EA041886B1

EA041886B1 - ANTIBODIES TO N3pGlu BETA-AMYLOID PEPTIDE AND THEIR USE

Info

Publication number: EA041886B1
Application number: EA201892690
Authority: EA
Inventors: Рональд Брэдли Дематтос; Майкл Карл Иризарри
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2016-07-01
Filing date: 2017-06-23
Publication date: 2022-12-12

Description

Данное изобретение относится к лечению заболевания антителами к N3pGlu Αβ, при этом указанное заболевание характеризуется отложением бета-амилоида (Ав) у пациента. Более конкретно, данное изобретение относится к кратковременному индукционному лечению антителами к N3pGlu Ae заболевания, характеризующегося отложением Ав в головном мозге, включая болезнь Альцгеймера (БА), синдром Дауна и церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА).The present invention relates to the treatment of a disease with antibodies to N3pGlu Αβ, said disease being characterized by deposition of beta-amyloid (Ab) in a patient. More specifically, this invention relates to short-term induction treatment with antibodies to N3pGlu Ae of a disease characterized by the deposition of Av in the brain, including Alzheimer's disease (AD), Down's syndrome and cerebral amyloid angiopathy (CAA).

Отложения, обнаруженные в бляшках пациентов, состоят из гетерогенной смеси пептидов Ав. N3pGlu Ав, также называемый N3pE Ав, Ав рЕ3-42 или Ав_р3_₄₂, представляет собой усеченную форму пептида Ав и обнаруживается только в бляшках. N3pGlu Ав не содержит первых двух аминокислотных остатков на N-конце человеческого Ав и имеет пироглутамат, который был получен из глутаминовой кислоты в позиции третьей аминокислоты. Несмотря на то что пептид N3pGlu Ав является второстепенным компонентом отложенного в головном мозге Ав, исследования показали, что пептид N3pGlu Ав обладает агрессивными свойствами агрегации и накапливается в начале каскада отложения.The deposits found in patients' plaques consist of a heterogeneous mixture of Av peptides. N3pGlu Av, also _called N3pE Av, Av pE3-42, or Av _{p3_42} , is a truncated form of the Av peptide and is found only in plaques. N3pGlu Av lacks the first two amino acid residues at the N-terminus of human Av and has pyroglutamate, which was derived from glutamic acid at the third amino acid position. Although the N3pGlu Av peptide is a minor component of brain-deposited Av, studies have shown that the N3pGlu Av peptide has aggressive aggregation properties and accumulates early in the deposition cascade.

Антитела к N3pGlu Ав известны в данной области техники. Например, в патенте США № 8679498 раскрыты антитела к N3pGlu Ав и способы лечения таких заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, с помощью антител. На различных моделях животных было показано, что пассивная иммунизация длительным хроническим введением антител к Ав, включая N3pGlu Ав, обнаруженного в отложениях, разрушает агрегаты Ав и способствует очистке бляшек в мозге. Однако у людей длительное хроническое введение антител Ав привело к нежелательным явлениям, которые включают аномалии при визуализации, связанные с амилоидом (ARIA - amyloid-related imaging abnormalities), подразумевающие вазогенный отек и сулькулярные выпоты (ARIA-E), а также микрокровоизлияния и отложения гемосидерина (ARIA- H), а также реакции в месте введения и риск иммуногенности. См., Piazza and Winblad, AmyloidRelated Imaging Abnormalities (ARIA) in Immunotherapy Trials for Alzheimer's Disease: Need for Prognostic Biomarkers?, Journal of Alzheimer's Disease, 52 (2016), 417-420.Antibodies to N3pGlu AB are known in the art. For example, US Pat. No. 8,679,498 discloses antibodies to N3pGlu AB and methods for treating diseases such as Alzheimer's disease with antibodies. It has been shown in various animal models that passive immunization with long-term chronic administration of anti-Abs, including N3pGlu of A found in deposits, breaks down A aggregations and promotes plaque clearance in the brain. However, in humans, long-term chronic administration of AB antibodies has resulted in adverse events that include amyloid-related imaging abnormalities (ARIA), implying vasogenic edema and sulcular effusions (ARIA-E), as well as microbleeds and hemosiderin deposits. (ARIA-H) as well as injection site reactions and the risk of immunogenicity. See, Piazza and Winblad, AmyloidRelated Imaging Abnormalities (ARIA) in Immunotherapy Trials for Alzheimer's Disease: Need for Prognostic Biomarkers?, Journal of Alzheimer's Disease, 52 (2016), 417-420.

Данное изобретение преодолевает проблемы, связанные с длительным хроническим введением. Заявители обнаружили, что кратковременное индукционное лечение с относительно высокими дозами антител к N3pGlu Ав способствует значительному очищению бляшек в мозге пациентов с отложениями Ав, и это очищение неожиданно поддерживается в течение длительного периода времени. Кратковременное индукционное лечение может включать в себя однократную дозу антитела к N3pGlu, дозу антитела к N3pGlu Aβ раз в две недели в течение 6 месяцев или ежемесячную дозу антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. В дополнение к уменьшению нежелательных явлений, вызванных длительным хроническим дозированием антител к Ав, дополнительные преимущества кратковременного индукционного лечения включают улучшение соблюдение пациентом режима и схемы лечения, снижение реакций в месте введения и риска иммуногенности, значительную экономию средств для лечения, а также уменьшение неудобств для пациента и опекуна.The present invention overcomes the problems associated with prolonged chronic administration. Applicants have found that short-term induction treatment with relatively high doses of anti-N3pGlu antibodies to AB results in significant plaque clearance in the brains of patients with AV deposits, and this clearance is surprisingly maintained over a long period of time. Short-term induction treatment may include a single dose of anti-N3pGlu antibody, a biweekly dose of anti-N3pGlu Aβ antibody for 6 months, or a monthly dose of anti-N3pGlu Aβ antibody for 6 months or less. In addition to reducing adverse events caused by long-term chronic dosing of anti-Ab antibodies, additional benefits of short-term induction treatment include improved patient compliance, reduced injection site reactions and risk of immunogenicity, significant savings in treatment costs, and reduced patient inconvenience. and guardian.

Таким образом, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав, при этом способ включает в себя введение пациенту, имеющему амилоидные отложения, индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав, при этом способ включает в себя введение пациенту, имеющему амилоидные отложения, индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента-человека, при этом способ включает в себя введение пациенту, имеющему амилоидные отложения, однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Aβ от 10 до 60 мг/кг каждые две недели в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Aβ от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. В другом более предпочтительном варианте реализации изобретения антитело к N3pGlu Aβ выбрано из табл. А.Thus, the present invention relates to a method for treating a disease characterized by AB deposition, the method comprising administering to a patient having amyloid deposits an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu AB antibody for 6 months or less. In particular, the invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposition, the method comprising administering to a patient having amyloid deposits an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu β antibody for 6 months or less. More specifically, the present invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a human patient, the method comprising administering to a patient having amyloid deposits a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu antibody. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Aβ antibody every two weeks at within 6 months or less. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg anti-N3pGlu Aβ antibody monthly for 6 or less months. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. In another more preferred embodiment of the invention, the antibody to N3pGlu Aβ is selected from the table. A.

В альтернативном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав, при этом способ включает в себя введение пациенту, имеющему амилоидные отложения, дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ с последующим необязательным применением одной или более доз от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризую- 1 041886 щегося отложениями Αβ в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту 1-12 отдельных доз антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Αβ в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту 6 отдельных доз антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В альтернативном варианте данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Αβ в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту 12 отдельных доз антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения 6 или 12 отдельных доз, вводимых пациенту, составляют от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг (например, 6 отдельных доз 20 мг/кг, вводимых пациенту в течение 6 месяцев). В другом предпочтительном варианте реализации изобретения однократные 6 или 12 отдельные дозы, вводимые пациенту, составляют 10, 15, 20 или 40 мг/кг на дозу. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения 6 отдельных доз разделяют ежемесячным интервалом, а 12 отдельных доз разделяют интервалами в 2 недели. В предпочтительном варианте реализации изобретения антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А.In an alternative embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposition, the method comprising administering to a patient having amyloid deposits a dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Aβ antibody, followed by the optional administration of one or more doses of from 10 to 60 mg/kg of N3pGlu Aβ antibody for 6 months or less. In particular, this invention relates to a method of treating a disease characterized by deposits of Αβ in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient 1-12 separate doses of an antibody to N3pGlu Ae from 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by Αβ deposits in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient 6 separate doses of an antibody to N3pGlu Ae from 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In an alternative embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by deposits of Αβ in the brain of a patient having amyloid deposits, which method includes administering to the patient 12 separate doses of an antibody to N3pGlu Ae from 10 to 60 mg/kg monthly for 6 or less months. In a preferred embodiment of the invention, the 6 or 12 single doses administered to a patient are 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg (e.g., 6 single doses of 20 mg/kg administered to a patient over 6 months). In another preferred embodiment of the invention, single 6 or 12 separate doses administered to the patient are 10, 15, 20 or 40 mg/kg per dose. In another preferred embodiment of the invention, 6 separate doses are separated by monthly intervals, and 12 separate doses are separated by intervals of 2 weeks. In a preferred embodiment, the anti-N3pGlu Ae antibody is selected from Table 1. A.

В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клиническую или доклиническую ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела N3pGlu Ae. В другом конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, введения индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг каждые две недели в течение 6 или менее месяцев. В другом конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, введения пациенту ежемесячной индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения для лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА, однократная, двухнедельная (каждые две недели) и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. В другом более предпочтительном варианте реализации изобретения антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.In one embodiment, the invention relates to a method for treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down syndrome, and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibody N3pGlu Ae for 6 months or less. In particular, this invention relates to a method for the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibody N3pGlu Ae. In another specific embodiment, this invention relates to a method of treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical CAA in a patient with amyloid deposits by administering an induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody of 10 to 60 mg/kg every two weeks within 6 months or less. In another specific embodiment, this invention relates to a method of treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits by administering to the patient a monthly induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody of 10 to 60 mg/kg per day. within 6 months or less. In a preferred embodiment of this invention for the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA, a single, biweekly (every two weeks) and monthly induction dose administered to the patient is from 20 to 40 mg / kg or from 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. In another more preferred embodiment of the invention, the antibody to N3pGlu Ae is selected from the table. A. The antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики доклинической БА, продромальной БА (иногда также называемой легким когнитивным нарушением, связанным с Αe, УКН (умеренным когнитивным нарушением) или УКН из-за БА), легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 месяцев или менее. В частности, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики доклинической БА, продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики доклинической БА, продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики доклинической БА, продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА у пациента, имеющего амилоидные отложения, введения индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики доклинической БА, продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА у пациента, имеющего амилоидные отложения,, введения пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения для лечения или профилактики доклиническойIn another embodiment, the invention relates to a method of treating or preventing preclinical AD, prodromal AD (sometimes also referred to as mild Αe-related cognitive impairment, MCI (moderate cognitive impairment) or MCI due to AD), mild AD, moderate AD, and severe AD. AD in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering an induction dose of anti-N3pGlu Ae antibody to the patient for 6 months or less. In particular, this invention relates to a method for treating or preventing preclinical AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibody to N3pGlu Ae for 6 months or less. More specifically, this invention relates to a method for treating or preventing preclinical AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg antibodies to N3pGlu Ae. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating or preventing preclinical AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD in a patient with amyloid deposits by administering an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of an antibody to N3pGlu Ae for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to a method for treating or preventing preclinical AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD in a patient having amyloid deposits by administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Ae for 6 months or less. In a preferred embodiment of this invention for the treatment or prevention of preclinical

- 2 041886- 2 041886

БА, продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, однократная, двухнедельная (каждые две недели) и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. В другом более предпочтительном варианте реализации изобретения антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD and severe AD, single, biweekly (every two weeks) and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. In another more preferred embodiment of the invention, the antibody to N3pGlu Ae is selected from the table. A. The antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение обеспечивает способ замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает способ замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, ,при это способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, при это способ включает в себя введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера однократная, двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. В другом более предпочтительном варианте реализации изобретения антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.In another embodiment, the invention provides a method for slowing cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering an induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody to the patient for 6 months or less. In particular, the present invention provides a method for slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less. More specifically, the present invention provides a method for slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of an anti-N3pGlu antibody. Ae within 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, to slow down cognitive decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, a single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. In another more preferred embodiment of the invention, the antibody to N3pGlu Ae is selected from the table. A. The antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение обеспечивает способ замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Аe в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает способ замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, при это способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, при это способ включает в себя введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для замедления функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера однократная, двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.In another embodiment, the invention provides a method for slowing functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering an induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody to the patient for 6 months or less. In particular, the present invention provides a method for slowing functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less. More specifically, the present invention provides a method for slowing functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for slowing functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of an anti-N3pGlu Ae antibody in within 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for slowing functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 or less months. In a preferred embodiment of the invention, to slow functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, a single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is from 20 to 40 mg/kg or from 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ снижения количества амилоидных бляшек Аe в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезниIn another embodiment, this invention provides a method for reducing the amount of Ae amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical disease.

- 3 041886- 3 041886

Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Αβ в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение обеспечивает способ снижения количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает способ снижения количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, содержащий введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ снижения количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, путем введения пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ снижения количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера путем введения пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для способа снижения количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера однократная, двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.Alzheimer's containing the introduction to the patient of an induction dose of antibodies to N3pGlu Αβ for 6 months or less. In particular, the present invention provides a method for reducing the amount of AV amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu AB antibody for 6 months or less. More specifically, the present invention provides a method for reducing the amount of AV amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody. In another more specific embodiment, this invention provides a method for reducing the amount of Aβ amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease by administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 or less than months. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for reducing the amount of AB amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease by administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu AB antibody for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, for a method for reducing the amount of AV amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, a single, two-week and monthly induction dose administered to the patient is from 20 to 40 mg/kg or from 15 to 30 mg/kg . In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав 1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге, включая введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение обеспечивает способ предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав 1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге, включая введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, изобретение обеспечивает способ предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге, включая введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге, включая введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение обеспечивает способ предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге, введения пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для предотвращения потери памяти или снижения когнитивных способностей у клинически бессимптомных пациентов с низкими уровнями Ав1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или отложениями Ав в головном мозге однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Aβ предпочтительно выбирают из табл. А.In another embodiment, the present invention provides a method for preventing memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low levels of cerebrospinal fluid (CSF) AV1-42 and/or AV deposits in the brain, comprising administering an induction dose of anti-N3pGluAe antibody to the patient. within 6 months or less. In particular, the present invention provides a method for preventing memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low cerebrospinal fluid (CSF) levels of Av 1-42 and/or cerebral Av deposits, including administering an induction dose of 10 to 60 mg to the patient. /kg antibodies to N3pGlu Av for 6 months or less. More specifically, the invention provides a method for preventing memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low levels of Av1-42 in cerebrospinal fluid (CSF) and/or Av deposits in the brain, including administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/day. kg antibodies to N3pGlu Av. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for preventing memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low cerebrospinal fluid (CSF) levels of Av1-42 and/or brain Av deposits, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to Anti-N3pGlu AB 60mg/kg biweekly for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention provides a method for preventing memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low cerebrospinal fluid (CSF) levels of Av1-42 and/or cerebral Av deposits by administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60mg/kg anti-N3pGluAb for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, to prevent memory loss or cognitive decline in clinically asymptomatic patients with low levels of Av1-42 in cerebrospinal fluid (CSF) and / or Av deposits in the brain, a single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is from 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Aβ is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом способ включает введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к способу лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом способ включает введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. Более конкретно, изобретение относится к способу лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы отIn another embodiment, the invention relates to a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the method comprising administering an induction dose of an anti-N3pGlu β antibody to the patient for 6 months or less. In particular, the present invention relates to a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Aβ antibody for 6 or less months. More specifically, the invention relates to a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a single induction dose of

- 4 041886 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Αβ. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом способ включает введение пациенту каждые две недели индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом способ включает введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В данном изобретении клинически бессимптомные пациенты, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, включают пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию PSEN1 Е280А, вызывающую болезнь Альцгеймера (мутация Paisa), генетическую мутацию, которая вызывает аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера или подвергаются более высокому риску развития БА за счет наличия одной или двух аллелей АРОЕ е4, включая введение указанному пациенту фармацевтической композиции по данному изобретению. В предпочтительном варианте реализации изобретения для способа лечения клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.- 4 041886 up to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Αβ antibody. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient every two weeks an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Ae within 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the method comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody in within 6 months or less. In the present invention, clinically asymptomatic patients known to have an Alzheimer's disease-causing genetic mutation include patients known to have an Alzheimer's disease-causing PSEN1 E280A genetic mutation (Paisa mutation), a genetic mutation that causes autosomal dominant Alzheimer's disease or are at a higher risk of developing AD due to the presence of one or two e4 APOE alleles, including administration of the pharmaceutical composition of this invention to said patient. In a preferred embodiment of the invention, for a method of treating clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the single, biweekly, and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg, or 15 to 30 mg /kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В дополнительном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в головном мозге, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Ав в мозге пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В частности, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Ав в мозге пациента пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в головном мозге пациента-человека, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ, при этом отложение Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложения Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, включающему введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложения Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Aβ предпочтительно выбирают из табл. А.In a further embodiment, this invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposition in the brain, the method comprising administering an induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody to a patient for 6 months or less, whereby AV deposition in the patient's brain is reduced by 35 -100% within 6 months after induction dose treatment. In particular, the present invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposition, the method comprising administering to a patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less, wherein AV is deposited in the patient's brain. of the patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. More specifically, the present invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposition in the brain of a human patient, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Aβ antibody, wherein the AV deposition in the brain of the human patient is reduced by 35-100% within 6 months of induction dose treatment. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of anti-N3pGlu AB antibody for 6 months or less, wherein the deposits Av in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient, comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu AB antibody for 6 months or less, while AV deposits in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Aβ is preferably selected from the table. A.

В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В частности, данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ, при этом отложение Ав в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретеIn one embodiment, this invention relates to a method of treating clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering an induction dose of anti-N3pGlu Aβ antibody to a patient for 6 or less months, while deposition of AV in the patient's brain - human is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In particular, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Aβ for 6 or less months, while AV deposition in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. More specifically, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to a patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Aβ, while deposition of AB in the patient's brain -human decreases by 35-100% within 6 months after induction therapy. In another more specific embodiment, this invention

- 5 041886 ние относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В варианте реализации предпочтительного изобретения антитело к N3pGlu Άβ выбрано из табл. А.- 5 041886 refers to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, which includes administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of an antibody to N3pGlu Άβ for 6 months or less, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. In another more specific embodiment, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Άβ for 6 or less months, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In an embodiment of the preferred invention, the anti-N3pGlu Άβ antibody is selected from Table 1. A.

