EA043117B1

EA043117B1 - EDARAVONE FOR THE ORAL TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS-MEDIATED NEURODEGENERATIVE DISORDERS

Info

Publication number: EA043117B1
Application number: EA202090221
Authority: EA
Inventors: Дер Гест Роналд Ван; Ситске Хике МОЛЕНАР
Original assignee: Триуэй Тв001 Б.В.
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2023-04-26

Description

Настоящее изобретение относится к применению 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравон) для лечения опосредуемых окислительным стрессом нейродегенеративных нарушений у пациентовлюдей, причем указанное лечение включает пероральное введение по меньшей мере один раз в сутки жидкого водного раствора эдаравона. Примеры опосредуемых окислительным стрессом нейродегенеративных нарушений, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), церебральную амилоидную ангиопатию (САА), болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.The present invention relates to the use of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (edaravone) for the treatment of oxidative stress mediated neurodegenerative disorders in human patients, said treatment comprising oral administration at least once daily of an aqueous liquid solution of edaravone . Examples of oxidative stress mediated neurodegenerative disorders that can be treated in accordance with the present invention include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), cerebral amyloid angiopathy (CAA), Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическому набору, содержащему множество пероральных дозированных единиц, причем каждая дозированная единица содержит либо жидкий водный раствор эдаравона, либо состав в форме частиц, содержащий эдаравон.Furthermore, the invention relates to a pharmaceutical kit containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing either an aqueous liquid solution of edaravone or a particulate formulation containing edaravone.

Уровень техники, к которому относится изобретениеThe state of the art to which the invention relates

Окислительный стресс возникает в результате изменения равновесия между образованием активных форм кислорода (ROS) и их устранением вместе с неспособностью биологической системы устранить или репарировать повреждение, которое вызвано эффектом ROS на многие клеточные пути. Окислительный стресс может быть либо причиной, либо следствием митохондриальной дисфункции, поскольку окислительный метаболизм в митохондриях приводит к образованию ROS. Нейроны являются особенно уязвимыми к нарушениям окислительно-восстановительной регуляции вследствие их большого размера и высокого потребления кислорода.Oxidative stress results from an alteration in the balance between reactive oxygen species (ROS) production and elimination, together with the inability of the biological system to eliminate or repair damage that is caused by the effect of ROS on many cellular pathways. Oxidative stress can be either a cause or a consequence of mitochondrial dysfunction, as oxidative metabolism in mitochondria leads to the formation of ROS. Neurons are particularly vulnerable to redox dysregulation due to their large size and high oxygen consumption.

Является широко признанным, что ROS играют ключевые роли в нормальной функции головного мозга и патологии в контексте неврологических заболеваний. Полагают, что окислительный стресс является важным при нейродегенеративных заболеваниях, включая ALS, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и MS. Косвенные данные посредством мониторинга биомаркеров, таких как активные формы кислорода и продукция активных форм азота, антиоксидантной защиты, указывают на то, что окислительный стресс вовлечен в патогенез этих заболеваний. Более того, окислительный стресс в совокупности с нарушением митохондриального дыхания и митохондриальным повреждением связывают с вышеупомянутыми нейродегенеративными заболеваниями.It is widely accepted that ROS play key roles in normal brain function and pathology in the context of neurological disease. Oxidative stress is believed to be important in neurodegenerative diseases including ALS, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and MS. Indirect evidence through monitoring of biomarkers such as reactive oxygen species and production of reactive nitrogen species, antioxidant defense, indicates that oxidative stress is involved in the pathogenesis of these diseases. Moreover, oxidative stress, together with impaired mitochondrial respiration and mitochondrial damage, has been linked to the aforementioned neurodegenerative diseases.

ALS представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое поражает как верхние двигательные нейроны, расположенные в головном мозге, так и нижние двигательные нейроны, расположенные в спинном мозге и стволе головного мозга. Дегенерация верхних двигательных нейронов, как правило, вызывает мышечную спастичность, в то время как дегенерация нижних двигательных нейронов вызывает мышечную слабость, атрофию мышц и подергивания. Как окислительный стресс, так и митохондриальная дисфункция, являются известными патофизиологическими механизмами, играющими роль в ALS.ALS is a neurodegenerative disorder that affects both upper motor neurons located in the brain and lower motor neurons located in the spinal cord and brainstem. Upper motor neuron degeneration typically causes muscle spasticity, while lower motor neuron degeneration causes muscle weakness, muscle atrophy, and twitching. Both oxidative stress and mitochondrial dysfunction are known pathophysiological mechanisms that play a role in ALS.

Ранние симптомы ALS, как правило, включают слабость мышц рук, плеч, ног или ступней, вызывающую слабость или спастичность в этих частях тела. Это заболевание также может проявлять себя в мышцах, контролирующих речь или глотание, что приводит к затруднению жевания, речи, глотания и дыхания. По мере прогрессирования заболевания оно распространяется на другие части тела, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и параличу. Пациенты с ALS в конечном итоге утрачивают их способность начинать и контролировать все произвольные движения, и нервно-мышечная дыхательная недостаточность приводит к затруднению дыхания во все большей степени. Ранние симптомы и развитие заболевания варьируются между индивидуумами.Early symptoms of ALS typically include muscle weakness in the arms, shoulders, legs, or feet, causing weakness or spasticity in those parts of the body. This disease can also manifest itself in the muscles that control speech or swallowing, resulting in difficulty chewing, speaking, swallowing, and breathing. As the disease progresses, it spreads to other parts of the body, leading to progressive muscle weakness and paralysis. Patients with ALS eventually lose their ability to initiate and control all voluntary movements, and neuromuscular respiratory failure results in progressively more difficult breathing. Early symptoms and development of the disease vary between individuals.

Чувствительные нервы и автономная нервная система остаются непораженными, оставляя слух, зрение, осязание и вкус интактными, также как и непроизвольные мышцы, такие как мышцы, которые контролируют сердцебиение, функцию желудочно-кишечного тракта, кишечника и мочевого пузыря. Когнитивная функция, как правило, также остается непораженной.Sensory nerves and the autonomic nervous system remain unaffected, leaving hearing, sight, touch, and taste intact, as well as involuntary muscles such as those that control heartbeat, gastrointestinal, bowel, and bladder function. Cognitive function, as a rule, also remains unaffected.

