5. На всех стадиях изготовления поддерживается температура не более 25°С и относительная влажность 40%.5. At all stages of manufacturing, the temperature is maintained at no more than 25°C and a relative humidity of 40%.

ПримерыExamples

Должно быть понятно, что приведенные выше примеры являются просто иллюстрацией настоящего изобретения. Возможны некоторые модификации изделий и/или способов, которые используются, с достижением при этом целей изобретения. Такие модификации рассматриваются как входящие в объем заявленного изобретения. Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации фармацевтических композиций/составов по настоящему изобретению. Примеры также обеспечивают и/или демонстрируют эффективность или синергетический эффект фармацевтической композиции/состава по настоящему изобретению. Эти примеры не предназначены для включения всех аспектов объекта изобретения, раскрытых в настоящей заявке, а скорее для иллюстрации репрезентативных способов, композиций и результатов. Эти примеры не предназначены для исключения эквивалентов и вариаций настоящего изобретения, которые очевидны для специалиста в данной области.It should be understood that the above examples are merely illustrative of the present invention. Some modifications of the products and/or methods used are possible in order to achieve the objectives of the invention. Such modifications are considered to be within the scope of the claimed invention. The following examples are presented to illustrate the pharmaceutical compositions/formulations of the present invention. The Examples also provide and/or demonstrate the effectiveness or synergistic effect of the pharmaceutical composition/formulation of the present invention. These examples are not intended to include all aspects of the subject matter disclosed herein, but rather to illustrate representative methods, compositions, and results. These examples are not intended to exclude equivalents and variations of the present invention that will be apparent to one skilled in the art.

Пример 1.____________________________________________________________________Example 1.__________________________________________________________________________

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 88,52 88.52 2 2 Бетаин Betaine 11,46 11.46 3 3 Ароматизатор (апельсин) Flavor (orange) 0,01 0.01 4 4 Подсластитель (ксилит) Sweetener (xylitol) 0,01 0.01 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 2.Example 2.

Пример 3.Example 3.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 95,97 95.97 2 2 Бетаин Betaine 2,88 2.88 3 3 Ароматизатор (ваниль) Flavoring (vanilla) 0,96 0.96 4 4 Подсластитель (сукралоза) Sweetener (sucralose) 0,19 0.19 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 4.Example 4.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 98,99 98.99 2 2 Бетаин Betaine 0,99 0.99 3 3 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,01 0.01 4 4 Подсластитель (сахароза) Sweetener (sucrose) 0,01 0.01 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

- 11 043686- 11 043686

Пример 5.Example 5.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 99,67 99.67 2 2 Бетаин Betaine о,п oh, p 3 3 Ароматизатор (банан) Flavor (banana) о,и oh and 4 4 Подсластитель (аспартам) Sweetener (aspartame) о,и oh and Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 6.Example 6.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 90,01 90.01 2 2 Бетаин Betaine 0,90 0.90 3 3 Резистентный крахмал Resistant starch 9,00 9.00 4 4 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,09 0.09 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 7.Example 7.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Сложный эфир инулин-пропионата Inulin propionate ester 94,07 94.07 2 2 Бетаин гидрохлорид Betaine hydrochloride 0,94 0.94 3 3 Резистентный крахмал Resistant starch 4,70 4.70 4 4 Ароматизатор (ваниль) Flavoring (vanilla) 0,09 0.09 5 5 Подсластитель (аспартам) Sweetener (aspartame) 0,19 0.19 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 8.Example 8.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 90,01 90.01 2 2 Бетаин Betaine 0,90 0.90 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 9,00 9.00 4 4 Ароматизатор (апельсин) Flavor (orange) 0,09 0.09 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 9.Example 9.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Сложный эфир инулин-пропионата Inulin propionate ester 97,86 97.86 2 2 Бетаин безводный Betaine anhydrous 0,93 0.93 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 0,93 0.93 4 4 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,09 0.09 5 5 Подсластитель (маннит) Sweetener (mannitol) 0,19 0.19 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 10.Example 10.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 90,66 90.66 2 2 Бетаин Betaine 0,91 0.91 3 3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 8,16 8.16 4 4 Ароматизатор (банан) Flavor (banana) 0,09 0.09 5 5 Подсластитель (сорбит) Sweetener (sorbitol) 0,18 0.18 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 11.Example 11.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 98,89 98.89 2 2 Бетаин Betaine 0,56 0.56 3 3 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,22 0.22 4 4 Подсластитель (сахароза) Sweetener (sucrose) 0,33 0.33 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 12.Example 12.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Обогащенный олигофруктозой инулин Oligofructose-enriched inulin 95,45 95.45 2 2 Бетаин гидрохлорид Betaine hydrochloride 4,09 4.09 3 3 Ароматизатор (апельсин) Flavor (orange) 0,18 0.18 4 4 Подсластитель (сукралоза) Sweetener (sucralose) 0,27 0.27 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

- 12043686- 12043686

Пример 13.Example 13.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 95,15 95.15 2 2 Бетаин Betaine 1,90 1.90 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 1,90 1.90 4 4 Резистентный крахмал Resistant starch 0,95 0.95 5 5 Ароматизатор (банан) Flavor (banana) 0,10 0.10 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 14.Example 14.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 94,34 94.34 2 2 Бетаин Betaine 1,80 1.80 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 2,70 2.70 4 4 SCFA (пропионат натрия) SCFA (sodium propionate) 0,90 0.90 5 5 Ароматизатор (ваниль) Flavoring (vanilla) 0,09 0.09 6 6 Подсластитель (сукралоза) Sweetener (sucralose) 0,18 0.18 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 15.Example 15.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулина сульфат Inulin sulfate 93,75 93.75 2 2 Глицин Бетаин Glycine Betaine 5,09 5.09 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 0,89 0.89 4 4 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,09 0.09 5 5 Подсластитель (аспартам) Sweetener (aspartame) 0,18 0.18 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 16.Example 16.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 93,94 93.94 2 2 Бетаин Betaine 1,71 1.71 3 3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 1,71 1.71 4 4 Резистентный крахмал Resistant starch 2,56 2.56 5 5 Ароматизатор (апельсин) Flavor (orange) 0,09 0.09 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 17.Example 17.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 96,40 96.40 2 2 Бетаин Betaine 2,51 2.51 3 3 Резистентный крахмал Resistant starch 0,84 0.84 4 4 Ароматизатор (банан) Flavor (banana) 0,08 0.08 5 5 Подсластитель (сорбит) Sweetener (sorbitol) 0,17 0.17 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 18.Example 18.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Обогащенный олигофруктозой инулин Oligofructose-rich inulin 91,44 91.44 2 2 Глицин Бетаин Glycine Betaine 7,48 7.48 3 3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 0,83 0.83 4 4 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,08 0.08 5 5 Подсластитель (ксилит) Sweetener (xylitol) 0,17 0.17 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 19.Example 19.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 94,00 94.00 2 2 Бетаин Betaine 1,00 1.00 3 3 Резистентный крахмал Resistant starch 5,00 5.00 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

