EA040603B1

EA040603B1 - TRIAZOL-FUSED PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS MODULATORS OF mGLU5 RECEPTORS

Info

Publication number: EA040603B1
Application number: EA202091787
Authority: EA
Inventors: Давиде Грациани; Карло Рива; Серджо Менегон; Валерио Таццари
Original assignee: Рекордати Индустрия Кимика Э Фармасеутика С.П.А
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2019-01-17
Publication date: 2022-07-01

Description

Область, к которой относится изобретениеThe field to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к триазол-конденсированным пиперазиновым производным и их применению в качестве аллостерических модуляторов активности mGlu₅ рецептора, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и способам лечения с их использованием. Соединения по изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики неврологических и психических расстройств, связанных с нарушением глутаматергической передачи сигналов, таких как шизофрения или снижение когнитивных функций, деменция или когнитивные нарушения или других патологий, которые могут быть прямо или косвенно связаны с нарушением глутаматергической передачи сигналов, т.е. расстройств, которые лечатся положительной аллостерической модуляцией (PAM) или отрицательной аллостерической модуляцией (NAM) mGluR5.The present invention relates to triazole-fused piperazine derivatives and their use as allosteric modulators of mGlu ₅ receptor activity, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of treatment using them. The compounds of the invention can be used for the treatment and/or prevention of neurological and psychiatric disorders associated with impaired glutamatergic signaling, such as schizophrenia or cognitive decline, dementia or cognitive impairment, or other pathologies that may be directly or indirectly associated with impaired glutamatergic transmission. signals, i.e. disorders that are treated with positive allosteric modulation (PAM) or negative allosteric modulation (NAM) mGluR5.

Глутамат является основной возбуждающей аминокислотой в центральной нервной системе млекопитающих, проявляющей свои эффекты как на ионотропные, так и на метаботропные глутаматные рецепторы. Было показано, что нейротрансмиссия, опосредованная глутаматом, является критической во многих физиологических процессах, таких как синаптическая пластичность, долговременная потенциация, связанная с обучением памятью, а также сенсорное восприятие (Riedel et al., Behav. Brain Res. (2003), Vol. 140, p. 1-47, Rose et al. J. Neurosci., November 8, 2006, 26(45):11582-11587). Кроме того, было продемонстрировано, что дисбаланс нейротрансмиссии глутамата играет критическую роль в патофизиологии различных неврологических и психических заболеваний.Glutamate is the main excitatory amino acid in the mammalian central nervous system, exerting its effects on both ionotropic and metabotropic glutamate receptors. Glutamate-mediated neurotransmission has been shown to be critical in many physiological processes such as synaptic plasticity, long-term potentiation associated with memory learning, and sensory perception (Riedel et al., Behav. Brain Res. (2003), Vol. 140, pp. 1-47, Rose et al., J. Neurosci., November 8, 2006, 26(45):11582-11587). In addition, an imbalance in glutamate neurotransmission has been demonstrated to play a critical role in the pathophysiology of various neurological and psychiatric diseases.

Возбуждающая нейротрансмиссия глутамата опосредуется по меньшей мере двумя различными классами рецепторов: ионотропными глутаматными рецепторами, такими как рецептор N-метил-Dаспартата (NMDA), рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) или каинитовый рецептор; и метаботропными глутаматными рецепторами (mGluR). Ионотропные рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы и считаются ответственными за регулирование быстрой нейрональной передачи между двумя нейронами. Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR), которые предположительно опосредуют не только синаптическую передачу, но также регулируют степень высвобождения нейротрансмиттеров, а также активацию постсинаптических рецепторов. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs) принадлежат к семейству C (также известному как семейство 3) сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR). Они характеризуются семью α-спиральными трансмембранными (7TM) доменами, соединенными через богатую цистеином область с большим двудольным внеклеточным аминоконцевым доменом, с которым связывается глутаматный лиганд. Семейство mGluR включает восемь известных типов рецепторов mGluR (обозначенных как mGluR1-mGluR₈). Некоторые типы рецепторов экспрессируются как специфические варианты сплайсинга, например mGluR_5a и mGluR_5b или mGluR_8a, mGluR_8b и mGluR_8c. Это суперсемейство далее подразделяется на три группы (группы I, II и III) на основе гомологии аминокислот, а также внутриклеточных сигнальных каскадов, которые они регулируют (Schoepp et al., Neuropharma, (1999), Vol. 38, p. 1431-1476), и фармакологического профиля. Рецепторы группы I (mGluR1 и mGluR₅) связываются с Ga_q, процесс, который приводит к стимуляции фосфолипазы C и увеличению уровней внутриклеточного кальция и инозитолфосфата. Рецепторы группы II (mGluR₂ и mGluR₃) и рецепторы группы III (mGluR₄, mGluR₆, mGluR₇ и mGluR₈) связываются с Gai, что приводит к снижению уровней циклического аденозинмонофосфата (cAMP). В то время как рецепторы группы I преимущественно расположены постсинаптически и обычно усиливают постсинаптическую передачу сигналов, рецепторы группы II и III расположены пресинаптически и обычно оказывают ингибирующее действие на высвобождение нейромедиаторов.Excitatory glutamate neurotransmission is mediated by at least two distinct classes of receptors: ionotropic glutamate receptors such as the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, the α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, or the kainite receptor. receptor; and metabotropic glutamate receptors (mGluR). Ionotropic receptors are ligand-gated ion channels and are thought to be responsible for regulating rapid neuronal transmission between two neurons. Metabotropic glutamate receptors are G protein-coupled receptors (GPCRs) that are hypothesized to mediate not only synaptic transmission but also regulate the rate of neurotransmitter release as well as the activation of postsynaptic receptors. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) belong to the C family (also known as family 3) of G-protein coupled receptors (GPCRs). They are characterized by seven α-helical transmembrane (7TM) domains connected via a cysteine-rich region to a large bipartite extracellular amino-terminal domain to which the glutamate ligand binds. The mGluR family includes eight known types of mGluR receptors (referred to as mGluR1-mGluR ₈ ). Some types of receptors are expressed as specific splicing variants, such as mGluR _5a and mGluR _5b or mGluR _8a , mGluR _8b and mGluR _8c . This superfamily is further subdivided into three groups (groups I, II and III) based on amino acid homology as well as the intracellular signaling cascades they regulate (Schoepp et al., Neuropharma, (1999), Vol. 38, p. 1431-1476 ), and pharmacological profile. Group I receptors (mGluR1 and mGluR ₅ ) bind to Ga _q , a process that results in stimulation of phospholipase C and an increase in intracellular calcium and inositol phosphate levels. Group II receptors (mGluR ₂ and mGluR ₃ ) and group III receptors (mGluR ₄ , mGluR ₆ , mGluR ₇ and mGluR ₈ ) bind to Gai resulting in decreased levels of cyclic adenosine monophosphate (cAMP). While group I receptors are predominantly located postsynaptically and generally enhance postsynaptic signaling, group II and III receptors are located presynaptically and generally have an inhibitory effect on neurotransmitter release.

Нарушение регуляции глутаматергической нейротрансмиссии, например, из-за измененного высвобождения глутамата или активации постсинаптического рецептора было продемонстрировано при различных неврологических, а также психических расстройствах. Гипофункция рецептора NMDA не только была продемонстрирована у пациентов с болезнью Альцгеймера, но и все чаще рассматривается как предполагаемая причина шизофрении (Farber et al., Prog. Brain Res., (1998), Vol. 116, p. 421-437, Coyle et al., Cell, and Mol. Neurobiol., (2006), Vol. 26, p. 365-384). Это подтверждается клиническими исследованиями, показывающими, что антагонисты рецептора NMDA вызывают симптомы, неотличимые от симптомов, которыми страдают пациенты с шизофренией (Javitt et al., Am. J. Psychiatry, (1991), Vol. 148, p. 1301-1308; Meltzer H.Y., Biol. Psychiatry, (1999), Vol. 46(10), p. 1321-1327). Следовательно, подходы, которые могут усиливать или нормализовать передачу сигналов рецептора NMDA, имеют потенциал для лечения неврологических и психических расстройств.Dysregulation of glutamatergic neurotransmission, for example due to altered glutamate release or postsynaptic receptor activation, has been demonstrated in various neurological as well as psychiatric disorders. NMDA receptor hypofunction has not only been demonstrated in patients with Alzheimer's disease, but is increasingly considered as a suspected cause of schizophrenia (Farber et al., Prog. Brain Res., (1998), Vol. 116, p. 421-437, Coyle et al., Cell, and Mol. Neurobiol., (2006), Vol. 26, pp. 365-384). This is supported by clinical studies showing that NMDA receptor antagonists cause symptoms indistinguishable from those experienced by patients with schizophrenia (Javitt et al., Am. J. Psychiatry, (1991), Vol. 148, p. 1301-1308; Meltzer H.Y., Biol Psychiatry, (1999), Vol 46(10), pp 1321-1327). Therefore, approaches that can enhance or normalize NMDA receptor signaling have the potential to treat neurological and psychiatric disorders.

Было продемонстрировано, что mGluR₅, кодируемый геном GRM5, экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС), главным образом в коре головного мозга, гиппокампе, прилежащем ядре и дорсальной части стриатума. Эти области мозга, как известно, участвуют в формировании памяти и когнитивных функциях, а также в эмоциональной реакции. Было показано, что mGluR₅ локализуется постсинаптически, рядом с постсинаптическим уплотнением (Lujan et al., Eur. J. Neurosci. (1996), Vol. 8, p. 14881500). Также было продемонстрировано функциональное взаимодействие между mGluR₅ и рецептором NMDA, где активация mGluR5 потенцирует состояние активации рецептора NMDA (Mannaioni et al.,It has been demonstrated that mGluR ₅ , encoded by the GRM5 gene, is expressed in the central nervous system (CNS), mainly in the cerebral cortex, hippocampus, nucleus accumbens and dorsal striatum. These areas of the brain are known to be involved in memory formation and cognitive function as well as emotional response. mGluR ₅ has been shown to localize postsynaptically, adjacent to postsynaptic compaction (Lujan et al., Eur. J. Neurosci. (1996), Vol. 8, p. 14881500). A functional interaction between mGluR ₅ and the NMDA receptor has also been demonstrated, where mGluR5 activation potentiates the activation state of the NMDA receptor (Mannaioni et al.,

- 1 040603- 1 040603

NeuroSci., (2001), Vol. 21, p. 5925-5924, Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., (2010), Vol. 639, p. 40-46). Кроме того, активация mGluR₅ была продемонстрирована на доклинических моделях in vivo для устранения когнитивных нарушений, а также психического нарушения, индуцированного антагонистами рецептора NMDA (Chan et al., Psychopharma. (2008), Vol. 198, p. 141-148). Следовательно, активация mGluR₅ и, таким образом, потенцирование или нормализация передачи сигналов рецептора NMDA является потенциальным механизмом для лечения психических и неврологических расстройств.Neurosci., (2001), Vol. 21, p. 5925-5924, Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., (2010), Vol. 639, p. 40-46). In addition, mGluR ₅ activation has been demonstrated in preclinical in vivo models to reverse cognitive impairment as well as psychiatric impairment induced by NMDA receptor antagonists (Chan et al., Psychopharma. (2008), Vol. 198, p. 141-148). Therefore, activation of mGluR ₅ and thus potentiation or normalization of NMDA receptor signaling is a potential mechanism for the treatment of psychiatric and neurological disorders.

Большинство агонистов mGluR₅ связываются с ортостерическим сайтом связывания глутамата. Поскольку сайт связывания глутамата между членами семейства mGluR является высококонсервативным, было сложно разработать селективные агонисты mGlu₅, которые имеют приемлемое проникновение в ЦНС и демонстрируют активность in vivo.Most mGluR ₅ agonists bind to the orthosteric glutamate binding site. Because the glutamate binding site between mGluR family members is highly conserved, it has been difficult to develop selective mGlu ₅ agonists that have acceptable CNS penetration and exhibit in vivo activity.

Альтернативный подход к достижению селективности между членами семейства mGluR заключается в разработке соединений, которые связываются с аллостерическим сайтом, который не является столь высококонсервативным между членами семейства. Эти аллостерические связывающие соединения не будут мешать естественному связыванию глутамата и передаче сигналов, но модулируют состояние активации рецептора. Аллостерические лиганды, которые обладают агонистической или обратной агонистической активностью в отсутствие ортостерических лигандов, называются аллостерическими агонистами или антагонистами соответственно. Аллостерические лиганды, не обладающие эффектом в отсутствие ортостерических лигандов, называются модуляторами (отрицательными или положительными).An alternative approach to achieving selectivity between mGluR family members is to design compounds that bind to an allosteric site that is not as highly conserved between family members. These allosteric binding compounds will not interfere with natural glutamate binding and signaling, but modulate the activation state of the receptor. Allosteric ligands that have agonist or inverse agonist activity in the absence of orthosteric ligands are referred to as allosteric agonists or antagonists, respectively. Allosteric ligands that have no effect in the absence of orthosteric ligands are called modulators (negative or positive).

Положительные аллостерические модуляторы mGluR₅ были недавно идентифицированы (O'Brien et al., Mol. Pharma. (2003), Vol. 64, p. 731-740, Lindsley et al., J. Med. Chem. (2004), Vol. 47, p. 5825-5828), где было определено, что эти соединения усиливают активность mGluR₅ в присутствии связанного глутамата. В отсутствие связанного глутамата положительные модуляторы mGlu₅ не демонстрируют никакой собственной активности.Positive mGluR ₅ allosteric modulators have recently been identified (O'Brien et al., Mol. Pharma. (2003), Vol. 64, p. 731-740, Lindsley et al., J. Med. Chem. (2004), Vol. 47, pp. 5825-5828), where these compounds were found to enhance mGluR ₅ activity in the presence of conjugated glutamate. In the absence of bound glutamate, mGlu ₅ positive modulators show no intrinsic activity.

Следовательно, эти соединения усиливают естественную передачу сигналов mGluR₅ в отличие от агонистов, которые активируют рецептор постоянным неестественным образом. Таким образом, положительные аллостерические модуляторы mGluR₅ представляют собой подход к потенцированию передачи сигналов mGluR₅, что, в свою очередь, потенцирует и нормализует гипофункцию рецептора NMDA, обнаруживаемую при неврологических и психических расстройствах. Отрицательные аллостерические модуляторы mGluR₅ полезны для подавления передачи сигналов mGluR₅, что, в свою очередь, снижает и нормализует гиперфункцию рецептора NMDA, обнаруживаемую при некоторых неврологических, психических расстройствах и более общих расстройствах ЦНС. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, метаботропные глутаматные рецепторы, включая mGluR₅, вовлечены в широкий спектр биологических функций, что указывает на потенциальную роль рецептора mGluR₅ в различных патологических процессах у млекопитающих. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов можно использовать для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических и/или психических расстройств, связанных с нарушением глутаматергической передачи сигналов, таких как психоз, шизофрения, связанное с возрастом снижение когнитивных функций и подобные. Кроме того, не желая ограничиваться конкретной теорией, все больше данных указывает на то, что рецепторы mGlu играют важную роль в долговременных изменениях синаптической трансмиссии, а исследования синаптической пластичности у мышей с нокаутом FMR1 выявили связь между фенотипом ломкой X-хромосомы и передачей сигналов mGluR. Оба типа аллостерического модулятора также могут быть связаны с некоторыми редкими заболеваниями, например, без каких-либо ограничений, синдромом ломкой Х-хромосомы, синдромом Ретта, синдромом Фелан-МакДермида или туберозным склерозом.Therefore, these compounds enhance natural mGluR ₅ signaling in contrast to agonists that activate the receptor in a permanent non-natural manner. Thus, mGluR ₅ positive allosteric modulators represent an approach to potentiate mGluR ₅ signaling, which in turn potentiates and normalizes NMDA receptor hypofunction found in neurological and psychiatric disorders. Negative allosteric modulators of mGluR ₅ are useful in suppressing mGluR ₅ signaling, which in turn reduces and normalizes NMDA receptor hyperfunction found in several neurological, psychiatric and more general CNS disorders. Without wishing to be bound by any particular theory, metabotropic glutamate receptors, including mGluR ₅ , are involved in a wide range of biological functions, indicating a potential role for the mGluR ₅ receptor in various pathological processes in mammals. Metabotropic glutamate receptor ligands can be used to treat or prevent acute and/or chronic neurological and/or psychiatric disorders associated with impaired glutamatergic signaling, such as psychosis, schizophrenia, age-related cognitive decline, and the like. In addition, without wishing to be bound by a particular theory, a growing body of evidence indicates that mGlu receptors play an important role in long-term changes in synaptic transmission, and studies of synaptic plasticity in FMR1 knockout mice have revealed an association between the fragile X phenotype and mGluR signaling. Both types of allosteric modulator may also be associated with some rare diseases such as, but not limited to, fragile X syndrome, Rett syndrome, Phelan-McDermid syndrome, or tuberous sclerosis.

Идентификация низкомолекулярных агонистов mGluR, которые связываются в ортостерическом сайте, значительно расширила понимание роли, которую играют эти рецепторы, и их соответствующей связи с заболеванием. Поскольку большинство этих агонистов были разработаны как аналоги глутамата, они обычно не обладают желаемыми характеристиками для лекарственных средств, нацеленных на mGluR, такими как пероральная биодоступность и/или распределение в центральную нервную систему (ЦНС). Более того, из-за высококонсервативной природы сайта связывания глутамата большинство ортостерических агонистов страдает недостаточной селективностью среди различных mGluR.The identification of small molecule mGluR agonists that bind at the orthosteric site has greatly expanded the understanding of the role played by these receptors and their respective association with disease. Because most of these agonists have been developed as glutamate analogs, they generally do not have the desired characteristics for mGluR targeting drugs, such as oral bioavailability and/or central nervous system (CNS) distribution. Moreover, due to the highly conserved nature of the glutamate binding site, most orthosteric agonists suffer from insufficient selectivity among different mGluRs.

Сайты аллостерического связывания топографически отличаются от сайта связывания эндогенного лиганда (ортостерического). Совместное занятие рецептора эндогенным лигандом и аллостерическим модулятором на обоих сайтах может привести к разным результатам. Аллостерические лиганды, усиливающие эффект эндогенного лиганда (положительная кооперативность), определены как положительные аллостерические модуляторы (PAM), в то время как аллостерические лиганды, уменьшающие или блокирующие эффект эндогенного лиганда (отрицательная кооперативность), определены как отрицательные аллостерические модуляторы (NAM). (Christopoulos A., Advances in G protein-coupled receptor allostery: from function to structure, Mol. Pharmacol. 2014; 86(5):463-78.).The allosteric binding sites are topographically distinct from the endogenous ligand binding site (orthosteric). Cooccupation of the receptor by an endogenous ligand and an allosteric modulator at both sites can lead to different results. Allosteric ligands that enhance the effect of an endogenous ligand (positive cooperativity) are defined as positive allosteric modulators (PAM), while allosteric ligands that reduce or block the effect of an endogenous ligand (negative cooperativity) are defined as negative allosteric modulators (NAM). (Christopoulos A., Advances in G protein-coupled receptor allostery: from function to structure, Mol. Pharmacol. 2014; 86(5):463-78.).

Таким образом, как PAM, так и NAM являются привлекательным механизмом для модуляции соответствующих физиологических ответов рецепторов.Thus, both PAM and NAM are attractive mechanisms for modulating the respective physiological receptor responses.

К сожалению, не хватает избирательных положительных аллостерических модуляторов рецептора mGluR₅. Кроме того, обычные модуляторы рецептора mGluR₅ типично не обладают удовлетворительнойUnfortunately, selective positive allosteric modulators of the mGluR ₅ receptor are lacking. In addition, conventional mGluR ₅ receptor modulators typically do not have a satisfactory

- 2 040603 растворимостью в воде и демонстрируют плохую пероральную биодоступность. Следовательно, остается потребность в способах и композициях, которые преодолевают эти недостатки и которые эффективно обеспечивают селективные положительные, но также и отрицательные аллостерические модуляторы для рецептора mGluR5.- 2 040603 water solubility and exhibit poor oral bioavailability. Therefore, there remains a need for methods and compositions that overcome these disadvantages and that effectively provide selective positive but also negative allosteric modulators for the mGluR5 receptor.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений, представленных в таблице.The present invention provides a compound selected from the compounds shown in the table.