Возраст большинства людей, у которых развивается ALS, составляет от 40 до 70 лет, однако заболевание также может возникнуть в более молодом возрасте. Было обнаружено, что частота встречаемости возрастает с возрастом. Хотя ALS классифицируют как редкое заболевание, он является наиболее частой болезнью двигательного нейрона. Приблизительно у одного или двух из 100000 человек развивается ALS каждый год, в то время как оцененная частота встречаемости ALS составляет приблизительно два случая на 100000 населения, причем эти цифры растут вследствие старения популяции.Most people who develop ALS are between 40 and 70 years old, but the disease can also occur at a younger age. It was found that the frequency of occurrence increases with age. Although classified as a rare disease, ALS is the most common motor neuron disease. Approximately one or two out of 100,000 people develop ALS each year, while the estimated incidence of ALS is approximately two cases per 100,000 population, and these numbers are increasing due to the aging of the population.

Paspe Cruz (Edaravone (Radicava) A Novel Neuroprotective Agent for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Drug Forecast, January (2018); 43(1), 25-28) описывает, что рилузол, первое одобренное FDA средство для лечения этого заболевания, обеспечивает ограниченную пользу для пациентов. Позднее эдаравон, мощное не содержащее пиразолона улавливающее свободные радикалы средство и антиоксидант, был одобрен FDA для лечения ALS. Эдаравон доступен в качестве прозрачной бесцветной жидкости, предоставляемой в качестве стерильного инъекционного раствора, для внутривенной (в/в) инфузии в полипропиленовом пакете, содержащем 30 мг эдаравона в 100 мл изотонического раствора. Рекомендованная доза эдаравона составляет 60 мг, вводимые посредством в/в инфузии за 60 минут один раз в сутки в течение 14 суток в качестве начального курса лечения, после которых следует период без введения лекарственного средства, составляющий 14 суток. Последующие курсы лечения состоят в дозированииPaspe Cruz (Edaravone (Radicava) A Novel Neuroprotective Agent for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Drug Forecast, January (2018); 43(1), 25-28) describes that riluzole, the first FDA-approved treatment for this condition, provides limited benefit to patients. More recently, edaravone, a potent pyrazolone-free free radical scavenger and antioxidant, was approved by the FDA for the treatment of ALS. Edaravone is available as a clear, colorless liquid provided as a sterile injectable solution for intravenous (IV) infusion in a polypropylene sachet containing 30 mg of edaravone in 100 ml of isotonic saline. The recommended dose of edaravone is 60 mg administered by IV infusion over 60 minutes once daily for 14 days as an initial course of treatment, followed by a drug-free period of 14 days. Subsequent courses of treatment consist of dosing

- 1 043117 один раз в сутки на протяжении 10 суток в периодах из 14 суток, после каждого из которых следует период без введения лекарственного средства, составляющий 14 суток.- 1 043117 once a day for 10 days in periods of 14 days, each of which is followed by a period without the administration of the drug, which is 14 days.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, которое обычно начинается медленно и усугубляется с течением времени. Она является причиной от 60 до 70% случаев деменции. Окислительный стресс участвует в развитии болезни Альцгеймера путем способствования отложению Άβ, гиперфосфорилирования тау и последующей утраты синапсов и нейронов. Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits, Proc Natl Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) описывают исследование, в котором эдаравон вводили мышам APP/PS1. Эдаравон в заметной степени ослаблял когнитивные эффекты, что отражалось снижением латентности выхода при тестировании на платформе и увеличением количества пересечений кольца в ходе зондового испытания. Пероральный прием эдаравона также значительно снижал нагрузку бляшками Άβ в гиппокампе и неокортексе. Уровни Άβ в головном мозге также значительно снижались посредством перорального приема.Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease that typically begins slowly and worsens over time. It is the cause of 60 to 70% of dementia cases. Oxidative stress is involved in the development of Alzheimer's disease by promoting Άβ deposition, tau hyperphosphorylation, and subsequent loss of synapses and neurons. Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits, Proc Natl Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) describes a study in which edaravone was administered to APP/PS1 mice. Edaravone significantly attenuated cognitive effects, which was reflected by a decrease in exit latency when tested on the platform and an increase in the number of ring crossings during the probe test. Oral edaravone also significantly reduced the Άβ plaque load in the hippocampus and neocortex. Άβ levels in the brain were also significantly reduced by oral administration.

Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой хроническое прогрессирующее неврологическое заболевание, которое ассоциировано с предпочтительной потерей дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества (SNc) головного мозга, более низкими уровнями дофамина в полосатом теле и появлением внутринейрональных включений, называемых тельцами Леви и нейритами, содержащими агрегаты α-синуклеина. Точная этиология заболевания все еще неясна, однако митохондриальная дисфункция, нейровоспаление и факторы внешней среды все в большей степени признаются ключевыми факторами дофаминергической нейрональной чувствительности при PD, как при семейных, так и при спорадических формах заболевания. В обоих случаях полагают, что окислительный стресс является частым основополагающим механизмом, который приводит к клеточной дисфункции и в итоге к клеточной смерти.Parkinson's disease (PD) is a chronic progressive neurological disease that is associated with a preferential loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra compactus (SNc) of the brain, lower levels of dopamine in the striatum, and the appearance of intraneuronal inclusions called Lewy bodies and neurites containing aggregates. α-synuclein. The exact etiology of the disease is still unclear, but mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and environmental factors are increasingly recognized as key factors in dopaminergic neuronal responsiveness in PD, both in familial and sporadic forms of the disease. In both cases, oxidative stress is believed to be a frequent underlying mechanism that leads to cellular dysfunction and ultimately cell death.

Растет понимание того, что прогрессирование заболевания при рассеянном склерозе (MS) не только ассоциировано с аутоиммунной деградацией миелина, но также с аксональной дененерацией, и накапливающиеся данные указывают на то, что окислительный стресс играет основную роль в патогенезе MS. Увеличенные уровни биомаркеров окислительного стресса и/или сниженные уровни мочевой кислоты, природного вещества, улавливающего пероксинитрит, наблюдаются в крови и CSF пациентов с MS. ROS и RNS, образованные макрофагами, вовлечены в качестве медиаторов демиелинизации и аксонального повреждения как в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ, общепризнанная модель на животных для исследования MS), так и MS.There is a growing understanding that disease progression in multiple sclerosis (MS) is not only associated with autoimmune myelin degradation, but also with axonal degeneration, and accumulating evidence indicates that oxidative stress plays a major role in the pathogenesis of MS. Increased levels of oxidative stress biomarkers and/or decreased levels of uric acid, a natural peroxynitrite trapping agent, are observed in the blood and CSF of MS patients. Macrophage-derived ROS and RNS have been implicated as mediators of demyelination and axonal damage in both experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE, an established animal model for MS research) and MS.

