【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高脂血症治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】血液中の脂質濃度は動脈硬化と密接な関
係にあり、高脂血症が続くと各臓器ことに心臓、脳、お
よび肝臓の血管の硬化を起こす。血中脂質特に、コレス
テロールとトリグリセライドの増加は危険因子となって
いる。
【０００３】血中脂質は、カイミクロン（乳状脂粒）、
極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度タンパク
質（ＬＤＬ）、高密度タンパク質（ＨＤＬ）に分類され
ている。
【０００４】これらの血中脂質の状況により高脂血症は
６型に分類されている。Ｉ型は食事療法で対処されてい
るが、ＩＩ型以上の重篤な場合にはクロフィブレートな
どの薬剤による治療が必要とされている。
【０００５】従って、高脂血症治療剤はこれらの病態に
有効であるため、今まで種々の薬剤が開発されてきてい
る。これら従来の薬剤は副作用が少ないとされてはいた
が、種々の疑問が副作用と臨床効果の両面において出さ
れている。副作用としては、白血球減少、肝障害、筋痛
などの諸症状がある。高脂血症治療剤は長期間服用する
ためより安全な薬剤が望まれている。
【０００６】また、シネフリンは化学名を４−ヒドロキ
シ−α−［（メチルアミノ）メチル］−ベンゼンメタノ
ールといい、古くから知られている公知化合物〔メルク
インデックス 第７版 〕である。
【０００７】その薬理作用についてはアドレナリン様血
圧降下作用が知られているが、脂質代謝改善作用につい
ては知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長期
服用しても安全な高脂血症治療剤を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
の達成のために多数の化合物について種々検討した結
果、シネフリンが有意に血中コレステロール、トリグリ
セライドを低下させることを見いだし、更にその知見に
基づき本発明を完成するに至った。
【００１０】即ち本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【００１２】で表されるシネフリンを有効成分として含
有することを特徴とする高脂血症治療剤である。
【００１３】本発明の高脂血症治療剤の有効成分である
シネフリンは、西ドイツ特許５６６，５７８号明細書に
示される既知の化合物である。
【００１４】本発明の高脂血症治療剤は、下記に示すご
とく経口製剤の形態で用いられる。
【００１５】すなわち、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、坑酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、
界面活性剤、可塑剤などを混合して、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤、錠剤として投与され得る。
【００１６】上記製剤化するに際しては、通常の製剤化
の方法が使用できる。
【００１７】賦形剤としては、たとえばマンニトール、
キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、
結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、りん酸水素カルシウム、コムギデ
ンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイ
ショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、
デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ
酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドな
どが挙げられる。
【００１８】崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・
Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンな
どが挙げられる。
【００１９】結合剤としては、たとえばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアル
コール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラ
ガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン
グリコールエステルなどが挙げられる。
【００２０】滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、
マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツ
ロウなどが挙げられる。
【００２１】抗酸化剤としては、たとえばジブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチル
ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロー
ル、クエン酸などが挙げられる。
【００２２】コーティング剤としては、たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテート
トリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタ
レート、セラックなどが挙げられる。
【００２３】着色剤としては、たとえばタール色素、酸
化チタンなどが挙げられる。
【００２４】矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン
酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
【００２５】界面活性剤としては、たとえばポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、
モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビ
タン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベ
ート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、シ
ョ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２６】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。
【００２７】本発明の高脂血症治療剤の有効成分である
シネフリンは、成人に対し１日当り１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜６００ｍｇ投与する。
【発明の効果】本発明の高脂血症治療剤の有効成分であ
るシネフリンは、血中の中性脂肪、トリグリセライド、
およびコレステロールを低下させる作用を示すので高脂
血症治療剤として有用である。
【００２８】
【実施例】
【００２９】試験例１
【００３０】（試験食）
検体１；表１に示す餌にシネフリン０．１％含有させた
試験食
検体２；表１に示す餌にシネフリン０．５％含有させた
試験食
対照検体；表１に示す試験食
【００３１】
【表１】
【００３２】（試験動物）ウイスター系雄性ラット（４
週齢、体重６０〜７０ｇ） ３群１８匹
（試験方法）ラットを金網飼育ケージに１匹ずつ飼育し
た（室温２３度）。
【００３３】１群６匹づつ３群に分け、各群のラットに
試験食（検体１，２，対照検体）および水を１４日間自
由に摂取させた。摂取量は、毎日、体重は１日おきに測
定した。飼育終了後、臓器重量を測定し、肝臓および血
清中の脂質濃度を測定した。
【００３４】（結果）結果を表２〜９に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia. [0002] The lipid concentration in the blood is closely related to arteriosclerosis, and if hyperlipidemia continues, the organs of the heart, brain and liver become hardened in each organ. Increases in blood lipids, especially cholesterol and triglycerides, are risk factors. [0003] Blood lipids include chamicron (milky fat particles),
It is classified into very low density lipoprotein (VLDL), low density protein (LDL), and high density protein (HDL). [0004] Hyperlipidemia is classified into type 6 depending on the status of these blood lipids. Type I is treated with diet, but in severe cases of type II and above, treatment with drugs such as clofibrate is required. [0005] Therefore, since the therapeutic agent for hyperlipidemia is effective for these conditions, various agents have been developed so far. Although these conventional drugs are said to have few side effects, various questions have been raised regarding both side effects and clinical effects. Side effects include various symptoms such as leukopenia, liver damage, and muscle pain. Since a therapeutic agent for hyperlipidemia is taken for a long period of time, a safer drug is desired. [0006] Synephrine has a chemical name of 4-hydroxy-α-[(methylamino) methyl] -benzenemethanol