EA040374B1 - METHOD FOR TREATMENT OR ALLEVIATION OF METABOLIC DISORDERS USING GASTRIC INHIBITOR PEPTIDE RECEPTOR (GIPR) BINDING PROTEINS IN COMBINATION WITH GLP-1 AGONISTS - Google Patents
METHOD FOR TREATMENT OR ALLEVIATION OF METABOLIC DISORDERS USING GASTRIC INHIBITOR PEPTIDE RECEPTOR (GIPR) BINDING PROTEINS IN COMBINATION WITH GLP-1 AGONISTS Download PDFInfo
- Publication number
- EA040374B1 EA040374B1 EA201891323 EA040374B1 EA 040374 B1 EA040374 B1 EA 040374B1 EA 201891323 EA201891323 EA 201891323 EA 040374 B1 EA040374 B1 EA 040374B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gipr
- antigen
- antibody
- ips
- binding protein
- Prior art date
Links
Description
Область изобретенияField of invention
Данное изобретение относится к лечению или устранению метаболических нарушений, таких как диабет 2-го типа, повышенный уровень глюкозы, повышенный уровень инсулина, ожирение, неалкогольный стеатогепатит или сердечно-сосудистые болезни, используя антигенсвязывающий белок, специфичный к рецептору желудочного ингибиторного пептида (GIPR).The present invention relates to the treatment or elimination of metabolic disorders such as type 2 diabetes, elevated glucose, elevated insulin, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, or cardiovascular disease using an antigen-binding protein specific for the gastric inhibitory peptide receptor (GIPR).
Уровень техникиState of the art
Глюкозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) представляет собой единый 42-аминокислотный пептид, выделенный из K-клеток в тонком кишечнике (двенадцатиперстной кишке и тощей кишке). Человеческий GIP производится путем процессинга proGIP, 153 аминокислотного предшественника, который кодируется геном, локализованным в хромосоме 17q (Inagaki et al., Mol. Endocrinol. 1989; 3:1014-1021; Fehmann et al. Endocr. Rev. 1995; 16:390-410). GIP ранее назывался желудочным ингибирующим полипептидом.Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) is a single 42-amino acid peptide isolated from K cells in the small intestine (duodenum and jejunum). Human GIP is produced by processing proGIP, a 153 amino acid precursor that is encoded by a gene located on chromosome 17q (Inagaki et al., Mol. Endocrinol. 1989; 3:1014-1021; Fehmann et al. Endocr. Rev. 1995; 16:390 -410). GIP was formerly referred to as gastric inhibitory polypeptide.
Секреция GIP индуцируется приемом пищи. GIP имеет ряд физиологических эффектов в тканях, включая содействие накапливанию жира в адипоцитах и содействие функции β-клеток островка Лангернаса и глюкозозависимой секреции инсулина. GIP и глюкагоноподобный полипептид-1 (GLP-1) известны как инсулинотропные факторы (инкретины). Интактный GIP быстро разрушается дипептидилпептидазой IV (DPPIV) до неактивной формы. Инсулинотропный эффект GIP утрачивается у пациентов с диабетом 2-го типа, в то время как эффект инкретина GLP-1 остается неизменным (Nauck et al. J. Clinc. Invest. 1993; 91:301-307).GIP secretion is induced by food intake. GIP has a number of physiological effects in tissues, including promoting fat accumulation in adipocytes and promoting islet β-cell function and glucose-dependent insulin secretion. GIP and glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) are known as insulinotropic factors (incretins). Intact GIP is rapidly degraded by dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) to an inactive form. The insulinotropic effect of GIP is lost in patients with type 2 diabetes, while the effect of GLP-1 incretin remains intact (Nauck et al. J. Clinc. Invest. 1993; 91:301-307).
Рецептор GIP (GIPR) является членом секретин-глюкагонового семейства рецепторов, связанных с G-белками (GPCR), имеющих внеклеточный N-конец, семь трансмембранных доменов и внутриклеточный C-конец. N-концевые внеклеточные домены данного семейства рецепторов обычно гликозилируются и формируют домен распознавания и связывания рецептора. GIPR имеет высокую экспрессию в ряде тканей, включая поджелудочную железу, кишечник, жировую ткань, сердце, гипофиз, кору надпочечников и мозг (Usdin et al., Endocrinology, 1993, 133:2861-2870). GIPR человека содержит 466 аминокислот и кодируется геном, расположенным на хромосоме 19q13.3 (Gremlich et al., Diabetes. 1995; 44:1202-8; Volz et al., FEBS Lett. 1995, 373:23-29). Исследования дают основания для предположения о том, что альтернативный сплайсинг мРНК приводит к продуцированию рецепторов GIP различной длины у человека, крысы и мыши.The GIP receptor (GIPR) is a member of the secretin-glucagon family of G protein-coupled receptors (GPCRs) having an extracellular N-terminus, seven transmembrane domains, and an intracellular C-terminus. The N-terminal extracellular domains of this family of receptors are typically glycosylated and form the recognition and binding domain of the receptor. GIPR is highly expressed in a number of tissues including the pancreas, intestine, adipose tissue, heart, pituitary, adrenal cortex and brain (Usdin et al., Endocrinology, 1993, 133:2861-2870). Human GIPR contains 466 amino acids and is encoded by a gene located on chromosome 19q13.3 (Gremlich et al., Diabetes. 1995; 44:1202-8; Volz et al., FEBS Lett. 1995, 373:23-29). Research suggests that alternative mRNA splicing results in the production of GIP receptors of varying length in humans, rats, and mice.
Нокаутные по GIPR (Gipr’/_) мыши устойчивы к набору массы, вызванной рационом с высоким содержанием жиров, и имеют улучшенные чувствительность к инсулину и липидные спектры. (Yamada et al., Diabetes. 2006, 55:S86; Miyawaki et al., Nature Med. 2002, 8:738-742). Кроме того, новая малая молекула SKL-14959, являющаяся антагонистом GIPR, предотвращает ожирение и устойчивость к инсулину (Diabetologia, 2008, 51:S373, 44th EASD Annual meeting poster).GIPR knockout (Gipr' /_ ) mice are resistant to high fat diet-induced weight gain and have improved insulin sensitivity and lipid spectra. (Yamada et al., Diabetes. 2006, 55:S86; Miyawaki et al., Nature Med. 2002, 8:738-742). In addition, the novel small molecule GIPR antagonist SKL-14959 prevents obesity and insulin resistance (Diabetologia, 2008, 51:S373, 44th EASD Annual meeting poster).
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой пептид с 31 аминокислотой, полученный из гена проглюкагона. Он секретируется L-клетками кишечника и высвобождается в ответ на прием пищи для индукции секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы (Diabetes, 2004, 53:S3, 205214). В дополнение к эффектам инкретина, GLP-1 также снижает секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка и уменьшает потребление калорий (Diabetes Care, 2003, 26(10):2929-2940). GLP-1 проявляет свои эффекты путем активации рецептора GLP-1, который относится к классу В рецепторов, связанных с G-белком (Endocrinology, 1993, 133(4):1907-10). Функция GLP-1 ограничена быстрым разрушением ферментом DPP-IV, в результате чего период полужизни составляет примерно 2 мин. Недавно были разработаны длительно действующие агонисты рецептора GLP-1, такие как эксенатид, лираглутид, дулаглутид, и в данное время они применяются для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2-го типа. Кроме того, агонисты рецептора GLP-1 также способствуют снижению массы тела, а также снижению уровня артериального давления и уровней холестерина в плазме у пациентов (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23:4011-4018).Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a 31 amino acid peptide derived from the proglucagon gene. It is secreted by intestinal L cells and released in response to food intake to induce insulin secretion from pancreatic β cells (Diabetes, 2004, 53:S3, 205214). In addition to the effects of incretin, GLP-1 also reduces glucagon secretion, delays gastric emptying, and reduces caloric intake (Diabetes Care, 2003, 26(10):2929-2940). GLP-1 exerts its effects by activating the GLP-1 receptor, which belongs to the B class of G protein-coupled receptors (Endocrinology, 1993, 133(4):1907-10). The function of GLP-1 is limited by rapid degradation by the DPP-IV enzyme resulting in a half-life of approximately 2 minutes. Recently, long-acting GLP-1 receptor agonists such as exenatide, liraglutide, dulaglutide have been developed and are currently used to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. In addition, GLP-1 receptor agonists also promote weight loss as well as lower blood pressure and plasma cholesterol levels in patients (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23:4011-4018).
В совокупности эти связи с ожирением и устойчивостью к инсулину подразумевают то, что ингибирование GIPR является полезным подходом для терапевтического вмешательства как в качестве монотерапии, так и в сочетании с GLP-1.Taken together, these associations with obesity and insulin resistance imply that GIPR inhibition is a useful approach for therapeutic intervention, either alone or in combination with GLP-1.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В одном аспекте согласно данному изобретению предложен способ лечения субъекта с метаболическим нарушением, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, который специфически связывается с белком, имеющим аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью GIPR. В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения субъекта с метаболическим нарушением, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества агониста рецептора GLP-1 и терапевтически эффективного количества антагониста GIPR, который специфически связывается с белком, имеющим аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью GIPR. В одном варианте осуществления метаболическое нарушение пред- 1 040374 ставляет собой нарушение метаболизма глюкозы. В другом варианте осуществления нарушения метаболизма глюкозы включает в себя гипергликемию и введение антигенсвязывающего белка снижает уровень глюкозы в плазме. В другом варианте осуществления нарушение метаболизма глюкозы включает в себя гиперинсулинемию и введение антигенсвязывающего белка уменьшает уровень инсулина в плазме. В другом варианте осуществления нарушение метаболизма глюкозы включает в себя отсутствие толерантности к глюкозе и введение антигенсвязывающего белка уменьшает возрастающую толерантность к глюкозе. В другом варианте осуществления нарушение метаболизма глюкозы включает в себя устойчивость к инсулину и введение антигенсвязывающего белка снижает устойчивость к инсулину. В другом варианте осуществления нарушение метаболизма глюкозы включает в себя сахарный диабет. В другом варианте осуществления субъект страдает от ожирения. В другом варианте осуществления введение антигенсвязывающего белка снижает массу тела у субъекта с ожирением. В другом варианте осуществления введение антигенсвязывающего белка снижает набор массы тела у субъекта с ожирением. В другом варианте осуществления введение антигенсвязывающего белка уменьшает массу жира у субъекта с ожирением. В другом варианте осуществления нарушение метаболизма глюкозы включает в себя устойчивость к инсулину и введение антигенсвязывающего белка снижает устойчивость к инсулину у субъекта с ожирением. В другом варианте осуществления введение антигенсвязывающего белка уменьшает стеатоз печени у субъекта с ожирением, имеющего возросший стеатоз печени. В другом варианте осуществления введение антигенсвязывающего белка уменьшает содержание жира в печени у субъекта с ожирением, имеющего повышенное содержание жира в печени.In one aspect, the invention provides a method of treating a subject with a metabolic disorder comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an antigen-binding protein that specifically binds to a protein having an amino acid sequence that has at least 90% amino acid sequence identity with the amino acid sequence of GIPR. In one aspect, the invention relates to a method of treating a subject with a metabolic disorder comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist and a therapeutically effective amount of a GIPR antagonist that specifically binds to a protein having an amino acid sequence having at least 90% amino acid identity. sequences with the amino acid sequence GIPR. In one embodiment, the metabolic disorder is a disorder of glucose metabolism. In another embodiment, disorders of glucose metabolism include hyperglycemia and administration of an antigen-binding protein lowers plasma glucose levels. In another embodiment, the disorder of glucose metabolism includes hyperinsulinemia and administration of an antigen-binding protein decreases plasma insulin levels. In another embodiment, the impaired glucose metabolism includes glucose intolerance and administration of an antigen binding protein reduces the increasing glucose tolerance. In another embodiment, the impairment of glucose metabolism includes insulin resistance and administration of an antigen-binding protein reduces insulin resistance. In another embodiment, the disorder of glucose metabolism includes diabetes mellitus. In another embodiment, the subject is obese. In another embodiment, administration of an antigen-binding protein reduces body weight in an obese subject. In another embodiment, administration of an antigen-binding protein reduces weight gain in an obese subject. In another embodiment, administration of an antigen-binding protein reduces fat mass in an obese subject. In another embodiment, the impaired glucose metabolism includes insulin resistance, and administration of an antigen-binding protein reduces insulin resistance in an obese subject. In another embodiment, administration of an antigen-binding protein reduces hepatic steatosis in an obese subject having increased hepatic steatosis. In another embodiment, administration of an antigen-binding protein reduces liver fat in an obese subject having elevated liver fat.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агониста рецептора GLP-1 в комбинации с введением по меньшей мере одного антагониста GIPR, который при введении субъекту с симптомами нарушения метаболизма обеспечивает устойчивые положительные эффекты.In one aspect, the invention relates to a method of treatment comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of at least one GLP-1 receptor agonist in combination with administering at least one GIPR antagonist which, when administered to a subject with metabolic symptoms, provides sustained beneficial effects.
В одном варианте осуществления введение по меньшей мере одного агониста рецептора GLP-1 в комбинации с введением по меньшей мере одного антагониста GIPR обеспечивает устойчивые положительные эффекты по меньшей мере для одного симптома метаболического нарушения.In one embodiment, administration of at least one GLP-1 receptor agonist in combination with administration of at least one GIPR antagonist provides sustained beneficial effects for at least one symptom of a metabolic disorder.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные GLP-1 и антагониста GIPR объединяют перед введением субъекту.In one embodiment, a therapeutically effective GLP-1 and a GIPR antagonist are combined prior to administration to a subject.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные GLP-1 и антагониста GIPR вводят субъекту последовательно.In one embodiment, the therapeutically effective GLP-1 and the GIPR antagonist are administered sequentially to the subject.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные количества количества количества агониста агониста агониста рецептора рецептора рецептораIn one embodiment, a therapeutically effective amount of an agonist amount of an agonist of a receptor receptor agonist
GLP-1 и антагониста GIPR представляют собой синергически эффективные количества.GLP-1 and the GIPR antagonist are synergistically effective amounts.
В одном варианте осуществления молярное соотношение агониста рецептора GLP-1 к антагонисту GIPR составляет от около 1:1 до 1:110, от 1:1 до 1:100, от 1:1 до 1:75, от 1:1 до 1:50, от 1:1 до 1:25, от 1:1 до 1:10, от 1:1 до 1:5, и 1:1.In one embodiment, the molar ratio of GLP-1 receptor agonist to GIPR antagonist is about 1:1 to 1:110, 1:1 to 1:100, 1:1 to 1:75, 1:1 to 1: 50, 1:1 to 1:25, 1:1 to 1:10, 1:1 to 1:5, and 1:1.
В одном варианте осуществления молярное соотношение антагониста GIPR к агонисту рецептора GLP-1 составляет от около 1:1 до 1:110, от 1:1 до 1:100, от 1:1 до 1:75, от 1:1 до 1:50, от 1:1 до 1:25, от 1:1 до 1:10, и от 1:1 до 1:5.In one embodiment, the molar ratio of GIPR antagonist to GLP-1 receptor agonist is about 1:1 to 1:110, 1:1 to 1:100, 1:1 to 1:75, 1:1 to 1: 50, 1:1 to 1:25, 1:1 to 1:10, and 1:1 to 1:5.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 применяют в комбинации с антагонистом GIPR в терапевтически эффективных молярных соотношениях между около от 1:1,5 до 1:150, предпочтительно от 1:2 до 1:50.In one embodiment, a GLP-1 receptor agonist is used in combination with a GIPR antagonist in therapeutically effective molar ratios between about 1:1.5 to 1:150, preferably 1:2 to 1:50.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 и антагонист GIPR присутствуют в дозах, которые составляют по меньшей мере около от 1,1 до 1,4, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз ниже, чем дозы каждого отдельного соединения, необходимые для лечения патологии и/или заболевания.In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist and GIPR antagonist are present at doses that are at least about 1.1 to 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 times lower than the doses of each individual compound needed to treat the pathology and/or disease.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 представляет собой GLP-1(7-37) или аналог GLP-1(7-37).In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist is GLP-1(7-37) or a GLP-1(7-37) analogue.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 выбирают из группы, состоящей из эсзенатида, лираглутида, ликсисенатида, альбиглутида, дулаглутида, семиглутида и таспоглутида.In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist is selected from the group consisting of essenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semiglutide, and taspoglutide.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 выбирают из группы, состоящей из:In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist is selected from the group consisting of:
GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184);GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184);
GLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 3185);GLP-1(7-36)-NH 2 (SEQ ID NO: 3185);
лираглутида; альбиглутида; таспоглутида; дулаглутида, семаглутида; LY2428757;liraglutide; albiglutide; taspoglutide; dulaglutide, semaglutide; LY2428757;
дезамино-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37) (коровый пептид, описанный как SEQ ID NO: 3222);desamino-His 7 ,Arg 26 ,Lys 34 (N ε -(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) (core peptide described as SEQ ID NO: 3222);
дезамино-His7,Arg26,Lys34(Nε-октаноил)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223);deamino-His 7 ,Arg 26 ,Lys 34 (Nε-octanoyl)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223);
Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224);Arg 26.34 , Lys 38 (N ε -(ω-carboxypentadecanoyl))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224);
Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-гексадеканоил)))-GLP-1(7-36) (коровый пептид, описанный как SEQ ID NO: 3225);Arg 26.34 , Lys 36 (N ε -(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-36) (core peptide described as SEQ ID NO: 3225);
Aib8’35,Arg26’34,Phe31-GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186);Aib 8 ' 35 , Arg 26 ' 34 , Phe 31 -GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186);
HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34GXaa36Xaa37; причем Xaa3 представляет собой A, V, или G; Xaa22 представляет собой G, K или E; Xaa23 представляет собой Q или K; Xaa30 HXaa 8 EGTFTSDVSSYLEXaa 22 Xaa 23 AAKEFIXaa 30 WLXaa 33 Xaa 34 GXaa 36 Xaa 37 ; wherein Xaa 3 is A, V, or G; Xaa 22 is G, K or E; Xaa 23 is Q or K; Xaa 30
- 2 040374 представляет собой A или E; Xaa33 представляет собой V или K; Xaa34 представляет собой K, N, или R; Xaa36 представляет собой R или G и Xaa37 представляет собой G, H, P, или отсутствует (SEQ ID NO: 3187);- 2 040374 is A or E; Xaa 33 is V or K; Xaa 34 is K, N, or R; Xaa 36 is R or G; and Xaa 37 is G, H, P, or absent (SEQ ID NO: 3187);
Arg34-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188); Glu30-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189);Arg 34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188); Glu 30 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189);
Lys22-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190); Gly836,Glu22-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191);Lys 22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190); Gly 836 ,Glu 22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191);
Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192);Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192);
Gly8’36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193);Gly 8 ' 36 ,Glu 22 ,Lys 33 ,Asn 34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193);
Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194);Val 8 ,Glu 22 ,Lys 33 ,Asn 34 ,Gly 36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194);
Gly8’36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195);Gly 8 ' 36 ,Glu 22 ,Pro 3 7-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195);
Val8,Glu22,Gly36Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196);Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 Pro 37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196);
Gly8’36,Glu22,Lys33,Asn34,Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197);Gly 8 ' 36 , Glu 22 , Lys 33 , Asn 34 , Pro 3 7-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197);
Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198);Val 8 , Glu 22 , Lys 33 , Asn 34 , Gly 36 , Pro 37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198);
Gly836,Glu22-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199);Gly 836 ,Glu 22 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199);
Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200);Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200);
Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201) иVal 8 ,Glu 22 ,Asn 34 ,Gly 36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201) and
Gly8’36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202).Gly 8 ' 36 ,Glu 22 ,Asn 34 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202).
В другом варианте осуществления субъект является млекопитающим. В другом варианте осуществления субъект является человеком. В другом варианте осуществления GIPR представляет собой GIPR человека. В другом варианте осуществления введение осуществляют путем парентеральной инъекции. В другом варианте осуществления введение осуществляют подкожной инъекцией.In another embodiment, the subject is a mammal. In another embodiment, the subject is a human. In another embodiment, the GIPR is human GIPR. In another embodiment, administration is by parenteral injection. In another embodiment, administration is by subcutaneous injection.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложен антигенсвязывающий белок, который специфически связывается с полипептидом GIPR человека и ингибирует активацию GIPR лигандом GIP. В одном варианте осуществления, антигенсвязывающий белок ингибирует связывание GIP-лиганда с GIPR. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок является антигенсвязывающим белком человека. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок является человеческим антителом. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок является моноклональным антителом.In another aspect, the invention provides an antigen-binding protein that specifically binds to a human GIPR polypeptide and inhibits GIPR activation by a GIP ligand. In one embodiment, the antigen binding protein inhibits the binding of a GIP ligand to GIPR. In another embodiment, the antigen-binding protein is a human antigen-binding protein. In another embodiment, the antigen binding protein is a human antibody. In another embodiment, the antigen binding protein is a monoclonal antibody.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антигенсвязывающий белок согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления.In another aspect, this invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one antigen-binding protein according to any of the above embodiments.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антигенсвязывающий белок согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления.In another aspect, the invention provides a nucleic acid molecule encoding an antigen-binding protein according to any of the above embodiments.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложен вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенсвязывающий белок согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления.In another aspect, the invention provides a vector comprising a nucleic acid molecule encoding an antigen-binding protein according to any of the above embodiments.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложена клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенсвязывающий белок согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления, или вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей антигенсвязывающий белок согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен антигенсвязывающий белок, который специфически связывается с полипептидом GIPR человека, который экспрессируется вектором. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен способ получения антигенсвязывающего белка согласно любому из вышеприведенных вариантов осуществления, причем способ включает экспрессию антигенсвязывающего белка в клетке-хозяине, которая секретирует антигенсвязывающий белок, а затем очистку антигенсвязывающего белка от клеточной культуральной среды. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен антигенсвязывающий белок, который специфически связывается с полипептидом GIPR человека, выделенный из клетки-хозяина. В другом аспекте согласно данному изобретению предложен антигенсвязывающий белок по любому из вышеприведенных вариантов осуществления или фармацевтическая композиции по любому из вышеприведенных вариантов осуществления для применения в терапии.In another aspect, the invention provides a host cell comprising a nucleic acid molecule encoding an antigen-binding protein according to any of the above embodiments, or a vector comprising a nucleic acid molecule encoding an antigen-binding protein according to any of the above embodiments. In another aspect, the invention provides an antigen-binding protein that specifically binds to a human GIPR polypeptide that is expressed by the vector. In another aspect, the invention provides a method for producing an antigen-binding protein according to any of the above embodiments, the method comprising expressing the antigen-binding protein in a host cell that secretes the antigen-binding protein, and then purifying the antigen-binding protein from the cell culture medium. In another aspect, the invention provides an antigen-binding protein that specifically binds to a human GIPR polypeptide isolated from a host cell. In another aspect, the present invention provides an antigen binding protein of any of the above embodiments or a pharmaceutical composition of any of the above embodiments for use in therapy.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
Фиг. 1. Мышиный фармакодинамический анализ для тестирования антител к GIPR - План исследования.Fig. 1. Mouse pharmacodynamic assay for anti-GIPR antibody testing - Study design.
Фиг. 2. Антитело 2.63.1 к GIPR антагонизирует GIP-индуцированную секрецию инсулина.Fig. 2. Antibody 2.63.1 to GIPR antagonizes GIP-induced insulin secretion.
Фиг. 3. Постоянное лечение мышей с ожирением, вызванным рационом, с помощью антитела 2.63.1 к GIPR - План исследования.Fig. 3. Chronic treatment of diet-induced obese mice with anti-GIPR antibody 2.63.1 - Study design.
Фиг. 4. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению набора массы тела.Fig. 4. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in body weight gain.
Фиг. 5. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению массы жира.Fig. 5. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in fat mass.
Фиг. 6. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению масс эпидидимальной белой жировой ткани.Fig. 6. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in the mass of epididymal white adipose tissue.
Фиг. 7. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению уровней глюкозы натощак.Fig. 7. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in fasting glucose levels.
Фиг. 8. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению уровней инсулина.Fig. 8. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in insulin levels.
- 3 040374- 3 040374
Фиг. 9. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к улучшенной толерантности к глюкозе..Fig. 9. Antibody 2.63.1 to GIPR results in improved glucose tolerance.
Фиг. 10. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению общего холестерина и триглицеридов в сыворотке.Fig. 10. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in total cholesterol and triglycerides in serum.
Фиг. 11. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к уменьшению микровезикулярного изменения гепатоцитов и соответствующего накопления липидов.Fig. 11. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in microvesicular changes in hepatocytes and the corresponding lipid accumulation.
Фиг. 12. Антитело 2.63.1 к GIPR приводит к уменьшению массы печени и содержания триглицеридов.Fig. 12. Antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in liver weight and triglyceride content.
Фиг. 13. Сниженное воспаление и сниженное количество адипоцитов, окруженных инфильтрируемыми макрофагами, в эпидидимальной белой жировой ткани как результат лечения с помощью антитела 2.63.1 к GIPR.Fig. 13. Reduced inflammation and reduced number of adipocytes surrounded by infiltrated macrophages in epididymal white adipose tissue as a result of treatment with GIPR antibody 2.63.1.
Фиг. 14A-14Q. На графике обобщена рассчитанная константа скорости диссоциации (1/с) для тестируемых образцов, связывающихся с ECD huGIPR, так же как и значения IC60 для ингибирования связывания GIP с huGIPR ECD.Fig. 14A-14Q. The graph summarizes the calculated dissociation rate constant (1/s) for test samples binding to huGIPR ECD, as well as IC60 values for inhibition of GIP binding to huGIPR ECD.
Фиг. 15. Связывание семейства 16H1 с huGIPR ECD. 200 нМ huGIPR ECD, связанные с анти-huFc антителом козы, были захвачены анти-huGIPR антителом семейства 6H1.Fig. 15. Binding of the 16H1 family to huGIPR ECD. The 200 nM huGIPR ECD coupled to the goat anti-huFc antibody was captured by the 6H1 family anti-huGIPR antibody.
Фиг. 16. Мышиный фармакодинамический анализ для тестирования антител к GIPR - План исследования.Fig. 16. Mouse pharmacodynamic assay for anti-GIPR antibody testing - Study design.
Фиг. 17. Антитело 5G12.006 к GIPR антагонизирует GIP-индуцированную секрецию инсулина.Fig. 17. Antibody 5G12.006 to GIPR antagonizes GIP-induced insulin secretion.
Фиг. 18. Постоянное лечение мышей с ожирением, вызванным рационом, с помощью антитела 5G12.006 к GIPR - План исследования.Fig. 18. Chronic treatment of diet-induced obese mice with anti-GIPR antibody 5G12.006 - Study design.
Фиг. 19. Антитело 5G12.006 к GIPR приводит к снижению набора массы телаFig. 19. Antibody 5G12.006 to GIPR leads to a decrease in body weight gain
Фиг. 20. Антитело 5G12.006 к GIPR приводит к приводит к улучшенной толерантности к глюкозе.Fig. 20. GIPR antibody 5G12.006 results in improved glucose tolerance.
Фиг. 21. Антитело 5G12.006 к GIPR приводит к снижению уровней глюкозы и инсулина.Fig. 21. Antibody 5G12.006 to GIPR leads to a decrease in glucose and insulin levels.
Фиг. 22. Антитело 5G12.006 к GIPR приводит к снижению массы печени.Fig. 22. Antibody 5G12.006 to GIPR leads to a decrease in liver weight.
Фиг. 23. Антитело 5G12.006 к GIPR приводит к снижению общих уровней холестерина.Fig. 23. Antibody 5G12.006 to GIPR leads to a decrease in total cholesterol levels.
Фиг. 24. Лечение мышей с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом - План исследования.Fig. 24. Treatment of mice with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide - Study design.
Фиг. 25. Потеря массы тела у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 25. Weight loss in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 26. Значительная потеря массы жира у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидомFig. 26. Significant loss of fat mass in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide
Фиг. 27. Потребление пищи у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 27. Food intake in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 28. Масса печени, эпидидимального жира и пахового жира у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 28. Liver, epididymal fat and inguinal fat masses in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 29. Толерантность к глюкозе у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 29. Glucose tolerance in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 30. Уровни глюкозы в крови у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидомFig. 30. Blood glucose levels in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide
Фиг. 31. Уровни инсулина в плазме у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 31. Plasma insulin levels in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 32. Уровни общего холестерина в сыворотке у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 32. Serum total cholesterol levels in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 33. Уровень лептина в сыворотке у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 33. Serum leptin levels in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 34. Триглицериды сыворотки у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом.Fig. 34. Serum triglycerides in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide.
Фиг. 35. Исследование с мышами, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 35. Study with mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 36. Потеря массы тела у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 36. Weight loss in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 37. Масса жира и нежировой ткани у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 37. Fat and lean mass in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 38. Потребление пищи у мышей, которых лечили с помощью анти-GIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 38. Food intake in mice treated with anti-GIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 39. Инсулин, глюкоза и толерантность к глюкозе у мышей, которых лечили с помощью антиGIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 39. Insulin, glucose and glucose tolerance in mice treated with antiGIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 40. Общий холестерин и триглицериды плазмы у мышей, которых лечили с помощью антиGIPR 2.63.1 в комбинации с лираглутидом, дулаглутидом или эксендином IV.Fig. 40. Total cholesterol and plasma triglycerides in mice treated with antiGIPR 2.63.1 in combination with liraglutide, dulaglutide or exendin IV.
Фиг. 41. Лечение с помощью анти-GIPR мышей, которых предварительно лечили с помощью аналога GLP-1 - План исследования. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еже- 4 040374 недельно. Общая схема исследования разделяется на две стадии: Стадия 1 заключалась во введении двух доз лираглутида. Стадия 2 заключалась во введении Ат GIPR дополнительно к лираглутиду дозированным мышам из Стадии 1. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 41 Anti-GIPR Treatment of Mice Pretreated with GLP-1 Analog - Study Design. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lira) daily; and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly. The overall design of the study is divided into two stages: Stage 1 consisted of the introduction of two doses of liraglutide. Step 2 consisted of administering GIPR Ab in addition to liraglutide to dosed mice from Step 1. During Steps 1 and 2, a group of mice were simultaneously injected with liraglutide and GIPR Ab to ensure maximum percentage weight loss.
Фиг. 42. A) Массы тел - объединенные графики и B) массы тел - раздельные графики. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и вычисляли ежедневный процент изменения массы тела. Исследование было разделено на две стадии: на Стадии 1 оценивали процентное изменение массы тела в ответ на две дозы лираглутида. На Стадии 2 оценивали процентное изменение массы тела как результат Ат GIPR дополнительно к лираглутиду у дозированных мышей из Стадии 1. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 42. A) Body masses - combined graphs and B) Body masses - separate graphs. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lira) daily and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly, and the daily percent change in body weight was calculated. The study was divided into two stages: Stage 1 assessed the percentage change in body weight in response to two doses of liraglutide. In Stage 2, the percentage change in body weight as a result of Ab GIPR in addition to liraglutide in the dosed mice from Stage 1 was assessed. During Stages 1 and 2, a group of mice were simultaneously injected with liraglutide and Ab GIPR to ensure the maximum percentage weight loss.
Фиг. 43. Потребление пищи. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и измеряли потребление пищи в течение трех раздельных периодов. Исследование было разделено на две стадии: на Стадии 1 оценивали изменение потребления пищи в начале введение двух доз лираглутида. На Стадии 2 оценивали изменение потребления пищи в начале и в конце введения Ат GIPR дополнительно к лираглутиду у дозированных мышей из Стадии 1. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 43. Food intake. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lira) daily and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly, and food intake was measured over three separate periods. The study was divided into two stages: Stage 1 evaluated the change in food intake at the beginning of the introduction of two doses of liraglutide. In Stage 2, the change in food intake at the beginning and at the end of the administration of Ab GIPR in addition to liraglutide in the dosed mice from Stage 1 was assessed. During Stages 1 and 2, a group of mice was simultaneously injected with liraglutide and Ab GIPR to ensure the maximum percentage weight loss.
Фиг. 44. Инсулин. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и измеряли инсулин в течение трех раздельных периодов. Исследование было разделено на две стадии: на Стадии 1 оценивали уровни инсулина до введения двух доз лираглутида. На Стадии 2 оценивали уровни инсулина до введения Ат GIPR дополнительно к лираглутиду у дозированных мышей из Стадии 1 и при завершении Стадии 2. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 44. Insulin. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lira) daily and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly, and insulin was measured over three separate periods. The study was divided into two stages: Stage 1 assessed insulin levels prior to the administration of two doses of liraglutide. In Stage 2, insulin levels were assessed before administration of GIPR Ab in addition to liraglutide in dosed mice from Stage 1 and at the completion of Stage 2. During Stages 1 and 2, a group of mice were simultaneously administered liraglutide and GIPR Ab to ensure maximum percent weight loss.
Фиг. 45. (A) Биохимия - печеночные ферменты. (B) Биохимия - холестерин и триглицериды. (C) Биохимия - неэтерифицированные жирные кислоты и глюкоза. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и измеряли печеночные ферменты, уровни липидов, глюкозу и неэтерифицированные жирные кислоты в течение трех раздельных периодов. Исследование было разделено на две стадии: на Стадии 1 оценивали уровни клинической химии до введения двух доз лираглутида. На Стадии 2 оценивали показатели биохимии до введения Ат GIPR дополнительно к лираглутиду у дозированных мышей из Стадии 1 и при завершении Стадии 2. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 45. (A) Biochemistry - liver enzymes. (B) Biochemistry - cholesterol and triglycerides. (C) Biochemistry - non-esterified fatty acids and glucose. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lyra) daily and 2) GIPR transporter or antibody (Ab) weekly, and measured liver enzymes, lipid levels, glucose, and non-esterified fatty acids over three separate periods. The study was divided into two stages: Stage 1 assessed the levels of clinical chemistry prior to the introduction of two doses of liraglutide. In Stage 2, biochemistry was assessed prior to the administration of GIPR Ab in addition to liraglutide in dosed mice from Stage 1 and at the completion of Stage 2. During Stages 1 and 2, a group of mice were simultaneously administered liraglutide and GIPR Ab to ensure maximum percent weight loss.
Фиг. 46. Массы тканей. Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и взвешивали ткани при завершающем сборе тканей. Общая схема исследования разделяется на две стадии: Стадия 1 заключалась во введении двух доз лираглутида. Стадия 2 заключалась во введении Ат GIPR в дополнение к лираглутиду дозированным мышам из Стадии 1 и при завершении Стадии 2. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 46. Masses of tissues. Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lyra) daily and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly, and tissues were weighed at final tissue collection. The overall design of the study is divided into two stages: Stage 1 consisted of the introduction of two doses of liraglutide. Stage 2 consisted of administering Ab GIPR in addition to liraglutide to dosed mice from Stage 1 and at the conclusion of Stage 2. During Stages 1 and 2, a group of mice were simultaneously administered liraglutide and Ab GIPR to ensure maximum percent weight loss.
Фиг. 47. (A) Гормоны плазмы. (B) Гормоны плазмы (продолж.). Мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), дозировали комбинацией: 1) физ. раствор или лираглутид (Лира) ежедневно и 2) переносчик или антитело к GIPR (Ат) еженедельно, и измеряли гормональные показатели мышей используя кровь, собранную после эвтаназии. Общая схема исследования разделяется на две стадии: Стадия 1 заключалась во введении двух доз лираглутида. Стадия 2 заключалась во введении Ат GIPR в дополнение к лираглутиду дозированным мышам из Стадии 1 и при завершении Стадии 2. В течение Стадий 1 и 2 группе мышей одновременно вводили лираглутид и Ат GIPR для обеспечения максимальной процентной потери массы.Fig. 47. (A) Plasma hormones. (B) Plasma hormones (continued). Diet-induced obesity (DIO) mice were dosed with a combination of: 1) nat. solution or liraglutide (Lira) daily and 2) vehicle or anti-GIPR antibody (Ab) weekly, and hormonal parameters of mice were measured using blood collected after euthanasia. The overall design of the study is divided into two stages: Stage 1 consisted of the introduction of two doses of liraglutide. Stage 2 consisted of administering Ab GIPR in addition to liraglutide to dosed mice from Stage 1 and at the conclusion of Stage 2. During Stages 1 and 2, a group of mice were simultaneously administered liraglutide and Ab GIPR to ensure maximum percent weight loss.
Фиг. 48. План исследования для постоянного лечения с помощью Ат к GIPR яванских макак со спонтанным ожирением.Fig. 48. Study design for chronic treatment with anti-GIPR Ab in spontaneously obese cynomolgus monkeys.
Фиг. 49. 2G10 вызывает снижение массы тела у яванских макак со спонтанным ожирением с или без дулаглутида.Fig. 49. 2G10 causes weight loss in spontaneously obese cynomolgus monkeys with or without dulaglutide.
Фиг. 50. 2G10 отдельно вызывает снижение массы тела у яванских макак со спонтанным ожирением (базовую линию устанавливают заново в 15 день до начала лечения с помощью 2G10).Fig. 50. 2G10 alone induces weight loss in spontaneously obese cynomolgus monkeys (baseline reset on day 15 prior to treatment with 2G10).
Фиг. 51. 2G10 предотвращает повышение уровней инсулина и снижает уровни триглицеридов с или без дулаглутида у яванских макак со спонтанным ожирением на голодной выдержке в течение ночи (% изменение по отношению к базовой линии).Fig. 51. 2G10 prevents rise in insulin levels and reduces triglyceride levels with or without dulaglutide in spontaneously obese cynomolgus monkeys on overnight fasting (% change from baseline).
Фиг. 52. 2G10 предотвращает повышение уровней инсулина и снижает уровни триглицеридов с или без дулаглутида у яванских макак со спонтанным ожирением на голодной выдержке в течение ночи (неFig. 52. 2G10 prevents rise in insulin levels and reduces triglyceride levels with or without dulaglutide in spontaneously obese cynomolgus monkeys on overnight fasting (not
- 5 040374 обработанные данные), после стадии лечения (день 45).- 5 040374 processed data), after the treatment stage (day 45).
Фиг. 53. 2G10 не ухудшает ПТТГ у яванских макак со спонтанным ожирением, на голодной выдержке в течение ночи, с или без дулаглутида на стадии после лечения (день 49).Fig. 53. 2G10 does not worsen OGTT in spontaneously obese cynomolgus monkeys, fasted overnight, with or without dulaglutide post-treatment (day 49).
Фиг. 54. 2G10 не влияет на уровни общего холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП у яванских макак со спонтанным ожирением, на голодной выдержке в течение ночи, на стадии после лечения (день 45).Fig. 54. 2G10 does not affect total cholesterol, LDL-C, and HDL-C levels in spontaneously obese cynomolgus monkeys, fasted overnight, post-treatment (day 45).
Фиг. 55. 2G10 не влияет на уровни глюкозы у яванских макак с нормогликемическим ожирением, на голодной выдержке в течение ночи, на стадии после лечения (день 45).Fig. 55. 2G10 does not affect glucose levels in normoglycemic obese cynomolgus monkeys, fasted overnight, post-treatment (day 45).
Фиг. 56. 2G10 не влияет на печеночные ферменты у яванских макак со спонтанным ожирением, голодавших в течение ночи, на стадии после лечения (день 45).Fig. 56. 2G10 does not affect liver enzymes in spontaneously obese cynomolgus monkeys fasted overnight at the post-treatment stage (day 45).
Фиг. 57. Общая структура комплекса huGIPR-Fab 2G10. A) Две пары комплексов упаковываются друг против друга в пределах асимметричной единицы. Молекулы Fab 2G10 показаны в схематическом виде и окрашены в белый и зелёно-голубой или пшеничный и темно-зеленый для их соответствующей комбинации легкой цепи и тяжелой цепи. Домен huGIPR показан пурпурным и оранжевым соответственно. B) Крупный план одного комплекса huGIPR-Fab 2G10. Молекулы окрашены, как на панели A.Fig. 57. General structure of the huGIPR-Fab 2G10 complex. A) Two pairs of complexes are packed against each other within an asymmetric unit. Fab 2G10 molecules are shown schematically and are colored white and blue-green or wheaten and dark green for their respective combination of light chain and heavy chain. The huGIPR domain is shown in magenta and orange, respectively. B) Close-up of one huGIPR-Fab 2G10 complex. Molecules are colored as in panel A.
Фиг. 58. Интерфейс связывания. A) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий петли CDR Fab 2G10. Тяжелая цепь и легкая цепь Fab 2G10 показаны зелёно-голубым и белым. Петли CDR для тяжелой цепи и легкой цепи окрашены следующем образом: CDR1: красный (HC) или светло-красный (LC); CDR2: зеленый (HC) или светло-зеленый (LC); и CDR3: синий (HC) или голубой (LC). Пурпурным показан huGIPR. B) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий остатки huGIPR. Пурпурным показан huGIPR, а остатки, которые взаимодействуют с Fab 2G10, окрашены в синий.Fig. 58. Binding interface. A) A close-up of the binding interface, illustrating the CDR loops of Fab 2G10 in more detail. The heavy chain and light chain of Fab 2G10 are shown in blue-green and white. The heavy chain and light chain CDR loops are colored as follows: CDR1: red (HC) or light red (LC); CDR2: green (HC) or light green (LC); and CDR3: blue (HC) or cyan (LC). Magenta shows huGIPR. B) A close-up of the binding interface, illustrating the huGIPR remnants in more detail. Magenta shows huGIPR and residues that interact with Fab 2G10 are colored blue.
Фиг. 59. Общая структура комплекса huGIPR-Fab 2C2. A) Две пары комплексов принимают антипараллельную конформацию в асимметричной единице. Молекулы Fab 2C2 показаны в схематическом виде и окрашены в белый и зелёно-голубой или пшеничный и темно-зеленый для их соответствующей комбинации легкой цепи и тяжелой цепи. Домен huGIPR показан пурпурным и оранжевым. B) Крупный план одного комплекса huGIPR-Fab 2C2. Молекулы окрашены, как на панели A.Fig. 59. General structure of the huGIPR-Fab 2C2 complex. A) Two pairs of complexes adopt an antiparallel conformation in an asymmetric unit. Fab 2C2 molecules are shown schematically and are colored white and blue-green or wheaten and dark green for their respective combination of light chain and heavy chain. The huGIPR domain is shown in magenta and orange. B) Close-up of one huGIPR-Fab 2C2 complex. Molecules are colored as in panel A.