Церебральная амилоидная ангиопатия (САА) представляет собой частое нарушение, вызываемое отложением Άβ в стенке мелких артериальных сосудов головного мозга, что приводит к кровоизлиянию в мозг, ишемии и инфаркту. Активные формы кислорода являются ключевыми факторами, вносящими вклад в образование САА, индуцируемую САА дисфункцию сосудов и связанное с САА микрокровоизлияние.Cerebral amyloid angiopathy (CAA) is a common disorder caused by deposition of Άβ in the wall of small arterial vessels in the brain, resulting in cerebral hemorrhage, ischemia, and infarction. Reactive oxygen species are key contributors to CAA formation, CAA-induced vascular dysfunction, and CAA-associated microbleeding.

Пероральное введение эдаравона в различных формах было исследовано в исследованиях на животных in vivo.Oral administration of edaravone in various forms has been investigated in in vivo animal studies.

Hayashi et al. (Efficacy of Edaravone, a Free Radical Scavenger, on Left Ventricular Function and Structure in Diabetes Mellitus, J. Cardiovasc Pharmacol., June (2003); 41(6), 923-929) описывают исследование, в котором эдаравон перорально вводили в дозе 10, 30 и 100 мг/кг самцам крыс Wistar и проводили измерение концентрации в плазме (243 нг/мл, 1314 нг/мл и 10999 нг/мл, соответственно).Hayashi et al. (Efficacy of Edaravone, a Free Radical Scavenger, on Left Ventricular Function and Structure in Diabetes Mellitus, J. Cardiovasc Pharmacol., June (2003); 41(6), 923-929) describes a study in which edaravone was orally administered at a dose of 10, 30 and 100 mg/kg to male Wistar rats and measured plasma concentrations (243 ng/ml, 1314 ng/ml and 10999 ng/ml, respectively).

Sato et al. (A Novel Administration Route of Edaravone - II: Mucosal Absorption of Edaravone from Edaravone/Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin Complex Solution Including L - Cysteine and Sodium Hydrogen Sulfite, Pharmacology (2010); 85, 88-94) исследовали фармакокинетику эдаравона, когда комплексный раствор эдаравон/гидроксипропил-в-циклодекстрин (HPPCD), включающий L-цистеин (L-Cys) и гидросульфит натрия (SHS), вводили внутривенно, ректально и через слизистую оболочку полости рта крыс Wistar. Биодоступность при введении через слизистую оболочку полости рта, ректальном и пероральном введении составляла приблизительно 100, 63,5 и 26,6% соответственно.Sato et al. (A Novel Administration Route of Edaravone - II: Mucosal Absorption of Edaravone from Edaravone/Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin Complex Solution Including L - Cysteine and Sodium Hydrogen Sulfite, Pharmacology (2010); 85, 88-94) investigated the pharmacokinetics of edaravone when complexed an edaravone/hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPPCD) solution containing L-cysteine (L-Cys) and sodium hydrosulfite (SHS) was administered intravenously, rectally, and through the oral mucosa of Wistar rats. Bioavailability when administered through the oral mucosa, rectal and oral administration was approximately 100, 63.5 and 26.6%, respectively.

В CN 101953 832 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая циклодекстрин в комбинации с эдаравоном. В примерах китайской патентной заявки описаны таблетки, капсулы и гранулы, содержащие комплекс циклодекстрин-эдаравон. В примерах, кроме того, описано исследование биодоступности, которое проводили у крыс SD. Результаты показывают, что по сравнению с внутривенным введением, пероральная биодоступность эдаравона не в комплексе составляла приблизительно 5,8%, в то время как пероральная биодоступность протестированных комплексов циклодекстрин-эдаравон находилась в диапазоне 56-65%.CN 101953 832 describes an oral pharmaceutical composition containing cyclodextrin in combination with edaravone. In the examples of the Chinese patent application, tablets, capsules and granules containing a cyclodextrin-edaravone complex are described. The examples also describe a bioavailability study that was performed in SD rats. The results show that, compared with intravenous administration, the oral bioavailability of uncomplexed edaravone was approximately 5.8%, while the oral bioavailability of the tested cyclodextrin-edaravone complexes was in the range of 56-65%.

Rong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutyl-e-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) описывают исследование, в котором изучали эффект гидроксипропилсульфобутил-в-циклодекстрина на биодоступность и всасывание эдаравона в кишечнике. Было обнаружено, что включение комплекса эдаравон-циклодекстрин повышало растворимость эдаравона в воде иRong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutyl-e-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps. β-cyclodextrin on the bioavailability and intestinal absorption of edaravone. It was found that incorporation of the edaravone-cyclodextrin complex increased the aqueous solubility of edaravone and

- 2 043117 повышало биодоступность эдаравона у крыс. В табл. 2 этой статьи показано, что при дозе 27 мг/кг абсолютная биодоступность (F_abs) перорально вводимого простого эдаравона (суспендированного в 0,5%- 2 043117 increased the bioavailability of edaravone in rats. In table. 2 of this article shows that at a dose of 27 mg/kg, the absolute bioavailability (F _abs ) of orally administered edaravone simple (suspended in 0.5%

CMC-Na) составляла только 5,23% (по сравнению со 100% биодоступностью внутривенно вводимого эдаравона). В табл. 2 дополнительно показано, что пероральная биодоступность может повышаться более чем в 10 раз путем образования комплекса эдаравона с циклодекстрином.CMC-Na) was only 5.23% (compared to 100% bioavailability of IV edaravone). In table. 2 additionally shows that oral bioavailability can be increased more than 10-fold by complexing edaravone with cyclodextrin.

Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits, Proc Natl Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) описывают исследование, в котором эдаравон перорально вводили мышам APP/PS1 в дозе 33,2 мг/кг/д в возрасте от 3 до 12 месяцев. Исходя из фармакокинетического результата, биодоступность перорального эдаравона составляла 38% при в/в доставке.Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits, Proc Natl Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) describe a study in which edaravone was orally administered to APP/PS1 mice at a dose of 33.2 mg/kg/d at the age of 3 to 12 months. Based on the pharmacokinetic result, the oral bioavailability of edaravone was 38% when delivered intravenously.

Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics, (2016); 515, 490-500) описывают разработку пероральной системы доставки эдаравона. Авторы описывают новую систему пероральной доставки эдаравона (NODS), которая состоит из смеси лабрасола и кислой водной системы, оптимизированной на основе испытания растворимости и стабильности. Система доставки NODS содержала 30 мг/мл эдаравона. Пероральную доступность in vivo системы доставки NODS исследовали у взрослых крыс с использованием дозы 30 мг эдаравона на кг массы тела. Было обнаружено, что пероральная биодоступность системы доставки NODS была в 5,7 раз выше, чем у суспензии эдаравона, содержавшей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозы (см. табл. 2).Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics, (2016); 515, 490-500) describe the development of an oral edaravone delivery system. The authors describe a novel edaravone oral delivery system (NODS) that consists of a mixture of labrasol and an acidic aqueous system optimized based on solubility and stability testing. The NODS delivery system contained 30 mg/ml edaravone. The in vivo oral availability of the NODS delivery system was studied in adult rats using a dose of 30 mg edaravone per kg body weight. The oral bioavailability of the NODS delivery system was found to be 5.7-fold higher than that of the edaravone suspension containing 30 mg/mL edaravone and 0.5% sodium carboxymethylcellulose (see Table 2).

Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics, (2016); 515, 490-500) описывают исследование, целью которого было обеспечение возможности перорального применения эдаравона посредством разработки наносистемы на липидной основе (LNS). Компоненты LNS, включая масло, поверхностно-активные вещества и дополнительные поверхностно-активные вещества, выбирали, исходя из их потенциала максимизировать солюбилизацию в жидкостях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), снижать глюкуронидацию и повышать трансмембранную проницаемость. Была получена жидкая LNS (L-LNS) в форме микроэмульсии, содержащая Capryol™ PGMC (Oil), Cremophor® RH 40:Labrasol® :TPGS 1000 (1:0,8:0,2) (поверхностноактивное вещество) и Transcutol® P (дополнительное поверхностно-активное вещество). Было обнаружено, что пероральная биодоступность L-LNS (в дозе 30 мг/кг массы тела) была практически в 11 раз более высокой, чем у суспензии эдаравона, содержавшей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозу (табл. 3).Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics, (2016); 515, 490-500) describe a study aiming to enable oral edaravone through the development of a lipid-based nanosystem (LNS). The LNS components, including oil, surfactants, and co-surfactants, were selected based on their potential to maximize solubilization in gastrointestinal (GI) fluids, reduce glucuronidation, and increase transmembrane permeability. Liquid LNS (L-LNS) was prepared in microemulsion form containing Capryol™ PGMC (Oil), Cremophor® RH 40:Labrasol® :TPGS 1000 (1:0.8:0.2) (surfactant) and Transcutol® P (additional surfactant). The oral bioavailability of L-LNS (at 30 mg/kg body weight) was found to be almost 11-fold higher than that of the edaravone suspension containing 30 mg/ml edaravone and 0.5% sodium carboxymethylcellulose (Table 3).

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Неожиданно было открыто, что известный способ лечения опосредуемых окислительным стрессом нейродегенеративных нарушений путем внутривенной инфузии эдаравона может быть заменен введением по меньшей мере один раз в сутки жидкого раствора эдаравона для обеспечения суточной дозы 40-120 мг эдаравона. Пероральная доза эдаравона, используемая для лечения в соответствии с настоящим изобретением, имеет тот же порядок величины, что и внутривенная доза 60 мг эдаравона в сутки, которая рекомендована для лечения ALS.Surprisingly, it was discovered that the known method of treating oxidative stress-mediated neurodegenerative disorders by intravenous infusion of edaravone can be replaced by administration of at least once daily liquid solution of edaravone to provide a daily dose of 40-120 mg of edaravone. The oral dose of edaravone used for treatment according to the present invention is of the same order of magnitude as the intravenous dose of 60 mg edaravone per day that is recommended for the treatment of ALS.

Было обнаружено, что пероральная биодоступность водных растворов эдаравона у человека является неожиданно высокой и что после перорального введения водного раствора эдаравона эдаравон всасывается неожиданно быстро. Неожиданно авторы изобретения открыли, что перорально вводимый эдаравон метаболизируется по существу тем же путем, что и внутривенно вводимый эдаравон. В обоих случаях основная часть эдаравона метаболизируется в сульфат и глюкуронидные конъюгаты, а также соотношение, в котором образуются сульфат и глюкуронидные конъюгаты, является очень сходным.It has been found that the oral bioavailability of edaravone aqueous solutions in humans is surprisingly high and that following oral administration of edaravone aqueous solution, edaravone is absorbed surprisingly rapidly. Surprisingly, the inventors discovered that orally administered edaravone is metabolized in essentially the same way as intravenously administered edaravone. In both cases, the bulk of edaravone is metabolized to sulfate and glucuronide conjugates, and the ratio in which sulfate and glucuronide conjugates are formed is very similar.

Пероральное лечение ALS и других опосредуемых окислительным стрессом нейродегенеративных нарушений эдаравоном в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает несколько преимуществ. Во-первых, в отличие от известного внутривенного введения, оно не требует введения медицинским специалистом. Во-вторых, данное лечение не требует планирования периодов без введения лекарственного средства. Наконец, пациенты обычно предпочитают пероральное введение над внутривенным введением.Oral treatment of ALS and other oxidative stress mediated neurodegenerative disorders with edaravone in accordance with the present invention provides several advantages. First, unlike known intravenous administration, it does not require administration by a medical professional. Secondly, this treatment does not require the planning of periods without the administration of the drug. Finally, patients generally prefer oral administration over intravenous administration.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому набору, содержащему множество пероральных дозированных единиц, причем каждая дозированная единица содержит герметичный контейнер, содержащий 20-150 мл жидкого водного раствора эдаравона, где общее количество эдаравона, содержащегося в жидком растворе эдаравона в каждой дозированной единице находится в диапазоне 40120 мг.The present invention also relates to a pharmaceutical kit containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing a sealed container containing 20-150 ml of liquid aqueous solution of edaravone, where the total amount of edaravone contained in the liquid solution of edaravone in each dosage unit is in the range of 40120 mg.

Кроме того, предусматривается фармацевтический набор, содержащий множество дозированных единиц, причем каждая дозированная единица содержит 0,5-6 г состава эдаравона в форме частиц, где общее количество эдаравона, содержащегося в составе эдаравона в форме частиц в каждой дозированной единице, находится в диапазоне 40-120 мг, более предпочтительно в диапазоне 60-110 мг и наиболее предпочтительно в диапазоне 70-100 мг.In addition, a pharmaceutical kit is provided containing a plurality of dosage units, each dosage unit containing 0.5-6 g of the edaravone particulate formulation, wherein the total amount of edaravone contained in the edaravone particulate formulation in each dosage unit is in the range of 40 -120 mg, more preferably in the range of 60-110 mg, and most preferably in the range of 70-100 mg.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Таким образом, настоящее изобретение относится к жидкому водному раствору эдаравона для применения для лечения опосредуемого окислительным стрессом нейродегенеративного нарушения у паци- 3 043117 ента-человека, причем указанное лечение включает пероральное введение по меньшей мере один раз в сутки жидкого раствора эдаравона пациенту человека для обеспечения суточной дозы 40-120 мг эдаравона в ходе непрерываемого периода по меньшей мере 10 суток.Thus, the present invention relates to an edaravone liquid aqueous solution for use in the treatment of an oxidative stress mediated neurodegenerative disorder in a human patient, said treatment comprising orally administering at least once daily an edaravone liquid solution to a human patient to provide daily doses of 40-120 mg edaravone over an uninterrupted period of at least 10 days.

