EA043523B1 - APPLICATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AMITRYPTYLINE FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL NEUROPATHIC PAIN - Google Patents
APPLICATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AMITRYPTYLINE FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL NEUROPATHIC PAIN Download PDFInfo
- Publication number
- EA043523B1 EA043523B1 EA201992542 EA043523B1 EA 043523 B1 EA043523 B1 EA 043523B1 EA 201992542 EA201992542 EA 201992542 EA 043523 B1 EA043523 B1 EA 043523B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- weight
- composition
- chemotherapy
- treatment
- amitriptyline
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 57
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 48
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 48
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 107
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 52
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 11
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 claims description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 21
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 13
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 13
- -1 amitriptyline hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 4
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 4
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 231100001157 chemotherapeutic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940031674 laureth-7 Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 125000005373 siloxane group Chemical group [SiH2](O*)* 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FWFUWXVFYKCSQA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-2-(prop-2-enoylamino)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C FWFUWXVFYKCSQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от 10 до 30 мас.%, по отношению к общей массе композиции, амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при местном лечении периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.The invention relates to a pharmaceutical composition containing from 10 to 30 wt.%, relative to the total weight of the composition, amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the topical treatment of peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy.
Периферическая нейропатическая боль вызывается повреждением нервных структур, таких как периферические нервные окончания или ноцирецепторы, которые становятся чрезвычайно чувствительными к стимуляции и могут генерировать импульсы в отсутствие стимуляции.Peripheral neuropathic pain is caused by damage to nerve structures such as peripheral nerve endings or nociceptors, which become extremely sensitive to stimulation and can fire impulses in the absence of stimulation.
Это повреждение может возникать по многим причинам, таким как травма, заболевания, такие как диабет, опоясывающий лишай и запущенные раковые заболевания, химиотерапевтическое лечение или, кроме того, химический ожог. Повреждения периферического нерва могут давать в результате патологические состояния, отличающиеся присутствием непрерывной спонтанной боли, которая является поверхностной (ощущение болезненного ожога или холода) или глубокой (ощущение сдавливания или сжатия, пароксизмальной боли (электрические разряды, прострел) при клиническом исследовании, с гипоэстезией или, наоборот, гипералгезией (повышенной реакцией на опасные стимулы), аллодинией (болью, вызываемой неболезненным стимулом) или кроме того, гиперпатией (стойкой болью в ходе обычно не ноцицептивных многократных стимуляций). Нейропатии могут также быть связаны с сенсорными признаками, такими как парестезия, онемение, прурит.This damage can occur due to many reasons such as injury, diseases such as diabetes, shingles and advanced cancers, chemotherapy treatment or in addition a chemical burn. Damage to the peripheral nerve can result in pathological conditions characterized by the presence of continuous spontaneous pain, which is superficial (sensation of a painful burn or cold) or deep (sensation of squeezing or constriction, paroxysmal pain (electrical discharges, lumbago) on clinical examination, with hypoesthesia or, on the contrary, hyperalgesia (increased response to noxious stimuli), allodynia (pain evoked by a non-noxious stimulus) or in addition, hyperpathia (persistent pain during usually non-nociceptive repeated stimulation).Neuropathies may also be associated with sensory signs such as paresthesia, numbness , prurit.
Химически вызываемые нейропатии являются особенно частыми, лишающими трудоспособности и сложными для лечения. Они являются дозозависимыми. Повреждение периферических нервов представляет собой главную часть неврологических повреждений, связанных с токсичностью химиотерапии. Оно представляет собой последствие прямого токсического повреждения аксона или демиелинизации и представляет собой наиболее частый ограничивающий фактор после гематологической токсичности.Chemically induced neuropathies are particularly common, disabling and difficult to treat. They are dose dependent. Peripheral nerve damage represents a major portion of the neurological damage associated with chemotherapy toxicity. It represents a consequence of direct toxic axonal injury or demyelination and is the most common limiting factor after hematologic toxicity.
Таким образом, до появления химически вызываемых нейропатий, дозы химиотерапии будут уменьшаться или лечение даже может приостанавливаться, таким образом, составляя реальное уменьшение шансов пациента.Thus, before the onset of chemically induced neuropathies, chemotherapy doses will be reduced or treatment may even be suspended, thus amounting to a real reduction in the patient's chances.
Таким образом, можно наблюдать нейропатии после лечения алкалоидами (винкристином, винбластином, винорелбином), часто приводящего к повреждению мелких нервных волокон, производными платины (оксалиплатином, цисплатином, карбоплатином), анти-топоизомеразами (VP16), ингибиторами протеасом (бортезомибом, карфилзомибом), производными талидомида, такими как леналидомид, таксанами, такими как таксол или таксотер, которые, вместо этого, воздействуют на крупные нервные волокна.Thus, neuropathies can be observed after treatment with alkaloids (vincristine, vinblastine, vinorelbine), often leading to damage to small nerve fibers, platinum derivatives (oxaliplatin, cisplatin, carboplatin), anti-topoisomerases (VP16), proteasome inhibitors (bortezomib, carfilzomib), thalidomide derivatives such as lenalidomide, taxanes such as taxol or taxotere, which instead act on large nerve fibers.
Также имеются нейропатии после лечения с помощью иммунотерапии, такой, например, как антиCD20, анти-CD30, анти-CD38.There are also neuropathies after treatment with immunotherapy, such as anti-CD20, anti-CD30, anti-CD38.
Это химически вызываемая боль возникает в соответствии с плохо понимаемыми механизмами, таким образом, определенные авторы думают, что она вызывается прямым токсическим воздействием на сенсорный аксон, демиелинизацией или, кроме того, ухудшением метаболизма кальция, связанным с повреждениями митохондрий, места действия паклитакселя и винкристина, например.This chemically induced pain occurs according to poorly understood mechanisms, so certain authors think that it is caused by direct toxic effects on the sensory axon, demyelination, or, in addition, impairment of calcium metabolism associated with mitochondrial damage, the site of action of paclitaxel and vincristine. For example.
Таким образом, известно, что таксаны проникают в спинальные ганглии, микротрубочки, митохондрии и нервные окончания, соли платины проникают в миелин и ионные каналы, в то время как алкалоиды воздействуют на миелин и микротрубочки.Thus, taxanes are known to penetrate dorsal ganglia, microtubules, mitochondria and nerve endings, platinum salts penetrate myelin and ion channels, while alkaloids affect myelin and microtubules.
Эта нейропатическая боль часто является стойкой к обычному анальгетическому лечению и приводит к уменьшению доз или даже к прекращению химиотерапии. В настоящее время ее лечат лечением per os, включающим антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин, и тому подобное) и/или антиэпилептические вещества (габапентин, прегабалин). К сожалению, это системное лечение вызывает большие побочные воздействия (головокружение, сонливость, потерю памяти, сухость во рту или даже задержку мочеиспускания, тошноту, и тому подобное), приводя к плохому соблюдению режима лечения и к контролю боли, который не является особенно удовлетворительным.This neuropathic pain is often resistant to conventional analgesic treatment and leads to dose reduction or even discontinuation of chemotherapy. Currently, it is treated with oral treatment, including antidepressants (amitriptyline, duloxetine, venlafaxine, etc.) and/or antiepileptic agents (gabapentin, pregabalin). Unfortunately, this systemic treatment causes major side effects (dizziness, drowsiness, memory loss, dry mouth or even urinary retention, nausea, and the like), leading to poor compliance and pain control that is not particularly satisfactory.