Фиг. 60. Интерфейс связывания. A) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий петли CDR Fab 2C2. Тяжелая цепь и легкая цепь Fab 2C2 показаны зелёно-голубым и белым. Петли CDR для тяжелой цепи и легкой цепи окрашены следующем образом: CDR1: красный (HC) или светло-красный (LC); CDR2: зеленый (HC) или светло-зеленый (LC); и CDR3: синий (HC) или голубой (LC). Пурпурным показан huGIPR. B) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий остатки huGIPR. Пурпурным показан huGIPR, а остатки, которые взаимодействуют с Fab 2C2, окрашены в синий.Fig. 60. Binding interface. A) A close-up of the binding interface, illustrating Fab 2C2 CDR loops in more detail. The heavy chain and light chain of Fab 2C2 are shown in blue-green and white. The heavy chain and light chain CDR loops are colored as follows: CDR1: red (HC) or light red (LC); CDR2: green (HC) or light green (LC); and CDR3: blue (HC) or cyan (LC). Magenta shows huGIPR. B) A close-up of the binding interface, illustrating the huGIPR remnants in more detail. Magenta shows huGIPR and residues that interact with Fab 2C2 are colored blue.
Фиг. 61. Общая структура комплекса huGIPR-Fab 6H1. Молекула Fab показана в схематическом виде, и окрашена в белый и зелёно-голубой для комбинации легкой цепи и тяжелой цепи. Домен huGIPR показан пурпурным.Fig. 61. General structure of the huGIPR-Fab 6H1 complex. The Fab molecule is shown schematically, and is colored white and blue-green for the combination of light chain and heavy chain. The huGIPR domain is shown in magenta.
Фиг. 62. Интерфейс связывания. A) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий петли CDR Fab 6H1. Тяжелая цепь и легкая цепь Fab 6H1 показаны зелёно-голубым и белым. Петли CDR для тяжелой цепи и легкой цепи окрашены следующем образом: CDR1: красный (HC) или светло-красный (LC); CDR2: зеленый (HC) или светло-зеленый (LC); и CDR3: синий (HC) или голубой (LC). Пурпурным показан huGIPR. B) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий остатки huGIPR. Пурпурным показан huGIPR, а остатки, которые взаимодействуют с Fab 6H1, окрашены в синий.Fig. 62. Binding interface. A) A close-up of the binding interface, illustrating Fab 6H1 CDR loops in more detail. The heavy chain and light chain of Fab 6H1 are shown in blue-green and white. The heavy chain and light chain CDR loops are colored as follows: CDR1: red (HC) or light red (LC); CDR2: green (HC) or light green (LC); and CDR3: blue (HC) or cyan (LC). Magenta shows huGIPR. B) A close-up of the binding interface, illustrating the huGIPR remnants in more detail. Magenta shows huGIPR and residues that interact with Fab 6H1 are colored blue.
Фиг. 63. Общая структура комплекса huGIPR-Fab 17H11. Молекула Fab показана в схематическом виде и окрашена в белый и зелёно-голубой для комбинации легкой цепи и тяжелой цепи. Домен huGIPR показан пурпурным.Fig. 63. General structure of the huGIPR-Fab 17H11 complex. The Fab molecule is shown schematically and is colored white and blue-green for the combination of light chain and heavy chain. The huGIPR domain is shown in magenta.
Фиг. 64. Интерфейс связывания. A) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий петли CDR Fab 17H11. Тяжелая цепь и легкая цепь Fab 17H11 показаны зелёно-голубым и белым. Петли CDR для тяжелой цепи и легкой цепи окрашены следующем образом: CDR1: красный (HC) или светло-красный (LC); CDR2: зеленый (HC) или светло-зеленый (LC); и CDR3: синий (HC) или голубой (LC). Пурпурным показан huGIPR. B) Крупный план интерфейса связывания, боле детально иллюстрирующий остатки huGIPR. Пурпурным показан huGIPR, а остатки, которые взаимодействуют с Fab 17H11, окрашены в синий.Fig. 64. Binding interface. A) Close-up of the binding interface, illustrating the CDR loops of Fab 17H11 in more detail. The heavy chain and light chain of Fab 17H11 are shown in blue-green and white. The heavy chain and light chain CDR loops are colored as follows: CDR1: red (HC) or light red (LC); CDR2: green (HC) or light green (LC); and CDR3: blue (HC) or cyan (LC). Magenta shows huGIPR. B) A close-up of the binding interface, illustrating the huGIPR remnants in more detail. Magenta shows huGIPR and residues that interact with Fab 17H11 are colored blue.
Фиг. 65. Изображение поверхности эпитопа антитела. Домен ECD GIPR показан розовым на изображении поверхности. Эпитоп для четырех антител: A) 2G10, B) 2C2, C) 6H1 и D) 17H11, выделен синим, зеленым, зелёно-голубым и оранжевым соответственно. Эпитоп для Gipg013 (PDB: 4JH0) выделен красным цветом на панели E.Fig. 65. Surface image of an antibody epitope. The ECD GIPR domain is shown in pink in the surface image. The epitope for four antibodies: A) 2G10, B) 2C2, C) 6H1 and D) 17H11, is highlighted in blue, green, blue-green and orange, respectively. The epitope for Gipg013 (PDB: 4JH0) is highlighted in red in panel E.
Подробное описание сущности изобретенияDetailed Description of the Invention
Согласно данному изобретению предложен способ лечения метаболического нарушения, такого как нарушение метаболизма глюкозы (например, диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, дислипидемия, метаболический синдром (синдром синдрома X или синдром устойчивости к инсулину), глюкозурия, метаболический ацидоз, диабет 1-го типа, ожирение и патологии,The present invention provides a method for treating a metabolic disorder such as a disorder of glucose metabolism (e.g. type 2 diabetes, elevated glucose levels, elevated insulin levels, dyslipidemia, metabolic syndrome (Syndrome X or Insulin Resistance Syndrome), glycosuria, metabolic acidosis , type 1 diabetes, obesity and pathology,
- 6 040374 усугубляемые ожирением) путем блокирования или вмешательства в биологическую активность GIP. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество выделенного белка, связывающего GIPR человека, вводят субъекту, нуждающемуся в этом. Также предложены способы введения и доставки. Применяемые в данном документе способы получения рекомбинантного полипептида и нуклеиновой кислоты, включая те, что в примерах, в целом, как правило, представляют собой те, что указаны в Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) или Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., Green Publishers Inc. and Wiley and Sons 1994), каждый источник из которых включен в данный документ посредством ссылки для любых целей. Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описываемый объект изобретения.- 6 040374 aggravated by obesity) by blocking or interfering with the biological activity of GIP. In one embodiment, a therapeutically effective amount of an isolated human GIPR binding protein is administered to a subject in need thereof. Methods of administration and delivery are also provided. As used herein, methods for producing a recombinant polypeptide and nucleic acid, including those in the examples, are generally those specified in Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) or Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., Green Publishers Inc. and Wiley and Sons 1994), each of which is incorporated herein by reference for all purposes. The section headings used in this document are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter being described.
Если в данном документе не определено иное, научные и технические термины, используемые применительно к заявке на данное изобретение, будут иметь значения, которые обычно подразумеваются специалистами в данной области техники. Кроме того, если иное не предусмотрено контекстом, термины в единственном числе будут включать их множественное число, а термины во множественном числе будут включать их единственное число.Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in connection with an application for this invention will have the meanings commonly understood by those skilled in the art. Also, unless otherwise provided by the context, singular terms will include their plural, and plural terms will include their singular.
Как правило, терминология, используемая применительно к культивированию клеток и тканей, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетике, а также химии белков и нуклеиновых кислот, и гибридизации, а также методы, относящиеся ко всему приведенному выше, описанные в данном документе, являются хорошо известными и обычно используемыми в данной области техники. Способы и методы согласно данному изобретению, как правило, выполняются в соответствии с традиционными способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных ссылках, которые приведены и рассмотрены по всему описанию данного изобретения, если не указано иное. См., например, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), а также Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990), которые включены в данный документ посредством ссылки. Ферментативные реакции и методы очистки выполняют в соответствии с инструкциями производителя, обычно осуществляемыми в данной области техники или как описано в данном документе. Терминология, используемая применительно к аналитической химии, химии органического синтеза, а также медицинской и фармацевтической химии, а также относящиеся к ним лабораторные методики и методы, описанные в данном документе, хорошо известны и обычно применяются в данной области техники. Для химического синтеза, химических анализов, получения, приготовления и доставки фармацевтических средств, а также лечения пациентов могут применяться стандартные методы.In general, the terminology used in relation to cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics, and protein and nucleic acid chemistry, and hybridization, as well as methods related to all of the above described in this document, are well known and commonly used in the art. Methods and methods according to this invention, as a rule, are carried out in accordance with traditional methods, well known in the art and described in various general and more specific references, which are given and discussed throughout the description of this invention, unless otherwise indicated. See, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992) and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1990), which are incorporated herein by reference. Enzymatic reactions and purification methods are performed in accordance with the manufacturer's instructions, usually carried out in the art or as described in this document. The terminology used in relation to analytical chemistry, chemistry of organic synthesis, and medical and pharmaceutical chemistry, as well as related laboratory techniques and methods described in this document, is well known and commonly used in the art. For chemical synthesis, chemical analysis, preparation, preparation and delivery of pharmaceuticals, as well as treatment of patients, standard methods can be used.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенной методологией, протоколами и реагентами и т.д., описанными в данном документе, и, таким образом, может изменяться. Терминология, используемая в данном документе, служит только для описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема данного изобретения, который определен исключительно формулой изобретения.It should be understood that this invention is not limited to the particular methodology, protocols and reagents, etc. described herein, and thus is subject to change. The terminology used herein is for the purpose of describing certain embodiments only and is not intended to limit the scope of this invention, which is defined solely by the claims.
За исключением рабочих примеров или если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов или условий реакции, применяемых в данном документе, следует понимать как измененные во всех примерах термином около. Термин около, при использовании по отношению к процентам, может означать ±1%. Следуя соглашению, как применяется в данном документе, единичное число существительного означает один или большее количество до тех пор, пока специфично не указано иное.Except for the working examples, or unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients or reaction conditions used herein are to be understood as modified in all examples by the term about. The term about, when used in relation to percentages, can mean ±1%. By convention, as used herein, the singular of a noun means one or more, unless specifically stated otherwise.
Как применяется в данном документе, термины аминокислота и остаток являются взаимозаменяемыми и, когда применяются в контексте пептида или полипептида, обозначают как встречающиеся в природе, так и синтетические аминокислоты, а также аналоги аминокислот, миметики аминокислот и не встречающиеся в природе аминокислоты, которые химически похожи на встречающиеся в природе аминокислоты. Встречающаяся в природе аминокислота представляет собой аминокислоту, которая кодируется генетическим кодом, а также те аминокислоты, которые кодируется генетическим кодом, которые модифицированы после синтеза, например гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, и O-фософосерин. встречающаяся в природе аминокислота, например α-карбон, который присоединен к водороду, карбоксильную группу, аминогруппу и R-группу, например гомосерин, норлейцин, метионина сульфоксид, метионин метил сульфоний. Такие аналоги могут иметь модифицированные R-группы (например, норлейцин) или модифицированные пептидные каркасы, но будут сохранять такую же основную химическую структуру как и встречающаяся в природе аминокислота.As used herein, the terms amino acid and residue are used interchangeably and, when used in the context of a peptide or polypeptide, refer to both naturally occurring and synthetic amino acids, as well as amino acid analogs, amino acid mimetics, and non-naturally occurring amino acids that are chemically similar. to naturally occurring amino acids. A naturally occurring amino acid is an amino acid that is encoded by the genetic code, as well as those amino acids that are encoded by the genetic code that are modified after synthesis, such as hydroxyproline, γ-carboxyglutamate, and O-phosphoserine. a naturally occurring amino acid, eg α-carboxylic, which is attached to hydrogen, a carboxyl group, an amino group and an R group, eg homoserine, norleucine, methionine sulfoxide, methionine methyl sulfonium. Such analogs may have modified R groups (eg, norleucine) or modified peptide backbones, but will retain the same basic chemical structure as the naturally occurring amino acid.
Аминокислотный миметик представляет собой химическое соединение, которое имеет структуру, которая отличается от общей химической структуры аминокислоты, но которая функционирует аналогично встречающейся в природе аминокислоте. Примеры включают в себя метакрилоил или акрилоил производное амида, β-, γ-, δ-аминокислоты (например, пиперидин-4-карбоновая кислота) и т.п.An amino acid mimetic is a chemical compound that has a structure that differs from the general chemical structure of an amino acid, but that functions similarly to a naturally occurring amino acid. Examples include methacryloyl or acryloyl amide derivative, β-, γ-, δ-amino acids (eg, piperidine-4-carboxylic acid), and the like.
- 7 040374- 7 040374
Не встречающаяся в природе аминокислота представляет собой соединение, которое имеет такую же базовую химическую структуру, как и встречающаяся в природе аминокислота, но не включается в растущую полипептидную цепь посредством комплекса трансляции. Не встречающаяся в природе аминокислота также включает в себя, но не ограничена лишь этими: аминокислоты, являющиеся модифицированными (например, посредством посттрансляционных модификаций) вариантами встречающейся в природе аминокислоты (включая, но не ограничиваясь только 20 стандартными аминокислотами), но которые сами по себе в природе не встраиваются в растущую полипептидную цепь посредством комплекса трансляции. Не ограничивающий список примеров не встречающихся в природе аминокислот, которые могут быть включены в полипептидную последовательность или замещены на остаток дикого типа в полипептидной последовательности, включают в себя β-аминокислоты, гомоаминокислоты, циклические аминокислоты и аминокислоты с дериватизированными боковыми цепями. Примеры включают в себя (в L-форме или D-форме; сокращенно, как в скобках) цитруллин (Cit), гомоцитруллин (hCit), Na-метилцитруллин (NMeCit), Na-метилгомоцитрулин (Na-MeHoCit), орнитин (Orn), Na-метилорнитин (Na-MeOrn или NMeOrn), саркозин (Sar), гомолизин (hLys или hK), гомоаргинин (hArg или hR), гомоглутамин (hQ), Na-метиларгинин (NMeR), Na-метилейцин (Na-MeL или NMeL), N-метилгомолизин (NMeHoK), Na-метилглутамин (NMeQ), норлейцин (Nle), норвалин (Nva), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Tic), октагидроиндол-2-карбоновую кислоту (Oic), 3-(1-нафтил)аланин (1-Nal), 3-(2-нафтил)аланин (2-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Tic), 2-инданилглицин (IgI), парайод-фенилаланин (pI-Phe), парааминофенилаланин (4AmP или 4-Amino-Phe), 4-гуанидинофенилаланин (Guf), глициллизин (сокращенно K(Nε-glycyl), или K(glycyl), или K(gly)), нитрофенилаланин (nitrophe), аминофенилаланин (aminophe или Amino-Phe), бензилфенилаланин (benzylphe), γ-карбоксиглутаминовую кислоту (γ-carboxyglu), гидроксипролин (hydroxypro), p-карбоксил-фенилаланин (Cpa), α-аминоадипиновую кислоту (Aad), Na-метил валин (NMeVal), N-a-метиллейцин (NMeLeu), Na-метилнорлейцин (NMeNle), циклопентилглицин (Cpg), циклогексилглицин (Chg), ацетиларгинин (acetylarg), α,β-диаминопропионовую кислоту (Dpr), α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab), диаминопропионовую кислоту (Dap), циклогексилаланин (Cha), 4-метил-фенилаланин (MePhe), β,β-дифенил-аланин (BiPhA), аминомасляную кислоту (Abu), 4-фенил-фенилаланин (или бифенилаланин; 4Bip), α-амино-изомасляную кислоту (Aib), бета-аланин, бета-аминопропионовую кислоту, пиперидиновую кислоту, аминокаприоиновую кислоту, аминогептановую кислоту, аминопимелиновую кислоту, десмозин, диаминопимелиновую кислоту, N-этилглицин, N-атиласпарагин, гидроксилизин, алло-гидроксилизин, изодесмозин, алло-изолейцин, N-метилглицин, N-метилизолейцин, N-метилвалин, 4-гидроксипролин (Hyp), γ-карбоксиглутамат, ε-N,N.N-триметиллизин, ε-N-ацетиллизин, O-фосфосерин, N-ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, ω-метиларгинин, 4-амино-O-фталевую кислоту (4APA) и другие аналогичные аминокислоты и дериватизированные формы любого из перечисленных.A non-naturally occurring amino acid is a compound that has the same basic chemical structure as a naturally occurring amino acid, but is not incorporated into the growing polypeptide chain via a translation complex. A non-naturally occurring amino acid also includes, but is not limited to: amino acids that are modified (e.g., through post-translational modifications) variants of a naturally occurring amino acid (including but not limited to the 20 standard amino acids), but which are themselves in nature are not built into the growing polypeptide chain through the translation complex. A non-limiting list of examples of non-naturally occurring amino acids that may be included in the polypeptide sequence or substituted for a wild-type residue in the polypeptide sequence include β-amino acids, homoamino acids, cyclic amino acids, and amino acids with derivatized side chains. Examples include (in L-form or D-form; abbreviated as in brackets) citrulline (Cit), homocitrulline (hCit), Na-methylcitrulline (NMeCit), Na-methylhomocitrulline (Na-MeHoCit), ornithine (Orn) , Na-methylornithine (Na-MeOrn or NMeOrn), sarcosine (Sar), homolysin (hLys or hK), homoarginine (hArg or hR), homoglutamine (hQ), Na-methylarginine (NMeR), Na-methylleucine (Na-MeL or NMeL), N-methylhomolizine (NMeHoK), Na-methylglutamine (NMeQ), norleucine (Nle), norvaline (Nva), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Tic), octahydroindole-2-carboxylic acid (Oic) , 3-(1-naphthyl)alanine (1-Nal), 3-(2-naphthyl)alanine (2-Nal), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (Tic), 2-indanylglycine (IgI), paraiodine -phenylalanine (pI-Phe), para-aminophenylalanine (4AmP or 4-Amino-Phe), 4-guanidinophenylalanine (Guf), glycillisine (abbreviated as K(Nε-glycyl) or K(glycyl) or K(gly)), nitrophenylalanine (nitrophe), aminophenylalanine (aminophe or Amino-Phe), benzylphenylalanine (benzylphe), γ-carboxyglutamic acid (γ-carboxyglu), hydroxyproline (hydroxypr o), p-carboxyl-phenylalanine (Cpa), α-aminoadipic acid (Aad), Na-methyl valine (NMeVal), N-a-methylleucine (NMeLeu), Na-methylnorleucine (NMeNle), cyclopentylglycine (Cpg), cyclohexylglycine (Chg ), acetylarginine (acetylarg), α,β-diaminopropionic acid (Dpr), α,γ-diaminobutyric acid (Dab), diaminopropionic acid (Dap), cyclohexylalanine (Cha), 4-methyl-phenylalanine (MePhe), β,β -diphenyl-alanine (BiPhA), aminobutyric acid (Abu), 4-phenyl-phenylalanine (or biphenylalanine; 4Bip), α-aminoisobutyric acid (Aib), beta-alanine, beta-aminopropionic acid, piperidic acid, aminocaprioic acid, aminoheptanoic acid, amino pimelic acid, desmosine, diaminopimelic acid, N-ethylglycine, N-atlasparagine, hydroxylysine, allo -hydroxylysine, isodesmosine, allo-isoleucine, N-methylglycine, N-methylisoleucine, N-methylvaline, 4-hydroxyproline (Hyp), γ-carboxyglutamate, ε-N,N.N-trimethyllysine, ε-N-acetyllisine, O-phosphoserine, N-acetylserine, N-formylmethionine, 3-methylhistidine, 5-hydroxylysine, ω-methylarginine, 4-amino-O-phthalic acid (4APA) and other similar amino acids and derivatized forms of any of these.
Термин выделенная молекула нуклеиновой кислоты относится к одно- или двухцепочечному полимеру дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, читаемому от 5' к 3' концу (например, предложенная в данном документе последовательность нуклеиновой кислоты GIPR), или его аналогу, который был отделен по меньшей мере от 50% полипептидов, пептидов, липидов, углеводов, полинуклеотидов или других веществ, с которыми нуклеиновая кислота естественно обнаруживается, когда выделяют всю нуклеиновою кислоту из клеток-источника. Предпочтительно выделенная молекула нуклеиновой кислоты по существу свободна от любых других загрязняющих молекул нуклеиновой кислоты или других молекул, которые обнаруживаются в естественной среде нуклеиновой кислоты, которые мешают ее применению в производстве полипептида или ее терапевтическому, диагностическому, профилактическому или исследовательскому применению.The term isolated nucleic acid molecule refers to a single- or double-stranded polymer of deoxyribonucleotides or ribonucleotides read from the 5' to 3' end (e.g., the GIPR nucleic acid sequence provided herein), or an analogue thereof, that has been separated from at least 50% polypeptides, peptides, lipids, carbohydrates, polynucleotides, or other substances with which the nucleic acid is naturally found when all of the nucleic acid is isolated from the source cells. Preferably, the isolated nucleic acid molecule is substantially free of any other contaminating nucleic acid molecules or other molecules found in the natural environment of the nucleic acid that interfere with its use in polypeptide production or its therapeutic, diagnostic, prophylactic, or research uses.
Термин выделенный полипептид относится к полипептиду (например, предложенной в данном документе полипептидной последовательности GIPR или антигенсвязывающему белку данного изобретения), который был отделен по меньшей мере от 50% полипептидов, пептидов, липидов, углеводов, полинуклеотидов или других веществ с которыми полипептид естественно обнаруживают, когда выделяют из клеток-источника. Предпочтительно выделенный полипептид по существу свободен от любых других загрязняющих полипептидов или других загрязнителей, которые обнаруживаются в его естественной среде, которые мешают его терапевтическому, диагностическому, профилактическому или исследовательскому применению.The term isolated polypeptide refers to a polypeptide (e.g., the GIPR polypeptide sequence proposed herein or the antigen-binding protein of the present invention) that has been separated from at least 50% of the polypeptides, peptides, lipids, carbohydrates, polynucleotides, or other substances with which the polypeptide is naturally found, when isolated from source cells. Preferably, the isolated polypeptide is substantially free of any other contaminating polypeptides or other contaminants found in its natural environment that interfere with its therapeutic, diagnostic, prophylactic, or research use.
Термин кодирование относится к полинуклеотидной последовательности, кодирующей одну или больше количество аминокислот. Термин не требует наличия старт- или стоп-кодона.The term encoding refers to a polynucleotide sequence encoding one or more amino acids. The term does not require the presence of a start or stop codon.
Термины идентичный и процент идентичности в контексте двух или больше нуклеиновых кислот или полипептидных последовательностей относится к двум или больше последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Процент идентичности означает процент идентичных остатков между аминокислотами или нуклеотидами в сравниваемых молекулах и рассчитывается на основании размера наименьшей из молекул, подлежащих сравнению. В этих расчетах пробелы в выравниваниях (если таковые имеются) могут быть учтены с помощью определенной математической модели или компьютерной программы (например, алгоритма). Способы, которые могут применятьсяThe terms identical and percent identity in the context of two or more nucleic acids or polypeptide sequences refers to two or more sequences or subsequences that are the same. Percent identity means the percentage of identical residues between amino acids or nucleotides in the compared molecules and is calculated based on the size of the smallest of the molecules to be compared. In these calculations, gaps in alignments (if any) can be accounted for using a specific mathematical model or computer program (eg, algorithm). Ways that can be applied
- 8 040374 для расчета идентичности выравниваемых нуклеиновых кислот или полипептидов, включают в себя способы, которые описаны в Computational Molecular Biology, (Lesk, A.M., ed.), (1988), New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D.W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987), Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, 1, eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; и Carillo et al., (1988), SIAM J. Applied Math. 48:1073.- 8 040374 for calculating the identity of aligned nucleic acids or polypeptides, include methods that are described in Computational Molecular Biology, (Lesk, A.M., ed.), (1988), New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D.W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987), Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, 1, eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; and Carillo et al., (1988), SIAM J. Applied Math. 48:1073.
При расчете процента идентичности сравниваемые последовательности выравнивают способом, который дает наибольшее совпадение между последовательностями. Компьютерной программой, применяемой для определения процента идентичности, является пакет программ GCG, который включает GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, Университет штата Висконсин, Мэдисон, штат Висконсин). Компьютерный алгоритм GAP применяют для выравнивания двух полипептидов или полинуклеотидов, для которых должен быть определен процент идентичности последовательностей. Последовательности выравнивают для получения оптимального совпадения их соответствующих аминокислот или нуклеотидов (диапазона совпадения, который определяется этим алгоритмом). Штраф за открытие пробела (который рассчитывается как трехкратная средняя диагональ, при этом средняя диагональ представляет собой среднее значение диагонали применяемой матрицы сравнения; диагональ представляет собой балл или число, присвоенное каждому полному аминокислотному совпадению в соответствии с определенной матрицей сравнения) и штраф за длину пробела (который, как правило, составляет 1/10 долю от штрафа за открытие пробела), так же как и матрицу сравнения, такую как PAM 250 или BLOSUM 62, применяют вместе с алгоритмом. В некоторых вариантах осуществления данный алгоритм также использует стандартную матрицу сравнения (см. Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 для матрицы сравнения PAM 250; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62).When calculating percent identity, compared sequences are aligned in a manner that gives the greatest match between sequences. The computer program used to determine percent identity is the GCG software package, which includes GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin). The GAP computer algorithm is used to align two polypeptides or polynucleotides for which percent sequence identity is to be determined. The sequences are aligned to obtain an optimal match for their respective amino acids or nucleotides (a range of matching as determined by this algorithm). Gap opening penalty (which is calculated as three times the average diagonal, with the average diagonal being the average of the diagonal of the applied comparison matrix; the diagonal is the score or number assigned to each complete amino acid match according to the defined comparison matrix) and gap length penalty ( which is typically 1/10 of the gap opening penalty), as well as a comparison matrix such as PAM 250 or BLOSUM 62 is used with the algorithm. In some embodiments, this algorithm also uses a standard comparison matrix (see Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad Sci U.S.A. 89:10915-10919 for the comparison matrix BLOSUM 62).
Рекомендуемые параметры для определения процента идентичности полипептидов или нуклеотидных последовательностей с применением программы GAP являются следующими:The recommended parameters for determining percent polypeptide or nucleotide sequence identity using the GAP program are as follows:
Алгоритм: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453.Algorithm: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453.
Матрица сравнения: BLOSUM 62 от Henikoff et al., 1992, см. выше.Comparison matrix: BLOSUM 62 from Henikoff et al., 1992, see above.
Штраф за пробел: 12 (но без штрафа за концевые пробелы).Space Penalty: 12 (but no trailing space penalty).
Штраф за длину пробела: 4.Penalty for space length: 4.
Пороговое значение степени сходства: 0.Similarity Threshold: 0.
В результате применения некоторых схем выравнивания для выравнивания двух аминокислотных последовательностей можно получить совпадение только на коротком участке данных двух последовательностей, и данный небольшой выровненный участок может обладать очень высокой идентичностью последовательности даже при отсутствии значительной взаимосвязи между данными двумя полноразмерными последовательностями. Соответственно, выбранный способ выравнивания (программа GAP) может быть при желании адаптирован для обеспечения выравнивания, которое охватывает по меньшей мере 50 смежных аминокислот полипептида-мишени.As a result of applying some alignment schemes to align two amino acid sequences, only a short section of these two sequences can be matched, and this small aligned section can have very high sequence identity even if there is no significant relationship between these two full-length sequences. Accordingly, the selected alignment method (GAP program) can optionally be adapted to provide an alignment that spans at least 50 contiguous amino acids of the target polypeptide.
Термины полипептид GIPR и белок GIPR используются взаимозаменяемо и обозначают встречающийся в природе полипептид дикого типа, экспрессирующийся у млекопитающего, такого как человек или мышь, и включает в себя встречающиеся в природе аллели (например, встречающиеся в природе аллельные формы белка GIPR человека). Для целей данного раскрытия изобретения термин полипептид GIPR может быть взаимозаменяемым для обозначения любого полноразмерного полипептида GIPR, например SEQ ID NO: 3141, который состоит из 466 аминокислотных остатков и который кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 3142 или SEQ ID NO: 3143, который состоит из 430 аминокислотных остатков и который кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 3144 или SEQ ID NO: 3145, который состоит из 493 аминокислот и который кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 3146 или SEQ ID NO: 3147, который состоит из 460 аминокислотных остатков и который кодируется нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 3148 или SEQ ID NO: 3149, который состоит из 230 аминокислотных остатков и который кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 3150.The terms GIPR polypeptide and GIPR protein are used interchangeably and refer to a naturally occurring wild-type polypeptide expressed in a mammal, such as a human or mouse, and includes naturally occurring alleles (e.g., naturally occurring allelic forms of the human GIPR protein). For the purposes of this disclosure, the term GIPR polypeptide can be used interchangeably to refer to any full-length GIPR polypeptide, for example SEQ ID NO: 3141, which consists of 466 amino acid residues and which is encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3142 or SEQ ID NO: 3143, which consists of 430 amino acid residues and which is encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3144 or SEQ ID NO: 3145, which consists of 493 amino acids and which is encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3146 or SEQ ID NO: 3147, which consists of 460 amino acid residues and which is encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3148 or SEQ ID NO: 3149, which consists of 230 amino acid residues and which is encoded by the nucleic acid sequence of SEQ ID NO: 3150.
Термин полипептид GIPR также включает в себя полипептид GIPR, в котором встречающаяся в природе полипептидная последовательность GIPR (например, SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145) была модифицирована. Такие модификации включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, одну или большее количество аминокислотных замен, включая замены на не встречающиеся в природе аминокислоты, не встречающиеся в природе аналоги аминокислот и миметики аминокислот.The term GIPR polypeptide also includes a GIPR polypeptide in which a naturally occurring GIPR polypeptide sequence (eg, SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145) has been modified. Such modifications include, but are not limited to, one or more amino acid substitutions, including substitutions for non-naturally occurring amino acids, non-naturally occurring amino acid analogs, and amino acid mimetics.
В различных вариантах осуществления полипептид GIPR содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85% идентична встречающемуся в природе полипептиду GIPR (например, SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145). В других вариантах осуществления полипептид GIPR содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 90 или примерно на 95, 96, 97, 98 или 99%, идентична встречающейся в природе аминокислотной последовательности полипептида GIPR (например, SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145). Такие полипептиды GIPR предпочтительно,In various embodiments, the GIPR polypeptide contains an amino acid sequence that is at least 85% identical to a naturally occurring GIPR polypeptide (eg, SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145). In other embodiments, the GIPR polypeptide comprises an amino acid sequence that is at least about 90% or about 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identical to the naturally occurring amino acid sequence of the GIPR polypeptide (e.g., SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145). Such GIPR polypeptides are preferably
- 9 040374 но необязательно, обладают по меньшей мере одной активностью полипептида GIPR дикого типа, такой как способность связывать GIP. Данное изобретение также охватывает молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие такие полипептидные последовательности GIPR.- 9 040374 optionally have at least one wild-type GIPR polypeptide activity, such as the ability to bind GIP. The invention also encompasses nucleic acid molecules encoding such GIPR polypeptide sequences.
Термин анализ активности GIPR (также называемый функциональным анализом GIPR) означает анализ, который можно применять для измерения активности GIP или GIP-связывающего белка в клеточном окружении. В одном варианте осуществления анализ активности (или функциональный анализ) может быть анализом цАМФ в клетках, экспрессирующих GIPR, в которых GIP может индуцировать сигнал цАМФ, а активность связывающего GIP/GIPR белка может быть измерена в присутствии/отсутствии лиганда GIP, в котором могут быть получен IC50/EC50 и степень ингибирования/активации (Biochemical and Biophysical Research Communications (2002), 290:1420-1426). В другом варианте осуществления анализ активности (или функциональный анализ) может быть анализом секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, в котором GIP может индуцировать глюкозозависимую секрецию инсулина, и активность связывающего GIP/GIPR белка может быть измерена в присутствии/отсутствии лиганда GIP, в котором могут быть получен IC50/EC50 и степень ингибирования/активации (Biochemical and Biophysical Research Communications (2002), 290:1420-1426).The term GIPR activity assay (also referred to as GIPR functional assay) means an assay that can be used to measure the activity of GIP or GIP binding protein in a cellular environment. In one embodiment, the activity assay (or functional assay) can be a cAMP assay in cells expressing GIPR, in which GIP can induce a cAMP signal, and the activity of the GIP/GIPR binding protein can be measured in the presence/absence of a GIP ligand, in which there can be obtained IC50/EC50 and degree of inhibition/activation (Biochemical and Biophysical Research Communications (2002), 290:1420-1426). In another embodiment, the activity assay (or functional assay) can be an insulin secretion assay in pancreatic beta cells, in which GIP can induce glucose-dependent insulin secretion and GIP/GIPR binding protein activity can be measured in the presence/absence of a GIP ligand, in which can be obtained IC50/EC50 and the degree of inhibition/activation (Biochemical and Biophysical Research Communications (2002), 290:1420-1426).
Термин анализ связывания GIPR означает анализ, который можно применять для измерения связывания GIP с GIPR. В одном варианте осуществления анализ связывания GIPR может представлять собой анализ с применением FMAT или FACS, который измеряет связывание флуоресцентно-меченного GIP с клетками, экспрессирующими GIPR, а активность связывающего GIP/GIPR белка может быть измерена по вытеснению флуоресцентно-меченного GIP с клеток, экспрессирующих GIPR. В одном варианте осуществления анализ связывания GIPR может представлять собой анализ, который измеряет связывание радиактивно меченого GIP с клетками, экспрессирующими GIPR, a активность связывающего GIP/GIPR белка может быть измерена по вытеснению радиактивно меченного GIP с клеток, экспрессирующих GIPR (Biochimica et Biophysica Acta (2001), 1547:143-155).The term GIPR binding assay means an assay that can be used to measure the binding of GIP to GIPR. In one embodiment, the GIPR binding assay can be an FMAT or FACS assay that measures the binding of fluorescently labeled GIP to cells expressing GIPR, and the activity of the GIP/GIPR binding protein can be measured by displacement of fluorescently labeled GIP from cells expressing GIPR. In one embodiment, the GIPR binding assay can be an assay that measures the binding of radioactively labeled GIP to cells expressing GIPR, and the activity of the GIP/GIPR binding protein can be measured by displacement of radioactively labeled GIP from cells expressing GIPR (Biochimica et Biophysica Acta ( 2001), 1547:143-155).
Термины GIP, ингибиторный желудочный полипептид, глюкозозависимый инсулинотропный пептид и лиганд GIP используются взаимозаменяемо и обозначают встречающийся в природе полипептид дикого типа, экспрессирующийся у млекопитающего, такого как человек или мышь, и включает в себя встречающиеся в природе аллели (например, встречающиеся в природе аллельные формы белка GIP человека). Для целей данного раскрытия изобретения термин GIP может быть использован взаимозаменяемо для обозначения любого зрелого полипептида GIP. 42аминокислотная последовательность зрелого человеческого GIP представляет собой: YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3151) и кодируется последовательностью ДНК:The terms GIP, gastric inhibitory polypeptide, glucose-dependent insulinotropic peptide, and GIP ligand are used interchangeably and refer to a naturally occurring wild-type polypeptide expressed in a mammal, such as a human or mouse, and includes naturally occurring alleles (e.g., naturally occurring allelic forms human GIP protein). For the purposes of this disclosure, the term GIP may be used interchangeably to refer to any mature GIP polypeptide. The 42 amino acid sequence of mature human GIP is: YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3151) and is encoded by the DNA sequence:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcatcagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3152).tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcatcagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3152).
42-аминокислотная последовательность зрелого GIP мыши представляет собой YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3153) и кодируется последовательностью ДНК:The 42 amino acid sequence of mature mouse GIP is YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3153) and is encoded by the DNA sequence:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagcgc ggcaaaaaaa gcgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3154).tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagcgc ggcaaaaaaa gcgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3154).
42-аминокислотная последовательность зрелого GIP крысы представляет собой YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ (SEQ ID NO: 3155) и кодируется последовательностью ДНК:The 42 amino acid sequence of mature rat GIP is YAETGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ (SEQ ID NO: 3155) and is encoded by the DNA sequence:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgctg gcgcagaaag gcaaaaaaaa cgattggaaa cataacctga cccag (SEQ ID NO: 3156).tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgctg gcgcagaaag gcaaaaaaaa cgattggaaa cataacctga cccag (SEQ ID NO: 3156).
Термин антигенсвязывающий белок, как применяется в данном документе, обозначает любой белок, который специфически связывает определенный антиген-мишень, такой как полипептид GIPR (например, полипептид GIPR человека, такой как предложенный в SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145). Также термин охватывает интактные антитела, которые содержат по меньшей мере две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи, а также их производные, варианты, фрагменты и мутации. Примеры фрагментов антител включают в себя фрагменты Fab, Fab', F(ab')2, Fv. Антигенсвязывающий белок также включает в себя доменные антитела, такие как нанотела и scFv, как дополнительно описано ниже.The term antigen-binding protein, as used herein, refers to any protein that specifically binds a particular target antigen, such as a GIPR polypeptide (e.g., a human GIPR polypeptide, such as that provided in SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145). The term also encompasses intact antibodies that contain at least two full-length heavy chains and two full-length light chains, as well as derivatives, variants, fragments, and mutations thereof. Examples of antibody fragments include Fab, Fab', F(ab') 2 , Fv fragments. The antigen binding protein also includes domain antibodies such as nanobodies and scFvs, as further described below.
В целом, как правило, говорят, что антигенсвязывающий белок к GIPR специфически связывает свой антиген-мишень GIPR, когда антигенсвязывающий белок демонстрирует по существу фоновое связывание с отличными от GIPR молекулами. Антигенсвязывающий белок, который специфически связывает GIPR, может при этом перекрестно реагировать с полипептидами GIPR из разных видов. Как правило, антигенсвязывающий белок к GIPR специфически связывает GIPR человека, когда константа диссоциации (KD) составляет <10’7 М, как измерено с помощью метода поверхностного плазмонного резонанса (например, BIACore, GE-Healthcare Uppsala, Sweden) или анализа кинетического исключения (KinExA, Sapidyne, Boise, Idaho). Антигенсвязывающий белок к GIPR специфически связывает GIPR человека сIn general, an anti-GIPR antigen-binding protein is generally said to specifically bind its GIPR target antigen when the antigen-binding protein exhibits substantially background binding to non-GIPR molecules. An antigen-binding protein that specifically binds GIPR may also cross-react with GIPR polypeptides from different species. Typically, antigen-binding protein to GIPR specifically binds human GIPR when the dissociation constant (KD) is <10'7 M as measured by surface plasmon resonance (e.g., BIACore, GE-Healthcare Uppsala, Sweden) or kinetic exclusion assay ( KinExA, Sapidyne, Boise, Idaho). GIPR antigen-binding protein specifically binds human GIPR to
- 10 040374 высокой аффинностью, когда KD составляет <5x10-9 М, и с очень высокой аффинностью, когда KD составляет <5x10’10 М, как измерено с помощью описанных выше способов.- 10 040374 high affinity when KD is <5x10-9 M, and very high affinity when KD is <5x10'10 M, as measured using the methods described above.
Антигенсвязывающая область означает белок или участок белка, которые специфически связывают определенный антиген. Например, тот участок антигенсвязывающего белка, который содержит аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с антигеном и обеспечивают антитело его специфичностью и аффинностью к антигену, называется антигенсвязывающей областью. Антигенсвязывающая область, как правило, включает в себя одну или большее количество комплементарных областей связывания (CDR) иммуноглобулина, одноцепочечного иммуноглобулина или верблюжьего антитела. Некоторые антигенсвязывающие области также включают в себя одну или большее количество каркасных областей. CDR представляет собой аминокислотную последовательность, которая способствует антигенсвязывающей специфичности и аффинности. Каркасные области могут способствовать поддержанию надлежащей конформации CDR для содействия связыванию между антигенсвязывающей областью и антигеном.An antigen-binding region means a protein or region of a protein that specifically binds a specific antigen. For example, that portion of an antigen-binding protein that contains amino acid residues that interact with an antigen and provide an antibody with its specificity and affinity for the antigen is called the antigen-binding region. The antigen binding region typically includes one or more complementary binding regions (CDRs) of an immunoglobulin, a single chain immunoglobulin, or a camel antibody. Some antigen binding regions also include one or more framework regions. CDR is an amino acid sequence that contributes to antigen-binding specificity and affinity. Framework regions can help maintain the proper CDR conformation to facilitate binding between the antigen-binding region and the antigen.
Рекомбинантный белок, включая рекомбинантный антигенсвязывающий белок к GIPR, представляет собой белок, полученный с применением рекомбинантных методов, т.е. посредством экспрессии рекомбинантной нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе. Способы и методы получения рекомбинантных белков хорошо известны в данной области техники.A recombinant protein, including a recombinant GIPR antigen-binding protein, is a protein obtained using recombinant techniques, i.e. by expressing the recombinant nucleic acid described herein. Methods and methods for obtaining recombinant proteins are well known in the art.
Термин антитело относится к интактному иммуноглобулину любого изотипа или его антигенсвязывающему фрагменту, который может конкурировать с интактным антителом за специфическое связывание с антигеном-мишенью, и включает в себя, например, химерные, гуманизированные и полностью человеческие и биспецифические антитела. Антитело, как таковое, представляет собой вид антигенсвязывающего белка. Интактное антитело, как правило, будет содержать по меньшей мере две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи Антитела могут быть получены исключительно из одного источника или могут быть химерными, т.е. разные участки антитела могут быть получены из двух разных антител, как дополнительно описано ниже. Антигенсвязывающие белки, антитела или связывающие фрагменты могут быть получены в гибридомах с помощью технологий рекомбинантных ДНК или посредством ферментативного или химического расщепления интактных антител.The term antibody refers to an intact immunoglobulin of any isotype, or antigen-binding fragment thereof, that can compete with an intact antibody for specific binding to a target antigen, and includes, for example, chimeric, humanized, and fully human and bispecific antibodies. An antibody, as such, is a type of antigen-binding protein. An intact antibody will typically contain at least two full length heavy chains and two full length light chains. different portions of an antibody can be generated from two different antibodies, as further described below. Antigen-binding proteins, antibodies, or binding fragments can be generated in hybridomas using recombinant DNA techniques or by enzymatic or chemical cleavage of intact antibodies.