- 13 043686- 13 043686

Пример 20.Example 20.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 91,96 91.96 2 2 Бетаин Betaine 2,68 2.68 3 3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 5,36 5.36 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 21.Example 21.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулин Inulin 92,00 92.00 2 2 Бетаин Betaine 3,20 3.20 3 3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 4,80 4.80 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 22.Example 22.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Сложный эфир инулин-пропионата Inulin propionate ester 92,88 92.88 2 2 Глицин Бетаин Glycine Betaine 2,06 2.06 3 3 SCFA (пропионат натрия) SCFA (sodium propionate) 5,06 5.06 Конечная масса порошка Final mass of powder 100 100

Пример 23.Example 23.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Сложный эфир инулин-пропионата Inulin propionate ester 94,74 94.74 2 2 Бетаина гидрохлорид Betaine hydrochloride 1,58 1.58 3 3 МСС pH 101 MCC pH 101 1,05 1.05 4 4 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 1,05 1.05 5 5 Стеарат магния Magnesium stearate 0,53 0.53 6 6 Тальк Talc 0,42 0.42 7 7 Стеарат цинка Zinc stearate 0,32 0.32 8 8 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0,32 0.32 Конечная масса капсулы Final capsule mass 100,00 100.00

Пример 24.Example 24.

ПримерExample

№ п/п | No. | Ингредиенты Ingredients | % масс./масс. | % w/w Внутригранулярные ингредиенты Intragranular ingredients 1 1 Инулина сульфат Inulin sulfate 90,36 90.36 2 2 Бетаин безводный Betaine anhydrous 2,26 2.26 з h МСС pH 101 MCC pH 101 1,66 1.66 4 4 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 1,51 1.51 Раствор связующего Binder solution 5 5 Г ипромеллоза Hypromellose 1,51 1.51 6 6 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,51 1.51 7 7 IPA IPA сколько потребуется how much is needed 8 8 Вода Water сколько потребуется how much is needed Экстрагрануля Extra granule рные ингредиенты ry ingredients 9 9 Стеарат магния Magnesium stearate 0,45 0.45 10 10 Тальк Talc 0,15 0.15 И AND Стеарат цинка Zinc stearate 0,30 0.30 12 12 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0,30 0.30 1 1 eleven Конечная масса капсулы | 100,00 Final capsule mass | 100.00 25. № п/п Внутригрануля 1 2 4 5 6 7 25. No. Intragranule 1 2 4 5 6 7 | Ингредиенты | [рные ингредиенты Сложный эфир инулин-пропионата Глицин Бетаин Моногидрат лактозы Натрий крахмалгликолят Раствор связующего PVP К-30 Полисорбат 80 | Ingredients | [rich ingredients Inulin propionate ester Glycine Betaine Lactose monohydrate Sodium starch glycolate Binder solution PVP K-30 Polysorbate 80 % масс./масс. 94,74 0,74 1,05 1,05 0,53 1,05 % w/w 94.74 0.74 1.05 1.05 0.53 1.05 9 9 IPA IPA сколько потребуется how much is needed 10 10 Вода Water сколько потребуется how much is needed Экстрагрануля Extra granule рные ингредиенты ry ingredients И AND Натрий крахмалгликолят Sodium starch glycolate 0,53 0.53 12 12 Стеарат магния Magnesium stearate 0,16 0.16 13 13 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0,16 0.16 Конечная масса таблетки Final tablet weight 100 100

- 14 043686- 14 043686

Пример 26.Example 26.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w Сухое смешивание Dry mixing 1 1 Обогащенный олигофруктозой инулин Oligofructose-rich inulin 92,78 92.78 2 2 Бетаин гидрохлорид Betaine hydrochloride 1,03 1.03 3 3 МССрН 102 MSSRN 102 1,24 1.24 4 4 Кросповидон Crospovidone 0,62 0.62 5 5 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 0,41 0.41 6 6 Стеарат магния Magnesium stearate 0,52 0.52 7 7 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0,31 0.31 Ингредиенты уплотняющего покрытия Sealing Coat Ingredients 8 8 InstaMoistshield InstaMoistshield 0,62 0.62 9 9 Изопропиловый спирт Isopropyl alcohol сколько потребуется how much is needed 10 10 Метилендихлорид Methylene dichloride сколько потребуется how much is needed Ингредиенты энтеросолюбильного покрытия Enteric Coating Ingredients И AND Instacoat ΕΝ НРМС Р Instacoat ΕΝ HPMS R 2,47 2.47 12 12 Изопропиловый спирт Isopropyl alcohol сколько потребуется how much is needed 13 13 Метилендихлорид Methylene dichloride сколько потребуется how much is needed Конечная масса таблетки с энтеросолюбильным покрытием Final tablet weight enteric coated 100,00 100.00

Пример 27.Example 27.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Инулина сульфат Inulin sulfate 93,46 93.46 2 2 Бетаин безводный Betaine anhydrous 1,87 1.87 3 3 Ароматизатор (ваниль) Flavoring (vanilla) 0,37 0.37 4 4 Подсластитель (сукралоза) Sweetener (sucralose) 0,09 0.09 5 5 Глицерин Glycerol 3,74 3.74 6 6 Консервант (метилпарабен) Preservative (methylparaben) 0,37 0.37 7 7 Антиоксидант(лецитин) Antioxidant (lecithin) 0,09 0.09 8 8 Вода Water сколько потребуется how much is needed Конечная масса раствора Final mass of solution 100 100

Пример 28.Example 28.