Эта боль в основном влияет на кисти и стопы и приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с функциональной беспомощностью, которая может простираться до неспособности ходить, сложностей с захватом, ухудшения сна, появления депрессивного синдрома или даже суицидальной тенденции. Влияние на социальную и профессиональную жизнь также может быть очень значительным.This pain mainly affects the hands and feet and leads to a significant deterioration in the quality of life of patients with functional helplessness, which can extend to the inability to walk, difficulty grasping, poor sleep, depressive syndrome or even suicidal tendencies. The impact on social and professional life can also be significant.
Интенсивность боли часто описывается как острая пациентами, которые оценивают их боль как превышающую 7/10 на визуальной аналоговой шкале (боль градуируется от 0 до 10).The intensity of pain is often described as severe by patients who rate their pain as greater than 7/10 on a visual analogue scale (pain ranges from 0 to 10).
Нейропатическая боль, вызываемая химиотерапией, является в основном токсичной по происхождению, как упоминается выше, в то время как нейропатии после опоясывающего лишая, как правило, связаны с повреждением нервов из-за предыдущей инфекции вируса опоясывающего герпеса. Поврежденные нервы больше не могут правильно передавать сигналы от кожи в мозг. Трициклические антидепрессанты представляют собой химические соединения, обнаруженные в начале 1950 гг. Их широко используют для лечения различных психиатрических расстройств, в частности, депрессии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, энуреза у детей, биполярных расстройств и гиперактивности. Они также используются как анальгетики.Chemotherapy-induced neuropathic pain is primarily toxic in origin, as mentioned above, while post-shingles neuropathies are typically associated with nerve damage due to previous herpes zoster virus infection. Damaged nerves can no longer properly transmit signals from the skin to the brain. Tricyclic antidepressants are chemical compounds discovered in the early 1950s. They are widely used to treat various psychiatric disorders, particularly depression, panic disorders, obsessive-compulsive disorders, enuresis in children, bipolar disorders and hyperactivity. They are also used as analgesics.
Эти соединения, как правило, вводят перорально.These compounds are typically administered orally.
- 1 043523- 1 043523
Амитриптилин представляет собой трициклический антидепрессант, обнаруженный в 1960 году, который часто рекомендуется в качестве лечения первой линии для большой депрессии, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), генерализированного тревожного расстройства (GAD), социофобии (SP), панического расстройства, фибромиалгии, хронической скелетно-мышечной боли, акинезии при болезни Паркинсона, катаплексии, мигреней, болезни Паркинсона, вазомоторных симптомов менопаузы, ночного энуреза, предменструального дисфорического расстройства (PMDD), биполярного расстройства, булимии, обсессивно-компульсивных расстройств (OCD) и нейропатической боли.Amitriptyline is a tricyclic antidepressant discovered in 1960 that is often recommended as first-line treatment for major depression, post-traumatic stress disorder (PTSD), generalized anxiety disorder (GAD), social phobia (SP), panic disorder, fibromyalgia, chronic musculoskeletal muscle pain, akinesia in Parkinson's disease, cataplexy, migraines, Parkinson's disease, vasomotor symptoms of menopause, nocturnal enuresis, premenstrual dysphoric disorder (PMDD), bipolar disorder, bulimia, obsessive-compulsive disorder (OCD) and neuropathic pain.
В прошлом, пациенты, как правило, лечились посредством введения анальгетиков для облегчения боли. В основном было предпочтительным пероральное введение.In the past, patients were typically treated by administering analgesics to relieve pain. Oral administration has generally been preferred.
Однако пероральное введение амитриптилина, как и всех трициклических антидепрессантов, имеет множество побочных воздействий, связанных с их антихолинэргическими воздействиями (риск артериальной гипотензии, синусовой тахикардии или суправентрикулярной тахикардии, в редких случаях AVB, затуманенного зрения, сухости во рту, покраснения кожи, острой задержки мочеиспускания или замедления мочеиспускания), анти-а-адренергическими воздействиями (риск седации, гипотензии, импотенции), с воздействием центрального ингибитора симпатетического рефлекса или других мембраностабилизирующих воздействий (про-аритмогенного воздействия). В частности, одно из ужасных и страшных воздействий амитриптилина представляет собой пролонгацию QT, которая может приводить к смерти пациента, за которым не следят как следует.However, oral administration of amitriptyline, like all tricyclic antidepressants, has many side effects associated with their anticholinergic effects (risk of hypotension, sinus tachycardia or supraventricular tachycardia, in rare cases AVB, blurred vision, dry mouth, skin flushing, acute urinary retention or slowing urination), anti-a-adrenergic effects (risk of sedation, hypotension, impotence), with the effect of a central inhibitor of the sympathetic reflex or other membrane-stabilizing effects (pro-arrhythmogenic effects). In particular, one of the terrible and scary effects of amitriptyline is QT prolongation, which can lead to death in a patient who is not monitored properly.
В частности, в ходе перорального введения амитриптилина для лечения диабетической нейропатической боли, сообщается о случаях седации, ортостатической гипотензии и об антихолинэргических воздействиях (например, в частности, Kiani et al, Iran J Pharm. Res. 2015 Fall; 14(4): 1263-8). В долговременной перспективе, пациенты сообщают о проблемах с памятью, о сложностях с концентрацией со значительными воздействиями на качество их работы или на их повседневную жизнь.In particular, sedation, orthostatic hypotension, and anticholinergic effects have been reported during oral administration of amitriptyline for the treatment of diabetic neuropathic pain (eg, in particular, Kiani et al, Iran J Pharm. Res. 2015 Fall; 14(4): 1263 -8). In the long term, patients report problems with memory and difficulty concentrating, with significant impacts on the quality of their work or their daily life.
Кроме того, эффективность перорально вводимого амитриптилина является медленной (требуется 5-7 дней лечения, чтобы начать оценивать эффективность продукта), различается для разных пациентов и является неполной. Как следствие, для преодоления этих недостатков часто необходимо использовать сочетания анальгетиков.In addition, the effectiveness of orally administered amitriptyline is slow (requiring 5-7 days of treatment to begin to evaluate the effectiveness of the product), varies between patients, and is incomplete. As a consequence, combinations of analgesics are often necessary to overcome these disadvantages.
В дополнение к этому, пероральный прием трициклических антидепрессантов часто имеет плохую репутацию у пациентов из-за их применения при различных психиатрических расстройствах.In addition to this, oral tricyclic antidepressants often have a bad reputation among patients due to their use in various psychiatric disorders.
При таких проблемах с пероральным лечением, делаются попытки местного лечения. Эффективность амитриптилина, вводимого местным образом при нейропатической боли, не демонстрировалось. В частности, статья Thompson et al., Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain, J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503, делает вывод, что контролируемые клинические исследования показывают, что амитриптилин при местном введении является неэффективным при лечении нейропатической боли. Максимально используемая доза составляет 5% для пациента, страдающего множественным склерозом и демонстрирующего нейропатическую боль. Подобным же образом, статья A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy, Support Care Cancer, 2014 July; 22(7): 1807-1814, делает вывод, что композиция для местного введения, содержащая 2 мас.% кетамина и 4 мас.% амитриптилина, является неэффективной при лечении нейропатической боли после химиотерапии.For such problems with oral treatment, topical treatment is attempted. The effectiveness of topically administered amitriptyline for neuropathic pain has not been demonstrated. In particular, the article by Thompson et al., Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain, J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503, concludes that controlled clinical trials indicate that topical amitriptyline is ineffective in the treatment of neuropathic pain. The maximum dose used is 5% for a patient suffering from multiple sclerosis and demonstrating neuropathic pain. Similarly, the article A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy, Support Care Cancer, 2014 July; 22(7): 1807-1814, concludes that a topical composition containing 2 wt% ketamine and 4 wt% amitriptyline is ineffective in the treatment of neuropathic pain after chemotherapy.