Термин легкая цепь, как применяется по отношению к антителу или его фрагментам, включает в себя полноразмерную легкую цепь и ее фрагменты, обладающие последовательностью вариабельной области, достаточной для обеспечения специфичности связывания. Полноразмерная легкая цепь включает в себя домен вариабельной области, VL, и домен константной области, CL. Домен вариабельной области легкой цепи расположен на аминоконце полипептида. Легкие цепи включают в себя цепи каппа и цепи лямбда. Термин тяжелая цепь, как применяется по отношению к антителу или его фрагментам, включает в себя полноразмерную тяжелую цепь и ее фрагменты, обладающие последовательностью вариабельной области, достаточной для обеспечения специфичности связывания. Полноразмерная тяжелая цепь включает в себя домен вариабельной области, VH, и три домена константной области, CH1, CH2 и CH3. Домен VH расположен на аминоконце полипептида, а домены CH расположены на карбоксильном конце, причем ближе всех к карбоксильному концу полипептида расположен CH3. Тяжелые цепи могут быть любого изотипа, в том числе IgG (в том числе подтипы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), IgA (в том числе подтипы IgA1 и IgA2), IgM и IgE.The term light chain, as applied to an antibody or fragments thereof, includes a full length light chain and fragments thereof having a variable region sequence sufficient to provide binding specificity. The full length light chain includes a variable region domain, VL, and a constant region domain, CL. The light chain variable region domain is located at the amino terminus of the polypeptide. Light chains include kappa chains and lambda chains. The term heavy chain, as applied to an antibody or fragments thereof, includes a full length heavy chain and fragments thereof having a variable region sequence sufficient to provide binding specificity. The full length heavy chain includes a variable region domain, VH, and three constant region domains, CH1, CH2 and CH3. The VH domain is located at the amino terminus of the polypeptide, and the CH domains are located at the carboxyl terminus, with CH3 located closest to the carboxyl terminus of the polypeptide. Heavy chains can be of any isotype, including IgG (including the IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 subtypes), IgA (including the IgA1 and IgA2 subtypes), IgM, and IgE.
Как применяется в данном документе, термин иммунологически функциональный фрагмент (или просто фрагмент) антитела или цепи иммуноглобулина (тяжелой или легкой цепи) представляет собой антигенсвязывающий белок, содержащий часть (вне зависимости от того, как эта часть была получена или синтезирована) антитела, в которой отсутствуют по меньшей мере некоторые аминокислоты, присутствующие в полноразмерной цепи, но которая способна специфически связываться с антигеном. Такие фрагменты являются биологически активными, так как они специфически связываются с антигеноммишенью и могут конкурировать с другими антигенсвязывающими белками, включая интактные антитела, за специфическое связывание с заданным эпитопом. Эти биологически активные фрагменты могут быть получены с помощью технологий рекомбинантных ДНК или могут быть получены, например, посредством ферментативного или химического расщепления антигенсвязывающих белков, включая интактные антитела. Иммунологически функциональные фрагменты иммуноглобулинов включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2. В другом варианте осуществления Fvs, доменные антитела и scFvs могут быть получены из антитела по данному изобретению.As used herein, the term immunologically functional fragment (or simply fragment) of an antibody or immunoglobulin chain (heavy or light chain) is an antigen-binding protein containing a portion (regardless of how that portion was made or synthesized) of an antibody in which missing at least some of the amino acids present in the full-length chain, but which is able to specifically bind to the antigen. Such fragments are biologically active because they specifically bind to the target antigen and can compete with other antigen-binding proteins, including intact antibodies, for specific binding to a given epitope. These biologically active fragments can be obtained using recombinant DNA technologies or can be obtained, for example, by enzymatic or chemical cleavage of antigen-binding proteins, including intact antibodies. Immunologically functional immunoglobulin fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F(ab') 2 fragments. In another embodiment, the Fvs, domain antibodies and scFvs can be derived from an antibody of the invention.
Дополнительно, предполагается, что функциональный участок антигенсвязывающих белков, раскрытых в данном документе, например одна или большее количество CDR, может быть ковалентно связан с вторым белком или с малой молекулой с целью создания терапевтического средства, направленного на определенную мишень в организме, обладающего бифункциональными терапевтическими свойствами или имеющего пролонгированный период полужизни в сыворотке крови.Additionally, it is contemplated that a functional portion of the antigen-binding proteins disclosed herein, e.g., one or more CDRs, can be covalently linked to a second protein or small molecule to create a target-specific therapeutic agent in the body that has bifunctional therapeutic properties. or having a prolonged serum half-life.
Фрагмент Fab состоит из одной легкой цепи и CH1 и вариабельных областей одной тяжелой цепи. Тяжелая цепь молекулы Fab не может образовывать дисульфидную связь с другой молекулой тяжелой цепи.The Fab fragment consists of one light chain and CH1 and variable regions of one heavy chain. The heavy chain of a Fab molecule cannot form a disulfide bond with another heavy chain molecule.
- 11 040374- 11 040374
Область Fc содержит два фрагмента тяжелой цепи, содержащих домены CH2 и CH3 антитела. Два фрагмента тяжелой цепи удерживаются вместе двумя или большим количеством дисульфидных связей и посредством гидрофобных взаимодействий доменов CH3.The Fc region contains two heavy chain fragments containing the CH2 and CH3 domains of the antibody. The two heavy chain fragments are held together by two or more disulfide bonds and through hydrophobic interactions of the CH3 domains.
Фрагмент Fab', содержащий одну легкую цепь и часть одной тяжелой цепи, содержит домен VH и домен CH1, а также область между доменами CH1 и CH2, так что между двумя тяжелыми цепями двух фрагментов Fab' может образовываться межцепочечная дисульфидная связь с получением молекулы F(ab')2.A Fab' fragment containing one light chain and part of one heavy chain contains a VH domain and a CH1 domain, as well as a region between the CH1 and CH2 domains, so that an interchain disulfide bond can form between the two heavy chains of the two Fab' fragments to form an F( ab')2.
Фрагмент F(ab')2 содержит две легкие цепи и две тяжелые цепи, содержащие участок константной области между доменами CH1 и CH2, так что между двумя тяжелыми цепями образуется межцепочечная дисульфидная связь. Таким образом, фрагмент F(ab')2 состоит из двух фрагментов Fab', которые удерживаются вместе дисульфидной связью между двумя тяжелыми цепями.The F(ab') 2 fragment contains two light chains and two heavy chains containing a portion of the constant region between the CH1 and CH2 domains so that an interchain disulfide bond is formed between the two heavy chains. Thus, the F(ab') 2 fragment consists of two Fab' fragments that are held together by a disulfide bond between the two heavy chains.
Область Fv содержит вариабельные области как из тяжелой, так и из легкой цепей, но не имеет константных областей.The Fv region contains both heavy and light chain variable regions, but no constant regions.
Одноцепочечные антитела или scFvs представляют собой молекулы Fv, в которых вариабельные области тяжелой и легкой цепей соединены с помощью гибкого линкера с образованием единой полипептидной цепи, в результате чего образуется антигенсвязывающая область. scFvs подробно рассмотрены в международной публикации патентной заявки № WO 88/01649 и в патентах США № 4946778 и 5260203, раскрытия которых включены посредством ссылки.Single chain antibodies or scFvs are Fv molecules in which the variable regions of the heavy and light chains are connected by a flexible linker to form a single polypeptide chain, resulting in an antigen binding region. scFvs are discussed in detail in International Patent Application Publication No. WO 88/01649 and in US Pat. Nos. 4,946,778 and 5,260,203, the disclosures of which are incorporated by reference.
Доменное антитело или одноцепочечный иммуноглобулин представляет собой иммунологически функциональный фрагмент иммуноглобулина, содержащий только вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи. Примеры доменных антител включают в себя Nanobodies®. В некоторых случаях две или большее количество областей VH соединены ковалентной связью с помощью пептидного линкера с целью создания бивалентного доменного антитела. Мишенями для таких двух областей VH бивалентного доменного антитела могут служить одинаковые или разные антигены. Бивалентный антигенсвязывающий белок или бивалентное антитело содержит две антигенсвязывающие области. В некоторых случаях две антигенсвязывающие области имеют одинаковые антигенные специфичности. Бивалентные антигенсвязывающие белки или двухвалентные антитела могут быть биспецифическими (см. ниже).A domain antibody or single chain immunoglobulin is an immunologically functional fragment of an immunoglobulin containing only a heavy chain variable region or a light chain variable region. Examples of domain antibodies include Nanobodies®. In some cases, two or more VH regions are covalently linked by a peptide linker to create a bivalent domain antibody. The two VH regions of the bivalent domain antibody may be targeted by the same or different antigens. A bivalent antigen-binding protein or bivalent antibody contains two antigen-binding regions. In some cases, two antigen-binding regions have the same antigenic specificity. Bivalent antigen-binding proteins or bivalent antibodies can be bispecific (see below).
Мультиспецифический антигенсвязывающий белок или мультиспецифическое антитело представляет собой тот(то), мишенью для которого является больше чем один антиген или эпитоп.A multispecific antigen binding protein or multispecific antibody is one that targets more than one antigen or epitope.
Биспецифический, с двойной специфичностью или бифункциональный антигенсвязывающий белок или антитело представляет собой гибридный антигенсвязывающий белок или антитело соответственно, имеющий(ее) два разных антигенсвязывающих участка. Биспецифические антигенсвязывающие белки и антитела представляют собой вид мультиспецифического антигенсвязывающего белка или мультиспецифического антитела и могут быть получены с помощью ряда способов, в том числе, не ограничиваясь лишь этими, слиянием гибридом или соединением фрагментов Fab'. См., например, Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553. Два связывающих участка биспецифического антигенсвязывающего белка или антитела будут связывать два разных эпитопа, которые могут располагаться на одних и тех же или разных белках-мишенях. Термин конкурировать, когда применяется в контексте антигенсвязывающих белков (например, антител), обозначает конкурирование между антигенсвязывающими белками, которое определяется с помощью анализа, в котором исследуемый антигенсвязывающий белок (например, антитело или его иммунологически функциональный фрагмент) предотвращает или ингибирует специфическое связывание контрольного антигенсвязывающего белка с общим антигеном (например, GIPR или его фрагментом). Можно применять большое количество видов анализа конкурентного связывания, например твердофазный прямой или непрямой радиоиммуноанализ (РИА), твердофазный прямой или непрямой иммуноферментный анализ (ИФА), конкурентный сэндвич-анализ (см., например, Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology, 9:242253); твердофазный прямой ИФА с биотином и авидином (см., например, Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619), твердофазный прямой анализ с мечением, твердофазный прямой сэндвич-анализ с мечением (см., например, Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); твердофазный прямой РИА с мечением с применением метки I-125 (см., например, Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); твердофазный прямой ИФА с биотином и авидином (см., например, Cheung, et al., 1990, Virology, 176:546-552) и прямой РИА с мечением (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). Как правило, такой анализ включает применение очищенного антигена, связанного с твердой поверхностью, или клеток, экспрессирующих антиген, немеченного исследуемого антигенсвязывающего белка и меченого контрольного антигенсвязывающего белка. Конкурентное ингибирование измеряют, определяя количество метки, связанной с твердой поверхностью, или клеток в присутствии исследуемого антигенсвязывающего белка. Обычно исследуемый антигенсвязывающий белок присутствует в избытке. Дополнительные подробности, касающиеся способов определения конкурентного связывания, приведены в данном документе в примерах. Обычно, если конкурирующий антигенсвязывающий белок присутствует в избытке, он будет ингибировать специфическое связывание контрольного антигенсвязывающего белка с общим антигеном по меньшей мере на 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 или 75%. В некоторых случаяхA bispecific, dual specificity, or bifunctional antigen-binding protein or antibody is a hybrid antigen-binding protein or antibody, respectively, having two different antigen-binding sites. Bispecific antigen-binding proteins and antibodies are a kind of multispecific antigen-binding protein or multispecific antibody and can be produced by a number of methods, including, but not limited to, fusion of hybridomas or joining of Fab' fragments. See, for example, Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553. The two binding sites of a bispecific antigen-binding protein or antibody will bind two different epitopes, which may be located on the same or different target proteins. The term compete, when used in the context of antigen-binding proteins (eg, antibodies), means competition between antigen-binding proteins, as determined by an assay in which the antigen-binding protein of interest (eg, an antibody or immunologically functional fragment thereof) prevents or inhibits specific binding of a reference antigen-binding protein. with a common antigen (for example, GIPR or its fragment). A wide variety of competitive binding assays can be used, such as solid phase direct or indirect radioimmunoassay (RIA), solid phase direct or indirect enzyme immunoassay (ELISA), competitive sandwich assay (see e.g. Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology, 9:242253); solid phase direct ELISA with biotin and avidin (see, for example, Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619), solid phase direct labeled assay, solid phase direct labeled sandwich assay (see, for example, Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); solid phase direct RIA with labeling using the label I-125 (see, for example, Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); solid-state direct ELISA with biotin and avidin (see, for example, Cheung, et al., 1990, Virology, 176:546-552) and direct RIA with labeling (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32: 77-82). Typically, such an assay involves the use of purified antigen bound to a solid surface or cells expressing the antigen, an unlabeled antigen-binding protein of interest, and a labeled control antigen-binding protein. Competitive inhibition is measured by determining the amount of solid surface-bound label or cells in the presence of the antigen-binding protein of interest. Typically, the antigen-binding protein of interest is present in excess. Additional details regarding methods for determining competitive binding are given in this document in the examples. Typically, if the competing antigen-binding protein is present in excess, it will inhibit specific binding of the control antigen-binding protein to the total antigen by at least 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%. In some cases
- 12 040374 связывание ингибируется по меньшей мере на 80, 85, 90, 95 или 97% или больше.- 12 040374 binding is inhibited by at least 80%, 85%, 90%, 95% or 97% or more.
Термин антиген относится к молекуле или части молекулы, которую способен связывать селективный связывающий агент, такой как антигенсвязывающий белок (включая, например, антитело), и которую дополнительно можно применять для продуцирования в организме животного антител, способных к связыванию с данным антигеном. Антиген может содержать один или большее количество эпитопов, которые способны взаимодействовать с разными антигенсвязывающими белками, например антителами.The term antigen refers to a molecule or portion of a molecule that a selective binding agent, such as an antigen-binding protein (including, for example, an antibody) is capable of binding, and that can additionally be used to produce antibodies in an animal body that are capable of binding to that antigen. An antigen may contain one or more epitopes that are capable of interacting with different antigen-binding proteins, such as antibodies.
Термин эпитоп относится к части молекулы, которая связывается антигенсвязывающим белком (например, антителом). Термин включает в себя любую детерминанту, способную специфически связываться с антигенсвязывающим белком, таким как антитело. Эпитоп может быть смежным или несмежным (прерывистым) (например, это аминокислотные остатки в полипептиде, которые не являются смежными по отношению друг к другу в полипептидной последовательности, но в пределах молекулы связываются антигенсвязывающим белком). Конформационный эпитоп представляет собой эпитоп, который существует в конформации активного белка, но не присутствует в денатурированном белке. В определенных вариантах осуществления эпитопы могут являться миметиками в том смысле, что они имеют трехмерную структуру, аналогичную эпитопу, применяемому для получения антигенсвязывающего белка, но при этом не содержат или содержат только некоторые аминокислотные остатки, обнаруживаемые в том эпитопе, который применяли для получения антигенсвязывающего белка. Наиболее часто эпитопы находятся на белках, но в некоторых случаях могут находиться на других видах молекул, таких как нуклеиновые кислоты. Эпитопные детерминанты могут включать в себя химически активные поверхностные группы молекул, таких как аминокислоты, боковые цепи сахаров, фосфорильные или сульфонильные группы, и могут обладать конкретными трехмерными структурными характеристиками и/или конкретными характеристиками заряда. В целом, как правило, антигенсвязывающие белки, специфические в отношении конкретного антигена-мишени, предпочтительно распознают эпитоп на антигене-мишени в сложной смеси из белков и/или макромолекул.The term epitope refers to the portion of a molecule that is bound by an antigen-binding protein (eg, an antibody). The term includes any determinant capable of specifically binding to an antigen-binding protein, such as an antibody. An epitope may be contiguous or non-contiguous (discontinuous) (for example, these are amino acid residues in a polypeptide that are not contiguous to each other in the polypeptide sequence, but are bound within the molecule by an antigen-binding protein). A conformational epitope is an epitope that exists in the conformation of the active protein but is not present in the denatured protein. In certain embodiments, epitopes may be mimetic in the sense that they have a similar three-dimensional structure to the epitope used to produce the antigen-binding protein, but do not contain or contain only some of the amino acid residues found in the epitope used to produce the antigen-binding protein. . Most often, epitopes are found on proteins, but in some cases they can be found on other types of molecules, such as nucleic acids. Epitopic determinants may include reactive surface groups of molecules such as amino acids, sugar side chains, phosphoryl or sulfonyl groups, and may have specific three-dimensional structural and/or specific charge characteristics. In general, in general, antigen-binding proteins specific for a particular target antigen preferentially recognize an epitope on the target antigen in a complex mixture of proteins and/or macromolecules.
Как применяется в данном документе, по существу, чистый означает, что описываемый вид молекулы присутствует в качестве преобладающего вида, т.е. по молярному содержанию он является более многочисленным по сравнению с любым другим отдельным видом в той же самой смеси. В некоторых вариантах осуществления по существу чистая молекула представляет собой композицию, в которой целевой вид составляет по меньшей мере 50% (по молярному содержанию) от всех присутствующих макромолекулярных видов. В других вариантах осуществления по существу чистая композиция будет содержать по меньшей мере 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% от всех присутствующих в композиции макромолекулярных видов. В других вариантах осуществления целевой вид очищают, по существу, до гомогенного состояния, причем в композиции традиционными способами детектирования невозможно выявить примесные виды, и такая композиция состоит из одного детектируемого макромолекулярного вида.As used herein, essentially pure means that the species of the molecule being described is present as the predominant species, ie. in molar content it is more numerous than any other single species in the same mixture. In some embodiments, the substantially pure molecule is a composition in which the target species is at least 50% (by molar content) of all macromolecular species present. In other embodiments, the substantially pure composition will contain at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% of all macromolecular species present in the composition. In other embodiments, the target species is purified to a substantially homogeneous state, wherein conventional detection methods cannot detect contaminant species in the composition, and the composition consists of a single detectable macromolecular species.
Термин лечение относится к любому признаку успеха в лечении или исправлению повреждения, патологии или состояния, в том числе к любому объективному или субъективному параметру, такому как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; ослабление симптомов или способствование лучшей переносимости повреждений, патологии или состояния у пациента; замедление темпов дегенерации или ухудшения; способствование менее тяжелому протеканию конечной стадии дегенерации; улучшение физического или психического здоровья пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; в том числе по результатам медицинского обследования, психоневрологических осмотров и/или психиатрической экспертизы. Например, некоторые способы, представленные в данном документе, успешно лечат сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, путем уменьшения частоты сердечно-сосудистых заболеваний, вызывая ремиссию сердечно-сосудистых заболеваний и/или улучшая симптом, связанный с сердечно-сосудистым заболеванием.The term treatment refers to any indication of success in treating or repairing an injury, pathology, or condition, including any objective or subjective parameter such as relief of pain or symptom severity; remission; ameliorating symptoms or promoting better tolerance of the injury, pathology or condition in the patient; slowing down the rate of degeneration or deterioration; contributing to a less severe course of the final stage of degeneration; improving the patient's physical or mental health. Treatment or relief of symptoms may be based on objective or subjective parameters; including the results of a medical examination, neuropsychiatric examinations and / or psychiatric examination. For example, some of the methods provided herein successfully treat cardiovascular disease such as atherosclerosis by reducing the incidence of cardiovascular disease, inducing remission of cardiovascular disease, and/or improving a symptom associated with cardiovascular disease.
Термин эффективное количество, как правило, представляет собой количество, достаточное для уменьшения выраженности и/или частоты симптомов, устранения симптомов и/или основной причины, предотвращения возникновения симптомов и/или их основной причины и/или улучшения или устранения поражения, которое является результатом или связано с патологическим состоянием (например, диабет, ожирение, дислипидемия, повышенные уровни глюкозы, повышенный уровень инсулина или диабетическая нефропатия). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для исправления патологического состояния (например, атеросклероза) или симптомов, в частности состояния или симптомов, связанных с патологическим состоянием, или иного предотвращения, препятствования, замедления или обращения вспять прогрессирования патологического состояния или любого другого нежелательного симптома, связанного с заболеванием в какой бы то ни было форме. Профилактически эффективное количество представляет собой количество фармацевтической композиции, которое при введении субъекту будет иметь предполагаемый профилактический эффект, например предотвращая или задерживая возникновение (или повторения) патологического состояния или снижая вероятность возникновенияThe term effective amount is generally an amount sufficient to reduce the severity and/or frequency of symptoms, eliminate symptoms and/or underlying cause, prevent the onset of symptoms and/or underlying cause, and/or ameliorate or eliminate the lesion resulting from or associated with a pathological condition (eg, diabetes, obesity, dyslipidemia, elevated glucose levels, elevated insulin levels, or diabetic nephropathy). In some embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount. A therapeutically effective amount is an amount sufficient to correct the condition (e.g., atherosclerosis) or symptoms, in particular the condition or symptoms associated with the condition, or otherwise prevent, hinder, slow or reverse the progression of the condition or any other undesirable symptom, associated with disease in any form. A prophylactically effective amount is the amount of a pharmaceutical composition that, when administered to a subject, will have an intended prophylactic effect, such as preventing or delaying the occurrence (or recurrence) of a condition or reducing the likelihood of occurrence
- 13 040374 (или повторения) патологического состояния или связанных с ним симптомов. Полный терапевтический или профилактический эффект необязательно возникает в результате введения одной дозы и может возникнуть только после введения серии доз. Таким образом, терапевтически или профилактически эффективное количество может быть введено одним или большим количеством введений.- 13 040374 (or recurrence) of a pathological condition or associated symptoms. The full therapeutic or prophylactic effect does not necessarily result from the administration of a single dose and may only occur after a series of doses has been administered. Thus, a therapeutically or prophylactically effective amount may be administered in one or more administrations.
Термины терапевтически эффективная доза и терапевтически эффективное количество, как применяется в данном документе, обозначают количество связывающего GIPR белка, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в тканевой системе, животном или человеке, который ищет исследователь, врач, или другой клиницист, который включает в себя облегчение или улучшение симптомов заболевания или патологии, подвергаемых лечению, т.е. количество связывающего GIPR белка, которое поддерживает наблюдаемый уровень одного или большего количества желаемого биологического или лекарственного ответа, например снижение уровня глюкозы в крови, инсулина, триглицеридов или холестерина; снижение массы тела или повышение толерантности к глюкозе, затрат энергии или чувствительности к инсулину. Термин полинуклеотид или нуклеиновая кислота включает в себя как одноцепочечные, так и двухцепочечные нуклеотидные полимеры. Нуклеотиды, входящие в состав полинуклеотида, могут быть рибонуклеотидами или дезоксирибонуклеотидами или модифицированной формой любого из этих типов нуклеотидов. Модификации включают в себя модификации оснований, такие как производные бромуридин и инозин, модификации рибозы, такие как 2',3'-дидезоксирибоза, и модификации межнуклеотидных связей, такие как фосфоротиоат, фосфородитиоат, фосфороселеноат, фосфородиселеноат, фосфоранилинотиоат, фосхораниладат и фосфорамидат.The terms therapeutically effective dose and therapeutically effective amount, as used herein, refer to the amount of GIPR binding protein that elicits a biological or drug response in a tissue system, animal, or human that is sought by a researcher, physician, or other clinician, which includes facilitation or improvement in the symptoms of the disease or pathology being treated, i. e. the amount of GIPR binding protein that maintains the observed level of one or more of the desired biological or drug response, such as lowering blood glucose, insulin, triglycerides, or cholesterol; weight loss or increased glucose tolerance, energy expenditure, or insulin sensitivity. The term polynucleotide or nucleic acid includes both single-stranded and double-stranded nucleotide polymers. The nucleotides that make up the polynucleotide may be ribonucleotides or deoxyribonucleotides, or a modified form of any of these types of nucleotides. Modifications include base modifications such as bromuridine and inosine derivatives, ribose modifications such as 2',3'-dideoxyribose, and internucleotide linkage modifications such as phosphorothioate, phosphorodithioate, phosphoroselenoate, phosphorodiselenoate, phosphoranilinothioate, phoshoranyladate, and phosphoramidate.
Термин олигонуклеотид обозначает полинуклеотид, содержащий 200 или меньшее количество нуклеотидов. В некоторых вариантах осуществления длина олигонуклеотидов составляет от 10 до 60 оснований. В других вариантах осуществления длина олигонуклеотидов составляет от 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 до 40 нуклеотидов. Олигонуклеотиды могут быть одноцепочечными или двухцепочечными, например, для применения в конструировании мутантного гена. Олигонуклеотиды могут быть смысловыми или антисмысловыми олигонуклеотидами. Олигонуклеотид может содержать метку, включая радиометку, флуоресцентную метку, гаптеновую или антигенную метку для применения в методах выявления. Олигонуклеотиды можно применять, например, в качестве праймеров для ПЦР, клонирующих праймеров или гибридизационных зондов. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты обозначает геномную ДНК или РНК, мРНК, кДНК или синтетического происхождения или некоторые их комбинации, которая не связана со всем или частью полинуклеотида, в котором выделенный полинуклеотид обнаруживается в природе, или связана с полинуклеотидом, с которым она не связана в природе. Применительно к данному раскрытию изобретения следует понимать, что молекула нуклеиновой кислоты, содержащая конкретную нуклеотидную последовательность, не охватывает интактные хромосомы. Выделенные молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие определенные нуклеотидные последовательности, могут включать в себя, в добавок к указанной последовательности, кодирующие последовательности для вплоть до десяти или даже вплоть до двадцати других белков или их частей, или могут содержать функционально связанные регуляторные последовательности, которые управляют экспрессией кодирующей области указанных нуклеотидных последовательностей, и/или могут содержать векторные последовательности.The term oligonucleotide means a polynucleotide containing 200 or fewer nucleotides. In some embodiments, the implementation of the length of the oligonucleotides is from 10 to 60 bases. In other embodiments, the oligonucleotides are 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 to 40 nucleotides in length. Oligonucleotides may be single or double stranded, for example, for use in the construction of a mutant gene. Oligonucleotides can be sense or antisense oligonucleotides. The oligonucleotide may contain a label, including a radiolabel, a fluorescent label, a hapten label, or an antigenic label, for use in detection methods. The oligonucleotides can be used, for example, as PCR primers, cloning primers or hybridization probes. An isolated nucleic acid molecule means genomic DNA or RNA, mRNA, cDNA, or synthetic origin, or some combination thereof, that is not associated with all or part of a polynucleotide in which the isolated polynucleotide is found in nature, or is associated with a polynucleotide with which it is not naturally associated . For the purposes of this disclosure, it should be understood that a nucleic acid molecule containing a particular nucleotide sequence does not span intact chromosomes. Isolated nucleic acid molecules containing certain nucleotide sequences may include, in addition to said sequence, coding sequences for up to ten or even up to twenty other proteins or parts thereof, or may contain operably linked regulatory sequences that direct the expression of the coding regions of said nucleotide sequences, and/or may contain vector sequences.
Если не указано иное, левый конец любой обсуждаемой в данном документе одноцепочечной полинуклеотидной последовательности является 5' концом; левое направление двухцепочечных полинуклеотидных последовательностей называется 5' направлением. Направление от 5' к 3', в котором происходит наращивание возникающих РНК-транскриптов, называется направлением транскрипции; области последовательности цепи ДНК, имеющие такую же последовательность, что и РНК-транскрипт, которые расположены 5' к 5' концу РНК-транскрипта, называются вышележащими последовательностями; участки последовательности цепи ДНК, имеющие такую же последовательность, что и РНК-транскрипт, которые расположены 3' к 3' концу РНК-транскрипта, называются нижележащими последовательностями.Unless otherwise indicated, the left end of any single stranded polynucleotide sequence discussed herein is the 5' end; the left direction of double-stranded polynucleotide sequences is called the 5' direction. The 5' to 3' direction in which nascent RNA transcripts build up is called the transcriptional direction; regions of the DNA strand sequence having the same sequence as the RNA transcript that are located 5' to the 5' end of the RNA transcript are called upstream sequences; portions of a DNA chain sequence having the same sequence as the RNA transcript that are located 3' to 3' end of the RNA transcript are called downstream sequences.
Термин регуляторная последовательность относится к полинуклеотидной последовательности, которая может влиять на экспрессию и процессинг кодирующих последовательностей, к которым она лигирована. Природа таких регуляторных последовательностей может зависеть от организма-хозяина. В конкретных вариантах осуществления регуляторные последовательности для прокариот могут включать в себя промотор, участок связывания рибосомы и последовательность терминации транскрипции. Например, регуляторные последовательности для эукариот могут включать в себя промоторы, содержащие один или множество сайтов распознавания транскрипционных факторов, транскрипционные энхансерные последовательности и последовательности терминации транскрипции. Регуляторные последовательности могут включать в себя лидерные последовательности и/или последовательности партнеров по слиянию. Термин вектор обозначает любую молекулу или сущность (например, нуклеиновую кислоту, плазмиду, бактериофаг или вирус), применяемые для переноса кодирующей белок информации в клеткухозяина.The term regulatory sequence refers to a polynucleotide sequence that can influence the expression and processing of the coding sequences to which it is ligated. The nature of such regulatory sequences may depend on the host organism. In specific embodiments, regulatory sequences for prokaryotes may include a promoter, a ribosome binding site, and a transcription termination sequence. For example, regulatory sequences for eukaryotes may include promoters containing one or more transcription factor recognition sites, transcription enhancer sequences, and transcription termination sequences. The regulatory sequences may include leader sequences and/or fusion partner sequences. The term vector refers to any molecule or entity (eg, nucleic acid, plasmid, bacteriophage, or virus) used to transfer protein-coding information into a host cell.
Термин экспрессионный вектор или экспрессионная конструкция относится к вектору, который подходит для трансформации клетки-хозяина и содержит нуклеотидные последовательности, которые управляют и/или регулируют (вместе с клеткой-хозяином) экспрессию одной или большего количестваThe term expression vector or expression construct refers to a vector that is suitable for transformation of a host cell and contains nucleotide sequences that direct and/or regulate (together with the host cell) the expression of one or more
- 14 040374 гетерологичных кодирующих областей, функционально связанных с ними. Экспрессионная конструкция может включать в себя, но не ограничивается лишь этими, последовательности, которые влияют на или регулируют транскрипцию, трансляцию и в случае наличия интронов влияют на РНК-сплайсинг кодирующей области, функционально связанной с ними.- 14,040,374 heterologous coding regions operably linked to them. An expression construct may include, but is not limited to, sequences that affect or regulate transcription, translation and, if introns are present, affect RNA splicing of the coding region operably linked to them.
Как применяется в данном документе, функционально связанный означает, что компоненты, к которым относится данный термин, находятся в связи, которая позволяет выполнять присущие им функции в подходящих условиях. Например, регуляторная последовательность в векторе, которая функционально связана с кодирующей белок последовательностью, лигирована таким образом, что экспрессия кодирующей белок последовательности достигается в условиях, совместимых с транскрипционной активностью регуляторных последовательностей.As used herein, operably linked means that the components to which the term refers are in a relationship that allows them to perform their inherent functions under appropriate conditions. For example, a regulatory sequence in a vector that is operably linked to a protein coding sequence is ligated such that expression of the protein coding sequence is achieved under conditions compatible with the transcriptional activity of the regulatory sequences.
Термин клетка-хозяин обозначает клетку, которая была трансформирована при помощи нуклеотидной последовательности и, таким образом, экспрессирует представляющий интерес ген. Данный термин включает в себя потомство исходной клетки вне зависимости от того, идентично или нет это потомство по морфологии или по генетической конструкции исходной родительской клеткой, до тех пор, пока присутствует представляющий интерес ген.The term host cell refers to a cell that has been transformed with a nucleotide sequence and thus expresses a gene of interest. The term includes the progeny of the original cell, whether or not the progeny is identical in morphology or genetic construct to the original parent cell, as long as the gene of interest is present.
Термины полипептид и белок взаимозаменяемо употребляются в данном документе и относятся к полимеру из аминокислотных остатков. Также данные термины применимы к аминокислотным полимерам, в которых один или большее количество аминокислотных остатков является аналогом или миметиком соответствующей встречающейся в природе аминокислоты, а также к встречающимся в природе аминокислотным полимерам. Термины также могут охватывать аминокислотные полимеры, которые были модифицированы, например, путем добавления углеводных остатков для формирования гликопротеинов, или фосфорилированы. Полипептиды и белки могут быть получены при помощи нерекомбинантной встречающейся в природе клетки или при помощи генетически сконструированной или рекомбинантной клетки и могут содержать молекулы, имеющие аминокислотную последовательность нативного белка, или молекулы, содержащие делеции, дополнения и/или замены одной или большего количества аминокислот нативной последовательности. Термины полипептид и белок, в частности, охватывают антигенсвязывающие белки к GIPR, антитела или последовательности, которые содержат делеции, дополнения и/или замены одной или большего количества аминокислот антигенсвязывающего белка.The terms polypeptide and protein are used interchangeably herein and refer to a polymer of amino acid residues. Also, these terms apply to amino acid polymers in which one or more amino acid residues is an analog or mimetic of the corresponding naturally occurring amino acid, as well as to naturally occurring amino acid polymers. The terms may also cover amino acid polymers that have been modified, for example by the addition of carbohydrate residues to form glycoproteins, or phosphorylated. Polypeptides and proteins may be produced by a non-recombinant naturally occurring cell or by a genetically engineered or recombinant cell and may contain molecules having the amino acid sequence of the native protein, or molecules containing deletions, additions and/or substitutions of one or more amino acids of the native sequence . The terms polypeptide and protein specifically encompass anti-GIPR antigen-binding proteins, antibodies, or sequences that contain deletions, additions, and/or substitutions of one or more amino acids of the antigen-binding protein.
Термин фрагмент полипептида относится к полипептиду, который имеет аминоконцевую делецию, карбоксиконцевую делецию и/или внутреннюю делецию по сравнению с полноразмерным белком. Такие фрагменты также могут содержать модифицированные аминокислоты по сравнению с полноразмерным белком. В определенных вариантах осуществления, длина фрагментов составляет от около 5 до 500 аминокислот. Например, длина фрагментов может составлять по меньшей мере 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 или 450 аминокислот. Пригодные фрагменты полипептидов включают в себя иммунологически функциональные фрагменты антител, включая связывающие домены.The term polypeptide fragment refers to a polypeptide that has an amino-terminal deletion, a carboxy-terminal deletion, and/or an internal deletion compared to a full-length protein. Such fragments may also contain modified amino acids compared to the full length protein. In certain embodiments, the fragments are from about 5 to 500 amino acids in length. For example, fragments may be at least 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, or 450 amino acids long. Suitable polypeptide fragments include immunologically functional antibody fragments, including binding domains.
Термин выделенный белок означает, что указанный белок (1) не содержит по меньшей мере некоторых других белков, с которыми он обычно встречается; (2) практически не содержит других белков из того же источника, например полученных из того же вида; (3) экспрессируется клеткой, полученной от другого вида; (4) был отделен по меньшей мере от около 50% полинуклеотидов, липидов, углеводов или других веществ, с которым он связан в природе, (5) функционально связан (посредством ковалентного или нековалентного взаимодействия) с полипептидом, с которым он не связан в природе, или (6) не встречается в природе. Как правило, выделенный белок составляет по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 25% или по меньшей мере около 50% заданного образца. Такой выделенный белок может кодировать геномная ДНК, кДНК мРНК, или другая РНК синтетического происхождения, или любая их комбинация. Предпочтительно выделенный белок практически не содержит белков или полипептидов или других загрязняющих веществ, которые можно обнаружить в его природной среде и которые мешают его терапевтическому, диагностическому, профилактическому, исследовательскому или другому применению.The term isolated protein means that said protein (1) does not contain at least some of the other proteins with which it is commonly found; (2) substantially free of other proteins from the same source, such as those derived from the same species; (3) expressed by a cell derived from another species; (4) has been separated from at least about 50% of the polynucleotides, lipids, carbohydrates, or other substances to which it is naturally associated, (5) is operably linked (via a covalent or non-covalent interaction) to a polypeptide to which it is not naturally associated , or (6) is not found in nature. Typically, the isolated protein makes up at least about 5%, at least about 10%, at least about 25%, or at least about 50% of a given sample. Such an isolated protein may be encoded by genomic DNA, mRNA cDNA, or other RNA of synthetic origin, or any combination thereof. Preferably, the isolated protein is substantially free of proteins or polypeptides or other contaminants found in its natural environment that would interfere with its therapeutic, diagnostic, prophylactic, research or other uses.
Вариант полипептида (например, антигенсвязывающего белка, такого как антитело) содержит аминокислотную последовательность, причем один или большее количество аминокислотных остатков вставлено в, удалено из и/или замещено в данной аминокислотной последовательности по сравнению с другой полипептидной последовательностью. Варианты включают в себя гибридные белки.A variant polypeptide (eg, an antigen-binding protein, such as an antibody) contains an amino acid sequence, with one or more amino acid residues inserted into, removed from, and/or substituted in that amino acid sequence compared to another polypeptide sequence. Variants include fusion proteins.
Производное полипептида представляет собой полипептид (например, антигенсвязывающий белок, такой как антитело), который был химически модифицирован некоторым образом, отличным от инсерционных, делеционных или замещенных вариантов, например путем конъюгации с другим химическим компонентом.A polypeptide derivative is a polypeptide (eg, an antigen-binding protein, such as an antibody) that has been chemically modified in some manner other than insertion, deletion, or substitution, such as by conjugation to another chemical moiety.
Как применяется повсюду в тексте описания, в отношении биологических материалов, таких как полипептиды, нуклеиновые кислоты, клетки-хозяева и т.п., термин встречающийся в природе относится к материалам, которые можно обнаружить в природе.As used throughout the specification, with respect to biological materials such as polypeptides, nucleic acids, host cells, and the like, the term naturally occurring refers to materials that can be found in nature.
Субъект или пациент, как применяется в данном документе, может быть любым млекопитающим. В типичном варианте осуществления субъект или пациент является человеком.The subject or patient, as used herein, may be any mammal. In a typical embodiment, the subject or patient is a human.
Как раскрыто в данном документе, полипептид GIPR, описанный в раскрытии изобретения, можетAs disclosed herein, the GIPR polypeptide described in the disclosure may
- 15 040374 быть сконструирован и/или получен с применением стандартной методологии молекулярной биологии. В различных примерах осуществления нуклеотидная последовательность, кодирующая GIPR, которая может содержать всю или часть SEQ ID NO: 1, 3 или 5, может быть выделена и/или амплифицирована из геномной ДНК или кДНК, применяя подходящие олигонуклеотидные праймеры. Праймеры могут быть сконструированы на основе нуклеотидных и аминокислотных последовательностей, предложенных в данном документе, в соответствии со стандартными методами ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией). Затем амплифицированная нуклеиновая кислота GIPR может быть клонирована в подходящий вектор и охарактеризована с помощью анализа последовательности ДНК.- 15 040374 be designed and/or obtained using standard molecular biology methodology. In various embodiments, a nucleotide sequence encoding a GIPR, which may comprise all or part of SEQ ID NO: 1, 3, or 5, can be isolated and/or amplified from genomic DNA or cDNA using suitable oligonucleotide primers. Primers can be designed based on the nucleotide and amino acid sequences provided herein according to standard RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) methods. The amplified GIPR nucleic acid can then be cloned into a suitable vector and characterized by DNA sequence analysis.
Олигонуклеотиды для применения в качестве зондов для выделения или амплификации всей или части последовательностей GIPR, предложенных в данном документе, могут быть сконструированы и получены с применением стандартных синтетических методов, например автоматизированным машинным синтезом ДНК, или могут быть выделены из более длинной последовательности ДНК.Oligonucleotides for use as probes to isolate or amplify all or part of the GIPR sequences provided herein can be designed and prepared using standard synthetic techniques, such as automated DNA machine synthesis, or can be isolated from a longer DNA sequence.
466-аминокислотная последовательность GIPR человека представляет собой (Volz et al., FEBS Lett.The 466 amino acid sequence of human GIPR is (Volz et al., FEBS Lett.