№ п/п No. Ингредиенты Ingredients % масс./масс. % w/w 1 1 Обогащенный олигофруктозой инулин Oligofructose-enriched inulin 95,24 95.24 2 2 Глицин Бетаин Glycine Betaine 2,86 2.86 3 3 Ароматизатор (фруктовый микс) Flavor (fruit mix) 0,19 0.19 4 4 Подсластитель (аспартам) Sweetener (aspartame) 0,05 0.05 5 5 Глицерин Glycerol 1,43 1.43 6 6 Консервант (этилпарабен) Preservative (ethylparaben) 0,19 0.19 7 7 Антиоксидант (фумаровая кислота) Antioxidant (fumaric acid) 0,05 0.05 8 8 Вода Water сколько потребуется how much is needed Конечная масса раствора Final mass of solution 100 100

Пример 29. Данные стабильности примера 2Example 29 Stability data from Example 2

№ п/п 1 No. 1 Продолжительность Duration Начальный Соответствует Elementary Compliant ЗМ 40°С/75% RH Соответствует ZM 40°С/75% RH Compliant ЗМ 25°С/60% RH Соответствует ZM 25°С/60% RH Compliant 6М 40°С/75% RH Соответствует 6M 40°C/75% RH Compliant 6М 25°С/60% RH Соответствует 6M 25°C/60% RH Compliant исследования Испытание Описание Research Test Description Характеристика Белый сыпучий порошок Characteristic White free flowing powder 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 101,50% 101.50% 97,90% 97.90% 98,10% 98.10% 98,20% 98.20% 97,60% 97.60% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 102,00% 102.00% 99,80% 99.80% 100,20% 100.20% 98,50% 98.50% 97,20% 97.20%

Пример 30. Данные стабильности примера 3Example 30 Stability data from Example 3

№ п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 99,60% 99.60% 98,90% 98.90% 98,60% 98.60% 98,60% 98.60% 97,90% 97.90% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 102,40% 102.40% 100,20% 100.20% 99,70% 99.70% 99,30% 99.30% 98,70% 98.70%

Пример 31. Данные стабильности примера 4Example 31 Stability data from Example 4

№ п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RII ZM 40°С/75% RII ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RII 6M 25°C/60% RII Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 98,70% 98.70% 99,10% 99.10% 98,00% 98.00% 97,60% 97.60% 97,90% 97.90% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 99,40% 99.40% 97,90% 97.90% 99,70% 99.70% 97,20% 97.20% 98,20% 98.20%

- 15 043686- 15 043686

Пример 32. Данные стабильности примера 6Example 32 Stability data from Example 6

№ п/п No. Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 99,80% 99.80% 98,30% 98.30% 97,40% 97.40% 97,20% 97.20% 98,20% 98.20% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 97,50% 97.50% 98,50% 98.50% 97,40% 97.40% 98,10% 98.10% 97,50% 97.50% Пример 33. Данные стабильности примера 8 Example 33 Stability data from Example 8 No. Продолжительность Duration Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% ZM 40°С/75% ЗМ 25°С/60% ZM 25°С/60% 6М 40°С/75% 6M 40°C/75% 6М 25°С/60% 6M 25°C/60% п/п p/p исследования Испытание Research Test Характеристика Characteristic RH RH RH RH RH RH RH RH 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 98,30% 98.30% 97,60% 97.60% 98,20% 98.20% 97,20% 97.20% 96,20% 96.20% 2.2 2.2 Бетаин Омега-3 Betaine Omega-3 90% - 110% 90% - 110% 99,10% 99.10% 98,90% 98.90% 97,40% 97.40% 98,10% 98.10% 97,30% 97.30% 2.3 2.3 жирная fat 90% - 110% 90% - 110% 97,30% 97.30% 96,80% 96.80% 97,40% 97.40% 96,80% 96.80% 96,70% 96.70% кислота acid Пример 34. Данные стабильности примера 10 Example 34 Stability data for Example 10 No. Продолжительность Duration Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% ZM 40°C/75% ЗМ 25°С/60% ZM 25°С/60% 6М 40°С/75% 6M 40°C/75% 6М 25°С/60% 6M 25°C/60% п/п p/p исследования Испытание Research Test Характеристика Characteristic RH RH RH RH RH RH RH RH 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant _2____ _2____ Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 97,90% 97.90% 97,20% 97.20% 98,10% 98.10% 97,30% 97.30% 96,40% 96.40% 2.2 2.2 Бетаин SCFA Betaine SCFA 90% - 110% 90% - 110% 97,20% 97.20% 98,10% 98.10% 98,20% 98.20% 97,50% 97.50% 96,80% 96.80% 2.3 2.3 (бутират натрия) (sodium butyrate) 90% - 110% 90% - 110% 95,40% 95.40% 94,20% 94.20% 95,40% 95.40% 94,10% 94.10% 94,50% 94.50% Пример 35. Данные стабильности примера Example 35 Example Stability Data 11 eleven No. Продолжительность Duration Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% ZM 40°С/75% ЗМ 25°С/60% ZM 25°С/60% 6М 40°С/75% 6M 40°C/75% 6М 25°С/60% 6M 25°C/60% п/п p/p исследования Испытание Research Test Характеристика Characteristic RH RH RH RH RH RH RH RH 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant _2____ _2____ Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 98,30% 98.30% 97,60% 97.60% 98,20% 98.20% 97,20% 97.20% 96,20% 96.20% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 97,50% 97.50% 98,50% 98.50% 97,40% 97.40% 98,10% 98.10% 97,50% 97.50%

Пример 36. Данные стабильности примера 13Example 36 Stability data for Example 13

№ п/п No. Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 96,90% 96.90% 95,60% 95.60% 96,40% 96.40% 95,20% 95.20% 96,30% 96.30% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 98,10% 98.10% 97,80% 97.80% 97,30% 97.30% 96,90% 96.90% 96,50% 96.50% 2.3 2.3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 90% - 110% 90% - 110% 96,40% 96.40% 95,70% 95.70% 96,10% 96.10% 95,10% 95.10% 94,70% 94.70%

Пример 37. Данные стабильности примера 14Example 37 Stability data for Example 14