В варианте реализации данное изобретение относится к способу замедления снижения когнитивных способностей и/или функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В частности, данное изобретение относится к способу замедления снижения когнитивных способностей и/или функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. Более конкретно, данное изобретение относится к способу замедления снижения когнитивных способностей и/или функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к замедлению снижения когнитивных способностей и/или функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу замедления снижения когнитивных способностей и/или функционального снижения у пациента с диагнозом доклинической болезни Альцгеймера или клинической болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Άβ предпочтительно выбирают из табл. АIn an embodiment, the invention relates to a method for slowing cognitive decline and/or functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering an induction dose of anti-N3pGlu Άβ antibody to the patient for 6 or less months, while deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In particular, the present invention relates to a method for slowing down cognitive decline and/or functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Άβ antibody for 6 or less months, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. More specifically, this invention relates to a method for slowing down cognitive decline and/or functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Άβ, while deposition Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. In another more specific embodiment, this invention relates to slowing cognitive decline and/or functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of an antibody to N3pGlu Άβ within 6 months or less, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of slowing cognitive decline and/or functional decline in a patient diagnosed with preclinical Alzheimer's disease or clinical Alzheimer's disease, comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Άβ in for 6 months or less, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Άβ is preferably selected from the table. A

В варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА антителом к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии и поддерживается в сниженном состоянии в течение 2-10 лет после терапии. Более предпочтительно в течение 2-5 лет. Еще Более предпочтительно в течение 5-10 лет. В частности, данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии и поддерживается в сниженном состоянии в течение 2-10 лет после терапии, более предпочтительно в течение 2-5 лет, еще более предпочтительно в течение 5-10 лет. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии и поддерживается в сниженном состоянии в течение 2-10 лет после терапии, более предпочтительно в течение 2-5 лет, еще Более предпочтительно в течение 5-10 лет. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менееIn an embodiment, this invention relates to a method of treating clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA with an anti-N3pGlu Άβ antibody for 6 months or less, while deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy and maintained in a reduced state for 2-10 years after therapy. More preferably within 2-5 years. Even More preferably within 5-10 years. In particular, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Άβ for 6 or less months, while Αβ deposition in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy and is maintained in a reduced state for 2-10 years after therapy, more preferably within 2-5 years, even more preferably within 5- 10 years. More specifically, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Άβ antibody to a patient, while deposition of Αβ in the patient's brain -human is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy and maintained in a reduced state for 2-10 years after therapy, more preferably within 2-5 years, more preferably within 5-10 years. In another more specific embodiment, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of an antibody to N3pGlu Άβ for 6 or less

- 6 041886 месяцев, при этом отложение Αβ в мозге пациента-человека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционной терапии и поддерживается в сниженном состоянии в течение 2-10 лет после терапии, более предпочтительно в течение 2-5 лет, еще более предпочтительно в течение 5-10 лет. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, включающему введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ав в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Ав в мозге пациентачеловека снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой и поддерживается в сниженном состоянии в течение 2-10 лет после терапии, более предпочтительно в течение 2-5 лет, еще более предпочтительно в течение 5-10 лет. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.- 6 041886 months, while the deposition of Αβ in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction therapy and is maintained in a reduced state for 2-10 years after therapy, more preferably for 2-5 years, even more preferably within 5-10 years. In another more specific embodiment, this invention relates to a method for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu AB for 6 or less months, while the deposition of Av in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose and is maintained in a reduced state for 2-10 years after therapy, more preferably within 2-5 years, even more preferably in within 5-10 years. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

Данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав в головном мозге, включающему введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев с последующей поддерживающей дозой антитела к N3pGlu Ae каждые 1, 2, 3, 5 или 10 лет после завершения индукционной терапии. В частности, данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента-человека, при этом способ включает в себя введение пациенту, имеющему амилоидные отложения, однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGl с последующей поддерживающей дозой антитела к N3pGlu Ae каждые 1, 2, 3, 5 или 10 лет после завершения индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг каждые две недели в течение 6 или менее месяцев с последующей поддерживающей дозой антитела к N3pGlu Ae каждые 1, 2, 3, 5 или 10 лет после завершения индукционной терапии. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложениями Ав в мозге пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает в себя введение пациенту ежемесячной индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев с последующей поддерживающей дозой антитела к N3pGlu Ae каждые 1, 2, 3, 5 или 10 лет после завершения индукционной терапии. В одном конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждый год. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые 2 года. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые 3 года. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые 5 года. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые 10 лет. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые от 2 до 5 лет. В другом конкретном варианте реализации изобретения поддерживающая доза антитела к Αe назначается каждые от 5 до 10 лет. В варианте реализации данного изобретения для индукционной и поддерживающей дозы применяется одно и то же антитело к N3pGlu Ae. В другом варианте реализации данного изобретения для индукционных и поддерживающих доз применяются различные антитела к N3pGlu Ae. В варианте реализации более конкретного изобретения антитело к N3pGlu Ae, вводимое в индукционной и поддерживающей дозе, выбирается из табл. А.The present invention also relates to a method of treating a disease characterized by AV deposition in the brain, comprising administering to the patient an induction dose of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less, followed by a maintenance dose of anti-N3pGlu Ae antibody every 1, 2, 3, 5, or 10 years. after completion of induction therapy. In particular, the present invention relates to a method for treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a human patient, the method comprising administering to a patient having amyloid deposits a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGl antibody followed by a maintenance dose antibodies to N3pGlu Ae every 1, 2, 3, 5, or 10 years after completion of induction therapy. In another more specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg anti-N3pGlu Ae antibody every two weeks for 6 months or less, followed by a maintenance dose of anti-N3pGlu Ae antibody every 1, 2, 3, 5, or 10 years after completion of induction therapy. In another more specific embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease characterized by AV deposits in the brain of a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less followed by a maintenance dose of anti-N3pGlu Ae antibody every 1, 2, 3, 5, or 10 years after completion of induction therapy. In one particular embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is given every year. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is administered every 2 years. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is given every 3 years. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is given every 5 years. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is administered every 10 years. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is given every 2 to 5 years. In another specific embodiment, a maintenance dose of anti-Αe antibody is given every 5 to 10 years. In an embodiment of the present invention, the same anti-N3pGlu Ae antibody is used for the induction and maintenance doses. In another embodiment of the present invention, different antibodies to N3pGlu Ae are used for induction and maintenance doses. In a more specific embodiment, an anti-N3pGlu Ae antibody administered at an induction and maintenance dose is selected from Table 1. A.

В варианте реализации данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Αe в головном мозге, включающему введение пациенту индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством ингибитора ВАСЕ. В конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Αe в головном мозге, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством ингибитора ВАСЕ. В другом конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Αe в головном мозге, включающему введение пациенту индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством ингибитора ВАСЕ. В другом конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Αe в головном мозге, включающему введение пациенту ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством ингибитора ВАСЕ. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения од- 7 041886 нократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев.In an embodiment, the invention also relates to a method of treating a disease characterized by Αe deposition in the brain, comprising administering an induction dose of an anti-N3pGlu Ae antibody to a patient for 6 months or less simultaneously, alone, or in sequential combination with an effective amount of a BACE inhibitor. In a specific embodiment, the invention relates to a method of treating a disease characterized by deposition of Αe in the brain, comprising administering to the patient a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody simultaneously, alone, or in sequential combination with an effective amount of a BACE inhibitor. In another specific embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease characterized by deposition of Αe in the brain, comprising administering to the patient an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 or less months simultaneously, separately or in sequential combination with an effective amount of a BACE inhibitor. In another specific embodiment, this invention relates to a method of treating a disease characterized by deposition of Αe in the brain, comprising administering to the patient a monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Ae for 6 or less months simultaneously, alone or in sequential combination with an effective amount of a BACE inhibitor. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А, а ингибитор ВАСЕ выбирают из группы, состоящей изIn a more specific embodiment of this invention, the antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A, and the BACE inhibitor is selected from the group consisting of

а) соединения формулыa) compounds of the formula

также упоминаемого как соединение N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фторфенил]-5-метоkCи-пиразин-2-карбоkсамид или его фармацевтически приемлемой соли;also referred to as N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3 ]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methokCi-pyrazine-2-carboxyamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

b) тозилатной соли N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторnиримидин-2-ил)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-б][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамида;b) N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-b][1,3] tosylate salt ]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide;

c) кристаллической формы 2-N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4а,5,6,7тетрагидропирроло [3,4-d] [ 1,3]тиазин-7 а(4Н)-ил] -4-фтор-фенил]-5 -метокси-пиразин-2-карбоксамида; а такжеc) the crystalline form of 2-N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4а,5,6,7tetrahydropyrrolo[3,4-d] [1 ,3]thiazin-7 a(4H)-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide; and

d) соединения формулыd) compounds of the formula

также упоминаемого как соединение N-[3-[(5R)-3-амино-5,6-дигидро-2,5-диметил-1,1-диоксидо-2Н1,2,4-тиадиазин-5-ил]-4-фторфенил]-5-фтор-2-пиридинкарбоксамида или общее название, verubecestat, или его фармацевтически приемлемой соли.also referred to as N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4 compound -fluorophenyl]-5-fluoro-2-pyridinecarboxamide or the common name, verubecestat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом более конкретном варианте реализации данного изобретения антитело к N3pGlu Άβ предпочтительно представляет собой B12L, а ингибитор ВАСЕ выбирают из группы, состоящей изIn another more specific embodiment of the invention, the anti-N3pGlu Άβ antibody is preferably B12L and the BACE inhibitor is selected from the group consisting of

а) соединения формулыa) compounds of the formula

также упоминаемого как соединение N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фторфенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли;also referred to as N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3 ]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

b) тозилатной соли N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-б][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамида;b) N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-b][1,3] tosylate salt ]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide;

с) кристаллической формы 2-N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4а,5,6,7тетрагидропирроло[3,4-б][1,3]тиазин-7а(4Н)-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамида; а такжеc) crystalline form 2-N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4а,5,6,7tetrahydropyrrolo[3,4-b][1 ,3]thiazin-7a(4H)-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide; and

d) соединения формулыd) compounds of the formula

В указанном варианте реализации данное изобретение также относится к способу лечения заболеIn this embodiment, the invention also relates to a method for treating a disease.

- 8 041886 вания, характеризующегося отложением Αβ в головном мозге, включающему введение пациенту однократной индукционной дозы антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством антитела к Ав. В конкретном варианте реализации данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав в головном мозге, включающему введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством антитела к Ав, при этом антитело к Ав содержит аминокислоты легкой цепи (LC) и аминокислоты тяжелой цепи (НС), выбранные из группы, состоящей из- 8 041886 treatment characterized by the deposition of Αβ in the brain, which includes the introduction of a single induction dose of an antibody to N3pGlu Ae to the patient for 6 months or less simultaneously, separately or in sequential combination with an effective amount of an antibody to Av. In a particular embodiment, the invention also relates to a method for treating a disease characterized by deposition of AV in the brain, comprising administering to the patient a single, biweekly or monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 or less months simultaneously, separately or in sequential combination with an effective amount of an anti-Ab antibody, wherein the anti-Ab antibody contains light chain amino acids (LC) and heavy chain amino acids (HC) selected from the group consisting of

A) LC из SEQ ID NO B) LC из SEQ ID NO C) LC из SEQ ID NO D) LC из SEQ ID NO и НС из SEQ ID NO: 66 (соланезумаб);A) LC from SEQ ID NO B) LC from SEQ ID NO C) LC from SEQ ID NO D) LC from SEQ ID NO and HC from SEQ ID NO: 66 (solanezumab);

и НС из SEQ ID NO: 62 (кренезумаб);and HC from SEQ ID NO: 62 (crenezumab);

и НС из SEQ ID NO: 58 (адуцунумаб);and HC from SEQ ID NO: 58 (aducunumab);

и НС из SEQ ID NO: 64 (BAN2401); иand HC from SEQ ID NO: 64 (BAN2401); And

E) LC из SEQ ID NO: 59 и НС из SEQ ID NO: 60 (гантенерумаб).E) LC from SEQ ID NO: 59 and HC from SEQ ID NO: 60 (gantenerumab).

В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. Антитело к N3pGlu Ae предпочтительно выбирают из табл. А.In a preferred embodiment of the invention, the single, bi-weekly, and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. Antibody to N3pGlu Ae is preferably selected from the table. A.

В одном варианте реализации данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав в головном мозге, включающему введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством 20 кДа пегилированного Fab антитела к Ав, при этом Fab антитела к Ав содержит аминокислоты вариабельной области легкой цепи из SEQ ID NO: 55 и аминокислоты вариабельной области тяжелой цепи из SEQ ID NO: 56. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. Антитело к N3pGlu Aβ предпочтительно выбирают из табл. А.In one embodiment, the invention also relates to a method of treating a disease characterized by AV deposition in the brain, comprising administering to the patient a single, biweekly, or monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 or less months simultaneously, separately. or in sequential combination with an effective amount of a 20 kDa pegylated anti-Ab Fab, wherein the anti-Ab Fab comprises the light chain variable region amino acids of SEQ ID NO: 55 and the heavy chain variable region amino acids of SEQ ID NO: 56. In a preferred embodiment, of the present invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to a patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg. Antibody to N3pGlu Aβ is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав в головном мозге, включающий введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев одновременно, отдельно или в последовательной комбинации с эффективным количеством симптоматического средства для лечения болезни Альцгеймера. Симптоматические средства могут быть выбраны из ингибиторов холинэстеразы (ChEI) и/или частичных антагонистов N-метил-О-аспартата (NMDA). В предпочтительном варианте реализации средство представляет собой ChEI. В другом предпочтительном варианте реализации изобретеня средство представляет собой антагонист NMDA или комбинированное средство, содержащее антагонист ChEI и NMDA. В более предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном более предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Aβ предпочтительно выбирают из табл. А.In another embodiment, the present invention also provides a method for treating a disease characterized by AV deposition in the brain, comprising administering to the patient a single, biweekly, or monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Aβ antibody for 6 or less months simultaneously, separately, or in sequential combination with an effective amount of a symptomatic agent for the treatment of Alzheimer's disease. Symptomatic agents may be selected from cholinesterase inhibitors (ChEI) and/or N-methyl-O-aspartate partial antagonists (NMDA). In a preferred embodiment, the agent is ChEI. In another preferred embodiment, the agent is an NMDA antagonist or a combined agent comprising a ChEI antagonist and an NMDA. In a more preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative more preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Aβ is preferably selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ав для применения при лечении клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Aβ вводят пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Aβ для применения при лечении клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Aβ вводят пациенту в виде однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Aβ. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Aβ для применения при лечении клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Aβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Aβ в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Aβ для применения при лечении клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Aβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для применения в лечении или профилактике клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинического или доклинического ЦАА однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительномIn another embodiment, this invention relates to an antibody to N3pGlu Aβ for use in the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Aβ is administered to the patient at a dose of 10 to 60 mg/kg per day. within 6 months or less. In particular, this invention relates to an antibody to N3pGlu Aβ for use in the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Aβ is administered to the patient in the form of a single induction dose of 10 to 60 mg / kg of antibodies to N3pGlu Aβ. In another more specific embodiment, this invention relates to an antibody to N3pGlu Aβ for use in the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Aβ is administered to the patient in the form of an induction dose of 10 to 60 mg/kg biweekly anti-N3pGlu Aβ antibodies for 6 months or less. In another more specific embodiment, this invention relates to an antibody to N3pGlu Aβ for use in the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Aβ is administered to the patient in the form of an induction dose of 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention for use in the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA, a single, biweekly and monthly induction dose administered to a patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In the alternative preferred

- 9 041886 варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к- 9 041886 embodiment of the present invention biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, an antibody to

N3pGlu Άβ выбрано из табл. А.N3pGlu Άβ selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Αβ для применения при лечении продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения при лечении продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в виде однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения при лечении продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, при этом антитело к N3pGlu Αβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения при лечении продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для применения при лечении продромальной БА, легкой БА, умеренной БА и тяжелой БА, однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело KN3pGlu Άβ выбрано из табл. А.In another embodiment, this invention provides an anti-N3pGlu Αβ antibody for use in the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to a patient at a dose of 10 to 60 mg/kg for 6 or less months. In particular, the present invention relates to an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD and severe AD, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to the patient as a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu antibody. Άβ. In another more specific embodiment, the present invention provides an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD, wherein the anti-N3pGlu Αβ antibody is administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of anti-N3pGlu Άβ antibodies for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg monthly. within 6 months or less. In a preferred embodiment, for use in the treatment of prodromal asthma, mild asthma, moderate asthma, and severe asthma, the single, biweekly, and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg, or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the KN3pGlu Άβ antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Αβ для применения в предотвращении или замедлении снижения когнитивных способностей или функционального снижения у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения в предотвращении или замедлении снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в виде однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения в предотвращении или замедлении снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, умеренной БА или тяжелой БА, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения в предотвращении или замедлении снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для применения в лечении в предотвращении или замедлении снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ выбрано из табл. А.In another embodiment, the invention provides an anti-N3pGlu Αβ antibody for use in preventing or slowing cognitive decline or functional decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to the patient at a dose of 10 to 60 mg/kg for 6 months or less. In particular, the present invention relates to an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in preventing or slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody administered to the patient as a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Άβ antibody. In another more specific embodiment, this invention provides an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in preventing or slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, moderate AD, or severe AD, wherein anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of anti-N3pGlu Άβ antibody for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention provides an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in preventing or slowing down cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the antibody to N3pGlu Άβ is administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, for use in the treatment of preventing or slowing cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, the single, biweekly, and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Αβ для применения в снижении количества амилоидных бляшек Αβ в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Άβ вводят пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Άβ для применения в снижении количества амилоидных бляшек Αβ в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклиническойIn another embodiment, the invention provides an anti-N3pGlu Αβ antibody for use in reducing the amount of Αβ amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered to the patient. at a dose of 10 to 60 mg/kg for 6 months or less. In particular, the present invention relates to an anti-N3pGlu Άβ antibody for use in reducing the amount of Αβ amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical

- 10 041886 церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Αβ вводят пациенту в виде однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ae для применения в снижении количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ae для применения в снижении количества амилоидных бляшек Ав в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для применения в снижении количества амилоидных бляшек Аe в головном мозге пациента с диагнозом доклинической или клинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза вводимая пациенту составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А.- 10 041886 cerebral amyloid angiopathy, wherein the antibody to N3pGlu Αβ is administered to the patient as a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibody to N3pGlu Ae. In another more specific embodiment, this invention relates to an antibody to N3pGlu Ae for use in reducing the number of amyloid plaques AB in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Ae administer to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg every two weeks of anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less. In another more specific embodiment, this invention relates to an antibody to N3pGlu Ae for use in reducing the number of amyloid plaques AB in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the antibody to N3pGlu Ae administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, for use in reducing the amount of Ae amyloid plaques in the brain of a patient diagnosed with preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, a single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is from 20 to 40 mg /kg or from 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Аe для применения при лечении клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ae для применения при лечении клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в виде однократной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ae для применения при лечении клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг каждые две недели антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к антителу к N3pGlu Ae для применения при лечении клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом антитело к N3pGlu Ae вводят пациенту в виде индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения для применения при лечении клинически бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, однократная, двухнедельная и месячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Антитело к N3pGlu Ae выбирают из табл. А.In another embodiment, the invention provides an anti-N3pGlu Ae antibody for use in the treatment of clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody is administered to the patient at a dose of 10 to 60 mg/kg within 6 months or less. In particular, the present invention relates to an anti-N3pGlu Ae antibody for use in the treatment of clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody is administered to the patient as a single induction dose of 10 to 60 mg. /kg antibodies to N3pGlu Ae. In another more specific embodiment, the present invention provides an anti-N3pGlu Ae antibody for use in the treatment of clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody is administered to the patient as an induction dose of 10 to Anti-N3pGlu Ae 60 mg/kg biweekly for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention provides an anti-N3pGlu Ae antibody for use in the treatment of clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody is administered to the patient as an induction dose of 10 to 60 mg/kg monthly for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, for use in the treatment of clinically asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the single, bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In a preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Antibody to N3pGlu Ae is selected from the table. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержитIn another embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Ae for the manufacture of a medicinal product for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the medicinal product contains an induction dose of from 10 to 60 mg/kg antibodies to N3pGlu Ae administered to the patient for 6 months or less. In particular, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Ae for the manufacture of a medicinal product for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the medicinal product contains a single induction dose of 10 to 60 mg/kg antibodies to N3pGlu Ae administered to the patient. In another more specific embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Ae for the manufacture of a medicinal product for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the medicinal product contains an induction dose of from 10 to 60 mg /kg of antibodies to N3pGlu Ae, administered to the patient for 6 months or less. In another more specific embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Ae for the manufacture of a medicinal product for the treatment of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, while the medicinal product contains