373:23-29 (1995); аннотированная последовательность NCBI: NP_0001555):373:23-29 (1995); annotated NCBI sequence: NP_0001555):
MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVLMTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL
RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLARQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA
TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILSR DRLLPRPGPYTLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILSR DRLLPRPGPY
LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGGLGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGG
SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIRSEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR
TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPVTPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV
TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVQ SEIRRGWHHCTEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVQ SEIRRGWHHC
RLRRSLGEEQ RQLPERAFRA LPSGSGPGEV PTSRGLSSGT LPGPGNEASR ELESYC (SEQ Ш NO: 3141)RLRRSLGEEQ RQLPERAFRA LPSGSGPGEV PTSRGLSSGT LPGPGNEASR ELESYC (SEQ W NO: 3141)
- 16 040374 и кодируется последовательностью ДНК (аннотированная последовательность NCBI: NM_000164): ggcagcggtg gcaggggctg caggagcaag tgaccaggag caggactggg gacaggcctg atcgcccctg cacgaaccag acccttcgcc gccctcacga tgactacctc tccgatcctg cagctgctgc tgcggctctc actgtgcggg ctgctgctcc agagggcgga gacaggctct aaggggcaga cggcggggga gctgtaccag cgctgggaac ggtaccgcag ggagtgccag gagaccttgg cagccgcgga accgccttca ggcctcgcct gtaacgggtc cttcgatatg tacgtctgct gggactatgc tgcacccaat gccactgccc gtgcgtcctg cccctggtac ctgccctggc accaccatgt ggctgcaggt ttcgtcctcc gccagtgtgg cagtgatggc caatggggac tttggagaga ccatacacaa tgtgagaacc cagagaagaa tgaggccttt ctggaccaaa ggctcatctt ggagcggttg caggtcatgt acactgtcgg ctactccctg tctctcgcca cactgctgct agccctgctc atcttgagtt tgttcaggcg gctacattgc actagaaact atatccacat caacctgttc acgtctttca tgctgcgagc tgcggccatt ctcagccgag accgtctgct acctcgacct ggcccctacc ttggggacca ggcccttgcg ctgtggaacc aggccctcgc tgcctgccgc acggcccaga tcgtgaccca gtactgcgtg ggtgccaact acacgtggct gctggtggag ggcgtctacc tgcacagtct cctggtgctc gtgggaggct ccgaggaggg ccacttccgc tactacctgc tcctcggctg gggggccccc gcgcttttcg tcattccctg ggtgatcgtc aggtacctgt acgagaacac gcagtgctgg gagcgcaacg aagtcaaggc catttggtgg attatacgga cccccatcct catgaccatc ttgattaatt tcctcatttt tatccgcatt cttggcattc tcctgtccaa gctgaggaca cggcaaatgc gctgccggga ttaccggctg aggctggctc gctccacgct gacgctggtg cccctgctgg gtgtccacga ggtggtgttt gctcccgtga cagaggaaca ggcccggggc gccctgcgct tcgccaagct cggctttgag atcttcctca gctccttcca gggcttcctg gtcagcgtcc tctactgctt catcaacaag gaggtgcagt cggagatccg ccgtggctgg caccactgcc gcctgcgccg cagcctgggc gaggagcaac gccagctccc ggagcgcgcc ttccgggccc tgccctccgg ctccggcccg ggcgaggtcc ccaccagccg cggcttgtcc tcggggaccc tcccagggcc tgggaatgag gccagccggg agttggaaag ttactgctag ggggcgggat ccccgtgtct gttcagttag catggattta ttgagtgcca actgcgtgcc aggcccagta cggaggacgc tggggaaatg gtgaaggaaa cagaaaaaag gtccctgccc ttctggagat gacaactgag tggggaaaac agaccgtgaa cacaaaacat caagttccac acacgctatg gaatggttat gaagggaagc gagaaggggg cctagggtgg tctgggaggc gtctccaagg aggtgacact taagccatcc ccgaaagagg tgaaagagat cactttgggg agagctggag aacaggattc taggcggaag cgatagcata ggcaaaggcc cttgggcagg aaggcgctca gccttggctg gagtagaatt aagtcagagc caacaggtgg ggagagacag agaagtgggc aggggcaccc aagttgggat ttcatttcag gtgcattgga gattcttagg agtgtctctt gggggtaata ttttattttt taaaaaatga ggat (SEQ ID NO: 3142).- 16 040374 и кодируется последовательностью ДНК (аннотированная последовательность NCBI: NM_000164): ggcagcggtg gcaggggctg caggagcaag tgaccaggag caggactggg gacaggcctg atcgcccctg cacgaaccag acccttcgcc gccctcacga tgactacctc tccgatcctg cagctgctgc tgcggctctc actgtgcggg ctgctgctcc agagggcgga gacaggctct aaggggcaga cggcggggga gctgtaccag cgctgggaac ggtaccgcag ggagtgccag gagaccttgg cagccgcgga accgccttca ggcctcgcct gtaacgggtc cttcgatatg tacgtctgct gggactatgc tgcacccaat gccactgccc gtgcgtcctg cccctggtac ctgccctggc accaccatgt ggctgcaggt ttcgtcctcc gccagtgtgg cagtgatggc caatggggac tttggagaga ccatacacaa tgtgagaacc cagagaagaa tgaggccttt ctggaccaaa ggctcatctt ggagcggttg caggtcatgt acactgtcgg ctactccctg tctctcgcca cactgctgct agccctgctc atcttgagtt tgttcaggcg gctacattgc actagaaact atatccacat caacctgttc acgtctttca tgctgcgagc tgcggccatt ctcagccgag accgtctgct acctcgacct ggcccctacc ttggggacca ggcccttgcg ctgtggaacc aggccctcgc tgcctgccgc acggcccaga tcgtgaccca gtactgcgtg ggtgccaact acacgtggct gctggtggag ggcgtct acc tgcacagtct cctggtgctc gtgggaggct ccgaggaggg ccacttccgc tactacctgc tcctcggctg gggggccccc gcgcttttcg tcattccctg ggtgatcgtc aggtacctgt acgagaacac gcagtgctgg gagcgcaacg aagtcaaggc catttggtgg attatacgga cccccatcct catgaccatc ttgattaatt tcctcatttt tatccgcatt cttggcattc tcctgtccaa gctgaggaca cggcaaatgc gctgccggga ttaccggctg aggctggctc gctccacgct gacgctggtg cccctgctgg gtgtccacga ggtggtgttt gctcccgtga cagaggaaca ggcccggggc gccctgcgct tcgccaagct cggctttgag atcttcctca gctccttcca gggcttcctg gtcagcgtcc tctactgctt catcaacaag gaggtgcagt cggagatccg ccgtggctgg caccactgcc gcctgcgccg cagcctgggc gaggagcaac gccagctccc ggagcgcgcc ttccgggccc tgccctccgg ctccggcccg ggcgaggtcc ccaccagccg cggcttgtcc tcggggaccc tcccagggcc tgggaatgag gccagccggg agttggaaag ttactgctag ggggcgggat ccccgtgtct gttcagttag catggattta ttgagtgcca actgcgtgcc aggcccagta cggaggacgc tggggaaatg gtgaaggaaa cagaaaaaag gtccctgccc ttctggagat gacaactgag tggggaaaac agaccgtgaa cacaaaacat caagttccac acacgctatg gaatggttat gaagggaagc gagaaggggg cctagg gtgg tctgggaggc gtctccaagg aggtgacact taagccatcc ccgaaagagg tgaaagagat cactttgggg agagctggag aacaggattc taggcggaag cgatagcata ggcaaaggcc cttgggcagg aaggcgctca gccttggctg gagtagaatt aagtcagagc caacaggtgg ggagagacag agaagtgggc aggggcaccc aagttgggat ttcatttcag gtgcattgga gattcttagg agtgtctctt gggggtaata ttttattttt taaaaaatga ggat (SEQ ID NO: 3142).
430-аминокислотная изоформа GIPR человека (изоформа X1), предсказанная с помощью автоматизированного компьютерного анализа, имеет последовательность (аннотированная последовательность NCBI ХР_005258790):The 430-amino acid human GIPR isoform (X1 isoform) predicted by automated computer analysis has the sequence (NCBI annotated sequence XP_005258790):
MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSVAA GFVLRQCGSD GQWGLWRDHT QCENPEKNEA FLDQRLILER LQVMYTVGYS LSLATLLLAL LILSLFRRLH CTRNYIHINL FTSFMLRAAAILSRDRLLPR PGPYLGDQAL ALWNQALAAC RTAQIVTQYC VGANYTWLLV EGVYLHSLLVMTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSVAA GFVLRQCGSD GQWGLWRDHT QCENPEKNEA FLDQRLILER LQVMYTVGYS LSLATLLLAL LILSLFRRLH CTRNYIHINL FTSFMLRAAAILSRDRLLPR PGPYLGDQAL LHNQALAAC RTAQNYTGAIVSLVSL
LVGGSEEGHF RYYLLLGWGA PALFVIPWVI VRYLYENTQC WERNEVKAIWLVGGSEEGHF RYYLLLGWGA PALFVIPWVI VRYLYENTQC WERNEVKAIW
WHRTPILMT ILINFLIFIR ILGILLSKLR TRQMRCRDYR LRLARSTLTL VPLLGVHEVV FAPVTEEQAR GALRFAKLGF EIFLSSFQGF LVSVLYCFIN KEVQSEIRRGWHRTPILMT ILINFLIFIR ILGILLSKLR TRQMRCRDYR LRLARSTLTL VPLLGVHEVV FAPVTEEQAR GALRFAKLGF EIFLSSFQGF LVSVLYCFIN KEVQSEIRRG
WHHCRLRRSL GEEQRQLPER AFRALPSGSG PGEVPTSRGL SSGTLPGPGNWHHCRLRRSL GEEQRQLPER AFRALPSGSG PGEVPTSRGL SSGTLPGPGN
EASRELESYC (SEQ Ш NO: 3143)EASRELESYC (SEQ W NO: 3143)
- 17 040374 и кодируется последовательностью ДНК:- 17 040374 and is encoded by the DNA sequence:
atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cgtggcggcg ggctttgtgc tgcgccagtg cggcagcgat ggccagtggg gcctgtggcg cgatcatacc cagtgcgaaa acccggaaaa aaacgaagcg tttctggatc agcgcctgat tctggaacgc ctgcaggtga tgtataccgt gggctatagc ctgagcctgg cgaccctgct gctggcgctg ctgattctga gcctgtttcg ccgcctgcat tgcacccgca actatattca tattaacctg tttaccagct ttatgctgcg cgcggcggcg attctgagcc gcgatcgcct gctgccgcgc ccgggcccgt atctgggcga tcaggcgctg gcgctgtgga accaggcgct ggcggcgtgc cgcaccgcgc agattgtgac ccagtattgc gtgggcgcga actatacctg gctgctggtg gaaggcgtgt atctgcatag cctgctggtg ctggtgggcg gcagcgaaga aggccatttt cgctattatc tgctgctggg ctggggcgcg ccggcgctgt ttgtgattcc gtgggtgatt gtgcgctatc tgtatgaaaa cacccagtgc tgggaacgca acgaagtgaa agcgatttgg tggattattc gcaccccgat tctgatgacc attctgatta actttctgat ttttattcgc attctgggca ttctgctgag caaactgcgc acccgccaga tgcgctgccg cgattatcgc ctgcgcctgg cgcgcagcac cctgaccctg gtgccgctgc tgggcgtgca tgaagtggtg tttgcgccgg tgaccgaaga acaggcgcgc ggcgcgctgc gctttgcgaa actgggcttt gaaatttttc tgagcagctt tcagggcttt ctggtgagcg tgctgtattg ctttattaac aaagaagtgc agagcgaaat tcgccgcggc tggcatcatt gccgcctgcg ccgcagcctg ggcgaagaac agcgccagct gccggaacgc gcgtttcgcg cgctgccgag cggcagcggc ccgggcgaag tgccgaccag ccgcggcctg agcagcggca ccctgccggg cccgggcaac gaagcgagcc gcgaactgga aagctattgc (SEQ ID NO: 3144).atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cgtggcggcg ggctttgtgc tgcgccagtg cggcagcgat ggccagtggg gcctgtggcg cgatcatacc cagtgcgaaa acccggaaaa aaacgaagcg tttctggatc agcgcctgat tctggaacgc ctgcaggtga tgtataccgt gggctatagc ctgagcctgg cgaccctgct gctggcgctg ctgattctga gcctgtttcg ccgcctgcat tgcacccgca actatattca tattaacctg tttaccagct ttatgctgcg cgcggcggcg attctgagcc gcgatcgcct gctgccgcgc ccgggcccgt atctgggcga tcaggcgctg gcgctgtgga accaggcgct ggcggcgtgc cgcaccgcgc agattgtgac ccagtattgc gtgggcgcga actatacctg gctgctggtg gaaggcgtgt atctgcatag cctgctggtg ctggtgggcg gcagcgaaga aggccatttt cgctattatc tgctgctggg ctggggcgcg ccggcgctgt ttgtgattcc gtgggtgatt gtgcgctatc tgtatgaaaa cacccagtgc tgggaacgca acgaagtgaa agcgatttgg tggattattc gcaccccgat tctgatgacc attctgatta actttctgat ttttattcgc attctgggca ttctgctgag caaactgcgc acccgccaga tgcgctgccg cgattatcgc ctgcgcctgg cgcgcagcac cctgaccctg gtgccgctgc tgggcgtgca tgaagtggtg tttgcgccgg tgaccgaaga acaggcgcgc ggcgcgctgc gctttgcgaa actgggcttt gaaatttttc tgagcagctt tcagggcttt ctggtgagcg tgctgtattg ctttattaac aaagaagtgc agagcgaaat tcgccgcggc tggcatcatt gccgcctgcg ccgcagcctg ggcgaagaac agcgccagct gccggaacgc gcgtttcgcg cgctgccgag cggcagcggc ccgggcgaag tgccgaccag ccgcggcctg agcagcggca ccctgccggg cccgggcaac gaagcgagcc gcgaactgga aagctattgc (SEQ ID NO: 3144).
493-аминокислотная изоформа GIPR человека, полученная с помощью альтернативного сплайсинга, имеет последовательность (Gremlich et al., Diabetes, 44:1202-8 (1995); идентификатор последовательности UniProtKB: P48546-2):The 493 amino acid isoform of human GIPR obtained by alternative splicing has the sequence (Gremlich et al., Diabetes, 44:1202-8 (1995); UniProtKB sequence identifier: P48546-2):
MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILSR DRLLPRPGPYMTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLPLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILY DRL
LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIRLGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR
TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVG RDPAAAPALWTPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVG RDPAAAPALW
RRRGTAPPLS AIVSQVQSEI RRGWHHCRLR RSLGEEQRQL PERAFRALPS GSGPGEVPTS RGLSSGTLPGPGNEASRELE SYC (SEQ ID NO: 3145)RRRGTAPPLS AIVSQVQSEI RRGWHHCRLR RSLGEEQRQL PERAFRALPS GSGPGEVPTS RGLSSGTLPGPGNEASRELE SYC (SEQ ID NO: 3145)
- 18 040374 и кодируется последовательностью ДНК:- 18 040374 and is encoded by the DNA sequence:
atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cggcctggcg tgcaacggca gctttgatat gtatgtgtgc tgggattatg cggcgccgaa cgcgaccgcg cgcgcgagct gcccgtggta tctgccgtgg catcatcatg tggcggcggg ctttgtgctg cgccagtgcg gcagcgatgg ccagtggggc ctgtggcgcg atcataccca gtgcgaaaac ccggaaaaaa acgaagcgtt tctggatcag cgcctgattc tggaacgcct gcaggtgatg tataccgtgg gctatagcct gagcctggcg accctgctgc tggcgctgct gattctgagc ctgtttcgcc gcctgcattg cacccgcaac tatattcata ttaacctgtt taccagcttt atgctgcgcg cggcggcgat tctgagccgc gatcgcctgc tgccgcgccc gggcccgtat ctgggcgatc aggcgctggc gctgtggaac caggcgctgg cggcgtgccg caccgcgcag attgtgaccc agtattgcgt gggcgcgaac tatacctggc tgctggtgga aggcgtgtat ctgcatagcc tgctggtgct ggtgggcggc agcgaagaag gccattttcg ctattatctg ctgctgggct ggggcgcgcc ggcgctgttt gtgattccgt gggtgattgt gcgctatctg tatgaaaaca cccagtgctg ggaacgcaac gaagtgaaag cgatttggtg gattattcgc accccgattc tgatgaccat tctgattaac tttctgattt ttattcgcat tctgggcatt ctgctgagca aactgcgcac ccgccagatg cgctgccgcg attatcgcct gcgcctggcg cgcagcaccc tgaccctggt gccgctgctg ggcgtgcatg aagtggtgtt tgcgccggtg accgaagaac aggcgcgcgg cgcgctgcgc tttgcgaaac tgggctttga aatttttctg agcagctttc agggctttct ggtgagcgtg ctgtattgct ttattaacaa agaagtgggc cgcgatccgg cggcggcgcc ggcgctgtgg cgccgccgcg gcaccgcgcc gccgctgagc gcgattgtga gccaggtgca gagcgaaatt cgccgcggct ggcatcattg ccgcctgcgc cgcagcctgg gcgaagaaca gcgccagctg ccggaacgcg cgtttcgcgc gctgccgagc ggcagcggcc cgggcgaagt gccgaccagc cgcggcctga gcagcggcac cctgccgggc ccgggcaacg aagcgagccg cgaactggaa agctattgct aa (SEQ ID NO: 3146)atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cggcctggcg tgcaacggca gctttgatat gtatgtgtgc tgggattatg cggcgccgaa cgcgaccgcg cgcgcgagct gcccgtggta tctgccgtgg catcatcatg tggcggcggg ctttgtgctg cgccagtgcg gcagcgatgg ccagtggggc ctgtggcgcg atcataccca gtgcgaaaac ccggaaaaaa acgaagcgtt tctggatcag cgcctgattc tggaacgcct gcaggtgatg tataccgtgg gctatagcct gagcctggcg accctgctgc tggcgctgct gattctgagc ctgtttcgcc gcctgcattg cacccgcaac tatattcata ttaacctgtt taccagcttt atgctgcgcg cggcggcgat tctgagccgc gatcgcctgc tgccgcgccc gggcccgtat ctgggcgatc aggcgctggc gctgtggaac caggcgctgg cggcgtgccg caccgcgcag attgtgaccc agtattgcgt gggcgcgaac tatacctggc tgctggtgga aggcgtgtat ctgcatagcc tgctggtgct ggtgggcggc agcgaagaag gccattttcg ctattatctg ctgctgggct ggggcgcgcc ggcgctgttt gtgattccgt gggtgattgt gcgctatctg tatgaaaaca cccagtgctg ggaacgcaac gaagtgaaag cgatttggtg gattattcgc accccgattc tgatgaccat tctgattaac tttctgattt ttattcgcat tctgggcatt ctgctgagca aactgcgcac ccgccagatg cgctgccgcg attatcgcct gcgcctggcg cgcagcaccc tgaccctggt gccgctgctg ggcgtgcatg aagtggtgtt tgcgccggtg accgaagaac aggcgcgcgg cgcgctgcgc tttgcgaaac tgggctttga aatttttctg agcagctttc agggctttct ggtgagcgtg ctgtattgct ttattaacaa agaagtgggc cgcgatccgg cggcggcgcc ggcgctgtgg cgccgccgcg gcaccgcgcc gccgctgagc gcgattgtga gccaggtgca gagcgaaatt cgccgcggct ggcatcattg ccgcctgcgc cgcagcctgg gcgaagaaca gcgccagctg ccggaacgcg cgtttcgcgc gctgccgagc ggcagcggcc cgggcgaagt gccgaccagc cgcggcctga gcagcggcac cctgccgggc ccgggcaacg aagcgagccg cgaactggaa agctattgct aa (SEQ ID NO: 3146)
460-аминокислотная последовательность GIPR мыши представляет собой (аннотированная последовательность NCBI: NP_001074284; uniprotKB/Swiss-Prot Q0P543-1); см. Vassilatis et al., PNAS USA 2003, 100:4903-4908.The 460 amino acid sequence of mouse GIPR is (NCBI annotated sequence: NP_001074284; uniprotKB/Swiss-Prot Q0P543-1); see Vassilatis et al., PNAS USA 2003, 100:4903-4908.
MPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA AAILTRDQLL PPLGPYTGDQ APTPWNQALA ACRTAQIMTQ YCVGANYTWL LVEGVYLHHL LVIVGRSEKG HFRCYLLLGW GAPALFVIPW VIVRYLRENT QCWERNEVKA IWWIIRTPIL ITILINFLIF IRILGILVSK LRTRQMRCPD YRLRLARSTL TLVPLLGVHE VVFAPVTEEQ VEGSLRFAKL AFEIFLSSFQ GFLVSVLYCFINKEVQSEIRQ GWRHRRLRLS LQEQRPRPHQ ELAPRAVPLS SACREAAVGN ALPSGMLHVP GDEVLESYC (SEQ ID NO: 3147)MPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA AAILTRDQLL PPLGPYTGDQ APTPWNQALA ACRTAQIMTQ YCVGANYTWL LVEGVYLHHL LVIVGRSEKG HFRCYLLLGW GAPALFVIPW VIVRYLRENT QCWERNEVKA IWWIIRTPIL ITILINFLIF IRILGILVSK LRTRQMRCPD YRLRLARSTL TLVPLLGVHE VVFAPVTEEQ VEGSLRFAKL AFEIFLSSFQ GFLVSVLYCFINKEVQSEIRQ GWRHRRLRLS LQEQRPRPHQ ELAPRAVPLS SACREAAVGN ALPSGMLHVP GDEVLESYC (SEQ ID NO: 3147)
- 19 040374 и кодируется последовательностью ДНК (аннотированная последовательность NCBI: NM_001080815):- 19 040374 and is encoded by the DNA sequence (NCBI annotated sequence: NM_001080815):
atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggcgctggcg gcgtgccgca ccgcgcagat tatgacccag tattgcgtgg gcgcgaacta tacctggctg ctggtggaag gcgtgtatct gcatcatctg ctggtgattg tgggccgcag cgaaaaaggc cattttcgct gctatctgct gctgggctgg ggcgcgccgg cgctgtttgt gattccgtgg gtgattgtgc gctatctgcg cgaaaacacc cagtgctggg aacgcaacga agtgaaagcg atttggtgga ttattcgcac cccgattctg attaccattc tgattaactt tctgattttt attcgcattc tgggcattct ggtgagcaaa ctgcgcaccc gccagatgcg ctgcccggat tatcgcctgc gcctggcgcg cagcaccctg accctggtgc cgctgctggg cgtgcatgaa gtggtgtttg cgccggtgac cgaagaacag gtggaaggca gcctgcgctt tgcgaaactg gcgtttgaaa tttttctgag cagctttcag ggctttctgg tgagcgtgct gtattgcttt attaacaaag aagtgcagag cgaaattcgc cagggctggc gccatcgccg cctgcgcctg agcctgcagg aacagcgccc gcgcccgcat caggaactgg cgccgcgcgc ggtgccgctg agcagcgcgt gccgcgaagc ggcggtgggc aacgcgctgc cgagcggcat gctgcatgtg ccgggcgatg aagtgctgga aagctattgc taa (SEQ ID NO: 3148)atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggcgctggcg gcgtgccgca ccgcgcagat tatgacccag tattgcgtgg gcgcgaacta tacctggctg ctggtggaag gcgtgtatct gcatcatctg ctggtgattg tgggccgcag cgaaaaaggc cattttcgct gctatctgct gctgggctgg ggcgcgccgg cgctgtttgt gattccgtgg gtgattgtgc gctatctgcg cgaaaacacc cagtgctggg aacgcaacga agtgaaagcg atttggtgga ttattcgcac cccgattctg attaccattc tgattaactt tctgattttt attcgcattc tgggcattct ggtgagcaaa ctgcgcaccc gccagatgcg ctgcccggat tatcgcctgc gcctggcgcg cagcaccctg accctggtgc cgctgctggg cgtgcatgaa gtggtgtttg cgccggtgac cgaagaacag gtggaaggca gcctgcgctt tgcgaaactg gcgtttgaaa tttttctgag cagctttcag ggctttctgg tgagcgtgct gtattgcttt attaacaaag aagtgcagag cgaaattcgc cagggctggc gccatcgccg cctgcgcctg agcctgcagg aacagcgccc gcgcccgcat caggaactgg cgccgcgcgc ggtgccgctg agcagcgcgt gccgcgaagc ggcggtgggc aacgcgctgc cgagcggcat gctgcatgtg ccgggcgatg aagtgctgga aagctattgc taa (SEQ ID NO: 3148)
230-аминокислотная изоформа GIPR мыши, полученная с помощью альтернативного сплайсинга, имеет последовательность (Gerhard et al., Genome Res, 14:2121-2127 (2004); аннотированная последовательность NCBI: AAI20674):The 230-amino acid isoform of mouse GIPR obtained by alternative splicing has the sequence (Gerhard et al., Genome Res, 14:2121-2127 (2004); NCBI annotated sequence: AAI20674):
MPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA AAILTRDQLL PPLGPYTGDQMPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA PAILTYD
APTPWNQVLH RLLPGGTKTF PIYFRTFPHH (SEQ ID NO: 3149) и кодируется последовательностью ДНК: atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggtgctgcat cgcctgctgc cgggcggcac caaaaccttt ccgatttatt ttcgcacctt tccgcatcat taa (SEQ ID NO: 3150).APTPWNQVLH RLLPGGTKTF PIYFRTFPHH (SEQ ID NO: 3149) и кодируется последовательностью ДНК: atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggtgctgcat cgcctgctgc cgggcggcac caaaaccttt ccgatttatt ttcgcacctt tccgcatcat taa (SEQ ID NO: 3150).
Как указано в данном документе, термин полипептид GIPR охватывает встречающиеся в природе полипептидные последовательности GIPR, например аминокислотные последовательности человека SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145. Однако термин полипептид GIPR также охватывает полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности встречающейся в природе полипептидной последовательности GIPR, например SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145, одной или большим количеством аминокислот, так что последовательность по меньшей мере на 85% идентична SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145. Полипептиды GIPR могут быть получены путем внесения одной или большего количества аминокислотных замен, либо консервативных, либо неконсервативных, и применяя встречающиеся и не встречающиеся в природе аминокислоты, в определенные позиции полипептида GIPR.As used herein, the term GIPR polypeptide encompasses naturally occurring GIPR polypeptide sequences, such as human amino acid sequences of SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145. However, the term GIPR polypeptide also encompasses polypeptides containing an amino acid sequence that is different from the amino acid sequence found in nature of the GIPR polypeptide sequence, for example SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145, with one or more amino acids, such that the sequence is at least 85% identical to SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145. GIPR polypeptides can be obtained by making one or more amino acid substitutions, either conservative or non-conservative, and using naturally occurring and non-naturally occurring amino acids, at specific positions of the GIPR polypeptide.
Консервативная аминокислотная замена может включать замену нативного аминокислотного остатка (т.е. остатка, найденного в данной позиции полипептидной последовательности GIPR дикого типа)A conservative amino acid substitution may include substitution of a native amino acid residue (i.e., a residue found at a given position in the wild-type GIPR polypeptide sequence)
- 20 040374 на ненативный остаток (т.е. остаток, который не обнаруживается в данной позиции полипептидной последовательности GIPR дикого типа), так что она влияет мало или вообще не влияет на полярность или заряд аминокислотного остатка в данной позиции. Консервативные аминокислотные замены также охватывают не встречающиеся в природе аминокислотные остатки, которые, как правило, внесены посредством химического пептидного синтеза, а не синтеза в биологических системах. Они включают в себя пептидомиметики и другие обращенные или инвертированные формы аминокислотных компонентов.- 20 040374 to a non-native residue (ie, a residue that is not found at a given position in the wild-type GIPR polypeptide sequence), so that it has little or no effect on the polarity or charge of the amino acid residue at that position. Conservative amino acid substitutions also encompass non-naturally occurring amino acid residues that are typically introduced by chemical peptide synthesis rather than synthesis in biological systems. They include peptidomimetics and other reversed or inverted forms of amino acid components.
Встречающиеся в природе остатки можно разделить на классы, исходя из общих свойств боковой цепи:Naturally occurring residues can be divided into classes based on the general properties of the side chain:
(1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;(1) hydrophobic: norleucine, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr;(2) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr;
(3) кислотные: Asp, Glu;(3) acidic: Asp, Glu;
(4) основные: Asn, Gln, His, Lys, Arg;(4) basic: Asn, Gln, His, Lys, Arg;
(5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro; и (6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.(5) residues that affect chain orientation: Gly, Pro; and (6) aromatic: Trp, Tyr, Phe.
Дополнительные группы аминокислот также могут быть сформулированы, применяя принципы, описанные, например, в Creighton (1984), Proteins: Structure and molecular properties (2nd Ed. 1993), W.H. Freeman and Company. В некоторых случаях может быть полезно дополнительно охарактеризовать замены на основе двух или большего количества таких признаков (например, замена на малый полярный остаток, такой как остаток Thr, может представлять собой весьма консервативную замену в соответствующем контексте).Additional amino acid groups can also be formulated using the principles described in, for example, Creighton (1984), Proteins: Structure and molecular properties ( 2nd Ed. 1993), WH Freeman and Company. In some cases, it may be useful to further characterize the substitutions based on two or more of these features (eg, a substitution with a small polar residue, such as a Thr residue, may be a very conservative substitution in the appropriate context).
Консервативные замены могут включать замену члена одного из данных классов на другой член того же класса. Неконсервативные замены могут включать замену члена одного из данных классов членом другого класса.Conservative substitutions may include replacing a member of one of the given classes with another member of the same class. Non-conservative substitutions may involve replacing a member of one of the given classes with a member of another class.
Синтетические, редкие или модифицированные аминокислотные остатки, имеющие известные физико-химические свойства, сходные со свойствами аминокислот описанных выше классов, могут быть использованы в качестве консервативного заместителя для конкретного аминокислотного остатка в последовательности. Например, остаток D-Arg может служить заменой типичного остатка L-Arg. Также может быть случай, когда конкретная замена может быть описана в терминах двух или большего количества описанных выше классов (например, замена малым и гидрофобным остатком означает замену одной аминокислоты остатком(ами), который входит в оба из вышеописанных классов, или другими синтетическими, редкими или модифицированными остатками, которые известны в данной области техники как те, которые имеют сходные физико-химические свойства с теми остатками, которые соответствуют обеим характеристиками). Нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептид GIPR, предложенный в данном документе, включая в себя те, которые вырождены до SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145, и те, которые кодируют варианты полипептидов SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145, формируют другие аспекты текущего раскрытия изобретения.Synthetic, rare or modified amino acid residues having known physicochemical properties similar to those of the amino acids of the classes described above can be used as a conservative substituent for a particular amino acid residue in the sequence. For example, a D-Arg residue can serve as a replacement for a typical L-Arg residue. It may also be the case that a particular substitution can be described in terms of two or more of the classes described above (e.g., substitution by a small and hydrophobic residue means the replacement of one amino acid by a residue(s) that is in both of the above classes, or other synthetic, rare or modified residues, which are known in the art as having similar physicochemical properties to those residues that meet both characteristics). Nucleotide sequences encoding the GIPR polypeptide provided herein, including those degenerate to SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145, and those encoding variants of the polypeptides of SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145 form other aspects current disclosure of the invention.
Чтобы экспрессировать нуклеотидные последовательности GIPR, предложенные в данном документе, подходящие кодирующие последовательности, например SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145, могут быть клонированы в подходящий вектор, и после введения в подходящий хозяин последовательность может быть экспрессирована для продуцирования кодируемого полипептида в соответствии со стандартными методами клонирования и экспрессии, которые известны в данной области техники (например, как описано in Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989). Изобретение также относится к таким векторам, которые содержат нуклеотидную последовательность согласно изобретению.In order to express the GIPR nucleotide sequences provided herein, suitable coding sequences, e.g., SEQ ID NO: 3141, 3143, or 3145, can be cloned into a suitable vector, and after introduction into a suitable host, the sequence can be expressed to produce an encoded polypeptide according to by standard cloning and expression methods that are known in the art (for example, as described in Sambrook, J., Fritsh, EF, and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd , ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). The invention also relates to such vectors which contain the nucleotide sequence according to the invention.
Вектор относится к средству доставки, которое (a) способствует экспрессии нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид; (b) способствует продуцированию полипептида из него; (c) способствует трансфекции/трансформации клеток-мишеней; (d) способствует репликации нуклеотидной последовательности; (e) способствует стабильности нуклеиновой кислоты; (f) способствует обнаружению нуклеиновой кислоты и/или трансформированных/трансфицированных клеток и/или (g) в ином случае предоставляет выгодную биологическую и/или физикохимическую функцию нуклеиновой кислоте, кодирующей полипептид. Вектор может быть любым подходящим вектором, включая хромосомные, нехромосомные и синтетические нуклеотидные векторы (нуклеотидная последовательность, содержащая подходящий набор элементов управления экспрессией). Примеры таких векторов включают в себя производные SV40, бактериальные плазмиды, фаговую ДНК, бакуловирус, дрожжевые плазмиды, векторы, полученные из комбинаций плазмид и фаговой ДНК, и нуклеотидные (РНК или ДНК) вирусные векторы.A vector refers to a delivery vehicle that (a) facilitates the expression of a nucleotide sequence encoding a polypeptide; (b) promotes the production of a polypeptide from it; (c) promotes transfection/transformation of target cells; (d) promotes the replication of a nucleotide sequence; (e) contributes to the stability of the nucleic acid; (f) facilitates detection of the nucleic acid and/or transformed/transfected cells; and/or (g) otherwise provides an advantageous biological and/or physicochemical function to the nucleic acid encoding the polypeptide. The vector can be any suitable vector, including chromosomal, non-chromosomal and synthetic nucleotide vectors (a nucleotide sequence containing a suitable set of expression controls). Examples of such vectors include SV40 derivatives, bacterial plasmids, phage DNA, baculovirus, yeast plasmids, vectors derived from combinations of plasmids and phage DNA, and nucleotide (RNA or DNA) viral vectors.
Рекомбинантные экспрессионные векторы могут быть спроектированы для экспрессии белка GIPR в прокариотических (например, E. coli) или эукариотических клетках (например, клетки насекомых, применяя бакуловирусные экспрессионные векторы, дрожжевые клетки, или клетки млекопитающих). В одном варианте осуществления клетка-хозяин представляет собой нечеловеческую клетку из млекопитающего хозяина. Иллюстративные клетки-хозяева включают в себя тех хозяев, которые обычно применяют для клонирования и экспрессии, включая штаммы Escherichia coli TOP10F', TOP10, DH10B, DH5a,Recombinant expression vectors can be engineered to express the GIPR protein in prokaryotic (eg, E. coli) or eukaryotic cells (eg, insect cells using baculovirus expression vectors, yeast cells, or mammalian cells). In one embodiment, the host cell is a non-human cell from a mammalian host. Exemplary host cells include those commonly used for cloning and expression, including Escherichia coli strains TOP10F', TOP10, DH10B, DH5a,
- 21 040374- 21 040374
HB101, W3110, BL21(DE3) и BL21(DE3) pLysS, BLUESCRIPT (Stratagene), клеточные линии млекопитающих CHO, CHO-K1, HEK293, 293-EBNA pIN-векторы (Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264:55035509 (1989); pET-векторы (Novagen, Мэдисон Вис). Альтернативно, рекомбинантный экспрессионный вектор можно транскрибировать и транслировать in vitro, например применяя регуляторные последовательности промотора T7 и полимеразы T7, и систему трансляции in vitro. Предпочтительно вектор содержит промотор, предшествующий сайту клонирования, содержащему нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид. Примеры промоторов, которые могут быть включены и выключены, включают в себя промотор lac, промотор T7, промотор trc, промотор tac и промотор trp.HB101, W3110, BL21(DE3) and BL21(DE3) pLysS, BLUESCRIPT (Stratagene), mammalian cell lines CHO, CHO-K1, HEK293, 293-EBNA pIN vectors (Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264 :55035509 (1989) pET vectors (Novagen, Madison Wis) Alternatively, the recombinant expression vector can be transcribed and translated in vitro, for example using the T7 promoter and T7 polymerase regulatory sequences and an in vitro translation system. a cloning site containing a nucleotide sequence encoding a polypeptide.Examples of promoters that can be turned on and off include the lac promoter, the T7 promoter, the trc promoter, the tac promoter, and the trp promoter.
Таким образом, в данном документе предложены векторы, содержащие нуклеотидную последовательность, кодирующую GIPR, которые облегчают экспрессию рекомбинантного GIPR. В различных вариантах осуществления векторы содержат функционально связанную нуклеотидную последовательность, которая регулирует экспрессию GIPR. Вектор может содержать или быть связан с любым подходящим промотором, энхансером и другими элементами, облегчающими экспрессию. Примеры таких элементов включают в себя сильные экспрессирующие промоторы (например, промотор/энхансер IEV ЦМВ человека, промотор RSV, промотор SV40, промотор SL3-3, промотор MMTV или промотор LTR ВИЧ, промотор EF1alpha, промотор CAG), последовательности поли (A) эффективной терминации, точку начала репликации для продукта плазмиды в Е. coli, ген устойчивости к антибиотикам в качестве маркера селекции и/или удобный сайт клонирования (например, полилинкер). Векторы также могут содержать индуцибельный промотор, в противоположность конститутивному промотору, такому как ЦМВ IE. В одном аспекте предложена нуклеиновая кислота, содержащая последовательность, кодирующую полипептид GIPR, который функционально связан с тканеспецифическим промотором, который способствует экспрессии последовательности в метаболически соответствующей ткани, такой как ткань печени или поджелудочной железы.Thus, this document provides vectors containing a nucleotide sequence encoding GIPR that facilitate the expression of recombinant GIPR. In various embodiments, the vectors contain an operably linked nucleotide sequence that regulates the expression of GIPR. The vector may contain or be associated with any suitable promoter, enhancer, and other elements that facilitate expression. Examples of such elements include strong expression promoters (e.g. human CMV IEV promoter/enhancer, RSV promoter, SV40 promoter, SL3-3 promoter, MMTV promoter or HIV LTR promoter, EF1alpha promoter, CAG promoter), poly(A) sequences termination, an origin of replication for the plasmid product in E. coli, an antibiotic resistance gene as a selection marker, and/or a convenient cloning site (eg, a polylinker). The vectors may also contain an inducible promoter, as opposed to a constitutive promoter such as CMV IE. In one aspect, a nucleic acid is provided comprising a sequence encoding a GIPR polypeptide that is operably linked to a tissue-specific promoter that promotes expression of the sequence in a metabolically appropriate tissue, such as liver or pancreatic tissue.
В другом аспекте текущего раскрытия изобретения предложены клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты и векторы GIPR, раскрытые в данном документе. В различных вариантах осуществления вектор или нуклеиновую кислоту встраивают в геном клетки-хозяина, в других вариантах осуществления вектор или нуклеиновая кислота размещены внехромосомно.In another aspect of the current disclosure of the invention, host cells containing the nucleic acids and GIPR vectors disclosed herein are provided. In various embodiments, the vector or nucleic acid is inserted into the genome of the host cell, in other embodiments, the vector or nucleic acid is placed extrachromosomally.
Предложены рекомбинантные клетки, такие как дрожжи, бактериальные (например, Е. coli) и клетки млекопитающих (например, иммортализованные клетки млекопитающих), содержащие такую нуклеиновую кислоту, вектор или комбинации любого из них или обоих из них. В различных вариантах осуществления предложены клетки, содержащие не встроенную нуклеиновую кислоту, такую как плазмида, космида, фагмида или линейный экспрессирующий элемент, который содержит кодирующую последовательность для экспрессии полипептида GIPR.Recombinant cells such as yeast, bacterial (eg, E. coli), and mammalian cells (eg, immortalized mammalian cells) containing such nucleic acid, vector, or combinations of any or both of them are provided. In various embodiments, cells are provided that contain a non-integrated nucleic acid, such as a plasmid, cosmid, phagemid, or linear expression element, that contains a coding sequence for expressing a GIPR polypeptide.
Вектор, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид GIPR, предложенный в данном документе, может быть введен в клетку-хозяин путем трансформации или трансфекции. Способы трансформации клетки экспрессионным вектором хорошо известны.A vector containing a nucleotide sequence encoding a GIPR polypeptide as provided herein can be introduced into a host cell by transformation or transfection. Methods for transforming a cell with an expression vector are well known.
Нуклеиновая кислота, кодирующая GIPR, может быть размещена и/или доставлена в клетку-хозяин или животное-хозяин с помощью вирусного вектора. В качестве такого может быть применен любой подходящий вирусный вектор. Вирусный вектор может содержать любое количество вирусных полинуклеотидов, отдельно или в сочетании с одним или большим количеством вирусных белков, которые способствуют доставке, репликации и/или экспрессии нуклеиновой кислоты по изобретению в желаемой клетке-хозяине. Вирусный вектор может представлять собой полинуклеотид, содержащий весь или часть вирусного генома, конъюгат вирусного белка/нуклеиновой кислоты, вирусоподобную частицу (VLP) или интактную вирусную частицу, содержащую вирусные нуклеиновые кислоты и нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид GIPR. Вирусный вектор вирусной частицы может содержать вирусную частицу дикого типа или модифицированную вирусную частицу. Вирусным вектором может быть вектор, который требует наличия другого вектора или вируса дикого типа для репликации и/или экспрессии (например, вирусный вектор может быть хелпер-зависимым вирусом), такой как аденовирусный векторный ампликон. Как правило, такие вирусные векторы состоят из вирусной частицы дикого типа или вирусной частицы, модифицированной по содержанию белка и/или нуклеиновой кислоты, для увеличения трансгенной способности или содействия трансфекции и/или экспрессии нуклеиновой кислоты (примеры таких векторов включают вирус герпеса/ампликоны AAV). Как правило, вирусный вектор аналогичен и/или получен из вируса, который обычно инфицирует людей. Подходящие частицы вирусного вектора в этом отношении включают в себя, например, аденовирусные векторные частицы (включая любой вирус или полученный из вируса Adenoviridae), аденоассоциированные вирусные векторные частицы (частицы вектора AAV) или другие парвовирусы и парвовирусные векторные частицы, папилломавирусные векторные частицы, флавивирусные векторы, альфавирусные векторы, вирусные векторы герпеса, векторы вируса оспы, ретровирусные векторы, включая лентивирусные векторы. Полипептид GIPR, экспрессированный, как описано в данном документе, может быть выделен, применяя стандартные способы очистки белка. Полипептид GIPR может быть выделен из клетки, в которой он естественным образом экспрессируется, или он может быть выделен из клетки, которая была сконструирована для экспрессии GIPR, например клетки, которая не экспрессирует GIPR в естественных условиях.The nucleic acid encoding the GIPR can be placed and/or delivered to a host cell or animal host using a viral vector. As such, any suitable viral vector may be used. The viral vector may contain any number of viral polynucleotides, alone or in combination with one or more viral proteins, which facilitate the delivery, replication and/or expression of the nucleic acid of the invention in the desired host cell. The viral vector can be a polynucleotide containing all or part of the viral genome, a viral protein/nucleic acid conjugate, a virus-like particle (VLP), or an intact viral particle containing viral nucleic acids and a nucleic acid encoding a GIPR polypeptide. The virus vector of the virus particle may contain a wild-type virus particle or a modified virus particle. The viral vector may be a vector that requires another vector or wild-type virus for replication and/or expression (eg, the viral vector may be a helper-dependent virus), such as an adenoviral vector amplicon. Typically, such viral vectors consist of a wild-type virus particle or a virus particle modified in protein and/or nucleic acid content to increase transgenic ability or facilitate transfection and/or nucleic acid expression (examples of such vectors include herpes virus/AAV amplicons) . Typically, the viral vector is similar to and/or derived from a virus that normally infects humans. Suitable viral vector particles in this regard include, for example, adenovirus vector particles (including any virus or derived from Adenoviridae virus), adeno-associated viral vector particles (AAV vector particles) or other parvoviruses and parvovirus vector particles, papillomavirus vector particles, flavivirus vectors , alphavirus vectors, herpes virus vectors, poxvirus vectors, retroviral vectors, including lentiviral vectors. A GIPR polypeptide expressed as described herein can be isolated using standard protein purification techniques. The GIPR polypeptide may be isolated from a cell in which it is naturally expressed, or it may be isolated from a cell that has been engineered to express GIPR, such as a cell that does not naturally express GIPR.
- 22 040374- 22 040374
Способы очистки белка, которые могут быть применены для выделения полипептида GIPR, а также сопутствующие материалы и реагенты, известны в данной области. Дополнительные способы очистки, которые могут быть полезны для выделения полипептида GIPR, можно найти в ссылках, таких как Bootcov MR, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:11514-9, Fairlie WD, 2000, Gene 254: 67-76.Protein purification methods that can be used to isolate a GIPR polypeptide, as well as related materials and reagents, are known in the art. Additional purification methods that may be useful for isolating a GIPR polypeptide can be found in references such as Bootcov MR, 1997, Proc. Natl. Acad. sci. USA, 94:11514-9, Fairlie WD, 2000, Gene 254: 67-76.
В данном документе предложены антагонистические антигенсвязывающие белки, которые связывают GIPR, включая GIPR человека (hGIPR). В одном варианте осуществления GIPR человека имеет последовательность, как указано в SEQ ID NO: 3141. В другом варианте осуществления GIPR человека имеет последовательность, как указано в SEQ ID NO: 3143. В другом варианте осуществления GIPR человека имеет последовательность, как указано в SEQ ID NO: 3145.This document provides antagonistic antigen-binding proteins that bind GIPR, including human GIPR (hGIPR). In one embodiment, the human GIPR has the sequence as set forth in SEQ ID NO: 3141. In another embodiment, the human GIPR has the sequence as set forth in SEQ ID NO: 3143. In another embodiment, the human GIPR has the sequence as set forth in SEQ ID NO: 3143. NO: 3145.