Таким образом, удовлетворительного лечения нейропатической боли, вызываемой химиотерапией нет. Кроме того, лечение, объединяющее кетамин и амитриптилин, которое, видимо, дает результаты для пациентов с нейропатической болью после опоясывающего лишая или с нейропатической болью диабетического происхождения, не дает возможности для преодоления нейропатической боли, вызываемой химиотерапией, как отмечено при рассмотренных выше клинических исследованиях фазы III.Thus, there is no satisfactory treatment for neuropathic pain caused by chemotherapy. In addition, treatments combining ketamine and amitriptyline, which appear to provide results for patients with neuropathic pain after herpes zoster or with neuropathic pain of diabetic origin, do not provide an opportunity to overcome chemotherapy-induced neuropathic pain, as noted in the phase clinical trials discussed above III.
Кроме того, предусмотренные дозы, несмотря на обессиливающую природу этой боли, никогда не превышают 5%, ни перорально, ни местным образом.In addition, the prescribed doses, despite the debilitating nature of this pain, never exceed 5%, either orally or locally.
Кроме того, пациенты, страдающими нейропатиями в конечностях (ноги и руки), часто демонстрируют поврежденную или даже растрескавшуюся и сухую кожу.Additionally, patients suffering from neuropathies in the extremities (legs and arms) often exhibit damaged or even cracked and dry skin.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание композиции на основе амитриптилина, которая является эффективной при нанесении на кожу, при лечении периферических нейропатий и, в частности, нейропатий, вызываемых химиотерапией.It is therefore an object of the present invention to provide an amitriptyline-based composition which is effective when applied to the skin in the treatment of peripheral neuropathies and, in particular, chemotherapy-induced neuropathies.
Также целью настоящего изобретения является композиция на основе амитриптилина, которая дает возможность, в дополнение к преодолению нейропатической боли, возврата к более здоровой и более увлаженной коже.It is also an object of the present invention to provide an amitriptyline-based composition that enables, in addition to overcoming neuropathic pain, a return to healthier and more hydrated skin.
Другие цели настоящего изобретения станут понятны при чтении описания и примеров, которые следуют далее.Other objects of the present invention will become apparent from reading the description and examples that follow.
Неожиданно обнаружено, что фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для местного применения, по меньшей мере 10 мас.% амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, наносимая местным образом, делает возможным эффективное лечение периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией (или периферической нейропатий, вызываемой химиотерапией CIPN).Surprisingly, it has been discovered that a topical pharmaceutical composition containing, in a pharmaceutically acceptable carrier suitable for topical application, at least 10% by weight of amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, applied topically, enables effective treatment of peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy ( or peripheral neuropathies caused by CIPN chemotherapy).
- 2 043523- 2 043523
Таким образом, целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для местного применения, от 10 до 30 мас.%, по отношению к общей массе композиции, амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при местном лечении периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.Thus, the object of the present invention is a pharmaceutical composition containing, in a pharmaceutically acceptable carrier suitable for topical administration, from 10 to 30% by weight, based on the total weight of the composition, amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the topical treatment of peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy.
Местное применение композиции по настоящему изобретению представляет сбой эффективное лечение периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.Topical application of the composition of the present invention does not effectively treat peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy.
Кроме того, местное применение композиции по настоящему изобретению демонстрирует мало побочных воздействий или даже вообще их не демонстрирует. В частности, в месте нанесения композиции не наблюдается раздражения кожи.In addition, topical application of the composition of the present invention shows few or even no side effects. In particular, no skin irritation is observed at the site of application of the composition.
Амитриптилин имеет формулу (I) нижеAmitriptyline has formula (I) below
В контексте настоящего изобретения, термин фармацевтически приемлемая соль амитриптилина как предполагается, означает соли амитриптилина, совместимые с фармацевтической композицией, то есть, предназначенные для введения людям. В частности, термин фармацевтически приемлемая соль амитриптилина как предполагается, означает гидраты, сольваты, соли кислот, такие как гидрохлориды и клатраты амитриптилина.In the context of the present invention, the term pharmaceutically acceptable amitriptyline salt is intended to mean amitriptyline salts compatible with a pharmaceutical composition, that is, intended for administration to humans. In particular, the term pharmaceutically acceptable amitriptyline salt is intended to mean hydrates, solvates, acid salts such as amitriptyline hydrochlorides and clathrates.
Амитриптилина гидрохлорид будет применяться как наиболее предпочтительная соль амитриптилина.Amitriptyline hydrochloride will be used as the most preferred salt of amitriptyline.
Как указано выше, местное нанесение композиции по настоящему изобретению представляет собой эффективное лечение периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.As stated above, topical application of the composition of the present invention is an effective treatment for peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy.
Применение композиции по настоящему изобретению при лечении нейропатической боли, вызываемой химиотерапией, делает возможным получение особенно наглядных результатов по сравнению с результатами, полученными ранее. Таким образом, можно уменьшить боль, классифицируемую согласно простой численной шкале в пределах между 4/10 и 7/10, согласно пациентам, до практически нулевого значения для всех пациентов после 1 месяца лечения.The use of the composition of the present invention in the treatment of neuropathic pain caused by chemotherapy makes it possible to obtain particularly striking results in comparison with the results obtained previously. In this way, it is possible to reduce pain, classified according to a simple numerical scale ranging between 4/10 and 7/10, according to patients, to practically zero for all patients after 1 month of treatment.
Применение композиции по настоящему изобретению при лечении нейропатической боли, вызываемой химиотерапией, дает возможность для продолжения лечения с помощью химиотерапии, которое часто должно прерываться или откладываться из-за сильной нейропатической боли.The use of the composition of the present invention in the treatment of neuropathic pain caused by chemotherapy makes it possible to continue treatment with chemotherapy, which often must be interrupted or delayed due to severe neuropathic pain.
Таким образом, целью настоящего изобретения является также применение композиции по настоящему изобретению в контексте сочетанной химиотерапии для лечения рака и лечения нейропатической боли, которая может вызываться химиотерапией. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может вводиться между режимами химиотерапии и может таким образом давать возможность для продолжения лечения.Thus, it is also an object of the present invention to use the composition of the present invention in the context of concomitant chemotherapy for the treatment of cancer and the treatment of neuropathic pain that may be caused by chemotherapy. Thus, the composition of the present invention can be administered between chemotherapy regimens and can thus enable continued treatment.
Кроме того, автор обнаружил, что композиция по настоящему изобретению может наноситься превентивно перед лечением с помощью химиотерапии и неожиданно имеет нейропротекторное воздействие, которое может дать возможность для уменьшения или даже предотвращения нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.In addition, the author has discovered that the composition of the present invention can be applied prophylactically before treatment with chemotherapy and unexpectedly has neuroprotective effects that may provide an opportunity to reduce or even prevent neuropathic pain caused by chemotherapy.
Таким образом, композиция по настоящему изобретению может также вводиться перед началом лечения с помощью химиотерапии, введение композиции по настоящему изобретению продолжается в ходе режимов химиотерапии и между ними, и при необходимости продолжаться после лечения в зависимости от состояния нейропатической боли.Thus, the composition of the present invention can also be administered before the start of treatment with chemotherapy, the administration of the composition of the present invention continues during and between chemotherapy regimens, and optionally continues after treatment depending on the condition of the neuropathic pain.
Композиция по настоящему изобретению содержит от 10 до 30 мас.%, предпочтительно от 10 до 20% и, в частности, от более чем 10 до 15 мас.% амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли по отношению к общей массе композиции.The composition of the present invention contains from 10 to 30% by weight, preferably from 10 to 20% and in particular from more than 10 to 15% by weight of amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the composition.
Особенно предпочтительно, амитриптилин представляет собой единственный фармацевтический активный агент композиции по настоящему изобретению.Particularly preferably, amitriptyline is the sole pharmaceutical active agent of the composition of the present invention.