- 11 041886 индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Αβ, вводимую пациенту каждый месяц в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А.- 11 041886 induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient every month for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения продромальной БА, легкой БА, умеренной БА или тяжелой БА, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения продромальной БА, легкой БА, умеренной БА или тяжелой БА, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения продромальной БА, легкой БА, умеренной БА или тяжелой БА, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту каждые две недели в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата с целью лечения продромальной БА, легкой БА, умеренной БА или тяжелой БА, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А.In another embodiment, this invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD or severe AD, wherein the medicament contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. administered to a patient for 6 months or less. In particular, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, or severe AD, wherein the medicament contains a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. administered to a patient for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, or severe AD, wherein the medicament contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. N3pGlu Ae administered to the patient every two weeks for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the treatment of prodromal AD, mild AD, moderate AD, or severe AD, wherein the medicament contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Ae antibody. N3pGlu Ae administered monthly to the patient for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата для предотвращения или замедления снижения когнитивных способностей или функционального снижения у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для производства лекарственного препарата для предотвращения или замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для предотвращения или замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae, вводимую пациенту каждые две недели в течение 6 или менее месяцев. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Ae для предотвращения или замедления снижения когнитивных способностей у пациента с диагнозом состояния, выбранного из клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической церебральной амилоидной ангиопатии, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Αe, вводимую пациенту ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Ae выбрано из табл. А.In another embodiment, this invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the prevention or retardation of cognitive decline or functional decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy , while the medicinal product contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibodies to N3pGlu Ae, administered to the patient for 6 months or less. In particular, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody for the manufacture of a medicament for the prevention or retardation of cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the drug the preparation contains a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Ae administered to the patient for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody to prevent or slow down cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the drug contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Ae antibody given to the patient every two weeks for 6 months or less. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Ae antibody to prevent or slow down cognitive decline in a patient diagnosed with a condition selected from clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy, wherein the drug contains a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of anti-N3pGlu Αe antibody administered monthly to the patient for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu AeIn another embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Ae

- 12 041886 для производства лекарственного препарата с целью лечения бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом лекарственный препарат вводится пациенту в дозе от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев. В частности, данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ для производства лекарственного препарата с целью лечения бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, вводимую пациенту в течение 6 или менее месяцев. В еще одном конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ с целью лечения бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту каждые две недели в течение 6 или менее месяцев. В еще одном конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ с целью лечения бессимптомных пациентов, которые, как известно, имеют генетическую мутацию, вызывающую болезнь Альцгеймера, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту ежемесячно в течение 6 или менее месяцев. В предпочтительном варианте реализации изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ выбрано из табл. А.- 12 041886 for the manufacture of a medicinal product for the treatment of asymptomatic patients who are known to have a genetic mutation that causes Alzheimer's disease, while the drug is administered to the patient at a dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Άβ for 6 or less months. In particular, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Άβ antibody for the manufacture of a medicament for the treatment of asymptomatic patients known to have a genetic mutation causing Alzheimer's disease, the medicament containing a single induction dose of 10 to 60 mg/kg antibodies to N3pGlu Άβ administered to the patient for 6 months or less. In yet another specific embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Άβ for the treatment of asymptomatic patients who are known to have a genetic mutation that causes Alzheimer's disease, while the drug contains an induction dose of from 10 to 60 mg/kg of antibody to N3pGlu Άβ, which is administered to the patient every two weeks for 6 months or less. In yet another specific embodiment, this invention relates to the use of an antibody to N3pGlu Άβ for the treatment of asymptomatic patients who are known to have a genetic mutation that causes Alzheimer's disease, while the drug contains an induction dose of from 10 to 60 mg/kg of antibody to N3pGlu Άβ, which is administered to the patient monthly for 6 months or less. In a preferred embodiment of the invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody is selected from Table 1. A.

В другом варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ для производства лекарственного препарата с целью уменьшения отложений Аβ в головном мозге пациента, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Аβ в головном мозге пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В частности, данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ для производства лекарственного препарата с целью уменьшения отложений Аβ в головном мозге пациента, при этом лекарственный препарат содержит однократную индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Аβ в головном мозге пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ для производства лекарственного препарата с целью уменьшения отложений Аβ в головном мозге пациента, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту каждые две недели в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Аβ в головном мозге пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В другом более конкретном варианте реализации данное изобретение относится к применению антитела к N3pGlu Άβ для производства лекарственного препарата с целью уменьшения отложений Аβ в головном мозге пациента, при этом лекарственный препарат содержит индукционную дозу от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Άβ, которую вводят пациенту ежемесячно в течение 6 или менее месяцев, при этом отложение Аβ в головном мозге пациента снижается на 35-100% в течение 6 месяцев после лечения индукционной дозой. В предпочтительном варианте реализации изобретения однократная, двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. В другом предпочтительном варианте реализации данного изобретения однократная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг. В альтернативном предпочтительном варианте реализации данного изобретения двухнедельная и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20 или 40 мг/кг в течение 6 месяцев. Еще более предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ выбрано из табл. А.In another embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Άβ antibody for the manufacture of a medicament to reduce Aβ deposits in a patient's brain, wherein the medicament comprises an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Άβ antibody administered to the patient in for 6 months or less, while the deposition of Aβ in the patient's brain is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In particular, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Άβ antibody for the manufacture of a medicament for the purpose of reducing Aβ deposits in the brain of a patient, wherein the medicament contains a single induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Άβ antibody, which is administered to the patient in for 6 months or less, while the deposition of Aβ in the patient's brain is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Άβ antibody for the manufacture of a medicament to reduce Aβ deposits in the brain of a patient, wherein the medicament contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Άβ antibody administered the patient every two weeks for 6 months or less, while the deposition of Aβ in the patient's brain is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In another more specific embodiment, the present invention relates to the use of an anti-N3pGlu Άβ antibody for the manufacture of a medicament to reduce Aβ deposits in the brain of a patient, wherein the medicament contains an induction dose of 10 to 60 mg/kg of an anti-N3pGlu Άβ antibody administered the patient monthly for 6 months or less, while the deposition of Aβ in the patient's brain is reduced by 35-100% within 6 months after treatment with an induction dose. In a preferred embodiment of the invention, the single, biweekly and monthly induction dose administered to the patient is 20 to 40 mg/kg or 15 to 30 mg/kg. In another preferred embodiment of the present invention, the single induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, or 40 mg/kg. In an alternative preferred embodiment of the present invention, the bi-weekly and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20 or 40 mg/kg for 6 months. Even more preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody is selected from Table 1. A.

В данном документе термин антитело к N3pglu Άβ относится к антителу, которое предпочтительно связывается с N3pGlu Аβ над Аβ₁.4o или Аβ₁.42. Последовательность N3pGlu Аβ представляет собой аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31. В конкретных вариантах реализации изобретения антитела к N3pGlu Аβ содержат аминокислотные последовательности, перечисленные в табл. А. Более конкретно, антитела к N3pGlu Аβ по данному изобретению содержат вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом указанный LCVR содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, a HCVR содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые выбираются из группы, состоящей изAs used herein, the term anti-N3pglu Άβ antibody refers to an antibody that preferentially binds to N3pGlu Aβ over Aβ _1.4o or Aβ _1.42 . The N3pGlu Aβ sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In specific embodiments, anti-N3pGlu Aβ antibodies comprise the amino acid sequences listed in Table 1. A. More specifically, the anti-N3pGlu Aβ antibodies of the present invention comprise a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR), said LCVR comprising LCDR1, LCDR2 and LCDR3, and HCVR comprising HCDR1, HCDR2 and HCDR3, which selected from a group consisting of

a) LCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 17, LCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 18, LCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 19, HCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 20, HCDR2 представляет собой SEQ ID: NO: 22, и HCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 23; иa) LCDR1 is SEQ ID NO: 17, LCDR2 is SEQ ID NO: 18, LCDR3 is SEQ ID NO: 19, HCDR1 is SEQ ID NO: 20, HCDR2 is SEQ ID: NO: 22, and HCDR3 is SEQ ID NO: 23; And

- 13 041886- 13 041886

b) LCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 17, LCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 18, LCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 19, HCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 21, HCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 22, a HCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 24;b) LCDR1 is SEQ ID NO: 17, LCDR2 is SEQ ID NO: 18, LCDR3 is SEQ ID NO: 19, HCDR1 is SEQ ID NO: 21, HCDR2 is SEQ ID NO: 22, and HCDR3 is is SEQ ID NO: 24;

c) LCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 17, LCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 18, LCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 19, HCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 36, HCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 22, a HCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 37;c) LCDR1 is SEQ ID NO: 17, LCDR2 is SEQ ID NO: 18, LCDR3 is SEQ ID NO: 19, HCDR1 is SEQ ID NO: 36, HCDR2 is SEQ ID NO: 22, and HCDR3 is is SEQ ID NO: 37;

d) LCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 4, LCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 6, LCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 7, HCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 1, HCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 2, a HCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 3; а такжеd) LCDR1 is SEQ ID NO: 4, LCDR2 is SEQ ID NO: 6, LCDR3 is SEQ ID NO: 7, HCDR1 is SEQ ID NO: 1, HCDR2 is SEQ ID NO: 2, and HCDR3 is is SEQ ID NO: 3; and

e) LCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 4, LCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 5, LCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 7, HCDR1 представляет собой SEQ ID NO: 1, HCDR2 представляет собой SEQ ID NO: 2, a HCDR3 представляет собой SEQ ID NO: 3.e) LCDR1 is SEQ ID NO: 4, LCDR2 is SEQ ID NO: 5, LCDR3 is SEQ ID NO: 7, HCDR1 is SEQ ID NO: 1, HCDR2 is SEQ ID NO: 2, and HCDR3 is is SEQ ID NO: 3.

В других вариантах реализации изобретения антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению содержат вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом указанные LCVR и HCVR выбраны из группы, состоящей изIn other embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibodies of the invention comprise a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR), said LCVR and HCVR being selected from the group consisting of

a) LCVR SEQ ID NO: 25 и HCVR SEQ ID NO: 26;a) LCVR SEQ ID NO: 25 and HCVR SEQ ID NO: 26;

b) LCVR SEQ ID NO: 25 и HCVR SEQ ID NO: 27;b) LCVR SEQ ID NO: 25 and HCVR SEQ ID NO: 27;

c) LCVR SEQ ID NO: 32 и HCVR SEQ ID NO: 34;c) LCVR SEQ ID NO: 32 and HCVR SEQ ID NO: 34;

d) LCVR SEQ ID NO: 9 и HCVR SEQ ID NO: 8; а такжеd) LCVR SEQ ID NO: 9 and HCVR SEQ ID NO: 8; and

e) LCVR SEQ ID NO: 10 и HCVR SEQ ID NO: 8.e) LCVR SEQ ID NO: 10 and HCVR SEQ ID NO: 8.

В других вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), при этом указанные LC и НС выбраны из группы, состоящей изIn other embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises a light chain (LC) and a heavy chain (HC), said LC and HC being selected from the group consisting of

a) LC SEQ ID NO: 28 и НС SEQ ID NO: 29;a) LC SEQ ID NO: 28 and HC SEQ ID NO: 29;

b) LC SEQ ID NO: 28 и НС SEQ ID NO: 30;b) LC SEQ ID NO: 28 and HC SEQ ID NO: 30;

c) LC SEQ ID NO: 33 и НС SEQ ID NO: 35;c) LC SEQ ID NO: 33 and HC SEQ ID NO: 35;

d) LC SEQ ID NO: 12 и НС SEQ ID NO: 11; а такжеd) LC SEQ ID NO: 12 and HC SEQ ID NO: 11; and

e) LC SEQ ID NO: 13 и НС SEQ ID NO: 11.e) LC SEQ ID NO: 13 and HC SEQ ID NO: 11.

В других вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит две легкие цепи (LC) и две тяжелые цепи (НС), при этом каждая LC и каждая НС выбраны из группы, состоящей изIn other embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises two light chains (LC) and two heavy chains (HC), with each LC and each HC selected from the group consisting of

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело I, которое имеет легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС) из SEQ ID NO: 12 и 11 соответственно. Антитело I дополнительно имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 9 и 8 соответственно. HCVR антитела I дополнительно содержит HCDR1 из SEQ ID NO: 1, HCDR2 из SEQ ID NO: 2 и HCDR3 из SEQ ID NO: 3. LCVR Антитела I дополнительно содержит LCDR1 из SEQ ID NO: 4, LCDR2 из SEQ ID NO: 6 и LCDR3 из SEQ ID NO: 7 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an I antibody that has a light chain (LC) and a heavy chain (HC) of SEQ ID NOs: 12 and 11, respectively. Antibody I further has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 9 and 8, respectively. HCVR Antibody I further comprises HCDR1 from SEQ ID NO: 1, HCDR2 from SEQ ID NO: 2, and HCDR3 from SEQ ID NO: 3. LCVR Antibody I further comprises LCDR1 from SEQ ID NO: 4, LCDR2 from SEQ ID NO: 6, and LCDR3 of SEQ ID NO: 7, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело II, которое имеет легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС) из SEQ ID NO: 13 и 11 соответственно. Антитело II дополнительно имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 10 и 8 соответственно. HCVR антитела II дополнительно содержит HCDR1 из SEQ ID NO: 1, HCDR2 из SEQ ID NO: 2 и HCDR3 из SEQ ID NO: 3. LCVR антитела II дополнительно содержит LCDR1 из SEQ ID NO: 4, LCDR2 из SEQ ID NO: 5 и LCDR3 из SEQ ID NO: 7 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an antibody II that has a light chain (LC) and a heavy chain (HC) of SEQ ID NOs: 13 and 11, respectively. Antibody II further has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 10 and 8, respectively. Antibody II HCVR further comprises HCDR1 from SEQ ID NO: 1, HCDR2 from SEQ ID NO: 2, and HCDR3 from SEQ ID NO: 3. Antibody II LCVR further comprises LCDR1 from SEQ ID NO: 4, LCDR2 from SEQ ID NO: 5, and LCDR3 of SEQ ID NO: 7, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит B12L, которое имеет легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС) из SEQ ID NO: 28 и 29 соответственно. B12L дополнительно имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 25 и 26 соответственно. HCVR B12L дополнительно содержит HCDR1 из SEQ ID NO: 20, HCDR2 из SEQ ID NO: 22 и HCDR3 из SEQ ID NO: 23. LCVR B12L дополнительно содержит LCDR1 из SEQ ID NO: 17, LCDR2 из SEQ ID NO: 18 и LCDR3 из SEQ ID NO: 19 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises B12L, which has a light chain (LC) and a heavy chain (HC) of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively. B12L further has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 25 and 26, respectively. HCVR B12L further comprises HCDR1 of SEQ ID NO: 20, HCDR2 of SEQ ID NO: 22, and HCDR3 of SEQ ID NO: 23. LCVR B12L further comprises LCDR1 of SEQ ID NO: 17, LCDR2 of SEQ ID NO: 18, and LCDR3 of SEQ ID NO: 19 respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит R17L, которое имеет легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС) из SEQ ID NO: 28 и 30 соответственно. R17L дополнительно имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 25 и 27 соответственно. HCVR R17L дополнительно содержит HCDR1 из SEQ ID NO: 21, HCDR2 из SEQ ID NO: 22 и HCDR3 из SEQ ID NO: 24. LCVR R17L дополнительно содержит LCDR1 из SEQ ID NO: 17, LCDR2 из SEQ ID NO: 18 и LCDR3 из SEQ ID NO: 19 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises R17L, which has the light chain (LC) and heavy chain (HC) of SEQ ID NOs: 28 and 30, respectively. R17L further has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 25 and 27, respectively. HCVR R17L further comprises HCDR1 of SEQ ID NO: 21, HCDR2 of SEQ ID NO: 22, and HCDR3 of SEQ ID NO: 24. LCVR R17L further comprises LCDR1 of SEQ ID NO: 17, LCDR2 of SEQ ID NO: 18, and LCDR3 of SEQ ID NO: 19 respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит hE8L, которое имеет легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС) из SEQ ID NO: 33 и 35 соответственно. hE8L дополнительно имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) вIn some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises hE8L, which has a light chain (LC) and a heavy chain (HC) of SEQ ID NOs: 33 and 35, respectively. hE8L additionally has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) in

- 14 041886- 14 041886

SEQ ID NO: 32 и 34 соответственно. HCVR hE8L дополнительно содержит HCDR1 из SEQ ID NO: 36,SEQ ID NO: 32 and 34, respectively. HCVR hE8L further contains HCDR1 of SEQ ID NO: 36,

HCDR2 из SEQ ID NO: 22 и HCDR3 из SEQ ID NO: 37. LCVR hE8L дополнительно содержит LCDR1 изHCDR2 from SEQ ID NO: 22 and HCDR3 from SEQ ID NO: 37. LCVR hE8L further contains LCDR1 from

SEQ ID NO: 17, LCDR2 из SEQ ID NO: 18 и LCDR3 из SEQ ID NO: 19 соответственно.SEQ ID NO: 17, LCDR2 of SEQ ID NO: 18 and LCDR3 of SEQ ID NO: 19, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело VI, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 39 и 40 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an antibody VI that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOS: 39 and 40, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело VII, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 41 и 42 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an antibody VII that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOS: 41 and 42, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело VIII, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 43 и 44 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an antibody VIII that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOS: 43 and 44, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело IX, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 45 и 46 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an IX antibody that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOS: 45 and 46, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело X, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 47 и 48 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an X antibody that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 47 and 48, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело XI, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 49 и 50 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an XI antibody that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 49 and 50, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело XII, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 51 и 52 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an XII antibody that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOs: 51 and 52, respectively.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к N3pGlu Άβ содержит антитело XIII, которое имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) из SEQ ID NO: 53 и 54 соответственно.In some embodiments, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises an XIII antibody that has a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR) of SEQ ID NOS: 53 and 54, respectively.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что вариант реализации данного изобретения относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Άβ содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом указанные LCVR и HCVR выбраны из группы, состоящей изA person skilled in the art should understand that an embodiment of the present invention relates to a method for treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single, biweekly or monthly induction dose of an anti-N3pGlu Άβ antibody for 6 months or less, wherein the anti-N3pGlu Άβ antibody contains a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR), said LCVR and HCVR being selected from the group consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ содержит LCVR из SEQ ID NO: 25 и HCVR. из SEQ ID NO: 26. Более предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ вводят однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению отложения Αβ в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.Preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises LCVR of SEQ ID NO: 25 and HCVR. of SEQ ID NO: 26. More preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered once or every other week. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in Αβ deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