Предложенные антигенсвязывающие белки представляют собой полипептиды, в которые встраивают или к которым присоединяют одну или большее количество определяющих комплементарность областей (CDR), как описано в данном документе. В некоторых антигенсвязывающих белках CDR встроены в каркасную область, которая ориентирует CDR таким образом, что достигаются подходящие антигенсвязывающие свойства CDR. Определенные антигенсвязывающие белки, описанные в данном документе, являются антителами или получены из антител. В других антигенсвязывающих белках последовательности CDR встраивают в различные типы белковых каркасов. Ниже дополнительно описываются различные структуры.Proposed antigen-binding proteins are polypeptides into which one or more complementarity-determining regions (CDRs) are inserted or fused, as described herein. In some antigen-binding proteins, the CDRs are embedded in a framework that orients the CDRs in such a way that the appropriate antigen-binding properties of the CDRs are achieved. Certain antigen-binding proteins described herein are antibodies or derived from antibodies. In other antigen-binding proteins, CDR sequences are inserted into various types of protein scaffolds. Various structures are further described below.
Антигенсвязывающие белки, которые описаны в данном документе, имеют множество применений. Антигенсвязывающие белки, например, полезны в анализах специфического связывания, аффинной очистке GIPR и в скрининговых анализах для идентификации других антагонистов активности GIPR. Другие применения антигенсвязывающих белков включают в себя, например, диагностику заболеваний или патологий, связанных с GIPR, и скрининговые анализы для определения наличия или отсутствия GIPR. Учитывая, что предложенные антигенсвязывающие белки являются антагонистами, антигенсвязывающие белки к GIPR имеют ценность в терапевтических способах, в которых полезно уменьшить набор веса, даже при сохранении или увеличении потребления пищи, увеличивая % массы жира и увеличивая % массы не жировых тканей, повышая толерантности к глюкозе, снижая уровень инсулина, снижая уровень холестерина и триглицеридов. Соответственно, антигенсвязывающие белки полезны для лечения и профилактики диабета, например диабета 2-го типа, ожирения, дислипидемии, повышенного уровня глюкозы или повышенного уровня инсулина.Antigen binding proteins, which are described in this document, have many uses. Antigen binding proteins, for example, are useful in specific binding assays, GIPR affinity purification, and in screening assays to identify other antagonists of GIPR activity. Other uses of antigen binding proteins include, for example, diagnosis of diseases or pathologies associated with GIPR and screening assays to determine the presence or absence of GIPR. Given that the proposed antigen-binding proteins are antagonists, antigen-binding proteins to GIPR are of value in therapeutic methods in which it is useful to reduce weight gain, even while maintaining or increasing food intake, increasing % mass fat and increasing % non-adipose tissue mass, increasing glucose tolerance by lowering insulin levels, lowering cholesterol and triglycerides. Accordingly, antigen binding proteins are useful in the treatment and prevention of diabetes, such as type 2 diabetes, obesity, dyslipidemia, elevated glucose or elevated insulin levels.
Предложены различные селективные связывающие агенты, полезные для модуляции активности GIPR. Данные агенты включают в себя, например, антигенсвязывающие белки, которые содержат антигенсвязывающий домен (например, scFvs, доменные антитела и полипептиды с антигенсвязывающей областью) и специфически связываются с полипептидом GIPR, в частности с GIPR человека. Некоторые из агентов, например, полезны для повышения активности GIPR и могут активировать одну или большее количество активностей, связанных с GIPR.Various selective binding agents have been proposed that are useful in modulating GIPR activity. These agents include, for example, antigen-binding proteins that contain an antigen-binding domain (eg, scFvs, domain-specific antibodies, and antigen-binding region polypeptides) and specifically bind to a GIPR polypeptide, in particular human GIPR. Some of the agents are, for example, useful in enhancing GIPR activity and may activate one or more of the GIPR related activities.
В целом, как правило, предложенные антигенсвязывающие белки обычно содержат одну или большее количество CDR, как описано в данном документе (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). В некоторых случаях антигенсвязывающий белок содержит (а) полипептидную структуру и (б) одну или большее количество CDR, которые вставляют в и/или присоединяют к полипептидной структуре. Полипептидная структура может принимать различные формы. Например, она может быть или содержать структуру встречающегося в природе антитела или его фрагмента или варианта или может быть полностью синтетической по своей природе. Примеры различных полипептидных структур дополнительно описаны ниже.In general, antigen-binding proteins provided generally contain one or more CDRs as described herein (eg, 1, 2, 3, 4, 5, or 6). In some instances, the antigen binding protein comprises (a) a polypeptide structure and (b) one or more CDRs that are inserted into and/or attached to the polypeptide structure. The polypeptide structure can take various forms. For example, it may be or contain the structure of a naturally occurring antibody, or fragment or variant thereof, or may be wholly synthetic in nature. Examples of various polypeptide structures are further described below.
В некоторых вариантах осуществления полипептидная структура антигенсвязывающих белков является антителом или получена из антитела. Соответственно, примеры определенных предложенных антигенсвязывающих белков, включают в себя, но не ограничиваются лишь этим, моноклональные антитела, биспецифические антитела, мини-антитела, доменные антитела, такие как Nanobodies®, синтетические антитела (иногда называемые в данном документе миметики антитела), химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, гибриды антител, и части или фрагменты каждого, соответственно. В некоторых случаях антигенсвязывающий белок является иммунологическим фрагментом полного антитела (например, Fab, Fab', F(ab')2). В других случаях антигенсвязывающий белок представляет собой scFv, который использует CDR из антитела по данному изобретению.In some embodiments, the implementation of the polypeptide structure of the antigen-binding proteins is an antibody or derived from an antibody. Accordingly, examples of certain proposed antigen-binding proteins include, but are not limited to, monoclonal antibodies, bispecific antibodies, mini-antibodies, domain antibodies such as Nanobodies®, synthetic antibodies (sometimes referred to herein as antibody mimetics), chimeric antibodies , humanized antibodies, human antibodies, antibody hybrids, and portions or fragments of each, respectively. In some instances, the antigen-binding protein is an immunological fragment of a complete antibody (eg, Fab, Fab', F(ab') 2 ). In other instances, the antigen binding protein is a scFv that uses the CDR from an antibody of the invention.
Антигенсвязывающие белки, как указано в данном документе, специфически связываются с GIPR человека. В конкретном варианте осуществления антигенсвязывающий белок специфически связывается с GIPR человека, содержащим или состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3141. В конкретном варианте осуществления антигенсвязывающий белок специфически связывается с GIPR человека, содержащим или состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3143. В конкретном варианте осуществления антигенсвязывающий белок специфически связывается с GIPR человека, содержащим или состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3145.Antigen binding proteins, as described herein, specifically bind to human GIPR. In a specific embodiment, the antigen binding protein specifically binds to a human GIPR comprising or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3141. In a specific embodiment, the antigen binding protein specifically binds to a human GIPR containing or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3143. In a specific embodiment, in an embodiment, the antigen binding protein specifically binds to a human GIPR containing or consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3145.
Предложенные антигенсвязывающие белки являются антагонистами и обычно имеют одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь или все восемь из следующих характеристик:The proposed antigen-binding proteins are antagonists and typically have one, two, three, four, five, six, seven, or all eight of the following characteristics:
(a) способность предотвращать или уменьшать связывания GIP с GIPR, где уровни могут быть измерены, например, такими способами, как исследование связывания с радиоактивно- или флуоресцент(a) the ability to prevent or reduce GIP binding to GIPR, where levels can be measured, for example, by methods such as a radioactive or fluorescent binding assay
- 23 040374 но-меченым лигандом, или с помощью способов, описанных в данном документе (например, анализ сАМР или другие функциональные анализы). Уменьшение может составлять по меньшей мере 10, 25, 50, 100% или большее относительно уровней до обработки SEQ ID NO: 3141, 3143 или 3145 в сопоставимых условиях;- 23 040374 but-labeled ligand, or using the methods described in this document (for example, cAMP analysis or other functional assays). The reduction may be at least 10%, 25%, 50%, 100% or more relative to pre-treatment levels of SEQ ID NO: 3141, 3143 or 3145 under comparable conditions;
(b) способность снижать уровень глюкозы в крови;(b) the ability to lower blood glucose levels;
(c) способность повышать толерантность к глюкозе;(c) the ability to increase glucose tolerance;
(d) способность повышать чувствительность к инсулину;(d) the ability to increase insulin sensitivity;
(e) способность уменьшать массу тела или уменьшать увеличение массы тела;(e) the ability to reduce body weight or reduce weight gain;
(f) способность уменьшать жировую массу или уменьшать воспаление в жировой ткани;(f) the ability to reduce fat mass or reduce inflammation in adipose tissue;
(g) способность снижать уровень инсулина натощак;(g) the ability to lower fasting insulin levels;
(h) способность снижать уровни холестерина в крови;(h) the ability to lower blood cholesterol levels;
(i) способность уменьшать уровни циркулирующих триглицеридов;(i) the ability to reduce circulating triglyceride levels;
(j) способность уменьшать стеатоз печени или снижать уровень триглицеридов в печени;(j) the ability to reduce hepatic steatosis or lower hepatic triglyceride levels;
(k) способность уменьшать уровни ACT, АЛТ и/или АЛФ.(k) the ability to reduce the levels of ACT, ALT and/or ALF.
В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок к GIPR обладает одним или большим количеством из следующих видов активности:In one embodiment, the GIPR antigen-binding protein has one or more of the following activities:
(a) связывает GIPR человека таким образом, что KD составляет <200 нМ, <150 нМ, <100 нМ, <50 нМ, <10 нМ, <5 нМ, <2 нМ или <1 нМ, например, как измерено с помощью метода поверхностного плазменного резонанса или кинетического исключения;(a) binds human GIPR such that the KD is <200 nM, <150 nM, <100 nM, <50 nM, <10 nM, <5 nM, <2 nM, or <1 nM, e.g., as measured by surface plasma resonance or kinetic exclusion method;
(b) имеет период полужизни в сыворотке человека по меньшей мере 3 дня; некоторые предложенные антигенсвязывающие белки имеют константу соединения (ka) для GIPR по меньшей мере 104/М-с, по меньшей мере 105/М-с или по меньшей мере 106/М-с, как измерено, например, как описано ниже. Определенные предложенные антигенсвязывающие белки имеют низкую скорость отсоединения или константу отсоединения. Некоторые антигенсвязывающие белки, например, имеют kd (константу отсоединения) 1х10’2 с-1, или 1x10’3 с-1, или 1х10’4 с-1, или 1x10’5 с-1. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий белок имеет KD (аффинность равновесного связывания) меньше чем 25, 50, 100, 500 пМ, 1, 5, 10, 25 или 50 нМ.(b) has a human serum half-life of at least 3 days; some proposed antigen-binding proteins have a compound constant (ka) for GIPR of at least 10 4 /M-s, at least 10 5 /M-s, or at least 10 6 /M-s, as measured, for example, as described below . Certain proposed antigen-binding proteins have a low detachment rate or detachment constant. Some antigen binding proteins, for example, have a kd (detachment constant) of 1x10' 2 s -1 , or 1x10'3 s -1 , or 1x10' 4 s -1 , or 1x10'5 s -1 . In some embodiments, the antigen binding protein has a KD (equilibrium binding affinity) of less than 25, 50, 100, 500 pM, 1, 5, 10, 25, or 50 nM.
В другом аспекте предлагается антигенсвязывающий белок, имеющий период полужизни по меньшей мере один день in vitro или in vivo (например, при введении человеку). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок имеет период полужизни по меньшей мере три дня. В различных других вариантах осуществления антигенсвязывающий белок имеет период полужизни 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 60 дней или дольше. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок дериватизирован или модифицирован таким образом, что он имеет более длительный период полужизни по сравнению с недериватизированным или немодифицированным антителом. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит точечные мутации для увеличения периода полужизни в сыворотке. Дополнительные детали относительно таких мутантных и дериватизированных форм приведены ниже. Некоторые из предложенных антигенсвязывающих белков имеют структуру, обычно связанную с встречающимися в природе антителами. Структурные единицы данных антител обычно содержат один или большее количество тетрамеров, каждый из которых состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, хотя некоторые виды млекопитающих также продуцируют антитела, имеющие только одну тяжелую цепь. В типичном антителе каждая пара или двухэлементная структура содержит одну полноразмерную легкую цепь (в некоторых вариантах осуществления около 25 кДа) и одну полноразмерную тяжелую цепь (в некоторых вариантах осуществления около 50-70 кДа). Каждая отдельная цепь иммуноглобулина состоит из нескольких иммуноглобулиновых доменов, каждый из которых состоит из около 90-110 аминокислот и отображает характерную модель фолдинга. Данные домены представляют собой основные единицы, из которых состоят полипептиды антител. Аминоконцевой участок каждой цепи, как правило, включает в себя вариабельный домен, который является ответственным за распознавание антигена. Карбоксиконцевой участок эволюционно является более консервативным, чем другой конец этой цепи, и называется константной областью или C-областью. Легкие цепи иммуноглобулина человека, как правило, классифицируются как легкие цепи каппа и лямбда, и каждая из них содержит один вариабельный домен и один константный домен. Как правило, тяжелые цепи классифицируются как цепи мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела как IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подтипов, в том числе, не ограничиваясь лишь этими, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Подтипы IgM включают в себя IgM и IgM2. Подтипы IgA включают в себя IgA1 и IgA2. У людей изотипы IgA и IgD содержат четыре тяжелые цепи и четыре легкие цепи; изотипы IgG и IgE содержат две тяжелые цепи и две легкие цепи; а изотип IgM содержит пять тяжелых цепей и пять легких цепей. C-область тяжелой цепи, как правило, содержит один или большее количество доменов, которые могут отвечать за эффекторную функцию. Количество доменов константной области тяжелой цепи будет зависеть от изотипа. Например, каждая из тяжелых цепей IgG содержит три домена C-области, известные как CH1, CH2 и CH3. Предложенные антитела могут иметь любой из этих изотипов и подтипов. В некоторых вариантах осуществления антитело к GIPR имеет подтип IgG1, IgG2 илиIn another aspect, an antigen-binding protein is provided having a half-life of at least one day in vitro or in vivo (eg, when administered to a human). In one embodiment, the antigen binding protein has a half-life of at least three days. In various other embodiments, the antigen binding protein has a half-life of 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, or 60 days or longer. In another embodiment, the antigen binding protein is derivatized or modified such that it has a longer half-life than a non-derivatized or unmodified antibody. In another embodiment, the antigen binding protein contains point mutations to increase the serum half-life. Additional details regarding such mutant and derivatized forms are provided below. Some of the proposed antigen-binding proteins have a structure commonly associated with naturally occurring antibodies. The structural units of these antibodies usually contain one or more tetramers, each consisting of two identical pairs of polypeptide chains, although some mammalian species also produce antibodies having only one heavy chain. In a typical antibody, each pair or two-element structure contains one full-length light chain (in some embodiments, about 25 kDa) and one full-length heavy chain (in some embodiments, about 50-70 kDa). Each individual immunoglobulin chain is composed of several immunoglobulin domains, each consisting of about 90-110 amino acids and displaying a characteristic folding pattern. These domains are the basic units that make up antibody polypeptides. The amino terminal portion of each chain typically includes a variable domain that is responsible for antigen recognition. The carboxy-terminal region is evolutionarily more conserved than the other end of this chain and is referred to as the constant region or C-region. Human immunoglobulin light chains are generally classified as kappa and lambda light chains, and each contains one variable domain and one constant domain. Typically, heavy chains are classified as mu, delta, gamma, alpha, or epsilon chains, and they define the isotype of an antibody as IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE, respectively. IgG has several subtypes, including, but not limited to, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4. IgM subtypes include IgM and IgM2. IgA subtypes include IgA1 and IgA2. In humans, the IgA and IgD isotypes contain four heavy chains and four light chains; IgG and IgE isotypes contain two heavy chains and two light chains; and the IgM isotype contains five heavy chains and five light chains. The heavy chain C region typically contains one or more domains that may be responsible for effector function. The number of heavy chain constant region domains will depend on the isotype. For example, each of the IgG heavy chains contains three C-region domains known as CH1, CH2, and CH3. The proposed antibodies may be of any of these isotypes and subtypes. In some embodiments, the anti-GIPR antibody is of the subtype IgG1, IgG2, or
- 24 040374- 24 040374
IgG4. Термины антитело к GIPR и анти-GIPR антитело применяют взаимозаменяемо во всем описании и на фигурах. Оба термина относятся к антителу, которое связывается с GIPR.IgG4. The terms anti-GIPR antibody and anti-GIPR antibody are used interchangeably throughout the specification and in the figures. Both terms refer to an antibody that binds to GIPR.
В полноразмерных легких и тяжелых цепях вариабельные и константные области соединены областью J, состоящей из около 12 или большего количества аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит область D, состоящую из около десяти или большего количества аминокислот. См., например, Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press (включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей). Вариабельные области каждой пары легкой/тяжелой цепи, как правило, образуют антигенсвязывающий участок. Для антител, предложенных в данном документе, вариабельные области цепей иммуноглобулинов, как правило, демонстрируют такую же общую структуру, содержащую относительно консервативные каркасные области (FR), соединенные тремя гипервариабельными областями, чаще называемыми определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой упомянутой выше пары тяжелая цепь/легкая цепь, как правило, выровнены с помощью каркасных областей с образованием структуры, которая специфически связывает определенный эпитоп на GIPR. От N-конца к C-концу встречающиеся в природе вариабельные области как легкой, так и тяжелой цепи, как правило, соответствуют следующему порядку данных элементов: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Была разработана система нумерации для присвоения номеров аминокислотам, которые занимают позиции в каждом из данных доменов. Данная система нумерации определена в Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD) или Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature, 342:878-883.In full-length light and heavy chains, the variable and constant regions are connected by a J region of about 12 or more amino acids, while the heavy chain also contains a D region of about ten or more amino acids. See, for example, Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press (incorporated herein by reference in its entirety for all purposes). The variable regions of each light/heavy chain pair typically form an antigen binding site. For the antibodies provided herein, the variable regions of immunoglobulin chains typically exhibit the same general structure, containing relatively conserved framework regions (FRs) connected by three hypervariable regions, more commonly referred to as complementarity determining regions or CDRs. The CDRs from the two chains of each heavy chain/light chain pair mentioned above are typically aligned by framework regions to form a structure that specifically binds a particular epitope on the GIPR. From the N-terminus to the C-terminus, the naturally occurring variable regions of both the light and heavy chains generally correspond to the following order of these elements: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 and FR4. A numbering system has been developed to assign numbers to the amino acids that occupy positions in each of these domains. This numbering system is defined in Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD) or Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature, 342:878-883.
Информация по последовательностях для конкретных антител, полученных и идентифицированных, как описано в примерах ниже, обобщена в табл. 1. Таким образом, в одном варианте осуществления, антигенсвязывающий белок представляет собой антитело с последовательностями CDR, вариабельного домена, и легкой и тяжелой цепей, как указано в одной из строк табл. 1.Sequence information for specific antibodies generated and identified as described in the examples below is summarized in Table 1. 1. Thus, in one embodiment, the antigen-binding protein is an antibody with the sequences of CDR, variable domain, and light and heavy chains, as indicated in one of the lines of the table. 1.
SEQ ID NO были присвоены последовательностям вариабельной легкой цепи, вариабельной тяжелой цепи, легкой цепи, тяжелой цепи, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 антител и их фрагментов по данному изобретению и показаны в табл. 1. Также SEQ ID NO были присвоены последовательностям полинуклеотидов вариабельной легкой цепи, вариабельной тяжелой цепи, легкой цепи, тяжелой цепи, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 антител и их фрагментов по данному изобретению и показаны в табл. 2. Антигенсвязывающие белки согласно данному изобретению могут быть идентифицированы с помощью SEQ ID NO, но также по имени конструкции (например, 2C2.005) или идентификационному номеру (например, iPS: 336175). Антигенсвязывающие белки, указанные в табл. 1-5 ниже, могут быть сгруппированы в семейства на основе имени конструкции. Например, семейство 4B1 включает в себя конструкции 4B1, 4B1.010, 4B1.011, 4B1.012, 4B1.013, 4B1.014, 4B1.015 и 4B1.016. Различные вариабельные области легкой цепи и тяжелой цепи, предложенные в данном документе, показаны в табл. 3. Каждая из данных вариабельных областей может быть присоединена к константным областям тяжелой или легкой цепи, чтобы образовывать полную тяжелую и легкую цепи антитела соответственно. Кроме того, каждая из сформированных таким образом последовательностей тяжелых и легких цепей может быть объединена для образования полной структуры антитела.SEQ ID NOs were assigned to the variable light chain, variable heavy chain, light chain, heavy chain, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3 sequences of the antibodies and fragments thereof of the invention and are shown in Table 1. 1. Also, SEQ ID NOs were assigned to the variable light chain, variable heavy chain, light chain, heavy chain, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3 polynucleotide sequences of the antibodies and fragments thereof of the invention and are shown in Table 1. 2. Antigen binding proteins of the invention can be identified by SEQ ID NO, but also by construct name (eg 2C2.005) or identification number (eg iPS: 336175). Antigen-binding proteins listed in table. 1-5 below can be grouped into families based on the design name. For example, the 4B1 family includes designs 4B1, 4B1.010, 4B1.011, 4B1.012, 4B1.013, 4B1.014, 4B1.015, and 4B1.016. The various light chain and heavy chain variable regions provided herein are shown in Table 1. 3. Each of these variable regions can be attached to heavy or light chain constant regions to form a complete antibody heavy and light chain, respectively. In addition, each of the heavy and light chain sequences thus formed can be combined to form the complete antibody structure.
- 25 040374- 25 040374
Аминокислотные SEQ ID NOAmino acids SEQ ID NO
Таблица 1Table 1
- 26 040374- 26 040374
- 27 040374- 27 040374
Таблица 2table 2
Нуклеотидные SEQ ID NONucleotide SEQ ID NO
- 28 040374- 28 040374
-29040374-29040374
- 30 040374- 30 040374
Таблица 3Table 3
Иллюстративные вариабельные легкие и вариабельные тяжелые области: нуклеотидные (NA) и аминокислотные (AA) последовательности № iPSExemplary Variable Light and Variable Heavy Regions: Nucleotide (NA) and Amino Acid (AA) Sequences No. iPS
АтAt
VL______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCG TCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC TCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGA AGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCACCTC CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTAT ACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCT CAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTC TGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAAC ATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTATT CGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGVL______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCG TCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC TCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGA AGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCACCTC CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTAT ACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCT CAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTC TGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAAC ATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTATT CGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGG
УН_______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGA TGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACT ATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTG AGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTAT CGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGC CAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA сл слУН_______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGA TGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACT ATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTG AGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTAT CGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGC CAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA сл сл
SEQIDNO: 1571________________________SEQIDNO: 1571____________________________
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNT VNWYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFS GSKSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSL NGPVFGGGTKLTVLG________________QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNT VNWYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFS GSKSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSL NGPVFGGGTKLTVLG________________
SEQ ID NO: 1_____________________________SEQ ID NO: 1_____________________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGA GATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCA AGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAA TTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCT GAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGC ATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGG GACCAAAGTGGATATCAAACGA________GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGA GATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCA AGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAA TTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCT GAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGC ATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGG GACCAAAGTGGATATCAAACGA________
SEQIDNO: 1572________________________SEQIDNO: 1572____________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFT FGPGTKVDIKR______________________ SEQ ID NO: 2___________________________DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFT FGPGTKVDIKR_________ SEQ ID NO: 2_____________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGA GATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCA AGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAA TTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCT GAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGC ATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGG GACCAAAGTGGATATCAAACGA________ SEQIDNO: 1573________________________GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGA GATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCA AGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAA TTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCT GAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGC ATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGG GACCAAAGTGGATATCAAACGA________ SEQIDNO: 1573________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFT FGPGTKVDIKR______________________ SEQ ID NO: 3_____________________________DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFT FGPGTKVDIKR_________ SEQ ID NO: 3_____________________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGC AACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGAT GCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCA AGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGAT TTTAGTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGT ATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGGGA CCAAGGTGGAGATCAAGCGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGC AACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGAT GCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCA AGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGAT TTTAGTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGT ATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGGGA CCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQIDNO: 1728_______________________________SEQIDNO: 1728_______________________________
QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMH WVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTM TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGDYVWGT YRPHYYYGMDVWGQGTTVTVSS_____________ SEQIDNO: 158________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAAAACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCACATGA ACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATT GTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGG GGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT ССТСА_________________________________QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMH WVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTM TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGDYVWGT YRPHYYYGMDVWGQGTTVTVSS_____________ SEQIDNO: 158________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAAAACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCACATGA ACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATT GTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGG GGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT ССТСА_________________________________
SEQIDNO: 1729_______________________________SEQIDNO: 1729_______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLHMNSLRVADTAVYYCARDGTIFGVVLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQIDNO: 159_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLHMNSLRVADTAVYYCARDGTIFGVVLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQIDNO: 159_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________
SEQIDNO: 1730_______________________________SEQIDNO: 1730_______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQIDNO: 160_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACT GTGCGAGAGATAGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCT CAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQIDNO: 160_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACT GTGCGAGAGATAGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCT CA
- 31 040374- 31 040374
SEQ ID NO: 1574__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYL NWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSG SGSGTDFSFTIS SLQPEDIATYYCQQYDILLTF GGGTKVEIKR______________________ SEQ ID NO: 4____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGTACCAGCAGCAACCAGGACATCCTCCT AAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGG GAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGC AGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACC ATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCA GTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTC CGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGA___________________ SEQ ID NO: 1575__________________________ DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGV PDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQ YYSTPWTFGQGTKVEIKR_____________ SEQ ID NO: 5_____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGTACCAGCAGAAACCAGGACATCCTCCT AAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGG GAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGC AGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACC ATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCA GTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTC CGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGA___________________ SEQ ID NO: 1576__________________________ DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGV PDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQ YYSTPWTFGQGTKVEIKR_____________ SEQ ID NO: 6____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCTCCT AACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAG ATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCA GCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTG TTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCC GTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGA____________________ SEQ ID NO: 1577__________________________ DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSG VPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQ QYYRTPWTFGQGTKVEIKR____________ SEQ ID NO: 7____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCT AACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAG ATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCA GCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTG TTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCC GTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGASEQ ID NO: 1574__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYL NWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSG SGSGTDFSFTIS SLQPEDIATYYCQQYDILLTF GGGTKVEIKR______________________ SEQ ID NO: 4____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGTACCAGCAGCAACCAGGACATCCTCCT AAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGG GAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGC AGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACC ATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCA GTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTC CGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGA___________________ SEQ ID NO: 1575__________________________ DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGV PDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQ YYSTPWTFGQGTKVEIKR_____________ SEQ ID NO: 5_____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGTACCAGCAGAAACCAGGACATCCTCCT AAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGG GAATCCGGG GTCCCTGACCGATTCAGTGGC AGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACC ATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCA GTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTC CGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGA___________________ SEQ ID NO: 1576__________________________ DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGV PDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQ YYSTPWTFGQGTKVEIKR_____________ SEQ ID NO: 6____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCC CTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCTCCT AACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAG ATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCA GCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTG TTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCC GTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGA____________________ SEQ ID NO: 1577__________________________ DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSG VPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQ QYYRTPWTFGQGTKVEIKR____________ SEQ ID NO: 7____________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCT CCAGACTCC CTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACC ATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTA TCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCT AACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAG ATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCA GCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTG TTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCC GTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGA
SEQ ID NO: 1731_________________________________SEQ ID NO: 1731_________________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISS DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLD YWGQGTLVTVSS________________________ SEQ ID NO: 161__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGA TGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACT ATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCA GGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTG AACAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATT GTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISS DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLD YWGQGTLVTVSS________________________ SEQ ID NO: 161__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGA TGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACT ATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCA GGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTG AACAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATT GTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1732_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWSEQ ID NO: 1732_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHW
VRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTR DTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPF D YWGQGTLVTVSS_______________________VRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTR DTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPF D YWGQGTLVTVSS_______________________
SEQ ID NO: 162__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAASEQ ID NO: 162__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA
GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGA TGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACT ATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCA GGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTG AGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATT GTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTG GGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGA TGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACT ATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCA GGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTG AGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATT GTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1733_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWSEQ ID NO: 1733_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHW
VRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTR DTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPF D YWGQGTLVTVSS_______________________VRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTR DTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPF D YWGQGTLVTVSS_______________________
SEQ ID NO: 163__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAASEQ ID NO: 163__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAA
GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTG GGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGTGTGGAT GGGGTGGATCAGCCCTAACAGTGGTGACACAAGCT ATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTG AGCAGACTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTC TGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATT GTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTG GGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGTGTGGAT GGGGTGGATCAGCCCTAACAGTGGTGACACAAGCT ATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTG AGCAGACTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTC TGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATT GTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1734_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWSEQ ID NO: 1734_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHW
VRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDRVTMTR DTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATIFGMLIVPFD YWGQGTLVTVSS________________________ SEQ ID NO: 164__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTG GGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGAT GGGGTGGATAAGCCCTAACAATGGTGACACAAACT ATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTG AGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATT GTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCAVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDRVTMTR DTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATIFGMLIVPFD YWGQGTLVTVSS________________________ SEQ ID NO: 164__________________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAA GAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGC TTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTG GGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGAT GGGGTGGATAAGCCCTAACAATGGTGACACAAACT ATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACC AGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTG AGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTAC TGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATT GTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCCTCA
- 32 040374- 32 040374
SEQ ID NO: 1578__________________________SEQ ID NO: 1578________________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSG VPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQ QYYRTPWTFGQGTKVEIKR____________ SEQ ID NO: 8_____________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACC CTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGT TACAGTTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAA CCTGGCCAGGCTCCCCGGCTCCTCATCTATG GTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAG ACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAG ACTTCACTCTCACCATCAGCAGACAGGAGC CTGATGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCA GTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGADIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSS NNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSG VPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQ QYYRTPWTFGQGTKVEIKR____________ SEQ ID NO: 8_____________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACC CTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGT TACAGTTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAA CCTGGCCAGGCTCCCCGGCTCCTCATCTATG GTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAG ACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAG ACTTCACTCTCACCATCAGCAGACAGGAGC CTGATGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCA GTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1579__________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYL AWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGS GSGTDFTLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLT FGGGTKVEIKR_____________________ SEQ ID NO: 9_____________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACC CTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGC AGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCT GGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGT GCAGCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCC AGGGTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAG TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTG AAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTA TAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAACGA________ SEQ ID NO: 1580__________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNL AWYQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARVSG SGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPL TFGGGTKVEIKR____________________ SEQ ID NO: 10____________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACGCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATGTCAAACGA_________ SEQ ID NO: 1581___________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFT FGPGTKVDVKR____________________ SEQ ID NO: 11____________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACC ATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTACC AACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT GCTTCCAATTTGGAGCCAGGGGTCCCATCA AGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGAT TTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGT ATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGAC CAAAGTGGATATCAAACGA___________ SEQ ID NO: 1582__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLSEQ ID NO: 1579__________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYL AWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGS GSGTDFTLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLT FGGGTKVEIKR_____________________ SEQ ID NO: 9_____________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACC CTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGC AGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCT GGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGT GCAGCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCC AGGGTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAG TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTG AAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTA TAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAACGA________ SEQ ID NO: 1580__________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNL AWYQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARVSG SGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPL TFGGGTKVEIKR____________________ SEQ ID NO: 10____________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACGCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACT CTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATGTCAAACGA_________ SEQ ID NO: 1581___________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSG SGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFT FGPGTKVDVKR____________________ SEQ ID NO: 11____________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC CTGTCTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACC ATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTACC AACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT GCTTCCAATTTGGAGCCAGGGGTCCCATCA AGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGAT TTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGT ATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGAC CAAAGTGGATATCAAACGA___________ SEQ ID NO: 1582__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYL
NWYQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSG
SEQ ID NO: 1735_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHW VRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQDRVTMT RDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREATIFGMLIVPF DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQ ID NO: 165__________________________________ CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACTG GAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGG AGTGGATTGGGTACATCTATTACAGTGGGAGCACCT ACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATAT CAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGC TGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATT ACTGTGCGAGAGATCGTATTACGATTTTTGGAGTGG TTATGGGGGGCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_______________ SEQ ID NO: 1736_________________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYYWS WIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDT SKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFGVVMGGG MDVWGQGTTVTVS S_____________________ SEQ ID NO: 166__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC ATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGCTATATGGTTTGATGGAAGTGATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAACTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATG AACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTA CTGTGCGAGAGATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCC CGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1737_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHW VRQAPGEGLEWVAAIWFDGSDKYYADSVKGRFTISRD NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQAIFGVVPDY WGQGTLVTVSS_________________________ SEQ ID NO: 167__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCSEQ ID NO: 1735_________________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHW VRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQDRVTMT RDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREATIFGMLIVPF DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQ ID NO: 165__________________________________ CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACTG GAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGG AGTGGATTGGGTACATCTATTACAGTGGGAGCACCT ACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATAT CAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGC TGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATT ACTGTGCGAGAGATCGTATTACGATTTTTGGAGTGG TTATGGGGGGCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_______________ SEQ ID NO: 1736_________________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYYWS WIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDT SKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFGVVMGGG MDVWGQGTTVTVS S_____________________ SEQ ID NO: 166__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC ATCTGGATTCACCTTCAGTAACTAT GGCATGCACTG GGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGCTATATGGTTTGATGGAAGTGATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAACTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATG AACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTA CTGTGCGAGAGATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCC CGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1737_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHW VRQAPGEGLEWVAAIWFDGSDKYYADSVKGRFTISRD NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQAIFGVVPDY WGQGTLVTVSS_________________________ SEQ ID NO: 167__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC
CTCA__________________________________CTCA__________________________________
SEQ ID NO: 1738_________________________________SEQ ID NO: 1738_________________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQ ID NO: 168__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTG GGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGCTATATGGTATGATGGAAATAATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAGTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACT GTGCGAGAGATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTG AGTACCTCGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCT CA__________________________________ SEQ ID NO: 1739_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGMHW VRQPPGKGLEWVAAIWYDGNNKYYADSVKGRFTISRQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTLVTVSS_______________________ SEQ ID NO: 168__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTG GGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGG TGGCAGCTATATGGTATGATGGAAATAATAAATACT ATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCA GAGACAGTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACT GTGCGAGAGATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTG AGTACCTCGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCT CA__________________________________ SEQ ID NO: 1739_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGMHW VRQPPGKGLEWVAAIWYDGNNKYYADSVKGRFTISR
- 33 040374- 33 040374
SGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTF GPGTKVDIKR______________________ SEQ ID NO: 12____________________________SGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTF GPGTKVDIKR_________ SEQ ID NO: 12____________________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCC GTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATC ATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCG GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA AGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGAT TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTG AAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGA CTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAG GGACCAAGGTGGAAATCAAACGA_______ SEQ ID NO: 1583__________________________ DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWL AWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGS GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTF GQGTKVEIKR______________________ SEQ ID NO: 13____________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCC GTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATC ATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCG GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA AGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGAT TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTG AAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGA CTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAG GGACCAAGGTGGAAATCAAACGA_______ SEQ ID NO: 1584__________________________ DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWL AWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGS GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTF GQGTKVEIKR______________________GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCC GTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATC ATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCG GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA AGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGAT TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTG AAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGA CTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAG GGACCAAGGTGGAAATCAAACGA_______ SEQ ID NO: 1583__________________________ DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWL AWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGS GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTF GQGTKVEIKR______________________ SEQ ID NO: 13____________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCC GTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC ATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATC ATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCG GGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCT GCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA AGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGAT TTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTG AAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGA CTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAG GGACCAAGGTGGAAATCAAACGA_______ SEQ ID NO: 1584__________________________ DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWL AWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQ SGVPSRFSGS GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTF GQGTKVEIKR_________
SEQ ID NO: 14SEQ ID NO: 14
DSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLEY LGQGTLVTVSS___________________________ SEQ ID NO: 169__________________________________ CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTCAGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTG GATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGA TTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACA ACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAG ACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACT CTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTG CGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCADSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLEY LGQGTLVTVSS___________________________ SEQ ID NO: 169__________________________________ CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTCAGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTG GATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGA TTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACA ACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAG ACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACT CTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTG CGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1740_________________________________SEQ ID NO: 1740_________________________________
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSQGSISSYYWSWIR QPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKN QFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTL VTVSS__________________________________ SEQ ID NO: 170__________________________________ CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTGGGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTG GATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGA TTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACA ACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAG ACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACT CTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTG CGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSQGSISSYYWSWIR QPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKN QFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTL VTVSS__________________________________ SEQ ID NO: 170__________________________________ CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGT GAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGT CTCTGGGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTG GATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGA TTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACA ACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAG ACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACT CTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTG CGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1741_________________________________SEQ ID NO: 1741_________________________________
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIR QPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKN QFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTL VTVSS__________________________________ SEQ ID NO: 171QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIR QPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKN QFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTL VTVSS_________________________________ SEQ ID NO: 171
GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGG GACCAAAGTGGATGTCAAACGA________ SEQ ID NO: 1585__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGS GSGTEFTLTIS SLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTF GQGTKVDVKR___________________ SEQ ID NO: 15____________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGG GACCAAAGTGGATGTCAAACGA________ SEQ ID NO: 1586__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGS GSGTEFTLTIS SLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTF GQGTKVDVKR___________________ SEQ ID NO: 16___________________________GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGG GACCAAAGTGGATGTCAAACGA________ SEQ ID NO: 1585__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGS GSGTEFTLTIS SLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTF GQGTKVDVKR___________________ SEQ ID NO: 15____________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC TGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAA ATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAG GGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTG CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAA GGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGT TCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTG AAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCA TAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGG GACCAAAGTGGATGTCAAACGA________ SEQ ID NO: 1586__________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNEL GWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQ SGVPSRFSGS GSGTEFTLTIS SLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTF GQGTKVDVKR______ SEQ ID NO: 16___________________________
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTA TGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1742_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTL VTVSS_______________________CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTA TGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1742_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTL VTVSS_______________________
SEQ ID NO: 172__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTSEQ ID NO: 172__________________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGT
CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1743_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTL VTVSS_______________________ SEQ ID NO: 173__________________________________CCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGC GTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGG GTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGT GGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTA TGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAG AGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTG TGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGG GGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCA__________________________________ SEQ ID NO: 1743_________________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHW VRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLG DYWGQGTL VTVSS_______________________ SEQ ID NO: 173__________________________________
- 34 040374- 34 040374
GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGAGACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA
SEQ ID NO: 1587_____________________________SEQ ID NO: 1587_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKR_____________________________ SEQ ID NO: 17_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATGTCAAACGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKR_____________________________ SEQ ID NO: 17_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA
SEQ ID NO: 1588_____________________________SEQ ID NO: 1588_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGPGTKVDV KR______________________________ SEQ ID NO: 18_______________________________DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGPGTKVDV KR______________________________ SEQ ID NO: 18_______________________________
GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGAGACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA
SEQ ID NO: 1589_____________________________SEQ ID NO: 1589_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKR_____________________________ SEQ ID NO: 19_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKR_____________________________ SEQ ID NO: 19_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA
SEQ ID NO: 1590_____________________________SEQ ID NO: 1590_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKRDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKR
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1744_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 174______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1745______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 175______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1746_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 176______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1747_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1744_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 174______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1745_______ _______________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 175______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1746_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 176______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGC AGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1747_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________
- 35 040374- 35 040374
SEQ ID NO: 20__SEQ ID NO: 177SEQ ID NO: 20_SEQ ID NO: 177
- 36 040374- 36 040374
SEQ ID NO: 24__SEQIDNO: 181SEQ ID NO: 24_SEQ ID NO: 181
- 37 040374- 37 040374
SEQ ID NO: 28__SEQ ID NO: 185SEQ ID NO: 28__SEQ ID NO: 185
- 38 040374- 38 040374
SEQ ID NO: 32________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGASEQ ID NO: 32________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1603______________________________SEQ ID NO: 1603______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 33________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 33________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT
CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCACCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGACTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCACCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1604______________________________SEQ ID NO: 1604______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YHQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 34________________________________DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YHQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 34________________________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCACCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCACCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1605______________________________SEQ ID NO: 1605______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YHQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 35________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YHQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR______________________________ SEQ ID NO: 35________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT
CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGACTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAG GCTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1606_____________________________SEQ ID NO: 1606_____________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KRDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDI KR
SEQ ID NO: 189______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1760_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 190______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1761______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 191_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 189______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1760_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 190______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGG AACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1761______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 191_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1762_____________________________SEQ ID NO: 1762_____________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 192______________________________QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 192______________________________
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1763______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG CGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1763______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVS S______________
- 39 040374- 39 040374
SEQ ID NO: 36__SEQ ID NO: 193SEQ ID NO: 36_SEQ ID NO: 193
- 40 040374- 40 040374
SEQ ID NO: 40_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGASEQ ID NO: 40_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1611_______________________________SEQ ID NO: 1611_______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 41________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTC AACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAG GGACCAAGGTGGAGATCAAGCGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 41________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTC AACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAG GGACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1612______________________________SEQ ID NO: 1612______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKRDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR
SEQ ID NO: 42________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGASEQ ID NO: 42________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1613______________________________SEQ ID NO: 1613______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 43________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTC AACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAG GGACCAAGGTGGAGATCAAGCGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 43________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTC AACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAG GGACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1614______________________________SEQ ID NO: 1614______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKRDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR
SEQ ID NO: 197______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 197______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1768______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1768______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 198______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 198______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1769_____________________________SEQ ID NO: 1769_____________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________ SEQ ID NO: 199______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________ SEQ ID NO: 199______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG
GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1770_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1770_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 200______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 200______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1771______________________________SEQ ID NO: 1771______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
- 41 040374- 41 040374