В предпочтительной форме, композиция содержит амитриптилин в рассмотренных выше долях как единственный агент для лечения боли, в частности, без какого-либо другого анальгетического агента или антидепрессанта, или противоэпилептического агента, также иногда рекомендуемого для лечения нейропатической боли, такого, например, как лидокаин, габапентин, прегабалин, баклофен, капсаицин, кетамин.In a preferred form, the composition contains amitriptyline in the above-mentioned proportions as the sole agent for the treatment of pain, in particular without any other analgesic agent or antidepressant or antiepileptic agent also sometimes recommended for the treatment of neuropathic pain, such as lidocaine, gabapentin, pregabalin, baclofen, capsaicin, ketamine.
Это является особенно преимущественным в контексте настоящего изобретения, поскольку, в противоположность предыдущему уровню техники, амитриптилин сам по себе при содержании по меньшей мере 10 мас.%, демонстрирует хорошую эффективность при лечении периферической нейропатической боли, вызываемой химиотерапией.This is particularly advantageous in the context of the present invention since, in contrast to the prior art, amitriptyline alone, at a content of at least 10% by weight, shows good efficacy in the treatment of peripheral neuropathic pain caused by chemotherapy.
- 3 043523- 3 043523
Необходимо также отметить, что нанесение композиции на эксплантаты кожи в модели ex vivo дает в результате в прохождение в кровоток меньше 0,1% по отношению к количеству амитриптилина, присутствующего в композиции. Очень низкий переход в кровоток дает возможность для устранения побочных воздействий, отмеченных для лечения, применяемого при нейропатиях, известного из литературы. В частности, биопреобразование в нортриптилин является очень малым.It should also be noted that application of the composition to skin explants in an ex vivo model results in passage into the bloodstream of less than 0.1% relative to the amount of amitriptyline present in the composition. The very low transfer into the bloodstream makes it possible to eliminate the side effects noted for the treatment used for neuropathies known from the literature. In particular, bioconversion to nortriptyline is very low.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, находятся в форме эмульсии типа масло в воде.The pharmaceutical compositions of the present invention are typically in the form of an oil-in-water emulsion.
Эти композиции содержат в качестве главных компонентов по меньшей мере жирные вещества, один или несколько гидратирующих активных агентов, неионные поверхностно-активные вещества.These compositions contain as main components at least fatty substances, one or more hydrating active agents, non-ionic surfactants.
Масляная фаза композиции по настоящему изобретению содержит одно или несколько жирных веществ.The oil phase of the composition of the present invention contains one or more fatty substances.
Термин жирное вещество, как предполагается, означает органическое соединение, которое не растворяется в воде при температуре окружающей среды (25°С) и при атмосферном давлении (1,013x105 Па) (растворимость меньше 5 мас.%, а предпочтительно, меньше 1 мас.%, еще более предпочтительно, меньше 0,1% масс). Они содержат в своей структуре по меньшей мере одну углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере 6 атомов углерода, и/или последовательность по меньшей мере из двух силоксановых групп. В дополнение к этому, жирные веществ, как правило, являются растворимыми в органических растворителях при таких же условиях температуры и давления, например, в хлороформе, дихлорметане, четыреххлористом углероде, этаноле, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране (THF), жидком вазелиновом масле или декаметилциклопентасилоксане.The term fatty substance is intended to mean an organic compound that is insoluble in water at ambient temperature (25°C) and atmospheric pressure (1.013 x 105 Pa) (solubility less than 5 wt.%, and preferably less than 1 wt.% , even more preferably less than 0.1% by weight). They contain in their structure at least one hydrocarbon chain containing at least 6 carbon atoms and/or a sequence of at least two siloxane groups. In addition to this, fatty substances are generally soluble in organic solvents under the same temperature and pressure conditions, such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, ethanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran (THF), liquid petrolatum or decamethylcyclopentasiloxane .
Предпочтительно, жирное вещество (вещества) выбирают из синтетических, животных, минеральных или растительных масел, силиконовых масел, жирных кислот, жирных спиртов, восков, смол и смесей этих соединений.Preferably, the fatty substance(s) are selected from synthetic, animal, mineral or vegetable oils, silicone oils, fatty acids, fatty alcohols, waxes, resins and mixtures of these compounds.
В качестве примера минерального масла, можно рассмотреть жидкие парафины различных вязкостей.As an example of mineral oil, we can consider liquid paraffins of various viscosities.
В качестве растительного масла, можно, в частности, рассмотреть сладкое миндальное масло, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло и подсолнечное масло.Examples of vegetable oils include sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil and sunflower oil.
В качестве животного масла, можно, в частности, рассмотреть ланолин, сквален, рыбий жир и норковый жир.Examples of animal oils to consider include lanolin, squalene, fish oil and mink oil.
В качестве синтетического масла, можно, в частности, рассмотреть сложные эфиры спиртов и жирных кислот, такие как цетиарилизононаноат, изопропилпальмитат и каприловые/каприлатные триглицериды.Examples of synthetic oils to consider include fatty acid esters of alcohols such as cetiarylisononanoate, isopropyl palmitate and caprylic/caprylate triglycerides.
В качестве примера силиконового масла, можно, в частности, рассмотреть диметикон и циклометикон.Examples of silicone oil include dimethicone and cyclomethicone.
В качестве примера жирной кислоты, можно, в частности, рассмотреть стеариновую кислоту и пальмитиновую кислоту.As an example of a fatty acid, stearic acid and palmitic acid may be considered in particular.
В качестве примера жирного спирта, можно, в частности, рассмотреть стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт.As an example of a fatty alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol may be considered in particular.
В качестве воска, можно, в частности, рассмотреть пчелиный воск (или белый воск), карнаубский воск и канделильский воск.Waxes to consider include beeswax (or white wax), carnauba wax, and candelilla wax.
В качестве смолы, можно, в частности, рассмотреть силиконовую смолу.As a resin, silicone resin can be considered in particular.
Особенно предпочтительно, жирное вещество (вещества) композиции по настоящему изобретению выбирают из минеральных масел, жирных кислот, восков и смесей этих соединений.Particularly preferably, the fatty substance(s) of the composition of the present invention are selected from mineral oils, fatty acids, waxes and mixtures of these compounds.
Наиболее предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит смесь одного или нескольких минеральных масел, одной или нескольких жирных кислот и одного или нескольких восков.Most preferably, the composition of the present invention contains a mixture of one or more mineral oils, one or more fatty acids and one or more waxes.
Жирное вещество (вещества) предпочтительно составляют от 15% до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции, и в частности, от 20% до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции.The fatty substance(s) preferably comprise from 15% to 25% by weight based on the total weight of the composition, and in particular from 20% to 25% by weight based on the total weight of the composition.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ, которые предпочтительно являются неионными, и которые могут быть или не быть оксиэтиленированными.The composition of the present invention may also contain one or more surfactants, which are preferably nonionic, and which may or may not be oxyethylenated.
Особенно предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько неоксиэтиленированных неионных поверхностно-активных веществ.Particularly preferably, the composition of the present invention contains one or more non-oxyethylenated nonionic surfactants.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать самоэмульгирующиеся системы глюколипидов, такие как смеси жирного спирта и алкилгликозидов, содержащих от 10 до 16 атомов углерода, и, в частности, смесь цетилстеарилового спирта и цетиарилглюкозида.The compositions of the present invention may also contain self-emulsifying glucolipid systems, such as mixtures of fatty alcohol and alkyl glycosides containing from 10 to 16 carbon atoms, and in particular a mixture of cetyl stearyl alcohol and cetiaryl glucoside.