трет-бутил 3-(2-фенилэтинил)-6,8- дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилат tert-butyl 3-(2-phenylethynyl)-6,8- dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate N--N Н₃С трет-бутил 3 - [2-(м-толил)этинил] -6,8- дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилатN--N H ₃ C tert-butyl 3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate Ν---Ν метил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилат Ν---Ν methyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate Ν---Ν Н₃С о этил 3 -[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро- 5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин-7карбоксилатN---N H ₃ CO ethyl 3 -[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate Ν--Ν J к yJ δγ-ν⁴HjC о Х-метокси-Х-метил-3-[2-(м-толил)этинил]- 6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 - а] пиразин-7-карбоксамидΝ--Ν J to yJ δγ-ν ⁴ HjC o X-methoxy-X-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo [4,3 - a] pyrazine-7-carboxamide Н,С О этил 3 -[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро- 5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилат H,C O ethyl 3 -[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro- 5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate Н₃С о Х-метокси-Х-метил-3-[2-(м-толил)этинил]6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 а] пиразин-7-карбоксамидH ₃ C o X-methoxy-X-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3 a] pyrazine-7- carboxamide

- 3 040603- 3 040603

N---Ν у H₃c N, N-диметил-З - [2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксамидN---N at H ₃ c N, N-dimethyl-3 - [2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7 -carboxamide Ν---Ν # А СН₃ 1 о н₃с Ν, N-диэтил-З -[2-(м-толил)этинил]-6,8- дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин7-карбоксамидΝ - - - Ν # A CH ₃ 1 o n ₃ with Ν, N-diethyl-3 - [2- (m-tolyl) ethynyl] -6,8-dihydro-5H-[ 1,2,4] triazolo [ 4,3-a]pyrazine 7-carboxamide Н₃С 2-фурил-[3-[2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин- 7-ил] метанонH ₃ C 2-furyl-[3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazin-7-yl] methanone Ν--Ν / о Н₃С ([3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-(1пиперидил)метанонΝ--N / o H ₃ C ([3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7- yl]-(1piperidyl)methanone N--N Н₃С [3 - [2-(м-толил)этинил] -6,8-д игидро-5Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]пирролидин-1 -ил-метанонN--N H ₃ C [3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8-d ihydro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl ]pyrrolidin-1-yl-methanone Ν---Ν 1 j \\ А. Н₃С (3-хлорфенил)-[3-[2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин7-ил] метанонN---N 1 j \\ A. H ₃ C ,3-a]pyrazin7-yl] methanone Н₃С морфолино- [3 - [2-(м-толил)этинил] -6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-ил] метанонH ₃ C morpholino-[3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl] methanone Ν---Ν J[^ 1 Н₃С 1 -пиперидил 3 -[2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин7-карбоксилатΝ---Ν J[^ 1 H ₃ C 1 -piperidyl 3 -[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7 -carboxylate

- 4 040603- 4 040603

трет-бутил 3 - [2-(3 -хлорфенил)этинил] -6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилатtert-butyl 3 - [2-(3-chlorophenyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate

- [2-(3 -хлорфенил )этинил] -N, N-д иметил6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -- [2-(3-chlorophenyl)ethynyl] -N, N-d and methyl6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3 -

а] пиразин-7-карбоксамидa] pyrazine-7-carboxamide

[3 -[2-(3 -хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]пирролидин-1 -ил-метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]pyrrolidin-1-yl-methanone

3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-К3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-K

6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-7-карбоксамид6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3а]pyrazine-7-carboxamide

[3 -[2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-(1пиперидил)метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(1piperidyl)methanone

[3 -[2-(3 -хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]морфолино-метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]morpholino-methanone

трет-бутилtert-butyl

3-[2-(1трет-бутил пиридил)этинил] -6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилат гидроксициклогексил)этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилат3-[2-(1tert-butyl pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate hydroxycyclohexyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H- [1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate

- 5 040603- 5 040603

у/ cf ° метил 3 - [2-(3 -хлорфенил)этинил] -6,8- дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилат y/ cf° methyl 3 - [2-(3-chlorophenyl)ethynyl] -6,8- dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate Ν---Ν у ^γ^ ci ° этил 3-(2-(3 -хлорфенил)этинил]-6,8- дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин7-карбоксилат Ν---Ν y ^γ^ ci ° ethyl 3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8- dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine 7-carboxylate у ^V·'” Cl ⁰ 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-Н-метокси-Н- метил-6,8-дигидро-5Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксамидy ^V '” Cl ⁰ a] pyrazine-7carboxamide ςκΛΟγ / о CI [3-(2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-(2фурил)метанон ςκΛΟγ / O CI [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(2furyl)methanone N---N <^СНз / 1 I к /^снз ν Н₃С Ν, Н-диэтил-3-[2-(6-метил-2- пиридил)этинил] -6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксамидN---N < ^CH3 / 1 I c / ^cnz ν H ₃ C Ν, H-diethyl-3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl] -6,8-dihydro-5H[1, 2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxamide ν^Νγ^^^α Cl (3-хлорфенил)-[3-[2-(3-хлорфенил)этинил]- 6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 - а] пиразин-7-ил]метанонν ^Ν γ^^ ^α Cl pyrazin-7-yl]methanone Н₃С 0 этил 3 - [2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилатH ₃ C 0 ethyl 3 - [2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate / о Н₃С метил 3 -[2-(6-метил-2-пиридил)этинил] - 6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 - а] пиразин-7-карбоксилат/ o H ₃ C methyl 3 - [2- (6-methyl-2-pyridyl) ethynyl] - 6,8-dihydro-5H- [ 1,2,4] triazolo [4,3 - a] pyrazine-7- carboxylate

- 6 040603- 6 040603

метил 3 - [2-(4-хлор-2-пиридил)этинил] -6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-карбоксилатmethyl 3 - [2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate

(3-хлорфенил)-[3-(2-фенилэтинил)-6,8дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-ил] метанон этил 3 - [2-(4-хлор-2-пиридил)этинил] -6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиразин7-карбоксилат(3-chlorophenyl)-[3-(2-phenylethynyl)-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl] methanone ethyl 3 - [2-(4- chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate

фенил )этинил]-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилатphenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate

этил 3-[2-(3-циано-5-фтор-фенил)этинил]6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 а] пиразин-7-карбоксилатethyl 3-[2-(3-cyano-5-fluoro-phenyl)ethynyl]6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrazine-7-carboxylate

М-этил-М-метил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиразин7-карбоксамидM-ethyl-M-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7-carboxamide

М-(2-метоксиэтил)-М-метил-3-[2-(мтолил)этинил] -6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксамидM-(2-methoxyethyl)-M-methyl-3-[2-(mtolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide

- [2-(3 -хлорфенил )этинил] -М-этил-Nметил-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-7-карбоксамид- [2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-M-ethyl-Nmethyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3а]pyrazine-7-carboxamide

- 7 040603- 7 040603

N--Ν Ci / 0 3-(2-(3-хлорфенил )этинил]-Т4-(2- метоксиэтил)-М-метил-6,8-дигидро-5Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7- карбоксамид N--N Ci / 0 3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-T4-(2- methoxyethyl)-M-methyl-6,8-dihydro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7- carboxamide ^υΥ Н_ЭС О СНз М-15Опропил-М-метил-3-[2-(мтолил)этинил]-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксамид^υΥ H _E C O CH3 M-15Opropyl-M-methyl-3-[2-(mtolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine- 7carboxamide Г'’''''''НзС / п । 1 Щсн₃ Л 1 Λ JC у—СН₃ CI о 2,2-диметилпропил 3-(2-(3- хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксилатГ''''''''НзС / n । 1 SCH ₃ L 1 Λ JC y-CH ₃ CI o -a]pyrazine-7carboxylate Ν---Ν II н L·^0Нз Ct о 3-(2-(3 -хлорфенил )этинил] -N-(2,2диметилпропил)-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбоксамидΝ---Ν II n L ^0H3 Ct o ,3-a]pyrazine-7carboxamide М к, CI ο-δ,ά О (3-хлорфенил)-[3-(2-циклогексилэтинил)- 6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 а] пиразин-7-ил]метанон M k, CI ο-δ,ά ABOUT (3-chlorophenyl)-[3-(2-cyclohexylethynyl)- 6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]methanone ρ^όγΟ Cl о [3-(2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]фенил-метанон ρ^όγΟ Cl o [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]phenyl methanone Ν---Ν Cl о [3-(2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро- 5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-(м- толил)метанон Ν---Ν Cl about [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro- 5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazin-7-yl]-(m- tolyl) methanone N--N ? F О (3 -хлорфенил)-[3 -(2-(3 -фторфенил )этинил]- 6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3 - а] пиразин-7-ил]метанон N--N? F O (3-chlorophenyl)-[3-(2-(3-fluorophenyl)ethynyl]- 6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3 - a] pyrazin-7-yl] methanone

- 8 040603- 8 040603

(3-хлорфенил)-[3-[2-(4-хлор-2пиридил)этинил] -6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пираз ин-Уил] метанон(3-chlorophenyl)-[3-[2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyraz in-Vyl] methanone

Cl о ^F Cl about ^F

[3-(2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-У-ил]-[3(трифторметил)фенил]метанон[3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-U-yl]-[3(trifluoromethyl)phenyl]methanone

-(2-(7-(3 -хлорбензоил)-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил]этинил]бензонитрил-(2-(7-(3-chlorobenzoyl)-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3yl]ethynyl]benzonitrile

(3 -хлорфенил)-[3 -[2-(6-метил-2пиридил)этинил] -6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пираз ин-Уил] метанон тетрагидропиран-4-ил 3-(2-(3хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-Укарбоксилат(3-chlorophenyl)-[3-[2-(6-methyl-2pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyraz in-Vyl] methanone tetrahydropyran-4-yl 3-(2-(3chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-Ucarboxylate

ClCl

3-(2-(3 -хлорфенил )этинил] -N-(2-и ир ид ил )6,8-дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-N-(2-i yr idyl)6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-

а] пиразин-У-карбоксамидa] pyrazine-U-carboxamide

[3-(2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-У-ил]· (4,5 -диметил-2-фурил)метанон[3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-U-yl] (4,5-dimethyl-2 -furyl) methanone

3-(2-(3 -хлорфенил )этинил] -N-(2изопропокси-1,1 -диметил-этил)-6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло(4,3 -а] пиразинУ-карбоксамид3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-N-(2isopropoxy-1,1-dimethyl-ethyl)-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo(4,3-а]pyrazineU- carboxamide

- 9 040603- 9 040603

[3 -[2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-(4метил-2-фурил)метанон трет-бутил 3 - [2-(м-толил)этинил] -6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1,5-а]пиразин-7карбоксилат (3 -хлорфенил)-|3 -12-(3 хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро-5Нимидазо[ 1,5 -а] пиразин-7-ил]метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(4methyl-2-furyl)methanone tert-butyl 3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7carboxylate (3-chlorophenyl)-|3-12-(3-chlorophenyl)ethynyl] -6,8-dihydro-5Nimidazo[1,5-а]pyrazin-7-yl]methanone

[3 -[2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил](2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl](2,2-dimethylmorpholine-4- silt) methanone

CI трет-бутил 3 -[2-(3 -хлорфенил)этинил] -6,8дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилатCI tert-butyl 3 -[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7carboxylate

CICI

[3 -[2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]-(2,5диметил-3 -фурил)метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-(2,5dimethyl-3-furyl)methanone

3-[2-[7-(3 -хлорбензоил)-6,8-дигидро-5Нимидазо[ 1,5 -а] пиразин-3 ил]этинил]бензонитрил3-[2-[7-(3-chlorobenzoyl)-6,8-dihydro-5Nimidazo[1,5-a]pyrazin-3yl]ethynyl]benzonitrile

- [2- [7-(2,5 -диметил фуран-3 -карбонил)-6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1, 5-а]пиразин-3 ил]этинил]бензонитрил- [2-[7-(2,5-dimethyl-furan-3-carbonyl)-6,8dihydro-5H-imidazo[1,5-a]pyrazin-3yl]ethynyl]benzonitrile

- 10 040603- 10 040603

Н₃с этил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро5Н-имидазо[ 1,2-а] пиразин-7-карбоксилатH ₃ c ethyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-imidazo[1,2-a] pyrazine-7-carboxylate

трет-бутил дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-7карбоксилатtert-butyl dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carboxylate

3-(2-(3 -хлорфенил)этинил]-Н N-диэтил6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7карбоксамид3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-Н N-diethyl6,8-dihydro-5Н-imidazo[1,2-а]pyrazine-7carboxamide

7-(6-метил-З -нитро-2-пирид ил)-3 -(2фенилэтинил)-6,8-дигидро-5Нимидазо[ 1,2-а]пиразин этил7-(6-methyl-3-nitro-2-pyridyl)-3-(2phenylethynyl)-6,8-dihydro-5Nimidazo[1,2-a]pyrazine ethyl

3-(2-(3 -хлорфенил)этинил] -6,8N, N-диметил-З - [2-(м-толил)этинил] -6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-7карбоксамид3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6.8N, N-dimethyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6.8dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine- 7carboxamide

Н₃СH ₃ C

Ν, N-диэтил-З -[2-(м-толил)этинил]-6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-7карбоксамидΝ, N-diethyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carboxamide

3-(2-(3 -хлорфенил )этинил] -Ν, N-д иметил6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7карбоксамид3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-N,N-d-imethyl6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carboxamide

-[2-(м-толил)этинил]-6,8 дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-7карбоксилат-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8 dihydro-5H-imidazo[1,2-а]pyrazine-7carboxylate

- 11 040603- 11 040603

трет-бутил 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-7карбоксилатtert-butyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carboxylate

- [2-(3 -хлорфенил )этинил] -N-m6tokch-Nметил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-- [2-(3-chlorophenyl) ethynyl] -N-m6tokch-Nmethyl-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-

а] пиразин-7-карбоксамидa] pyrazine-7-carboxamide

Х-метокси-Х-метил-3-[2-(мтолил)этинил] -6,8-дигидро-5Нимидазо[ 1,2-а] пиразин-7-карбоксамидX-methoxy-X-methyl-3-[2-(mtolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5Nimidazo[1,2-а]pyrazine-7-carboxamide

CI (3 -хлорфенил)- [3 -[2-(3 хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро-5Нимидазо[ 1,2-а] пиразин-7-ил] метанонCI (3-chlorophenyl)- [3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5Nimidazo[1,2-а]pyrazin-7-yl] methanone

[3 -[2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил]-(2,5диметил-3 -фурил)метанон[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]-(2,5dimethyl-3-furyl)methanone

- [3 - [2-(3 -хлорфенил )этинил]-6,8-дигидро5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7карбонил] бензонитрил- [3 - [2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carbonyl]benzonitrile

трет-бутил 3 -[2-(3-цианофенил )этинил]6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7карбоксилатtert-butyl 3-[2-(3-cyanophenyl)ethynyl]6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7carboxylate

- [2- [7-(2,5 -диметил фуран-3 -карбонил)-6,8дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 ил]этинил]бензонитрил- [2-[7-(2,5-dimethyl-furan-3-carbonyl)-6,8dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-3 yl]ethynyl]benzonitrile

-[2- [7-(4,5 -диметилфуран-2-карбонил)6,8-дигидро-5Н-имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 ил]этинил]бензонитрил-[2-[7-(4,5-dimethylfuran-2-carbonyl)6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-3yl]ethynyl]benzonitrile

[3 -[(Z)-1 -хлор-2-(3 -хлорфенил)винил]-6,8дигидро-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7-ил] -морфолино-метанон[3 -[(Z)-1 -chloro-2-(3-chlorophenyl)vinyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl]-morpholino- methanone

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Термин лечение и т.п. в контексте настоящего документа охватывает устранение или облегчение симптомов и/или маркеров mGluR₅-опосредованных заболеваний или расстройств или предотвращение их ухудшения (стабилизацию) и, в более общем смысле, достижение желаемого физиологического или фармакологического эффекта.The term treatment, etc. in the context of this document covers the elimination or alleviation of symptoms and/or markers of mGluR ₅ -mediated diseases or disorders or prevention of their deterioration (stabilization) and, more generally, the achievement of the desired physiological or pharmacological effect.

Термин профилактика и т.п. в контексте настоящего документа охватывает ингибирование или замедление проявления симптомов таких заболеваний или расстройств или снижение (или усиление, в зависимости от случая) или устранение аномальных значений в их маркерах.The term prevention, etc. in the context of this document covers the inhibition or delay in the manifestation of symptoms of such diseases or disorders or the reduction (or increase, as the case may be) or the elimination of abnormal values in their markers.

Фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению.Pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention.

Хотя возможно введение соединения по изобретению в виде нерасфасованного вещества, предпочтительно, когда активный ингредиент представлен в фармацевтической композиции, например, в которой он находится в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным с учетом предполаWhile it is possible to administer a compound of the invention as a bulk substance, it is preferred that the active ingredient be presented in a pharmaceutical composition, for example in which it is in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier selected on the basis of the premise

- 12 040603 гаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.- 12 040603 recommended route of administration and standard pharmaceutical practice.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению также могут быть включены в фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин носитель относится к разбавителю, эксципиенту и/или растворителю, с которым вводят активное соединение.Accordingly, the compounds of the present invention may also be included in a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. The term carrier refers to the diluent, excipient and/or solvent with which the active compound is administered.

Соединение по изобретению можно использовать в комбинации с другими терапиями и/или активными веществами. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает, в следующем аспекте, фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, второе активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель.The compound of the invention can be used in combination with other therapies and/or active agents. Accordingly, the present invention provides, in the following aspect, a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, a second active agent, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтические композиции могут включать, помимо носителя, любое подходящее связующее, смазывающее вещество, суспендирующий агент, агент покрытия и/или солюбилизирующий агент.The pharmaceutical compositions may include, in addition to the carrier, any suitable binder, lubricant, suspending agent, coating agent and/or solubilizing agent.

Консерванты, стабилизаторы, красители и ароматизаторы также могут быть включены в фармацевтическую композицию. Также можно использовать антиоксиданты и суспендирующие агенты.Preservatives, stabilizers, colorants and flavors may also be included in the pharmaceutical composition. Antioxidants and suspending agents can also be used.

Соединения по изобретению можно довести до мелкодисперсной формы (например, измельчить с использованием известных процедур измельчения, таких как мокрый помол) для получения размера частиц, подходящего для образования таблеток и другого типа лекарственных форм. Мелкодисперсные (в форме наночастиц) препараты соединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области, например, см. WO 02/00196, включенную в настоящий документ посредством ссылки.The compounds of the invention can be finely divided (eg, milled using known milling procedures such as wet milling) to obtain a particle size suitable for the formation of tablets and other types of dosage forms. Finely dispersed (in the form of nanoparticles) preparations of the compounds of the present invention can be obtained by methods known in this field, for example, see WO 02/00196, incorporated herein by reference.

Пути введения и стандартные лекарственные формы.Routes of administration and standard dosage forms.

Пути введения включают пероральный (например, в виде таблетки, капсулы или в виде раствора для приема внутрь), местный, мукозальный (например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции), назальный, парентеральный (например, в форме для инъекций), желудочно-кишечный, интраспинальный, интраперитонеальный, внутримышечный, внутривенный, внутриматочный, внутриглазной, интрадермальный, интракраниальный, интратекальный, интратрахеальный, интравагинальный, интрацеребровентрикулярный, интрацеребральный, подкожный, офтальмологический (включая интравитреальный или внутрикамерный), трансдермальный, ректальный, буккальный, эпидуральный и сублингвальный. Композиции по изобретению могут быть специально сформулированы для любого из этих путей введения. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению формулируют в форму, подходящую для пероральной доставки.Routes of administration include oral (eg, tablet, capsule, or oral solution), topical, mucosal (eg, nasal spray or inhalation aerosol), nasal, parenteral (eg, injectable), gastrointestinal -intestinal, intraspinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intrauterine, intraocular, intradermal, intracranial, intrathecal, intratracheal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutaneous, ophthalmic (including intravitreal or intracameral), transdermal, rectal, buccal, epidural and sublingual. Compositions of the invention may be specifically formulated for any of these routes of administration. In preferred embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention are formulated into a form suitable for oral delivery.