В другом конкретном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы антитела к N3pGlu Άβ в течение 6 или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Άβ содержит легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), при этом указанные LC и НС выбраны из группы, состоящей изIn another specific embodiment, this invention relates to a method for treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single, biweekly, or monthly induction dose of an antibody to N3pGlu Άβ within 6 months or less, while the antibody to N3pGlu Άβ contains a light chain (LC) and a heavy chain (HC), while these LC and HC are selected from the group consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ содержит LC из SEQ ID NO: 28 и НС из SEQ ID NO: 29. Более предпочтительно антитело к N3pGlu Άβ вводят однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению отложения Αβ в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.Preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody comprises the LC from SEQ ID NO: 28 and the HC from SEQ ID NO: 29. More preferably, the anti-N3pGlu Άβ antibody is administered once or biweekly. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in Αβ deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

Дополнительный вариант реализации изобретения относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациентуAn additional embodiment of the invention relates to a method for treating or preventing clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient

- 15 041886 однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы антитела к N3pGlu Αβ в течение или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Ae содержит две легких цепи (LC) и две тяжелых цепи (НС), при этом каждая LC и НС выбрана из группы, состоящей из- 15 041886 single, biweekly or monthly induction dose of an antibody to N3pGlu Αβ for or less than months, while the antibody to N3pGlu Ae contains two light chains (LC) and two heavy chains (HC), with each LC and HC selected from the group , consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Ae содержит две LC из SEQ ID NO: 28 и две НС из SEQ ID NO: 29. Более предпочтительно антитело к N3pGlu Ae вводят однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению от ложения Ав в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.Preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody contains two LCs from SEQ ID NO: 28 and two HCs from SEQ ID NO: 29. More preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody is administered once or every other week. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in AV deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

Данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Ae содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом указанные LCVR и HCVR выбраны из группы, состоящей изThe present invention relates to a method for the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down syndrome and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single, biweekly or monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Ae for 6 months or less, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody comprises a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR), said LCVR and HCVR being selected from the group consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Ae содержит LCVR из SEQ ID NO: 25 и HCVR из SEQ ID NO: 26. Более предпочтительно однократная, двухнедельная (каждые две недели) и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20, 40 мг/кг, от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. Еще Более предпочтительно чтобы индукционную дозу антитела к N3pGlu Ae вводили однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению отложения Аe в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.Preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody contains LCVR from SEQ ID NO: 25 and HCVR from SEQ ID NO: 26. More preferably, single, bi-weekly (every two weeks) and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, 40 mg/day. kg, 20 to 40 mg/kg, or 15 to 30 mg/kg. Still More preferably, the induction dose of anti-N3pGlu Ae antibody is administered once or every other week. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in Ae deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

В варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/гк антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Ae содержит легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), при этом указанные LC и НС выбраны из группы, состоящей изIn an embodiment, this invention relates to a method for the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA in a patient with amyloid deposits, the method includes administering to the patient a single, two-week or monthly induction dose of 10 to 60 mg / anti-N3pGlu Ae antibody for 6 months or less, wherein the anti-N3pGlu Ae antibody contains a light chain (LC) and a heavy chain (HC), said LC and HC being selected from the group consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Ae содержит LC из SEQ ID NO: 28 и НС из SEQ ID NO: 29. Более предпочтительно однократная, двухнедельная (каждые две недели) и ежемесячная индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20, 40 мг/кг, от 20 до 40 мг/кг или от 15 до 30 мг/кг. Еще Более предпочтительно чтобы индукционную дозу антитела к N3pGlu Ae вводили однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению отложения Аe в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.Preferably, the anti-N3pGlu Ae antibody contains LC from SEQ ID NO: 28 and HC from SEQ ID NO: 29. More preferably, single, bi-weekly (every two weeks) and monthly induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, 40 mg / kg, 20 to 40 mg/kg, or 15 to 30 mg/kg. Still More preferably, the induction dose of anti-N3pGlu Ae antibody is administered once or every other week. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in Ae deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

Данное изобретение также относится к способу лечения или профилактики клинической или доклинической болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и клинической или доклинической ЦАА у пациента, имеющего амилоидные отложения, при этом способ включает введение пациенту однократной, двухнедельной или ежемесячной индукционной дозы от 10 до 60 мг/кг антитела к N3pGlu Ae в течение 6 или менее месяцев, при этом антитело к N3pGlu Ae содержит две легких цепи (LC) и две тяжелых цепи (НС), при этом каждая LC и НС выбрана из группы, состоящей изThe present invention also relates to a method for the treatment or prevention of clinical or preclinical Alzheimer's disease, Down's syndrome and clinical or preclinical CAA in a patient having amyloid deposits, the method comprising administering to the patient a single, biweekly or monthly induction dose of 10 to 60 mg/kg of antibody to N3pGlu Ae for 6 months or less, while the antibody to N3pGlu Ae contains two light chains (LC) and two heavy chains (HC), with each LC and HC selected from the group consisting of

Предпочтительно антитело к N3pGlu Ae содержит две LC из SEQ ID NO: 28 и две НС из SEQ ID NO: 29. Более предпочтительно однократная, двухнедельная (каждые две недели) и ежемесячнаяPreferably, the anti-N3pGlu Ae antibody contains two LCs from SEQ ID NO: 28 and two HCs from SEQ ID NO: 29. More preferably once, bi-weekly (every two weeks) and monthly

- 16 041886 индукционная доза, вводимая пациенту, составляет 10, 15, 20, 40 мг/кг, от 20 до 40 мг/кг или от до 30 мг/кг. Еще более предпочтительно, чтобы индукционную дозу антитела к N3pGlu Άβ вводили однократно или раз в две недели. Еще более предпочтительно однократная или двухнедельная доза приводит к 35-100% уменьшению отложения Αβ в головном мозге пациента в течение 6 месяцев после введения индукционной дозы.The induction dose administered to the patient is 10, 15, 20, 40 mg/kg, 20 to 40 mg/kg, or up to 30 mg/kg. Even more preferably, the induction dose of anti-N3pGlu Άβ antibody is administered once or every other week. Even more preferably, a single or biweekly dose results in a 35-100% reduction in Αβ deposition in the patient's brain within 6 months of the induction dose.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело к N3pGlu Άβ и специфические антитела hE8L, B12L и R17L идентифицированы и описаны вместе со способами получения и применения указанных антител одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в патенте США № 8679498 В2, озаглавленном Антитела к бета-амилоидному пептиду N3pGlu и их применение, выданном 25 марта 2014 г. (серийный номер США 13/810,895). См., например, табл. 1 патента США № 8679498 В2. Каждое из этих трех антител (например, hE8L, B12L и R17L) может быть применено в качестве антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению. Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело к N3pGlu Άβ и специфические антитела антитело VI, антитело VII, антитело VIII и антитело IX идентифицированы и описаны вместе со способами получения и применения указанных антител одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в WO 2010/009987 Ά2, озаглавленном Diagnosed Άntibody Άssay. Каждое из этих четырех антител (например, антитело VI, антитело VII, антитело VIII и антитело IX) может быть применено в качестве антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению.The person skilled in the art will understand and appreciate that the anti-N3pGlu Άβ antibody and the specific hE8L, B12L and R17L antibodies are identified and described along with methods for preparing and using said antibodies by one of ordinary skill in the art as set forth in the patent. U.S. No. 8,679,498 B2 entitled Antibodies to N3pGlu beta-amyloid peptide and their uses, issued March 25, 2014 (US serial number 13/810,895). See, for example, Table. 1 US Patent No. 8679498 B2. Each of these three antibodies (eg hE8L, B12L and R17L) can be used as an anti-N3pGlu Άβ antibody of the present invention. The person skilled in the art will understand and appreciate that the anti-N3pGlu Άβ antibody and specific antibodies VI antibody, VII antibody, VIII antibody and IX antibody have been identified and described along with methods for preparing and using said antibodies by one of ordinary skill in the art. techniques as set forth in WO 2010/009987 Ά2 entitled Diagnosed Άntibody Άssay. Each of these four antibodies (eg, antibody VI, antibody VII, antibody VIII and antibody IX) can be used as an antibody to N3pGlu Άβ according to this invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело к N3pGlu Άβ и специфические антитела антитело X и антитело XI идентифицированы и описаны вместе со способами получения и применения указанных антител одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в WO 2011/151076 А2, озаглавленном Monoclonal Άntibodies Targeting Άβ Monoclonal Άntibodies. Каждое из этих двух антител (например, антитело X и антитело XI) может быть применено в качестве антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению.The person skilled in the art will understand and appreciate that the anti-N3pGlu Άβ antibody and the specific antibodies Antibody X and Antibody XI have been identified and described along with methods for preparing and using said antibodies by one of ordinary skill in the art as set forth in WO 2011/151076 A2 entitled Monoclonal Άntibodies Targeting Άβ Monoclonal Άntibodies. Each of these two antibodies (eg, Antibody X and Antibody XI) can be used as an anti-N3pGlu Άβ antibody of the present invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело к N3pGlu Άβ и специфические антитела антитело XII и антитело XIII идентифицированы и описаны вместе со способами получения и применения указанных антител одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в WO 2012/136552 Ά1, озаглавленном Άntibodies Specific to Pyroglutamated Άβ.The person skilled in the art will understand and appreciate that the anti-N3pGlu Άβ antibody and the specific antibodies Antibody XII and Antibody XIII have been identified and described along with methods for preparing and using said antibodies by one of ordinary skill in the art as set forth in WO 2012/136552 Ά1 entitled Άntibodies Specific to Pyroglutamated Άβ.

Каждое из этих двух антител (например, антитело XII и антитело XIII) может быть применено в качестве антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению.Each of these two antibodies (eg, Antibody XII and Antibody XIII) can be used as an anti-N3pGlu Άβ antibody of the present invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Αβ и специфическое антитело адуканумаб идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в WO 14089500 Ά1, озаглавленном Ά Method of Reducing Brain Άmyloid Plaques Using Άnti-Άβ Άntibodies, опубл. 12 июня 2014 г. Это может быть применено в качестве антитела Αβ по данному изобретению.The person skilled in the art will understand and appreciate that the Αβ antibody and the specific antibody aducanumab have been identified and described along with methods for preparing and using said antibody by one of ordinary skill in the art as set forth in WO 14089500 Ά1 entitled Ά Method of Reducing Brain Άmyloid Plaques Using Άnti-Άβ Άntibodies, publ. June 12, 2014 This can be used as the Αβ antibody of this invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Αβ и специфическое антитело гантенерумаб идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в WO 2007068429, озаглавленном Άntibodies Άgainst Άmyloid Beta 4 with Glycosylated in the Variable Region, опубл. 21 июня 2007 г. Это может быть применено в качестве антитела Αβ по данному изобретению.The person skilled in the art will understand and appreciate that the Αβ antibody and the specific antibody gantenerumab have been identified and described along with methods for making and using said antibody by one of ordinary skill in the art, as set forth in WO 2007068429 entitled Άntibodies Άgainst Άmyloid Beta 4 with Glycosylated in the Variable Region, publ. June 21, 2007 This can be used as the Αβ antibody of this invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Αβ и специфическое антитело кренезумаб идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в 2015120280 А1, озаглавленном Methods of treating alzheimer's disease, опубл. 13 августа 2015 г. Это может быть применено в качестве антитела Αβ по данному изобретению.One of ordinary skill in the art will understand and appreciate that the Αβ antibody and the specific antibody crenezumab have been identified and described along with methods for making and using said antibody by one of ordinary skill in the art as set forth in 2015120280 A1 entitled Methods of treating alzheimer's disease, publ. August 13, 2015 This can be used as the Αβ antibody of this invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Αβ и специфическое антитело BAN 2401 идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в патенте США 8025878 В2, озаглавленном Protofibril selective antibodies and the use thereof, опубликованном 27 сентября 2011 г. Это может быть применено в качестве антитела Αβ по данному изобретению.One of ordinary skill in the art will understand and appreciate that the Αβ antibody and the BAN 2401 specific antibody have been identified and described, along with methods for making and using said antibody, by one of ordinary skill in the art, as set forth in US Pat. No. 8,025,878 B2, entitled Protofibril selective antibodies and the use thereof published September 27, 2011. This can be used as the Αβ antibody of the present invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Αβ и специфическое антитело соланезумаб идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в патенте США № 7195761 В2, озаглавленном Humanized Άntibodies that Sequester ABeta Peptide, опубликованном 27 марта 2007 г. Это может быть применено в качестве антитела Αβ поOne of ordinary skill in the art will understand and appreciate that the Αβ antibody and the specific antibody solanezumab have been identified and described along with methods for making and using said antibody by one of ordinary skill in the art, as set forth in U.S. Pat. No. 7,195,761 B2, entitled Humanized Άntibodies that Sequester ABeta Peptide published March 27, 2007. This can be used as an Αβ antibody by

- 17 041886 данному изобретению.- 17 041886 to this invention.

Специалисту в данной области техники будет понятно и принято во внимание, что антитело Ав и специфическое антитело антитело XIV идентифицировано и описано вместе со способами получения и применения указанного антитела одним из специалистов обычной квалификации в данной области техники, как изложено в патенте США № 8066999 В1, озаглавленном Pegylated Ae FAB, опубликованном 29 ноября 2011 г. (заявка США № 12/521309). Это может быть применено в качестве антитела Ав по данному изобретению.The person skilled in the art will understand and take into account that the antibody AB and the specific antibody antibody XIV are identified and described together with the methods of obtaining and using the specified antibody by one of ordinary skill in the art, as set forth in US patent No. 8066999 B1, titled Pegylated Ae FAB published November 29, 2011 (U.S. Application No. 12/521309). This can be used as the AB antibody of this invention.

Соединение формулыFormula Compound

или его фармацевтически приемлемая соль, описывается как ингибитор ВАСЕ и может быть получено специалистом в данной области техники, как указано в патенте США № 8841293 В1, озаглавленном Tetrahydropyrrolothiazine Compounds, опубл. 23 сентября 2014 г. (заявка США № 14/195897); см., в частности, пример 4, N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторπиримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидропирроло[3,4d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид. Тозилатная соль N-[3-[(4aR,7aS)2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидроπирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]5-метокси-пиразин-2-карбоксамида может быть получена специалистом в данной области техники, как указано в PCT/US2016/014423. Кристаллическая форма N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2ил)-4,4а,5,7-тетрагидропирроло [3,4-d] [ 1,3]тиазин-7 а-ил] -4-фтор-фенил] -5-метокси-пиразин-2-карбоксамида может быть получена специалистом в данной области техники, как указано в WO 2016/043996, озаглавленном A Tetrahydropyrrolo[3,4-D][1,3] Thiazine-Derivative as ВАСЕ Inhibitor.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is described as a BACE inhibitor and can be obtained by a person skilled in the art, as indicated in US patent No. 8841293 B1, entitled Tetrahydropyrrolothiazine Compounds, publ. September 23, 2014 (US Application No. 14/195897); see in particular Example 4, N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4d ][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide. N-[3-[(4aR,7aS)2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3] tosylate salt thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide can be prepared by a person skilled in the art, as indicated in PCT/US2016/014423. Crystalline form of N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazine -7 a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide can be prepared by a person skilled in the art as described in WO 2016/043996 entitled A Tetrahydropyrrolo[3,4-D] [1,3] Thiazine-Derivative as BACE Inhibitor.

Соединение формулыFormula Compound

или его фармацевтически приемлемая соль описывается как ингибитор ВАСЕ и может быть получено специалистом в данной области техники, как указано в патенте США № 8729071 В1, озаглавленном Iminothiadiazine Dioxide Compounds As BACE Inhibitors, Compositions and Their Use опубл. 20 мая 2014 г. Кристаллические формы и кристаллические формы тозилатной соли N-[3-[(5R)-3-Амино-5,6-дигидро2,5-диметил-1,1 -диоксидо-2Н-1,2,4-тиадиазин-5 -ил] -4-фторфенил]-5-фтор-2-пиридинкарбоксамида, verubecestat, описаны и могут быть получены специалистом в данной области техники, как указано в WO 2016/053767, озаглавленном Novel Crystalline forms of a BACE Inhibitor, Compositions, and their Use.or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described as a BACE inhibitor and can be obtained by a person skilled in the art, as indicated in US patent No. 8729071 B1, entitled Iminothiadiazine Dioxide Compounds As BACE Inhibitors, Compositions and Their Use publ. May 20, 2014 Crystal forms and crystal forms of N-[3-[(5R)-3-Amino-5,6-dihydro2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-tosylate salt thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoro-2-pyridinecarboxamide, verubecestat, are described and can be obtained by a person skilled in the art as indicated in WO 2016/053767 entitled Novel Crystalline forms of a BACE Inhibitor, Compositions, and their Use.

Кроме того, аминокислотные последовательности для определенных антител к N3pGlu Ав, применяемых в данном изобретении, представлены ниже в табл. А.In addition, the amino acid sequences for certain antibodies to N3pGlu AB used in this invention are presented below in table. A.

- 18 041886- 18 041886

Таблица АTable A

Аминокислотные последовательности антителаAmino acid sequences of an antibody

Антитело к N3pGlu Antibody to N3pGlu LCVR LCVR HCVR HCVR LC LC НС NS Антитело I Antibody I 9 9 8 8 12 12 11 eleven Антитело II Antibody II 10 10 8 8 13 13 11 eleven Антитело III (B12L) Antibody III (B12L) 25 25 26 26 28 28 29 29 Антитело IV (R17L) Antibody IV (R17L) 25 25 27 27 28 28 30 thirty Антитело V (hE8L) Antibody V (hE8L) 32 32 34 34 33 33 35 35 Антитело VI (5-5-6) Antibody VI (5-5-6) 39 39 40 40 Антитело VII (6-1-6) Antibody VII (6-1-6) 41 41 42 42 Антитело VIII (17-4-3) Antibody VIII (17-4-3) 43 43 44 44 Антитело IX (24-2-3) Antibody IX (24-2-3) 45 45 46 46 Антитело X (9D5H6) Antibody X (9D5H6) 47 47 48 48 Антитело XI (8С4) Antibody XI (8C4) 49 49 50 50 Антитело XII (5С9 (LuAblh) Antibody XII (5C9 (LuAblh) 51 51 52 52 Антитело XIII (2Е83 (LuAb2h) Antibody XIII (2E83 (LuAb2h) 53 53 54 54

Что касается антитела I, антитела II, антитела III, антитела IV и антитела V, то дополнительные аминокислотные последовательности для таких антител представлены в табл. В.As for antibody I, antibody II, antibody III, antibody IV and antibody V, additional amino acid sequences for such antibodies are presented in table. IN.

Таблица ВTable B

Аминокислотные последовательности CDR антителаAmino acid sequences of CDR antibodies

SEQ ID NO антитела SEQ ID NO antibody Антитело Antibody LCDR1 LCDR1 LCDR2 LCDR2 LCDR3 LCDR3 HCDR1 HCDR1 HCDR2 HCDR2 HCDR3 HDDR3 I I 4 4 6 6 7 7 1 1 2 2 3 3 II II 4 4 5 5 7 7 1 1 2 2 3 3 III (B12L) III (B12L) 17 17 18 18 19 19 20 20 22 22 23 23 IV (R17L) IV (R17L) 17 17 18 18 19 19 21 21 22 22 24 24 V (hE8L) V (hE8L) 17 17 18 18 19 19 36 36 22 22 37 37

Применяемый в данном документе термин антитело означает молекулу иммуноглобулина, содержащую две тяжелые цепи (НС) и две легкие цепи (LC), связанные между собой дисульфидными связями. Аминоконцевая часть каждого LC и НС включает в себя вариабельную область, ответственную за распознавание антигена через содержащиеся в ней области, определяющие комплементарность (CDR). CDR чередуются с областями, являющимися более консервативными, называемыми каркасными областями. Назначение аминокислот в домены CDR в пределах областей LCVR и HCVR антител по данному изобретению основано на следующем: конвенции нумерации Кабата (Kabat, и соавт., Ann. NY Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat и соавт., Sequences of Proteins of Immunological Interest, пятое пздание, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication № 91-3242 (1991)). Следуя вышеописанному способу, были определены CDR по данному изобретению (табл. В).As used herein, the term antibody refers to an immunoglobulin molecule containing two heavy chains (HC) and two light chains (LC) linked by disulfide bonds. The amino terminal portion of each LC and HC includes a variable region responsible for antigen recognition through its complementarity determining regions (CDRs). The CDRs alternate with regions that are more conserved, called framework regions. The assignment of amino acids to CDR domains within the LCVR and HCVR regions of the antibodies of this invention is based on the following: Kabat's numbering convention (Kabat, et al., Ann. NY Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)). Following the method described above, the CDRs of the present invention were determined (Table B).

Антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению включают каппа LC и IgG НС. В конкретном варианте реализации изобретения антитела к N3pglu Άβ по данному изобретению относятся к изотипу IgG1 человека.Anti-N3pGlu Άβ antibodies of the invention include kappa LC and IgG HC. In a specific embodiment, the anti-N3pglu Άβ antibodies of the invention are of the human IgG1 isotype.

Антитела по данному изобретению представляют собой моноклональные антитела (мАт). Моноклональные антитела могут быть получены, например, с помощью гибридомных технологий, рекомбинантных технологий, технологий фагового дисплея, синтетических технологий, например трансплантацией CDR или комбинациями таких или других технологий, известных в данной области техники. Моноклональные антитела по данному изобретению являются человеческими или гуманизированными. Гуманизированные антитела могут быть сконструированы так, чтобы содержать одну или более каркасных областей человека (или по существу каркасных областей человека), окружающих CDR, полученных из антитела, отличного от человеческого. Последовательности зародышевой линии человека могут быть получены из ImunoGeneTics (INGT) с помощью их веб-сайта: http://imgt.cines.fr или из The Immunoglobulin FactsBook Marie-Paule Lefranc и Gerard Lefranc, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351. Технологии получения человеческих или гуманизированных антител хорошо известен в данной области техники. В другом варианте реализации данного изобретения антитело или нуклеиновые кислоты, кодирующие его, предоставлены в выделенной форме. В данном контексте термин выделенный относится к белку, пептиду или нуклеиновой кислоте, которые не содержат или по существу не содержат других макромолекулярных компонентов, обнаруживаемых в клеточной среде. В данном контексте термин по существу неThe antibodies of this invention are monoclonal antibodies (mAbs). Monoclonal antibodies can be obtained, for example, using hybridoma technologies, recombinant technologies, phage display technologies, synthetic technologies, such as CDR transplantation, or combinations of these or other technologies known in the art. The monoclonal antibodies of this invention are human or humanized. Humanized antibodies can be engineered to contain one or more human frameworks (or substantially human frameworks) surrounding CDRs derived from a non-human antibody. Human germline sequences can be obtained from ImunoGeneTics (INGT) using their website: http://imgt.cines.fr or from The Immunoglobulin FactsBook Marie-Paule Lefranc and Gerard Lefranc, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351. The technology for producing human or humanized antibodies is well known in the art. In another embodiment of the invention, the antibody or nucleic acids encoding it are provided in isolated form. As used herein, the term isolated refers to a protein, peptide, or nucleic acid that does not or substantially does not contain other macromolecular components found in the cellular environment. In this context, the term is essentially not

- 19 041886 содержащий означает, что представляющий интерес белок, пептид или нуклеиновая кислота содержит более 80% (на молярной основе) присутствующих макромолекулярных компонентов, предпочтительно более 90% и более предпочтительно более 95%.- 19 041886 containing means that the protein, peptide or nucleic acid of interest contains more than 80% (on a molar basis) of the macromolecular components present, preferably more than 90% and more preferably more than 95%.

Антитело к N3pGlu Ae по данному изобретению вводят в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию, содержащую антитело по данному изобретению, можно вводить пациенту, подверженному риску или проявляющему, заболевания или расстройства, как описано в данном документе, парентеральными путями (например, подкожным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным). Предпочтительными являются подкожные и внутривенные пути.The anti-N3pGlu Ae antibody of this invention is administered as a pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition containing an antibody of this invention may be administered to a patient at risk for, or exhibiting, diseases or disorders as described herein by parenteral routes (eg, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular). Subcutaneous and intravenous routes are preferred.

Термины лечение или лечить и тому подобные включают ограничение, замедление или остановку прогрессирования или тяжести существующего симптома, состояния, заболевания или расстройства у пациента. Термин пациент, в контексте данного документа, относится к человеку.The terms treat or treat and the like include limiting, slowing or stopping the progression or severity of an existing symptom, condition, disease or disorder in a patient. The term patient, in the context of this document, refers to a person.

Термин профилактика означает профилактическое введение антитела по данному изобретению бессимптомному пациенту или пациенту с доклинической болезнью Альцгеймера с целью предотвращения начала или прогрессирования заболевания.The term prophylaxis means the prophylactic administration of an antibody of this invention to an asymptomatic or preclinical Alzheimer's disease patient in order to prevent the onset or progression of the disease.

Термины заболевание, характеризующееся отложением Ав или заболевание, характеризующееся отложениями Ав взаимозаменяемы и относятся к заболеванию, которое патологически характеризуется отложениями Ав в головном мозге или сосудистой системе мозга. В том числе болезни, такие как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и церебральная амилоидная ангиопатия. Клинический диагноз, стадии или прогрессировать болезни Альцгеймера могут быть легко определены лечащим диагностом или специалистом в области здравоохранения, как и специалистом в данной области техники, с применением известных методов и наблюдением за результатами. Это, как правило, включает в себя некоторую форму изображения бляшки головного мозга, умственной или когнитивной оценки (например, Клиническая Оценка Деменции - совокупность коробок (Clinical Dementia Rating - summary of boxes) (CDR-SB), Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Exam) (MMSE) или шкала оценки тяжести болезни Альцгеймера Когнитивная (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive) (ADAS-Cog)) или функциональная оценка (например, Кооперативное исследование болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Cooperative Study)-активность повседневной жизни (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) (ADCS-ADL). Когнитивная и функциональная оценка может быть применена для определения изменений в когнитивной функции пациентов (например, снижение когнитивных способностей) и функционировании (например, функциональное снижение). В данном документе клиническая болезнь Альцгеймера представляет собой диагностированную стадию болезни Альцгеймера. Она включает в себя состояния, диагностированные как продромальная болезнь Альцгеймера, легкая болезнь Альцгеймера, умеренная болезнь Альцгеймера и тяжелая болезнь Альцгеймера. Термин доклиническая болезнь Альцгеймера означает стадию, которая предшествует клинической болезни Альцгеймера, в которой измеряемые изменения в биомаркерах (такие как уровни Ав42 в спинномозговой жидкости или бляшки отложений в головном мозге, измеренные с помощью ПЭТ амилоида (позитронной эмиссионной томографии) (PET)) указывают на самые ранние признаки у пациента с патологией Альцгеймера, прогрессирующей до клинической болезни Альцгеймера. Обычно это происходит до появления симптомов, таких как потеря памяти и помрачение сознания. До страдающих на доклиническую болезнь Альцгеймера также относятся предсимптомные аутосомно-доминантные носители, а также пациенты с повышенным риском развития БА в результате наличия одной или двух аллелей АРОЕ е4.The terms AV deposition disease or AV deposition disease are interchangeable and refer to a disease that is pathologically characterized by AV deposits in the brain or cerebrovascular system. Including diseases such as Alzheimer's disease, Down's syndrome and cerebral amyloid angiopathy. The clinical diagnosis, staging, or progression of Alzheimer's disease can be readily determined by the treating diagnostician or health care professional, as well as one of skill in the art, using known methods and observing results. This typically includes some form of brain plaque imaging, mental or cognitive assessment (eg, Clinical Dementia Rating - summary of boxes (CDR-SB), Mini Mental Status -Mental State Exam) (MMSE) or Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog)) or functional assessment (for example, Alzheimer's Disease Cooperative Study) - activities of daily living ( Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) (ADCS-ADL) Cognitive and functional assessment can be used to determine changes in patients' cognitive function (eg, cognitive decline) and functioning (eg, functional decline). Alzheimer's disease is a diagnosed stage of Alzheimer's disease. includes conditions diagnosed as prodromal Alzheimer's disease, mild Alzheimer's disease, moderate Alzheimer's disease, and severe Alzheimer's disease. The term preclinical Alzheimer's disease refers to the stage that precedes clinical Alzheimer's disease, in which measurable changes in biomarkers (such as levels of Av42 in the cerebrospinal fluid or plaque deposits in the brain measured by amyloid PET (positron emission tomography) (PET)) are indicative of the earliest signs in a patient with Alzheimer's disease progressing to clinical Alzheimer's disease. This usually occurs before symptoms such as memory loss and confusion appear. Patients with preclinical Alzheimer's disease also include presymptomatic autosomal dominant carriers, as well as patients with an increased risk of developing AD as a result of the presence of one or two APOE e4 alleles.

В случае пациентов с визуализацией бляшек головного мозга пациент считается таким, который имеет амилоидные отложения, если амилоид в головном мозге обнаруживается такими способами, как амилоидная визуализация с радиоактивно мечеными соединениями ПЭТ. Примером одного из таких соединений для ПЭТ-визуализаций амилоида является флорбетапир F 18, который связывается с высокой специфичностью с амилоидными бляшками. Химическая формула флорбетапира F 18 представляет собой C₂₀H₂₅1⁸FN₂O₃. Визуализацию амилоида с помощью радиоактивно меченых соединений ПЭТ можно применять для определения того, уменьшается ли отложение Ав в головном мозге пациента-человека на 35-100% в течение 6 месяцев после индукционного лечения. Специалист в данной области техники может сопоставить уровни соотношения стандартизованного показателя накопления (сСПН) (standardized uptake value ratio - SUVR), полученные с помощью визуализации амилоида (с радиоактивно мечеными соединениями ПЭТ), для расчета % уменьшения отложения Ав в головном мозге пациента до и после лечения. Значения сСПН могут быть преобразованы в стандартизованные единицы шкалы сентилоида (centiloid unit), где 100 является средним для БА, а 0 является средним для молодых контролей, что позволяет сравнивать ПЭТ меченые вещества амилоида и вычислять уменьшение по сентилоидным единицам (Klunk и соавт., Alzheimers Dement, 2015 г., 11:1-15). Применяемый в данном документе термин период в 6 или менее месяцев относится к периоду времени, который составляет 6 месяцев или менее чем 6 полных последовательных календарных месяцев, при этом каждый месяц имеет 28-31 дней. По меньшей мере, этот период включает однократную индукционную дозу, вводимую в виде однократного введения.In the case of patients with brain plaque imaging, the patient is considered to have amyloid deposits if the amyloid in the brain is detected by methods such as amyloid imaging with radiolabeled PET compounds. An example of one such compound for amyloid PET imaging is florbetapyr F 18, which binds with high specificity to amyloid plaques. The chemical formula of florbetapyr F 18 is C ₂₀ H ₂₅ 1 ⁸ FN ₂ O ₃ . Amyloid imaging with radiolabeled PET compounds can be used to determine whether AV deposition in the brain of a human patient is reduced by 35-100% within 6 months after induction treatment. One skilled in the art can compare standardized uptake value ratio (SURR) levels obtained by amyloid imaging (radiolabeled PET compounds) to calculate the % reduction in AV deposition in the patient's brain before and after treatment. The cSPN values can be converted to a standardized centiloid unit where 100 is the average for AD and 0 is the average for young controls, allowing comparison of PET labeled amyloid substances and calculation of reduction in centiloid units (Klunk et al., Alzheimers Dement, 2015, 11:1-15). As used herein, a period of 6 months or less refers to a period of time that is 6 months or less than 6 full consecutive calendar months, with each month having 28-31 days. At least this period includes a single induction dose administered as a single administration.

Сокращение или замедление снижения когнитивных способностей можно измерить с помощью ко- 20 041886 гнитивных оценок, таких как Клиническая Оценка Деменции - совокупность коробок (CDR-SB), Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) или шкала оценки тяжести болезни Альцгеймера Когнитивная (ADAS-Cog)) Снижение или замедление функционального снижения можно измерить с помощью функциональных оценок, таких как кооперативное исследование болезни Альцгеймера-активность повседневной жизни (ADCS-ADL).Reduction or slowing of cognitive decline can be measured using cognitive assessments such as the Clinical Dementia Rating - Box Set (CDR-SB), Mini Mental Status Assessment (MMSE), or the Alzheimer's Cognitive Severity Rating Scale (ADAS-Cog). )) Decreased or delayed functional decline can be measured using functional assessments such as the Alzheimer's Cooperative Activity-of-Daily Life (ADCS-ADL) study.

Индукционная доза представляет собой дозу антитела к N3pGlu Ae, которая вызывает резкое снижение отложения Ав в головном мозге человека в течение 6 месяцев после лечения. Однократная доза представляет собой индукционную дозу, которая вводится пациенту один раз. Однократная доза также может быть дозой, которая вводится пациенту один раз с длительным периодом времени, например 2-10 лет, между дозами, если такая доза необходима. Независимо от того, требуется ли пациенту более одной однократной индукционной дозы, врач-диагностик или медицинский работник может применять известные методы и наблюдать за результатами. Двухнедельная доза представляет собой дозу, которая вводится пациенту каждые две недели.The induction dose is the dose of anti-N3pGlu Ae antibody that causes a dramatic reduction in the deposition of A in the human brain within 6 months after treatment. A single dose is an induction dose that is administered to the patient once. A single dose can also be a dose that is administered to the patient once with a long period of time, such as 2-10 years, between doses, if such a dose is needed. Regardless of whether the patient requires more than one single induction dose, the diagnostician or healthcare professional can use known methods and observe the results. A biweekly dose is a dose that is administered to a patient every two weeks.

Поддерживающая доза представляет собой дозу которая вводится пациенту после лечения индукционной дозой. Поддерживающая доза представляет собой количество антител или лекарственного средства, вводимых для поддержания желаемого терапевтического ответа, включая уменьшение количества Ав в головном мозге человека.The maintenance dose is the dose that is administered to the patient after treatment with an induction dose. The maintenance dose is the amount of antibody or drug administered to maintain the desired therapeutic response, including the reduction in the amount of AV in the human brain.

Поддерживающая доза может быть дозой, которая относительно количества антитела или лекарственного средства является равной или меньшей по сравнению с индукционной дозой.The maintenance dose may be a dose that, relative to the amount of antibody or drug, is equal to or less than the induction dose.

В данном документе термин мг/кг означает количество в миллиграммах антитела или лекарственного средства, вводимого пациенту на основании его или ее веса тела в килограммах. Доза предоставляется за один раз. Например, доза антитела 10 мг/кг для пациента с весом тела 70 кг составляла бы разовую дозу антитела 700 мг, вводимую однократно. Аналогичным образом доза антитела 40 мг/кг для пациента с весом тела 80 кг составляла бы разовую дозу антитела 3200 мг, вводимую однократно.As used herein, the term mg/kg means the amount in milligrams of an antibody or drug administered to a patient based on his or her body weight in kilograms. The dose is given at one time. For example, a dose of 10 mg/kg of antibody for a patient with a body weight of 70 kg would be a single dose of 700 mg of antibody administered once. Similarly, a dose of 40 mg/kg antibody for a patient with a body weight of 80 kg would be a single dose of antibody 3200 mg administered once.

В данном документе термин в сочетании с относится к введению антитела к N3pGlu Ав по данному изобретению с другой молекулой (комбинированной молекулой, такой как ингибитор ВАСЕ, симптоматический агент или антитело Ав) одновременно или последовательно в любом порядке или в любой их комбинации. Две молекулы могут вводиться либо как часть одной фармацевтической композиции, либо в отдельных фармацевтических композициях. Антитело к N3pGlu Ae можно вводить до, в то же время или после введения комбинированной молекулы или некоторой их комбинации. Когда комбинированную молекулу вводят с повторными интервалами (например, во время стандартного курса лечения), антитело к N3pGlu Ae можно вводить до, в то же время или после каждого введения комбинированной молекулы или некоторой их комбинации или с различными интервалами в отношении терапии комбинированной молекулой или в виде одной или более дозы(доз) до, в любое время во время или после курса лечения комбинированной молекулой. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что ингибитор ВАСЕ относится к терапевтическому агенту, предпочтительно к малой молекуле, которая ингибирует фермент бета-секретазы 1 и может препятствовать образованию амилоидной бляшки. Примеры ингибиторов ВАСЕ описаны в данном документе.As used herein, the term in combination with refers to administering an anti-N3pGlu AB antibody of the invention with another molecule (a combination molecule such as a BACE inhibitor, a symptomatic agent, or an AB antibody) simultaneously or sequentially in any order or any combination thereof. The two molecules may be administered either as part of a single pharmaceutical composition or in separate pharmaceutical compositions. Anti-N3pGlu Ae antibody can be administered before, at the same time, or after administration of the combination molecule or some combination thereof. When the combination molecule is administered at repeated intervals (e.g., during a standard course of treatment), the anti-N3pGlu Ae antibody may be administered before, at the same time, or after each administration of the combination molecule or some combination thereof, or at different intervals with respect to combination molecule therapy or at in the form of one or more dose(s) before, at any time during or after a course of treatment with the combined molecule. One of skill in the art will understand that a BACE inhibitor refers to a therapeutic agent, preferably a small molecule, that inhibits the beta-secretase 1 enzyme and can prevent amyloid plaque formation. Examples of BACE inhibitors are described herein.

Симптоматические агенты в данном документе относятся к терапевтическим агентам, применяемым для лечения симптоматических когнитивных проявлений болезни Альцгеймера и не демонстрирующим влияния на прогрессирование болезни Альцгеймера. К ним относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов. Ингибиторы холинэстеразы, одобренные для лечения симптомов БА, включают: донепезил (торговое название Арисепт™), галантамин (Разадин™) и ривастигмин (под названием Экселони и Экселон™ Patch). Мемантин (также известный как NAMEDA®) является одобренным антагонистом NMDA-рецептора. NAMZARIC® представляет собой комбинированный агент, включающий в себя как ингибитор ацетилхолинэстеразы, так и антагонист NMDA-рецептора.Symptomatic agents as used herein refer to therapeutic agents used to treat symptomatic cognitive manifestations of Alzheimer's disease and do not show an effect on the progression of Alzheimer's disease. These include acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists. Cholinesterase inhibitors approved for the treatment of AD symptoms include: donepezil (trade name Aricept™), galantamine (Razadin™) and rivastigmine (called Exeloni and Exelon™ Patch). Memantine (also known as NAMEDA®) is an approved NMDA receptor antagonist. NAMZARIC® is a combination agent comprising both an acetylcholinesterase inhibitor and an NMDA receptor antagonist.

Следующие примеры и анализы демонстрируют, что антитела по данному изобретению полезны для лечения заболевания, характеризующегося отложением Ав, такого как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и ЦАА. Следует, однако, понимать, что следующие примеры приведены для иллюстрации, а не ограничения и что специалистами в данной области техники могут быть сделаны различные модификации.The following examples and assays demonstrate that the antibodies of this invention are useful in the treatment of a disease characterized by AV deposition, such as Alzheimer's disease, Down's syndrome and CAA. It should, however, be understood that the following examples are provided by way of illustration and not limitation, and that various modifications may be made by those skilled in the art.

ПримерыExamples

Пример 1. Эффективность однократной дозы у старых трансгенных мышей.Example 1 Single dose efficacy in old transgenic mice.