Неионное поверхностно-активное вещество (вещества) может преимущественно выбираться из сложных сорбитановых эфиров, сложных эфиров глицерина и смесей этих соединений, полаксамеров.The non-ionic surfactant(s) may advantageously be selected from sorbitan esters, glycerol esters and mixtures of these compounds, polaxamers.
В качестве сложного сорбитанового эфира, можно, в частности, рассмотреть сорбитанстеарат или сорбитанолеат.Suitable sorbitan esters include, in particular, sorbitan stearate or sorbitan oleate.
В качестве сложного глицеринового эфира, можно, в частности, рассмотреть глицерилстеарат.As a glycerol ester, glyceryl stearate can be considered in particular.
Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит смесь одного или нескольких сложных сорбитановых эфиров и одного или нескольких сложных эфиров глицерина.Preferably, the composition of the present invention contains a mixture of one or more sorbitan esters and one or more glycerol esters.
- 4 043523- 4 043523
Преимущественно, поверхностно-активное вещество (вещества), которое можно применять в композиции по настоящему изобретению, составляет, когда оно присутствует, от 2% до 8%, предпочтительно, от 2% до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.Advantageously, the surfactant(s) that can be used in the composition of the present invention constitute, when present, from 2% to 8%, preferably from 2% to 5% by weight, based on the total weight of the composition.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать один или несколько гелеобразующих агентов.The composition of the present invention may also contain one or more gelling agents.
По настоящему изобретению, гелеобразующий агент представляет собой любое соединение, которое при добавлении к композиции повышает вязкость указанной композиции, гелеобразующий агент составляет от 0,01% до 4 мас.%, предпочтительно, от 0,01% до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.According to the present invention, a gelling agent is any compound which, when added to a composition, increases the viscosity of said composition, the gelling agent being from 0.01% to 4% by weight, preferably from 0.01% to 1% by weight, based on the total mass of the composition.
При повышении вязкости композиции по настоящему изобретению, указанная композиция становится более стабильной во времени.By increasing the viscosity of the composition of the present invention, the composition becomes more stable over time.
Гелеобразующий агент (агенты), который можно применять в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно выбираются из карбоксивиниловых полимеров (карбомера), производных на основе целлюлозы, ксантановых смол, растительных смол, силикатов алюминия/магния, гуаровых смол, полиакриламидных полимеров, акрилатных сополимеров, модифицированных крахмалов и смесей этих соединений.The gelling agent(s) that can be used in the composition of the present invention are preferably selected from carboxyvinyl polymers (carbomer), cellulose derivatives, xanthan gums, vegetable gums, aluminum/magnesium silicates, guar gums, polyacrylamide polymers, acrylate copolymers, modified starches and mixtures of these compounds.
В качестве карбоксивинилового полимера (карбомера), можно, в частности, рассмотреть Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF и Pemulen TR1, продаваемые Lubrizol.Examples of carboxyvinyl polymers (carbomers) include Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF and Pemulen TR1 sold by Lubrizol.
В качестве производного на основе целлюлозы, можно, в частности, рассмотреть гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу.As cellulose-based derivatives, hydroxypropyl methylcellulose and hydroxyethylcellulose can be considered in particular.
В качестве силиката алюминия/магния, можно, в частности, рассмотреть Veegum K и Veegum Ultra, продаваемые Vanderbilt.Examples of aluminum/magnesium silicates include Veegum K and Veegum Ultra, sold by Vanderbilt.
В качестве полиакриламидного полимера можно, в частности, рассмотреть смесь полиакриламид/С13_14 изопарафин/лаурет-7, например, такую, как продается SEPPIC под торговым наименованием Sepigel 305.As a polyacrylamide polymer, one can in particular consider a polyacrylamide/C 13 - 14 isoparaffin/laureth-7 mixture, for example such as is sold by SEPPIC under the trade name Sepigel 305.
В качестве модифицированного крахмала, можно, в частности, рассмотреть Structures Solanace, продаваемые Akzo Nobel.As a modified starch, consider, in particular, Structures Solanace, sold by Akzo Nobel.
Предпочтительно, по настоящему изобретению, гелеобразующий агент (агенты), который можно применять по настоящему изобретению выбирается из карбоксивиниловых полимеров (карбомера).Preferably, in the present invention, the gelling agent(s) that can be used in the present invention are selected from carboxyvinyl polymers (carbomer).
Гелеобразующий агент (агенты), который можно применять в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно составляет, когда он присутствует, от 0,1% до 4 мас.% по отношению к общей массе композиции.The gelling agent(s) that may be used in the composition of the present invention preferably, when present, range from 0.1% to 4% by weight, based on the total weight of the composition.
Композиция по настоящему изобретению преимущественно содержит воду.The composition of the present invention advantageously contains water.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько гидратирующих активных агентов.In one preferred embodiment, the composition of the present invention contains one or more hydrating active agents.
Гидратирующий активный агент представляет собой активный агент, который может уменьшать состояние сухости эпидермиса.A hydrating active agent is an active agent that can reduce the condition of epidermal dryness.
Таким образом, термин гидратирующий активный агент, как предполагается, означает, в целом, соединение, которое действует на барьерную функцию, с целью поддержания гидратирования рогового слоя, или окклюзивное соединение.Thus, the term hydrating active agent is intended to mean generally a compound that acts on a barrier function to maintain hydration of the stratum corneum, or occlusive compound.
Можно, в частности, рассмотреть керамиды, соединения на основе сфингоидов, лецитины, гликоспинголипиды, фосфолипиды, холестерин и его производные, фитостеролы (стигмастерол, Р-ситостерол, кампестерол), 1,2-диацилглицерин, 4-хроманон, пентациклические тритерпены, гликозаминогликаны, сахара, полисахариды, мочевину и глицерин.One can, in particular, consider ceramides, sphingoid-based compounds, lecithins, glycospingolipids, phospholipids, cholesterol and its derivatives, phytosterols (stigmasterol, P-sitosterol, campesterol), 1,2-diacylglycerol, 4-chromanone, pentacyclic triterpenes, glycosaminoglycans, sugars, polysaccharides, urea and glycerin.
Предпочтительно, гидратирующий активный агент представляет собой глицерин.Preferably, the hydrating active agent is glycerol.
Преимущественно, гидратирующий активный агент (агенты), который можно применять в композиции по настоящему изобретению, составляет, когда он присутствует, от 7% до 15 мас.% по отношению к общей массе композиции.Advantageously, the hydrating active agent(s) that can be used in the composition of the present invention, when present, range from 7% to 15% by weight, based on the total weight of the composition.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать одну или несколько добавок, или сочетания добавок, выбранных из консервантов, стабилизаторов, усилителей аромата и регуляторов рН.The composition of the present invention may also contain one or more additives, or combinations of additives selected from preservatives, stabilizers, flavor enhancers and pH adjusters.
В качестве консерванта, можно, в частности, рассмотреть феноксиэтанол.Phenoxyethanol can be considered in particular as a preservative.
Разумеется, специалисты в данной области выберут различные добавки или сочетания добавок, принимая при этом во внимание обеспечение того, чтобы свойства, изначальное связанные с композицией по настоящему изобретению, не ухудшались или ухудшались только немного из-за предусмотренных добавок.Of course, those skilled in the art will select various additives or combinations of additives, taking into account ensuring that the properties originally associated with the composition of the present invention are not, or only slightly, impaired by the additives provided.