В зависимости от разных систем доставки могут быть разные требования к композиции/лекарственной форме. Следует понимать, что не все соединения необходимо вводить одним и тем же путем. Аналогичным образом, если композиция включает более одного активного компонента, то эти компоненты можно вводить разными путями. В качестве примера фармацевтическая композиция по изобретению может быть сформулирована для доставки с использованием мини-насоса или через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или раствора для приема внутрь, или парентерально, где композиция сформулирована в виде инъекционной формы для доставки, например, внутривенным, внутримышечным или подкожным путем. Альтернативно, композиция может быть разработана для доставки несколькими путями.Depending on the different delivery systems, there may be different composition/dosage form requirements. It should be understood that not all compounds need to be administered in the same way. Similarly, if the composition includes more than one active component, then these components can be entered in different ways. As an example, the pharmaceutical composition of the invention may be formulated for delivery using a mini-pump or transmucosal, for example, as a nasal spray or inhalation aerosol or oral solution, or parenterally, where the composition is formulated as an injectable delivery form. eg by intravenous, intramuscular or subcutaneous routes. Alternatively, the composition may be designed to be delivered by multiple routes.

Если средство должно доставляться через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, оно должно оставаться стабильным во время транзита через желудочно-кишечный тракт; например, оно должно быть устойчивым к протеолитическому расщеплению, стабильным при кислом pH и устойчивым к детергентным эффектам желчи. Например, соединение формулы I может быть покрыто слоем энтеросолюбильного покрытия. Материал слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящем органическом растворителе. В качестве полимеров слои энтеросолюбильного покрытия можно использовать один или несколько, по отдельности или в комбинации, из следующих: например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат фталат, ацетат-тримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак или другой подходящий полимер(полимеры) слоя энтеросолюбильного покрытия. По экологическим причинам может быть предпочтительным способ нанесения покрытия на водной основе. В таких водных процессах наиболее предпочтительны сополимеры метакриловой кислоты.If the agent is to be delivered through the gastrointestinal mucosa, it must remain stable during transit through the gastrointestinal tract; for example, it must be resistant to proteolytic degradation, stable at acidic pH, and resistant to the detergent effects of bile. For example, a compound of formula I may be coated with an enteric coating layer. The enteric coating layer material may be dispersed or dissolved in either water or a suitable organic solvent. As polymers, the enteric coating layers can be used one or more, singly or in combination, of the following: for example, solutions or dispersions of methacrylic acid copolymers, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, acetate trimellitate cellulose, carboxymethylethylcellulose, shellac or other suitable polymer(s) of the enteric coating layer. For environmental reasons, a water-based coating method may be preferred. In such aqueous processes, methacrylic acid copolymers are most preferred.

При необходимости фармацевтические композиции можно вводить путем ингаляции, в форме суппозитория или пессария, местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки, с использованием кожного пластыря, перорально в форме таблеток, содержащих эксципиенты, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или вагинальных суппозиториях, отдельно или в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители, или их можно вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для буккального или сублингвального введения композиции можно вводить в форме таблеток или лепешек, которые можно приготовить обычным способом.If necessary, pharmaceutical compositions can be administered by inhalation, in the form of a suppository or pessary, topically in the form of a lotion, solution, cream, ointment or powder, using a skin patch, orally in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules. or vaginal suppositories, alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs, solutions or suspensions containing flavorings or dyes, or they can be administered parenterally, for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For buccal or sublingual administration, the compositions may be administered in the form of tablets or lozenges, which may be prepared in conventional manner.

Когда композицию по изобретению следует вводить парентерально, такое введение включает одно или несколько из следующего: внутривенное, интраартериальное, интраперитонеальное, интратекальное,When the composition of the invention is to be administered parenterally, such administration includes one or more of the following: intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, intrathecal,

- 13 040603 интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное или подкожное введение средства; и/или с использованием методов инфузии.- 13 040603 intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular or subcutaneous administration of the agent; and/or using infusion methods.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить парентерально, например путем инфузии или инъекции. Фармацевтические композиции, подходящие для инъекции или инфузии, могут быть в форме стерильного водного раствора, дисперсии или стерильного порошка, который содержит активный ингредиент, приспособленного, если необходимо, для приготовления такого стерильного раствора или дисперсии, подходящей для инфузии или инъекции. Этот препарат необязательно может быть инкапсулирован в липосомы. Во всех случаях конечный препарат должен быть стерильным, жидким и стабильным в условиях производства и хранения. Для улучшения стабильности при хранении такие препараты могут также содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто путем добавления различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, ацетата натрия, лактата натрия, цитрата натрия или аксорбиновой кислоты. Во многих случаях рекомендуют изотонические вещества, например сахара, буферы и хлорид натрия, для обеспечения осмотического давления, как у жидкостей организма, особенно крови. Пролонгированная абсорбция таких смесей для инъекций может достигаться путем введения агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия или желатин.The pharmaceutical compositions of the invention may be administered parenterally, for example by infusion or injection. Pharmaceutical compositions suitable for injection or infusion may be in the form of a sterile aqueous solution, dispersion or sterile powder which contains the active ingredient, adapted, if necessary, to prepare such a sterile solution or dispersion suitable for infusion or injection. This drug may optionally be encapsulated in liposomes. In all cases, the final product must be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. To improve storage stability, such preparations may also contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by the addition of various antibacterial and antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, sodium acetate, sodium lactate, sodium citrate, or ascorbic acid. In many cases, isotonic substances such as sugars, buffers, and sodium chloride are recommended to provide an osmotic pressure similar to body fluids, especially blood. Prolonged absorption of such injectable mixtures can be achieved by the administration of absorption delaying agents such as aluminum monostearate or gelatin.

Дисперсии можно получить в жидком носителе или промежуточном продукте, таком как глицерин, жидкие полиэтиленгликоли, триацетиновые масла и их смеси. Жидкий носитель или промежуточный продукт может быть растворителем или жидкой диспергирующей средой, которая содержит, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), растительные масла, нетоксичные сложные эфиры глицерина и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать путем образования липосом, введения частиц подходящего размера в случае дисперсий или путем добавления поверхностно-активных веществ.Dispersions can be prepared in a liquid carrier or intermediate such as glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin oils, and mixtures thereof. The liquid carrier or intermediate may be a solvent or liquid dispersion medium which contains, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, and the like), vegetable oils, non-toxic esters of glycerol, and suitable mixtures thereof. Appropriate fluidity can be maintained by formation of liposomes, the introduction of particles of a suitable size in the case of dispersions, or by the addition of surfactants.

Для парентерального введения соединение лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. При необходимости водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до pH от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных композиций в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области.For parenteral administration, the compound is best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, such as sufficient salts or glucose, to render the solution isotonic with blood. If necessary, aqueous solutions should be suitably buffered (preferably to pH 3 to 9). The preparation of suitable parenteral compositions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical methods well known to those skilled in the art.

Стерильные растворы для инъекций можно получить путем смешивания соединения формулы I с подходящим растворителем и одним или несколькими вышеуказанными носителями с последующей стерильной фильтрацией. В случае стерильных порошков, подходящих для использования при получении стерильных растворов для инъекций, предпочтительные методы получения включают сушку в вакууме и лиофилизацию, которые обеспечивают порошкообразные смеси антагонистов рецепторов альдостерона и желаемых эксципиентов для последующего приготовления стерильных растворов.Sterile injectable solutions can be prepared by mixing a compound of formula I with a suitable solvent and one or more of the above carriers, followed by sterile filtration. In the case of sterile powders suitable for use in the preparation of sterile injectable solutions, preferred methods of preparation include vacuum drying and freeze-drying, which provide powder mixtures of aldosterone receptor antagonists and desired excipients for subsequent preparation of sterile solutions.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть сформулированы для использования в медицине или ветеринарии путем инъекции (например, путем внутривенной болюсной инъекции или инфузии или внутримышечным, подкожным или интратекальным путями) и могут быть представлены в форме стандартной дозы, в ампулах или других однодозовых контейнерах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта при необходимости. Композиции для инъекций могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для составления рецептур, такие как суспендирующие, стабилизирующие, солюбилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть в форме стерильного порошка для восстановления подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.The compounds of the invention may be formulated for human or veterinary use by injection (e.g., by intravenous bolus injection or infusion, or by intramuscular, subcutaneous, or intrathecal routes) and may be presented in unit dose form, in ampoules or other single-dose containers, or in multi-dose containers, with added preservative if necessary. Compositions for injection may be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulation agents such as suspending, stabilizing, solubilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in the form of a sterile powder for reconstitution with a suitable vehicle, such as sterile, pyrogen-free water, prior to use.

Соединения по изобретению можно вводить (например, перорально или местно) в форме таблеток, капсул, вагинальных суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизаторы или красители, для немедленного, отсроченного, модифицированного, замедленного, прерывистого или контролируемого высвобождения при применении.The compounds of the invention may be administered (eg, orally or topically) in the form of tablets, capsules, vaginal suppositories, elixirs, solutions or suspensions, which may contain flavoring or coloring agents, for immediate, delayed, modified, sustained, intermittent or controlled release upon use.

Соединения по изобретению также могут быть представлены для использования в лечении человека или в ветеринарии в форме, подходящей для перорального или трансбуккального введения, например в форме растворов, гелей, сиропов, жидкостей для полоскания рта или суспензий или сухого порошка для разведения водой или другим подходящим растворителем перед использованием, необязательно с ароматизаторами и красителями. Также можно использовать твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, лепешки, пастилки, пилюли, болюсы, порошок, пасты, гранулы, шарики или препараты в виде предварительно приготовленных смесей. Твердые и жидкие композиции для перорального применения можно получить способами, хорошо известными в данной области. Такие композиции также могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут быть в твердой или жидкой форме.The compounds of the invention may also be presented for use in human or veterinary medicine in a form suitable for oral or buccal administration, for example in the form of solutions, gels, syrups, mouthwashes or suspensions or dry powder for reconstitution with water or other suitable vehicle. before use, optionally with flavorings and dyes. Solid compositions such as tablets, capsules, lozenges, lozenges, pills, boluses, powder, pastes, granules, boluses, or premix preparations may also be used. Solid and liquid compositions for oral use can be obtained by methods well known in this field. Such compositions may also contain one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, which may be in solid or liquid form.

Таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), натрий крахмалгликолят, наTablets may contain excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate and glycine, disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), sodium starch glycolate,

- 14 040603 трий кроскармеллоза и некоторые сложные силикаты, и связующие для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и аравийская камедь.- 14 040603 Tricroscarmellose and certain complex silicates, and granulation binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), sucrose, gelatin and gum arabic.

Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.Additionally, lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc may be included.

Композиции можно вводить перорально в форме таблеток с быстрым или контролируемым высвобождением, микрочастиц, мини-таблеток, капсул, саше и пероральных растворов или суспензий или порошков для их приготовления. В дополнение к новым твердым формам пантопразола по изобретению в качестве активного вещества, пероральные препараты могут необязательно включать различные стандартные фармацевтические носители и эксципиенты, такие как связующие, наполнители, буферы, смазывающие вещества, глиданты, красители, разрыхлители, отдушки, подсластители, поверхностноактивные вещества, смазки для форм, антиадгезивные вещества и покрытия. Некоторые эксципиенты могут выполнять несколько ролей в композициях, например действовать как связующие и дезинтегрирующие вещества.The compositions can be administered orally in the form of fast or controlled release tablets, microparticles, mini-tablets, capsules, sachets and oral solutions or suspensions or powders for their preparation. In addition to the novel solid forms of pantoprazole as the active substance of the invention, oral preparations may optionally include various standard pharmaceutical carriers and excipients such as binders, fillers, buffers, lubricants, glidants, coloring agents, disintegrants, flavoring agents, sweeteners, surfactants, mold release agents, release agents and coatings. Some excipients may play multiple roles in the compositions, such as acting as binders and disintegrants.

Примеры фармацевтически приемлемых разрыхлителей для пероральных композиций включают крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, смолы, поверхностно-активные вещества, шипучие композиции, водные силикаты алюминия и сшитый поливинилпирролидон.Examples of pharmaceutically acceptable disintegrants for oral compositions include starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, alginates, gums, surfactants, effervescent compositions, hydrous aluminum silicates, and cross-linked polyvinylpyrrolidone.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих веществ для пероральных композиций включают аравийскую камедь; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза; желатин, глюкозу, декстрозу, ксилит, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, трагакант, ксантановую смолу, альгинаты, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоль или бентонит.Examples of pharmaceutically acceptable binders for oral compositions include gum arabic; cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or hydroxyethylcellulose; gelatin, glucose, dextrose, xylitol, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, sorbitol, starch, pregelatinized starch, tragacanth, xanthan gum, alginates, magnesium aluminum silicate, polyethylene glycol, or bentonite.

Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей для пероральных композиций включают лактозу, ангидролактозу, моногидрат лактозы, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (особенно микрокристаллическую целлюлозу), дигидро- или ангидрофосфат кальция, карбонат кальция и сульфат кальция.Examples of pharmaceutically acceptable excipients for oral compositions include lactose, anhydrolactose, lactose monohydrate, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch, cellulose (especially microcrystalline cellulose), calcium dihydro- or anhydrogen phosphate, calcium carbonate and calcium sulfate.

Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, используемых в композициях по изобретению, включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, полимеры этиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия и коллоидный диоксид кремния.Examples of pharmaceutically acceptable lubricants used in the compositions of the invention include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, ethylene oxide polymers, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium stearyl fumarate and colloidal silicon dioxide.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых отдушек для пероральных композиций включают синтетические ароматизаторы и натуральные ароматические масла, такие как экстракты масел, цветов, фруктов (например, банана, яблока, вишни, персика) и их комбинации, а также аналогичные ароматы. Их использование зависит от многих факторов, наиболее важным из которых является органолептическая приемлемость для популяции, которая будет принимать фармацевтические композиции.Examples of suitable pharmaceutically acceptable flavors for oral compositions include synthetic flavors and natural flavor oils such as extracts of oils, flowers, fruits (eg banana, apple, cherry, peach) and combinations thereof, as well as similar flavors. Their use depends on many factors, the most important of which is organoleptic acceptability for the population that will receive the pharmaceutical compositions.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых красителей для пероральных композиций включают синтетические и натуральные красители, такие как диоксид титана, бета-каротин и экстракты кожуры грейпфрута.Examples of suitable pharmaceutically acceptable colors for oral compositions include synthetic and natural colors such as titanium dioxide, beta-carotene and grapefruit peel extracts.

Примеры полезных фармацевтически приемлемых покрытий для пероральных композиций, как правило, используемых для облегчения проглатывания, изменения свойств высвобождения, улучшения внешнего вида и/или маскирования вкуса композиций, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и акрилат-метакрилатные сополимеры.Examples of useful pharmaceutically acceptable coatings for oral compositions typically used to improve swallowing, modify release properties, improve appearance and/or mask taste of compositions include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and acrylate-methacrylate copolymers.

Примеры фармацевтически приемлемых подсластителей для пероральных композиций включают аспартам, сахарин, натрий сахарин, цикламат натрия, ксилит, маннит, сорбит, лактозу и сахарозу.Examples of pharmaceutically acceptable sweeteners for oral compositions include aspartame, saccharin, sodium saccharin, sodium cyclamate, xylitol, mannitol, sorbitol, lactose and sucrose.

Примеры фармацевтически приемлемых буферов включают лимонную кислоту, цитрат натрия, бикарбонат натрия, двухосновный фосфат натрия, оксид магния, карбонат кальция и гидроксид магния.Examples of pharmaceutically acceptable buffers include citric acid, sodium citrate, sodium bicarbonate, dibasic sodium phosphate, magnesium oxide, calcium carbonate and magnesium hydroxide.

Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия и полисорбаты.Examples of pharmaceutically acceptable surfactants include sodium lauryl sulfate and polysorbates.

Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров средство может быть объединено с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинации.Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in gelatin capsules. Preferred excipients in this regard include lactose, starch, cellulose, milk sugar or high molecular weight polyethylene glycols. For aqueous suspensions and/or elixirs, the agent may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring or coloring agents, emulsifying and/or suspending agents, and diluents such as water, ethanol, propylene glycol, and glycerin, and combinations thereof.

Соединения по изобретению также могут быть сформулированы, например, в виде суппозиториев, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, для использования в медицине или ветеринарии или в виде пессариев, например, содержащих обычные основы для пессариев.The compounds of the invention may also be formulated, for example, as suppositories, for example, containing conventional suppository bases, for use in medicine or veterinary medicine, or as pessaries, for example, containing conventional pessary bases.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть сформулированы для местного применения, для использования в медицине и ветеринарии в форме мазей, кремов, гелей, гидрогелей, лосьонов, расThe compounds according to the invention can be formulated for topical, human and veterinary use in the form of ointments, creams, gels, hydrogels, lotions,

- 15 040603 творов, шампуней, порошков (включая спреи или присыпки), пессариев, тампонов, спреев, растворов для окунания, аэрозолей, капель (например, глазных и назальных капель) или орошающих растворов.- 15 040603 products, shampoos, powders (including sprays or powders), pessaries, tampons, sprays, dipping solutions, aerosols, drops (eg eye and nasal drops) or irrigation solutions.

Для местного нанесения на кожу средство по изобретению может быть сформулировано в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими из следующих компонентов: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Такие композиции могут также содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как полимеры, масла, жидкие носители, поверхностно-активные вещества, буферы, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, увлажнители, смягчающие вещества, красители и отдушки.For topical application to the skin, the agent of the invention may be formulated as a suitable ointment containing the active compound suspended or dissolved, for example in admixture with one or more of the following: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsifying wax, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid paraffin, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. Such compositions may also contain other pharmaceutically acceptable excipients such as polymers, oils, liquid carriers, surfactants, buffers, preservatives, stabilizers, antioxidants, humectants, emollients, coloring agents, and flavoring agents.

Примеры фармацевтически приемлемых полимеров, подходящих для таких композиций для местного применения, включают акриловые полимеры; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза; природные полимеры, такие как альгинаты, трагакант, пектин, ксантан и цитозан.Examples of pharmaceutically acceptable polymers suitable for such topical compositions include acrylic polymers; cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose or hydroxypropylcellulose; natural polymers such as alginates, tragacanth, pectin, xanthan and cytosan.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых масел, которые являются полезными для такого применения, включают минеральные масла, силиконовые масла, жирные кислоты, спирты и гликоли.Examples of suitable pharmaceutically acceptable oils that are useful for such applications include mineral oils, silicone oils, fatty acids, alcohols and glycols.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых жидких носителей включают воду, спирты или гликоли, такие как этанол, изопропанол, пропиленгликоль, гексиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль, или их смеси, в которых псевдополиморф растворяют или диспергируют, необязательно с добавлением нетоксичных анионных, катионных или неионных поверхностно-активных веществ и неорганических или органических буферов.Examples of suitable pharmaceutically acceptable liquid carriers include water, alcohols or glycols such as ethanol, isopropanol, propylene glycol, hexylene glycol, glycerol and polyethylene glycol, or mixtures thereof, in which the pseudopolymorph is dissolved or dispersed, optionally with the addition of non-toxic anionic, cationic or non-ionic surfactants. substances and inorganic or organic buffers.

Примеры фармацевтически приемлемых консервантов включают бензоат натрия, аскорбиновую кислоту, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты и различные антибактериальные и противогрибковые агенты, такие как растворители, например этанол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, хлорбутанол, соли четвертичного аммония и парабены (такие как метилпарабен, этилпарабен и пропилпарабен).Examples of pharmaceutically acceptable preservatives include sodium benzoate, ascorbic acid, p-hydroxybenzoic acid esters, and various antibacterial and antifungal agents such as solvents such as ethanol, propylene glycol, benzyl alcohol, chlorobutanol, quaternary ammonium salts, and parabens (such as methylparaben, ethylparaben and propylparaben).

Примеры фармацевтически приемлемых стабилизаторов и антиоксидантов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), тиомочевину, токоферол и бутилгидроксианизол.Examples of pharmaceutically acceptable stabilizers and antioxidants include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), thiourea, tocopherol, and butylhydroxyanisole.

Примеры фармацевтически приемлемых увлажнителей включают глицерин, сорбит, мочевину и полиэтиленгликоль.Examples of pharmaceutically acceptable humectants include glycerin, sorbitol, urea, and polyethylene glycol.