№ п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 95,60% 95.60% 94,50% 94.50% 94,70% 94.70% 93,70% 93.70% 94,30% 94.30% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 98,40% 98.40% 97,50% 97.50% 96,50% 96.50% 96,40% 96.40% 96,30% 96.30% 2.3 2.3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 90% - 110% 90% - 110% 95,70% 95.70% 94,60% 94.60% 93,70% 93.70% 94,60% 94.60% 94,80% 94.80% 2,4 2.4 SCFA (пропионат натрия) SCFA (sodium propionate) 90% - 110% 90% - 110% 94,20% 94.20% 94,60% 94.60% 94,10% 94.10% 92,90% 92.90% 93,10% 93.10%

Пример 38. Данные стабильности примера 16Example 38 Stability data for Example 16

№ п/п No. Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 95,60% 95.60% 95,10% 95.10% 96,00% 96.00% 94,60% 94.60% 94,70% 94.70% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 97,30% 97.30% 96,30% 96.30% 97,30% 97.30% 96,40% 96.40% 96,40% 96.40% 2.3 2.3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 90% - 110% 90% - 110% 95,80% 95.80% 94,60% 94.60% 94,10% 94.10% 92,90% 92.90% 92,70% 92.70%

- 16 043686- 16 043686

Пример 39. Данные стабильности примера 17Example 39 Stability data for Example 17

№ п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 97,60% 97.60% 97,10% 97.10% 97,50% 97.50% 97,30% 97.30% 97,70% 97.70% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 97,30% 97.30% 96,30% 96.30% 97,30% 97.30% 96,40% 96.40% 96,20% 96.20%

Пример 40. Данные стабильности примера 19Example 40 Stability data for Example 19

№ п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RH ZM 40°С/75% RH ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 2 2.1 2.2 При 1 2 2.1 2.2 At Описание Анализ Инулин Бетаин мер 41. Да Description Analysis Inulin Betaine measures 41. Yes Белый сыпучий порошок 90% - 110% 90% - 110% ные стабильн White free flowing powder 90% - 110% 90% - 110% stable Соответствует 99,60% 97,30% ости примера Compliant 99.60% 97.30% example Соответствует 98,90% 96,30% 20 Compliant 98.90% 96.30% 20 Соответствует 98,60% 97,30% Compliant 98.60% 97.30% Соответствует 98,60% 96,40% Compliant 98.60% 96.40% Соответствует 97,90% 96,40% Compliant 97.90% 96.40% № п/п No. p/p Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RII ZM 40°С/75% RII ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RII 6M 40°C/75% RII 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 98,60% 98.60% 98,10% 98.10% 97,10% 97.10% 97,60% 97.60% 96,70% 96.70% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 98,30% 98.30% 98,30% 98.30% 97,80% 97.80% 97,40% 97.40% 97,40% 97.40% 2.3 2.3 Омега-3 жирная кислота Omega-3 fatty acid 90% - 110% 90% - 110% 96,80% 96.80% 96,50% 96.50% 96,10% 96.10% 95,90% 95.90% 95,70% 95.70%

Пример 42. Данные стабильности примера 21Example 42 Stability data for Example 21

№ п/п No. Продолжительность исследования Duration of the study Начальный Elementary ЗМ 40°С/75% RII ZM 40°C/75% RII ЗМ 25°С/60% RH ZM 25°С/60% RH 6М 40°С/75% RH 6M 40°C/75% RH 6М 25°С/60% RH 6M 25°C/60% RH Испытание Trial Характеристика Characteristic 1 1 Описание Description Белый сыпучий порошок White free flowing powder Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant Соответствует Compliant 2 2 Анализ Analysis 2.1 2.1 Инулин Inulin 90% - 110% 90% - 110% 97,60% 97.60% 97,10% 97.10% 98,10% 98.10% 97,90% 97.90% 97,70% 97.70% 2.2 2.2 Бетаин Betaine 90% - 110% 90% - 110% 97,50% 97.50% 97,30% 97.30% 98,10% 98.10% 97,90% 97.90% 97,20% 97.20% 2.3 2.3 SCFA (бутират натрия) SCFA (sodium butyrate) 90% - 110% 90% - 110% 95,80% 95.80% 94,60% 94.60% 94,10% 94.10% 94,50% 94.50% 94,40% 94.40%

*RH=относительная влажность*RH=relative humidity

Пример 43. Исследование на животныхExample 43 Animal Study

Эффект композиций по настоящему изобретению и других испытываемых и контрольных композиций исследовали на животных. Для этого исследования осуществляли сравнительный анализ эффекта синергетической комбинации или композиции/состава, включающих инулин и другие активные ингредиенты, против 5/6 нефрэктомия-индуцированной хронической болезни почек (CKD) у крыс. Осуществляли следующие испытания:The effect of the compositions of the present invention and other test and control compositions was studied in animals. For this study, a comparative analysis of the effect of a synergistic combination or composition/formulation comprising inulin and other active ingredients against 5/6 nephrectomy-induced chronic kidney disease (CKD) in rats was carried out. The following tests were carried out:

Восемьдесят четыре (84) самки крыс (крысы Wistar (Rattus norvegicus)), разделенные на 14 групп (по 6 в каждой группе), содержали в помещении для животных в условиях 12-часового цикла свет/темнота, с температурой и относительной влажностью в диапазоне 19-25±2°С и 30-70%, соответственно. Для поддержания соответствующих условий температуру и относительную влажность регистрировали три раза в день. Всем животныем давали акклиматизироваться в течение как минимум пяти дней. Животных выдерживали в условиях проведения испытаний не менее 30 мин один раз в течение периода акклиматизации для снижения стресса. Животных взвешивали в день поступления и ежедневно наблюдали за отклонениями, если таковые имелись. Также велись подробные записи акклиматизации. Крыс содержали по 3 на клетку в чистых стерилизованных полипропиленовых клетках. На протяжении всего эксперимента животным давали стандартный сертифицированный корм для крыс в гранулах и питьевую воду, очищенную обратным осмосом, сколько потребуется.Eighty-four (84) female rats (Wistar rats (Rattus norvegicus)), divided into 14 groups (6 in each group), were maintained in an animal house under a 12-hour light/dark cycle, with temperature and relative humidity ranging 19-25±2°С and 30-70%, respectively. To maintain appropriate conditions, temperature and relative humidity were recorded three times a day. All animals were allowed to acclimate for at least five days. Animals were kept under test conditions for at least 30 min once during the acclimatization period to reduce stress. Animals were weighed on the day of admission and abnormalities, if any, were observed daily. Detailed acclimatization records were also kept. Rats were housed 3 per cage in clean, sterilized polypropylene cages. Throughout the experiment, the animals were given standard certified rat food pellets and drinking water purified by reverse osmosis as needed.