Добавки, когда они присутствуют в композиции по настоящему изобретению, как правило, составляют, каждая, от 0,001% до 20 мас.% по отношению к общей массе композиции.Additives, when present in the composition of the present invention, generally range from 0.001% to 20% by weight, based on the total weight of the composition, each.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, композиция содержит от 10% до 30%, предпочтительно, от 10% до 20 мас.%, более предпочтительно, от более 10% до 15 мас.% амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, от 2% до 8 мас.% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ,In one preferred embodiment of the present invention, the composition contains from 10% to 30%, preferably from 10% to 20% by weight, more preferably from more than 10% to 15% by weight of amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from 2 % to 8 wt.% of one or more non-ionic surfactants,
- 5 043523 от 15% до 25 мас.% одного или нескольких жирных веществ, от 0,1% до 4 мас.% одного или нескольких гелеобразующих агентов, от 7% до 15 мас.% одного или нескольких гидратирующих активных агентов, необязательно, от 0 до 3 мас.% одного или нескольких консервантов, необязательно, от 0 до 1 мас.% одного или нескольких регуляторов рН с тем, чтобы поддерживать рН примерно при 7, в частности, в пределах между 6,5 и 7,5, воду.- 5 043523 from 15% to 25% by weight of one or more fatty substances, from 0.1% to 4% by weight of one or more gelling agents, from 7% to 15% by weight of one or more hydrating active agents, optionally, from 0 to 3% by weight of one or more preservatives, optionally from 0 to 1% by weight of one or more pH adjusters, so as to maintain the pH at approximately 7, in particular between 6.5 and 7.5, water.
Эти композиции являются особенно эффективными при лечении нейропатической боли, вызываемой химиотерапией, поскольку они дают возможность не только для эффективного лечения боли, но также и для восстановления кожи, которая часто дегидратируется на болезненных конечностях.These compositions are particularly effective in the treatment of neuropathic pain caused by chemotherapy, as they provide the opportunity not only to effectively treat pain, but also to restore skin that is often dehydrated on painful extremities.
Предпочтительно, поверхностно-активное вещество (вещества), жирное вещество (вещества), гелеобразующий агент (агенты), гидратирующий активный агент (агенты) и консервант (консерванты) являются такими, как определено выше.Preferably, the surfactant(s), fatty substance(s), gelling agent(s), hydrating active agent(s) and preservative(s) are as defined above.
Особенно предпочтительно, в этом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению содержит от 10% до 30%, предпочтительно, от 10% до 20 мас.%, более предпочтительно, от 10,5% до 15 мас.% амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, от 2% до 8 мас.% одного или нескольких поверхностно-активных веществ, выбранных из сложных сорбитановых эфиров, сложных эфиров глицерина и смесей этих соединений, или других поверхностноактивных веществ, делающих возможной стабилизацию препарата:Particularly preferably, in this embodiment, the composition of the present invention contains from 10% to 30%, preferably from 10% to 20% by weight, more preferably from 10.5% to 15% by weight of amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof , from 2% to 8% by weight of one or more surfactants selected from sorbitan esters, glycerol esters and mixtures of these compounds, or other surfactants enabling stabilization of the preparation:
от 15% до 25 мас.% одного или нескольких жирных веществ, включая минеральные масла, жирные кислоты, воски и смеси этих соединений, от 0,1% до 4 мас.% одного или нескольких гелеобразующих агентов, включая карбоксивиниловые полимеры, от 7% до 15 мас.% одного или нескольких гидратирующих активных агентов, необязательно, от 0 до 3 мас.% одного или нескольких консервантов, необязательно, от 0 до 1 мас.% одного или нескольких регуляторов рН, воду.from 15% to 25% by weight of one or more fatty substances, including mineral oils, fatty acids, waxes and mixtures of these compounds, from 0.1% to 4% by weight of one or more gelling agents, including carboxyvinyl polymers, from 7% up to 15% by weight of one or more hydrating active agents, optionally from 0 to 3% by weight of one or more preservatives, optionally from 0 to 1% by weight of one or more pH adjusters, water.
Наиболее предпочтительно, в этом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению содержит от 10% до 30%, предпочтительно, от 10% до 20 мас.%, более предпочтительно, от 10,5% до 15 мас.% амитриптилина или его фармацевтически приемлемой соли, от 2% до 8 мас.% смеси нескольких неионных поверхностно-активных веществ, включая один или несколько сложных сорбитановых эфиров и один или несколько сложных эфиров глицерина, от 15% до 25 мас.% смеси одного или нескольких минеральных масел, одной или нескольких жирных кислот и одного или нескольких восков, от 0,1% до 4 мас.% одного или нескольких карбоксивиниловых полимеров (карбомера), от 7% до 15 мас.% глицерина, необязательно, от 0 до 3 мас.% одного или нескольких консервантов, необязательно, от 0 до 1 мас.% одного или нескольких регуляторов рН, вод.Most preferably, in this embodiment, the composition of the present invention contains from 10% to 30%, preferably from 10% to 20% by weight, more preferably from 10.5% to 15% by weight amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof , from 2% to 8% by weight a mixture of several nonionic surfactants, including one or more sorbitan esters and one or more glycerol esters, from 15% to 25% by weight a mixture of one or more mineral oils, one or more fatty acids and one or more waxes, from 0.1% to 4% by weight one or more carboxyvinyl polymers (carbomer), from 7% to 15% by weight glycerol, optionally from 0 to 3% by weight one or more preservatives , optionally, from 0 to 1 wt.% of one or more pH regulators, aq.
В частности, этот вариант осуществления делает возможным уменьшение или даже устранение, побочных воздействий, связанных с поглощением амитриптилина, в частности, раздражения кожи в месте нанесения композиции.In particular, this embodiment makes it possible to reduce, or even eliminate, side effects associated with the absorption of amitriptyline, in particular, skin irritation at the site of application of the composition.
Этот вариант осуществления также делает возможным получение хорошей стабильности во времени композиции по настоящему изобретению при температуре окружающей среды, а также при более высоких температурах хранения (например, при 45°С).This embodiment also makes it possible to obtain good stability over time of the composition of the present invention at ambient temperatures, as well as at higher storage temperatures (eg, 45°C).
Наконец, этот вариант осуществления дает преимущественную возможность для облегчения проникновения амитриптилина сквозь кожу без прохождения в кровоток. Большая часть амитриптилина концентрируется в дере. Таким образом, получается хорошая терапевтическая эффективность при хорошей переносимости.Finally, this embodiment offers the advantage of facilitating the penetration of amitriptyline through the skin without passing into the bloodstream. Most of the amitriptyline is concentrated in the tree. Thus, good therapeutic efficacy and good tolerability are obtained.
рН композиции по настоящему изобретению предпочтительно находится в пределах между 5 и 8 и регулируется с помощью основания типа NaOH или триэтаноламина.The pH of the composition of the present invention is preferably between 5 and 8 and is adjusted using a base such as NaOH or triethanolamine.
Композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию для местного нанесения.The composition of the present invention is a composition for topical application.
Композиция по настоящему изобретению может находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме, а более конкретно, в форме мазей, кремов, молочка, бальзамов. Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению находится в форме светлого и маслянистого крема.The composition of the present invention may be in liquid, paste or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, balms. Preferably, the composition of the present invention is in the form of a light and oily cream.
Следующие далее примеры иллюстрируют композицию по настоящему изобретению и преимущества этой композиции. Однако они не в коем случае не представляют собой ограничений настоящего изобретения, но просто иллюстрируют настоящее изобретение.The following examples illustrate the composition of the present invention and the advantages of this composition. However, they do not in any way constitute limitations on the present invention, but merely illustrate the present invention.
- 6 043523- 6 043523
ПримерыExamples
Пример 1. Композиция в форме эмульсии типа масло в воде.Example 1. Composition in the form of an oil-in-water emulsion.