Примеры фармацевтически приемлемых смягчающих веществ включают минеральные масла, изопропилмиристат и изопропилпальмитат.Examples of pharmaceutically acceptable emollients include mineral oils, isopropyl myristate and isopropyl palmitate.

Соединения также можно вводить дермально или трансдермально, например, с использованием кожного пластыря.The compounds can also be administered dermally or transdermally, for example using a skin patch.

Для офтальмологического применения соединения могут быть сформулированы в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным pH или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным pH, необязательно в комбинации с консервантом, таким как бензилалконийхлорид.For ophthalmic use, the compounds may be formulated as micronized suspensions in pH adjusted isotonic sterile saline, or preferably as solutions in pH adjusted isotonic sterile saline, optionally in combination with a preservative such as benzylalkonium chloride.

Как указано, соединения по настоящему изобретению можно вводить интраназально или путем ингаляции, и их удобно доставлять в форме ингалятора сухого порошка или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134AT) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением однократная дозировка может определяться путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, спрей или небулайзер могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат.As indicated, the compounds of the present invention can be administered intranasally or by inhalation and are conveniently delivered in the form of a dry powder inhaler or aerosol spray from a pressurized container, pump, spray or nebulizer using a suitable propellant, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoroalkane, such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134AT) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227EA), carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, a single dosage may be determined by providing a valve to deliver a metered amount. The pressurized container, pump, spray or nebulizer may contain a solution or suspension of the active compound, for example using a mixture of ethanol and a propellant as solvent, which may additionally contain a lubricant, for example sorbitan trioleate.

Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть сформированы для содержания порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.Capsules and cartridges (made, for example, from gelatin) for use in an inhaler or insufflator may be formed to contain a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.

Для местного введения путем ингаляции соединения по изобретению можно доставлять для применения для человека или в ветеринарии через небулайзер.For topical administration by inhalation, the compounds of the invention can be delivered for human or veterinary use via a nebulizer.

Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать от 0,01 до 99 мас.% активного вещества на единицу объема. Для местного введения, например, композиция обычно содержит 0,01-10%, более предпочтительно 0,01-1% активного вещества.Pharmaceutical compositions according to the invention may contain from 0.01 to 99 wt.% active substance per unit volume. For topical administration, for example, the composition usually contains 0.01-10%, more preferably 0.01-1% of the active substance.

Активные вещества также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.The active substances can also be administered in the form of liposomal delivery systems such as monolamellar vesicles, large monolamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from a variety of phospholipids such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholines.

Фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму по изобретению можноThe pharmaceutical composition or unit dosage form of the invention can be

- 16 040603 вводить в соответствии с режимом дозирования и введения, определенным рутинным тестированием в свете приведенных выше руководящих принципов, чтобы получить оптимальную активность при минимизации токсичности или побочных эффектов для конкретного пациента. Однако такая точная настройка терапевтического режима является обычным делом в свете приведенных в настоящем документе руководящих принципов.- 16 040603 administered in accordance with the dosing and administration regimen, determined by routine testing in light of the above guidelines, in order to obtain optimal activity while minimizing toxicity or side effects for a particular patient. However, such fine tuning of the therapeutic regimen is commonplace in light of the guidelines provided herein.

Доза активных веществ по изобретению может варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как основное заболевание, состояние индивидуума, масса тела, пол и возраст, а также способа введения. Эффективное количество для лечения расстройства легко можно определить эмпирическими методами, известными специалистам в данной области, например путем установления матрицы дозировок и частоты введения и сравнения группы экспериментальных единиц или субъектов в каждой точке матрицы. Точное количество, которое следует вводить пациенту, будет варьироваться в зависимости от состояния и тяжести расстройства и физического состояния пациента. Измеряемое улучшение любого симптома или параметра может быть определено специалистом в данной области или сообщено пациентом врачу.The dosage of the active substances of the invention may vary depending on a variety of factors such as the underlying disease, the condition of the individual, body weight, sex and age, and the route of administration. An effective amount to treat a disorder can readily be determined by empirical methods known to those skilled in the art, for example by establishing a matrix of dosages and frequency of administration and comparing a group of experimental units or subjects at each point in the matrix. The exact amount to be administered to a patient will vary depending on the condition and severity of the disorder and the physical condition of the patient. A measurable improvement in any symptom or parameter can be determined by one of skill in the art or reported by the patient to the physician.

Количество вводимого средства может составлять от около 0,01 до около 25 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,2 до около 5 мг/кг/день. Следует понимать, что фармацевтические композиции по изобретению необязательно должны содержать все количество средства, которое эффективно при лечении расстройства, поскольку такие эффективные количества могут достигаться путем введения множества доз таких фармацевтических композиций. В общем, эффективное количество относится к количеству фармацевтической композиции, вводимой для улучшения, ингибирования или облегчения заболевания или расстройства или состояния субъекта, или симптома заболевания или расстройства клинически значимым образом. Любое клинически значимое улучшение у субъекта считается достаточным для достижения лечения. Предпочтительно количество, достаточное для лечения, представляет собой количество, которое предотвращает возникновение или один или несколько симптомов инфекции, или представляет собой количество, которое снижает тяжесть или продолжительность времени, в течение которого субъект страдает от или у него происходит развитие одного или нескольких симптомов инфекции, относительно контрольного субъекта, который не лечится композицией по изобретению.The amount of agent administered may be from about 0.01 to about 25 mg/kg/day, preferably from about 0.1 to about 10 mg/kg/day, and most preferably from 0.2 to about 5 mg/kg/day. It should be understood that the pharmaceutical compositions of the invention need not contain the entire amount of an agent that is effective in treating the disorder, as such effective amounts can be achieved by administering multiple doses of such pharmaceutical compositions. In general, an effective amount refers to the amount of a pharmaceutical composition administered to ameliorate, inhibit, or alleviate a disease or disorder or condition in a subject, or a symptom of the disease or disorder, in a clinically meaningful manner. Any clinically significant improvement in a subject is considered sufficient to achieve treatment. Preferably, an amount sufficient to treat is an amount that prevents the occurrence of or one or more symptoms of an infection, or is an amount that reduces the severity or length of time the subject suffers from or develops one or more symptoms of an infection, relative to a control subject who is not treated with the composition of the invention.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по изобретению формулируют в виде капсул или таблеток, предпочтительно содержащих от 10 до 200 мг соединений по изобретению, и предпочтительно вводят пациенту в общей суточной дозе от 10 до 300 мг, предпочтительно от 20 до 150 мг и наиболее предпочтительно около 50 мг.In a preferred embodiment, the compounds of the invention are formulated as capsules or tablets, preferably containing 10 to 200 mg of the compounds of the invention, and are preferably administered to the patient in a total daily dose of 10 to 300 mg, preferably 20 to 150 mg, and most preferably about 50 mg.

Фармацевтическая композиция для парентерального введения содержит от около 0,01 до около 100 мас.% активных веществ по изобретению в расчете на 100% массы всей фармацевтической композиции.A pharmaceutical composition for parenteral administration contains from about 0.01% to about 100% by weight of the active substances of the invention, based on 100% by weight of the entire pharmaceutical composition.

Обычно трансдермальные лекарственные формы содержат от около 0,01 до около 100 мас.% активных веществ в расчете на 100% общей массы лекарственной формы.Usually transdermal dosage forms contain from about 0.01 to about 100 wt.% active substances, based on 100% of the total weight of the dosage form.

Фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму можно вводить в виде однократной суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить раздельными дозами. Кроме того, может быть желательно совместное или последовательное введение другого соединения для лечения расстройства. С этой целью комбинированные активные вещества формулируют в простую единицу дозирования.The pharmaceutical composition or unit dosage form may be administered as a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses. In addition, co-administration or sequential administration of another compound for the treatment of a disorder may be desirable. To this end, the combined active substances are formulated into a simple dosage unit.

Для комбинированного лечения, когда соединения находятся в отдельных лекарственных формах, соединения можно вводить одновременно или каждое можно вводить через определенные интервалы времени. Например, соединение по изобретению можно вводить утром, а антимускариновое соединение можно вводить вечером, или наоборот. Дополнительные соединения также можно вводить с определенными интервалами. Порядок введения будет зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть и этиологию расстройств, подлежащих лечению, способ введения, функцию почек и печени пациента, историю лечения пациента и реакцию пациента. Определение порядка введения может быть точным, и такая точная настройка является рутинной в свете приведенных в настоящем документе руководящих принципов.For combination therapy, where the compounds are in separate dosage forms, the compounds may be administered simultaneously or each may be administered at specific time intervals. For example, a compound of the invention may be administered in the morning and an antimuscarinic compound may be administered in the evening, or vice versa. Additional compounds can also be entered at certain intervals. The order of administration will depend on a variety of factors, including age, body weight, sex, and health status of the patient; the severity and etiology of the disorders being treated, the route of administration, the patient's kidney and liver function, the patient's treatment history, and the patient's response. Determining the order of administration can be precise, and such fine tuning is routine in light of the guidelines provided herein.

Синтез.Synthesis.

Соединения по изобретению можно получить общими способами, описанными ниже.The compounds of the invention can be prepared by the general methods described below.

Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием реакций, показанных на следующих схемах, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе, проиллюстрированы в экспериментальном разделе или понятны специалисту в данной области. Исходные вещества, которые не описаны в настоящем документе, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием реакций, описанных в литературе, или понятны специалисту в данной области. Следующие примеры представлены для более полного понимания изобретения, являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие.Compounds of the present invention can be prepared using the reactions shown in the following Schemes, in addition to other standard manipulations that are known in the literature, illustrated in the experimental section, or understood by one skilled in the art. Starting materials that are not described herein are either commercially available or can be prepared using reactions described in the literature or understood by one of skill in the art. The following examples are presented for a more complete understanding of the invention, are illustrative only and should not be construed as limiting.

Специалистам в данной области будет понятно, что может быть желательно использовать защищенные производные промежуточных соединений, используемых для получения соединений по изобретению. Защиту и снятие защиты функциональных групп можно осуществлять способами, известными вThose skilled in the art will appreciate that it may be desirable to use protected derivatives of the intermediates used to prepare the compounds of the invention. Protection and deprotection of functional groups can be carried out by methods known in the art.

- 17 040603 данной области (см., например, Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999).- 17 040603 in this area (see, for example, Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999).

Аббревиатура PG описывает защитную группу, которую вводят в реакционноспособную группу перед осуществлением определенных манипуляций и которую позже удаляют. Примеры PG для защиты реакционноспособной группы включают: ацетил-, трифторацетил-, бензоил-, этоксикарбонил-, N-трет-бутоксикарбонил-(BOC), N-бензилоксикарбонил-(Cbz), бензил-, метоксибензил-, 2,4-диметоксибензил- и для аминогрупп, дополнительно группа фталил- для аминоалкиламино- или иминогрупп; N-метоксиметил-(MOM), N-бензилоксиметил-(BOM), N-(триметилсилил)этоксиметил(SEM), N-трет-бутилдиметилсилоксиметил-, N-трет-бутилдиметилсилил-(TBDMS), N-триизопропилсилил-(TIPS), N-бензил-, N-4-метоксибензил (PMB), N-трифенилметил-(Tr), N-трет-бутоксикарбонил(BOC), N-бензилоксикарбонил-(Cbz) или N-триметилсилилэтилсульфонил-(SES) для амидных групп; группы метокси-, бензилокси-, триметилсилил-(TMS), ацетил-, бензоил-, трет-бутил-, тритил-, бензилили тетрагидропиранил (THP) для гидрокси групп; или группы триметилсилил-(TMS), метилэтил-, третбутил-, бензил- или тетрагидропиранил (THP) для карбоксильных групп.The abbreviation PG describes a protecting group which is introduced into a reactive group before certain manipulations are carried out and which is later removed. Examples of PG for protecting a reactive group include: acetyl-, trifluoroacetyl-, benzoyl-, ethoxycarbonyl-, N-tert-butoxycarbonyl-(BOC), N-benzyloxycarbonyl-(Cbz), benzyl-, methoxybenzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl- and for amino groups, additionally a phthalyl- group for aminoalkylamino or imino groups; N-methoxymethyl-(MOM), N-benzyloxymethyl-(BOM), N-(trimethylsilyl)ethoxymethyl(SEM), N-tert-butyldimethylsiloxymethyl-, N-tert-butyldimethylsilyl-(TBDMS), N-triisopropylsilyl-(TIPS) , N-benzyl-, N-4-methoxybenzyl (PMB), N-triphenylmethyl-(Tr), N-tert-butoxycarbonyl(BOC), N-benzyloxycarbonyl-(Cbz) or N-trimethylsilylethylsulfonyl-(SES) for amide groups ; methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl (TMS), acetyl, benzoyl, t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl (THP) groups for hydroxy groups; or trimethylsilyl-(TMS), methylethyl-, tert-butyl-, benzyl- or tetrahydropyranyl (THP) groups for carboxyl groups.

Соединения по изобретению обычно получают в соответствии со следующей схемой.The compounds of the invention are generally prepared according to the following scheme.

Схема 1Scheme 1

В некоторых вариантах осуществления конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипуляции с заместителями. Эти манипуляции могут включать, но не ограни чиваются этим, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые хорошо известны специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления порядок осуществления вышеуказанных схем реакций может варьироваться, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры представлены для более полного понимания изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.In some embodiments, the final product may be further modified, for example, by manipulation of substituents. These manipulations may include, but are not limited to, reduction, oxidation, alkylation, acylation, and hydrolysis reactions, which are well known to those skilled in the art. In some embodiments, the order in which the above reaction schemes are carried out may be varied to facilitate the reaction or to avoid unwanted reaction products. The following examples are presented for a more complete understanding of the invention. These examples are illustrative only and are not to be construed as limiting the invention in any way.

Как показано на Схеме 1, коммерчески доступное исходное вещество 1 можно легко преобразовать в N-защищенный 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин (2) с использованием консолидированных методологий, хорошо известных специалистам в данной области. Затем соединение 2 подвергают взаимодействию с использованием реакции сочетания Соногашира или Соногашира-Хека с подходящим монозамещенным алкинильным производным с получением соединений 3. На следующей стадии N-защищенные соединения 3 затем подвергают реакции снятия защиты известными способами с получением соединений 4, которые непосредственно подвергают взаимодействию с промежуточным соединением R₅-B-R4-LG с получением соединений IA, IB или IC. LG представляет собой отщепляемую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат, алкилсульфонат, трифлат или другие, без ограничения. Эту последнюю процедуру дериватизации можно осуществить с использованием стандартных методов, таких как, например, реакции Бухвальда, реакции ацилирования, реакция с алкил/арилизоцианатами, алкил/арилхлорформиатом, хлороформамидами, активированными карбонатами или мочевинами, восстановительное аминирование, алкилирование или любой вид реакции N-дериватизации, полезных для образования соединений формулы IA, IB или IC и очень хорошо известных специалистам в данной области. Эту последнюю реакцию можно осуществить также путем предварительного образования подходящих промежуточных соединений, например хлорсульфонил или хлоркарбонил 1-имидазолилкарбонил N-производных промежуточного соединения 4.As shown in Scheme 1, commercially available starting material 1 can be easily converted to N-protected 3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine (2) using consolidated methodologies well known to those skilled in the art. Compound 2 is then reacted using a Sonogashira or Sonogashira-Hack coupling reaction with a suitable monosubstituted alkynyl derivative to give compounds 3. In the next step, the N-protected compounds 3 are then subjected to deprotection by known methods to give compounds 4 which are directly reacted with an intermediate connection R ₅ -B-R4-LG to obtain compounds IA, IB or IC. LG is a leaving group such as halogen, mesylate, tosylate, alkylsulfonate, triflate or others, without limitation. This last derivatization procedure can be carried out using standard methods such as, for example, Buchwald reactions, acylation reactions, reaction with alkyl/aryl isocyanates, alkyl/aryl chloroformate, chloroformamides, activated carbonates or ureas, reductive amination, alkylation, or any kind of N-derivatization reaction. useful for the formation of compounds of formula IA, IB or IC and are very well known to those skilled in the art. This latter reaction can also be carried out by prior formation of suitable intermediates, for example chlorosulfonyl or chlorocarbonyl 1-imidazolylcarbonyl N-derivatives of intermediate 4.

- 18 040603- 18 040603

Альтернативно, соединения по изобретению также можно получить в соответствии со схемой 1 путем непосредственной дериватизации соединений 1 аналогично тому, как описано выше, с получением соединений 5, которые, в свою очередь, можно преобразовать в соединения IA, IB или IC с использованием тех же процедур алкинилирования, которые описаны выше для соединений 3.Alternatively, the compounds of the invention can also be prepared according to Scheme 1 by direct derivatization of compounds 1 in the same manner as described above to give compounds 5, which in turn can be converted to compounds IA, IB or IC using the same procedures. alkynylations as described above for compounds 3.

Синтезы других соединений, не описанные в этом общем описании, документально подтверждены в экспериментальной части настоящего изобретения, которая следует ниже.Syntheses of other compounds not described in this general description are documented in the experimental part of the present invention, which follows.

Свободные основания соединений по изобретению, их диастереомеры или энантиомеры можно преобразовать в соответствующие фармацевтически приемлемые соли при стандартных условиях, хорошо известных в данной области. Например, свободное основание растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, обрабатывают, например, одним эквивалентом малеиновой или щавелевой кислоты, одним или двумя эквивалентами хлористоводородной кислоты или метансульфоновой кислоты, а затем концентрируют в вакууме с получением соответствующей фармацевтически приемлемой соли. Затем остаток можно очистить перекристаллизацией из подходящего органического растворителя или смеси органических растворителей, такой как метанол/диэтиловый эфир.The free bases of the compounds of the invention, their diastereomers or enantiomers may be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salts under standard conditions well known in the art. For example, the free base is dissolved in a suitable organic solvent such as methanol, treated with, for example, one equivalent of maleic or oxalic acid, one or two equivalents of hydrochloric acid or methanesulfonic acid, and then concentrated in vacuo to give the appropriate pharmaceutically acceptable salt. The residue can then be purified by recrystallization from a suitable organic solvent or organic solvent mixture such as methanol/diethyl ether.

Получение соединений по изобретению.Obtaining compounds according to the invention.

Если не указано иное, одна или несколько таутомерных форм соединений примеров, описанных ниже, могут быть получены in situ и/или выделены. Все таутомерные формы соединений примеров, описанных ниже, следует рассматривать как раскрытые.Unless otherwise indicated, one or more tautomeric forms of the compounds of the examples described below may be prepared in situ and/or isolated. All tautomeric forms of the compounds of the examples described below are to be considered as disclosed.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых могут использоваться следующие аббревиатуры:The invention is illustrated by the following examples, in which the following abbreviations may be used:

АсОН ASON уксусная кислота acetic acid MeCN MeCN ацетонитрил acetonitrile Водн. Water водный water ВОС WOS трет-бутилоксикарбонил tert-butyloxycarbonyl КОНЦ. CONC. концентрированный concentrated DCM DCM дихлорметан dichloromethane DCE DCE 1,2-дихлорэтан 1,2-dichloroethane DIPEA DIPEA N, N-диизопропилэтиламин N,N-diisopropylethylamine DMF DMF N, N-диметилформамид N,N-dimethylformamide DMSO DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide EI EI электронная ионизация electron ionization ESI ESI ионизация электрораспылением electrospray ionization EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate EtOH EtOH этанол ethanol НС1 HC1 хлористоводородная кислота hydrochloric acid HCOOH HCOOH муравьиная кислота formic acid MeOH MeOH метанол methanol MS MS масс-спектрометрия mass spectrometry MW MW молекулярная масса molecular mass NaOH NaOH гидроксид натрия sodium hydroxide NH₄OH _NH4OH гидроксид аммония (30% аммиака в воде) ammonium hydroxide (30% ammonia in water) PE PE петролейный эфир petroleum ether R_f _Rf Значение удерживания (в тонкослойной хроматографии) Retention value (in thin layer chromatography) KT или k.t. KT or k.t. комнатная температура room temperature Rt Rt время удерживания (в ВЭЖХ) retention time (in HPLC) THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TEA TEA триэтиламин triethylamine TFA TFA трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid СВЭЖХ UHPLC сверхэффективная жидкостная ultra-efficient liquid

- 19 040603 хроматография- 19 040603 chromatography

СВЭЖХ-МС СВЭЖХ в сочетании с массспектрометриейUHPLC-MS UHPLC combined with mass spectrometry

Следующие ниже примеры иллюстрируют некоторые из соединений общей формулы I, описанной выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Реагенты и исходные вещества легко доступны для специалистов в данной области.The following examples illustrate some of the compounds of general formula I described above. These examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention. Reagents and starting materials are readily available to those skilled in the art.