Для оценки активности в отношении хронической болезни почек, восемьдесят четыре (84) крысы были подвергнуты скринингу и разделены на четырнадцать (14) групп. Для сравнительного анализа группы разделяли следующим образом: нормальный контроль (группа 1 (G1)), плацебо-контроль (группа 2 (G2)), контроль заболевания (группа 3 (G3)), группы обработки отдельными компонентами (группа 4 (G4), группа 5 (G5) и группа 6 (G6), такими как инулин, бетаин и резистентный крахмал, соответственно), испытываемая композиция (группа 7 (G7) - группа 11 (G11) (комбинация инулина с бетаином при разных уровнях доз), испытываемая композиция Группа 12 (G12) - группа 13 (G13) (комбинация инулина, бетаина и резистентного крахмала) и эталон для сравнения (группа 14 (G14)) (активированный уголь). В табл. 1 представлена подробная информация о различных группах и обработках, осуществляемых в испытании, где G4-G14 являются группами лечения. Эксперимент осуществляли в течение 3 месяцев в две стадии.To evaluate activity against chronic kidney disease, eighty-four (84) rats were screened and divided into fourteen (14) groups. For comparative analysis, the groups were divided as follows: normal control (group 1 (G1)), placebo control (group 2 (G2)), disease control (group 3 (G3)), treatment groups with individual components (group 4 (G4), group 5 (G5) and group 6 (G6), such as inulin, betaine and resistant starch, respectively), tested composition (group 7 (G7) - group 11 (G11) (combination of inulin with betaine at different dose levels), tested composition Group 12 (G12) - Group 13 (G13) (combination of inulin, betaine and resistant starch) and reference standard (Group 14 (G14)) (activated carbon) Table 1 provides detailed information on the different groups and treatments, carried out in a trial where G4-G14 are the treatment groups.The experiment was carried out for 3 months in two stages.

- 17 043686- 17 043686

Таблица 1Table 1

№ п/п No. Группа Group Название группы Group name Количес тво животны X (самки крыс) Number of animals X (female rats) Доза (г/кг, п/о) Dose (g/kg, po) 1 1 G1 G1 Нормальный контроль Normal control 6 6 Нормальный контроль Normal control 2 2 G2 G2 Плацебо-контроль Placebo control 6 6 Плацебо-контроль Placebo control 3 3 G3 G3 Контроль заболевания Disease control 6 6 Контроль заболевания Disease control 4 4 G4 G4 Инулин Inulin 6 6 Инулин (1,03 г/кг) Inulin (1.03 g/kg) 5 5 G5 G5 Бетаин Betaine 6 6 Бетаин (0,03 г/кг) Betaine (0.03 g/kg) 6 6 G6 G6 Резистентный крахмал Resistant starch 6 6 Резистентный крахмал (0,10 г/кг) Resistant starch (0.10 g/kg) 7 7 G7 G7 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин) (Пр. 1) Inulin combination (Inulin+Betaine) (Exp. 1) 6 6 Инулин (0,88 г/кг) + Бетаин (0,11 г/кг) Inulin (0.88 g/kg) + Betaine (0.11 g/kg) 8 8 G8 G8 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин) (Пр. 2) Inulin combination (Inulin+Betaine) (Project 2) 6 6 Инулин (0,93 г/кг) + Бетаин (0,10 г/кг) Inulin (0.93 g/kg) + Betaine (0.10 g/kg) 9 9 G9 G9 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин) (Пр. 3) Inulin combination (Inulin+Betaine) (Project 3) 6 6 Инулин (1,03 г/кг) + Бетаин (0,03 г/кг) Inulin (1.03 g/kg) + Betaine (0.03 g/kg) 10 10 G10 G10 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин) (Пр. 4) Inulin combination (Inulin+Betaine) (Project 4) 6 6 Инулин (1,03 г/кг) + Бетаин (0,01 г/кг) Inulin (1.03 g/kg) + Betaine (0.01 g/kg) И AND G11 G11 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин) (Пр. 5) Inulin combination (Inulin+Betaine) (Project 5) 6 6 Инулин (0,93 г/кг) + Бетаин (0,001 г/кг) Inulin (0.93 g/kg) + Betaine (0.001 g/kg) 12 12 G12 G12 Комбинация инулина (Инулин+Бетаин+Резистентный крахмал) (Пр. 6) Inulin combination (Inulin+Betaine+Resistant starch) (Project 6) 6 6 Инулин (1,03 г/кг) + Бетаин (0,01 г/кг) + Резистентный крахмал (0,10 г/кг) Inulin (1.03 g/kg) + Betaine (0.01 g/kg) + Resistant starch (0.10 g/kg) 13 13 G13 G13 Комбинация инулина Ину л ин+Б етаин+Резистентный крахмал (Пр. 7) Inulin combination Inu l in + B etaine + Resistant starch (Project 7) 6 6 Инулин (1,03 г/кг) + Бетаин (0,01 г/кг) + Резистентный крахмал (0,05 г/кг) Inulin (1.03 g/kg) + Betaine (0.01 g/kg) + Resistant starch (0.05 g/kg) 14 14 G14 G14 Эталон для сравнения Standard for comparison 6 6 Активированный уголь (0,62 г/кг) Activated carbon (0.62 g/kg)

Протокол лечения:Treatment protocol:

Исследуемых животных обследовали в течение 13 недель и проводили двухстадийную хирургическую процедуру по лигированию и удалению почки.Study animals were monitored for 13 weeks and underwent a two-stage surgical procedure to ligate and remove the kidney.

Стадия 1: Делали вентральный разрез по средней линии брюшной полости, чтобы обнажить левую почку животного, и орган освобождали от окружающей ткани. Кусок шовного материала налагали и лигировали вокруг каждого полюса почки в положении ее одной трети. Треть почки на каждом полюсе иссекали выше лигатур, и разрез брюшной полости закрывали.Stage 1: A ventral incision is made along the midline of the abdomen to expose the animal's left kidney, and the organ is freed from surrounding tissue. A piece of suture material was placed and ligated around each pole of the kidney at its one-third position. One-third of the kidney at each pole was excised above the ligatures, and the abdominal incision was closed.