Термин эдаравон, как используют в рамках изобретения, относится к веществу 3-метил-1-фенил2-пиразолин-5-ону, включая его фармацевтически приемлемые соли.The term edaravone as used herein refers to the substance 3-methyl-1-phenyl2-pyrazolin-5-one, including its pharmaceutically acceptable salts.

Суточная доза эдаравона, упомянутая в настоящем описании, относится к количеству эквивалента эдаравона. Термин эквивалент эдаравона, как используют в рамках изобретения, относится к количеству эдаравона (3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он), которое содержится в данном количестве соли эдаравона.The daily dose of edaravone referred to herein refers to the amount of edaravone equivalent. The term edaravone equivalent, as used herein, refers to the amount of edaravone (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one) that is contained in a given amount of edaravone salt.

Термин опосредуемое окислительным стрессом нейродегенеративное нарушение, как используют в рамках изобретения, относится к нейродегенеративному нарушению, которое по меньшей мере частично опосредуется окислительным стрессом. Иными словами, нейродегенеративное нарушение, кроме того, может опосредоваться одним или несколькими другими медиаторами помимо окислительного стресса.The term oxidative stress-mediated neurodegenerative disorder, as used herein, refers to a neurodegenerative disorder that is mediated at least in part by oxidative stress. In other words, the neurodegenerative disorder may also be mediated by one or more other mediators in addition to oxidative stress.

Термин лечение, как используют в рамках изобретения, охватывает как терапевтическое, так и паллиативное лечение.The term treatment, as used within the scope of the invention, encompasses both therapeutic and palliative care.

Лечение в соответствии с настоящим изобретением может включать один или несколько периодов выходных, когда эдаравон не вводят. Предпочтительно жидкий раствор эдаравона вводят по меньшей мере один раз в сутки для предоставления суточной дозы 40-120 мг эдаравона в ходе непрерываемого периода по меньшей мере 4 недель, более предпочтительно по меньшей мере 8 недель, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 недель.Treatment according to the present invention may include one or more holiday periods when edaravone is not administered. Preferably, the edaravone liquid solution is administered at least once a day to provide a daily dose of 40-120 mg of edaravone over an uninterrupted period of at least 4 weeks, more preferably at least 8 weeks, even more preferably at least 12 weeks.

Жидкий раствор эдаравона предпочтительно вводят перорально для лечения опосредуемого окислительным стрессом нейродегенеративного нарушения, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), церебральной амилоидной ангиопатии (САА), болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Лечение по настоящему изобретению является особенно пригодным для лечения ALS, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона и особенно для лечения ALS.The edaravone liquid solution is preferably administered orally for the treatment of an oxidative stress mediated neurodegenerative disorder selected from amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), cerebral amyloid angiopathy (CAA), Alzheimer's disease and Parkinson's disease. The treatment of the present invention is particularly useful for the treatment of ALS, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and especially for the treatment of ALS.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления жидкий раствор эдаравона по настоящему изобретению не содержит какого-либо нерастворенного эдаравона.According to a particularly preferred embodiment, the edaravone liquid solution of the present invention does not contain any undissolved edaravone.

Лечение ALS в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает введение один раз в сутки или два раза в сутки жидкого раствора эдаравона. Наиболее предпочтительно лечение включает введение один раз в сутки жидкого раствора эдаравона.The treatment of ALS according to the present invention preferably comprises the administration of once daily or twice daily edaravone liquid solution. Most preferably, the treatment comprises once daily administration of a liquid solution of edaravone.

Жидкий раствор эдаравона предпочтительно перорально вводят пациенту-человеку в количестве, обеспечивающем 0,5-2,5 мг эдаравона на кг массы тела в сутки. Еще более предпочтительно жидкий раствор эдаравона вводят в количестве, обеспечивающем 0,8-2,2 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно в количестве, обеспечивающем 1,0-2,0 мг эдаравона на кг массы тела в сутки.The edaravone liquid solution is preferably orally administered to a human patient in an amount providing 0.5-2.5 mg edaravone per kg of body weight per day. Even more preferably, the edaravone liquid solution is administered in an amount providing 0.8-2.2 mg edaravone per kg body weight per day, most preferably in an amount providing 1.0-2.0 mg edaravone per kg body weight per day.

Эдаравон предпочтительно присутствует в жидком растворе эдаравона в концентрации 0,5-3 мг/мл, более предпочтительно 0,8-2,5 мг/мл, наиболее предпочтительно 1-2,5 мг/мл.Edaravone is preferably present in the edaravone liquid solution at a concentration of 0.5-3 mg/ml, more preferably 0.8-2.5 mg/ml, most preferably 1-2.5 mg/ml.

Предпочтительно жидкий раствор эдаравона вводят перорально пациенту-человеку в количестве 30-150 мл. Более предпочтительно жидкий раствор эдаравона перорально вводят в количестве 40-120 мл, наиболее предпочтительно в количестве 50-110 мл.Preferably, the edaravone liquid solution is administered orally to a human patient in an amount of 30-150 ml. More preferably, the edaravone liquid solution is orally administered in an amount of 40-120 ml, most preferably in an amount of 50-110 ml.

При лечении по настоящему изобретению жидкий раствор эдаравона предпочтительно вводят перорально в количестве, обеспечивающем 60-110 мг эдаравона в сутки, наиболее предпочтительно 70-100 мг эдаравона в сутки.In the treatment of the present invention, the edaravone liquid solution is preferably administered orally in an amount providing 60-110 mg edaravone per day, most preferably 70-100 mg edaravone per day.

Жидкий раствор эдаравона, как правило, содержит по меньшей мере 85 мас.% воды. Более предпочтительно жидкий раствор эдаравона содержит по меньшей мере 90 мас.% воды, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% воды.The edaravone liquid solution typically contains at least 85% by weight water. More preferably, the edaravone liquid solution contains at least 90% by weight water, most preferably at least 95% by weight water.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления лечение ALS по настоящему изобретению замедляет прогрессирование заболевания.According to a particularly preferred embodiment, the ALS treatment of the present invention slows the progression of the disease.