Пример 1.Example 1

трет-Бутил 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Смесь трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилата (1,65 ммоль, 500 мг), 1-хлор-3-этинилбензола (3,3 ммоль, 450,5 мг, 0,406 мл), Pd тетракис (0,083 ммоль, 95,3 мг) и ацетата натрия (3,3 ммоль, 448,9 мг) в безводном DMF (10 мл) перемешивали при 120°C в печи MW Biotage Robot 8 в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи автоматической флэш-хроматографии (Biotage Isolera, SNAP25 картридж), элюируя с градиентом петролейный эфир/EtOAc от 30% до 100% EtOAc. Указанный в заголовке продукт (280 мг, 47% выход) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества.A mixture of tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate (1.65 mmol, 500 mg), 1-chloro- 3-ethynylbenzene (3.3 mmol, 450.5 mg, 0.406 ml), Pd tetrakis (0.083 mmol, 95.3 mg) and sodium acetate (3.3 mmol, 448.9 mg) in anhydrous DMF (10 ml) stirred at 120°C in an MW Biotage Robot 8 oven for 10 min, cooled to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the crude residue was purified by automated flash chromatography (Biotage Isolera, SNAP25 cartridge) eluting with a petroleum ether/EtOAc gradient of 30% to 100% EtOAc. The title product (280 mg, 47% yield) was isolated as a pale yellow solid.

Альтернативное получение.Alternative receipt.

К раствору трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилата (3 г, 9,90 ммоль) в безводном DMF (15 мл) в сосуде для микроволновой печи добавляли 1-хлор-3этинилбензол (1,622 г, 11,88 ммоль, 1,2 экв., 1,462 мл), с последующим добавлением дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,278 г, 0,396 ммоль, 0,04 экв.), йодида меди(I) (0,057 г, 0,297 ммоль, 0,03 экв.) и TEA (1,302 г, 12,87 ммоль, 1,30 экв., 1,80 мл). Сосуд для микроволновой печи продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 110°C при микроволновом облучении в течение 11 мин в аппарате Biotage Initiator Robot8®. Затем добавляли 0,02 экв. палладиевого катализатора и 0,02 экв. йодида меди и раствор нагревали при микроволновом облучении еще в течение 6 мин. После охлаждения при комнатной температуре добавляли воду и EtOAc, две фазы разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали на устройстве для флэш-хроматографии Biotage Isolera® One, тип картриджа SNAP50, используя градиент петролейный эфирЖЮАс от 3:7 до 0:1, с получением 1,4 г желтого порошка, содержащего, помимо желаемого продукта, трифенилфосфин оксид, как обнаружено методом ЖХ-МС. Таким образом, образец повторно очищали на том же устройстве для колоночной хроматографии с обращенной фазой (SNAP60), используя градиент NH4HCO₃ буфер:MeCN от 2:8 до 1:1, выделяя после упаривания собранных фракций 1,175 г указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate (3 g, 9.90 mmol) in anhydrous DMF ( 15 mL) in a microwave vial was added 1-chloro-3ethynylbenzene (1.622 g, 11.88 mmol, 1.2 eq., 1.462 mL), followed by bis-(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (0.278 g, 0.396 mmol, 0.04 eq.), copper(I) iodide (0.057 g, 0.297 mmol, 0.03 eq.) and TEA (1.302 g, 12.87 mmol, 1.30 eq., 1.80 ml) . The microwave vessel was purged with nitrogen, sealed and heated at 110° C. under microwave irradiation for 11 min in a Biotage Initiator Robot8® apparatus. Then 0.02 eq. palladium catalyst and 0.02 eq. copper iodide and the solution was heated under microwave irradiation for an additional 6 min. After cooling to room temperature, water and EtOAc were added, the two phases were separated, the organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The crude residue was purified on a Biotage Isolera® One flash chromatograph, cartridge type SNAP50, using a 3:7 to 0:1 petroleum ether JOAc gradient to give 1.4 g of a yellow powder containing, in addition to the desired product, triphenylphosphine oxide as detected by LC-MS. Thus, the sample was repurified on the same reverse phase column chromatography apparatus (SNAP60) using a gradient of NH4HCO ₃ buffer:MeCN from 2:8 to 1:1, isolating after evaporation of the collected fractions 1.175 g of the title compound.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 359,58, 361,61, 362,63.UPLC-MS [M+H]+ = 359.58, 361.61, 362.63.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,45 (с, 9H), 3,82 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,74 (с, 2H), 7,49-7,56 (м, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.82 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7 .61 (ddd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 2.Example 2

{3-[(3-Хлорфенил)этинил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил}(4-метилфуран-2ил)метанон.{3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl}(4-methylfuran-2yl)methanone.

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин (Соединение 2a).3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine (Compound 2a).

К охлажденному на ледяной бане раствору конечного соединения Примера 1 (1,170 г, 3,26 ммоль) в CHCl₃ (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7,436 г, 5,02 мл, 65,22 ммоль) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения при комнатной температуре хлороформ и избыток TFA удаляли при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия; две фазы разделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха в вакууме с получением 840 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.To an ice-bath cooled solution of the final compound of Example 1 (1.170 g, 3.26 mmol) in CHCl ₃ (50 ml) was added trifluoroacetic acid (7.436 g, 5.02 ml, 65.22 mmol) and the resulting mixture was stirred at reflux with reflux for 30 min. After cooling at room temperature, chloroform and excess TFA were removed under reduced pressure. Saturated aqueous potassium carbonate solution was added; the two phases were separated and the aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to dryness in vacuo to give 840 mg of the title compound as a light brown powder which was used in the next step without any further purification.

Раствор 4-метилфуран-2-карбонилхлорида (45 мг, 0,311 ммоль), 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (60 мг, 0,232 ммоль) и DIPEA (59,95 мг, 0,464 ммоль, 2 экв., 0,081 мл) в хлороформе без этанола (3 мл) перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали водой. Органический слой снова промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали с получением неочищенного соединения, которое очищали дважды при помощи автоматической флэш-хроматографии в сочетании с масс-детекцией (Biotage Isolera-Dalton®) с картриджем SNAP10, элюируя сначала с градиентом EtOAc:MeOH от 10:0 до 9:1, затем с картриджем SNAP12 RP, элюируя с градиентом H2O/ACN от 8:2 до 7:3, с получением 17 мг указанного в заголовке соедине4-Methylfuran-2-carbonyl chloride solution (45 mg, 0.311 mmol), 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazine (60 mg, 0.232 mmol) and DIPEA (59.95 mg, 0.464 mmol, 2 eq., 0.081 ml) in chloroform without ethanol (3 ml) was stirred for 3 hours. The reaction mixture was washed with water. The organic layer was washed again with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated to give the crude compound, which was purified twice by automatic flash chromatography coupled with mass detection (Biotage Isolera-Dalton®) with a SNAP10 cartridge, eluting first with a 10:0 to 9:1 EtOAc:MeOH gradient, then with a SNAP12 RP cartridge, eluting with an 8:2 to 7:3 H2O/ACN gradient to give 17 mg of the title compound

- 20 040603 ния (Выход: 20%).- 20 040603 nii (Yield: 20%).

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 367,20.UPLC-MS [M+H]+ = 367.20.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 8,75 (шир.д, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,58-7,71 (м, 4H), 7,49-7,56 (м, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,06 (шир.с, 2H), 4,10-4,34 (м, 4H), 2,05 (д, 3H), 1,21-1,37 (м, 14H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (brd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.58-7.71 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.07 ( s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.10-4.34 (m, 4H), 2.05 (d, 3H), 1.21-1.37 (m, 14H) .

В соответствии с тем же способом, который описан выше, следующие соединения получали из Соединения 2a путем ацилирования/ароилирования с использованием подходящего ацила/ароилхлорида:In accordance with the same method as described above, the following compounds were obtained from Compound 2a by acylation/aroylation using the appropriate acyl/aroyl chloride:

Пример 3.Example 3

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(4,5-диметил-2фурил)метанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(4,5-dimethyl -2furyl) methanone.

Из Соединения 2a и 4,5-диметил-2-фуроилхлорида.From Compound 2a and 4,5-dimethyl-2-furoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 381,25.UPLC-MS [M+H]+ = 381.25.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 7,57-7,62 (м, 1H), 7,42-7,53 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,14-4,30 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,01 (с, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.57-7.62(m, 1H), 7.42-7.53(m, 2H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5, 32 (s, 2H), 4.14-4.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

Пример 4.Example 4

[3-[2-(3-Хлорфенил]этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-[3-(трифторметил)фенил]метанон[3-[2-(3-Chlorophenyl]ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-[3-(trifluoromethyl) phenyl] methanone

Из Соединения 2a и 3-трифторметилбензоилхлорида.From Compound 2a and 3-trifluoromethylbenzoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 431,21.UPLC-MS [M+H]+ = 431.21.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн.д. 7,74-7,86 (м, 2H), 7,60-7,72 (м, 2H), 7,57 (т, 1H), 7,48 (дт, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 5,01 (д, 2H), 4,00-4,33 (м, 4H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74-7.86 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.41-7, 46 (m, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.00-4.33 (m, 4H).

Пример 5.Example 5

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(м-толил)метанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(m-tolyl)methanone .

Из Соединения 2a и 3-метилбензоилхлорида.From Compound 2a and 3-methylbenzoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 377,11.UPLC-MS [M+H]+ = 377.11.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,81 (т, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,49-7,56 (м, 1H), 7,26-7,42 (м, 4H), 4,92 (с, 2H), 4,22 (т, 2H), 3,69-4,06 (м, 2H), 2,37 (с, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.81 (t, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.26-7.42 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.69-4.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).

Пример 6.Example 6

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]фенилметанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]phenylmethanone.

Из Соединения 2a и бензоилхлорида.From Compound 2a and benzoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 363,15.UPLC-MS [M+H]+ = 363.15.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,81 (т, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,44-7,58 (м, 6H), 4,93 (с, 2H), 4,23 (т, 2H), 3,58-4,13 (м, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.81 (t, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 6H), 4.93 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.58-4.13 (m, 2H).

Пример 7.Example 7

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(2-фурил)метанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(2-furyl)methanone .

Из Соединения 2a и 2-фуроилхлорида.From Compound 2a and 2-furoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 353,35, 355,38, 356,36.UPLC-MS [M+H]+ = 353.35, 355.38, 356.36.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 4,18 (д, 2H), 4,23-4,33 (м, 2H), 5,09 (шир.с, 2H), 6,70 (дд, J=1,8 Гц, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,67 (дт, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,93 (д, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.18 (d, 2H), 4.23-4.33 (m, 2H), 5.09 (brs, 2H), 6.70 (dd, J=1.8 Hz, 1H), 7 .20 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.93 (d, 1H).

Пример 8.Example 8

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]methanone.

Из Соединения 2a и 3-хлорбензоилхлорида.From Compound 2a and 3-chlorobenzoyl chloride.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 397,09, 399,07, 400,06.UPLC-MS [M+H]+ = 397.09, 399.07, 400.06.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,81 (т, 1H), 7,45-7,70 (м, 8H), 4,94 (с, 2H), 4,21 (т, 2H), 3,584,11 (м, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.81 (t, 1H), 7.45-7.70 (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.584.11 (m, 2H).

В соответствии с тем же способом, который описан выше для соединения Примера 2, следующие соединения получали из Соединения 2a путем взаимодействия с подходящим хлорформамидом, или хлорформиатом, или изоцианатом, или реактивным карбонатом, или другими ацилирующими реагентами.In accordance with the same method as described above for the compound of Example 2, the following compounds were obtained from Compound 2a by reaction with the appropriate chloroformamide, or chloroformate, or isocyanate, or reactive carbonate, or other acylating reagents.

Пример 9.Example 9

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]морфолинометанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]morpholinomethanone.

Из Соединения 2a и 4-морфолинкарбонилхлорида. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and 4-morpholinecarbonyl chloride. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 372,57, 374,52, 375,54.UPLC-MS [M+H]+ = 372.57, 374.52, 375.54.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 3,21-3,28 (м, 4H), 3,56-3,63 (м, 4H), 3,66 (т, 2H), 4,18 (т, 2H), 4,57 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, J=1,0 Гц, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 3.21-3.28 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd, J=1.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 10.Example 10

[3-[(Z)-1 -Хлор-2-(3 -хлорфенил)винил] -6,8-дигидро-5Н-[1 ,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7ил]морфолинометанон.[3-[(Z)-1-Chloro-2-(3-chlorophenyl)vinyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]morpholinomethanone .

Из Соединения 2a и 4-морфолинкарбонилхлорида. Получен как побочный продукт соединения Примера 9.From Compound 2a and 4-morpholinecarbonyl chloride. Obtained as a by-product of the compound of Example 9.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 408,40, 410,43, 411,37.UPLC-MS [M+H]+ = 408.40, 410.43, 411.37.

- 21 040603 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 3,26 (т, 4H), 3,57-3,68 (м, 6H), 4,18 (т, 2H), 4,58 (с, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,92-7,96 (м, 1H).- 21 040603 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 3.26 (t, 4H), 3.57-3.68 (m, 6H), 4.18 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7 .51-7.58 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H).

Пример 11.Example 11.

[3-[2-(3 -Хлорфенил)этинил] -6,8-дигидро-5Н-[1 ,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7 -ил]-(1 пиперидил)метанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(1-piperidyl)methanone.

Из Соединения 2a и 4-пиперидинкарбонилхлорида. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and 4-piperidinecarbonyl chloride. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 370,61, 372,57, 373,58.UPLC-MS [M+H]+ = 370.61, 372.57, 373.58.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,44-1,62 (м, 6H), 3,19-3,27 (м, 4H), 3,61 (т, 2H), 4,17 (т, 2H), 4,52 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.62 (m, 6H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 12.Example 12.

[3-[2-(3 -Хлорфенил)этинил] -6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7 -ил] -пирролидин-1 -илметанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone.

Из Соединения 2a и 1-пирролидинкарбонилхлорида. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and 1-pyrrolidinecarbonyl chloride. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 356,54, 358,57, 359,58.UPLC-MS [M+H]+ = 356.54, 358.57, 359.58.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,73-1,85 (м, 4H), 3,32-3,40 (м, 4H), 3,68 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,56 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.73-1.85 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 13.Example 13

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N-(2,2-диметилпропил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин7-карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxamide.

Из Соединения 2a и 1-изоцианато-2,2-диметилпропана. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and 1-isocyanato-2,2-dimethylpropane. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 372,15, 374,13, 375,13.UPLC-MS [M+H]+ = 372.15, 374.13, 375.13.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 7,79-7,86 (м, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,58-7,63 (м, 1H), 7,48-7,56 (м, 1H), 6,78 (т, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,11 (т, 2H), 3,85 (т, 2H), 2,93 (д, 2H), 0,83 (с, 9H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79-7.86(m, 1H), 7.66(dt, 1H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.48-7.56(m, 1H), 6, 78 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.93 (d, 2H), 0.83 (s, 9H ).

Пример 14.Example 14

2,2-Диметилпропил 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.2,2-Dimethylpropyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Из Соединения 2a и 2,2-диметилпропилкарбонохлоридата. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and 2,2-dimethylpropylcarbonochloridate. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 373,14, 375,13.UPLC-MS [M+H]+ = 373.14, 375.13.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,81 (т, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,58-7,63 (м, 1H), 7,50-7,57 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,18 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,79 (с, 2H), 0,95 (с, 9H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.81 (t, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).

Пример 15.Example 15

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N,N-диэтил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N,N-diethyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 2a и диэтиламинокарбонилхлорида. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and diethylaminocarbonyl chloride. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 358,57, 360,60, 361,61.UPLC-MS [M+H]+ = 358.57, 360.60, 361.61.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,09 (т, 6H), 3,22 (кв., 4H), 3,60 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,48 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, 6H), 3.22 (q., 4H), 3.60 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.53 ( t, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 16.Example 16

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N,N-диметил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N,N-dimethyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 2a и диметиламинокарбонилхлорида. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and dimethylaminocarbonyl chloride. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 330,57, 332,53, 333,55.UPLC-MS [M+H]+ = 330.57, 332.53, 333.55.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,84 (с, 6H), 3,62 (т, 2H), 4,17 (т, 2H), 4,51 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.84 (s, 6H), 3.62 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd , 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 17.Example 17.

Метил 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.Methyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Из Соединения 2a и метилхлороформиата, с получением соединение Примера 17 в виде желтоватого твердого вещества.From Compound 2a and methyl chloroformate to give Example 17 as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 317,3, 319,3, 320,4.UPLC-MS [M+H]+ = 317.3, 319.3, 320.4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 3,69 (с, 3H), 3,87 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd , 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 18.Example 18.

[3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон.[3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(2,2-dimethylmorpholine -4-yl) methanone.

Из Соединения 2a и 2,2-диметилморфолин-4-карбонилхлорида.From Compound 2a and 2,2-dimethylmorpholine-4-carbonyl chloride.

Пример 19.Example 19.

Тетрагидропиран-4-ил-3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.Tetrahydropyran-4-yl-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Из Соединения 2a и (2,5-диоксопирролидин-1-ил)тетрагидропиран-4-илкарбоната (US 2016/0250276). Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)tetrahydropyran-4-yl carbonate (US 2016/0250276). Received as a white solid.

- 22 040603- 22 040603

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 387,28, 389,26, 390,25.UPLC-MS [M+H]+ = 387.28, 389.26, 390.25.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,81 (т, 1H), 7,59-7,70 (м, 2H), 7,50-7,57 (м, 1H), 4,76-4,89 (м, 3H), 4,17 (т, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,76-3,84 (м, 2H), 3,49 (ддд, 2H), 1,82-1,95 (м, 2H), 1,60 (дтд, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.81 (t, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 4.76-4.89 (m, 3H), 4. 17 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.49 (ddd, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H) , 1.60 (dtd, 2H).

Пример 20.Example 20.

3-[2-(3 -Хлорфенил)этинил] -N-(2-изопропокси-1,1 -диметилэтил)-6,8-дигидро-5H-[ 1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-(2-isopropoxy-1,1-dimethylethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazine-7-carboxamide.

Белое твердое вещество, из Соединения 2a и (2,5-диоkсоnирролидин-1-ил)-N-(2-изопроnоkси-1,1диметилэтил)карбамата, который, в свою очередь, получали следующим образом.White solid, from Compound 2a and (2,5-dioxon-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-isopropoxy-1,1-dimethylethyl)carbamate, which in turn was prepared as follows.

К перемешиваемому раствору бис-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (0,99 ммоль, 253,8 мг) в безводном MeCN (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1-изопропокси-2-метилпропан-2-амин (0,76 ммоль, 100 мг) и полученную смесь перемешивали в тех же условиях в течение 2 ч. ЖХ/МС показала полную конверсию, так что смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя давало 2,5-диоксопирролидин-1-ил) N-(2-изопропокси-1,1-диметилэтил)карбамат 200 мг в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.To a stirred solution of bis-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)carbonate (0.99 mmol, 253.8 mg) in anhydrous MeCN (5 ml) at room temperature was added 1-isopropoxy-2-methylpropan-2-amine (0.76 mmol, 100 mg) and the resulting mixture was stirred under the same conditions for 2 hours. LC/MS showed complete conversion, so the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with aqueous NaHCO ₃ and extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) N-(2-isopropoxy-1,1-dimethylethyl) carbamate 200 mg as a white solid which was used without further purification.

Пример 20.Example 20.

Аналитические данные:Analytical data:

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 416,18, 418,16, 419,15.UPLC-MS [M+H]+ = 416.18, 418.16, 419.15.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 7,79-7,83 (м, 1H), 7,59-7,68 (м, 2H), 7,53 (дд, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,10 (т, 2H), 3,81 (т, 2H), 3,47 (спт, 1H), 3,42 (с, 2H), 1,23 (с, 6H), 1,03 (д, 6H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79-7.83 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.47 (sn, 1H), 3.42 (s, 2H), 1.23 (s, 6H), 1, 03(d, 6H).