Продолжительные эффекты однократной дозы мышиного суррогатного антитела mE8c к N3pGlu (IgG2a) (патент США № 8679498 В1), наблюдаемые у старых трансгенных мышей PDAPP (от 18,5 до 20 месяцев). Чтобы сымитировать скорости отложения Ав и патологические состояния у людей с болезнью Альцгеймера, мышей посадили на сбалансированную диету, содержащую ингибитор ВАСЕ LY2811376 (0,015%), за четыре дня до приема одной внутрибрюшинной инъекции биотинилированного антитела mE8c или биотинилированного контрольного антитела того же изотипа, и оставили на этой диете на протяжении всего исследования. Предварительное 4-месячное исследование, продемонстрированное на старых мышах PDAPP, получавших ингибитор ВАСЕ в корме, приводило к уровню ингибирования ВАСЕ,Long-term effects of a single dose of mouse anti-N3pGlu mE8c surrogate antibody (IgG2a) (US Pat. No. 8,679,498 B1) seen in old PDAPP transgenic mice (18.5 to 20 months). To mimic Av deposition rates and disease states in humans with Alzheimer's disease, mice were placed on a balanced diet containing the BACE inhibitor LY2811376 (0.015%) four days prior to receiving a single intraperitoneal injection of a biotinylated mE8c antibody or a biotinylated control antibody of the same isotype, and left on this diet throughout the study. A preliminary 4-month study demonstrated in aged PDAPP mice fed a dietary BACE inhibitor resulted in a level of BACE inhibition

- 21 041886 который не приводил к изменению отложенного Αβ в течение 4-месячного интервала (т.е. без дальнейшего отложения и без выведения отложенного Ав). Животных умерщвляют через 4, 8, 12 или 16 недель после однократной инъекции биотинилированного антитела mE8c (20 или 100 мг/кг) или биотинилированного контрольного антитела (100 мг/кг). Дополнительную контрольную группу трансгенных мышей умерщвляли в начале исследования (когорта нулевого времени) и через 4, 8, 12 или 16 недель (сопоставляемая по возрасту контрольная когорта). Ткань гиппокампа анализируется при помощи гелей с подкисленной мочевиной для измерения Ав 1-42 путем денатурирующих условий.- 21 041886 which did not lead to a change in the delayed Αβ during the 4-month interval (ie, no further deposition and no removal of the delayed Av). Animals are sacrificed 4, 8, 12 or 16 weeks after a single injection of biotinylated mE8c antibody (20 or 100 mg/kg) or biotinylated control antibody (100 mg/kg). An additional control group of transgenic mice were sacrificed at baseline (time zero cohort) and 4, 8, 12, or 16 weeks later (age-matched control cohort). Hippocampal tissue is analyzed using acidified urea gels to measure Av 1-42 by denaturing conditions.

В соответствии с процедурой, по сути описанной выше, не было значимой разницы в уровнях Ав 1 -42 между изотипическим контролем, введенным на 4, 8, 12 или 16 неделях (сопоставляемая по возрасту контрольная когорта), по сравнению с когортой нулевого времени. Таким образом, контрольные животные объединяли в одну контрольную группу для сравнения с животными, инъецированными биотинилированным антителом mE8c. У мышей, получавших одну инъекцию 20 мг/кг биотинилированного антитела mE8c, были снижены уровни Ав 1-42 гиппокампа по сравнению с контрольными животными на 4-й неделе (-6%), 8-й неделе (-32%, критерий Даннетта для множественного сравнения, р=0,0091), 12-й неделе (-17%) и 16-й неделе (-19%). У старых мышей PDAPP, которые получали одну инъекцию 100 мг/кг биотинилированного антитела mE8c, были снижены уровни Ав1-42 гиппокампа по сравнению с контрольными животными на 4-й неделе (-23%), 8-й неделе (-28 %, критерий Даннетта для множественного сравнения, р=0,0252), 12-й неделе (-14%) и 16-й неделе (-17%).Following the procedure essentially described above, there was no significant difference in Av 1 -42 levels between isotype controls administered at 4, 8, 12, or 16 weeks (age-matched control cohort) compared to the time zero cohort. Thus, control animals were combined into one control group for comparison with animals injected with biotinylated mE8c antibody. Mice treated with a single injection of 20 mg/kg of the biotinylated mE8c antibody had reduced levels of hippocampal Ab 1-42 compared to controls at week 4 (-6%), week 8 (-32%, Dunnett's test for multiple comparison, p=0.0091), week 12 (-17%) and week 16 (-19%). Older PDAPP mice that received a single injection of 100mg/kg of the biotinylated mE8c antibody had reduced hippocampal Ab1-42 levels compared to controls at week 4 (-23%), week 8 (-28%, test Dunnett for multiple comparison, p=0.0252), at week 12 (-14%) and at week 16 (-17%).

Пример 2. Связывание с мишенью при однократной дозе у старых трансгенных мышей.Example 2 Single dose target binding in aged transgenic mice.

Чтобы определить связывание с мишенью in vivo отложенной бляшки после однократной дозы антитела N3pGlu, замороженные половины мозгов из исследования однократной дозы антитела, описанного в примере 1, анализируют гистологически для определения процентной площади гиппокампа, демонстрирующей связанное с бляшкой антитело на 0-й, 4-й, 8-й, 12-й и 16-й неделях после однократной дозы антитела.To determine in vivo target binding of deposited plaque after a single dose of N3pGlu antibody, frozen halves of the brains from the single dose antibody study described in Example 1 were analyzed histologically to determine the percentage area of the hippocampus showing plaque-bound antibody at 0-th, 4-th , 8th, 12th and 16th weeks after a single dose of antibody.

Производится срез мозгов и иммуногистохимия выполняется на сестринских срезах с антителом к человеческому антителу (для обнаружения связанного антитела N3pGlu) и 3D6 (для определения общего количества отложенной мишени в разрезе). Процентная площадь, связанная с антителом N3pGlu, нормализуется по отношению к общему количеству отложенной мишени в разрезе.Brains are sectioned and immunohistochemistry is performed on sister sections with anti-human antibody (to detect bound N3pGlu antibody) and 3D6 (to determine the total amount of deposited target in the section). The percentage area bound to the N3pGlu antibody is normalized to the total amount of target deposited in the section.

Следуя процедурам, по существу описанным выше, общая площадь, покрытая отложенным Ав, не была значимо различной между всеми группами, а средняя площадь гиппокампа, покрытая окрашиванием, варьировала от 27 до 39%. Для контрольных животных наблюдалось незначительное или отсутствие связывания мишени. Значимое связывание мишени наблюдалось через 4, 8, 12 и 16 недель после однократной дозы 20 мг/кг (2,8% (р<0,0001), 1,9% (р<0,0001), 1,1% (р=0,003), 0,6% (р=0,0323) соответственно) или 100 мг/кг (5,5% (р<0,0001), 4,0% (р<0,0001), 2,6% (р<0,0001), 1,5% (р=0,0002) соответственно) биотинилированного антитела mE8c (по сравнению с контролями). Непараметрический критерий Данна использовался для определения р-значений. Средняя площадь связывания с мишенью у животных, инъецированных mE8c, была самой высокой после 4-недельного лечения, а среднее связывание мишени уменьшалось продолжительно в последующие 8, 12 и 16-недельные временные точки (1,9, 1,1, 0,6% соответственно для группы с 20 мг/кг mE8c и 4,0, 2,6 и 1,5 % соответственно для группы с 100 мг/кг mE8c). Из-за высокого уровня изменчивости значимых различий не наблюдалось между животными, инъецированными однократной дозой 20 и 100 мг/кг mE8c, в течение подобранных временных точек за исключением 12 и 16 недель (р-значение=0,0465, 0,0432 критерий Уилкоксона, нескорректированный).Following the procedures essentially described above, the total area covered by AV deposition was not significantly different between all groups, and the mean area of the hippocampus covered by staining varied from 27 to 39%. For control animals, little or no target binding was observed. Significant target binding was observed at 4, 8, 12 and 16 weeks after a single dose of 20 mg/kg (2.8% (p<0.0001), 1.9% (p<0.0001), 1.1% ( p=0.003), 0.6% (p=0.0323) respectively) or 100 mg/kg (5.5% (p<0.0001), 4.0% (p<0.0001), 2, 6% (p<0.0001), 1.5% (p=0.0002) respectively) of biotinylated mE8c antibody (compared to controls). Dunn's nonparametric test was used to determine p-values. Mean target binding area in mE8c-injected animals was highest after 4 weeks of treatment, and mean target binding decreased continuously at subsequent 8, 12, and 16 week time points (1.9, 1.1, 0.6% respectively for the 20 mg/kg mE8c group and 4.0, 2.6 and 1.5% respectively for the 100 mg/kg mE8c group). Due to the high level of variability, no significant differences were observed between animals injected with a single dose of 20 and 100 mg/kg mE8c during the fitted time points except at 12 and 16 weeks (p-value = 0.0465, 0.0432 Wilcoxon test, uncorrected).

Пример 3. Клиническое исследование однократной дозы и многократной дозы с повышением дозы при болезни Альцгеймера.Example 3 Single Dose and Multiple Dose Escalation Clinical Study in Alzheimer's Disease.

Была проведена фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование параллельных групп с однократной дозой с последующей многократной дозой с повышением дозы у пациентов с ЛКН из-за БА или легкой-умеренной степенью БА для проверки безопасности, переносимости и ФК однократной и многократных в/в доз LY3002813 (антитело III). Пациенты с БА были включены в фазу однократной нарастающей дозы (SAD - single-ascending dose) и каждому из них вводили одну внутривенную (в/в) дозу антитела III (5 дозирующих когорт от 0,1 до 10 мг/кг в/в) или плацебо с последующим 12-недельным периодом наблюдения за уровнем каждой дозы. После периода последующего наблюдения те же пациенты проходили фазу многократной нарастающей дозы (MAD - multiple-ascending dose) (5 когорт) и им вводили в/в дозы антитела III (от 0,3 до 10 мг/кг в/в) или плацебо примерно один раз в месяц до 4 доз в зависимости от исходных доз. Этот этап завершился 12-недельным периодом последующего наблюдения.A phase I, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, single-dose followed by multiple-dose escalation study in patients with MCI due to AD or mild-to-moderate AD was conducted to test the safety, tolerability, and PK of single and multiple doses. IV doses of LY3002813 (antibody III). AD patients were enrolled in the single-ascending dose (SAD) phase and each received one intravenous (IV) dose of antibody III (5 dosing cohorts from 0.1 to 10 mg/kg IV) or placebo followed by a 12-week follow-up period at each dose level. After a follow-up period, the same patients underwent a multiple-ascending dose (MAD) phase (5 cohorts) and received intravenous doses of antibody III (0.3 to 10 mg/kg IV) or placebo approximately once a month up to 4 doses depending on the initial doses. This phase ended with a 12-week follow-up period.

Результаты исследования однократной дозы, в котором ФК антитела III оценивали до 84 дней после однократной дозы, показали, что средний период полувыведения в конечной фазе составлял приблизительно 4 дня после введения однократной дозы от 0,1 до 3,0 мг/кг и увеличивался до приблизительно 10 дней (243 ч) при уровне дозы 10 мг/кг. Средние значения клиренса при каждом уровне дозы варьировались от 26,3 мл/ч (10 мг/кг) до 35,6 мл/ч (1,0 мг/кг).The results of a single dose study in which the PK of antibody III was assessed up to 84 days after a single dose showed that the mean terminal phase half-life was approximately 4 days after a single dose of 0.1 to 3.0 mg/kg and increased to approximately 10 days (243 hours) at a dose level of 10 mg/kg. Mean clearance values at each dose level ranged from 26.3 ml/h (10 mg/kg) to 35.6 ml/h (1.0 mg/kg).

- 22 041886- 22 041886

Результаты исследования многократной дозы, в котором пациенты вошли в фазу многократной дозы через 12 недель после приема разовой дозы в фазе SAD, показали, что концентрации антитела III были значимо ниже после многократных доз антитела III, чем после первой однократной дозы. В отличие от других уровней дозы при уровне дозы 10 мг/кг концентрации антитела III в целом были аналогичны концентрациям, наблюдавшимся после введения однократной дозы. Большинство пациентов при уровнях доз <3 мг/кг через 28 дней после введения дозы демонстрировали концентрации антитела III в сыворотке крови ниже пределов обнаружения. Пациенты, получавшие 10 мг/кг, через 28 дней после введения дозы стабильно демонстрировали концентрации, поддающиеся количественной оценке.The results of a multiple dose study in which patients entered the multiple dose phase 12 weeks after a single dose in the SAD phase showed that antibody III concentrations were significantly lower after multiple doses of antibody III than after the first single dose. In contrast to other dose levels, at the 10 mg/kg dose level, antibody III concentrations were generally similar to those observed after a single dose. Most patients at dose levels <3 mg/kg 28 days post-dose showed serum antibody III concentrations below the detection limits. Patients treated with 10 mg/kg, 28 days after dosing, consistently demonstrated quantifiable concentrations.

У более 90 % пациентов с БА через 3 месяца после первой дозы во всех группах доз имелись возникшие во время лечения антитела к лекарственным средствам (ADA - antidrug antibody); титры, как правило, увеличивались к концу фазы MAD и сохранялись 3 месяца после последней дозы. Быстрое снижение концентраций антитела III после введения многократных доз может быть, по меньшей мере, частично связано с наличием ADA. У группы лечения также наблюдались повышенные инфузионные реакции при многократном дозировании.More than 90% of AD patients 3 months after the first dose in all dose groups had antidrug antibodies (ADA) that arose during treatment; titers generally increased towards the end of the MAD phase and persisted 3 months after the last dose. The rapid decline in antibody III concentrations after multiple doses may be at least partially due to the presence of ADA. The treatment group also experienced increased infusion responses with multiple dosing.

Сканирования с флорбетапиром проводилось на момент включения в исследование и после последней дозы MAD, разделенные примерно 7 месяцами. Изменение в соотношении стандартизированного показателя накопления (сСПН) серого вещества мозга с мозжечком в качестве контрольной области было сопоставлено по дозовым когортам, а значения сСПН были преобразованы в стандартизованные единицы centiloid (CL). Было значимое снижение церебрального амилоида (по оценке ПЭТ-визуализации с флорбетапиром) у 6 пациентов, которые получили от 3 до 5 доз 10 мг/кг антитела III внутривенно в течение 6 месяцев без церебрального вазогенного отека или осложнений микрогеморрагии в этой дозовой группе. Среднее уменьшение 44 CL единиц соответствует среднему 40-50 %-ному уменьшению амилоида головного мозга.Florbetapir scans were performed at study entry and after the last dose of MAD, separated by approximately 7 months. The change in the ratio of the standardized accumulation rate (sCRF) of the gray matter of the brain with the cerebellum as a control region was compared across dose cohorts, and the sCRF values were converted to standardized centiloid units (CL). There was a significant decrease in cerebral amyloid (as assessed by PET imaging with florbetapyr) in 6 patients who received 3 to 5 doses of 10 mg/kg IV antibody III for 6 months without cerebral vasogenic edema or complications of microhemorrhage in this dose group. An average decrease of 44 CL units corresponds to an average 40-50% decrease in brain amyloid.

Сканирования с флорбетапиром в обширном последующем наблюдении трех пациентов, получавших 3-5 доз 10 мг/кг в/в антитела III (против 2 плацебо), продемонстрировали продолжительное удаление амилоида через 18 месяцев после последней дозы. Данные показывают, что кратковременная (и, возможно, однократная) доза антител к N3pGlu Ae (таких как антитело III) является достаточной для обеспечения длительного удаления амилоида. Для поддержания клиренса церебрального амилоида не требуется постоянное дозирование антител к N3pGlu Ae.Scans with florbetapir in an extensive follow-up of three patients treated with 3-5 doses of 10 mg/kg IV antibody III (versus 2 placebo) demonstrated sustained amyloid clearance 18 months after the last dose. The data indicate that a short-term (and possibly single) dose of anti-N3pGlu Ae antibodies (such as antibody III) is sufficient to provide long-term removal of amyloid. Maintenance of cerebral amyloid clearance does not require continuous dosing of antibodies to N3pGlu Ae.

Пример 4. Клиническое исследование однократной дозы и многократной дозы при болезни Альцгеймера.Example 4 Single Dose and Multiple Dose Clinical Study in Alzheimer's Disease.

В результате значимого связывания мишени (уменьшение амилоидов путем ПЭТ с флорбетапиром), которое было идентифицировано после 3-5 доз 10 мг/кг LY3002813 (антитела III) внутривенно в течение 6 месяцев, проводится исследование фазы 1б для подтверждения того, что различные режимы дозирования (однократная доза, кратковременное стимулирующее дозирование с более высоким, более частым дозированием, и постоянное дозирование для максимального эффекта ФД) могут смягчить иммуногенность и проблемы иммунной безопасности, а также обеспечить продолжительное сокращение амилоидов. Для оценки безопасности, переносимости и ФК однократной и многократных в/в доз антитела III, проводится фаза 16, двойного слепого, рандомизированного в рамках когорт, плацебо-контролируемого исследования параллельных групп с однократной и многократной дозой у пациентов с ЛКН из-за БА или легкой-умеренной БА. Исследование будет проводиться по меньшей мере в семи когортах, включая однократные в/в дозы при 10, 20 или 40 мг/кг (когорты 1, 2 и 3 соответственно), в/в дозах каждые две недели на протяжение 24 недель при 10 или 20 мг/кг (когорты 4 и 5 соответственно) и в/в дозах каждые четыре недели в течение до 72 недель при 10 или 20 мг/кг (когорты 6 и 7 соответственно).As a result of significant target binding (reduction of amyloids by PET with florbetapyr), which was identified after 3-5 doses of 10 mg/kg LY3002813 (antibody III) intravenously for 6 months, a phase 1b study is being conducted to confirm that different dosing regimens ( single dose, short-term boosting dosing with higher, more frequent dosing, and continuous dosing for maximum PD effect) may mitigate immunogenicity and immune security concerns, as well as provide sustained amyloid reduction. To evaluate the safety, tolerability, and PK of single and multiple IV doses of Antibody III, a phase 16, double-blind, cohort-randomized, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, multiple-dose study in patients with MCI due to AD or mild - moderate BA. The study will be conducted in at least seven cohorts, including single IV doses at 10, 20, or 40 mg/kg (cohorts 1, 2, and 3, respectively), IV doses every other week for 24 weeks at 10 or 20 mg/kg (cohorts 4 and 5, respectively) and IV doses every four weeks for up to 72 weeks at 10 or 20 mg/kg (cohorts 6 and 7, respectively).

Первичным результатом связывания мишени является уменьшение церебрального амилоида, что измерено путем количественной амилоидной ПЭТ-визуализации (с флорбетапиром CL), оцененной на момент включения в исследование и через 12, 24, 36, 48 и 72 недели после начала лечения.The primary outcome of target binding is a reduction in cerebral amyloid as measured by quantitative amyloid PET imaging (with florbetapyr CL) assessed at study entry and 12, 24, 36, 48 and 72 weeks after treatment initiation.

Результаты показывают, что 10, 20 и 40 мг/кг однократных доз и 10 мг/кг многократных доз антитела III могут уменьшить амилоид через 12 недель (среднее снижение в когортах на данное время варьирует от -12 до -39 CL путем ПЭТ с флорбетапиром). Для пациентов, у которых были дополнительные сканирования через 12 недель, клиренс амилоида поддерживался в когортах с однократной дозой, а дальнейший клиренс амилоидов наблюдался при дозировке в когорте с многократной дозой.The results show that 10, 20, and 40mg/kg single doses and 10mg/kg multiple doses of antibody III can reduce amyloid at 12 weeks (mean reduction in cohorts to date varies from -12 to -39 CL by florbetapyr PET) . For patients who had additional scans at 12 weeks, amyloid clearance was maintained in the single dose cohorts and further amyloid clearance was observed at dosing in the multiple dose cohort.