SEQ ID NO: 44________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGASEQ ID NO: 44________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1615______________________________SEQ ID NO: 1615______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 45________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 45________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1616______________________________SEQ ID NO: 1616______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKRDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR
SEQ ID NO: 46_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGASEQ ID NO: 46_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1617______________________________SEQ ID NO: 1617______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 47_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R_________________________________ SEQ ID NO: 47_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGA
SEQ ID NO: 1618_____________________________SEQ ID NO: 1618_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK RDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSLTISSLQPEDFATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIK R
SEQ ID NO: 201_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 201_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1772_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1772_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 202______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 202______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1773______________________________SEQ ID NO: 1773______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________ SEQ ID NO: 203_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________ SEQ ID NO: 203_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1774_____________________________SEQ ID NO: 1774_____________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 204______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 204______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1775______________________________SEQ ID NO: 1775______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS S_______________
- 42 040374- 42 040374
- 43 040374- 43 040374
SEQ ID NO: 52SEQ ID NO: 52
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1623______________________________SEQ ID NO: 1623______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKRDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKR
SEQ ID NO: 53________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGASEQ ID NO: 53________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1624______________________________SEQ ID NO: 1624______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKRDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKR
SEQ ID NO: 54SEQ ID NO: 54
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1625______________________________SEQ ID NO: 1625______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKRDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKR
SEQ ID NO: 55________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGASEQ ID NO: 55________________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGA
SEQ ID NO: 1626_____________________________SEQ ID NO: 1626_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R
SEQ ID NO: 209SEQ ID NO: 209
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1780_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 210______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1781______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 211CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1780_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 210______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1781_______ _______________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 211
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1782_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 212______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 1782_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVS S______________ SEQ ID NO: 212______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1783______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1783______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS S_______________
- 44 040374- 44 040374
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 56SEQ ID NO: 56
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGA
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 1627______________________________SEQ ID NO: 1627______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R_________________________________ SEQ ID NO: 57_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R_________________________________ SEQ ID NO: 57_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGA
СЛSL
SEQ ID NO: 1628_____________________________SEQ ID NO: 1628_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R________________________________DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R________________________________
SEQ ID NO: 58SEQ ID NO: 58
ΝΑΝΑ
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGA
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 1629______________________________SEQ ID NO: 1629______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTFTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTFTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R
SEQ ID NO: 59_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGASEQ ID NO: 59_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGA
СЛSL
SEQIDN0: 1630___________________________SEQIDN0: 1630_________________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK R
SEQ ID NO: 213SEQ ID NO: 213
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1784_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1784_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 214______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 214______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1785______________________________SEQ ID NO: 1785______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSS________________ SEQ ID NO: 215QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSS________________ SEQ ID NO: 215
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQIDN0: 1786___________________________SEQIDN0: 1786___________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS SQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYWGQGTLVTVS S
SEQ ID NO: 216______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTSEQ ID NO: 216______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT
GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1787______________________________SEQ ID NO: 1787______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSS
- 45 040374- 45 040374
- 46 040374- 46 040374
- 47 040374- 47 040374
- 48 040374- 48 040374
SEQ ID NO: 72SEQ ID NO: 72
SEQ ID NO: 229 inSEQ ID NO: 229
NANA
NANA
ΝΑ inΝΑ in
СЛSL
ΝΑΝΑ
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1643______________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKRSEQ ID NO: 1643______________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKR
SEQ ID NO: 73________________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGASEQ ID NO: 73________________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1644______________________________SEQ ID NO: 1644______________________________
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARVSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKR_____________________________________ SEQ ID NO: 74EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARVSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKR_____________________________________ SEQ ID NO: 74
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1800______________________________SEQ ID NO: 1800______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDGSDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDGSDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 230_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 230_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1801______________________________SEQ ID NO: 1801______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS_______________ SEQ ID NO: 231QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS_______________ SEQ ID NO: 231
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTTCCCTCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTTCCCTCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1645______________________________SEQ ID NO: 1645______________________________
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNNFPLTFGGGTKVEI KR_______________________________ SEQ ID NO: 75________________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNNFPLTFGGGTKVEI KR_________________________________ SEQ ID NO: 75________________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCAGCCACCCTG
TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTATCCTCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGATCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTATCCTCTCACTTTCGGCGG AGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1646_____________________________SEQ ID NO: 1646_____________________________
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNNYPLTFGGGTKVEI KREIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNNYPLTFGGGTKVEI KR
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1802_____________________________SEQ ID NO: 1802_____________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGKGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS_______________ SEQ ID NO: 232______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGKGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS_______________ SEQ ID NO: 232______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1803______________________________SEQ ID NO: 1803______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGKGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGKGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSS
- 49 040374- 49 040374
- 50 040374- 50 040374
- 51 040374- 51 040374
- 52 040374- 52 040374
- 53 040374- 53 040374
- 54 040374- 54 040374
SEQ ID NO: 96__SEQ ID NO: 253SEQ ID NO: 96_SEQ ID NO: 253
- 55 040374- 55 040374
SEQ ID NO: 100__SEQ ID NO: 257SEQ ID NO: 100__SEQ ID NO: 257
- 56 040374- 56 040374
- 57 040374- 57 040374
SEQ ID NO: 108__SEQ ID NO: 265SEQ ID NO: 108__SEQ ID NO: 265
- 58 040374- 58 040374
SEQ ID NO: 112__SEQ ID NO: 269SEQ ID NO: 112__SEQ ID NO: 269
- 59 040374- 59 040374
SEQ ID NO: 116__SEQ ID NO: 273SEQ ID NO: 116__SEQ ID NO: 273
- 60 040374- 60 040374
-61 040374-61 040374
SEQ ID NO: 124_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 124_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1695______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSQTVNWSEQ ID NO: 1695______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSQTVNW
YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 125_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 125_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG
GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGAGTGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGAGTGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1696______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLSGPVFGGGTK LTVLG______________________________SEQ ID NO: 1696______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLSGPVFGGGTK LTVLG______________________________
SEQ ID NO: 126_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 126_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1697______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________SEQ ID NO: 1697______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________
SEQ ID NO: 127_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 127_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1698_____________________________SEQ ID NO: 1698_____________________________
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSQTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTK LTVLGQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSQTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTK LTVLG
SEQ ID NO: 281______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCSEQ ID NO: 281______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC
AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1852_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1852_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG
G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SG DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 282______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 282______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1853_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1853_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 283______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 283______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1854_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1854_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 284______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 284______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1855_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1855_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
- 62 040374- 62 040374
SEQ ID NO: 128_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 128_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1699______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNWSEQ ID NO: 1699______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW
YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 129_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 129_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG
GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGAAAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1700______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________SEQ ID NO: 1700______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDESLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________
SEQ ID NO: 130_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 130_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGCAAGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1701_______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWSEQ ID NO: 1701_______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW
YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 131________________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLQGPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 131________________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG
GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAGTGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAGTGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1702_____________________________SEQ ID NO: 1702_____________________________
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLSGPVFGGGTK LTVLGQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLSGPVFGGGTK LTVLG
SEQ ID NO: 285______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCSEQ ID NO: 285______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC
AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1856_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1856_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG
G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SG DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 286______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 286______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1857_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1857_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 287______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 287______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1858_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1858_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 288______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 288______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1859_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1859_____________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
- 63 040374- 63 040374
SEQ ID NO: 132_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 132_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATGACAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1703______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWSEQ ID NO: 1703______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW
YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNAPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 133_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNAPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 133_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG
GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGGTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1704______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________SEQ ID NO: 1704______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNGPVFGGGTK LTVLG______________________________
SEQ ID NO: 134_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTSEQ ID NO: 134_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1705______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNWSEQ ID NO: 1705______________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW
YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNAPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 135_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNAPVFGGGTK LTVLG______________________________ SEQ ID NO: 135_______________________________ CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTG
GGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATG TAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGC CCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGG CTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTG CAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTAT TCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT
SEQ ID NO: 1706_____________________________SEQ ID NO: 1706_____________________________
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNAPVFGGGTK LTVLGQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVNW YQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLNAPVFGGGTK LTVLG
SEQ ID NO: 289______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 289______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1860______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1860______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 290______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 290______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1861______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1861______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 291_______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 291_______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1862______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG GDYVWGTYRPHYYYGMD VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCAC TACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCA_____________ SEQ ID NO: 1862______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG GDYVWGTYRPHYYYGMD VWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 292______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 292______________________________ CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTTCGGGACTTATCGGCCTCACT ACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGA CCACGGTCACCGTCTCCTCA______________ SEQ ID NO: 1863______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVFGTYRPHYYYGMD VWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGT GGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGT ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGTCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGGGATTACGTTTTCGGGACTTATCGGCCTCACT ACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGA CCACGGTCACCGTCTCCTCA______________ SEQ ID NO: 1863______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVFGTYRPHYYYGMD VWGQGTTVTVS S
- 64 040374- 64 040374
- 65 040374- 65 040374
- 66 040374- 66 040374
SEQ ID NO: 144SEQ ID NO: 144
SEQ ID NO: 301 слSEQ ID NO: 301 cl
NANA
GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCACACGA о 40* оGACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCACACGA о 40* о
о 40 sabout 40s
NANA
NANA
NANA
SEQ ID NO: 1715______________________________SEQ ID NO: 1715______________________________
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEITRDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEITR
SEQ ID NO: 145_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGASEQ ID NO: 145_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1716______________________________SEQ ID NO: 1716______________________________
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKRDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKR
SEQ ID NO: 146SEQ ID NO: 146
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1872_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTKVTVS SCAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1872_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTKVTVS S
SEQ ID NO: 302______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCASEQ ID NO: 302______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1873_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTLVTVS S_______________SEQ ID NO: 1873_____________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTLVTVS S_______________
SEQ ID NO: 303SEQ ID NO: 303
GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAGACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1717______________________________SEQ ID NO: 1717______________________________
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKRDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKR
SEQ ID NO: 147_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGASEQ ID NO: 147_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA
SEQ ID NO: 1718______________________________SEQ ID NO: 1718______________________________
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKRDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKR
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1874______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVS S________________ SEQ ID NO: 304_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1875______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTKVTVS SCAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1874______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVS S________________ SEQ ID NO: 304_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA SEQ ID NO: 1875___ ___________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTKVTVS S
- 67 040374- 67 040374
NANA
SEQ ID NO: 148SEQ ID NO: 148
SEQ ID NO: 305 слSEQ ID NO: 305 cl
NANA
NANA
NANA
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGCAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG
SEQ ID NO: 1719______________________________SEQ ID NO: 1719______________________________
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLGQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLG
SEQ ID NO: 149_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGSEQ ID NO: 149_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG
CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG
SEQ ID NO: 1720______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSEQ ID NO: 1720______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSSGSKSGT
SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG
TKLTVLG____________________________TKLTVLG____________________________
SEQ ID NO: 150_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGSEQ ID NO: 150_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG
CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG
SEQ ID NO: 1721______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSSEQ ID NO: 1721______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS
WYEQFPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTS ATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGT KLTVLG_____________________________ SEQ ID NO: 151_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGWYEQFPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTS ATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGT KLTVLG____________________________ SEQ ID NO: 151_____________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG
CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG
SEQ ID NO: 1722_____________________________SEQ ID NO: 1722_____________________________
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTFESSLSAVVFGGGT KLTVLGQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTFESSLSAVVFGGGT KLTVLG
CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1876______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SCAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1876______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 306_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 306_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1877______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1877______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 307_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 307_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1878______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1878______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS S
SEQ ID NO: 308_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGSEQ ID NO: 308_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG
AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1879______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCA___________ SEQ ID NO: 1879______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS S
- 68 040374- 68 040374
SEQ ID NO: 152_______________________________ SEQ ID NO: 309SEQ ID NO: 152_______________________________ SEQ ID NO: 309
- 69 040374- 69 040374
Таблица 4 АTable 4 A
Иллюстративные нуклеотидные (NA) и аминокислотные (АА) ________последовательности CDRL1, CDRL2, CDRL3___________________Exemplary nucleotide (NA) and amino acid (AA) _________ sequences CDRL1, CDRL2, CDRL3___________________
-70040374-70040374
- 71 040374- 71 040374
- 72 040374- 72 040374
-73040374-73040374
- 74 040374- 74 040374
- 75 040374- 75 040374
-76040374-76040374
- 77 040374- 77 040374
-78040374-78040374
- 79 040374- 79 040374
- 80 040374- 80 040374
- 81 040374- 81 040374
- 82 040374- 82 040374
- 83 040374- 83 040374
Иллюстративные нуклеотидные (NA) и аминокислотные (AA) последовательности CDRH1, CDRH2 и CDRH3Exemplary Nucleotide (NA) and Amino Acid (AA) Sequences of CDRH1, CDRH2 and CDRH3
Таблица 4BTable 4B
- 84 040374- 84 040374
- 85 040374- 85 040374
- 86 040374- 86 040374
- 87 040374- 87 040374
- 88 040374- 88 040374
- 89 040374- 89 040374
- 90 040374- 90 040374
- 91 040374- 91 040374
- 92 040374- 92 040374
-93040374-93040374
- 94 040374- 94 040374
- 95 040374- 95 040374
- 96 040374- 96 040374
- 97 040374- 97 040374
- 98 040374- 98 040374
Таблица 5Table 5
Иллюстративные нуклеотидные (NA) и аминокислотные (AA) последовательности легкой и тяжелой цепейIllustrative Nucleotide (NA) and Amino Acid (AA) Light and Heavy Chain Sequences
- 99 040374- 99 040374
- 100 040374- 100 040374
- 101 040374- 101 040374
CTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACGGTGGCTG CACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA GTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGG CCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAG GGGAGAGTGTCTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCT GCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACGGTGGCTG CACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA GTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGG CCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAG GGGAGAGTGT
SEQIDNO: 1888___________________________SEQIDNO: 1888_________________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIAIYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG ECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIAIYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQTKDSKDSIYSLSST LTLSKADYEKHKS
ΝΑ слΝΑ sl
SEQ ID NO: 318_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 318_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
CGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2045______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS S KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 475_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2045______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKG RFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS S KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 475_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGA CACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG
- 102 040374 in сл- 102 040374 in sl
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 1889______________________________SEQ ID NO: 1889______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTLSKADY VACEK
SEQ ID NO: 319_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 319_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2046______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 476_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGA CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGACCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2046______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPP CPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 476_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGA CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTG TGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA
- 103 040374- 103 040374
SEQ ID NO: 1890______________________________SEQ ID NO: 1890______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTLSKADY VACEK
SEQ ID NO: 320SEQ ID NO: 320
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAACAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAACAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1891______________________________SEQ ID NO: 1891______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS
GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2047______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2047______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 477VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 477
CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGTGTGGATGGGGTGGATCAGCCCTAACAGT GGTGACACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGACTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTTCTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2048______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATI FGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSCAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGTGTGGATGGGGTGGATCAGCCCTAACAGT GGTGACACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGACTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTTCTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGA GTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2048______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATI FGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS
- 104 040374 сл .¾- 104 040374 sl.¾
- 105 040374- 105 040374
SEQ ID NO: 322SEQ ID NO: 322
SEQ ID NO: 479SEQ ID NO: 479
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCCGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GACAGGAGCCTGATGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGG CGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGG TGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGT TGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA GGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCT CCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGA GCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCA GCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACG AGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCC ATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT TCAACAGGGGAGAGTGTGAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCCGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GACAGGAGCCTGATGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGG CGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGG TGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGT TGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA GGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCT CCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGA GCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCA GCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACG AGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCC ATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT TCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1893______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGECSEQ ID NO: 1893______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGEC
SEQ ID NO: 323SEQ ID NO: 323
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGG
CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTG GTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTT ACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGA AGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACA GTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGA GTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGA ACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGC CGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA TCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGC GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2050______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 480CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTG GTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTT ACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGA AGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACA GTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGA GTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGA ACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGC CGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA TCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGC GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAA TGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2050______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 480
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGA AGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGA AGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG
- 106 040374- 106 040374
- 107 040374- 107 040374
- 108 040374- 108 040374
- 109 040374- 109 040374
SEQ ID NO: 327__SEQ ID NO: 484SEQ ID NO: 327__SEQ ID NO: 484
- 110 040374- 110 040374
- 111 040374- 111 040374
SEQ ID NO: 1900_____________________________SEQ ID NO: 1900_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD VKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSSSTYS LSSTLTLECSKADVSFEKHKVY
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 330_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 330_______________________________ GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCA AGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1901_____________________________SEQ ID NO: 1901_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGW YQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVD
CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2057______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 487_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2058______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2057______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 487_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGC CTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATG GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2058______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG
- 112 040374 сл .¾- 112 040374 sl.¾
- 113 040374- 113 040374
- 114 040374 сл- 114 040374 sl
- 115 040374- 115 040374
SEQ ID NO: 1905______________________________ DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRSEQ ID NO: 1905______________________________ DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR
GECGEC
SEQ ID NO: 335_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 335_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1906______________________________SEQ ID NO: 1906______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT
CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2062______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRVADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 492_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCG CGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2063______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2062______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRVADTAVYYCARDG TIFGVVLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 492_______________________________ CAGGTGC AGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCG CGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATG GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2063______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG
- 116 040374- 116 040374
- 117 040374- 117 040374
SEQ ID NO: 337__SEQ ID NO: 494SEQ ID NO: 337__SEQ ID NO: 494
- 118 040374- 118 040374
- 119 040374- 119 040374
- 120 040374- 120 040374
- 121 040374- 121 040374
SEQ ID NO: 342__SEQ ID NO: 499SEQ ID NO: 342__SEQ ID NO: 499
- 122 040374- 122 040374
- 123 040374- 123 040374
- 124 040374- 124 040374
- 125 040374- 125 040374
- 126 040374 сл .¾- 126 040374 sl.¾
- 127 040374- 127 040374
- 128 040374- 128 040374
- 129 040374- 129 040374
- 130 040374- 130 040374
- 131 040374- 131 040374
- 132 040374- 132 040374
-133040374-133040374
- 134 040374- 134 040374
- 135 040374- 135 040374
SEQ ID NO: 1930______________________________SEQ ID NO: 1930______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG ECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD FSFTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSF LTLSKADYGLEKHKVY
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 360_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACGGTGGCTG CACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA GTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGG CCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAG GGGAGAGTGTSEQ ID NO: 360_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAA CAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGAT CTGGGACAGATTTTAGTCTCACCATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCA ACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGG GACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACGGTGGCTG CACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA GTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGG CCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAG GGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1931_____________________________SEQ ID NO: 1931_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNW
YQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTD
CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2087______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 517_______________________________ CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2088______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2087______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 517_______________________________ CAGGTGC AACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGGGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT AGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTC TCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2088______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKG
- 136 040374- 136 040374
- 137 040374- 137 040374
SEQ ID NO: 362__SEQ ID NO: 519SEQ ID NO: 362__SEQ ID NO: 519
- 138 040374- 138 040374
- 139 040374- 139 040374
ΝΑ слΝΑ sl
s.s.
яI
SEQIDNO: 1935___________________________ DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFAIYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRSEQIDNO: 1935___________________________ DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT LTISSLQPEDFAIYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR
GECGEC
SEQ ID NO: 365_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 365_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGT
SEQIDNO: 1936___________________________SEQIDNO: 1936_________________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFT
CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2092______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 522_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2093______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2092______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDG TIFGVLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 522_______________________________ CAGGTGC AGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2093______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKG
- 140 040374- 140 040374
- 141 040374- 141 040374
SEQ ID NO: 367__SEQ ID NO: 524SEQ ID NO: 367__SEQ ID NO: 524
- 142 040374- 142 040374
- 143 040374- 143 040374
- 144 040374- 144 040374
- 145 040374- 145 040374
- 146 040374- 146 040374
ΝΑΝΑ
AGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCT GCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGT ACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGG TAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGTAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCT GCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGT ACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGG TAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGT
SEQ ID NO: 1944_____________________________SEQ ID NO: 1944_____________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR GECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLVACESFY GLVTLSKADYEKHKS
SEQ ID NO: 374_______________________________SEQ ID NO: 374_______________________________
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCAC CATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTG CTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTA CAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGT AACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCAC CATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTG CTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTA CAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGT AACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGT
CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAACCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCC CTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2101______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 531_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTSEQ ID NO: 2101______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 531_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCT CCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT
- 147 040374- 147 040374
SEQ ID NO: 1945______________________________SEQ ID NO: 1945______________________________
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTFTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR GECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTFTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLVACESFY GLVTLSKADYEKHKS
SEQ ID NO: 375_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCAC CATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTG CTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTA CAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGT AACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGTSEQ ID NO: 375_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTT GCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCC AGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTG CAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAA CAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGA CCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCAC CATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTG CTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTA CAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGT AACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAG CAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCT GACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCC TGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGG GAGAGTGT
GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2102______________________________SEQ ID NO: 2102______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 532_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 532_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAA ATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATC GGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGG TCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
- 148 040374- 148 040374
- 149 040374- 149 040374
- 150 040374- 150 040374
- 151 040374- 151 040374
SEQ ID NO: 1950______________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGQGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGECSEQ ID NO: 1950______________________________ DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNW YQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQYDDLFTFGQGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGEC
SEQ ID NO: 380_______________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGATTTTTACCAGCACCTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GATTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTCGCTTCGGCC AAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGG CCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGC AGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 380_______________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGATTTTTACCAGCACCTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GATTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTCGCTTCGGCC AAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGG CCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGC AGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1951______________________________SEQ ID NO: 1951______________________________
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQIFTSTYLAWEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQIFTSTYLAW
YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF
AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2107______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 537_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCAGTTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGA CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGAAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTTTCTGCAAGTGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGG ATTACGATTTTTGGTCATGGGTTTGAATATTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAASEQ ID NO: 2107______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQPPGKGLEWVAAIWYDANNKYYADAVKG RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLEYLGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 537_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCAGTTTCAGTAGCTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGA CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAATACTATGAAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTTTCTGCAAGTGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGG ATTACGATTTTTGGTCATGGGTTTGAATATTGGG GCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCT CCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCT CCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCC TGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCC TACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGT GGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAG CAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGT GCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAG TCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGT CAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCA AGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCC TCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAG AACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTC TTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGC AGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACG CAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2108______________________________SEQ ID NO: 2108______________________________
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYEDAVKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYEDAVKG
- 152 040374- 152 040374
- 153 040374- 153 040374
- 154 040374- 154 040374
- 155 040374- 155 040374
SEQ ID NO: 1955______________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSIYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNSEQ ID NO: 1955______________________________ EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVE IKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQSSKDSSIYYACEK
RGECRGEC
SEQ ID NO: 385_______________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGG CCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGC AGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 385_______________________________ GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTG TCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTA GCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTG ATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGG CCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGC AGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1956_____________________________SEQ ID NO: 1956_____________________________
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAW
YQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTEYQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARFSGSGSGTE
CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2112______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 542_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2113______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADSVKGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2112______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQ AIFGVVPDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 542_______________________________ CAGGTGC AGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGC ATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGCA AGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAT CAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCC TCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCG GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCC CTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTC TCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2113______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGM HWVRQAPGEGLEWVAAIWFDASDKYYADSVKG
- 156 040374- 156 040374
- 157 040374- 157 040374
SEQ ID NO: 387__SEQ ID NO: 544SEQ ID NO: 387__SEQ ID NO: 544
- 158 040374- 158 040374
- 159 040374- 159 040374
- 160 040374- 160 040374
- 161 040374- 161 040374
SEQ ID NO: 392__SEQ ID NO: 549SEQ ID NO: 392__SEQ ID NO: 549
- 162 040374- 162 040374
- 163 040374- 163 040374
SEQ ID NO: 1965______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAWSEQ ID NO: 1965______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAW
YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR GECGEC
AAAA
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 395_______________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCCGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GACTGGAGCCTGATGATTTTGCAGTGTATTACTG TCAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGGC GGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCT GATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTT GTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAG GCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTC CAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAG CAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 395_______________________________ GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACT TAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCCGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGG CCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCA GACTGGAGCCTGATGATTTTGCAGTGTATTACTG TCAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGGC GGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACGGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCT GATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTT GTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAG GCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTC CAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAG CAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAG AAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTC AACAGGGGAGAGTGT
AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2122______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 552_______________________________ CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTG GTGAAGCCTTCAGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTT ACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGA AGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACA GTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGA GTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGA ACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGC CGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA TCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGC GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2122______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 552_______________________________ CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTG GTGAAGCCTTCAGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTT ACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGA AGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACA GTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGA GTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGA ACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGC CGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGA TCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGC GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTG GAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT
- 164 040374- 164 040374
- 165 040374- 165 040374
- 166 040374- 166 040374
TGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGT TGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA GGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCT CCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGA GCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCA GCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACG AGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCC ATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT TCAACAGGGGAGAGTGTTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGT TGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA GGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCT CCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGA GCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCA GCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACG AGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCC ATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT TCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1969______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGECSEQ ID NO: 1969______________________________ EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGEC
SEQ ID NO: 399______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 399______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2126______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 556_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTC ACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCG GTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCA AGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACA CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTA CTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAG CAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGT GAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTC ACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAA ACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACC GTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGG ACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAG AAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGG ACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCT CACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTCATGCTC CGTGATGCATGAGGCTCT GCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA_____________________ SEQ ID NO: 2126______________________________ QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYY WSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFG VVMGGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 556_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGG AATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC
- 167 040374- 167 040374
SEQ ID NO: 400 SEQIDNO: 557SEQ ID NO: 400 SEQ ID NO: 557
- 168 040374- 168 040374
SEQ ID NO: 1971______________________________SEQ ID NO: 1971______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC слDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTHKHECKS
ΝΑ οο ηΝΑ οο η
SEQ ID NO: 401_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 401_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1972______________________________SEQ ID NO: 1972______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTLSKADY VACEK
ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2128______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPESGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 558_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2129______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RVTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2128______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPESGGTDYSQRFQGR FTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 558_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AG GGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATG GGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2129______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RVTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
- 169 040374- 169 040374
- 170 040374- 170 040374
GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1974______________________________SEQ ID NO: 1974______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC inDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTHKADY VECACE
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 404______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 404______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2131______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 561_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAA TGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2131______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 561_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGT GGTGGCACAGACTAT TCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT
- 171 040374- 171 040374
- 172 040374- 172 040374
SEQ ID NO: 1976______________________________SEQ ID NO: 1976______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC сл ηDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC сл η
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 406_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 406_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1977______________________________SEQ ID NO: 1977______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL
GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2133______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 563_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2134______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RFTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2133______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 563_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATC CACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCC CCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2134______________________________ QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RFTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA
- 173 040374- 173 040374
ΝΑΝΑ
NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 407______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 407______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG CAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1978______________________________SEQ ID NO: 1978______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTLSKADY VACEK
PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 564_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2135______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RVTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGKPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 564_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACGCT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2135______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPDAGGTDYSQRFQG RVTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMVIVPFDYWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK
- 174 040374- 174 040374
SEQ ID NO: 408__SEQ ID NO: 565SEQ ID NO: 408__SEQ ID NO: 565
- 175 040374- 175 040374
- 176 040374- 176 040374
- 177 040374- 177 040374
- 178 040374- 178 040374
- 179 040374- 179 040374
ΝΑΝΑ
AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTAAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1985______________________________SEQ ID NO: 1985______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGECDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVLTNKSFSKADY
SEQ ID NO: 415______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGSEQ ID NO: 415______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG
TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAACAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAACAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2142______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATI FGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 572_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGTGTGGATGGGGTGGATCAGCCCTAACAGT GGTGAAACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGACTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTTCTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATG CATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2142______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATI FGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQIYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSIYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 572_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGTGTGGATGGGGTGGATCAGCCCTAACAGT GGTGAAACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGACTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTTCTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGA ATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC
- 180 040374- 180 040374
- 181 040374- 181 040374
- 182 040374- 182 040374
- 183 040374- 183 040374
GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 1990______________________________SEQ ID NO: 1990______________________________
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP VTKSFNRGECDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGQNSQESVTEQDSK DSVTYSLSSTLTLSKADY VACEK
SEQ ID NO: 420_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 420_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG GCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACT GGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACC GATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTAC TCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGA AATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTT CATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCT GGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACT TCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGG TGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGG AGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGC ACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGC AAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCC CGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2147______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPESGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 577_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGA CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGT GGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAA TGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2147______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWINPESGGTDYSQRFQGR VTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATI FGMVIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 577_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGA CTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGT GGTGGCACAGACTAT TCACAGAGGTTTCAGGGC AGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT
- 184 040374- 184 040374
- 185 040374- 185 040374
- 186 040374- 186 040374
- 187 040374- 187 040374
- 188 040374- 188 040374
- 189 040374- 189 040374
SEQ ID NO: 1997______________________________SEQ ID NO: 1997______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGECDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVRGTEQDS KDSTYSLSSTKGLSFSKADY
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 427_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGSEQ ID NO: 427_______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG
TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2154______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGETNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 584_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAAT GGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAAAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2154______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGETNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK____________ _________________ SEQ ID NO: 584_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAAT GGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGC AGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA
- 190 040374- 190 040374
1П сл РЦ1P sl RC
- 191 040374- 191 040374
SEQ ID NO: 429______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGSEQ ID NO: 429______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG
TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2000______________________________SEQ ID NO: 2000______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGECDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVRGTEQDS KDSTYSLSSTKGLSFSKADY
SEQ ID NO: 430______________________________SEQ ID NO: 430______________________________
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 586_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAA GGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2157______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 587_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAAT GGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 586_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAA GGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA______________________________ SEQ ID NO: 2157______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 587_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAAT GGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT
- 192 040374- 192 040374
- 193 040374 у© сл .¾- 193 040374 y© sl .¾
CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG ТАААCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG ТААА
- 194 040374- 194 040374
SEQ ID NO: 2003______________________________SEQ ID NO: 2003______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGECDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVLTNKSFSKADY
ΝΑ οο слΝΑ οο sl
SEQ ID NO: 433______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGSEQ ID NO: 433______________________________ GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTG
TCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGAATCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAAC TGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCC AACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAG AAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTAC TGGACTTCTACCCGAGAATCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGAT GTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTA CTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGG AAATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCT TCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATC TGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAG GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAG CAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGC CCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2004______________________________SEQ ID NO: 2004______________________________
DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGECDIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNK NYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRESGVPDRFSG SGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVLTNKSFSKADY
ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2160______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 590_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAA GGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2161______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2160______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRC VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK_____________________________ SEQ ID NO: 590_______________________________ CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTAT ATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAA GGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC AGG GTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGC ACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAG GCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTG ACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCT CCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCC CCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGG CACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTA CTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTC AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTG GGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCAC AAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGT TGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATG CCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGG ACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAG GACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGAC CCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGT GAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTC AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTG AATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATC TCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACA GGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGAT GACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTC ATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCA CTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGG TAAA_____________________________ SEQ ID NO: 2161______________________________ QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYI HWVRQAPGQGLEWMGWISPNQGDTNYAQKFQD RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREA TIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
- 195 040374- 195 040374
- 196 040374- 196 040374
- 197 040374- 197 040374
- 198 040374- 198 040374
- 199 040374- 199 040374
- 200 040374- 200 040374
- 201 040374- 201 040374
- 202 040374 сл- 202 040374 sl
- 203 040374 oo- 203 040374 oo
СПjoint venture
- 204 040374- 204 040374
- 205 040374 сл .¾- 205 040374 sl.¾
- 206 040374- 206 040374
- 207 040374- 207 040374
- 208 040374- 208 040374
- 209 040374- 209 040374
ΝΑ слΝΑ sl
s.s.