В другом предпочтительном варианте осуществления лечения по настоящему изобретению пациент-человек голодает в течение по меньшей мере 1 ч перед пероральным введением жидкого раствора эдаравона.In another preferred embodiment of the treatment of the present invention, the human patient fasts for at least 1 hour prior to oral administration of the edaravone liquid solution.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкий раствор эдаравона, который перорально вводят пациенту-человеку, получают в пределах 3 ч перед пероральным введением путем смешения состава эдаравона в форме частиц, содержащего эдаравон, с водной жидкостью, предпочтительно путем смешения сухого состава эдаравона в форме частиц с водой.According to a particularly preferred embodiment of the present invention, a liquid solution of edaravone to be orally administered to a human patient is prepared within 3 hours prior to oral administration by mixing a particulate formulation of edaravone containing edaravone with an aqueous liquid, preferably by mixing a dry formulation of edaravone in particle form with water.

Вышеупомянутый состав эдаравона в форме частиц содержит подщелачивающее средство, более предпочтительно подщелачивающее средство выбрано из оксидов и гидроксидов щелочных металлов; оксидов и гидроксидов щелочно-земельных металлов; Al(OH)₃; Fe₂O₃; солей слабых органических и слабых неорганических кислот, щелочных аминов; щелочных аминокислот и их комбинаций. Оксиды и гидроксиды щелочных металлов предпочтительно выбирают из NaOH, KOH, LiOH и их комбинаций. Оксиды и гидроксиды щелочно-земельных металлов предпочтительно выбирают из Са(ОН)₂, СаО,The above particulate formulation of edaravone contains an alkalizing agent, more preferably the alkalizing agent is selected from alkali metal oxides and hydroxides; oxides and hydroxides of alkaline earth metals; Al(OH) ₃ ; Fe ₂ O ₃ ; salts of weak organic and weak inorganic acids, alkaline amines; alkaline amino acids and their combinations. Alkali metal oxides and hydroxides are preferably selected from NaOH, KOH, LiOH and combinations thereof. Alkaline earth metal oxides and hydroxides are preferably selected from Ca(OH) ₂ , CaO,

- 4 043117- 4 043117

Mg(OH)2, MgO и их комбинаций. Соли слабых органических и слабых неорганических кислот предпочтительно выбирают из карбонатов, бикарбонатов, боратов, карбоксилатов (например, лактат, цитрат, ацетат, формиат и оксалат), фосфатов, сульфатов и их комбинаций. Щелочные амины предпочтительно выбирают из трис(гидроксиметил)аминометана, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, Nметилглюкамина, глюкозамина, этилендиамина, диэтиламина, триэтиламина, изопропиламина, диизопропиламина, аммиака и их комбинаций. Щелочные аминокислоты предпочтительно выбраны из аргинина, гистидина, лизина и их комбинаций. Было обнаружено, что скорость, с которой эдаравон растворяется в воде, существенно возрастает в присутствии подщелачивающего средства, особенно при дозировании в водной жидкости в концентрациях, эквивалентных по меньшей мере 0,3 г эдаравона на литр.Mg(OH)2, MgO and their combinations. Salts of weak organic and weak inorganic acids are preferably selected from carbonates, bicarbonates, borates, carboxylates (eg lactate, citrate, acetate, formate, and oxalate), phosphates, sulfates, and combinations thereof. The alkaline amines are preferably selected from tris(hydroxymethyl)aminomethane, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Nmethylglucamine, glucosamine, ethylenediamine, diethylamine, triethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, ammonia, and combinations thereof. The alkaline amino acids are preferably selected from arginine, histidine, lysine, and combinations thereof. It has been found that the rate at which edaravone dissolves in water increases substantially in the presence of an alkalizing agent, especially when dosed in an aqueous liquid at concentrations equivalent to at least 0.3 g of edaravone per liter.

Состав эдаравона в форме частиц при добавлении к деминерализованной воде при 25°С в концентрации, эквивалентной концентрации эдаравона 1,4 г/л, предпочтительно обеспечивает раствор, имеющий значение рН, которое по меньшей мере на 0,5 единиц рН, более предпочтительно по меньшей мере на 1 единицу рН выше рН раствора, имеющего ту же концентрацию эдаравона и состоящего исключительно из эдаравона и деминерализованной воды.The particulate edaravone formulation, when added to demineralized water at 25° C. at a concentration equivalent to a 1.4 g/l edaravone concentration, preferably provides a solution having a pH value that is at least 0.5 pH units, more preferably at least at least 1 pH unit higher than the pH of a solution having the same concentration of edaravone and consisting solely of edaravone and demineralized water.

Жидкий раствор эдаравона, который получают смешением состава эдаравона в форме частиц с водной жидкостью, предпочтительно имеет рН в диапазоне от 6,0 до 9,0, более предпочтительно в диапазоне от 6,5 до 8,8, более предпочтительно в диапазоне от 6,8 до 8,5.The edaravone liquid solution, which is obtained by mixing the particulate edaravone formulation with an aqueous liquid, preferably has a pH in the range of 6.0 to 9.0, more preferably in the range of 6.5 to 8.8, more preferably in the range of 6. 8 to 8.5.

Помимо эдаравона и воды жидкий раствор эдаравона может содержать один или несколько дополнительных компонентов. Примеры таких дополнительных компонентов включают антиоксиданты, регуляторы рН, консерванты и хлорид натрия.In addition to edaravone and water, the edaravone liquid solution may contain one or more additional components. Examples of such additional components include antioxidants, pH regulators, preservatives and sodium chloride.

Жидкий раствор эдаравона по настоящему изобретению предпочтительно не содержит комплекс включения эдаравон-циклодекстрин.The edaravone liquid solution of the present invention preferably does not contain an edaravone-cyclodextrin inclusion complex.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическому набору, содержащему множество пероральных дозированных единиц, причем каждая дозированная единица содержит герметичный контейнер, содержащий 20-150 мл жидкого водного раствора эдаравона, где общее количество эдаравона, содержащегося в жидком растворе эдаравона в каждой дозированной единице, находится в диапазоне 40120 мг, более предпочтительно в диапазоне 60-110 мг и наиболее предпочтительно в диапазоне 70-100 мг.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical kit containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing a sealed container containing 20-150 ml of an aqueous liquid solution of edaravone, where the total amount of edaravone contained in the liquid solution of edaravone in each dosage unit is in the range 40120 mg, more preferably in the range of 60-110 mg and most preferably in the range of 70-100 mg.

Предпочтительно жидкий водный раствор эдаравона в пероральной дозированной единице представляет собой жидкий раствор эдаравона, как определено в настоящем описании выше.Preferably, the liquid aqueous solution of edaravone in the oral dosage unit is a liquid solution of edaravone as defined herein above.