АмитриптилинAmitriptyline
Г лицерилстеаратG liceryl stearate
Другие поверхностно-активные веществаOther surfactants
Жидкий парафинLiquid paraffin
Пальмитиновая кислотаPalmitic acid
Стеариновая кислотаStearic acid
Пчелиный воск (белый воск)Beeswax (white wax)
КарбомерCarbomer
ГлицеринGlycerol
Регулятор pH, по потребностиpH regulator, as needed
КонсервантPreservative
Вода мг мг мг мг мг мг мгWater mg mg mg mg mg mg mg
0,1 мг мг pH 6,9 по потребности по потребности, до 100 мг0.1 mg mg pH 6.9 as needed as needed, up to 100 mg
Крем, полученный таким образом, наносят один раз, утром и вечером, на болезненные зоны в популяции из 31 пациентов с периферической нейропатической болью, вызываемой химиотерапией. Его наносят на руки и ноги.The cream thus prepared was applied once, morning and evening, to the painful areas in a population of 31 patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathic pain. It is applied to the arms and legs.
Среди леченых пациентов различают три группы, в соответствии с тем, как долго присутствует нейропатическая боль.Patients treated are divided into three groups according to how long the neuropathic pain has been present.
Группу GR1 (11 пациентов) лечат в течение периода одного месяца после появления нейропатической боли. Эти пациенты чувствуют нейропатическую боль умеренной интенсивности (визуальная аналоговая шкала VAS=4/10) типа электрических разрядов, жжения, уколов булавок и иголок. Из-за появления этой изнурительной боли, дозы химиотерапии должны были уменьшаться в большинстве случаев, для 2 пациентов, химиотерапию должны были прекратить. Нанесение амитриптилинового крема, рассмотренного выше, в течение 3-5 дней является эффективным на 100% и полностью уменьшает боль (VAS 0/10). Лечение останавливают, без возобновления, через один месяц, делая возможным возобновление химиотерапии или повторное увеличение доз.Group GR1 (11 patients) was treated for a period of one month after the onset of neuropathic pain. These patients experience neuropathic pain of moderate intensity (visual analogue scale VAS=4/10) such as electrical shocks, burning, pinpricks and needles. Due to the onset of this debilitating pain, chemotherapy doses had to be reduced in most cases; for 2 patients, chemotherapy had to be discontinued. Application of the amitriptyline cream discussed above for 3-5 days is 100% effective and completely reduces pain (VAS 0/10). Treatment is stopped without resumption after one month, allowing chemotherapy to be resumed or doses increased again.
Группа GR2, пациенты (13) чувствуют нейропатическую боль в конечностях с интенсивностью от умеренной до острой (VAS в пределах между 5 и 7/10) типа жжения, электрических разрядов, уколов булавок и иголок, ощущение отека пострадавших зон. Нанесение амитриптилинового крема при 10% является эффективным (VAS 2-3/10) после 15 дней лечения. Через один месяц, боль исчезает (VAS 0/10) у всех пациентов. Пациенты, леченые от нейропатии, вызываемой химиотерапией, продолжают лечение в ходе режимов химиотерапии в качестве превентивной меры.Group GR2, patients (13) experience moderate to severe neuropathic pain in the extremities (VAS between 5 and 7/10) such as burning, electrical shocks, pin pricks, and a sensation of swelling in the affected areas. Application of amitriptyline cream at 10% is effective (VAS 2-3/10) after 15 days of treatment. After one month, pain disappears (VAS 0/10) in all patients. Patients treated for chemotherapy-induced neuropathy continue treatment with chemotherapy regimens as a preventative measure.
Группа GR3, пациенты (7) чувствуют нейропатическую боль острой интенсивности (VAS больше 7/10) типа жжения, электрических разрядов, прострела, уколов булавок и иголок, ощущение отека в пораженных зонах. Функциональные последствия являются большими (сложность захвата, когда поражены руки, сложности при ходьбе, когда поражены ноги, невозможность надеть закрытую обувь, невозможность надеть одежду на пораженную зону), и пациенты демонстрируют депрессивный синдром, связанный с нейропатической болью. Для последней группы пациентов, 10% амитриптилиновый крем начинает быть эффективным (потеря 3 пунктов VAS), начиная с одного месяца лечения. Лечение продолжают в течение 3 месяцев (VAS меньше 2/10).Group GR3, patients (7) feel neuropathic pain of acute intensity (VAS greater than 7/10) such as burning, electrical discharges, lumbago, pricks of pins and needles, a feeling of swelling in the affected areas. Functional consequences are great (difficulty grasping when the arms are affected, difficulty walking when the legs are affected, inability to wear closed shoes, inability to place clothing over the affected area), and patients demonstrate a depressive syndrome associated with neuropathic pain. For the latter group of patients, 10% amitriptyline cream begins to be effective (loss of 3 VAS points) starting with one month of treatment. Treatment is continued for 3 months (VAS less than 2/10).
Пример 2. Композиция в форме эмульсии типа масло в воде.Example 2. Composition in the form of an oil-in-water emulsion.
АмитриптилинAmitriptyline
Г лицерилстеаратG liceryl stearate
Другие поверхностно-активные веществаOther surfactants
Жидкий парафинLiquid paraffin
Пальмитиновая кислотаPalmitic acid
Стеариновая кислотаStearic acid
Пчелиный воск (белый воск)Beeswax (white wax)
КарбомерCarbomer
ГлицеринGlycerol
Регулятор pH, по потребностиpH regulator, as needed
КонсервантPreservative
Вода мг мг мг мг мг мг мгWater mg mg mg mg mg mg mg
0,1 мг мг pH 6,9 по потребности по потребности, до 100 мг0.1 mg mg pH 6.9 as needed as needed, up to 100 mg
Композицию в форме крема вводят пациентам, испытывающим нейропатическую боль острой интенсивности (VAS больше 7/10) типа жжения, электрических разрядов, прострела, уколов булавок и иголок, ощущение отека в пораженных зонах. Введение крема обеспечивает очень хороший контроль боли через один месяц лечения (VAS в пределах между 0 и 2/10).The composition in the form of a cream is administered to patients experiencing neuropathic pain of acute intensity (VAS greater than 7/10) such as burning, electrical discharges, lumbago, pricks of pins and needles, and a feeling of swelling in the affected areas. The cream provides very good pain control after one month of treatment (VAS between 0 and 2/10).
- 7 043523- 7 043523
Пример 3.Example 3.
Крем примера 1 наносят один раз, утром и вечером, на болезненные зоны у популяции из 5 пациентов, испытывающих периферическую нейропатическую боль после опоясывающего лишая.The cream of Example 1 was applied once, morning and evening, to painful areas in a population of 5 patients experiencing peripheral neuropathic pain following herpes zoster.
Пациенты чувствуют нейропатическую боль конечностей от умеренной до острой интенсивности (VAS в пределах между 6 и 8/10) типа жжения, электрических разрядов, уколов булавок и иголок, ощущение отека в пораженных зонах. Нанесение крема примера 1 на грудную клетку (4) и на бедра (1) является эффективным (VAS 2-3/10) после 15 дней лечения. Через один месяц, боль исчезает (VAS 0/10) у всех пациентов. Леченые пациенты могут прекратить лечение.Patients experience moderate to severe neuropathic extremity pain (VAS between 6 and 8/10) such as burning, electrical shocks, pin pricks, and swelling in the affected areas. Application of the cream of Example 1 to the chest (4) and thighs (1) is effective (VAS 2-3/10) after 15 days of treatment. After one month, pain disappears (VAS 0/10) in all patients. Treated patients may discontinue treatment.
Пример 4.Example 4.
Следующий далее крем приготавливают в форме эмульсии типа масло в воде.The following cream is prepared in the form of an oil-in-water emulsion.
Крем наносят один раз, утром и вечером, на болезненные зоны пациента, испытывающего постдиабетическую периферическую нейропатическую боль.The cream is applied once, morning and evening, to the painful areas of a patient experiencing post-diabetic peripheral neuropathic pain.