Пример 5. Экспрессия и очистка сконструированных антител N3pGlu Ав.Example 5 Expression and Purification of Engineered N3pGlu Antibodies Ab.

Антитела к N3pGlu Ae по данному изобретению могут быть экспрессированы и очищены в основном следующим образом. Соответствующую клетку-хозяина, такую как HEK 293 EBNA или СНО, либо временно, либо стабильно трансфицируют с помощью экспрессионной системы для секреции антител с применением оптимального заданного векторного соотношения HC:LC, либо одной векторной системы, кодирующей как НС, так и LC. Осветленную среду, в которой секретировали антитело, очищали с помощью любой из многочисленных общепринятых технологий. Например, среда может быть нанесена на колонку сефарозы FF с белком А или G, уравновешенную совместимым буфером, таким как фосфатносолевой буферный раствор (рН 7,4). Колонку промывали для удаления неспецифически связывающихсяAnti-N3pGlu Ae antibodies of the present invention can be expressed and purified essentially as follows. An appropriate host cell, such as HEK 293 EBNA or CHO, is either transiently or stably transfected with an antibody secretion expression system using an optimally predetermined HC:LC vector ratio, or a single vector system encoding both HC and LC. The clarified medium in which the antibody was secreted was purified using any of numerous conventional techniques. For example, the medium can be applied to a Protein A or G Sepharose FF column equilibrated with a compatible buffer such as phosphate buffered saline (pH 7.4). The column was washed to remove non-specifically binding

- 23 041886 компонентов. Связанное антитело элюируют, например, с помощью градиента рН (например, от 0,1 М натрий-фосфатного буфера с рН 6,8 до 0,1 М натрий-цитратного буфер (рН 2,5). Фракции антитела определяют, например, путем ДСН-ПААГ-электрофореза и затем объединяют. Последующая очистка является необязательной, в зависимости от предполагаемого применения. Антитело можно концентрировать и/или простерилизовать фильтрованием с помощью широко известных методик. Растворимые агрегаты и мультимеры можно эффективно удалить общепринятыми способами, включая эксклюзионную хроматографию, хроматографию с гидрофобным взаимодействием, ионообменную хроматографию или хроматографию на гидроксиапатите. Чистота антитела после указанных стадий хроматографии составляет более 99%. Продукт можно немедленно заморозить при -70°С или лиофилизировать. Аминокислотные последовательности для антител к N3pGlu A3 представлены в табл. А.- 23 041886 components. The bound antibody is eluted, for example, using a pH gradient (for example, from 0.1 M sodium phosphate buffer pH 6.8 to 0.1 M sodium citrate buffer (pH 2.5). Antibody fractions are determined, for example, by SDS-PAGE electrophoresis and then combined Subsequent purification is optional, depending on the intended use The antibody can be concentrated and/or sterilized by filtration using commonly known techniques Soluble aggregates and multimers can be effectively removed by conventional methods including size exclusion chromatography, chromatography with hydrophobic interaction, ion exchange chromatography or hydroxyapatite chromatography.The purity of the antibody after these chromatographic steps is greater than 99%.The product can be immediately frozen at -70°C or lyophilized.Amino acid sequences for antibodies to N3pGlu A3 are presented in table A.

Пример 6. Аффинность связывания и кинетика.Example 6 Binding Affinity and Kinetics.

Аффинность связывания и кинетику антитела к N3pGlu Άβ по данному изобретению (антитело I или антитело II) к пептиду Λβ рЕ3-42 или пептиду Λβ 1-40 измеряют путем поверхностного плазмонного резонанса с использованием BIACORE® 3000 (GE Healthcare). Аффинность связывания измеряется путем захвата антитела к N3pGlu Λβ через иммобилизованный белок А на чипе BIACORE® CMS и протекающего пептида рЕ3-42 Λβ или пептида Λβ 1-40, начиная с 100 нМ в 2-кратном серийном разведении до 3,125 нМ. Эксперименты проводят при 25°С в буфере HBS-EP (GE Healthcare BR100669, 10 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,05 % сурфактанта Р20, рН 7,4).The binding affinity and kinetics of an anti-N3pGlu Άβ antibody of the present invention (antibody I or antibody II) to the Λβ pE3-42 peptide or the Λβ 1-40 peptide was measured by surface plasmon resonance using a BIACORE® 3000 (GE Healthcare). Binding affinity is measured by capturing an anti-N3pGlu Λβ antibody through the immobilized protein A on the BIACORE® CMS chip and a leaky pE3-42 Λβ peptide or Λβ 1-40 peptide starting at 100 nM in a 2-fold serial dilution to 3.125 nM. Experiments are performed at 25° C. in HBS-EP buffer (GE Healthcare BR100669, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% surfactant P20, pH 7.4).

Для каждого цикла антитело захватывают 5 мкл инъекции раствора антитела с концентрацией 10 мкг/мл со скоростью потока 10 мкл/мин. Пептид связывается с 250 мкл инъекции при 50 мкл/мин, а затем диссоциирует в течение 10 мин. Поверхность чипа регенерируют с помощью 5 мкл инъекции глицинового буфера при рН 1,5 при скорости потока 10 мкл/мл. Данные подгоняют к 1:1 модели связывания Ленгмюра для получения k_on, k_off и для вычисления KD. Следующие процедуры по существу описаны выше, следующие параметры (приведены в табл. С) получены экспериментально.For each cycle, antibody is captured with a 5 µl injection of a 10 µg/ml antibody solution at a flow rate of 10 µl/min. The peptide binds to a 250 µl injection at 50 µl/min and then dissociates within 10 min. The chip surface is regenerated with a 5 µl injection of glycine buffer at pH 1.5 at a flow rate of 10 µl/ml. The data is fitted to a 1:1 Langmuir binding model to obtain k _on , k _off and to calculate KD. The following procedures are essentially described above, the following parameters (given in table. C) obtained experimentally.

Таблица СTable C

Аффинность связывания и кинетикаBinding affinity and kinetics

Антитело Antibody к_оп (xl0⁵l/MS)to _op (xl0 ⁵ l/MS) k_Off (xl0“⁴l/s)k _Off (xl0“ ⁴ l/s) K_D (нМ)K _D (nM) I I 1,39 1.39 1,31 1.31 0,71 0.71 II II 3,63 3.63 1,28 1.28 0,35 0.35 III III 3,62 3.62 2,7 2.7 0,75 0.75 IV IV 4,03 4.03 3,72 3.72 0,92 0.92 V V 5,78 5.78 3,21 3.21 0,55 0.55

Не обнаружено заметного связывания с Λβ 1-40, что указывает на то, что антитела в/в связываются преимущественно с пептидом Λβ рЕ3-42 по сравнению с Λβ 1-40.No significant binding to Λβ 1-40 was found, indicating that the IV antibodies bind preferentially to the Λβ peptide of pE3-42 compared to Λβ 1-40.

Пример 7. Связывание мишени ex vivo.Example 7 Target binding ex vivo.

Для определения связывания мишени ex vivo на срезах мозга от фиксированного мозга PDAPP проводят иммуногистохимический анализ с экзогенно добавленными антителами к N3pGlu Άβ по данному изобретению (hE8L, B12L, R17L, антитело I или антитело II). Серийные криостатные коронарные срезы от старых мышей PDAPP (25-месячный возраст) инкубируют с 20 мкг/мл примером антитела N3pGlu Άβ по данному изобретению. Используются вторичные реагенты HRP, специфичные для человеческого IgG, и отложенные бляшки визуализируются с помощью DAB-Plus (DAKO). В качестве положительного контроля используют биотинилированное антитело 3D6 мыши с последующей стадией вторичных HRP. Антитело положительного контроля (биотинилированное 3D6) пометило значительные количества отложенного Λβ в гиппокампе PDAPP, а антитела к N3pGlu Άβ (hE8L, B12L, R17L, антитело I или антитело II) пометили подмножество отложений. Эти гистологические исследования показали, что антитела к N3pGlu Λβ по данному изобретению связываются с отложенной мишенью Λβ ех vivo.To determine ex vivo target binding on brain sections from fixed PDAPP brains, immunohistochemistry is performed with exogenously added anti-N3pGlu Άβ antibodies of the invention (hE8L, B12L, R17L, antibody I or antibody II). Serial cryostat coronal sections from aged PDAPP mice (25 months of age) are incubated with 20 μg/ml of an example N3pGlu Άβ antibody of the invention. Human IgG specific HRP secondary reagents are used and deposited plaques are visualized with DAB-Plus (DAKO). A biotinylated mouse 3D6 antibody is used as a positive control followed by a secondary HRP step. A positive control antibody (biotinylated 3D6) labeled significant amounts of deposited Λβ in the PDAPP hippocampus, and antibodies to N3pGlu Άβ (hE8L, B12L, R17L, Antibody I or Antibody II) labeled a subset of deposits. These histological studies showed that the anti-N3pGlu Λβ antibodies of the present invention bind to the Λβ delayed target ex vivo.

Пример 8. Синтез N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидропирроло[3,4й][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид; толуолсульфоновая кислота.Example 8 Synthesis of N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4d][1,3 ]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide; toluenesulfonic acid.

Кристаллическая форма 2 гидратированный N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)4,4а,5,7-тетрагидропирроло[3,4-б][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид (149,15 мг) добавляют к этилацетату (2 мл). Образец перемешивают при 1000 об/мин при температуреCrystalline Form 2 3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide (149.15 mg) was added to ethyl acetate (2 ml). The sample is stirred at 1000 rpm at a temperature

- 24 041886- 24 041886

80°С. К перемешиваемому раствору добавляют n-толуолсульфоновую кислоту (70 мг, растворенную в этилацетате (1 мл)) и перемешивают в течение ночи при 80°С для получения суспензии белого твердого вещества, которое выделяют с помощью вакуумной фильтрации с получением указанного в заголовке соединения.80°C. To the stirred solution was added n-toluenesulfonic acid (70 mg, dissolved in ethyl acetate (1 mL)) and stirred overnight at 80° C. to give a suspension of a white solid which was isolated by vacuum filtration to give the title compound.

Альтернативное приготовление AN-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпuримидин-2-uл)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-кαрбоксамида; толуолсульфоновой кислоты N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпuримидин-2-uл)-4,4а,5,7-тетрагидропuрроло[3,4d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-кαрбоксамид (9,5 г, 19 ммоль) и n-толуолсульфоновую кислоту (3,80 г, 19,8 ммоль) добавляют к тетрагидрофурану (31 мл), воде (7,9 мл) и 2-пропанолу (8,6 мл). Раствор нагревают до 40°С. К теплому раствору добавляют 2-пропанол (200,0 мл) в течение примерно 3 ч. Смесь затравливают вскоре после начала добавления 2-пропанола частью указанного в заголовке соединения (500 мг, 0,75 ммоль). После того как добавление растворителя завершено, смесь охлаждают до приблизительно 20°С в течение 1 -3 ч. Смесь нагревают от приблизительно 20°С до приблизительно 55°С в течение заданного времени в 2 ч. Температуру выдерживают при 55°С в течение 1 ч, а затем охлаждают до около 20°С в течение приблизительно 4 ч. Суспензию перемешивают в течение, по меньшей мере, 10 ч при температуре около 20°С. Суспензию фильтруют и влажный осадок промывают водой (57 мл). Продукт сушат in vacuo при 45°С в течение по меньшей мере 10 ч для получения указанного в заголовке соединения (10,4 г, 81 %). ЭС/МС (m/z): 500 (М+Н).Alternative preparation AN-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-ul)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazine -7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide; toluenesulfonic acid N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-ul)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4d][1,3]thiazine -7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide (9.5 g, 19 mmol) and p-toluenesulfonic acid (3.80 g, 19.8 mmol) are added to tetrahydrofuran (31 ml), water (7.9 ml) and 2-propanol (8.6 ml). The solution is heated to 40°C. To the warm solution was added 2-propanol (200.0 mL) over about 3 hours. The mixture was seeded soon after the start of addition of 2-propanol with part of the title compound (500 mg, 0.75 mmol). After solvent addition is complete, the mixture is cooled to about 20°C over 1 to 3 hours. The mixture is heated from about 20°C to about 55°C for a predetermined time of 2 hours. h, and then cooled to about 20°C for about 4 h. The suspension is stirred for at least 10 h at a temperature of about 20°C. The suspension is filtered and the wet cake is washed with water (57 ml). The product was dried in vacuo at 45° C. for at least 10 hours to give the title compound (10.4 g, 81%). ES/MS (m/z): 500 (M+H).

Альтернативное приготовление BN-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7тетрагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамида; толуолсульфоновой кислоты.Alternative preparation of BN-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazine -7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide; toluenesulfonic acid.

Гидратированный N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпuримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидропuрроло[3,4d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-кαрбоксамид (20,7 г) суспендируют при 170 об/мин в 60:40 ТГФ:Н₂О (85 мл) в 500 мл 3-горловой круглодонной колбе с барботером для азота, механическим двигателем/мешалкой IKA®, прикрепленным к стеклянному стержню, имеющему изогнутое лезвие по типу крюк-банан TEFLON®, и термопарой, подключенной к программируемому регулятору температуры JKEM®. Моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (7,6 г, 1,03 экв.) растворяют в смеси 60:40 ТГФ:Н2О (20 мл) и сразу весь раствор добавляют к перемешиваемому N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпuримидин-2-uл)4,4а,5,7-тетрагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамиду при 23 °С, что почти сразу приводит к прозрачному красновато-коричневому раствору. Скорость перемешивания затем повышали до 200 об/мин, по истечению более 15 мин к раствору добавляли воду (22 мл) и высевали N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидропuрроло[3,4-d][1,3]тиазин-7аил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид толуолсульфоновую кислоту (750 мг, 3 мас.% нагрузки) и затем перемешивали при 23 °С еще 15 мин, через 6 ч к суспензии добавляли воду (226 мл, всего растворителя 353 мл или 13,6 об., конечное соотношение растворителя 17,5:82,5 ТГФ:Н2О), который затем перемешивали в течение ночи (22 ч) при 23 °С. Суспензию фильтровали через вакуум, промывая 15:85 ТГФ:Н2О (2x20 мл), затем оставляли в вакууме в течение 20 мин, в то время как трещины, которые образуются в мокром продукте, закрывали вручную. Влажные твердые вещества сушили при 40°С в вакууме в течение около 72 ч для получения указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (24,07 г, 90,0 мас.%).Hydrated N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4d][1,3]thiazine- 7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazin-2-carboxamide (20.7 g) is suspended at 170 rpm in 60:40 THF:H ₂ O (85 ml) in 500 ml 3 -necked round bottom flask with nitrogen sparger, IKA® mechanical motor/stirrer attached to a glass rod with a TEFLON® curved banana hook blade, and a thermocouple connected to a JKEM® programmable temperature controller. n-Toluenesulfonic acid monohydrate (7.6 g, 1.03 eq.) was dissolved in 60:40 THF:H2O (20 mL) and the entire solution was added at once to stirred N-[3-[(4aR,7aS)-2 -amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5 -methoxy-pyrazine-2-carboxamide at 23°C, resulting almost immediately in a clear reddish brown solution. The stirring speed was then increased to 200 rpm, after more than 15 min, water (22 ml) was added to the solution and N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidine-2- yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazine-7ail]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide toluenesulfonic acid (750 mg , 3 wt.% load) and then stirred at 23 ° C for another 15 min, after 6 h water (226 ml, total solvent 353 ml or 13.6 vol., final solvent ratio 17.5:82.5 THF:H2O), which was then stirred overnight (22 h) at 23°C. The slurry was vacuum filtered, rinsing with 15:85 THF:H2O (2x20 ml), then left under vacuum for 20 minutes while the cracks that formed in the wet product were closed by hand. The wet solids were dried at 40° C. under vacuum for about 72 hours to give the title compound as a white crystalline solid (24.07 g, 90.0 wt %).

Кристаллическую N-[3-[(4aR,7aS)-2-амино-6-(5-фторпuримидин-2-ил)-4,4а,5,7-тетрагидропuрроло[3,4d][1,3]тиазин-7а-ил]-4-фтор-фенил]-5-метокси-пиразин-2-карбоксамид толуолсульфоновую кислоту характеризовали рентгенограммой с применением излучения CuKa, как имеющая пики дифракции (значения 2-тета), как описано в таблице ниже, и, в частности, имеющая пики при угле дифракции 2-тета 5,0° в комбинации с одним или более пиками, выбранными из группы, состоящей из 19,6, 13,8 и 18,5°; с допуском для углов дифракции 0,2°.Crystalline N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4d][1,3]thiazine- 7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide toluenesulfonic acid was characterized by X-ray diffraction using CuKa radiation as having diffraction peaks (2-theta values) as described in the table below, and, in in particular having peaks at a 2-theta diffraction angle of 5.0° in combination with one or more peaks selected from the group consisting of 19.6, 13.8 and 18.5°; with a tolerance for diffraction angles of 0.2°.