Набор по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере 5, более предпочтительно по меньшей мере 10 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 14 пероральных дозированных единиц, содержащих жидкий раствор эдаравона.The kit of the present invention preferably contains at least 5, more preferably at least 10 and most preferably at least 14 oral dosage units containing liquid solution of edaravone.

Герметичные контейнеры в наборе по настоящему изобретению предпочтительно содержат в каждом случае 25-50 мл жидкого раствора эдаравона.The sealed containers in the kit of the present invention preferably contain 25-50 ml of edaravone liquid solution in each case.

Жидкий раствор эдаравона в герметичных контейнерах предпочтительно является не изотоническим. Как правило, жидкий раствор эдаравона в закрытых контейнерах имеет осмолярность менее 250 мосм/л, более предпочтительно менее 180 мосм/л.The liquid solution of edaravone in sealed containers is preferably non-isotonic. Typically, the liquid solution of edaravone in closed containers has an osmolarity of less than 250 mosm/l, more preferably less than 180 mosm/l.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления набор содержит письменные инструкции по введению один раз в сутки жидкого раствора эдаравона, необязательно после разбавления водной жидкостью, пациентам-людям, страдающим от ALS.According to a particularly preferred embodiment, the kit contains written instructions for administering once daily a liquid solution of edaravone, optionally after dilution with an aqueous liquid, to human patients suffering from ALS.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическому набору, содержащему множество пероральных дозированных единиц, причем каждая дозированная единица содержит 0,5-6 г, предпочтительно 0,8-5 г, более предпочтительно 1-4 г состава эдаравона в форме частиц, где общее количество эдаравона, содержащееся в составе эдаравона в форме частиц в каждой дозированной единице находится в диапазоне 40-120 мг, более предпочтительно в диапазоне 60-110 мг и наиболее предпочтительно в диапазоне 70-100 мг.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical kit containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing 0.5-6 g, preferably 0.8-5 g, more preferably 1-4 g of an edaravone particulate formulation, wherein the total amount of edaravone contained in the particulate formulation of edaravone in each dosage unit is in the range of 40-120 mg, more preferably in the range of 60-110 mg, and most preferably in the range of 70-100 mg.

Набор по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере 7, более предпочтительно по меньшей мере 14 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 28 пероральных дозированных единиц, содержащих состав эдаравона в форме частиц.The kit of the present invention preferably contains at least 7, more preferably at least 14 and most preferably at least 28 oral dosage units containing a particulate formulation of edaravone.

Состав эдаравона в форме частиц предпочтительно содержит 15-200 мг/г, более предпочтительно 20-150 мг/г эдаравона.The particulate edaravone formulation preferably contains 15-200 mg/g, more preferably 20-150 mg/g edaravone.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления набор содержит письменные инструкции по пероральному введению один раз в сутки состава эдаравона в форме частиц после растворения в водной жидкости пациентам-людям, страдающим от ALS.According to a particularly preferred embodiment, the kit contains written instructions for once daily oral administration of a particulate formulation of edaravone after dissolution in an aqueous liquid to human patients suffering from ALS.

Кроме того, изобретение проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах.In addition, the invention is illustrated in the following non-limiting examples.

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

Рандомизированное перекрестное исследование с однократной дозой с двумя периодами проводили на 18 здоровых мужчинах и женщинах.A randomized, double-dose, single-dose, cross-over study was performed on 18 healthy men and women.

Индивидуумам вводили:Individuals were administered:

140 мг эдаравона (п/о) в форме 100 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 1,5 г сухого140 mg edaravone (po) as 100 ml fresh solution containing 1.5 g dry

- 5 043117 состава, представленного в табл. 1;- 5 043117 composition presented in table. 1;

мг эдаравона (в/в, 60 мин) с использованием двух ампул Radicut® (30 мг эдаравона в 20 мл раствора).mg edaravone (iv, 60 min) using two Radicut® ampoules (30 mg edaravone in 20 ml solution).

Таблица 1Table 1

масс.% wt.% Эдаравон (микронизированный) Edaravone (micronized) 9,3 9.3 Маннит Mannitol 56,8 56.8 Ортофосфат натрия Sodium orthophosphate 33,3 33.3 Лаурилсульфат натрия Sodium lauryl sulfate 0,5 0.5 Итого Total 100,0 100.0

Взятие образцов крови проводили непосредственно до и с регулярными интервалами после введения и определяли концентрацию эдаравона в плазме для каждого образца. Усредненные результаты этих измерений представлены в табл. 2. Параметры, указывающие на относительную биодоступность, представлены в табл. 3.Blood samples were taken immediately before and at regular intervals after administration and the plasma concentration of edaravone was determined for each sample. The average results of these measurements are presented in table. 2. Parameters indicating relative bioavailability are presented in table. 3.

Таблица 2table 2

Время (ч) Time (h) Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) пероральное введение в/в инфузия (140 мг) (60 мг) Plasma edaravone concentration (ng/mL) oral IV infusion (140 mg) (60 mg) До Before 0 0 0 0 0,083 0.083 1197 1197 n.d. n.d. 0,17 0.17 2358 2358 380 380 0,25 0.25 2627 2627 n.d. n.d. 0,5 0.5 1806 1806 713 713 1 1 689 689 990 990 1,5 1.5 354 354 321 321 2 2 203 203 n.d. n.d. 4 4 68 68 42 42 6 6 24 24 14 14 8 8 13 13 8 8 10 10 9 9 5 5

n.d.: не определеноn.d.: not defined

Таблица 3Table 3

Пероральное введение Oral administration В/в инфузия IV infusion Tmax (Ч) Tmax (H) 0,25 0.25 1 1 Стах (НГ/МЛ) Stach (NG/ML) 2936 2936 1030 1030 AUCiast (ч.нг/мл) ¹ AUCiast (h.ng/ml) ¹ 2389 2389 1292 1292 AUCo-inf (ч.нг/мл) ² AUCo-inf (h.ng/ml) ² 2413 2413 1304 1304

¹AUC_last представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме ²AUC₀__mf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности. ¹ AUC _last is the area under the plasma concentration-time curve from the time of administration to the last measurable plasma concentration ² AUC ₀ _ _mf is the area under the plasma concentration-time curve from the time of administration to (extrapolated) infinity.

Эти результаты показывают, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с пиковыми максимальными концентрациями, достигаемыми приблизительно через 15 мин после введения, и демонстрирует высокую системную биодоступность (F_abs=79%) по сравнению с в/в инфузией.These results indicate that orally administered edaravone exhibits rapid absorption with peak maximum concentrations reached approximately 15 min after administration and exhibits high systemic bioavailability (F _abs = 79%) compared to IV infusion.