яI
GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2022______________________________SEQ ID NO: 2022______________________________
DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFN RGECDIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDLRNYLGW YQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTE FTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYSFEKHKVY
SEQ ID NO: 452_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 452_______________________________ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTT GCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA AGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAA GTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT CTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCC TGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCT ACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAA GGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCT GCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATG AGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCA AAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT CGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG ACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCA CCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGG GCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACA GGGGAGAGTGT
GGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2179______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 609_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGA GGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGA GCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGT CCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGC CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCA AGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAG GGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 2179______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGM HWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDR TIFGVVLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK______________________________ SEQ ID NO: 609_______________________________ CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCA TGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGC TGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAA GTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCC GCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATA GGACGATTTTTGGAGTGCT CTTGGGGGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG CCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGC ACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGC GGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGC CCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG
- 210 040374- 210 040374
- 211 040374- 211 040374
SEQ ID NO: 2024_____________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLSGPVFGGGTK LTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKY AASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECSSEQ ID NO: 2024_____________________________ QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNW YQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYFCATFDSSLSGPVFGGGTK LTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD FYPGAVTVKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNTVKAGVETTTPSKQSNNTVKAGVETTTPSKQSNNTVKAGVETTTPSKQSNNTVKAGVETTTPSKQSNNTVKAGVETTTPSKQSNNTVKSKY AASHREKSYLTSC
SEQ ID NO: 454_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCACACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 454_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCACACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2025______________________________ DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEITRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRGSEQ ID NO: 2025______________________________ DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEITRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
ECEU
CAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCC GTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAG CAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCAT GAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGC CTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA_____________ SEQ ID NO: 2181______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SA ST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 611_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT ACAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAACAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCC GTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAG CAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCAT GAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGC CTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA_____________ SEQ ID NO: 2181______________________________ QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYY MHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG G DY VWGTY R PH YYYG M D VWGQGTTVTVS SA ST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 611_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT ACAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGG C CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGG CAGCCGGAGAACAACTACA AGACACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA
SEQ ID NO: 2182______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSEQ ID NO: 2182______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP
- 212 040374- 212 040374
- 213 040374 сл- 213 040374 sl
- 214 040374- 214 040374
- 215 040374- 215 040374
- 216 040374- 216 040374
ΝΑΝΑ
ΑΑΑΑ
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG ECTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG EC
SEQ ID NO: 460______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 460______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTG AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2031______________________________ DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRGSEQ ID NO: 2031______________________________ DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
ECEU
SEQ ID NO: 461SEQ ID NO:461
AGMPEAFEIWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS S KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 617_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA A________________________________ SEQ ID NO: 2188______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 618AGMPEAFEIWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS S KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 617_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAG GACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA A________________________________ SEQ ID NO: 2188______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDSAMYFCARGKVA GMPEAFEIWGQGTKVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK________________________________ SEQ ID NO: 618
- 217 040374- 217 040374
- 218 040374 сл- 218 040374 sl
- 219 040374 сл- 219 040374 sl
NANA
SEQ ID NO: 2034_____________________________SEQ ID NO: 2034_____________________________
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNN KYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECSQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNN KYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHE
SEQ ID NO: 464_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC CCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAG GCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACC CGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGAT AGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCAC CACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGC GGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCA GTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGT CACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAG TGGCCCCTACAGAATGTTCASEQ ID NO: 464_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC CCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAG GCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACC CGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGAT AGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCAC CACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGC GGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCA GTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGT CACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAG TGGCCCCTACAGAATGTTCA
AGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2191______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMD VWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 621_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCA AGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTC CAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGG CTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGT GACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAG CGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTAC ATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT GACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCA CCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCT TCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCT CCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGG ACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCA ACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATG CCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGC AGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2191______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMD VWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK____ _______________ SEQ ID NO: 621_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCA AGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTC CAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGG CTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGT GACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAG CGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTAC ATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT GACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCA CCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCT TCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCT CCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGG ACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCA ACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATG CCAAGACAAAGCCGTG TGAGGAGCAGTACGGC AGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
- 220 040374- 220 040374
- 221 040374- 221 040374
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 466SEQ ID NO: 466
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC CCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAG GCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACC CGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGAT AGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCAC CACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGC GGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCA GTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGT CACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAG TGGCCCCTACAGAATGTTCACAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC CCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAG GCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACC CGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGAT AGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCAC CACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGC GGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCA GTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGT CACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAG TGGCCCCTACAGAATGTTCA
SEQ ID NO: 2037_____________________________SEQ ID NO: 2037_____________________________
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNN KYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECS in слQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGG TKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNN KYAASSYLSLTPEQWKSTVSYQVTHESC in TVHECS
ΝΑΝΑ
SEQ ID NO: 467_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGSEQ ID NO: 467_______________________________ CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTG
CGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCT CTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATG TATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCC CCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGAC CCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGG ACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTG CGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGT ATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 623 CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCA AGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTC CAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGG CTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGT GACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAG CGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTAC ATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT GACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCA CCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCT TCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCT CCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGG ACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCA ACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATG CCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGC AGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2194______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 624_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 623 CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT CAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG GGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCA AGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTC CAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGG CTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGT GACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAG CGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCC TCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTAC ATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT GACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCA CCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCT TCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCT CCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGG ACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCA ACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTG CATAATG CCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGC AGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACA AGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGC AGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2194______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARG GDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 624_______________________________ CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG AAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGC AAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGAT ATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGT GGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGC ACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT GACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGG GGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACT ACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAG
- 222 040374 сл- 222 040374 sl
- 223 040374- 223 040374
IDID
СПjoint venture
- 224 040374 in- 224 040374 in
ΝΑ слΝΑ sl
AAAA
SEQ ID NO: 2040______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTFESSLSAVVFGGGT KLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLIS DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNK YAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKT VAPTECSSEQ ID NO: 2040______________________________ QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSSKSGT SATLAITGLQTGDEADYYCGTFESSLSAVVFGGGT KLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLIS DFYPGAVTVKADSSPVKSNKAGVETTTPSKQPESYLS
SEQ ID NO: 470_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGCTCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGTSEQ ID NO: 470_______________________________ GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGT CTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTT GCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAA ATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTA AGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAG TGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTC TGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCT GCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCA ACAGAGTTACAGTACCCTGCTCAGTTTTGGCCA GGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACGGTGG CTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGA TGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGT GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGC CAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA ATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCA GGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCA GCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATC AGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGT
SEQ ID NO: 2041_____________________________SEQ ID NO: 2041_____________________________
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLLSFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS SPVTKSFNR GECDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWY QQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLLSFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYPVACESFY GLVSKADYEKHKS
SEQ ID NO: 471SEQ ID NO:471
GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2197______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVFGSYRPYYYYYGMD VWGQGTTVTVS SAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 627_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA A________________________________ SEQ ID NO: 2198______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 628GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCC CGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTAT AGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA____________ SEQ ID NO: 2197______________________________ QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDI NWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARG GDYVFGSYRPYYYYYGMD VWGQGTTVTVS SAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK___________________ SEQ ID NO: 627_______________________________ CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTG GTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGC ATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCA AGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC CGATT CACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAC ACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGA AAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC TGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCA GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTG GCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACA GCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGC GCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCA GCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCA CCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGG AGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATG GCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGAC CAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGG AGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA A________________________________ SEQ ID NO: 2198______________________________ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIH WVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKV AGMPEAFEIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK_______________________________ SEQ ID NO: 628
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-157. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158-314. В одномIn one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a light chain variable region containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1-157. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a heavy chain variable region containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 158-314. In one
- 225 040374 варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-157, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из- 225 040374 embodiment, the antibody or fragment thereof contains a light chain variable region containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1-157, and a heavy chain variable region containing a sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NO: 158-314. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит комбинацию вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 158;SEQ ID NO: 158-314. In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a combination of a light chain variable region and a heavy chain variable region selected from the group consisting of a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 158;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 159;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 159;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 160;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 160;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 161;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 161;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 162;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 162;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 163;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 163;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 164;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 164;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 165;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 165;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 166;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 166;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 167;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 167;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 168;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 168;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 169;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 169;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 170;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 170;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 171;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 171;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 172;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 172;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 173;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 173;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 174;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 174;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 175;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 175;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 176;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 176;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 177;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 177;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 178;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 178;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 179;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 179;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 180;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 180;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 181;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 181;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 182;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 182;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 183;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 183;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 184;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 184;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 185;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 185;
цепи, содержащей SEQ ID NO: 1, цепи, содержащей SEQ ID NO: 2, цепи, содержащей SEQ ID NO: 3, цепи, содержащей SEQ ID NO: 4, цепи, содержащей SEQ ID NO: 5, цепи, содержащей SEQ ID NO: 6, цепи, содержащей SEQ ID NO: 7, цепи, содержащей SEQ ID NO: 8, цепи, содержащей SEQ ID NO: 9, цепи, содержащей SEQ ID NO: 10, цепи, содержащей SEQ ID NO: 11, цепи, содержащей SEQ ID NO: 12, цепи, содержащей SEQ ID NO: 13, цепи, содержащей SEQ ID NO: 14, цепи, содержащей SEQ ID NO: 15, цепи, содержащей SEQ ID NO: 16, цепи, содержащей SEQ ID NO: 17, цепи, содержащей SEQ ID NO: 18, цепи, содержащей SEQ ID NO: 19, цепи, содержащей SEQ ID NO: 20, цепи, содержащей SEQ ID NO: 21, цепи, содержащей SEQ ID NO: 22, цепи, содержащей SEQ ID NO: 23, цепи, содержащей SEQ ID NO: 24, цепи, содержащей SEQ ID NO: 25, цепи, содержащей SEQ ID NO: 26, цепи, содержащей SEQ ID NO: 27, цепи, содержащей SEQ ID NO: 28, и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелой и вариабельной области тяжелойcircuit containing SEQ ID NO: 1, circuit containing SEQ ID NO: 2, circuit containing SEQ ID NO: 3, circuit containing SEQ ID NO: 4, circuit containing SEQ ID NO: 5, circuit containing SEQ ID NO: 6, chain containing SEQ ID NO: 7, chain containing SEQ ID NO: 8, chain containing SEQ ID NO: 9, chain containing SEQ ID NO: 10, chain containing SEQ ID NO: 11, chain containing SEQ ID NO: 12, a circuit containing SEQ ID NO: 13, a circuit containing SEQ ID NO: 14, a circuit containing SEQ ID NO: 15, a circuit containing SEQ ID NO: 16, a circuit containing SEQ ID NO : 17, chain containing SEQ ID NO: 18, chain containing SEQ ID NO: 19, chain containing SEQ ID NO: 20, chain containing SEQ ID NO: 21, chain containing SEQ ID NO: 22, chain, containing SEQ ID NO: 23, a circuit containing SEQ ID NO: 24, a circuit containing SEQ ID NO: 25, a circuit containing SEQ ID NO: 26, a circuit containing SEQ ID NO: 27, a circuit containing SEQ ID NO: 28, and the variable region of the severe and variable region of the severe and variable region of the severe and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy and variable region heavy
- 226 040374 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 29, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 186;- 226 040374 light chain variable region containing SEQ ID NO: 29, and heavy chain variable region containing SEQ ID NO: 186;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 30, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 187;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 30 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 187;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 31, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 188;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 31 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 188;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 32, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 189;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 32 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 189;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 33, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 190;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 33 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 190;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 34, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 191;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 34 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 191;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 35, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 192;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 35 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 192;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 36, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 193;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 36 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 193;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 37, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 194;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 37 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 194;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 38, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 195;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 38 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 195;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 39, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 196;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 39 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 196;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 40, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 197;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 40 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 197;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 41, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 198;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 41 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 198;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 42, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 199;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 42 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 199;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 43, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 200;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 43 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 200;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 44, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 201;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 44 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 201;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 45, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 202;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 45 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 202;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 46, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 203;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 46 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 203;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 47, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 204;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 47 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 204;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 48, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 205;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 48 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 205;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 49, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 206;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 49 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 206;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 50, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 207;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 50 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 207;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 51, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 208;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 51 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 208;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 52, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 209;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 52 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 209;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 53, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 210;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 53 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 210;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 54, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 211;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 54 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 211;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 55, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 212;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 55 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 212;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 56, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 213;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 56 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 213;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 57, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 214;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 57 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 214;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 58, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 215;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 58 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 215;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 59, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 216;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 59 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 216;
- 227 040374 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 60, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 217;- 227 040374 light chain variable region containing SEQ ID NO: 60, and heavy chain variable region containing SEQ ID NO: 217;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 61, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 218;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 61 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 218;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 62, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 219;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 62 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 219;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 63, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 220;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 63 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 220;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 221;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 221;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 222;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 222;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 223;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 223;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 224;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 224;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 225;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 225;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 226;a light chain variable region containing chains containing SEQ ID NO: 226;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 227;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 227;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 228;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 228;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 229;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 229;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 230;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 230;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 231;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 231;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 232;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 232;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 233;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 233;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 234;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 234;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 235;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 235;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 236;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 236;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 237;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 237;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 238;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 238;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 239;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 239;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 240;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 240;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 241;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 241;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 242;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 242;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 243;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 243;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 244;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 244;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 245;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 245;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 246;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 246;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 247;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 247;
SEQ ID NO: 64, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 64, and variable region severe
SEQ ID NO: 65, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 65, and variable region severe
SEQ ID NO: 66, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 66, and variable region severe
SEQ ID NO: 67, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 67, and variable region severe
SEQ ID NO: 68, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 68, and variable region severe
SEQ ID NO: 69, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 69, and variable region severe
SEQ ID NO: 70, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 70, and variable region severe
SEQ ID NO: 71, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 71, and variable region severe
SEQ ID NO: 72, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 72, and variable region severe
SEQ ID NO: 73, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 73, and variable region severe
SEQ ID NO: 74, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 74, and variable region severe
SEQ ID NO: 75, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 75, and variable region severe
SEQ ID NO: 76, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 76, and variable region severe
SEQ ID NO: 77, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 77, and variable region severe
SEQ ID NO: 78, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 78, and variable region severe
SEQ ID NO: 79, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 79, and variable region severe
SEQ ID NO: 80, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 80, and variable region severe
SEQ ID NO: 81, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 81, and variable region severe
SEQ ID NO: 82, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 82, and variable region severe
SEQ ID NO: 83, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 83, and variable region severe
SEQ ID NO: 84, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 84, and variable region severe
SEQ ID NO: 85, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 85, and variable region severe
SEQ ID NO: 86, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 86, and variable region severe
SEQ ID NO: 87, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 87, and variable region severe
SEQ ID NO: 88, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 88, and variable region severe
SEQ ID NO: 89, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 89, and variable region severe
SEQ ID NO: 90, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 90, and variable region severe
- 228 040374 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 91, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 248;- 228 040374 light chain variable region containing SEQ ID NO: 91, and heavy chain variable region containing SEQ ID NO: 248;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 92, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 249;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 92 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 249;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 93, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 250;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 93 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 250;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 94, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 251;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 94 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 251;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 95, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 252;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 95 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 252;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 96, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 253;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 96 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 253;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 97, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 254;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 97 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 254;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 98, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 255;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 98 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 255;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 99, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 256;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 99 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 256;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 257;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 257;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 258;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 258;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 259;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 259;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 260;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 260;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 261;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 261;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 262;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 262;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 263;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 263;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 264;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 264;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 265;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 265;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 266;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 266;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 267;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 267;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 268;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 268;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 269;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 269;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 270;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 270;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 271;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 271;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 272;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 272;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 273;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 273;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 274;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 274;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 275;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 275;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 276;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 276;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 277;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 277;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 278;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 278;
SEQ ID NO: 100, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 100, and variable region severe
SEQ ID NO: 101, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 101, and variable region severe
SEQ ID NO: 102, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 102, and variable region severe
SEQ ID NO: 103, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 103, and variable region severe
SEQ ID NO: 104, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 104, and variable region severe
SEQ ID NO: 105, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 105, and variable region severe
SEQ ID NO: 106, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 106, and variable region severe
SEQ ID NO: 107, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 107, and variable region severe
SEQ ID NO: 108, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 108, and variable region severe
SEQ ID NO: 109, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 109, and variable region severe
SEQ ID NO: 110, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 110, and variable region severe
SEQ ID NO: 111, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 111, and variable region severe
SEQ ID NO: 112, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 112, and variable region severe
SEQ ID NO: 113, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 113, and variable region severe
SEQ ID NO: 114, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 114, and variable region severe
SEQ ID NO: 115, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 115, and variable region severe
SEQ ID NO: 116, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 116, and variable region severe
SEQ ID NO: 117, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 117, and variable region severe
SEQ ID NO: 118, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 118, and variable region severe
SEQ ID NO: 119, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 119, and variable region severe
SEQ ID NO: 120, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 120, and variable region severe
SEQ ID NO: 121, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 121, and variable region severe
- 229 040374 вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 279;- 229 040374 variable region of the light chain containing chains containing SEQ ID NO: 279;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 280;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 280;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 281;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 281;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 282;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 282;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 283;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 283;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 284;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 284;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 285;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 285;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 286;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 286;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 287;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 287;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 288;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 288;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 289;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 289;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 290;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 290;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 291;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 291;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 292;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 292;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 293;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 293;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 294;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 294;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 295;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 295;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 296;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 296;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 297;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 297;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 298;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 298;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 299;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 299;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 300;a light chain variable region containing chains containing SEQ ID NO: 300;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 301;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 301;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 302;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 302;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 303;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 303;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 304;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 304;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 305;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 305;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 306;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 306;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 307;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 307;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 308;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 308;
вариабельной области легкой цепи, содержащей цепи, содержащей SEQ ID NO: 309;a light chain variable region containing chains comprising SEQ ID NO: 309;
SEQ ID NO: 122, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 122, and variable region severe
SEQ ID NO: 123, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 123, and variable region severe
SEQ ID NO: 124, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 124, and variable region severe
SEQ ID NO: 125, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 125, and variable region severe
SEQ ID NO: 126, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 126, and variable region severe
SEQ ID NO: 127, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 127, and variable region severe
SEQ ID NO: 128, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 128, and variable region severe
SEQ ID NO: 129, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 129, and variable region severe
SEQ ID NO: 130, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 130, and variable region severe
SEQ ID NO: 131, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 131, and variable region severe
SEQ ID NO: 132, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 132, and variable region severe
SEQ ID NO: 133, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 133, and variable region severe
SEQ ID NO: 134, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 134, and variable region severe
SEQ ID NO: 135, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 135, and variable region severe
SEQ ID NO: 136, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 136, and variable region severe
SEQ ID NO: 137, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 137, and variable region severe
SEQ ID NO: 138, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 138, and variable region severe
SEQ ID NO: 139, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 139, and variable region severe
SEQ ID NO: 140, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 140, and variable region severe
SEQ ID NO: 141, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 141, and variable region severe
SEQ ID NO: 142, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 142, and variable region severe
SEQ ID NO: 143, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 143, and variable region severe
SEQ ID NO: 144, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 144, and variable region severe
SEQ ID NO: 145, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 145, and variable region severe
SEQ ID NO: 146, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 146, and variable region severe
SEQ ID NO: 147, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 147, and variable region severe
SEQ ID NO: 148, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 148, and variable region severe
SEQ ID NO: 149, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 149, and variable region severe
SEQ ID NO: 150, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 150, and variable region severe
SEQ ID NO: 151, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 151, and variable region severe
SEQ ID NO: 152, и вариабельной области тяжелойSEQ ID NO: 152, and variable region severe
- 230 040374 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 153, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 310;- 230 040374 light chain variable region containing SEQ ID NO: 153, and heavy chain variable region containing SEQ ID NO: 310;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 154, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 311;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 154 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 311;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 155, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 312;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 155 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 312;
вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 156, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 313;a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 156 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 313;
и вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 157, и вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 314.and a light chain variable region comprising SEQ ID NO: 157 and a heavy chain variable region comprising SEQ ID NO: 314.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1571-1727. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1728-1884. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1571-1727, и вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1728-1884.In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a light chain variable region encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1571-1727. In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1728-1884. In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a light chain variable region encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1571-1727 and a heavy chain variable region encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1728-1884.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит комбинацию вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1571, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1728;In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a combination of a light chain variable region and a heavy chain variable region selected from the group consisting of a light chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence comprising SEQ ID NO: 1571, and a heavy chain variable region, which encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1728;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1572, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1729;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1572, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1729;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1573, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1730;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1573, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1730;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1574, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1731;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1574, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1731;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1575, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1732;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1575, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1732;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1576, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1733;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1576, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1733;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1577, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1734;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1577, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1734;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1578, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1735;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1578, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1735;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1579, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1736;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1579, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1736;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1580, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1737;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1580, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1737;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1581, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1738;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1581, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1738;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1582, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1739;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1582, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1739;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1583, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1740;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1583, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1740;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1584, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклео- 231 040374 тидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1741;a light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1584, and a heavy chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1741;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1585, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1742;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1585, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1742;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1586, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1743;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1586, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1743;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1587, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1744;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1587, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1744;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1588, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1745;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1588, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1745;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1589, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1746;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1589, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1746;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1590, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1747;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1590, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1747;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1591, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1748;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1591, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1748;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1592, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1749;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1592, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1749;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1593, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1750;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1593, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1750;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1594, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1751;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1594, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1751;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1595, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1752;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1595, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1752;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1596, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1753;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1596, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1753;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1597, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1754;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1597, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1754;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1598, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1755;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1598, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1755;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1599, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1756;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1599, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1756;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1600, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1757;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1600, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1757;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1601, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1758;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1601, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1758;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1602, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1759;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1602, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1759;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1603, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1760;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1603, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1760;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1604, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1761;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1604, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1761;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью,the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence,
- 232 040374 содержащей SEQ ID NO: 1605, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1762;- 232 040374 containing SEQ ID NO: 1605, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1762;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1606, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1763;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1606, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1763;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1607, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1764;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1607, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1764;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1608, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1765;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1608, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1765;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1609, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1766;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1609, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1766;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1610, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1767;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1610, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1767;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1611, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1768;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1611, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1768;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1612, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1769;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1612, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1769;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1613, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1770;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1613, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1770;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1614, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1771;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1614, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1771;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1615, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1772;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1615, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1772;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1616, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1773;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1616, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1773;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1617, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1774;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1617, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1774;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1618, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1775;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1618, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1775;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1619, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1776;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1619, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1776;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1620, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1777;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1620, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1777;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1621, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1778;a light chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1621, and a heavy chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1778;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1622, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1779;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1622, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1779;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1623, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1780;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1623, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1780;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1624, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1781;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1624, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1781;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1625, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1782;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1625, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1782;
- 233 040374 вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1626, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1783;- 233 040374 variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1626, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1783;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1627, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1784;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1627, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1784;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1628, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1785;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1628, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1785;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1629, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1786;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1629, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1786;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1630, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1787;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1630, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1787;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1631, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1788;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1631, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1788;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1632, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1789;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1632, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1789;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1633, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1790;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1633, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1790;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1634, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1791;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1634, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1791;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1635, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1792;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1635, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1792;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1636, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1793;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1636, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1793;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1637, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1794;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1637, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1794;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1638, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1795;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1638, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1795;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1639, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1796;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1639, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1796;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1640, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1797;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1640, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1797;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1641, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1798;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1641, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1798;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1642, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1799;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1642, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1799;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1643, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1800;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1643, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1800;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1644, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1801;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1644, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1801;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1645, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1802;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1645, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1802;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1646, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклео- 234 040374 тидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1803;a light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1646, and a heavy chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1803;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1647, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1804;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1647, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1804;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1648, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1805;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1648, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1805;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1649, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1806;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1649, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1806;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1650, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1807;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1650, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1807;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1651, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1808;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1651, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1808;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1652, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1809;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1652, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1809;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1653, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1810;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1653, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1810;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1654, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1811;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1654, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1811;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1655, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1812;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1655, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1812;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1656, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1813;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1656, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1813;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1657, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1814;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1657, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1814;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1658, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1815;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1658, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1815;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1659, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1816;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1659, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1816;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1660, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1817;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1660, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1817;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1661, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1818;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1661, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1818;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1662, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1819;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1662, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1819;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1663, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1820;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1663, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1820;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1664, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1821;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1664, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1821;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1665, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1822;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1665, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1822;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1666, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1823;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1666, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1823;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью,the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence,
- 235 040374 содержащей SEQ ID NO: 1667, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1824;- 235 040374 containing SEQ ID NO: 1667, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1824;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1668, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1825;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1668, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1825;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1669, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1826;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1669, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1826;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1670, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1827;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1670, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1827;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1671, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1828;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1671, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1828;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1672, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1829;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1672, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1829;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1673, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1830;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1673, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1830;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1674, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1831;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1674, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1831;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1675, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1832;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1675, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1832;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1676, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1833;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1676, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1833;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1677, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1834;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1677, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1834;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1678, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1835;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1678, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1835;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1679, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1836;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1679, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1836;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1680, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1837;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1680, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1837;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1681, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1838;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1681, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1838;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1682, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1839;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1682, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1839;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1683, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1840;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1683, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1840;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1684, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1841;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1684, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1841;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1685, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1842;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1685, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1842;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1686, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1843;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1686, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1843;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1687, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1844;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1687, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1844;
- 236 040374 вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1688, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1845;- 236 040374 variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1688, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1845;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1689, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1846;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1689, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1846;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1690, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1847;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1690, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1847;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1691, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1848;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1691, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1848;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1692, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1849;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1692, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1849;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1693, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1850;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1693, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1850;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1694, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1851;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1694, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1851;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1695, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1852;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1695, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1852;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1696, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1853;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1696, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1853;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1697, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1854;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1697, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1854;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1698, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1855;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1698, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1855;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1699, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1856;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1699, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1856;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1700, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1857;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1700, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1857;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1701, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1858;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1701, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1858;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1702, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1859;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1702, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1859;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1703, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1860;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1703, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1860;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1704, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1861;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1704, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1861;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1705, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1862;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1705, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1862;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1706, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1863;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1706, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1863;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1707, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1864;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1707, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1864;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1708, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклео- 237 040374 тидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1865;a light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1708, and a heavy chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1865;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1709, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1866;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1709, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1866;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1710, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1867;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1710, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1867;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1711, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1868;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1711, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1868;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1712, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1869;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1712, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1869;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1713, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1870;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1713, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1870;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1714, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1871;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1714, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1871;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1715, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1872;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1715, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1872;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1716, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1873;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1716, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1873;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1717, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1874;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1717, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1874;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1718, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1875;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1718, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1875;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1719, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1876;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1719, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1876;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1720, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1877;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1720, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1877;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1721, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1878;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1721, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1878;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1722, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1879;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1722, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1879;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1723, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1880;the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1723, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1880;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1724, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1881;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1724, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1881;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1725, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1882;the variable region of the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1725, and the variable region of the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1882;
вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1726, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1883; и вариабельной области легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1727, и вариабельной области тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1884.the light chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1726, and the heavy chain variable region, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1883; and a light chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1727, and a heavy chain variable region, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1884.
Некоторые антигенсвязывающие белки содержат вариабельный легкий домен и вариабельный тяжелый домен, как указанно в одном из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 3. В некоторых случаях антигенсвязывающий белок содержит два идентичных вариабельных легких домена и два идентичных вариабельных тяжелых домена от одного из антител, перечисленных в табл. 3. НекоторыеSome antigen-binding proteins contain a variable light domain and a variable heavy domain, as indicated in one of the rows for one of the antibodies listed in table. 3. In some cases, the antigen-binding protein contains two identical variable light domains and two identical variable heavy domains from one of the antibodies listed in table. 3. Some
- 238 040374 антигенсвязывающие белки, которые предложены согласно изобретению, содержат вариабельный легкий домен и вариабельный тяжелый домен, как перечислено в одной из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 3, за исключением того, что один или оба домена отличаются от последовательности, указанной в таблице только 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками, причем каждое такое отличие в последовательности независимо представляет собой либо единичную аминокислотную делецию, вставку или замену, при этом делеции, вставки и/или замены приводят не больше чем к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотным изменениям относительно последовательностей вариабельного домена, указанных в табл. 3. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит последовательность вариабельной области из табл. 3, но с удаленным N-концевым метионином. Другие антигенсвязывающие белки также содержат вариабельный легкий домен и вариабельный тяжелый домен, как перечислено в одной из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 3, за исключением того, что один или оба домена отличаются от последовательности, указанной в таблице, тем, что вариабельный домен тяжелой цепи и/или вариабельный домен легкой цепи содержит или состоит из последовательности аминокислот, которая имеет по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с аминокислотными после довательностями вариабельного домена тяжелой цепи или вариабельного домена легкой цепи, как указано в табл. 3.- 238 040374 antigen-binding proteins, which are proposed according to the invention, contain a variable light domain and a variable heavy domain, as listed in one of the lines for one of the antibodies listed in table. 3, except that one or both domains differ from the sequence listed in the table by only 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acid residues , each such sequence difference being independently either a single amino acid deletion, insertion, or substitution, wherein the deletions, insertions, and/or substitutions result in no more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14 or 15 amino acid changes relative to the sequences of the variable domain shown in table. 3. In one embodiment, the antigen-binding protein contains the sequence of the variable region of the table. 3, but with the N-terminal methionine removed. Other antigen-binding proteins also contain a variable light domain and a variable heavy domain, as listed in one of the rows for one of the antibodies listed in table. 3, except that one or both of the domains differ from the sequence shown in the table in that the heavy chain variable domain and/or the light chain variable domain contains or consists of an amino acid sequence that has at least 70, 75, 80 , 85, 90, 95, 96, 97, 98, or 99% sequence identity with the amino acid sequences of the heavy chain variable domain or the light chain variable domain, as indicated in Table 1. 3.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок состоит только из вариабельного легкого или вариабельного тяжелого домена из антитела, указанного в табл. 3. В еще одном аспекте антигенсвязывающий белок содержит два или большее количество одинаковых вариабельных тяжелых доменов или два или большее количество одинаковых вариабельных легких доменов из тех, которые перечислены в табл. 3. Такие доменные антитела могут быть слиты или соединены через линкер, как описано более подробно ниже. Доменные антитела также могут быть слиты или соединены с одной или большим количеством молекул, чтобы продлить период полувыведения (например, ПЭГ или альбумин).In another aspect, the antigen-binding protein consists of only the variable light or variable heavy domain from the antibody listed in Table 1. 3. In another aspect, the antigen-binding protein contains two or more of the same variable heavy domains or two or more of the same variable light domains of those listed in Table. 3. Such domain antibodies can be fused or connected via a linker, as described in more detail below. Domain antibodies can also be fused or linked to one or more molecules to extend the half-life (eg, PEG or albumin).
Другими антигенсвязывающими белками, которые предложены согласно изобретению, являются варианты антител, образованных комбинацией тяжелых и легких цепей, показанных в табл. 3, и содержат легкие и/или тяжелые цепи, каждая из которых имеет по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность с аминокислотным последовательностям данных цепей. В некоторых случаях такие антитела включают в себя по меньшей мере одну тяжелую цепь и одну легкую цепь, тогда как в других случаях вариантные формы содержат две идентичные легкие цепи и две идентичные тяжелые цепи.Other antigen-binding proteins that are proposed according to the invention are variants of antibodies formed by a combination of heavy and light chains shown in table. 3 and contain light and/or heavy chains, each of which has at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identity with the amino acid sequences of these chains. In some cases, such antibodies include at least one heavy chain and one light chain, while in other cases, variant forms contain two identical light chains and two identical heavy chains.
Различные комбинации вариабельных областей тяжелой цепи могут быть объединены с любой из различных комбинаций вариабельных областей легкой цепи. В дополнительном варианте осуществления выделенный антигенсвязывающий белок, предложенный в данном документе, представляет собой человеческое антитело, содержащее последовательность, как указано в табл. 3, и имеет IgG1-, IgG2-, IgG3или IgG4-тип.Various combinations of heavy chain variable regions can be combined with any of the various combinations of light chain variable regions. In a further embodiment, the isolated antigen-binding protein provided herein is a human antibody comprising the sequence as shown in Table 1. 3 and is of the IgG1-, IgG2-, IgG3-, or IgG4-type.
Антигенсвязывающие белки, раскрытые в данном документе, представляют собой полипептиды, в которые привиты, вставлены и/или присоединены один или большее количество CDR. Антигенсвязывающий белок может иметь 1, 2, 3, 4, 5 или 6 CDR. Таким образом, антигенсвязывающий белок может иметь, например, один CDR1 тяжелой цепи (CDRH1), и/или один CDR2 тяжелой цепи (CDRH2), и/или один CDR3 тяжелой цепи (CDRH3), и/или один CDR1 легкой цепи (CDRL1), и/или один CDR2 легкой цепи (CDRL2), и/или один CDR3 легкой цепи (CDRL3). Некоторые антигенсвязывающие белки включают в себя как CDRH3, так и CDRL3. Конкретные CDR легкой и тяжелой цепей указаны в табл. 4A и 4B соответственно.The antigen binding proteins disclosed herein are polypeptides into which one or more CDRs are grafted, inserted and/or attached. The antigen binding protein may have 1, 2, 3, 4, 5 or 6 CDRs. Thus, an antigen binding protein may have, for example, one heavy chain CDR1 (CDRH1) and/or one heavy chain CDR2 (CDRH2) and/or one heavy chain CDR3 (CDRH3) and/or one light chain CDR1 (CDRL1) , and/or one light chain CDR2 (CDRL2), and/or one light chain CDR3 (CDRL3). Some antigen binding proteins include both CDRH3 and CDRL3. Specific CDR light and heavy chains are listed in table. 4A and 4B, respectively.
Определяющие комплементарность области (CDR) и каркасные области (FR) данного антитела могут быть идентифицированы с применением системы, описанной Kabat et al. in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 913242, 1991. Определенные антитела, которые раскрыты в данном документе, содержат одну или большее количество аминокислотных последовательностей, которые идентичны или имеют существенную идентичность последовательности с аминокислотными последовательностями одной или большего количества CDR, представленных в табл. 4A и 4B. Данные CDR используют систему, описанную Kabat et al., как указано выше.Complementarity determining regions (CDRs) and framework regions (FRs) of a given antibody can be identified using the system described by Kabat et al. in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 913242, 1991. Certain antibodies, which are disclosed in this document, contain one or more amino acid sequences that are identical or have a significant sequence identity with the amino acid sequences of one or more of the CDRs presented in table. 4A and 4B. The CDR data use the system described by Kabat et al., as above.
Структура и свойства CDR в пределах встречающегося в природе антитела были описаны выше. Кратко, в обычном антителе CDR вставлены в каркас вариабельной области тяжелой и легкой цепей, где они формируют области, ответственные за связывание и распознавание антигена. Вариабельная область содержит по меньшей мере три CDR тяжелой или легкой цепи, см. выше (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; см. также Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature, 342:877-883), в пределах области каркаса (обозначенные каркасные области 1-4, FR1, FR2, FR3, и FR4, по Kabat et al., 1991, выше; см. также Chothia and Lesk, 1987, выше). Однако CDR, предложенные в данном документе, могут не только применяться для определения антигенсвязывающего домена структуры обычного антитела, но могут быть включены во множество других полипептидных структур, как описано в данном документе.The structure and properties of the CDR within a naturally occurring antibody have been described above. Briefly, in a conventional antibody, the CDRs are inserted into the framework of the heavy and light chain variable regions, where they form the regions responsible for antigen binding and recognition. The variable region contains at least three heavy or light chain CDRs, see above (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; see also Chothia and Lesk, 1987, J Mol Biol. et al., 1991, supra; see also Chothia and Lesk, 1987, supra). However, the CDRs provided herein can not only be used to define the antigen-binding domain of a conventional antibody structure, but can be incorporated into a variety of other polypeptide structures as described herein.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, CDRL2, CDRL3,In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains CDRL1, CDRL2, CDRL3,
- 239 040374- 239 040374
CDRH1, CDRH2 и CDRH3. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 629-785. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 786-942. В одном варианте осуществления, антитело или его фрагмент содержит CDRL3, содержащую последовательность, выбранную из группы состоящей из SEQ ID NO: 943-1099. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11001256. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1257-1413. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1414-1570.CDRH1, CDRH2 and CDRH3. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 629-785. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 786-942. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 943-1099. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 11001256. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1257-1413. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1414-1570.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3, причем каждая CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 соответственно содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей изIn one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3, each CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3, respectively, containing a sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 1100, SEQ ID NO: 1257 и SEQ ID NO: 1414;SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 1100, SEQ ID NO: 1257 and SEQ ID NO: 1414;
SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 1101, SEQ ID NO: 1258 и SEQ ID NO: 1415;SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 1101, SEQ ID NO: 1258 and SEQ ID NO: 1415;
SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 1102, SEQ ID NO: 1259 и SEQ ID NO: 1416;SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 1102, SEQ ID NO: 1259 and SEQ ID NO: 1416;
SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 1103, SEQ ID NO: 1260 и SEQ ID NO: 1417;SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 1103, SEQ ID NO: 1260 and SEQ ID NO: 1417;
SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 1104, SEQ ID NO: 1261 и SEQ ID NO: 1418;SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 1104, SEQ ID NO: 1261 and SEQ ID NO: 1418;
SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 1105, SEQ ID NO: 1262 и SEQ ID NO: 1419;SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 1105, SEQ ID NO: 1262 and SEQ ID NO: 1419;
SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 1106, SEQ ID NO: 1263 и SEQ ID NO: 1420;SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 1106, SEQ ID NO: 1263 and SEQ ID NO: 1420;
SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 1107, SEQ ID NO: 1264 и SEQ ID NO: 1421;SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 1107, SEQ ID NO: 1264 and SEQ ID NO: 1421;
SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 1108, SEQ ID NO: 1265 и SEQ ID NO: 1422;SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 1108, SEQ ID NO: 1265 and SEQ ID NO: 1422;
SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 1109, SEQ ID NO: 1266 и SEQ ID NO: 1423;SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 1109, SEQ ID NO: 1266 and SEQ ID NO: 1423;
SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 1110, SEQ ID NO: 1267 и SEQ ID NO: 1424;SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 1110, SEQ ID NO: 1267 and SEQ ID NO: 1424;
SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 1111, SEQ ID NO: 1268 и SEQ ID NO: 1425;SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 1111, SEQ ID NO: 1268 and SEQ ID NO: 1425;
SEQ ID NO: 641, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 1112, SEQ ID NO: 1269 и SEQ ID NO: 1426;SEQ ID NO: 641, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 1112, SEQ ID NO: 1269 and SEQ ID NO: 1426;
SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 1113, SEQ ID NO: 1270 и SEQ ID NO: 1427;SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 1113, SEQ ID NO: 1270 and SEQ ID NO: 1427;
SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 1114, SEQ ID NO: 1271 и SEQ ID NO: 1428;SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 1114, SEQ ID NO: 1271 and SEQ ID NO: 1428;
SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 1115, SEQ ID NO: 1272 и SEQ ID NO: 1429;SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 1115, SEQ ID NO: 1272 and SEQ ID NO: 1429;
SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 1116, SEQ ID NO: 1273 и SEQ ID NO: 1430;SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 1116, SEQ ID NO: 1273 and SEQ ID NO: 1430;
SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 960, SEQ ID NO: 1117, SEQ ID NO: 1274 и SEQ ID NO: 1431;SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 960, SEQ ID NO: 1117, SEQ ID NO: 1274 and SEQ ID NO: 1431;
SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 1118, SEQ ID NO: 1275 и SEQ ID NO: 1432;SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 1118, SEQ ID NO: 1275 and SEQ ID NO: 1432;
SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 1119, SEQ ID NO: 1276 и SEQ ID NO: 1433;SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 1119, SEQ ID NO: 1276 and SEQ ID NO: 1433;
SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 1120, SEQ ID NO: 1277 и SEQ ID NO: 1434;SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 1120, SEQ ID NO: 1277 and SEQ ID NO: 1434;
SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 1121, SEQ ID NO: 1278 и SEQ ID NO: 1435;SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 1121, SEQ ID NO: 1278 and SEQ ID NO: 1435;
SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 1122, SEQ ID NO: 1279 и SEQ ID NO: 1436;SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 1122, SEQ ID NO: 1279 and SEQ ID NO: 1436;
SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 966, SEQ ID NO: 1123, SEQ ID NO: 1280 и SEQ ID NO: 1437;SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 966, SEQ ID NO: 1123, SEQ ID NO: 1280 and SEQ ID NO: 1437;
- 240 040374- 240 040374
SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 1124, SEQ ID NO: 1281 и SEQ IDSEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 1124, SEQ ID NO: 1281 and SEQ ID
NO: 1438;NO: 1438;
SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 1125, SEQ ID NO: 1282 и SEQ ID NO: 1439;SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 1125, SEQ ID NO: 1282 and SEQ ID NO: 1439;
SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 1126, SEQ ID NO: 1283 и SEQ ID NO: 1440;SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 1126, SEQ ID NO: 1283 and SEQ ID NO: 1440;
SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 1127, SEQ ID NO: 1284 и SEQ ID NO: 1441;SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 1127, SEQ ID NO: 1284 and SEQ ID NO: 1441;
SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 1128, SEQ ID NO: 1285 и SEQ ID NO: 1442;SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 1128, SEQ ID NO: 1285 and SEQ ID NO: 1442;
SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 1129, SEQ ID NO: 1286 и SEQ ID NO: 1443;SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 1129, SEQ ID NO: 1286 and SEQ ID NO: 1443;
SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 1130, SEQ ID NO: 1287 и SEQ ID NO: 1444;SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 1130, SEQ ID NO: 1287 and SEQ ID NO: 1444;
SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 1131, SEQ ID NO: 1288 и SEQ ID NO: 1445;SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 1131, SEQ ID NO: 1288 and SEQ ID NO: 1445;
SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO: 1132, SEQ ID NO: 1289 и SEQ ID NO: 1446;SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO: 1132, SEQ ID NO: 1289 and SEQ ID NO: 1446;
SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 1133, SEQ ID NO: 1290 и SEQ ID NO: 1447;SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 1133, SEQ ID NO: 1290 and SEQ ID NO: 1447;
SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 1134, SEQ ID NO: 1291 и SEQ ID NO: 1448;SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 1134, SEQ ID NO: 1291 and SEQ ID NO: 1448;
SEQ ID NO: 664, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 1135, SEQ ID NO: 1292 и SEQ ID NO: 1449;SEQ ID NO: 664, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 1135, SEQ ID NO: 1292 and SEQ ID NO: 1449;
SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 1136, SEQ ID NO: 1293 и SEQ ID NO: 1450;SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 1136, SEQ ID NO: 1293 and SEQ ID NO: 1450;
SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 1137, SEQ ID NO: 1294 и SEQ ID NO: 1451;SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 1137, SEQ ID NO: 1294 and SEQ ID NO: 1451;
SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 981, SEQ ID NO: 1138, SEQ ID NO: 1295 и SEQ ID NO: 1452;SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 981, SEQ ID NO: 1138, SEQ ID NO: 1295 and SEQ ID NO: 1452;
SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 1139, SEQ ID NO: 1296 и SEQ ID NO: 1453;SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 1139, SEQ ID NO: 1296 and SEQ ID NO: 1453;
SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 1140, SEQ ID NO: 1297 и SEQ ID NO: 1454;SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 1140, SEQ ID NO: 1297 and SEQ ID NO: 1454;
SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 1141, SEQ ID NO: 1298 и SEQ ID NO: 1455;SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 1141, SEQ ID NO: 1298 and SEQ ID NO: 1455;
SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 1142, SEQ ID NO: 1299 и SEQ ID NO: 1456;SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 1142, SEQ ID NO: 1299 and SEQ ID NO: 1456;
SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 1143, SEQ ID NO: 1300 и SEQ ID NO: 1457;SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 1143, SEQ ID NO: 1300 and SEQ ID NO: 1457;
SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO: 1144, SEQ ID NO: 1301 и SEQ ID NO: 1458;SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO: 1144, SEQ ID NO: 1301 and SEQ ID NO: 1458;
SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 1145, SEQ ID NO: 1302 и SEQ ID NO: 1459;SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 1145, SEQ ID NO: 1302 and SEQ ID NO: 1459;
SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 1146, SEQ ID NO: 1303 и SEQ ID NO: 1460;SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 1146, SEQ ID NO: 1303 and SEQ ID NO: 1460;
SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 1147, SEQ ID NO: 1304 и SEQ ID NO: 1461;SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 1147, SEQ ID NO: 1304 and SEQ ID NO: 1461;
SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 1148, SEQ ID NO: 1305 и SEQ ID NO: 1462;SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 1148, SEQ ID NO: 1305 and SEQ ID NO: 1462;
SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 835, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 1149, SEQ ID NO: 1306 и SEQ ID NO: 1463;SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 835, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 1149, SEQ ID NO: 1306 and SEQ ID NO: 1463;
SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 993, SEQ ID NO: 1150, SEQ ID NO: 1307 и SEQ ID NO: 1464;SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 993, SEQ ID NO: 1150, SEQ ID NO: 1307 and SEQ ID NO: 1464;
SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1151, SEQ ID NO: 1308 и SEQ ID NO: 1465;SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1151, SEQ ID NO: 1308 and SEQ ID NO: 1465;
SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1152, SEQ ID NO: 1309 и SEQ ID NO: 1466;SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1152, SEQ ID NO: 1309 and SEQ ID NO: 1466;
SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 839, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1153, SEQ ID NO: 1310 и SEQ ID NO: 1467;SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 839, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1153, SEQ ID NO: 1310 and SEQ ID NO: 1467;
SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1154, SEQ ID NO: 1311 и SEQ ID NO: 1468;SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1154, SEQ ID NO: 1311 and SEQ ID NO: 1468;
- 241 040374- 241 040374
SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1469;SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1469;
SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1470;SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1470;
SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1471;SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1471;
SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1472;SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1472;
SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 845, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1473;SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 845, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1473;
SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1474;SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1474;
SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 847, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1475;SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 847, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1475;
SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1476;SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1476;
SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1477;SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1477;
SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1478;SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1478;
SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1479;SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1479;
SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1480;SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1480;
SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1481;SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1481;
SEQ ID NO: 697, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1482;SEQ ID NO: 697, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1482;
SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1483;SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1483;
SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1484;SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1484;
SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1485;SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1485;
SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1486;SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1486;
SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1487;SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1487;
SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1488;SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1488;
SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1489;SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1489;
SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1490;SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1490;
SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1491;SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1491;
SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1492;SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1492;
SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1493;SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1493;
SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1494;SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1494;
SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1495;SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1495;
SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1496;SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1496;
SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1497;SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1497;
SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1498;SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1498;
SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1499;SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1499;
998, SEQ ID NO: 1155, SEQ ID NO: 1312и998, SEQ ID NO: 1155, SEQ ID NO: 1312 and
999, SEQ ID NO: 1156, SEQ ID NO: 1313и999, SEQ ID NO: 1156, SEQ ID NO: 1313 and
1000, SEQ ID NO: 1157, SEQ ID NO: 1314и1000, SEQ ID NO: 1157, SEQ ID NO: 1314 and
1001, SEQ ID NO: 1158, SEQ ID NO: 1315и1001, SEQ ID NO: 1158, SEQ ID NO: 1315 and
1002, SEQ ID NO: 1159, SEQ ID NO: 1316и1002, SEQ ID NO: 1159, SEQ ID NO: 1316 and
1003, SEQ ID NO: 1160, SEQ ID NO: 1317и1003, SEQ ID NO: 1160, SEQ ID NO: 1317 and
1004, SEQ ID NO: 1161, SEQ ID NO: 1318и1004, SEQ ID NO: 1161, SEQ ID NO: 1318 and
1005, SEQ ID NO: 1162, SEQ ID NO: 1319и1005, SEQ ID NO: 1162, SEQ ID NO: 1319 and
1006, SEQ ID NO: 1163, SEQ ID NO: 1320и1006, SEQ ID NO: 1163, SEQ ID NO: 1320 and
1007, SEQ ID NO: 1164, SEQ ID NO: 1321и1007, SEQ ID NO: 1164, SEQ ID NO: 1321 and
1008, SEQ ID NO: 1165, SEQ ID NO: 1322и1008, SEQ ID NO: 1165, SEQ ID NO: 1322 and
1009, SEQ ID NO: 1166, SEQ ID NO: 1323и1009, SEQ ID NO: 1166, SEQ ID NO: 1323 and
1010, SEQ ID NO: 1167, SEQ ID NO: 1324и1010, SEQ ID NO: 1167, SEQ ID NO: 1324 and
1011, SEQ ID NO: 1168, SEQ ID NO: 1325и1011, SEQ ID NO: 1168, SEQ ID NO: 1325 and
1012, SEQ ID NO: 1169, SEQ ID NO: 1326и1012, SEQ ID NO: 1169, SEQ ID NO: 1326 and
1013, SEQ ID NO: 1170, SEQ ID NO: 1327и1013, SEQ ID NO: 1170, SEQ ID NO: 1327 and
1014, SEQ ID NO: 1171, SEQ ID NO: 1328и1014, SEQ ID NO: 1171, SEQ ID NO: 1328 and
1015, SEQ ID NO: 1172, SEQ ID NO: 1329и1015, SEQ ID NO: 1172, SEQ ID NO: 1329 and
1016, SEQ ID NO: 1173, SEQ ID NO: 1330и1016, SEQ ID NO: 1173, SEQ ID NO: 1330 and
1017, SEQ ID NO: 1174, SEQ ID NO: 1331и1017, SEQ ID NO: 1174, SEQ ID NO: 1331 and
1018, SEQ ID NO: 1175, SEQ ID NO: 1332и1018, SEQ ID NO: 1175, SEQ ID NO: 1332 and
1019, SEQ ID NO: 1176, SEQ ID NO: 1333и1019, SEQ ID NO: 1176, SEQ ID NO: 1333 and
1020, SEQ ID NO: 1177, SEQ ID NO: 1334и1020, SEQ ID NO: 1177, SEQ ID NO: 1334 and
1021, SEQ ID NO: 1178, SEQ ID NO: 1335и1021, SEQ ID NO: 1178, SEQ ID NO: 1335 and
1022, SEQ ID NO: 1179, SEQ ID NO: 1336и1022, SEQ ID NO: 1179, SEQ ID NO: 1336 and
1023, SEQ ID NO: 1180, SEQ ID NO: 1337и1023, SEQ ID NO: 1180, SEQ ID NO: 1337 and
1024, SEQ ID NO: 1181, SEQ ID NO: 1338и1024, SEQ ID NO: 1181, SEQ ID NO: 1338 and
1025, SEQ ID NO: 1182, SEQ ID NO: 1339и1025, SEQ ID NO: 1182, SEQ ID NO: 1339 and
1026, SEQ ID NO: 1183, SEQ ID NO: 1340и1026, SEQ ID NO: 1183, SEQ ID NO: 1340 and
1027, SEQ ID NO: 1184, SEQ ID NO: 1341и1027, SEQ ID NO: 1184, SEQ ID NO: 1341 and
1028, SEQ ID NO: 1185, SEQ ID NO: 1342и1028, SEQ ID NO: 1185, SEQ ID NO: 1342 and
- 242 040374- 242 040374
SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1500;SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1500;
SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1501;SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1501;
SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1502;SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1502;
SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1503;SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1503;
SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1504;SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1504;
SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1505;SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1505;
SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1506;SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1506;
SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1507;SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1507;
SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1508;SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1508;
SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1509;SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1509;
SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1510;SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1510;
SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1511;SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1511;
SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1512;SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1512;
SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1513;SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1513;
SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1514;SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1514;
SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1515;SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1515;
SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1516;SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1516;
SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1517;SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1517;
SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1518;SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1518;
SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1519;SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1519;
SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1520;SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1520;
SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1521;SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1521;
SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1522;SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1522;
SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1523;SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1523;
SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1524;SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1524;
SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1525;SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1525;
SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1526;SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1526;
SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1527;SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1527;
SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1528;SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1528;
SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1529;SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1529;
SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1530;SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1530;
872, SEQ ID NO: 1029, SEQ872, SEQ ID NO: 1029, SEQ
873, SEQ ID NO: 1030, SEQ873, SEQ ID NO: 1030, SEQ
874, SEQ ID NO: 1031, SEQ874, SEQ ID NO: 1031, SEQ
875, SEQ ID NO: 1032, SEQ875, SEQ ID NO: 1032, SEQ
876, SEQ ID NO: 1033, SEQ876, SEQ ID NO: 1033, SEQ
877, SEQ ID NO: 1034, SEQ877, SEQ ID NO: 1034, SEQ
878, SEQ ID NO: 1035, SEQ878, SEQ ID NO: 1035, SEQ
879, SEQ ID NO: 1036, SEQ879, SEQ ID NO: 1036, SEQ
880, SEQ ID NO: 1037, SEQ880, SEQ ID NO: 1037, SEQ
881, SEQ ID NO: 1038, SEQ881, SEQ ID NO: 1038, SEQ
882, SEQ ID NO: 1039, SEQ882, SEQ ID NO: 1039, SEQ
883, SEQ ID NO: 1040, SEQ883, SEQ ID NO: 1040, SEQ
884, SEQ ID NO: 1041, SEQ884, SEQ ID NO: 1041, SEQ
885, SEQ ID NO: 1042, SEQ885, SEQ ID NO: 1042, SEQ
886, SEQ ID NO: 1043, SEQ886, SEQ ID NO: 1043, SEQ
887, SEQ ID NO: 1044, SEQ887, SEQ ID NO: 1044, SEQ
888, SEQ ID NO: 1045, SEQ888, SEQ ID NO: 1045, SEQ
889, SEQ ID NO: 1046, SEQ889, SEQ ID NO: 1046, SEQ
890, SEQ ID NO: 1047, SEQ890, SEQ ID NO: 1047, SEQ
891, SEQ ID NO: 1048, SEQ891, SEQ ID NO: 1048, SEQ
892, SEQ ID NO: 1049, SEQ892, SEQ ID NO: 1049, SEQ
893, SEQ ID NO: 1050, SEQ893, SEQ ID NO: 1050, SEQ
894, SEQ ID NO: 1051, SEQ894, SEQ ID NO: 1051, SEQ
895, SEQ ID NO: 1052, SEQ895, SEQ ID NO: 1052, SEQ
896, SEQ ID NO: 1053, SEQ896, SEQ ID NO: 1053, SEQ
897, SEQ ID NO: 1054, SEQ897, SEQ ID NO: 1054, SEQ
898, SEQ ID NO: 1055, SEQ898, SEQ ID NO: 1055, SEQ
899, SEQ ID NO: 1056, SEQ899, SEQ ID NO: 1056, SEQ
900, SEQ ID NO: 1057, SEQ900, SEQ ID NO: 1057, SEQ
901, SEQ ID NO: 1058, SEQ901, SEQ ID NO: 1058, SEQ
902, SEQ ID NO: 1059, SEQ902, SEQ ID NO: 1059, SEQ
ID NO: 1186, SEQ ID NO: 1343 иID NO: 1186, SEQ ID NO: 1343 and
ID NO: 1187, SEQ ID NO: 1344 иID NO: 1187, SEQ ID NO: 1344 and
ID NO: 1188, SEQ ID NO: 1345 иID NO: 1188, SEQ ID NO: 1345 and
ID NO: 1189, SEQ ID NO: 1346 иID NO: 1189, SEQ ID NO: 1346 and
ID NO: 1190, SEQ ID NO: 1347 иID NO: 1190, SEQ ID NO: 1347 and
ID NO: 1191, SEQ ID NO: 1348 иID NO: 1191, SEQ ID NO: 1348 and
ID NO: 1192, SEQ ID NO: 1349 иID NO: 1192, SEQ ID NO: 1349 and
ID NO: 1193, SEQ ID NO: 1350 иID NO: 1193, SEQ ID NO: 1350 and
ID NO: 1194, SEQ ID NO: 1351 иID NO: 1194, SEQ ID NO: 1351 and
ID NO: 1195, SEQ ID NO: 1352 иID NO: 1195, SEQ ID NO: 1352 and
ID NO: 1196, SEQ ID NO: 1353 иID NO: 1196, SEQ ID NO: 1353 and
ID NO: 1197, SEQ ID NO: 1354 иID NO: 1197, SEQ ID NO: 1354 and
ID NO: 1198, SEQ ID NO: 1355 иID NO: 1198, SEQ ID NO: 1355 and
ID NO: 1199, SEQ ID NO: 1356 иID NO: 1199, SEQ ID NO: 1356 and
ID NO: 1200, SEQ ID NO: 1357 иID NO: 1200, SEQ ID NO: 1357 and
ID NO: 1201, SEQ ID NO: 1358 иID NO: 1201, SEQ ID NO: 1358 and
ID NO: 1202, SEQ ID NO: 1359 иID NO: 1202, SEQ ID NO: 1359 and
ID NO: 1203, SEQ ID NO: 1360 иID NO: 1203, SEQ ID NO: 1360 and
ID NO: 1204, SEQ ID NO: 1361 иID NO: 1204, SEQ ID NO: 1361 and
ID NO: 1205, SEQ ID NO: 1362 иID NO: 1205, SEQ ID NO: 1362 and
ID NO: 1206, SEQ ID NO: 1363 иID NO: 1206, SEQ ID NO: 1363 and
ID NO: 1207, SEQ ID NO: 1364 иID NO: 1207, SEQ ID NO: 1364 and
ID NO: 1208, SEQ ID NO: 1365 иID NO: 1208, SEQ ID NO: 1365 and
ID NO: 1209, SEQ ID NO: 1366 иID NO: 1209, SEQ ID NO: 1366 and
ID NO: 1210, SEQ ID NO: 1367 иID NO: 1210, SEQ ID NO: 1367 and
ID NO: 1211, SEQ ID NO: 1368 иID NO: 1211, SEQ ID NO: 1368 and
ID NO: 1212, SEQ ID NO: 1369 иID NO: 1212, SEQ ID NO: 1369 and
ID NO: 1213, SEQ ID NO: 1370 иID NO: 1213, SEQ ID NO: 1370 and
ID NO: 1214, SEQ ID NO: 1371 иID NO: 1214, SEQ ID NO: 1371 and
ID NO: 1215, SEQ ID NO: 1372 иID NO: 1215, SEQ ID NO: 1372 and
ID NO: 1216, SEQ ID NO: 1373 иID NO: 1216, SEQ ID NO: 1373 and
- 243 040374- 243 040374
SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1531;SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1531;
SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1532;SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1532;
SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1533;SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1533;
SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1534;SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1534;
SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1535;SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1535;
SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1536;SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1536;
SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1537;SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1537;
SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1538;SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1538;
SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1539;SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1539;
SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1540;SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1540;
SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1541;SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1541;
SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1542;SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1542;
SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1543;SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1543;
SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1544;SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1544;
SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1545;SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1545;
SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1546;SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1546;
SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1547;SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1547;
SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1548;SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1548;
SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1549;SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1549;
SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1550;SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1550;
SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1551;SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1551;
SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1552;SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1552;
SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1553;SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1553;
SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1554;SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1554;
SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1555;SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1555;
SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1556;SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1556;
SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1557;SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1557;
SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1558;SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1558;
SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1559;SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1559;
SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1560;SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1560;
SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1561;SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1561;
903, SEQ ID NO: 1060, SEQ903, SEQ ID NO: 1060, SEQ
904, SEQ ID NO: 1061, SEQ904, SEQ ID NO: 1061, SEQ
905, SEQ ID NO: 1062, SEQ905, SEQ ID NO: 1062, SEQ
906, SEQ ID NO: 1063, SEQ906, SEQ ID NO: 1063, SEQ
907, SEQ ID NO: 1064, SEQ907, SEQ ID NO: 1064, SEQ
908, SEQ ID NO: 1065, SEQ908, SEQ ID NO: 1065, SEQ
909, SEQ ID NO: 1066, SEQ909, SEQ ID NO: 1066, SEQ
910, SEQ ID NO: 1067, SEQ910, SEQ ID NO: 1067, SEQ
911, SEQ ID NO: 1068, SEQ911, SEQ ID NO: 1068, SEQ
912, SEQ ID NO: 1069, SEQ912, SEQ ID NO: 1069, SEQ
913, SEQ ID NO: 1070, SEQ913, SEQ ID NO: 1070, SEQ
914, SEQ ID NO: 1071, SEQ914, SEQ ID NO: 1071, SEQ
915, SEQ ID NO: 1072, SEQ915, SEQ ID NO: 1072, SEQ
916, SEQ ID NO: 1073, SEQ916, SEQ ID NO: 1073, SEQ
917, SEQ ID NO: 1074, SEQ917, SEQ ID NO: 1074, SEQ
918, SEQ ID NO: 1075, SEQ918, SEQ ID NO: 1075, SEQ
919, SEQ ID NO: 1076, SEQ919, SEQ ID NO: 1076, SEQ
920, SEQ ID NO: 1077, SEQ920, SEQ ID NO: 1077, SEQ
921, SEQ ID NO: 1078, SEQ921, SEQ ID NO: 1078, SEQ
922, SEQ ID NO: 1079, SEQ922, SEQ ID NO: 1079, SEQ
923, SEQ ID NO: 1080, SEQ923, SEQ ID NO: 1080, SEQ
924, SEQ ID NO: 1081, SEQ924, SEQ ID NO: 1081, SEQ
925, SEQ ID NO: 1082, SEQ925, SEQ ID NO: 1082, SEQ
926, SEQ ID NO: 1083, SEQ926, SEQ ID NO: 1083, SEQ
927, SEQ ID NO: 1084, SEQ927, SEQ ID NO: 1084, SEQ
928, SEQ ID NO: 1085, SEQ928, SEQ ID NO: 1085, SEQ
929, SEQ ID NO: 1086, SEQ929, SEQ ID NO: 1086, SEQ
930, SEQ ID NO: 1087, SEQ930, SEQ ID NO: 1087, SEQ
931, SEQ ID NO: 1088, SEQ931, SEQ ID NO: 1088, SEQ
932, SEQ ID NO: 1089, SEQ932, SEQ ID NO: 1089, SEQ
933, SEQ ID NO: 1090, SEQ933, SEQ ID NO: 1090, SEQ
ID NO: 1217, SEQ ID NO: 1374 иID NO: 1217, SEQ ID NO: 1374 and
ID NO: 1218, SEQ ID NO: 1375 иID NO: 1218, SEQ ID NO: 1375 and
ID NO: 1219, SEQ ID NO: 1376 иID NO: 1219, SEQ ID NO: 1376 and
ID NO: 1220, SEQ ID NO: 1377 иID NO: 1220, SEQ ID NO: 1377 and
ID NO: 1221, SEQ ID NO: 1378 иID NO: 1221, SEQ ID NO: 1378 and
ID NO: 1222, SEQ ID NO: 1379 иID NO: 1222, SEQ ID NO: 1379 and
ID NO: 1223, SEQ ID NO: 1380 иID NO: 1223, SEQ ID NO: 1380 and
ID NO: 1224, SEQ ID NO: 1381 иID NO: 1224, SEQ ID NO: 1381 and
ID NO: 1225, SEQ ID NO: 1382 иID NO: 1225, SEQ ID NO: 1382 and
ID NO: 1226, SEQ ID NO: 1383 иID NO: 1226, SEQ ID NO: 1383 and
ID NO: 1227, SEQ ID NO: 1384 иID NO: 1227, SEQ ID NO: 1384 and
ID NO: 1228, SEQ ID NO: 1385 иID NO: 1228, SEQ ID NO: 1385 and
ID NO: 1229, SEQ ID NO: 1386 иID NO: 1229, SEQ ID NO: 1386 and
ID NO: 1230, SEQ ID NO: 1387 иID NO: 1230, SEQ ID NO: 1387 and
ID NO: 1231, SEQ ID NO: 1388 иID NO: 1231, SEQ ID NO: 1388 and
ID NO: 1232, SEQ ID NO: 1389 иID NO: 1232, SEQ ID NO: 1389 and
ID NO: 1233, SEQ ID NO: 1390 иID NO: 1233, SEQ ID NO: 1390 and
ID NO: 1234, SEQ ID NO: 1391 иID NO: 1234, SEQ ID NO: 1391 and
ID NO: 1235, SEQ ID NO: 1392 иID NO: 1235, SEQ ID NO: 1392 and
ID NO: 1236, SEQ ID NO: 1393 иID NO: 1236, SEQ ID NO: 1393 and
ID NO: 1237, SEQ ID NO: 1394 иID NO: 1237, SEQ ID NO: 1394 and
ID NO: 1238, SEQ ID NO: 1395 иID NO: 1238, SEQ ID NO: 1395 and
ID NO: 1239, SEQ ID NO: 1396 иID NO: 1239, SEQ ID NO: 1396 and
ID NO: 1240, SEQ ID NO: 1397 иID NO: 1240, SEQ ID NO: 1397 and
ID NO: 1241, SEQ ID NO: 1398 иID NO: 1241, SEQ ID NO: 1398 and
ID NO: 1242, SEQ ID NO: 1399 иID NO: 1242, SEQ ID NO: 1399 and
ID NO: 1243, SEQ ID NO: 1400 иID NO: 1243, SEQ ID NO: 1400 and
ID NO: 1244, SEQ ID NO: 1401 иID NO: 1244, SEQ ID NO: 1401 and
ID NO: 1245, SEQ ID NO: 1402 иID NO: 1245, SEQ ID NO: 1402 and
ID NO: 1246, SEQ ID NO: 1403 иID NO: 1246, SEQ ID NO: 1403 and
ID NO: 1247, SEQ ID NO: 1404 иID NO: 1247, SEQ ID NO: 1404 and
- 244 040374- 244 040374
SEQ ID NO SEQ ID NO: 1562;SEQ ID NO SEQ ID NO: 1562;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1563;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1563;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1564;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1564;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1565;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1565;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1566;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1566;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1567;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1567;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1568;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1568;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1569;SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1569;
SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1570.SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1570.