Стадия 2: Эту процедуру осуществляли через 7 дней после стадии 1. Животных помещали в положение лежа на животе и делали разрез параллельно средней линии. Делали вход в брюшную полость и правую почку освобождали от окружающей ткани. Почку осторожно извлекали из разреза, надпочечник освобождали и возвращали в брюшную полость. Почечные кровеносные сосуды и мочеточник лигировали или каутеризировали. Затем почку удаляли, делая поперечный надрез сосудов и мочеточника чуть дистальнее лигатуры или каутеризированного участка. Разрез кожи закрывали зажимами для ран.Stage 2: This procedure was performed 7 days after stage 1. Animals were placed in a prone position and an incision was made parallel to the midline. An entrance was made into the abdominal cavity and the right kidney was freed from surrounding tissue. The kidney was carefully removed from the incision, the adrenal gland was released and returned to the abdominal cavity. The renal blood vessels and ureter were ligated or cauterized. The kidney was then removed by making a transverse incision into the vessels and ureter just distal to the ligature or cauterized area. The skin incision was closed with wound clamps.

Лечение: все группы лечения получали лечение ежедневно в течение 13 недель после стадии 2 операции. Сбор крови и биохимический анализ осуществляли после завершения лечения всех групп, получавших лечение, в конце 13-й недели лечения.Treatment: All treatment groups received treatment daily for 13 weeks after stage 2 surgery. Blood collection and biochemical analysis were performed after completion of treatment for all treatment groups at the end of the 13th week of treatment.

Табл. 2 представляет обобщенные результаты, полученные при введении Исследуемой композиции/Состава против 5/6 нефрэктомия-индуцированной хронической болезни почек у крыс.Table 2 presents summarized results obtained upon administration of the Test Composition/Formulation against 5/6 nephrectomy-induced chronic kidney disease in rats.

- 18043686- 18043686

Таблица 2table 2

Г руппа Group Название группы Group name IS IS PCS PCS Среднее значение (мг/л) Average value (mg/l) % снижения % reduction Среднее значение (мг/л) Average value (mg/l) % снижения % reduction G1 G1 Нормальный контроль Normal control 3,26 3.26 0 0 0,15 0.15 0 0 G2 G2 Плацебо-контроль Placebo control 3,16 3.16 0 0 0,22 0.22 0 0 G3 G3 Контроль заболевания Disease control 7,33 7.33 0 0 1,13 1.13 0 0 G4 G4 Инулин Inulin 5,55 5.55 24,29 24.29 0,84 0.84 25,66 25.66 G5 G5 Бетаин Betaine 7,01 7.01 4,37 4.37 1,09 1.09 3,54 3.54 G6 G6 RS R.S. 6,5 6.5 11,33 11.33 1,01 1.01 10,62 10.62 G7 G7 I+B (Пр. 1) I+B (Ex. 1) 4,31 4.31 41,20 41.20 0,65 0.65 42,48 42.48 G8 G8 I+B (Пр. 2) I+B (Ex. 2) 3,83 3.83 47,75 47.75 0,55 0.55 51,33 51.33 G9 G9 I+B (Пр. 3) I+B (Ex. 3) 3,72 3.72 49,25 49.25 0,51 0.51 54,87 54.87 G10 G10 I+B (Пр. 4) I+B (Ex. 4) 3,78 3.78 48,43 48.43 0,52 0.52 53,98 53.98 G11 G11 I+B (Пр. 5) I+B (Ex. 5) 4,21 4.21 42,57 42.57 0,63 0.63 44,25 44.25 G12 G12 I+B+RS (Пр. 6) I+B+RS (Ex. 6) 3,69 3.69 49,66 49.66 0,50 0.50 55,75 55.75 G13 G13 I+B+RS (Пр. 7) I+B+RS (Project 7) 3,67 3.67 49,93 49.93 0,49 0.49 56,64 56.64 G14 G14 Активированный уголь Activated carbon 3,86 3.86 47,34 47.34 0,56 0.56 50,44 50.44

*Все указанные выше значения являются средними значениями*All values shown above are average values

Интерпретация и выводыInterpretation and conclusions

Поскольку существует множество причин, лежащих в основе заболеваний почек, как обсуждается выше в описании, существуют важные биохимические параметры, такие как Индоксилсульфат (IS) и Пара-крезилсульфат (PCS), для диагностики CKD, где уровень этих параметров существенно повышается.Since there are many underlying causes of kidney disease, as discussed above in the description, there are important biochemical parameters such as Indoxyl Sulfate (IS) and Para-Cresyl Sulfate (PCS) for the diagnosis of CKD, where the level of these parameters is significantly increased.

В приведенном выше исследовании изучали % снижения уровня IS и PCS в крови для различных испытываемых композиций. Для группы нормального контроля (G1) и группы плацебо-контроля (G2) не наблюдали значительной разницы в уровнях IS и PCS в крови. По сравнению с G1 и G2 в группе контроля заболевания (G3) наблюдали значительное повышение уровня IS и PCS в крови. Это в конечном итоге подтверждает, что модель заболевания была успешно индуцирована с состоянием CKD у всех животных.The above study examined the % reduction in blood IS and PCS levels for the various compositions tested. For the normal control group (G1) and the placebo control group (G2), no significant difference in IS and PCS blood levels was observed. Compared with G1 and G2, a significant increase in IS and PCS levels in the blood was observed in the disease control group (G3). This ultimately confirms that the disease model was successfully induced with the CKD condition in all animals.