Пример 21.Example 21.

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N-(2-пиридил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-(2-pyridyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 2a и (2,5-диоксопирролидин-1-ил)-N-(2-пиридил)карбамата (US 20070049618, с. 110). Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 2a and (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-pyridyl)carbamate (US 20070049618, p. 110). Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 379,27, 381,25, 382,24.UPLC-MS [M+H]+ = 379.27, 381.25, 382.24.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 9,63 (с, 1H), 8,28 (дт, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 7,697,76 (м, 1H), 7,67 (дт, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,02 (ддд, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,16-4,25 (м, 2H), 4,01 (т, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.63 (s, 1H), 8.28 (dt, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.697.76 (m, 1H), 7 .67 (dt, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 4.92 (s, 2H ), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.01 (t, 2H).

Пример 22.Example 22.

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триαзоло[4,3a]пиразин-7-карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triαzolo[4,3a]pyrazine-7- carboxamide.

Из Соединения 2a и N-(2-метоксиэтил)-N,3-диметилимидазол-3-ий-1-карбоксамид йодида (закупленный). Получен в виде коричневатого масла.From Compound 2a and N-(2-methoxyethyl)-N,3-dimethylimidazol-3-ium-1-carboxamide iodide (purchased). Obtained as a brownish oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 374,0, 376,06, 377,12.UPLC-MS [M+H]+ = 374.0, 376.06, 377.12.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,90 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,36 (т, 2H), 3,49 (т, 2H), 3,62 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,50 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.90 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.16 (t , 2H), 4.50 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

Пример 23.Example 23.

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N-этил-N-метил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-ethyl-N-methyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 2a и 1-[этил(метил)карбамоил]-3-метил-1H-имидазол-3-ий йодида. Получен в виде желтоватого твердого вещества.From Compound 2a and 1-[ethyl(methyl)carbamoyl]-3-methyl-1H-imidazole-3-iodide. Received as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 344,11, 346,12, 347,22.UPLC-MS [M+H]+ = 344.11, 346.12, 347.22.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,09 (т, 3H), 2,84 (с, 3H), 3,21 (кв., 2H), 3,61 (дд, 2H), 4,17 (дд, 2H), 4,49 (с, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,66 (ддд, 1H), 7,81 (дд, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.21 (q., 2H), 3.61 (dd, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.49 ( s, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H).

Пример 24.Example 24.

3-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-N-метокси-N-метил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.3-[2-(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-methoxy-N-methyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 2a и N-метокси-N-метилкарбамоилхлорида. Продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества.From Compound 2a and N-methoxy-N-methylcarbamoyl chloride. The product was isolated as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 346,38, 348,41, 349,42.UPLC-MS [M+H]+ = 346.38, 348.41, 349.42.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,94 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 3,85 (т, 2H), 4,18 (т, 2H), 4,76 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (ддд, 1H), 7,67 (дт, 1H), 7,82 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.53 (t , 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.82 (t, 1H).

Пример 25.Example 25.

Этил 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.Ethyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Из Соединения 2a и этилхлороформиата. Продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества.From Compound 2a and ethyl chloroformate. The product was isolated as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 331,4, 333,4, 334,4.UPLC-MS [M+H]+ = 331.4, 333.4, 334.4.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,24 (т, 3H), 3,87 (т, 2H), 4,12 (т, 2H), 4,16 (дд, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,53 (т, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,66 (дт, 1H), 7,81 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.16 (dd, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.53 (t , 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.81 (t, 1H).

- 23 040603- 23 040603

Пример 26.Example 26.

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl ]Methanone.

3-Бром-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)-(3-хлорфенил)метанон (Соединение 26a).3-Bromo-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-(3-chlorophenyl)methanone (Compound 26a).

К раствору 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразингидрохлорида (4,18 ммоль, 1 г) в CH₂Cl₂ (30 мл), охлажденному при 0°C, добавляли TEA (12,53 ммоль, 1,268 г, 1,61 мл) с последующим добавлением 3-хлорбензоилхлорида (6,26 ммоль, 0,80 мл, 1,096 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3ч. Затем добавляли воду, две фазы разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали при помощи Biotage Isolera One, тип картриджа SNAP50, используя градиент от EtOAc 100% до EtOAc:MeOH 8:2. Собирали 1320 г указанного в заголовке соединения (желтое масло).To a solution of 3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine hydrochloride (4.18 mmol, 1 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 ml), cooled at 0°C, TEA (12.53 mmol, 1.268 g, 1.61 ml) was added followed by 3-chlorobenzoyl chloride (6.26 mmol, 0.80 ml, 1.096 g) and the mixture was stirred at room temperature for 3h. Water was then added, the two phases were separated, the organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The crude residue was purified with Biotage Isolera One, cartridge type SNAP50 using a gradient from EtOAc 100% to EtOAc:MeOH 8:2. 1320 g of the title compound (yellow oil) were collected.

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl ]Methanone.

К раствору соединения 26a (150 мг, 0,44 ммоль) в DMF (1 мл) в MW сосуде добавляли 2-этинил-6метилпиридин (0,88 ммоль, 102,9 мг) с последующим добавлением ацетата натрия 3H2O (0,88 ммоль, 119,5 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,022 ммоль, 25,38 мг) и смесь нагревали при микроволновом облучении в микроволновой печи Biotage Initiator 8® при 120°C в течение 15 мин. Затем добавляли воду, две фазы разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали при помощи Biotage Isolera Four (соединенного с детектором Dalton MS), тип картриджа SNAP25 (для всех режимов), используя градиент от EtAcO 100% до EtAcO:MeOH 8:2. Собирали 20 мг указанного в заголовке соединения (коричневое масло) вместе с примесями. Затем образец повторно очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, тип картриджа SNAP12, используя градиент от NH4HCO3 буфер:MeCN 85:15 до NH4HCO3 буфер:MeCN 1:1. Собирали 9 мг желаемого соединения (белый порошок).To a solution of compound 26a (150 mg, 0.44 mmol) in DMF (1 mL) in a MW vessel was added 2-ethynyl-6methylpyridine (0.88 mmol, 102.9 mg) followed by sodium acetate 3H2O (0.88 mmol , 119.5 mg) and tetrakis-(triphenylphosphine)palladium (0.022 mmol, 25.38 mg) and the mixture was heated under microwave irradiation in a Biotage Initiator 8® microwave oven at 120° C. for 15 minutes. Water was then added, the two phases were separated, the organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The crude residue was purified with a Biotage Isolera Four (connected to a Dalton MS detector), cartridge type SNAP25 (for all modes) using a gradient from EtAcO 100% to EtAcO:MeOH 8:2. 20 mg of the title compound (brown oil) were collected along with impurities. The sample was then repurified by reverse phase column chromatography, cartridge type SNAP12, using a gradient from NH4HCO3 buffer:MeCN 85:15 to NH4HCO3 buffer:MeCN 1:1. Collected 9 mg of the desired compound (white powder).

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 378,28, 380,17, 381,34.UPLC-MS [M+H]+ = 378.28, 380.17, 381.34.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,62-7,71 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,43 (т, 1H), 7,31-7,39 (м, 1H), 7,23 (д, 1H), 5,02 (шир.с, 2H), 4,23-4,37 (м, 2H), 3,94-4,21 (м, 2H), 2,62 (с, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.62-7.71 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7. 23 (d, 1H), 5.02 (br s, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 3.94-4.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).

Используя способ, описанный выше для примера 26, и заменяя 2-этинил-6-метилпиридин подходящим алкином, получали следующие соединения.Using the method described above for Example 26 and replacing 2-ethynyl-6-methylpyridine with the appropriate alkyne, the following compounds were obtained.

Пример 27.Example 27.

3-[2-[7-(3-Хлорбензоил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил]этинил]бензонитрил.3-[2-[7-(3-Chlorobenzoyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl]ethynyl]benzonitrile.

Из Соединения 26a и 3-этинилбензонитрила. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 26a and 3-ethynylbenzonitrile. Received as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 388,18, 390,25, 391,06.UPLC-MS [M+H]+ = 388.18, 390.25, 391.06.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 7,88 (т, 1H), 7,83 (дт, 1H), 7,75 (дт, 1H), 7,55-7,63 (м, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,35-7,40 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,96-4,31 (м, 4H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.88 (t, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.96-4.31 (m, 4H).

Пример 28.Example 28.

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(4-хлор-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl ]Methanone.

Из Соединения 26a и 4-хлор-2-этинилпиридина, с использованием бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида вместо тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Продукт выделяли в виде темного порошка.From Compound 26a and 4-chloro-2-ethynylpyridine, using bis-(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride instead of tetrakis-(triphenylphosphine)palladium. The product was isolated as a dark powder.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 398,21, 400,19, 401,10.UPLC-MS [M+H]+ = 398.21, 400.19, 401.10.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн.д. 8,58 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,32-7,57 (м, 6H), 5,04 (с, 2H), 4,22-4,36 (м, 2H), 4,12 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.58 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32-7.57 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.12 (s, 1H).

Пример 29.Example 29.

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(3-фторфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone .

Из Соединения 26a и 1-этинил-3-фторбензола. Получен в виде белого твердого вещества.From Compound 26a and 1-ethynyl-3-fluorobenzene. Received as a white solid.

Пример 30.Example 30.

(3-Хлорфенил)-[3-(2-циклогексилэтинил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-(2-cyclohexylethynyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone.

Из Соединения 26a и циклогексилацетилена. Выделен в виде желтого светлого масла.From Compound 26a and cyclohexylacetylene. Isolated as a light yellow oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 369,18, 371,25.UPLC-MS [M+H]+ = 369.18, 371.25.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 7,43-7,63 (м, 4H), 4,58-5,09 (м, 2H), 3,96-4,14 (м, 2H), 3,593,95 (м, 2H), 2,75-2,87 (м, 1H), 1,26-1,93 (м, 10H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43-7.63 (m, 4H), 4.58-5.09 (m, 2H), 3.96-4.14 (m, 2H), 3.593.95 (m, 2H), 2, 75-2.87 (m, 1H), 1.26-1.93 (m, 10H).

Пример 31.Example 31.

(3-Хлорфенил)-[3-(2-фенилэтинил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-(2-phenylethynyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone.

Из Соединения 26a и фенилацетилена. Выделен в виде желтого масла.From Compound 26a and phenylacetylene. Isolated as a yellow oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 363,15, 365,13.UPLC-MS [M+H]+ = 363.15, 365.13.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ млн.д. 7,32-7,64 (м, 9H), 5,02 (д, 2H), 4,03-4,26 (м, 4H).1H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ ppm 7.32-7.64 (m, 9H), 5.02 (d, 2H), 4.03-4.26 (m, 4H).

- 24 040603- 24 040603

Пример 32.Example 32.

трет-Бутил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Используя способ, описанный выше для Примера 1 и заменяя 1-хлор-3-этинилбензол 3-толилацетиленом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.Using the method described above for Example 1 and replacing 1-chloro-3-ethynylbenzene with 3-tolylacetylene, the title compound was obtained as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 339,64.UPLC-MS [M+H]+ = 339.64.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,45 (с, 9H), 2,36 (с, 3H), 3,82 (т, 2H), 4,11 (т, 2H), 4,73 (с, 2H), 7,31-7,42 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.31-7 .42 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 33.Example 33.

[3-[2-(м-Толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(1-пиперидил)метанон гидрохлорид.[3-[2-(m-Tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(1-piperidyl)methanone hydrochloride.

3-[2-(м-Толил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин(Соединение 33a).3-[2-(m-Tolyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine (Compound 33a).

Раствор соединения Примера 32 (187 мг, 0,553 ммоль) в 4,4 М HCl в изопропаноле (5,03 мл, 22,1 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после этого его упаривали досуха в вакууме с получением 170 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.A solution of the compound of Example 32 (187 mg, 0.553 mmol) in 4.4 M HCl in isopropanol (5.03 ml, 22.1 mmol) was stirred at room temperature for 2 h, after which it was evaporated to dryness in vacuo to give 170 mg the title compound as a white solid used in the next step without further purification.

[3-[2-(м-Толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-(1-пиперидил)метанон.[3-[2-(m-Tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(1-piperidyl)methanone .

К суспензии соединения 33a (50 мг, 0,21 ммоль) добавляли TEA (87,5 мкл, 0,63 ммоль) при перемешивании с последующим добавлением 1-пиперидинкарбонилхлорида. Раствор перемешивали в течение 16 ч. Затем неочищенный продукт, полученный выпариванием растворителя, очищали при помощи автоматизированной флэш-хроматографии (Biotage Isolera One®), используя градиент от EtOAc 100% до EtOAc:MeOH 8:2, получая 32 мг смолистого твердого вещества.To a suspension of compound 33a (50 mg, 0.21 mmol) was added TEA (87.5 μl, 0.63 mmol) with stirring, followed by the addition of 1-piperidinecarbonyl chloride. The solution was stirred for 16 hours. The crude product, obtained by evaporating the solvent, was then purified by automated flash chromatography (Biotage Isolera One®) using a gradient from EtOAc 100% to EtOAc:MeOH 8:2 to give 32 mg of a gummy solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 359,59.UPLC-MS [M+H]+ = 359.59.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,39-1,61 (м, 6H), 2,35 (с, 3H), 3,06-3,26 (м, 4H), 3,60 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,50 (с, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.61 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.06-3.26 (m, 4H), 3.60 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H ).

Следуя методу синтеза, описанному для соединения Примера 33, и заменяя 1-пиперидинкарбонилхлорид подходящим ацилирующим реагентом, получали следующие соединения.Following the synthetic procedure described for the compound of Example 33 and replacing 1-piperidinecarbonyl chloride with an appropriate acylating reagent, the following compounds were obtained.

Пример 34.Example 34.

2-Фурил-[3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.2-Furyl-[3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone.

Из Соединения 33a и 2-фуроилхлорида. Выделен в виде белого твердого вещества.From Compound 33a and 2-furoyl chloride. Isolated as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 333,46.UPLC-MS [M+H]+ = 333.46.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 2,35 (с, 3H), 4,16 (шир.с, 2H), 4,23 (д, 2H), 5,07 (шир.с, 2H), 6,69 (дд, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,92 (дд, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3H), 4.16 (br s, 2H), 4.23 (d, 2H), 5.07 (br s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 7 .19 (dd, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7, 92 (dd, 1H).

Пример 35.Example 35.

N,N-Диэтил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксамид.N,N-Diethyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxamide.

Из Соединения 33a и диэтиламинокарбонилхлорида. Выделен в виде белого твердого вещества.From Compound 33a and diethylaminocarbonyl chloride. Isolated as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 338,55.UPLC-MS [M+H]+ = 338.55.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,08 (т, 6H), 2,35 (с, 3H), 3,21 (кв., 4H), 3,58 (т, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,45 (с, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,50 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (t, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.21 (q., 4H), 3.58 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.45 ( s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (s, 1H).

Пример 36.Example 36.

N,N-Диметил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиразин-7-карбоксамид.N,N-Dimethyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxamide.

Из Соединения 33a и диметиламинокарбонилхлорида. Продукт выделяли в виде смолистого твердого вещества.From Compound 33a and dimethylaminocarbonyl chloride. The product was isolated as a gummy solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 310,49.UPLC-MS [M+H]+ = 310.49.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,36 (с, 3H), 2,84 (с, 6H), 3,62 (т, 2H), 4,15 (т, 2H), 4,50 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,52 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.35 (d , 1H), 7.39 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (s, 1H).

Пример 37.Example 37.

N-Метокси-N-метил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.N-Methoxy-N-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 33a и К-метокси-К-метилкарбамоилхлорида. Продукт выделяли в виде смолистого твердого вещества.From Compound 33a and N-methoxy-N-methylcarbamoyl chloride. The product was isolated as a gummy solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 326,51.UPLC-MS [M+H]+ = 326.51.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 2,36 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,85 (т, 2H), 4,15 (т, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,51 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.75 (s , 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 38.Example 38.

N-Изопропил-N-метил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.N-Isopropyl-N-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 33a и К-изопропил-К,3-диметилимидазол-3-ий-1-карбоксамид йодида. Продукт выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества.From Compound 33a and K-isopropyl-K,3-dimethylimidazol-3-ium-1-carboxamide iodide. The product was isolated as a pale yellow solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 338,43.UPLC-MS [M+H]+ = 338.43.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ млн.д. 1,19 (д, 6H), 2,38 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 3,68 (т, 2H), 4,04-4,17 (м, 1H), 4,20 (т, 2H), 4,65 (с, 2H), 7,19-7,33 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ ppm 1.19 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 4 .20 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H).

- 25 040603- 25 040603

Пример 39.Example 39.

N-(2-Метоксиэтил)-N-метил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine- 7carboxamide.

Из Соединения 33a и N-(2-Метоксиэтил)-N,3-диметилимидазол-3-ий-1-карбоксамид йодида (закупленный). Продукт выделяли в виде желтого масла.From Compound 33a and N-(2-Methoxyethyl)-N,3-dimethylimidazol-3-ium-1-carboxamide iodide (purchased). The product was isolated as a yellow oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 354,26.UPLC-MS [M+H]+ = 354.26.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 2,36 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,34-3,39 (м, 2H), 3,463,52 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 4,14 (т, 2H),4,49 (с, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.463.52 (m, 2H), 3 .62 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7. 47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 40.Example 40.

N-Этил-N-метил-3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксамид.N-Ethyl-N-methyl-3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из Соединения 33a и 1-[этил(метил)карбамоил]-3-метил-1H-имидазол-3-ий йодида. Продукт, отрицательный аллостерический модулятор, выделяли в виде желтоватого твердого вещества.From Compound 33a and 1-[ethyl(methyl)carbamoyl]-3-methyl-1H-imidazole-3-iodide. The product, a negative allosteric modulator, was isolated as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 324,28.UPLC-MS [M+H]+ = 324.28.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,09 (т, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 3,21 (кв., 2H), 3,61 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,48 (с, 2H) 7,31-7,37 (м, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.09 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.21 (q., 2H), 3.61 (t, 2H), 4.14 ( t, 2H), 4.48 (s, 2H) 7.31-7.37 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 41.Example 41.

1-Пиперидил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.1-Piperidyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

К раствору соединения 33a (140 мг, 0,588 ммоль) в DCM (15 мл) и DIPEA (206 мкл, 1,18 ммоль) по каплям добавляли при комнатной температуре раствор трифосгена (69,8 мг, 0,235 ммоль) в 5 мл DCM. Через 5 мин добавляли раствор 1-гидроксипиперидина (89,2 мг, 0,882 ммоль) и DIPEA (103 мкл, 0,59 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли при помощи DCM, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Очистка автоматической флэш-хроматографией на колонке Biotage Isolera, FLASH 12+, с использованием градиента от PE:EtOAc 2:8 до EtOAc 100% давала 13 мг белого смолистого твердого вещества, которое повторно очищали на колонке SNAP 12 RP с градиентом от NH4HCO3 буфер:ACN 6:4 до NH4HCO3 буфер:ACN 1:1. Получали 6 мг указанного в заголовке соединения в виде смолистого твердого вещества.To a solution of compound 33a (140 mg, 0.588 mmol) in DCM (15 ml) and DIPEA (206 μl, 1.18 mmol) was added dropwise at room temperature a solution of triphosgene (69.8 mg, 0.235 mmol) in 5 ml of DCM. After 5 minutes, a solution of 1-hydroxypiperidine (89.2 mg, 0.882 mmol) and DIPEA (103 μl, 0.59 mmol) was added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with DCM, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Purification by automated flash chromatography on a Biotage Isolera, FLASH 12+ column using a gradient from PE:EtOAc 2:8 to EtOAc 100% gave 13 mg of a white tarry solid which was repurified on a SNAP 12 RP column with a gradient from NH4HCO3 buffer: ACN 6:4 to NH4HCO3 buffer:ACN 1:1. 6 mg of the title compound was obtained as a gummy solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]⁺ = 366,79.UPLC-MS [M+H] ⁺ = 366.79.

% ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ млн.д. 1,28 (с, 1H), 1,65 (шир.с, 1H), 1,74-1,88 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,70 (шир.с, 2H), 3,46 (шир.с, 2H), 3,97 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,91 (с, 2H), 7,20-7,36 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 2H).% NMR (400 MHz, CDCl·,) δ ppm 1.28 (s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.70 (br s, 2H), 3.46 (brs, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.20-7.36 (m , 2H), 7.36-7.46 (m, 2H).

Пример 42.Example 42.

Морфолино-[3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.Morpholino-[3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone.

Из Соединения 33a и 1-морфолинокарбонилхлорида, с выделением продукта в виде белого твердого вещества.From Compound 33a and 1-morpholinocarbonyl chloride, isolating the product as a white solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]⁺ = 352,48.UPLC-MS [M+H] ⁺ = 352.48.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,35 (с, 3H), 3,25 (т, 4H), 3,59 (т, 4H), 3,65 (т, 2H), 4,15 (т, 2H), 4,55 (с, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H).% NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.35 (s, 3H), 3.25 (t, 4H), 3.59 (t, 4H), 3.65 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.55 (s , 2H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H).

Пример 43.Example 43.

(3-Хлорфенил)-[3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]метанон.(3-Chlorophenyl)-[3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone .

Из Соединения 33a и бензоилхлорида, с выделением продукта в виде бежевого твердого вещества. СВЭЖХ-МС [M+H]⁺ = 377,43.From Compound 33a and benzoyl chloride, isolating the product as a beige solid. UPLC-MS [M+H] ⁺ = 377.43.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,36 (с, 3H), 3,68-4,00 (м, 2H), 4,19 (т, 2H), 4,61-5,33 (м, 2H), 7,33-7,42 (м, 2H), 7,45-7,57 (м, 4H), 7,57-7,64 (м, 2H).% NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.36 (s, 3H), 3.68-4.00 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.61-5.33 (m, 2H), 7.33-7, 42 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 4H), 7.57-7.64 (m, 2H).

Пример 44.Example 44.

[3-[2-(м-Толил)этинил] -6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7 -ил]пирролидин-1 -илметанон.[3-[2-(m-Tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]pyrrolidin-1-ylmethanone.

Из Соединения 33a и 1-пирролидинкарбонилхлорида, с выделением продукта в виде смолистого твердого вещества.From Compound 33a and 1-pyrrolidinecarbonyl chloride, isolating the product as a tarry solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]⁺ = 336,52.UPLC-MS [M+H] ⁺ = 336.52.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,74-1,81 (м, 4H), 2,34 (с, 4H), 3,21-3,46 (м, 2H), 3,66 (т, 3H), 4,12 (т, 2H), 4,52 (с, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,49 (с, 1H).% NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.74-1.81 (m, 4H), 2.34 (s, 4H), 3.21-3.46 (m, 2H), 3.66 (t, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.49 (s, 1H).

Пример 45.Example 45.

Этил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.Ethyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Из Соединения 33a и этилхлороформиата, с выделением продукта в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС [M+H]⁺ = 311,58.From Compound 33a and ethyl chloroformate, isolating the product as a white solid. UPLC-MS [M+H] ⁺ = 311.58.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,24 (т, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,86 (т, 2H), 4,06-4,20 (м, 4H), 4,78 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H).% NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.06-4.20 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7 .35 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 46.Example 46.

Метил 3-[2-(м-толил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбоксилат.Methyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Из Соединения 33a и метилхлороформиата, с выделением продукта в виде белого твердого вещестFrom Compound 33a and methyl chloroformate, isolating the product as a white solid

- 26 040603 ва.- 26 040603 va.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 297,61.UPLC-MS [M+H]+ = 297.61.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 2,36 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,86 (т, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,51 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.35 (d , 1H), 7.39 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).

Пример 47.Example 47.

трет-Бутил 3-[2-(3-циано-5-фторфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(3-cyano-5-fluorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Получен с использованием способа, описанного выше для Примера 1, и с заменой 1-хлор-3этинилбензола на 3-циано-5-фторфенилацетилен.Obtained using the method described above for Example 1, and replacing 1-chloro-3ethynylbenzene with 3-cyano-5-fluorophenylacetylene.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 368,35.UPLC-MS [M+H]+ = 368.35.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 1,53 (с, 9H), 3,89-4,00 (м, 2H), 4,09-4,16 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 7,45 (ддд, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.53 (s, 9H), 3.89-4.00 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.45 (ddd, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H).

Пример 48.Example 48.

трет-Бутил 3-[2-(4-хлор-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Получен с использованием способа, описанного выше для Примера 1, и с заменой 1-хлор-3этинилбензола на 4-хлор-2-этинилпиридин. Продукт выделяли в виде бежевого твердого вещества.Obtained using the method described above for Example 1, and replacing 1-chloro-3ethynylbenzene with 4-chloro-2-ethynylpyridine. The product was isolated as a beige solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 360,38.UPLC-MS [M+H]+ = 360.38.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн.д. 1,53 (с, 9H), 3,92 (т, 2H), 4,17 (т, 2H), 4,90 (с, 2H)7,39 (дд, 1H), 7,61-7,69 (м, 1H), 8,57 (д, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.53 (s, 9H), 3.92 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.90 (s, 2H) 7.39 (dd, 1H), 7.61-7, 69 (m, 1H), 8.57 (d, 1H).

Пример 49.Example 49.

трет-Бутил 3-[2-(1-гидроксициклогексил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Получен с использованием способа, описанного выше для Примера 1, и с заменой 1-хлор-3этинилбензола на 1-ацетиленциклогексанол. Продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества.Obtained using the method described above for Example 1, and replacing 1-chloro-3ethynylbenzene with 1-acetylenecyclohexanol. The product was isolated as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 347,62.UPLC-MS [M+H]+ = 347.62.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,26 (дд, 1H), 1,39-1,62 (м, 5H), 1,44 (с, 9H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 2H), 3,80 (т, 2H), 3,98 (т, 2H), 4,68 (шир.с, 2H), 5,72 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.26 (dd, 1H), 1.39-1.62 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.85-1, 95 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.68 (br s, 2H), 5.72 (s, 1H).

Пример 50.Example 50.

трет-Бутил 3-(2-фенилэтинил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.tert-Butyl 3-(2-phenylethynyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Получен с использованием способа, описанного выше для Примера 1, и с заменой 1-хлор-3этинилбензола на фенилацетилен.Obtained using the method described above for Example 1, and replacing 1-chloro-3ethynylbenzene with phenylacetylene.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 325,43.UPLC-MS [M+H]+ = 325.43.

Пример 51.Example 51.

трет-Бутил 3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.tert-Butyl 3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Получен с использованием способа, описанного выше для Примера 1, и с заменой 1-хлор-3этинилбензола на 6-метил-2-пиридилацетилен.Obtained using the method described above for Example 1, and replacing 1-chloro-3ethynylbenzene with 6-methyl-2-pyridylacetylene.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 340,58.UPLC-MS [M+H]+ = 340.58.

Следующие соединения получали кислотным расщеплением трет-бутоксикарбонильной группы соединений Примеров 47, 48 и 50, 51, как описано выше, трифторуксусной кислотой, или с использованием HCl в EtOAc или i-PrOH и с последующим ацилированием этил- или метилхлороформиатом или Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлоридом, или арилированием 2-хлор-6-метилпиридином, используя стандартную процедуру.The following compounds were prepared by acid cleavage of the tert-butoxycarbonyl group of the compounds of Examples 47, 48 and 50, 51 as described above with trifluoroacetic acid or using HCl in EtOAc or i-PrOH followed by acylation with ethyl or methyl chloroformate or Ν,N-diethylcarbamoyl chloride , or by arylation with 2-chloro-6-methylpyridine using the standard procedure.

Пример 52.Example 52.

Этил 3-[2-(3-циано-5-фторфенил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.Ethyl 3-[2-(3-cyano-5-fluorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Это соединение можно получить из 3-фтор-5-[2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)этинил]бензонитрила и этилхлороформиата.This compound can be prepared from 3-fluoro-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3yl)ethynyl]benzonitrile and ethyl chloroformate.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 340,45.UPLC-MS [M+H]+ = 340.45.

Пример 53.Example 53.

Этил 3-[2-(4-хлор-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбоксилат.Ethyl 3-[2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate.

Из 3-[(4-хлорпиридин-2-ил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина и этилхлороформиата. Продукт выделяли в виде желтоватого масла.From 3-[(4-chloropyridin-2-yl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and ethyl chloroformate. The product was isolated as a yellowish oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 332,33, 320,07, 321,08.UPLC-MS [M+H]+ = 332.33, 320.07, 321.08.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ млн.д. 1,33 (т, 3H), 3,97 (т, 2H), 4,19 (т, 2H), 4,25 (кв., 2H), 4,95 (с, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 8,57 (д, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ ppm 1.33 (t, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.25 (q., 2H), 4.95 (s, 2H), 7.39 ( dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H).

Пример 54.Example 54.

Метил 3-[2-(4-хлор-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.Methyl 3-[2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Из 3-[(4-хлорпиридин-2-ил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и метилхлоFrom 3-[(4-chloropyridin-2-yl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and methyl chloro

- 27 040603 роформиата. Продукт выделяли в виде бежевого твердого вещества.- 27 040603 roformate. The product was isolated as a beige solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 318,05, 334,35, 335,36.UPLC-MS [M+H]+ = 318.05, 334.35, 335.36.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн.д. 3,83 (с, 3H), 3,98 (д, 2H), 4,16-4,23 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 8,58 (д, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.83 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7 .66 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).

Пример 55.Example 55.

Метил 3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.Methyl 3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Из 3-[(6-метилпиридин-2-ил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина и метилхлороформиата. Продукт выделяли в виде коричневатого твердого вещества.From 3-[(6-methylpyridin-2-yl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and methyl chloroformate. The product was isolated as a brownish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 298,38.UPLC-MS [M+H]+ = 298.38.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 2,52 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,87 (т, 2H), 4,15 (т, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.39 (d , 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H).

Пример 56.Example 56.

Этил 3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7карбоксилат.Ethyl 3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate.

Из 3-[(6-метилпиридин-2-ил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина и этилхлороформиата. Продукт выделяли в виде коричневатого твердого вещества.From 3-[(6-methylpyridin-2-yl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and ethyl chloroformate. The product was isolated as a brownish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 312,38.UPLC-MS [M+H]+ = 312.38.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн.д. 1,24 (т, 3H), 2,52 (с, 3H), 3,87 (т, 2H), 4,08-4,19 (м, 4H), 4,79 (с, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,82 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.08-4.19 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 7 .39 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (t, 1H).

Пример 57.Example 57.

N,N-Диэтил-3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триαзоло[4,3-a]пирαзин-7карбоксамид.N,N-Diethyl-3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triαzolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide.

Из 3-[(6-метилпиридин-2-ил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина и диэтиламинокарбонилхлорида. Продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества.From 3-[(6-methylpyridin-2-yl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and diethylaminocarbonyl chloride. The product was isolated as a yellowish solid.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 339,42.UPLC-MS [M+H]+ = 339.42.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,09 (т, 6H), 2,52 (с, 3H), 3,22 (кв., 4H), 3,60 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,48 (с, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,82 (т, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.09 (t, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.22 (q., 4H), 3.60 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.48 ( s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (t, 1H).

Пример 58.Example 58.

7-(6-Метил-3-нитро-2-пиридил)-3-(2-фенилэтинил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин.7-(6-Methyl-3-nitro-2-pyridyl)-3-(2-phenylethynyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine.

Получен путем взаимодействия 3-(фенилэтинил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина и 2-хлор-6-метил-3 -нитропиридина.Obtained by interaction of 3-(phenylethynyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine and 2-chloro-6-methyl-3-nitropyridine.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 361,18.UPLC-MS [M+H]+ = 361.18.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн.д. 2,56 (с, 3H), 3,92 (т, 2H), 4,36 (т, 2H), 4,88 (с, 2H), 6,85 (д, 1H), 7,39-7,50 (м, 3H), 7,60-7,65 (м, 2H), 8,24 (д, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.56 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.39-7 .50 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.24 (d, 1H).

Пример 59.Example 59.

трет-Бутил 3-[(3-цианофенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.tert-Butyl 3-[(3-cyanophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

К раствору трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксилата (0,662 ммоль, 200 мг) в безводном DMF (1 мл) в сосуде для микроволновой печи добавляли 3-этинилбензонитрил (0,993 ммоль, 126,23 мг) с последующим добавлением ацетата натрия 3H₂O (1,324 ммоль, 180,14 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,033 ммоль, 38,24 мг), сосуд герметично закрывали, продували азотом и смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 15 мин. Затем добавляли воду, две фазы разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO=, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали при помощи Biotage Isolera One, тип картриджа SNAP25, используя градиент петролейный эфир:EtOAc 1:1 до петролейный эфир:EtOAc 2:8. Собирали 105 мг указанного в заголовке соединения (темное масло).To a solution of tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate (0.662 mmol, 200 mg) in anhydrous DMF (1 ml) in a microwave vessel was added 3-ethynylbenzonitrile (0.993 mmol, 126.23 mg) followed by sodium acetate 3H ₂ O (1.324 mmol, 180.14 mg) and tetrakis-(triphenylphosphine)palladium (0.033 mmol, 38.24 mg), the vessel was sealed, was purged with nitrogen and the mixture was heated under microwave irradiation at 120° C. for 15 min. Water was then added, the two phases were separated, the organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO=, filtered and evaporated. The crude residue was purified with Biotage Isolera One, SNAP25 cartridge type using a gradient of petroleum ether:EtOAc 1:1 to petroleum ether:EtOAc 2:8. 105 mg of the title compound (dark oil) were collected.

ВЭЖХ-МС [M+H]+ = 349,4.HPLC-MS [M+H]+ = 349.4.

Пример 60.Example 60.

3-({7-[(2,5-Диметилфуран-3-ил)карбонил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил}этинил)бензонитрил.3-({7-[(2,5-Dimethylfuran-3-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl}ethynyl)benzonitrile.

3-[2-(5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)этинил]бензонитрил (Соединение 60а).3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)ethynyl]benzonitrile (Compound 60a).

К охлажденному на ледяной бане раствору соединения Примера 59 в CHC13 (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,028 ммоль, 687,3 мг, 0,464 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. После охлаждения при комнатной температуре хлороформ и избыток TFA удаляли при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и DCM, две фазы разделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Собирали 50 мг указанного в заголовке соединения (коричневатое масло) и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.Trifluoroacetic acid (6.028 mmol, 687.3 mg, 0.464 ml) was added to an ice-bath-cooled solution of the compound of Example 59 in CHCl3 (5 ml) and the resulting mixture was stirred at 60° C. for 30 minutes. After cooling at room temperature, chloroform and excess TFA were removed under reduced pressure. Saturated sodium bicarbonate solution and DCM were added, the two phases were separated and the aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. 50 mg of the title compound (brownish oil) was collected and used in the next step without any further purification.

ВЭЖХ-МС [M+H]+ = 249,3.HPLC-MS [M+H]+ = 249.3.

3-({7-[(2,5-Диметилфуран-3-ил)карбонил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил}этинил)3-({7-[(2,5-Dimethylfuran-3-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl}ethynyl)

- 28 040603 бензонитрил.- 28 040603 benzonitrile.

К охлажденному на ледяной бане раствору соединения 60a в не содержащем этанола хлороформе (5 мл) добавляли TEA (0,031 г, 0,302 ммоль, 3,00 экв., 0,0422 мл) с последующим добавлением 2,5-диметилфуран-3-карбонилхлорида (0,121 ммоль, 0,016 мл, 0,019 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой, две фазы разделяли, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали при помощи Biotage Isolera One, тип картриджа SNAP10, используя градиент петролейный эфир:EtOAc 6:4 до EtOAc 100%. Собирали 31 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок).To an ice-bath-cooled solution of compound 60a in ethanol-free chloroform (5 mL) was added TEA (0.031 g, 0.302 mmol, 3.00 eq., 0.0422 mL) followed by 2,5-dimethylfuran-3-carbonyl chloride ( 0.121 mmol, 0.016 ml, 0.019 g) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with water, the two phases were separated, the organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The crude residue was purified with Biotage Isolera One, cartridge type SNAP10 using a petroleum ether:EtOAc 6:4 gradient to EtOAc 100%. 31 mg of the title compound (light yellow powder) was collected.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 371,4.UPLC-MS [M+H]+ = 371.4.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 7,83 (т, 1H), 7,78 (дт, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,17-4,26 (м, 2H), 4,03-4,13 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,30 (т, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.83 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (t, 3H).

Пример 61.Example 61.

3-{[7-(3-Хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]этинил}бензонитрил.3-{[7-(3-Chlorobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]ethynyl}benzonitrile.

Получен из соединения 60a и бензоилхлорида способом, описанным выше для соединения Примера 60. Светло-желтый порошок.Prepared from compound 60a and benzoyl chloride in the manner described above for the compound of Example 60. Light yellow powder.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 387,8.UPLC-MS [M+H]+ = 387.8.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 7,82-7,88 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 6,98 (br d, 1H), 4,63-5,09 (м, 2H), 3,72-4,38 (м, 4H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.82-7.88 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H ), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.98 (br d, 1H), 4.63-5.09 (m, 2H) , 3.72-4.38 (m, 4H).

Пример 62.Example 62.

трет-Бутил 3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.tert-Butyl 3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Получен способом, описанным выше для соединения Примера 59, с заменой 3-этинилбензонитрила на 3-хлорфенилацетилен. Продукт выделяли в виде темного масла.Prepared by the method described above for the compound of Example 59, with the replacement of 3-ethynylbenzonitrile with 3-chlorophenylacetylene. The product was isolated as a dark oil.

СВЭЖХ-МС [M+H]+ = 358,02, 359,99, 361,08.UPLC-MS [M+H]+ = 358.02, 359.99, 361.08.

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ млн.д. 1,53 (с, 9H), 3,88 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,45 (дт, 1H), 7,55 (т, 1H).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (s, 9H), 3.88 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.32 (t , 1H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.45(dt, 1H), 7.55(t, 1H).

После снятия BOC защиты с соединения Примера 62 (см. Соединение 60a для способа синтеза) полученное промежуточное соединение 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5a]пиразин подвергали взаимодействию с указанными реагентами, как описано для соединения Примера 60, и получали следующие соединения.After BOC deprotection of the compound of Example 62 (see Compound 60a for the synthetic method), the resulting intermediate 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5a]pyrazine was reacted with the indicated reagents as described for the compound of Example 60 to give the following compounds.

Пример 63.Example 63.

{3-[(3-Хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил}(2,5-диметилфуран-3ил)метанон.{3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl}(2,5-dimethylfuran-3yl)methanone.

Из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина и 2,5-диметилфуран-3карбонилхлорида. Продукт выделяли в виде бледно-желтого порошка.From 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine and 2,5-dimethylfuran-3carbonyl chloride. The product was isolated as a pale yellow powder.

Пример 64.Example 64.

(3-Хлорфенил){3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил}метанон.(3-Chlorophenyl){3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl}methanone.

Из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина и 3-хлорбензоилхлорида. Получен в виде светло-желтого порошка.From 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine and 3-chlorobenzoyl chloride. Obtained as a light yellow powder.

Пример 65.Example 65.

Этил 3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.Ethyl 3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина и этилхлороформиата.From 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine and ethyl chloroformate.

Пример 66.Example 66.

трет-Бутил 3-[(3-цианофенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.tert-Butyl 3-[(3-cyanophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Получен способом, описанным выше для соединения Примера 59, с использованием трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоксилата вместо трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксилата.Prepared in the manner described above for the compound of Example 59, using tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7-carboxylate instead of tert-butyl 3-bromo-6, 8-dihydro5H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate.

После снятия BOC защиты соединения Примера 66 (см. Соединение 60a для способа синтеза) полученное промежуточное соединение 3-[2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)этинил]бензонитрил подвергали взаимодействию, как описано для соединения Примера 60, с указанными реагентами и получали следующие соединения:After BOC deprotection of the compound of Example 66 (see Compound 60a for the synthetic method), the resulting intermediate 3-[2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)ethynyl]benzonitrile reacted as described for the compound of Example 60 with the indicated reagents to give the following compounds:

Пример 67.Example 67.

3-{[7-(3-Хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]этинил}бензонитрил.3-{[7-(3-Chlorobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethynyl}benzonitrile.