and is a known compound [Merck Index 7th edition] which has been known for a long time. As for its pharmacological action, an adrenaline-like hypotensive action is known, but its lipid metabolism improving action is not known. [0008] It is an object of the present invention to provide a therapeutic agent for hyperlipidemia which is safe even if taken for a long period of time. Means for Solving the Problems As a result of various studies on a large number of compounds to achieve the above object, the present inventors have found that synephrine significantly lowers blood cholesterol and triglyceride, Further, based on the knowledge, the present invention has been completed. That is, the present invention provides a compound of the formula (I) A therapeutic agent for hyperlipidemia, comprising synephrine represented by the formula (1) as an active ingredient. Synephrine, which is an active ingredient of the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention, is a known compound described in West German Patent 566,578. The therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention is used in the form of an oral preparation as shown below. That is, excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, coloring agents, flavoring agents,
A surfactant, a plasticizer and the like may be mixed and administered as granules, powders, capsules, and tablets. In preparing the above-mentioned preparation, a usual preparation method can be used. As the excipient, for example, mannitol,
Xylitol, sorbitol, glucose, sucrose, lactose,
Crystalline cellulose, crystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl starch,
Dextrin, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, carboxyvinyl polymer, light silicic anhydride, titanium oxide, magnesium aluminate metasilicate,
Examples include polyethylene glycol and medium-chain fatty acid triglyceride. Disintegrators include low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, croscarmellose sodium
Type A (actisol), starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch and the like. Examples of the binder include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, pregelatinized starch, agar, tarragant, sodium alginate and propylene glycol alginate. And the like. Examples of the lubricant include stearic acid,
Magnesium stearate, calcium stearate,
Polyoxyl stearate, cetanol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane,
Examples include microcrystalline wax, beeswax, and beeswax. Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate, butylhydroxyanisole (BHA), α-tocopherol, citric acid and the like. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate,
Carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer, cellulose acetate trimellitate (CAT), polyvinyl acetate phthalate, shellac, etc. . Examples of the coloring agent include tar dyes and titanium oxide. Examples of the flavoring agent include citric acid, adipic acid, ascorbic acid, menthol and the like. Examples of the surfactant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate,
Examples include sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polysorbates, sodium lauryl sulfate, macrogol, and sucrose fatty acid ester. Examples of the plasticizer include triethyl citrate, triacetin, cetanol and the like. Synephrine, which is an active ingredient of the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention, is 1 mg to 1000 m / day for an adult.
g, preferably 10 mg to 600 mg. EFFECT OF THE INVENTION Synephrine, which is an active ingredient of the therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention, contains triglyceride,
It is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia because it shows an action of lowering cholesterol. EXAMPLES Test Example 1 (Test meal) Sample 1; Test meal sample 2 containing 0.1% synephrine in the diet shown in Table 1; Synephrine 0 in the diet shown in Table 1 Test food control sample containing 0.5%; test food shown in Table 1 [Table 1] (Test animals) Male Wistar rats (4
(Week age, body weight: 60 to 70 g) Eighteen rats in three groups (test method) were reared one by one in a wire mesh rearing cage (room temperature 23 ° C). Each group was divided into three groups of six animals, and rats in each group were allowed to freely ingest test foods (samples 1, 2 and control samples) and water for 14 days. Intake was measured daily and body weight every other day. After the rearing, the organ weight was measured, and the lipid concentrations in the liver and serum were measured. (Results) The results are shown in Tables 2 to 9. [Table 2] [Table 3] [Table 4] [0038]
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フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/137
A61P 3/06
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Fields surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31/137 A61P 3/06 CA (STN) MEDLINE (STN) BIOSIS (STN) EMBASE (STN)