Анализ важных биомаркеровAnalysis of important biomarkers

Как видно из данных, представленных в табл. 2, можно сделать следующее наблюдение:As can be seen from the data presented in table. 2, the following observation can be made:

Инулин (G4), при введении отдельно, показал значительное снижение уровня IS и PCS в крови, т.е., 24,29 и 25,66% соответственно. Но бетаин (G5), при введении отдельно, не показал никакого значительного эффекта. Снижение уровня IS и PCS в крови составило только 4,37 и 3,54% соответственно, для бетаина, и это указывает на то, что сам по себе бетаин не играет никакой роли в снижении уровня IS и PCS в крови. Что касается резистентного крахмала (G6), также при введении отдельно не наблюдали клинически значимого снижения уровня IS и PCS в крови. Снижение уровня IS и PCS в крови в случае резистентного крахмала составило 11,33 и 10,62% соответственно. Отдельное введение инулина, бетаина и резистентного крахмала показывает, что только инулин может считаться имеющим некоторый существенный эффект на снижение уровней IS и PCS в крови.Inulin (G4), when administered alone, showed a significant reduction in blood IS and PCS levels, i.e., 24.29 and 25.66%, respectively. But betaine (G5), when administered alone, did not show any significant effect. The reduction in blood IS and PCS levels was only 4.37 and 3.54%, respectively, for betaine, indicating that betaine itself does not play any role in reducing blood IS and PCS levels. As for resistant starch (G6), also when administered separately, no clinically significant reduction in IS and PCS levels in the blood was observed. The reduction in blood IS and PCS levels in the case of resistant starch was 11.33 and 10.62%, respectively. Separate administration of inulin, betaine and resistant starch shows that only inulin can be considered to have some significant effect on reducing IS and PCS levels in the blood.

По сравнению с указанным выше, когда инулин и бетаин вводили вместе или в комбинации (G7G11), наблюдали значительное снижение уровней IS и PCS в крови, в пределах от 41,20 до 49,25% и от 42,48 до 54,87% соответственно. Это показывает, что, хотя бетаин сам по себе не играет никакой роли в контроле уровней IS и PCS, но он синергетически усиливает эффект инулина, т.е. комбинация инулина и бетаина обеспечивает синергетический эффект в снижении уровней IS и PCS в крови. Также можно наблюдать, что, когда комбинацию инулина и бетаина вводили в разумно выбранном количестве в диапазоне 90-99 мас.%, в расчете на массу композиции для инулина и 0,5-10 мас.%, в расчете на массу композиции для бетаина, наблюдали значительный синергетический эффект для G8, G9 и G10.Compared to above, when inulin and betaine were administered together or in combination (G7G11), a significant reduction in blood IS and PCS levels was observed, ranging from 41.20 to 49.25% and from 42.48 to 54.87% respectively. This shows that although betaine itself does not play any role in controlling IS and PCS levels, it synergistically enhances the effect of inulin, i.e. the combination of inulin and betaine provides a synergistic effect in reducing IS and PCS levels in the blood. It can also be observed that when the combination of inulin and betaine was administered in a judiciously selected amount in the range of 90-99% by weight based on the weight of the composition for inulin and 0.5-10% by weight based on the weight of the composition for betaine, observed significant synergistic effects for G8, G9 and G10.

Также можно наблюдать, что, когда резистентный крахмал добавляли к комбинации инулина и бетаина (G12 и G13), наблюдали еще большее снижение уровней IS и PCS в крови, указывающее на то, что даже резистентный крахмал дополнительно способствовал синергетическому эффекту композиции по настоящему изобретению. Эффект, полученный с комбинацией инулина и бетаина, сопоставим и/или лучше, чем в группе эталона для сравнения (G14), особенно комбинация инулина и бетаина при объединении в разумно выбранных количествах показала более высокий эффект по сравнению с эталоном активированным углем. Аналогичным образом, комбинация инулина, бетаина и резистентного крахмала показала более высокий эффект по сравнению с эталоном - активированным углем.It can also be observed that when resistant starch was added to the combination of inulin and betaine (G12 and G13), an even greater reduction in blood levels of IS and PCS was observed, indicating that even resistant starch further contributed to the synergistic effect of the composition of the present invention. The effect obtained with the combination of inulin and betaine is comparable and/or better than that of the reference group (G14), especially the combination of inulin and betaine when combined in judiciously selected amounts showed a higher effect compared to the reference activated carbon. Similarly, the combination of inulin, betaine and resistant starch showed a higher effect compared to the reference activated carbon.

На основании полученного результата можно сделать вывод, что испытываемая композиция/состав по настоящему изобретению, т.е. комбинация инулина и бетаина или комбинация инулина, бетаина и резистентного крахмала, обладает синергетической активностью по сравнению с отдельными компонентами, а также лечение было эффективным для контроля функции почек путем снижения уровня связанных с белками уремических токсинов, таких как индоксилсульфат (IS) и пара-крезилсульфат (PCS).Based on the result obtained, it can be concluded that the tested composition/formulation according to the present invention, i.e. the combination of inulin and betaine, or the combination of inulin, betaine and resistant starch, has synergistic activity compared with the individual components, and the treatment was effective in controlling kidney function by reducing levels of protein-bound uremic toxins such as indoxyl sulfate (IS) and para-cresyl sulfate (PCS).

Что касается смертности: в течение 13 недель лечения во всех группах лечения (G4-G14) смертRegarding mortality: during 13 weeks of treatment in all treatment groups (G4-G14) deaths

Claims (8)