- 25 041886- 25 041886

Пики рентгеновской порошковой дифракции кристаллического примера 8Peaks of X-ray powder diffraction of crystalline example 8

Пик Peak Угол (2-Тета°) +/- 0,2° Angle (2-Theta°) +/- 0.2° Относительная интенсивность (% от наиболее интенсивного пика) Relative intensity (% of most intense peak) 1 1 5,0 5.0 100,0 100.0 2 2 13,4 13.4 22,9 22.9 3 3 13,8 13.8 37,3 37.3 4 4 14,4 14.4 20,2 20.2 5 5 15,3 15.3 28,8 28.8 6 6 17,5 17.5 25,9 25.9 7 7 18,5 18.5 30,7 30.7 8 8 19,6 19.6 45,8 45.8 9 9 20,4 20.4 17,7 17.7 10 10 25,6 25.6 30,1 30.1

Последовательности <SEQ ID NO: 1; ПРТ1; Искусственная>Sequences <SEQ ID NO: 1; PRT1; artificial>

KASGYTFTDYYIN (HCDR1 - Антитело I и Антитело II) <SEQ ID NO: 2; ПРТ1; Искусственная>KASGYTFTDYYIN (HCDR1 - Antibody I and Antibody II) <SEQ ID NO: 2; PRT1; artificial>

WINPGSGNTKYNEKFKG (HCDR2 - Антитело I и Антитело II) <SEQ ID NO: 3; ΠΡΤ1; Искусственная> TREGETVY (HCDR3 - Антитело I и Антитело II) <SEQ ID NO: 4; ПРТ1; Искусственная>WINPGSGNTKYNEKFKG (HCDR2 - Antibody I and Antibody II) <SEQ ID NO: 3; ΠΡΤ1; Artificial> TREGETVY (HCDR3 - Antibody I and Antibody II) <SEQ ID NO: 4; PRT1; artificial>

KSSQSLLYSRGKTYLN (LCDR1 - Антитело I и Антитело II) <SEQ ID NO: 5; ПРТ1; Искусственная>KSSQSLLYSRGKTYLN (LCDR1 - Antibody I and Antibody II) <SEQ ID NO: 5; PRT1; artificial>

YAVSKLDS (LCDR2 - Антитело II) <SEQ ID NO: 6; ПРТ1; Искусственная> (LCDR2 - Антитело I) YDVSKLDS <SEQ ID NO: 7; ПРТ1; Искусственная>YAVSKLDS (LCDR2 - Antibody II) <SEQ ID NO: 6; PRT1; Artificial> (LCDR2 - Antibody I) YDVSKLDS <SEQ ID NO: 7; PRT1; artificial>

VQGTHYPFT (LCDR3 - Антитело I и Антитело II) <SEQ ID NO: 8; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело I и Антитело II)VQGTHYPFT (LCDR3 - Antibody I and Antibody II) <SEQ ID NO: 8; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody I and Antibody II)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSS <SEQ ID NO: 9; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело I)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSS <SEQ ID NO: 9; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody I)

DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKIYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK <SEQ ID NO: 10; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело II)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKIYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK <SEQ ID NO: 10; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody II)

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLD SGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLD SGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK

- 26 041886 <SEQ ID NO: 11; ΠΡΤ1; Искусственная> (НС - Антитело I и Антитело II)- 26 041886 <SEQ ID NO: 11; ΠΡΤ1; Artificial> (NA - Antibody I and Antibody II)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 12; ПРТ1; Искусственная> (LC - Антитело I)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 12; PRT1; Artificial> (LC - Antibody I)

DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 13; ПРТ1; Искусственная> (LC - Антитело II)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 13; PRT1; Artificial> (LC - Antibody II)

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLD SGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 14; ДНК; Искусственная> Типовая ДНК для экспрессии тяжелой цепи антитела SEQ ID NO: 11DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLD SGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 14; DNA; Artificial> Model DNA for the expression of the heavy chain of the antibody SEQ ID NO: 11

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAG GTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGACTATTATATCAACTGGGTGCGAC AGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTGGCAGTGGTAATA CAAAGTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACG AGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTAC TGTACAAGAGAAGGCGAGACGGTCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCC TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTT GGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAG GTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGACTATTATATCAACTGGGTGCGAC AGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTGGCAGTGGTAATA CAAAGTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACG AGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTAC TGTACAAGAGAAGGCGAGACGGTCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCC TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTT GGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGG

- 27 041886- 27 041886

ACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAG CACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACG AAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCA AGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTC ACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCCCCCGTGCTGGACTCCGA CGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGG GAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT <SEQ ID NO: 15; ДНК; Искусственная> Типовая ДНК для экспрессии легкой цепи антитела SEQ ID NO: 12ACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAG CACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACG AAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCA AGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTC ACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCCCCCGTGCTGGACTCCGA CGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGG GAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT <SEQ ID NO: 15; DNA; Artificial> Exemplary DNA for antibody light chain expression SEQ ID NO: 12

GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCT CCATCTCCTGCAAGTCTAGTCAAAGCCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTACTTGA ATTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGCCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATGATGTTTCTAA ACTGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCAC ACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCGTGCAAGG TACACACTACCCTTTCACTTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGG AAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACT ACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCG TCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC <SEQ ID NO: 16; ДНК; Искусственная> Типовая ДНК для экспрессии легкой цепи антитела SEQIDNO: 13GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCT CCATCTCCTGCAAGTCTAGTCAAAGCCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTACTTGA ATTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGCCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATGATGTTTCTAA ACTGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCAC ACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCGTGCAAGG TACACACTACCCTTTCACTTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGG AAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACT ACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCG TCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC <SEQ ID NO: 16; DNA; Artificial > Exemplary DNA for antibody light chain expression SEQIDNO: 13

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA CCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTATTTGA ACTGGCTCCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGTCTCCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA CCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTCCTGTACAGTCGGAAAAAACCTATTTGA ACTGGCTCCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGTCTCCA

- 28 041886- 28 041886

AACTGGACAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGTGCAGGG TACACATTATCCTTTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGG AAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACT ACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCG TCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC <SEQ ID NO: 17; ΠΡΤ1; Искусственная> (LCDR1 - B12L/R17L/hE8L)AACTGGACAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGTGCAGGG TACACATTATCCTTTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGG AAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACT ACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCG TCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC <SEQ ID NO: 17; ΠΡΤ1; Artificial> (LCDR1 - B12L/R17L/hE8L)

KSSQSLLYSRGKTYLN <SEQ ID NO: 18; ПРТ1; Искусственная> (LCDR2 - B12L/R17L/hE8L)KSSQSLLYSRGKTYLN <SEQ ID NO: 18; PRT1; Artificial> (LCDR2 - B12L/R17L/hE8L)

AVSKLDS <SEQ ID NO: 19; ПРТ1; Искусственная>AVSKLDS <SEQ ID NO: 19; PRT1; artificial>

VQGTHYPFT (LCDR3 - B12L/R17L/hE8L) <SEQ ID NO: 20; ПРТ1; Искусственная>VQGTHYPFT (LCDR3 - B12L/R17L/hE8L) <SEQ ID NO: 20; PRT1; artificial>

GYDFTRYYIN (HCDR1 -B12L) <SEQ ID NO: 21; ПРТ1; Искусственная>GYDFTRYYIN (HCDR1 -B12L) <SEQ ID NO: 21; PRT1; artificial>

GYTFTRYYIN (HCDR1 -R17L) <SEQ ID NO: 22; ПРТ1; Искусственная>GYTFTRYYIN (HCDR1 -R17L) <SEQ ID NO: 22; PRT1; artificial>

WINPGSGNTKYNEKFKG (HCDR2 - B12L/R17L/hE8L) <SEQ ID NO: 23; ПРТ1; Искусственная>WINPGSGNTKYNEKFKG (HCDR2 - B12L/R17L/hE8L) <SEQ ID NO: 23; PRT1; artificial>

EGITVY (HCDR3 -B12L) <SEQ ID NO: 24; ПРТ1; Искусственная>EGITVY (HCDR3 -B12L) <SEQ ID NO: 24; PRT1; artificial>

EGTTVY (HCDR3 - R17L) <SEQ ID NO: 25; ПРТ1; Искусственная>EGTTVY (HCDR3 - R17L) <SEQ ID NO: 25; PRT1; artificial>

(LCVR-B12L/R17L)(LCVR-B12L/R17L)

- 29 041886- 29 041886

DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSOSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIK <SEQ ID NO: 26; ΠΡΤ1; Искусственная> (HCVR - В12L)DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSOSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIK <SEQ ID NO: 26; ΠΡΤ1; Artificial> (HCVR - B12L)

OVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGOGLEWMGWINPGSGN TKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGITVYWGOGTTVTVS S <SEQ ID NO: 27; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - R17L)OVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGOGLEWMGWINPGSGN TKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGITVYWGOGTTVTVS S <SEQ ID NO: 27; PRT1; Artificial> (HCVR - R17L)

OVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGOGTTVTVS S <SEQ ID NO: 28; ПРТ1; Искусственная> (LC - B12L/R17L)OVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGOGTTVTVS S <SEQ ID NO: 28; PRT1; Artificial> (LC - B12L/R17L)

DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSOSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 29; ПРТ1; Искусственная> (НС - В12L)DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSOSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 29; PRT1; Artificial> (HC - B12L)

OVOLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGN TKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGITVYWGOGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTOVOLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGN TKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGITVYWGOGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT

KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 30; ПРТ1; Искусственная> (НС - R17L)KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 30; PRT1; Artificial> (NS - R17L)

OVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGOGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTOVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVROAPGOGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGOGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT

- 30 041886- 30 041886

KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

N3pGluAp (SEQ ID NO: 31)N3pGluAp (SEQ ID NO: 31)

[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA <SEQ ID NO, 32; ΠΡΤ1; Искусственная> (LCVR-hE8L)[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA <SEQ ID NO, 32; ΠΡΤ1; Artificial> (LCVR-hE8L)

DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIK <SEQ ID NO, 33; ПРТ1; Искусственная> (LC-hE8L)DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIK <SEQ ID NO, 33; PRT1; Artificial> (LC-hE8L)

DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO, 34; ПРТ1; Искусственная> (HCVR-hE8L)DIVMTOTPLSLSVTPGOPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLOKPGOSPOLLIYAVSKLDS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGOGTKLEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO, 34; PRT1; Artificial> (HCVR-hE8L)

QVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVS S <SEQ ID NO, 35; ПРТ1; Искусственная> (HC41E8L)QVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVS S <SEQ ID NO, 35; PRT1; Artificial> (HC41E8L)

QVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 36; ПРТ1; Искусственная> (HCDRl-hE8L)QVOLVOSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNT KYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG <SEQ ID NO: 36; PRT1; Artificial> (HCDRl-hE8L)

GYTFTDYYIN <SEQ ID NO: 37; ПРТ1; Искусственная> (HCDR341E8L)GYTFTDYYIN <SEQ ID NO: 37; PRT1; Artificial> (HCDR341E8L)

EGETVYEGETVY

- 31 041886 <SEQ ID NO: 38; ΠΡΤ1; Искусственная> (Αβ 1-42)- 31 041886 <SEQ ID NO: 38; ΠΡΤ1; Artificial> (Αβ 1-42)

DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA <SEQ ID NO: 39; ΠΡΤ1; Искусственная> (LCVR - Антитело VI)DAEFRHDSGYEVHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA <SEQ ID NO: 39; ΠΡΤ1; Artificial> (LCVR - Antibody VI)

MVSSAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL YSDGKTYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPP <SEQ ID NO: 40; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело VI)MVSSAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL YSDGKTYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPP <SEQ ID NO: 40; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody VI)

MGWSGVFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYSGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAYM ELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDEIYWGQGTLVTVSAAKTTPPSV <SEQ ID NO: 41; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело VII)MGWSGVFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYSGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAYM ELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDEIYWGQGTLVTVSAAKTTPPSV <SEQ ID NO: 41; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody VII)

MVSTAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL YSDGKIYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPS <SEQ ID NO: 42; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело VII)MVSTAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL YSDGKIYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPS <SEQ ID NO: 42; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody VII)

MGWSGVFIFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAY MELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDEIYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 43; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело VIII)MGWSGVFIFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAY MELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDEIYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 43; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody VIII)

MKLPVRLLVLVFWIPVSSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVH SDGNIYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKIS RVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS <SEQ ID NO: 44; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело VIII)MKLPVRLLVFWIPVSSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVH SDGNIYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKIS RVAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS <SEQ ID NO: 44; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody VIII)

MDFGLSLLIFVLILKGVQCEVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDY GMAWVRQAPGKGPEWVAFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRENAKNTLYLEM SSLRSEDTAMYYCARYDYDNILDYVMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 45; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело IX)MDFGLSLLIFVLILKGVQCEVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDY GMAWVRQAPGKGPEWVAFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRENAKNTLYLEM SSLRSEDTAMYYCARYDYDNILDYVMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 45; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody IX)

MKLPVRLLVLWIQETKGDVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSN GKIYLNWLLQRPGQSPKRLIYVVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVMKLPVRLLVLWIQETKGDVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSN GKIYLNWLLQRPGQSPKRLIYVVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRV

- 32 041886- 32 041886

EAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS <SEQ ID NO: 46; ΠΡΤ1; Искусственная> (HCVR - Антитело IX)EAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS <SEQ ID NO: 46; ΠΡΤ1; Artificial> (HCVR - Antibody IX)

MGWSGVFLFLLSVTEGVHSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYIFNN YWINWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAY MQLSSLTSEDSAVYFCAREGYIVYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 47; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело X)MGWSGVFLFLLSVTEGVHSQVQLQSGAELVRPGSSVKISCKASGYIFNN YWINWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAY MQLSSLTSEDSAVYFCAREGYIVYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL <SEQ ID NO: 47; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody X)

DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLI YKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT <SEQ ID NO: 48; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - антитело X)DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLI YKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT <SEQ ID NO: 48; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody X)

QLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGR GSTHYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDYWG QGTTLTVSS <SEQ ID NO: 49; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело XI)QLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGR GSTHYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDYWG QGTTLTVSS <SEQ ID NO: 49; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody XI)

SCRSSQSLVHSNGNIYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGT DFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT <SEQ ID NO: 50; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело XI)SCRSSQSLVHSNGNIYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGT DFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT <SEQ ID NO: 50; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody XI)

AELKKPGASVKISCKATGYTFRSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGRGSTKY NEKFKGKATFTADTSSNTANMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDY <SEQ ID NO: 51; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело XII)AELKKPGASVKISCKATGYTFRSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGRGSTKY NEKFKGKATFTADTSSNTANMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDY <SEQ ID NO: 51; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody XII)

DVVLTQTPFTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGESYLNWLFQRPGQSPKRLIY AVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGGG TKLEIK <SEQ ID NO: 52; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело XII)DVVLTQTPFTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGESYLNWLFQRPGQSPKRLIY AVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGGG TKLEIK <SEQ ID NO: 52; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody XII)

QIQLQQSGPELVKPGAAVKISCKASGYTFTDYYLNWVKQKPGQGLEWIGWIY PGSGNVKYNEKFKGKATLTADTSSNTAHMQLSSLTSEDTAVYFCTREGLIVY WGQGTLVTVSA <SEQ ID NO: 53; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело XIII)<SEQ ID NO: 53; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody XIII)

- 33 041886- 33 041886

DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIY VVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHYPFTFGGGT KLEIK <SEQ ID NO: 54; ΠΡΤ1; Искусственная> (HCVR - Антитело XIII)DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIY VVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHYPFTFGGGT KLEIK <SEQ ID NO: 54; ΠΡΤ1; Artificial> (HCVR - Antibody XIII)

QIQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTFTDYYINWVKQKPGQGLEWIGWLNP GSGNTKYNEKFKGKATMTVDTTSSTVYMQLSSLTSEDSAVYFCTREGPIDYWG RGTSVTVSS <SEQ ID NO: 55; ПРТ1; Искусственная> (LCVR - Антитело XIV)QIQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTFTDYYINWVKQKPGQGLEWIGWLNP GSGNTKYNEKFKGKATMTVDTTSSTVYMQLSSLTSEDSAVYFCTREGPIDYWG RGTSVTVSS <SEQ ID NO: 55; PRT1; Artificial> (LCVR - Antibody XIV)

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCSSSQSLIYSDGNAYLHWYLQKP GQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVG VYYCTQ STHSPWTFGGGTKVEIK <SEQ ID NO: 56; ПРТ1; Искусственная> (HCVR - Антитело XIV)DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCSSSQSLIYSDGNAYLHWYLQKP GQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVG VYYCTQ STHSPWTFGGGTKVEIK <SEQ ID NO: 56; PRT1; Artificial> (HCVR - Antibody XIV)

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSRYSMSWVRQAPG KGLEWVGQINIRGCNIYYPDTVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNS LKTEDTAVYYCTTGDFWGQGTLVTVS S <SEQ ID NO: 57; ПРТ1; Искусственная> (LC - Антитело XV)EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSRYSMSWVRQAPG KGLEWVGQINIRGCNIYYPDTVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNS LKTEDTAVYYCTTGDFWGQGTLVTVS S <SEQ ID NO: 57; PRT1; Artificial> (LC - Antibody XV)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYA ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGG GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 58; ПРТ1; Искусственная> (НС - Антитело XV)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYA ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGG GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYSF ID: NORGNSTLTLSKADYEKHKVYSF PRT1; Artificial> (HC - Antibody XV)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAV IWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDR GIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAV IWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDR GIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP

- 34 041886- 34 041886

REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPG <SEQ ID NO: 59; ΠΡΤ1; Искусственная> (LC - Антитело XVI)REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPG <SEQ ID NO: 59; ΠΡΤ1; Artificial> (LC - Antibody XVI)

DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAIYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 60; ПРТ1; Искусственная> (HC - Антитело XVI)DIVLTQSPATLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAIYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSTKSTLTLS KADYEKHKGLYACEVQN: PRT1; Artificial> (HC - Antibody XVI)

QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINAS GTRIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRY FDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK <SEQ ID NO: 61; ПРТ1; Искусственная> (LC - Антитело XVII)QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINAS GTRIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRY FDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK <SEQ ID NO: 61; PRT1; Artificial> (LC - Antibody XVII)

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDIYLHWYLQKPGQSPQLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC <SEQ ID NO: 62; ПРТ1; Искусственная> (HC - Антитело XVII)DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDIYLHWYLQKPGQSPQLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC <SEQ ID NO: 62; PRT1; Artificial> (HC - Antibody XVII)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASIN SNGGSIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWG QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKIYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASIN SNGGSIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWG QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKIYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS

- 35 041886- 35 041886

DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM

HEALHNHYTQKSLSLSLG <SEQ ID NO: 63; ΠΡΤ1; Искусственная> (LC - Антитело XVIII)HEALHNHYTQKSLSLSLG <SEQ ID NO: 63; ΠΡΤ1; Artificial> (LC - Antibody XVIII)

DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKDVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPK

LLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVP PTFGPGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLS SPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 64; ПРТ1; Искусственная> (НС - Антитело XVIII)LLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVP PTFGPGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLS SPVTKSFNRGEC <SEQ ID NO: 64; PRT1; Artificial> (NA - Antibody XVIII)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAY

ISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREGISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREG

GYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGGYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG

CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQIYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK <SEQ ID NO: 65; ПРТ1; Искусственная> (LC - Антитело XIX)CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQIYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK <SEQ ID NO: 65; PRT1; Artificial> (LC - Antibody XIX)

DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLIYSDGNAYLHWFLQKPGQSPRLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC <SEQ ID NO: 66; ПРТ1; Искусственная> (НС - Антитело XIX)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLIYSDGNAYLHWFLQKPGQSPRLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSIYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC <SEQ ID NO: 66; PRT1; Artificial> (NA - Antibody XIX)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYSMSWVRQAPGKGLELVAQINSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYSMSWVRQAPGKGLELVAQINS

VGNSIYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGVGNSIYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQG

TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS

GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGKGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSIYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK

Claims

CLAIM

1. A method for treating or preventing the progression of a disease characterized by deposits of beta-amyloid (Λβ) in the brain of a human patient in need thereof, comprising administering to the human patient an intravenous dose of 10 to 60 mg/kg of an antibody to N3pGlu Αβ once a month in for 6 months or less, and the antibody to N3pGlu Αβ contains a light chain variable region (LCVR) and a heavy chain variable region (HCVR), while LCVR consists of SEQ ID NO: 25 and HCVR consists of SEQ ID NO: 26.

2. The method of claim 1, wherein the anti-N3pGlu Αβ antibody comprises a light chain (LC) and a heavy chain (HC), said LC consisting of SEQ ID NO: 28 and HC consisting of SEQ ID NO: 29.

3. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody is administered two times, three times, four times, five times, or six times.

- 36 041886

4. The method according to claim 1, where an intravenous dose of antibodies to N3pGlu Αβ is administered once a month for 2, 3, 4,

5 or 6 months.

5. The method of claim 1, wherein said disease characterized by deposits of Αβ in the patient's brain is selected from preclinical or clinical Alzheimer's disease, Down's syndrome, and clinical or preclinical cerebral amyloid angiopathy.

6. The method of claim 1, wherein the disease characterized by deposition of Αβ in the patient's brain is selected from preclinical AD, prodromal AD, mild AD, moderate AD, and severe AD.

7. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 10 to 40 mg/kg.

8. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 10 to 20 mg/kg.

9. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 15 to 30 mg/kg.

10. Method for π. 1, wherein the intravenous dose of anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is selected from 10, 15, 20, and 40 mg/kg.

11. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 10 mg/kg.

12. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 20 mg/kg.

13. The method of claim 1, wherein the intravenous dose of the anti-N3pGlu Αβ antibody administered to the patient is 40 mg/kg.

14. The method of claim 1, wherein an intravenous dose administered to the patient every 1, 2, 3, 5, or 10 years after completion of treatment is followed by a maintenance dose with the same anti-N3pGlu Αβ antibody.

15. The method of claim 1 wherein administration of the anti-N3pGlu Αβ antibody causes a reduction in Αβ deposits in the patient's brain.

16. The method of claim 1, wherein administration of the anti-N3pGlu Αβ antibody causes a slowdown in cognitive decline in the patient.