Из 3-[2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)этинил]бензонитрила и 3-хлорбензоилхлорида.From 3-[2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)ethynyl]benzonitrile and 3-chlorobenzoyl chloride.

Пример 68.Example 68.

3-({7-[(4,5-Диметилфуран-2-ил)карбонил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил}этинил)бензонитрил.3-({7-[(4,5-Dimethylfuran-2-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl}ethynyl)benzonitrile.

Из 3-[2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)этинил]бензонитрила и 4,5-диметилфуран-2карбонилхлорида.From 3-[2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)ethynyl]benzonitrile and 4,5-dimethylfuran-2carbonyl chloride.

- 29 040603- 29 040603

Пример 69.Example 69.

3-({7-[(2,5-Диметилфуран-3-ил)карбонил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил}этинил)бензонитрил.3-({7-[(2,5-Dimethylfuran-3-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl}ethynyl)benzonitrile.

Из 3-[2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)этинил]бензонитрила и 2,5-диметилфуран-3карбонилхлорида.From 3-[2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)ethynyl]benzonitrile and 2,5-dimethylfuran-3carbonyl chloride.

Пример 70.Example 70.

трет-Бутил 3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.tert-Butyl 3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Получен по способам, описанным выше для соединения Примера 59, с использованием трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоксилата вместо трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксилата и с использованием 3-хлорфенилацетилена вместо 3-этинилбензонитрила.Prepared according to the methods described above for the compound of Example 59, using tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7-carboxylate instead of tert-butyl 3-bromo-6 ,8-dihydro5H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate and using 3-chlorophenylacetylene instead of 3-ethynylbenzonitrile.

После снятия BOC защиты соединения Примера 70 (см. Соединение 60a для способа синтеза) полученное промежуточное соединение 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин подвергали взаимодействию, как описано для соединения Примера 60, с указанными реагентами и получали следующие соединения.After BOC deprotection of the compound of Example 70 (see Compound 60a for the synthetic method), the resulting intermediate 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine was subjected to reacting as described for the compound of Example 60 with the indicated reagents to give the following compounds.

Пример 71.Example 71.

3-({3-[(3-Хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил}карбонил)бензонитрил.3-({3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl}carbonyl)benzonitrile.

Из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина и 3-цианобензоилхлорида.From 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and 3-cyanobenzoyl chloride.

Пример 72.Example 72.

{3-[(3-Хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил}(2,5-диметилфуран-3ил)метанон.{3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl}(2,5-dimethylfuran-3yl)methanone.

Из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина и 2,5-диметилфуран-3карбонилхлорида.From 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and 2,5-dimethylfuran-3carbonyl chloride.

Пример 73.Example 73.

(3-Хлорфенил){3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил}метанон.(3-Chlorophenyl){3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl}methanone.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина и 3-хлорбензоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and 3-chlorobenzoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 74.Example 74.

3-[(3-Хлорфенил)этинил]-N-метокси-N-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)карбоксамид.3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N-methoxy-N-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина и К-метокси-К-метилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N-methoxy-N-methylcarbamoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 75.Example 75.

3-[(3-Хлорфенил)этинил]-К,К-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид.3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N,N-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N,N-dimethylcarbamoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 76.Example 76.

3-[(3-Хлорфенил)этинил]-К,К-диэтил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксамид.3-[(3-Chlorophenyl)ethynyl]-N,N-diethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N,N-diethylcarbamoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 77.Example 77.

Этил 3-[(3-хлорфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат.Ethyl 3-[(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(3-хлорфенил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и этилхлороформиата, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and ethyl chloroformate is believed to be preferred.

Пример 78.Example 78.

трет-Бутил 3-[(3-метилфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат.tert-Butyl 3-[(3-methylphenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Получали способом, описанным выше для соединения Примера 59, используя трет-бутил 3-бром6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7-карбоксилат вместо трет-бутил 3-бром-6,8-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата и используя 3-метилфенилацетилен вместо 3-этинилбензонитрила.Prepared as described above for the compound of Example 59 using tert-butyl 3-bromo6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7-carboxylate instead of tert-butyl 3-bromo-6,8-dihydro -5Nimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate and using 3-methylphenylacetylene instead of 3-ethynylbenzonitrile.

После снятия BOC защиты соединения Примера 78 (см. Соединение 60а для способа синтеза) полученное промежуточное соединение 3-[2-(м-толил)этинил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин подвергали взаимодействию, как описано для соединения Примера 60, с указанными реагентами и получали следующие соединения:After BOC deprotection of the compound of Example 78 (see Compound 60a for the synthetic method), the resulting intermediate 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine was subjected to reacting as described for the compound of Example 60 with the indicated reagents to give the following compounds:

Пример 79.Example 79.

К-Метокси-К-метил-3-[(3-метилфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)карбоксамид.N-Methoxy-N-methyl-3-[(3-methylphenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(м-толил)этинил]-5,6,7,8- 30 040603 тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и N-метокси-N-метилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was obtained in a different way, but its preparation from 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-5,6,7,8-30 040603 tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N-methoxy-N-methylcarbamoyl chloride, is assumed to be preferred.

Пример 80.Example 80.

N,N-Диметил-3-[(3-метилфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксамид.N,N-Dimethyl-3-[(3-methylphenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(м-толил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N,N-dimethylcarbamoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 81.Example 81.

Этил 3-[(3-метилфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат.Ethyl 3-[(3-methylphenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(м-толил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и этилхлороформиата, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and ethyl chloroformate is believed to be preferred.

Пример 82.Example 82.

N,N-Диэтил-3-[(3-метилфенил)этинил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксамид.N,N-Diethyl-3-[(3-methylphenyl)ethynyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxamide.

Соединение получали другим способом, но его получение из 3-[2-(м-толил)этинил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина и Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлорида, как предполагается, является предпочтительным.The compound was prepared in a different manner, but its preparation from 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine and N,N-diethylcarbamoyl chloride is believed to be preferred.

Пример 83.Example 83.

Биологический анализ.biological analysis.

Стабильно трансфицированные клеточные линии были созданы с использованием индуцибельных векторов экспрессии, кодирующих рецептор mGlu₅ человека, с использованием ТетрациклинРегулируемой Экспрессирующей системы, (система Т-REx™, Invitrogen, Life Technologies). Открытую рамку считывания (ORF) mGluR5 человека, охватывающую стоп-кодон, клонировали в вектор pcDNA4/TO/myc-His™ A, несущий TetO2. Инсерционный сайт представлял собой HindIII-PstI для рецепторов mGluR5. Полученные конструкции затем трансфицировали в клеточную линию T-REx СНО™ с использованием протокола FuGENE (Roche); клеточная линия СНО T-REx™ стабильно экспрессирует репрессор Tet (из плазмиды pcDNA6/TR) при селекции с использованием бластицидина 10 мкг/мл. Стабильные клоны получали путем селекции с зеоцином 1 мг/мл и выдерживания в среде ULTRA СНО (LONZA) с добавлением диализованного FBS, зеоцина, бластицидина при 37°C, в атмосфере 5% СО₂. Экспрессию рецепторов h-mGluR5 вновь активировали при помощи тетрациклина 1 мкг/мл в течение 18 ч перед экспериментом по связыванию, в то время как экспрессию рецепторов h-mGluR5 вновь активировали при помощи соответственно 3 и 10 нг/мл тетрациклина в течение 18 ч перед экспериментом по определению флуоресценции кальция.Stably transfected cell lines were generated using inducible expression vectors encoding the human mGlu ₅ receptor using the Tetracycline Regulated Expression System, (T-REx™ system, Invitrogen, Life Technologies). The human mGluR5 open reading frame (ORF) spanning the stop codon was cloned into the pcDNA4/TO/myc-His™ A vector carrying TetO2. The insertion site was HindIII-PstI for mGluR5 receptors. The resulting constructs were then transfected into the T-REx CHO™ cell line using the FuGENE protocol (Roche); the CHO cell line T-REx™ stably expresses the Tet repressor (from the plasmid pcDNA6/TR) when selected using blasticidin 10 μg/ml. Stable clones were obtained by selection with zeocin 1 mg/ml and incubation in ULTRA CHO (LONZA) medium supplemented with dialyzed FBS, zeocin, blasticidin at 37°C, in an atmosphere of 5% CO ₂ . h-mGluR5 receptor expression was reactivated with tetracycline 1 μg/mL for 18 h before the binding experiment, while h-mGluR5 receptor expression was reactivated with 3 and 10 ng/mL tetracycline, respectively, for 18 h before the binding experiment. by determination of calcium fluorescence.

Пример 84.Example 84.

Анализ связывания радиолиганда на нативном mGluR5 и подтипах рецептора mGluR5.Radioligand binding assay on native mGluR5 and mGluR5 receptor subtypes.

Сродство к подтипам трансмембранного глутаматного метаботропного рецептора mGluR5 оценивали в соответствии с методами Андерсона (Anderson et а1., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2002), Vol. 303(3), p. 1044-51) с некоторыми модификациями. Клонированный mG1uR5 получали путем ресуспендирования клеток СНО T-REx h-mG1uR5 (50 мкг/лунка) в 20 мМ HEPES, 2 мМ MgC1₂, 2 мМ СаС1₂, pH 7,4, которые затем инкубировали в конечном объеме 1 мл в течение 60 мин при 25°C с 4 нМ [³H]MPEP в отсутствие или в присутствии конкурирующих лекарственных средств. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ MPEP. Инкубацию останавливали добавлением холодного трис-буфера pH 7,4 и быстрой фильтрацией через фильтры Fi1termat 1204-401 (Perkin E1mer), предварительно обработанные 0,2% полиэтиленимином. Затем фильтры промывали холодным буфером и радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, подсчитывали с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии (Betap1ate 1204 BS-Wa11ac). Сродство (Ki) соединений по настоящему изобретению к рецептору mG1u₅ составляет от 0,1 до 1000 нМ. Например, соединение Примера 8 имеет Ki=33,75 нМ, а соединение Примера 40 имеет Ki=32 нМ.Subtype affinity for the transmembrane glutamate metabotropic receptor mGluR5 was assessed according to the methods of Anderson (Anderson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2002), Vol. 303(3), p. 1044-51) with some modifications. Cloned mG1uR5 was prepared by resuspending CHO T-REx h-mG1uR5 cells (50 μg/well) in 20 mM HEPES, 2 mM MgCl ₂ , 2 mM CaCl ₂ , pH 7.4, which were then incubated in a final volume of 1 ml for 60 min at 25°C with 4 nM [ ³ H]MPEP in the absence or presence of competing drugs. Non-specific binding was determined in the presence of 10 μm MPEP. The incubation was stopped by the addition of cold Tris buffer pH 7.4 and rapid filtration through Fitermat 1204-401 filters (Perkin E1mer) pre-treated with 0.2% polyethyleneimine. The filters were then washed with cold buffer and the radioactivity remaining on the filters was counted using liquid scintillation spectrometry (Betap1ate 1204 BS-Wa11ac). The affinity (Ki) of the compounds of the present invention for the mG1u ₅ receptor ranges from 0.1 to 1000 nM. For example, the compound of Example 8 has a Ki=33.75 nM and the compound of Example 40 has a Ki=32 nM.

Пример 85.Example 85.

Определение функциональной активности рецептора mG1u₅ путем измерения флуоресценции кальция.Determination of the functional activity of the mG1u ₅ receptor by measuring calcium fluorescence.

Клетки высевали в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном при плотности 80000 клеток/лунка в RPMI (без фенолового красного, без L-глутамина; Gibco LifeTechno1ogies, CA) с добавлением 10% диализованного FBS. После 18-часовой инкубации с тетрациклином клетки нагружали 2 мМ Са²⁺-чувствительным флуоресцентным красителем F1uo-4/AM (Mo1ecu1ar Probes) в сбалансированном физиологическом растворе Хэнкса (HBSS, Gibco LifeTechno1ogies, CA) с 20 мкМ Hepes (Sigma) и 2,5 мМ пробенецида (Sigma) в течение 1 ч при 37°C. Клетки промывали три раза HBSS для удаления внеклеточного красителя. Сигналы флуоресценции измеряли с использованием микропланшет-ридера для определения флуоресценции F1exstation III (Mo1ecu1ar Devices) с интервалами отбора проб 1,5 с в течение 60 с.Cells were seeded in 96-well black-walled clear bottom plates at 80,000 cells/well in RPMI (no phenol red, no L-glutamine; Gibco LifeTechnology, CA) supplemented with 10% dialyzed FBS. After 18 hours of incubation with tetracycline, cells were loaded with 2 mM Ca ²⁺ -sensitive fluorescent dye F1uo-4/AM (Mo1ecu1ar Probes) in Hanks' Balanced Saline Solution (HBSS, Gibco LifeTechno1ogies, CA) with 20 μM Hepes (Sigma) and 2, 5 mM probenecid (Sigma) for 1 h at 37°C. Cells were washed three times with HBSS to remove extracellular dye. Fluorescence signals were measured using an F1exstation III fluorescence microplate reader (Mo1ecu1ar Devices) at sampling intervals of 1.5 s for 60 s.

Эффективность антагониста определяли с использованием EC₈₀ квисквалата, используемого в качестве агониста, и потенцирование активации mG1u₅ определяли с использованием EC₂₀ агониста (квискваAntagonist potency was determined using the EC ₈₀ quisqualate used as the agonist and potentiation of mG1u ₅ activation was determined using the EC ₂₀ agonist (quisquat

--

Claims

lata or glutamate). Compounds were applied 10 min prior to agonist application. For calcium binding and analysis studies, compounds were dissolved in DMSO or demineralized water depending on their solubility. All indicated doses were doses of the corresponding salts or bases. The compounds of the present invention have shown positive or negative allosteric modulator activity. For example, the compound of Example 8 showed a positive _EC50 allosteric activity of 294.5 nM. For example, the compound of Example 40 has negative allosteric modulator activity of IC ₅₀ =60.9 nM.

Statistical analysis.

Inhibition curves for test compounds on native and cloned mGluR1 and mGluR5 subtypes were determined by non-linear regression analysis using Prism 4.0 software (Graphpad, San Diego, CA). IC ₅₀ values and Hill's pseudo-slopes were determined using the software. Inhibition constant values Ki were calculated according to the equation K _i =IC ₅₀ /(1+[L]/K _d ), where [L] represents the radioligand concentration and K _d represents the equilibrium dissociation constant of the radioligand-receptor complex (Cheng et al. , Biochem Pharmacol (1973), Vol 22, pp 3099-3108).

CLAIM

A compound selected from the group consisting of:

DU tert-butyl 3-(2-phenylethynyl)-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate

N--N H ₃ C tert-butyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate Ν --N H ₃ C ° methyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate

N--N H _E S O ethyl 3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxylate u/ H ₃ C O N-MeTOKCH-N-methyl-3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] - 6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazine-7 -carboxamide

Ν --- Ν ° H ₃ C Ν, Ν-d imethyl-3 - [2- (m-tolyl) ethynyl] -6,8 dihydro-5H- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pyrazine7-carboxamide N--N G ST H ₃ С ° Ν,Ν -diethyl-3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyrazine7-carboxamide

- 32 040603

Ν--Ν ςτ^δ/) H ₃ C -a] pyrazin7-yl] methanone N---N H ₃ C ([3-[2-(m-tolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3 -a]pyrazin-7-yl]-( 1 piperidyl) methanone

9^δγ ^ο H ₃ C [3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8-d ihydro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl ]-pyrrolidin-1-yl-methanone N---N 1 j \V A / ⁰ H3C (3-chlorophenyl)- [3-[2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl]methanone _χχ o H ₃ C morpholino-[3 - [2-(m-tolyl)ethynyl] -6,8dihydro-5H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl] _methanone [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7-carboxylate rvAX / ip ί ' ⁴ A |^cnc / O A CI tert-butyl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6, 8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 7-carboxylate N---N J to 1 o Cl 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-H N-dimethyl- 6,8-dihydro-5Н-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7-carboxamide

- 33 040603 < ^CH1 D ⁰ Cl -7-carboxamide Cl O [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]pyrrolidin-1 -yl-methanone ρ^δ _γ 0 o [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7 -yl]-(1-piperidyl)methanone N--N O CI [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazin-7-yl]morpholino-methanone

GU A' o Cl oAS Af ^ ^CHNe K CH3

A ii 1 ' yA A/ y/ ^SN z CI ° methyl 3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazine7-carboxylate °'^/ ^CHne o ° ethyl 3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7-carboxylate

- 34 040603

Ν--N 7/ k (χ Μ 1 v k y Αγ ^ Cl ⁰ 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]^-methoxy-N-methyl-6,8-dihydro-5H-[1.2, 4]triazolo[4,3a] pyrazine-7-carboxamide / 0 Cl ]pyrazin-7-yl]-(2furyl)methanone < ^cnc at H3C N,X-diethyl-3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide CI (3-chlorophenyl)-[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-7yl] methanone yy H ₃ C 0 ethyl 3-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethynyl]-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a] pyrazine 7-carboxylate ^α ^ν '^ ^ζ °' ^ ° ^Η3 / 0 H ₃ C methyl 3 - [2- (6-methyl-2-pyridyl) ethynyl] - 6,8-dihydro-5H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate ,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine7-carboxylate АА CI ethyl 3 - [2-(4-chloro-2-pyridyl)ethynyl] -6,8dihydro-5Н-[1,2,4] triazolo[4,3-а]pyrazine7-carboxylate

- 35 040603

Cl ο-Ά o (3-chlorophenyl)-[3-(2-phenylethynyl)-6,8dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl] methanone A K. / // CH ₃ N tert-butyl 3-[2-(3-cyano-5-fluorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine -7carboxylate y Oy' G ° /// Ν ethyl 3 - [2-(3-cyano-5-fluorophenyl)ethynyl] - 6,8-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4, 3 - a] pyrazine-7-carboxylate GgA ί H ₃ C ⁰ N-ethyl-N-methyl-3 - [2- (m-tolyl) ethynyl] -6,8 dihydro-5H-[1,2,4 ]triazolo[4,3-а]pyrazine7-carboxamide

Ν - - n _} with ° ^ (2-methoxyethyl) -M-methyl-3- [2- (mtolyl) ethynyl] -6,8-dihydro-5H [1,2,4] triazolo [4,3- a] pyrazine-7carboxamide N--N ''n-D A A XN Ns _x ^ ^CH 3 Cl O 3 - [2- (3 -chlorophenyl) ethynyl] -N-ethyl-N - methyl-6,8- dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxamide

Ν--Ν g ° 3 -[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-X-(2methoxyethyl)-X-methyl-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazine-7carboxamide N-- ^N C H 3 yA MaD' H ₃ C U CH3 n-isopropyl-N-methyl-3-[2-(mtolyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide

- 36 040603 c.i. 2,2-dimethylpropyl 3-[2-(3- chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate N---N L 1 g T 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-M-(2,2dimethylpropyl)-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7carboxamide (3-chlorophenyl )-[3-(2-cyclohexylethynyl)6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]methanone N—N ρ^Ύχο Cl 0 [3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]phenyl methanone

N--N Cl O [3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(mtolyl ) methanone N--NV A F O (3-chlorophenyl)- [3-[2-(3-fluorophenyl) ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazin-7yl] methanone. JL CI o (3-chlorophenyl)-[3-[2-(4-chloro-2pyridyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl ] methanone Cl O ^F trifluoromethyl)phenyl]methanone

- 37 040603

St OyU [ N 3 -(2-(7-(3-chlorobenzoyl)-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3yl]ethynyl]benzonitrile Cl tetrahydropyran-4-yl 3-(2-(3- chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazine-7carboxylate

H ₃ C o (3-chlorophenyl) -[3 - [2-(6-methyl-2pyridyl)ethynyl] -6,8-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine- 7yl] methanone N---N 3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-M-(2-pyridyl)6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3а]pyrazine -7-carboxamide

N-- _N - J \\ p 1 Γν \=» L ' A /— ^CH3 a || [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-а]pyrazin-7-yl]-(4,5-dimethyl -2-furyl) methanone ^С| ° CH ₃ ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxamide pl A' [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(4-methyl-2-furyl)methanone CI 0 [3-(2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-6,8-dihydro5H-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl](2,2-dimethylmorpholin-4-yl)methanone