Пациент чувствует нейропатическую боль острой интенсивности (VAS больше 7/10) типа жжения, электрических разрядов, прострела, уколов булавок и иголок, ощущение отека в пораженных зонах. Функциональные последствия являются большими (сложность захвата, когда поражены руки, сложность при ходьбе, когда поражены ноги, невозможность надеть закрытую обувь, сложность при надевании одежды на пораженную зону). 10% амитриптилиноывый крем начинает быть эффективным (потеря 3 пунктов VAS), начиная с момента после одного месяца лечения. Лечение продолжают в течение 3 месяцев (VAS меньше 2/10).The patient feels neuropathic pain of acute intensity (VAS greater than 7/10) such as burning, electrical discharges, lumbago, pricks of pins and needles, a feeling of swelling in the affected areas. Functional consequences are great (difficulty grasping when the arms are affected, difficulty walking when the legs are affected, inability to put on closed shoes, difficulty putting clothing over the affected area). 10% amitriptyline cream begins to be effective (loss of 3 VAS points) starting after one month of treatment. Treatment is continued for 3 months (VAS less than 2/10).
Пример 5.Example 5.
Лечат 2 пациента, страдающих раком толстой кишки и имеющих режимы терапии R-CHOP как химиотерапию, которые испытывают после 1-го режима терапии острую нейропатию в руках типа уколов булавок и иголок, очень интенсивное болезненное ощущение холода, VAS 7-8/10. Столкнувшись с интенсивностью нейропатии, 2-й режим терапии R-CHOP отменен.We are treating 2 patients suffering from colon cancer and having R-CHOP therapy regimens as chemotherapy, who after the 1st therapy regimen experience acute neuropathy in the arms like pins and needles, a very intense painful sensation of cold, VAS 7-8/10. Faced with the intensity of the neuropathy, R-CHOP regimen 2 was discontinued.
За 7 дней перед 2-м режимом терапии пациенты наносят 10% амитриптилиновый крем на руки и продолжают нанесение в течение 7 дней после режима химиотерапии, не страдая нейропатией (VAS 12/10 без болезненного ощущения холода).Patients apply amitriptyline 10% cream to their hands 7 days before the 2nd chemotherapy regimen and continue application for 7 days after the chemotherapy regimen without suffering from neuropathy (VAS 12/10 without painful cold sensation).
Пример 6.Example 6.
Исследования ex vivo чрезкожного поглощения амитриптилина и присутствия фармакологически активного метаболита: нортриптилина.Ex vivo studies of the transdermal absorption of amitriptyline and the presence of the pharmacologically active metabolite: nortriptyline.
Композиция в форме крема, содержащего 10 мас.% амитриптилина гидрохлорида, наносят на образцы кожи человека. Эксперимент повторяют 3 раза с 3 образцами кожи от 3 различных доноров, то есть, так сказать, на 9 образцов. Образцы кожи устанавливают в ячейки Франца и доводят до температуры поверхности 32°С±1°С.The composition in the form of a cream containing 10 wt.% amitriptyline hydrochloride is applied to human skin samples. The experiment is repeated 3 times with 3 skin samples from 3 different donors, that is, so to speak, for 9 samples. Leather samples are placed in Franz cells and brought to a surface temperature of 32°C ± 1°C.
Препарат, содержащий 10 мас.% амитриптилина гидрохлорида, наносят посредством его однородного распределения с помощью шпателя, на каждый образец кожи при доле 10 мг на ячейку, соответствующей 5 мг/см2 кожи.The preparation containing 10 wt.% amitriptyline hydrochloride is applied by uniform distribution with a spatula to each skin sample at a proportion of 10 mg per cell, corresponding to 5 mg/cm 2 of skin.
Образцы кожи промывают через 16 часов после нанесения.Skin samples are washed 16 hours after application.
Каждый образец кожи помещают на поглощающую бумагу (с дермой, обращенной вниз) с помощью пинцета.Each skin sample is placed on absorbent paper (with the dermis facing down) using tweezers.
Роговой слой удаляют с помощью липких лент.The stratum corneum is removed using adhesive tapes.
После удаления рогового слоя, образец перфорируют. Затем эпидермис отделяют от дермы. Каждый из них помещают в отдельные флаконы.After removing the stratum corneum, the sample is perforated. The epidermis is then separated from the dermis. Each of them is placed in separate bottles.
- 8 043523- 8 043523
Затем различные образцы экстрагируют.The various samples are then extracted.
Эти исследования дают возможность отметить, что 90,6-98% амитриптилина остается на поверхности кожи. В дерме присутствует примерно 74% амитриптилина, по сравнению с 26% в эпидермисе.These studies make it possible to note that 90.6-98% of amitriptyline remains on the surface of the skin. Approximately 74% of amitriptyline is present in the dermis, compared with 26% in the epidermis.
Биологическая доступность амитриптилина составляет 22,5 мкг.The bioavailability of amitriptyline is 22.5 mcg.
Прохождение в кровоток меньше 0,1%, и наблюдается очень низкое биопреобразование амитриптилина в нортриптилин, примерно 25 нг.Passage into the bloodstream is less than 0.1%, and very low bioconversion of amitriptyline to nortriptyline is observed, approximately 25 ng.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1753577 | 2017-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043523B1 true EA043523B1 (en) | 2023-05-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018257483B2 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising at least amitriptyline, for the treatment of peripheral neuropathic pain | |
| KR102241660B1 (en) | Anticholinergic glycopyrrolate esters for the treatment of hyperhidrosis | |
| KR20010071301A (en) | Use of Tricyclic Antidepressants for Local Analgesia | |
| WO2009026178A2 (en) | High concentration local anesthetic formulations | |
| US20160184279A1 (en) | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY | |
| JP5409602B2 (en) | Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain | |
| US10391074B2 (en) | Topical preparation for pain relief | |
| US10137079B2 (en) | Transdermal composition for treating pain | |
| CA2422531C (en) | Topical analgesic compositions containing aliphatic polyamines and methods of using same | |
| EA043523B1 (en) | APPLICATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AMITRYPTYLINE FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL NEUROPATHIC PAIN | |
| KR20000075895A (en) | The use of levobupivacaine or ropivacaine in treating migraine | |
| KR20080097420A (en) | Topical preparation composition containing a thiourea derivative for preventing or treating pruritic or irritant skin diseases | |
| Chen | A COMPARATIVE STUDY OF EPHEDRINE, PSEUDO-EPHEDRINE AND ß-PHENYL-ETHYLAMINE: WITH REFERENCE TO THEIR EFFECTS ON THE PUPIL AND ON THE BLOOD PRESSURE | |
| WO2012120082A1 (en) | Adenosine and derivatives thereof for use in pain therapy | |
| US20200297663A1 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising at least amitriptyline, for the treatment of peripheral neuropathic pain | |
| CN110638807A (en) | Pharmaceutical composition for local analgesia, preparation method and application thereof | |
| EA038052B1 (en) | Combination comprising palmitoylethanolamide for treating chronic pain | |
| JP7295273B2 (en) | A topical pharmaceutical composition in the form of an aqueous gel containing at least amitriptyline | |
| WO2018000098A1 (en) | Treatment of inflammatory myopathies | |
| Thacker et al. | EFFECT OF ADDING FENTANYL TO LOCAL ANAESTHETICS IN BRACHIAL PLEXUS BLOCK ON THE ONSET AND DURATION OF ANESTHESIA AND POSTOPERATIVE ANALGESIA | |
| US20130338098A1 (en) | Topical Analgesic Compositions Containing Aliphatic Polyamines and Methods of Using Same | |
| WO2017116273A1 (en) | Formulation for treatment of peripheral joints, spinal joints and/or extracellular matrix elements of connective tissue, method of manufacture and uses |