Пример 2.Example 2

Исследование, описанное в примере 1, повторяли вновь с использованием 18 здоровых мужчин и женщин. На этот раз помимо общей концентрации эдаравона в плазме также определяли концентрации неметаболизированного эдаравона и двух метаболитов эдаравона (конъюгат сульфата эдаравона и конъюгат глюкуронида эдаравона).The study described in example 1 was repeated again using 18 healthy men and women. This time, in addition to the total plasma concentration of edaravone, the concentrations of unmetabolized edaravone and two edaravone metabolites (edaravone sulfate conjugate and edaravone glucuronide conjugate) were also determined.

Усредненные результаты этих измерений представлены в табл. 4, 5 и 6.The average results of these measurements are presented in table. 4, 5 and 6.

- 6 043117- 6 043117

Таблица 4Table 4

Время (ч) Time (h) Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) Пероральное введение в/в инфузия (140 мг) (60 мг) Plasma edaravone concentration (ng/mL) Oral IV infusion (140 mg) (60 mg) До Before 0 0 0 0 0,083 0.083 1530 1530 n.d. n.d. 0,17 0.17 2761 2761 373 373 0,25 0.25 3060 3060 n.d. n.d. 0,5 0.5 2003 2003 696 696 1 1 762 762 943 943 1,5 1.5 388 388 298 298 2 2 228 228 n.d. n.d. 4 4 63 63 36 36 6 6 24 24 13 13 8 8 13 13 7 7 10 10 8 8 5 5

n.d.: не определеноn.d.: not defined

Таблица 5Table 5

Пероральное введение Oral administration в/в инфузия IV infusion Т_Шах (ч)T _W x (h) 0,23 0.23 1 1 C_max (НГ/МЛ)C _max (NG/ML) 3531 3531 943 943 AUCi_ast (ч.нг/мл) ¹ AUCI _as t (h.ng/ml) ¹ 2564 2564 1216 1216 AUCo-inf (ч.нг/мл) ² AUCo-inf (h.ng/ml) ² 2569 2569 1211 1211

¹AUC_last представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме ²AUC_0-inf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности. ¹ AUC _last is the area under the plasma concentration-time curve from the time of administration to the last measurable plasma concentration ² AUC _0-inf is the area under the plasma concentration-time curve from the time of administration to (extrapolated) infinity.

Таблица 6Table 6

Соотношение конъюгата и исходного лекарственного средства (AUCiast)¹пероральное введение в/в инфузия (п=18) (п=18)Conjugate to parent drug ratio (AUCiast) ¹ oral IV infusion (n=18) (n=18) Неконъюгированный unconjugated 1 1 1 1 Конъюгат сульфата sulfate conjugate 9,5±2,8 9.5±2.8 9,9±2,7 9.9±2.7 Конъюгат глюкуронида Glucuronide conjugate 1,8±0,8 1.8±0.8 1,4±1,0 1.4±1.0

Соотношение вычисляют с использованием AUC_last (ч.мкМоль/л) Эти результаты показывают, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с пиковыми максимальными концентрациями, достигаемыми приблизительно через 14 мин после введения, и демонстрирует хорошую системную биодоступность (F_abs=93%) по сравнению с в/в инфузией.The ratio is calculated using AUC _last (h.µmol/l). These results show that orally administered edaravone shows rapid absorption with peak maximum concentrations reached approximately 14 min after administration and shows good systemic bioavailability (F _abs = 93%) by compared with intravenous infusion.

Не было обнаружено признаков относительного вклада метаболизма в желудочно-кишечном тракте с общим профилем метаболизма в плазме для эдаравона, поскольку не наблюдали увеличения относительного вклада (одного из) конъюгатов вскоре после перорального введения (по сравнению с внутривенным введением). Более того, соотношение сульфата и глюкуронида конъюгата и исходного лекарственного средства было сходным после внутривенного и перорального введения.There was no evidence of a relative contribution of gastrointestinal metabolism to the overall plasma metabolism profile for edaravone, as no increase in the relative contribution of (one of) the conjugates was observed shortly after oral administration (compared to intravenous administration). Moreover, the ratio of sulfate and glucuronide of the conjugate and parent drug was similar after intravenous and oral administration.

Claims

1. A method of treating an oxidative stress-mediated neurodegenerative disorder in a human patient, wherein said disorder is selected from amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), cerebral amyloid angiopathy (CAA), Alzheimer's disease, and Parkinson's disease, comprising oral administration of at least at least once a day at least 30 ml of an edaravone liquid solution containing at least 85% water and 0.5-3 mg/ml edaravone to provide a daily dose of 40-120 mg edaravone over an uninterrupted period of at least 10 days .

2. The method of claim 1, wherein the edaravone liquid solution is orally administered to the human patient in an amount providing 0.5-2.5 mg edaravone per kg of body weight per day.

3. The method according to claim 1 or 2, wherein the edaravone liquid solution contains 0.8-2.5 mg/ml edaravone.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the edaravone liquid solution is administered orally to a human patient in an amount of 30-150 ml.

- 7 043117

5. The method of any one of claims 1-4, wherein the edaravone liquid solution is orally administered to a human patient in an amount providing 60-100 mg of edaravone per day.

6. The method according to any of the preceding claims 1 to 5, wherein the edaravone liquid solution is orally administered to the human patient once a day or twice a day.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the edaravone liquid solution is prepared prior to oral administration by mixing a dry edaravone particulate formulation containing edaravone with an aqueous liquid.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the edaravone liquid solution does not contain an edaravone-cyclodextrin inclusion complex.

9. Pharmaceutical kit for the treatment of a human patient suffering from a disorder selected from amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease and Parkinson's disease, containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing 0.5-6 g of an edaravone formulation in the form of particles, where the total amount of edaravone contained in the composition of edaravone in the form of particles in each dosage unit is in the range of 40-120 mg.

10. The pharmaceutical kit of claim 10, wherein the kit contains written instructions for administering once daily a liquid solution of edaravone, optionally after dilution with an aqueous liquid, to human patients suffering from ALS.

11. A pharmaceutical kit containing a plurality of oral dosage units, each dosage unit containing

0.5-6 g of the dry edaravone particulate formulation, wherein the total amount of edaravone contained in the dry edaravone particulate formulation in each dosage unit is in the range of 40-120 mg; and written instructions for once daily oral administration of a particulate formulation of edaravone after dissolution in an aqueous liquid to human patients suffering from ALS.

12. Pharmaceutical kit according to claim 11, wherein the particulate dry formulation of edaravone contains 15-200 mg/g edaravone.