ность не наблюдали.ity was not observed. ЗаключениеConclusion На основании экспериментального исследования, проведенного на животных, можно сделать вывод, что исследуемая композиция/состав по настоящему изобретению, т.е. комбинация инулина и бетаина и комбинация инулина, бетаина с дополнительным активным ингредиентом(ингредиентами), таким как резистентный крахмал, оказалась более эффективной для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при CKD и обладает синергетическим эффектом (G7-G13, особенно G8-10 и G1213) по сравнению с отдельными активными ингредиентами. В частности, эффект при использовании синергетической комбинации инулина и бетаина или инулина, бетаина и дополнительных активных ингредиентов, таких как резистентный крахмал, оказался более высоким по сравнению с эталоном - активированным углем.Based on the experimental study conducted on animals, it can be concluded that the test composition/formulation of the present invention, i.e. the combination of inulin and betaine and the combination of inulin, betaine with additional active ingredient(s) such as resistant starch were more effective in reducing the levels of protein-bound uremic toxins in CKD and had a synergistic effect (G7-G13, especially G8-10 and G1213 ) compared to individual active ingredients. In particular, the effect when using a synergistic combination of inulin and betaine or inulin, betaine and additional active ingredients such as resistant starch was higher compared to the standard - activated carbon. Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его осуществления, специалисты в данной области техники поймут, что возможны различные адаптации, изменения, модификации, замены, удаления или добавления процедур и протоколов без отступления от сущности и объема изобретения. Например, эффективные дозировки, отличные от конкретных доз, описанных выше, могут быть применимы как следствие изменений в ответной реакции млекопитающего, подвергающегося лечению по любому из показаний при помощи соединений по изобретению, указанных выше. Наблюдаемые специфические фармакологические ответы могут варьироваться на основании и в зависимости от конкретных выбранных активных соединений или присутствия фармацевтических носителей, а также от типа используемого состава и режима введения, и такие ожидаемые вариации или различия в результатах предусматриваются в соответствии с целями и практикой настоящего изобретения. Поэтому предполагается, что изобретение должно определяться объемом формулы изобретения, которая следует ниже, и что такая формула изобретения должна интерпретироваться настолько широко, насколько это разумно.Although the invention has been described and illustrated with reference to certain specific embodiments, those skilled in the art will appreciate that various adaptations, changes, modifications, substitutions, deletions or additions of procedures and protocols are possible without departing from the spirit and scope of the invention. For example, effective dosages other than the specific dosages described above may be useful as a consequence of changes in the response of a mammal being treated for any of the indications with the compounds of the invention described above. The specific pharmacological responses observed may vary based on and depending on the particular active compounds selected or the presence of pharmaceutical carriers, as well as the type of formulation and mode of administration used, and such expected variations or differences in results are contemplated by the objects and practice of the present invention. It is therefore intended that the invention should be defined by the scope of the claims that follow and that such claims should be interpreted as broadly as is reasonable. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Фармацевтическая композиция для снижения уровня связанных с белками уремических токсинов при хронической болезни почек (CKD), включающая комбинацию:1. A pharmaceutical composition for reducing the level of protein-bound uremic toxins in chronic kidney disease (CKD), comprising a combination of: (a) инулина или его фармацевтически приемлемых солей и (b) бетаина или его фармацевтически приемлемых солей, где количество инулина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 90 до 99 мас.%, в расчете на массу композиции и где количество бетаина или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,5 до 10 мас.%, в расчете на массу композиции.(a) inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof; and (b) betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the amount of inulin or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 90 to 99% by weight, based on the weight of the composition and wherein the amount of betaine or pharmaceutically acceptable salts thereof is salts range from 0.5 to 10 wt.%, based on the weight of the composition. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция дополнительно включает дополнительные активные ингредиенты, выбранные из резистентного крахмала, короткоцепочечной жирной кислоты (кислот) или ее фармацевтически приемлемых солей, омега-3 жирной кислоты, или их комбинации.2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the composition further comprises additional active ingredients selected from resistant starch, short-chain fatty acid(s) or pharmaceutically acceptable salts thereof, omega-3 fatty acid, or a combination thereof. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где количество резистентного крахмала составляет от 0,8 до 9 мас.% в расчете на массу композиции.3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the amount of resistant starch is from 0.8 to 9 wt.% based on the weight of the composition. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, где количество омега-3 жирной кислоты составляет от 0,89 до 9 мас.% в расчете на массу композиции.4. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the amount of omega-3 fatty acid is from 0.89 to 9 wt.% based on the weight of the composition. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, где количество короткоцепочечной жирной кислоты (кислот) или ее фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,8 до 8,2 мас.% в расчете на массу композиции.5. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the amount of short-chain fatty acid(s) or pharmaceutically acceptable salts thereof is from 0.8 to 8.2 wt.% based on the weight of the composition. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты.6. The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising pharmaceutically acceptable excipients. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из разбавителя, разрыхлителя, связующего, глиданта, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества, носителя, антиоксиданта, консерванта, ароматизатора, подсластителя, растворителя, агента покрытия, солюбилизирующего агента и любой их комбинации.7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the pharmaceutically acceptable excipients are selected from a diluent, a disintegrant, a binder, a glidant, a lubricant, a surfactant, a carrier, an antioxidant, a preservative, a flavoring agent, a sweetener, a solvent, a coating agent, a solubilizing agent, and any their combinations. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция находится в форме таблетки, капсулы, саше, пилюли, твердой капсулы, заполненной жидкостью или твердым веществом, мягкой капсулы, порошка, гранулы, суспензии, раствора, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, эмульсии, сиропа.8. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the composition is in the form of a tablet, capsule, sachet, pill, hard capsule filled with liquid or solid, soft capsule, powder, granule, suspension, solution, modified release dosage form, emulsion, syrup. --
EA202192788 2020-01-27 2021-01-25 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING THE LEVEL OF PROTEIN-BOUND UREMIC TOXINS EA043686B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202021003641 2020-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA043686B1 true EA043686B1 (en) 2023-06-13

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101157220B1 (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
KR20110018434A (en) Manufacture process for the preparation of an iron containing phosphate adsorbent
FI88580C (en) Foerfarande Foer framstaellning av ett depotpreparat av Ibuprofen
US9918941B2 (en) Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them
JP6386011B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising Krebs cycle precursor salts, in particular citrate, and their use as medicaments
JP5879358B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising bicarbonate and their use as medicaments in the treatment and / or prevention of urolithiasis and related diseases
WO2013160792A1 (en) Compositions comprising ornithine alpha-ketoglutarate, processes for their preparation and their use.
JP2013542975A (en) Pharmaceutical compositions comprising citric acid and bicarbonate and their use for treating cystinuria
AU2021214954B2 (en) Pharmaceutical composition for reducing protein bound uremic toxins
EA043686B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING THE LEVEL OF PROTEIN-BOUND UREMIC TOXINS
US20190125792A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
KR20170012169A (en) Complex preparation for oral use
JP3502951B2 (en) Hyperlipidemia treatment
US7572832B2 (en) Non-hygroscopic L-carnitine salts
KR20170026241A (en) Complex preparation for oral use
JP5414233B2 (en) Oral composition
WO2024121732A1 (en) Composition for the modified release of biological polyamines, in particular spermidine
EA040171B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF OBESITY AND ITS ASSOCIATED DISORDERS AND METHOD FOR ITS PRODUCTION
JP2001342127A (en) Intestinally absorbable antiinflmmatory factor- containing immunological substance and application thereof
JP2001354555A (en) Prophylactic agent for disease
US20040091545A1 (en) Solid polyunsaturated fatty acid compositions