777, SEQ ID NO: 934,777, SEQ ID NO: 934,
778, SEQ ID NO: 935,778, SEQ ID NO: 935,
779, SEQ ID NO: 936,779, SEQ ID NO: 936,
780, SEQ ID NO: 937,780, SEQ ID NO: 937,
781, SEQ ID NO: 938,781, SEQ ID NO: 938,
782, SEQ ID NO: 939,782, SEQ ID NO: 939,
783, SEQ ID NO: 940,783, SEQ ID NO: 940,
784, SEQ ID NO: 941,784, SEQ ID NO: 941,
785, SEQ ID NO: 942,785, SEQ ID NO: 942,
SEQ ID NO: 1091,SEQ ID NO: 1091
SEQ ID NO: 1092,SEQ ID NO: 1092
SEQ ID NO: 1093,SEQ ID NO: 1093
SEQ ID NO: 1094,SEQ ID NO: 1094
SEQ ID NO: 1095,SEQ ID NO: 1095
SEQ ID NO: 1096,SEQ ID NO: 1096
SEQ ID NO: 1097,SEQ ID NO: 1097
SEQ ID NO: 1098,SEQ ID NO: 1098
SEQ ID NO: 1099,SEQ ID NO: 1099
SEQ ID NO: 1248,SEQ ID NO: 1248
SEQ ID NO: 1249,SEQ ID NO: 1249
SEQ ID NO: 1250,SEQ ID NO: 1250
SEQ ID NO: 1251,SEQ ID NO: 1251
SEQ ID NO: 1252,SEQ ID NO: 1252
SEQ ID NO: 1253,SEQ ID NO: 1253
SEQ ID NO: 1254,SEQ ID NO: 1254
SEQ ID NO: 1255,SEQ ID NO: 1255
SEQ ID NO: 1256,SEQ ID NO: 1256
SEQ ID NO: 1405 иSEQ ID NO: 1405 and
SEQ ID NO: 1406 иSEQ ID NO: 1406 and
SEQ ID NO: 1407 иSEQ ID NO: 1407 and
SEQ ID NO: 1408 иSEQ ID NO: 1408 and
SEQ ID NO: 1409 иSEQ ID NO: 1409 and
SEQ ID NO: 1410 иSEQ ID NO: 1410 and
SEQ ID NO: 1411 иSEQ ID NO: 1411 and
SEQ ID NO: 1412 иSEQ ID NO: 1412 and
SEQ ID NO: 1413 иSEQ ID NO: 1413 and
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3, кодируемые полинуклеотидом. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2199-2355. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL2, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2356-2512. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL3, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2513-2669. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH1, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2700-2826. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH2, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей изIn one embodiment, the antibody or fragment thereof contains CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3 encoded by the polynucleotide. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL1 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2199-2355. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL2 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2356-2512. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRL3 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2513-2669. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH1 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2700-2826. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH2 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NO: 2827-2983. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRH3, кодируемую полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей изSEQ ID NO: 2827-2983. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a CDRH3 encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NO: 2984-3140.SEQ ID NO: 2984-3140.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3, причем каждая CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 соответственно кодируется последовательностью, выбранной из группы, состоящей изIn one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3, each CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, and CDRH3, respectively, being encoded by a sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NO: 2199, SEQ ID NO: 2356, SEQ ID NO: 2513, SEQ ID NO: 2670, SEQ ID NO: 2827 и SEQ ID NO: 2984;SEQ ID NO: 2199, SEQ ID NO: 2356, SEQ ID NO: 2513, SEQ ID NO: 2670, SEQ ID NO: 2827 and SEQ ID NO: 2984;
SEQ ID NO: 2200, SEQ ID NO: 2357, SEQ ID NO: 2514, SEQ ID NO: 2671, SEQ ID NO: 2828 и SEQ ID NO: 2985;SEQ ID NO: 2200, SEQ ID NO: 2357, SEQ ID NO: 2514, SEQ ID NO: 2671, SEQ ID NO: 2828 and SEQ ID NO: 2985;
SEQ ID NO: 2201, SEQ ID NO: 2358, SEQ ID NO: 2515, SEQ ID NO: 2672, SEQ ID NO: 2829 и SEQ ID NO: 2986;SEQ ID NO: 2201, SEQ ID NO: 2358, SEQ ID NO: 2515, SEQ ID NO: 2672, SEQ ID NO: 2829 and SEQ ID NO: 2986;
SEQ ID NO: 2202, SEQ ID NO: 2359, SEQ ID NO: 2516, SEQ ID NO: 2673, SEQ ID NO: 2830 и SEQ ID NO: 2987;SEQ ID NO: 2202, SEQ ID NO: 2359, SEQ ID NO: 2516, SEQ ID NO: 2673, SEQ ID NO: 2830 and SEQ ID NO: 2987;
SEQ ID NO: 2203, SEQ ID NO: 2360, SEQ ID NO: 2517, SEQ ID NO: 2674, SEQ ID NO: 2831 и SEQ ID NO: 2988;SEQ ID NO: 2203, SEQ ID NO: 2360, SEQ ID NO: 2517, SEQ ID NO: 2674, SEQ ID NO: 2831 and SEQ ID NO: 2988;
SEQ ID NO: 2204, SEQ ID NO: 2361, SEQ ID NO: 2518, SEQ ID NO: 2675, SEQ ID NO: 2832 и SEQ ID NO: 2989;SEQ ID NO: 2204, SEQ ID NO: 2361, SEQ ID NO: 2518, SEQ ID NO: 2675, SEQ ID NO: 2832 and SEQ ID NO: 2989;
SEQ ID NO: 2205, SEQ ID NO: 2362, SEQ ID NO: 2519, SEQ ID NO: 2676, SEQ ID NO: 2833 и SEQ ID NO: 2990;SEQ ID NO: 2205, SEQ ID NO: 2362, SEQ ID NO: 2519, SEQ ID NO: 2676, SEQ ID NO: 2833 and SEQ ID NO: 2990;
SEQ ID NO: 2206, SEQ ID NO: 2363, SEQ ID NO: 2520, SEQ ID NO: 2677, SEQ ID NO: 2834 и SEQ ID NO: 2991;SEQ ID NO: 2206, SEQ ID NO: 2363, SEQ ID NO: 2520, SEQ ID NO: 2677, SEQ ID NO: 2834 and SEQ ID NO: 2991;
SEQ ID NO: 2207, SEQ ID NO: 2364, SEQ ID NO: 2521, SEQ ID NO: 2678, SEQ ID NO: 2835 и SEQ ID NO: 2992;SEQ ID NO: 2207, SEQ ID NO: 2364, SEQ ID NO: 2521, SEQ ID NO: 2678, SEQ ID NO: 2835 and SEQ ID NO: 2992;
SEQ ID NO: 2208, SEQ ID NO: 2365, SEQ ID NO: 2522, SEQ ID NO: 2679, SEQ ID NO: 2836 и SEQ ID NO: 2993;SEQ ID NO: 2208, SEQ ID NO: 2365, SEQ ID NO: 2522, SEQ ID NO: 2679, SEQ ID NO: 2836 and SEQ ID NO: 2993;
SEQ ID NO: 2209, SEQ ID NO: 2366, SEQ ID NO: 2523, SEQ ID NO: 2680, SEQ ID NO: 2837 и SEQ ID NO: 2994;SEQ ID NO: 2209, SEQ ID NO: 2366, SEQ ID NO: 2523, SEQ ID NO: 2680, SEQ ID NO: 2837 and SEQ ID NO: 2994;
SEQ ID NO: 2210, SEQ ID NO: 2367, SEQ ID NO: 2524, SEQ ID NO: 2681, SEQ ID NO: 2838 и SEQ ID NO: 2995;SEQ ID NO: 2210, SEQ ID NO: 2367, SEQ ID NO: 2524, SEQ ID NO: 2681, SEQ ID NO: 2838 and SEQ ID NO: 2995;
SEQ ID NO: 2211, SEQ ID NO: 2368, SEQ ID NO: 2525, SEQ ID NO: 2682, SEQ ID NO: 2839 и SEQ ID NO: 2996;SEQ ID NO: 2211, SEQ ID NO: 2368, SEQ ID NO: 2525, SEQ ID NO: 2682, SEQ ID NO: 2839 and SEQ ID NO: 2996;
SEQ ID NO: 2212, SEQ ID NO: 2369, SEQ ID NO: 2526, SEQ ID NO: 2683, SEQ ID NO: 2840 иSEQ ID NO: 2212, SEQ ID NO: 2369, SEQ ID NO: 2526, SEQ ID NO: 2683, SEQ ID NO: 2840 and
- 245 040374- 245 040374
SEQ ID NO: 2997;SEQ ID NO: 2997;
SEQ ID NO: 2213, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 2998;SEQ ID NO: 2213, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 2998;
SEQ ID NO: 2214, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 2999;SEQ ID NO: 2214, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 2999;
SEQ ID NO: 2215, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3000;SEQ ID NO: 2215, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3000;
SEQ ID NO: 2216, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3001;SEQ ID NO: 2216, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3001;
SEQ ID NO: 2217, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3002;SEQ ID NO: 2217, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3002;
SEQ ID NO: 2218, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3003;SEQ ID NO: 2218, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3003;
SEQ ID NO: 2219, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3004;SEQ ID NO: 2219, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3004;
SEQ ID NO: 2220, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3005;SEQ ID NO: 2220, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3005;
SEQ ID NO: 2221, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3006;SEQ ID NO: 2221, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3006;
SEQ ID NO: 2222, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3007;SEQ ID NO: 2222, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3007;
SEQ ID NO: 2223, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3008;SEQ ID NO: 2223, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3008;
SEQ ID NO: 2224, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3009;SEQ ID NO: 2224, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3009;
SEQ ID NO: 2225, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3010;SEQ ID NO: 2225, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3010;
SEQ ID NO: 2226, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3011;SEQ ID NO: 2226, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3011;
SEQ ID NO: 2227, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3012;SEQ ID NO: 2227, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3012;
SEQ ID NO: 2228, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3013;SEQ ID NO: 2228, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3013;
SEQ ID NO: 2229, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3014;SEQ ID NO: 2229, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3014;
SEQ ID NO: 2230, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3015;SEQ ID NO: 2230, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3015;
SEQ ID NO: 2231, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3016;SEQ ID NO: 2231, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3016;
SEQ ID NO: 2232, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3017;SEQ ID NO: 2232, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3017;
SEQ ID NO: 2233, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3018;SEQ ID NO: 2233, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3018;
SEQ ID NO: 2234, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3019;SEQ ID NO: 2234, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3019;
SEQ ID NO: 2235, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3020;SEQ ID NO: 2235, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3020;
SEQ ID NO: 2236, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3021;SEQ ID NO: 2236, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3021;
SEQ ID NO: 2237, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3022;SEQ ID NO: 2237, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3022;
SEQ ID NO: 2238, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3023;SEQ ID NO: 2238, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3023;
SEQ ID NO: 2239, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3024;SEQ ID NO: 2239, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3024;
SEQ ID NO: 2240, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3025;SEQ ID NO: 2240, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3025;
SEQ ID NO: 2241, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3026;SEQ ID NO: 2241, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3026;
SEQ ID NO: 2242, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3027;SEQ ID NO: 2242, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3027;
SEQ ID NO: 2243, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 2243, SEQ ID NO:
2370, SEQ ID NO: 2527, SEQ2370, SEQ ID NO: 2527, SEQ
2371, SEQ ID NO: 2528, SEQ2371, SEQ ID NO: 2528, SEQ
2372, SEQ ID NO: 2529, SEQ2372, SEQ ID NO: 2529, SEQ
2373, SEQ ID NO: 2530, SEQ2373, SEQ ID NO: 2530, SEQ
2374, SEQ ID NO: 2531, SEQ2374, SEQ ID NO: 2531, SEQ
2375, SEQ ID NO: 2532, SEQ2375, SEQ ID NO: 2532, SEQ
2376, SEQ ID NO: 2533, SEQ2376, SEQ ID NO: 2533, SEQ
2377, SEQ ID NO: 2534, SEQ2377, SEQ ID NO: 2534, SEQ
2378, SEQ ID NO: 2535, SEQ2378, SEQ ID NO: 2535, SEQ
2379, SEQ ID NO: 2536, SEQ2379, SEQ ID NO: 2536, SEQ
2380, SEQ ID NO: 2537, SEQ2380, SEQ ID NO: 2537, SEQ
2381, SEQ ID NO: 2538, SEQ2381, SEQ ID NO: 2538, SEQ
2382, SEQ ID NO: 2539, SEQ2382, SEQ ID NO: 2539, SEQ
2383, SEQ ID NO: 2540, SEQ2383, SEQ ID NO: 2540, SEQ
2384, SEQ ID NO: 2541, SEQ2384, SEQ ID NO: 2541, SEQ
2385, SEQ ID NO: 2542, SEQ2385, SEQ ID NO: 2542, SEQ
2386, SEQ ID NO: 2543, SEQ2386, SEQ ID NO: 2543, SEQ
2387, SEQ ID NO: 2544, SEQ2387, SEQ ID NO: 2544, SEQ
2388, SEQ ID NO: 2545, SEQ2388, SEQ ID NO: 2545, SEQ
2389, SEQ ID NO: 2546, SEQ2389, SEQ ID NO: 2546, SEQ
2390, SEQ ID NO: 2547, SEQ2390, SEQ ID NO: 2547, SEQ
2391, SEQ ID NO: 2548, SEQ2391, SEQ ID NO: 2548, SEQ
2392, SEQ ID NO: 2549, SEQ2392, SEQ ID NO: 2549, SEQ
2393, SEQ ID NO: 2550, SEQ2393, SEQ ID NO: 2550, SEQ
2394, SEQ ID NO: 2551, SEQ2394, SEQ ID NO: 2551, SEQ
2395, SEQ ID NO: 2552, SEQ2395, SEQ ID NO: 2552, SEQ
2396, SEQ ID NO: 2553, SEQ2396, SEQ ID NO: 2553, SEQ
2397, SEQ ID NO: 2554, SEQ2397, SEQ ID NO: 2554, SEQ
2398, SEQ ID NO: 2555, SEQ2398, SEQ ID NO: 2555, SEQ
2399, SEQ ID NO: 2556, SEQ2399, SEQ ID NO: 2556, SEQ
2400, SEQ ID NO: 2557, SEQ2400, SEQ ID NO: 2557, SEQ
ID NO: 2684, SEQ ID NO: 2841 иID NO: 2684, SEQ ID NO: 2841 and
ID NO: 2685, SEQ ID NO: 2842 иID NO: 2685, SEQ ID NO: 2842 and
ID NO: 2686, SEQ ID NO: 2843 иID NO: 2686, SEQ ID NO: 2843 and
ID NO: 2687, SEQ ID NO: 2844 иID NO: 2687, SEQ ID NO: 2844 and
ID NO: 2688, SEQ ID NO: 2845 иID NO: 2688, SEQ ID NO: 2845 and
ID NO: 2689, SEQ ID NO: 2846 иID NO: 2689, SEQ ID NO: 2846 and
ID NO: 2690, SEQ ID NO: 2847 иID NO: 2690, SEQ ID NO: 2847 and
ID NO: 2691, SEQ ID NO: 2848 иID NO: 2691, SEQ ID NO: 2848 and
ID NO: 2692, SEQ ID NO: 2849 иID NO: 2692, SEQ ID NO: 2849 and
ID NO: 2693, SEQ ID NO: 2850 иID NO: 2693, SEQ ID NO: 2850 and
ID NO: 2694, SEQ ID NO: 2851 иID NO: 2694, SEQ ID NO: 2851 and
ID NO: 2695, SEQ ID NO: 2852 иID NO: 2695, SEQ ID NO: 2852 and
ID NO: 2696, SEQ ID NO: 2853 иID NO: 2696, SEQ ID NO: 2853 and
ID NO: 2697, SEQ ID NO: 2854 иID NO: 2697, SEQ ID NO: 2854 and
ID NO: 2698, SEQ ID NO: 2855 иID NO: 2698, SEQ ID NO: 2855 and
ID NO: 2699, SEQ ID NO: 2856 иID NO: 2699, SEQ ID NO: 2856 and
ID NO: 2700, SEQ ID NO: 2857 иID NO: 2700, SEQ ID NO: 2857 and
ID NO: 2701, SEQ ID NO: 2858 иID NO: 2701, SEQ ID NO: 2858 and
ID NO: 2702, SEQ ID NO: 2859 иID NO: 2702, SEQ ID NO: 2859 and
ID NO: 2703, SEQ ID NO: 2860 иID NO: 2703, SEQ ID NO: 2860 and
ID NO: 2704, SEQ ID NO: 2861 иID NO: 2704, SEQ ID NO: 2861 and
ID NO: 2705, SEQ ID NO: 2862 иID NO: 2705, SEQ ID NO: 2862 and
ID NO: 2706, SEQ ID NO: 2863 иID NO: 2706, SEQ ID NO: 2863 and
ID NO: 2707, SEQ ID NO: 2864 иID NO: 2707, SEQ ID NO: 2864 and
ID NO: 2708, SEQ ID NO: 2865 иID NO: 2708, SEQ ID NO: 2865 and
ID NO: 2709, SEQ ID NO: 2866 иID NO: 2709, SEQ ID NO: 2866 and
ID NO: 2710, SEQ ID NO: 2867 иID NO: 2710, SEQ ID NO: 2867 and
ID NO: 2711, SEQ ID NO: 2868 иID NO: 2711, SEQ ID NO: 2868 and
ID NO: 2712, SEQ ID NO: 2869 иID NO: 2712, SEQ ID NO: 2869 and
ID NO: 2713, SEQ ID NO: 2870 иID NO: 2713, SEQ ID NO: 2870 and
ID NO: 2714, SEQ ID NO: 2871 иID NO: 2714, SEQ ID NO: 2871 and
- 246 040374- 246 040374
SEQ ID NO: 3028;SEQ ID NO: 3028;
SEQ ID NO: 2244, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3029;SEQ ID NO: 2244, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3029;
SEQ ID NO: 2245, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3030;SEQ ID NO: 2245, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3030;
SEQ ID NO: 2246, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3031;SEQ ID NO: 2246, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3031;
SEQ ID NO: 2247, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3032;SEQ ID NO: 2247, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3032;
SEQ ID NO: 2248, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3033;SEQ ID NO: 2248, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3033;
SEQ ID NO: 2249, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3034;SEQ ID NO: 2249, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3034;
SEQ ID NO: 2250, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3035;SEQ ID NO: 2250, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3035;
SEQ ID NO: 2251, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3036;SEQ ID NO: 2251, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3036;
SEQ ID NO: 2252, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3037;SEQ ID NO: 2252, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3037;
SEQ ID NO: 2253, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3038;SEQ ID NO: 2253, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3038;
SEQ ID NO: 2254, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3039;SEQ ID NO: 2254, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3039;
SEQ ID NO: 2255, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3040;SEQ ID NO: 2255, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3040;
SEQ ID NO: 2256, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3041;SEQ ID NO: 2256, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3041;
SEQ ID NO: 2257, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3042;SEQ ID NO: 2257, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3042;
SEQ ID NO: 2258, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3043;SEQ ID NO: 2258, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3043;
SEQ ID NO: 2259, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3044;SEQ ID NO: 2259, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3044;
SEQ ID NO: 2260, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3045;SEQ ID NO: 2260, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3045;
SEQ ID NO: 2261, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3046;SEQ ID NO: 2261, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3046;
SEQ ID NO: 2262, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3047;SEQ ID NO: 2262, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3047;
SEQ ID NO: 2263, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3048;SEQ ID NO: 2263, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3048;
SEQ ID NO: 2264, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3049;SEQ ID NO: 2264, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3049;
SEQ ID NO: 2265, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3050;SEQ ID NO: 2265, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3050;
SEQ ID NO: 2266, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3051;SEQ ID NO: 2266, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3051;
SEQ ID NO: 2267, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3052;SEQ ID NO: 2267, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3052;
SEQ ID NO: 2268, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3053;SEQ ID NO: 2268, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3053;
SEQ ID NO: 2269, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3054;SEQ ID NO: 2269, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3054;
SEQ ID NO: 2270, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3055;SEQ ID NO: 2270, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3055;
SEQ ID NO: 2271, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3056;SEQ ID NO: 2271, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3056;
SEQ ID NO: 2272, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3057;SEQ ID NO: 2272, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3057;
SEQ ID NO: 2273, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3058;SEQ ID NO: 2273, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3058;
SEQ ID NO: 2274, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 2274, SEQ ID NO:
2401, SEQ ID NO: 2558, SEQ2401, SEQ ID NO: 2558, SEQ
2402, SEQ ID NO: 2559, SEQ2402, SEQ ID NO: 2559, SEQ
2403, SEQ ID NO: 2560, SEQ2403, SEQ ID NO: 2560, SEQ
2404, SEQ ID NO: 2561, SEQ2404, SEQ ID NO: 2561, SEQ
2405, SEQ ID NO: 2562, SEQ2405, SEQ ID NO: 2562, SEQ
2406, SEQ ID NO: 2563, SEQ2406, SEQ ID NO: 2563, SEQ
2407, SEQ ID NO: 2564, SEQ2407, SEQ ID NO: 2564, SEQ
2408, SEQ ID NO: 2565, SEQ2408, SEQ ID NO: 2565, SEQ
2409, SEQ ID NO: 2566, SEQ2409, SEQ ID NO: 2566, SEQ
2410, SEQ ID NO: 2567, SEQ2410, SEQ ID NO: 2567, SEQ
2411, SEQ ID NO: 2568, SEQ2411, SEQ ID NO: 2568, SEQ
2412, SEQ ID NO: 2569, SEQ2412, SEQ ID NO: 2569, SEQ
2413, SEQ ID NO: 2570, SEQ2413, SEQ ID NO: 2570, SEQ
2414, SEQ ID NO: 2571, SEQ2414, SEQ ID NO: 2571, SEQ
2415, SEQ ID NO: 2572, SEQ2415, SEQ ID NO: 2572, SEQ
2416, SEQ ID NO: 2573, SEQ2416, SEQ ID NO: 2573, SEQ
2417, SEQ ID NO: 2574, SEQ2417, SEQ ID NO: 2574, SEQ
2418, SEQ ID NO: 2575, SEQ2418, SEQ ID NO: 2575, SEQ
2419, SEQ ID NO: 2576, SEQ2419, SEQ ID NO: 2576, SEQ
2420, SEQ ID NO: 2577, SEQ2420, SEQ ID NO: 2577, SEQ
2421, SEQ ID NO: 2578, SEQ2421, SEQ ID NO: 2578, SEQ
2422, SEQ ID NO: 2579, SEQ2422, SEQ ID NO: 2579, SEQ
2423, SEQ ID NO: 2580, SEQ2423, SEQ ID NO: 2580, SEQ
2424, SEQ ID NO: 2581, SEQ2424, SEQ ID NO: 2581, SEQ
2425, SEQ ID NO: 2582, SEQ2425, SEQ ID NO: 2582, SEQ
2426, SEQ ID NO: 2583, SEQ2426, SEQ ID NO: 2583, SEQ
2427, SEQ ID NO: 2584, SEQ2427, SEQ ID NO: 2584, SEQ
2428, SEQ ID NO: 2585, SEQ2428, SEQ ID NO: 2585, SEQ
2429, SEQ ID NO: 2586, SEQ2429, SEQ ID NO: 2586, SEQ
2430, SEQ ID NO: 2587, SEQ2430, SEQ ID NO: 2587, SEQ
2431, SEQ ID NO: 2588, SEQ2431, SEQ ID NO: 2588, SEQ
ID NO: 2715, SEQ ID NO: 2872 иID NO: 2715, SEQ ID NO: 2872 and
ID NO: 2716, SEQ ID NO: 2873 иID NO: 2716, SEQ ID NO: 2873 and
ID NO: 2717, SEQ ID NO: 2874 иID NO: 2717, SEQ ID NO: 2874 and
ID NO: 2718, SEQ ID NO: 2875 иID NO: 2718, SEQ ID NO: 2875 and
ID NO: 2719, SEQ ID NO: 2876 иID NO: 2719, SEQ ID NO: 2876 and
ID NO: 2720, SEQ ID NO: 2877 иID NO: 2720, SEQ ID NO: 2877 and
ID NO: 2721, SEQ ID NO: 2878 иID NO: 2721, SEQ ID NO: 2878 and
ID NO: 2722, SEQ ID NO: 2879 иID NO: 2722, SEQ ID NO: 2879 and
ID NO: 2723, SEQ ID NO: 2880 иID NO: 2723, SEQ ID NO: 2880 and
ID NO: 2724, SEQ ID NO: 2881 иID NO: 2724, SEQ ID NO: 2881 and
ID NO: 2725, SEQ ID NO: 2882 иID NO: 2725, SEQ ID NO: 2882 and
ID NO: 2726, SEQ ID NO: 2883 иID NO: 2726, SEQ ID NO: 2883 and
ID NO: 2727, SEQ ID NO: 2884 иID NO: 2727, SEQ ID NO: 2884 and
ID NO: 2728, SEQ ID NO: 2885 иID NO: 2728, SEQ ID NO: 2885 and
ID NO: 2729, SEQ ID NO: 2886 иID NO: 2729, SEQ ID NO: 2886 and
ID NO: 2730, SEQ ID NO: 2887 иID NO: 2730, SEQ ID NO: 2887 and
ID NO: 2731, SEQ ID NO: 2888 иID NO: 2731, SEQ ID NO: 2888 and
ID NO: 2732, SEQ ID NO: 2889 иID NO: 2732, SEQ ID NO: 2889 and
ID NO: 2733, SEQ ID NO: 2890 иID NO: 2733, SEQ ID NO: 2890 and
ID NO: 2734, SEQ ID NO: 2891 иID NO: 2734, SEQ ID NO: 2891 and
ID NO: 2735, SEQ ID NO: 2892 иID NO: 2735, SEQ ID NO: 2892 and
ID NO: 2736, SEQ ID NO: 2893 иID NO: 2736, SEQ ID NO: 2893 and
ID NO: 2737, SEQ ID NO: 2894 иID NO: 2737, SEQ ID NO: 2894 and
ID NO: 2738, SEQ ID NO: 2895 иID NO: 2738, SEQ ID NO: 2895 and
ID NO: 2739, SEQ ID NO: 2896 иID NO: 2739, SEQ ID NO: 2896 and
ID NO: 2740, SEQ ID NO: 2897 иID NO: 2740, SEQ ID NO: 2897 and
ID NO: 2741, SEQ ID NO: 2898 иID NO: 2741, SEQ ID NO: 2898 and
ID NO: 2742, SEQ ID NO: 2899 иID NO: 2742, SEQ ID NO: 2899 and
ID NO: 2743, SEQ ID NO: 2900 иID NO: 2743, SEQ ID NO: 2900 and
ID NO: 2744, SEQ ID NO: 2901 иID NO: 2744, SEQ ID NO: 2901 and
ID NO: 2745, SEQ ID NO: 2902 иID NO: 2745, SEQ ID NO: 2902 and
- 247 040374- 247 040374
SEQ ID NO: 3059;SEQ ID NO: 3059;
SEQ ID NO: 2275, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3060;SEQ ID NO: 2275, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3060;
SEQ ID NO: 2276, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3061;SEQ ID NO: 2276, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3061;
SEQ ID NO: 2277, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3062;SEQ ID NO: 2277, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3062;
SEQ ID NO: 2278, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3063;SEQ ID NO: 2278, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3063;
SEQ ID NO: 2279, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3064;SEQ ID NO: 2279, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3064;
SEQ ID NO: 2280, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3065;SEQ ID NO: 2280, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3065;
SEQ ID NO: 2281, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3066;SEQ ID NO: 2281, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3066;
SEQ ID NO: 2282, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3067;SEQ ID NO: 2282, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3067;
SEQ ID NO: 2283, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3068;SEQ ID NO: 2283, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3068;
SEQ ID NO: 2284, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3069;SEQ ID NO: 2284, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3069;
SEQ ID NO: 2285, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3070;SEQ ID NO: 2285, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3070;
SEQ ID NO: 2286, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3071;SEQ ID NO: 2286, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3071;
SEQ ID NO: 2287, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3072;SEQ ID NO: 2287, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3072;
SEQ ID NO: 2288, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3073;SEQ ID NO: 2288, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3073;
SEQ ID NO: 2289, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3074;SEQ ID NO: 2289, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3074;
SEQ ID NO: 2290, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3075;SEQ ID NO: 2290, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3075;
SEQ ID NO: 2291, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3076;SEQ ID NO: 2291, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3076;
SEQ ID NO: 2292, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3077;SEQ ID NO: 2292, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3077;
SEQ ID NO: 2293, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3078;SEQ ID NO: 2293, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3078;
SEQ ID NO: 2294, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3079;SEQ ID NO: 2294, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3079;
SEQ ID NO: 2295, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3080;SEQ ID NO: 2295, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3080;
SEQ ID NO: 2296, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3081;SEQ ID NO: 2296, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3081;
SEQ ID NO: 2297, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3082;SEQ ID NO: 2297, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3082;
SEQ ID NO: 2298, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3083;SEQ ID NO: 2298, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3083;
SEQ ID NO: 2299, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3084;SEQ ID NO: 2299, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3084;
SEQ ID NO: 2300, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3085;SEQ ID NO: 2300, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3085;
SEQ ID NO: 2301, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3086;SEQ ID NO: 2301, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3086;
SEQ ID NO: 2302, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3087;SEQ ID NO: 2302, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3087;
SEQ ID NO: 2303, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3088;SEQ ID NO: 2303, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3088;
SEQ ID NO: 2304, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3089;SEQ ID NO: 2304, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3089;
SEQ ID NO: 2305, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 2305, SEQ ID NO:
2432, SEQ ID NO: 2589, SEQ2432, SEQ ID NO: 2589, SEQ
2433, SEQ ID NO: 2590, SEQ2433, SEQ ID NO: 2590, SEQ
2434, SEQ ID NO: 2591, SEQ2434, SEQ ID NO: 2591, SEQ
2435, SEQ ID NO: 2592, SEQ2435, SEQ ID NO: 2592, SEQ
2436, SEQ ID NO: 2593, SEQ2436, SEQ ID NO: 2593, SEQ
2437, SEQ ID NO: 2594, SEQ2437, SEQ ID NO: 2594, SEQ
2438, SEQ ID NO: 2595, SEQ2438, SEQ ID NO: 2595, SEQ
2439, SEQ ID NO: 2596, SEQ2439, SEQ ID NO: 2596, SEQ
2440, SEQ ID NO: 2597, SEQ2440, SEQ ID NO: 2597, SEQ
2441, SEQ ID NO: 2598, SEQ2441, SEQ ID NO: 2598, SEQ
2442, SEQ ID NO: 2599, SEQ2442, SEQ ID NO: 2599, SEQ
2443, SEQ ID NO: 2600, SEQ2443, SEQ ID NO: 2600, SEQ
2444, SEQ ID NO: 2601, SEQ2444, SEQ ID NO: 2601, SEQ
2445, SEQ ID NO: 2602, SEQ2445, SEQ ID NO: 2602, SEQ
2446, SEQ ID NO: 2603, SEQ2446, SEQ ID NO: 2603, SEQ
2447, SEQ ID NO: 2604, SEQ2447, SEQ ID NO: 2604, SEQ
2448, SEQ ID NO: 2605, SEQ2448, SEQ ID NO: 2605, SEQ
2449, SEQ ID NO: 2606, SEQ2449, SEQ ID NO: 2606, SEQ
2450, SEQ ID NO: 2607, SEQ2450, SEQ ID NO: 2607, SEQ
2451, SEQ ID NO: 2608, SEQ2451, SEQ ID NO: 2608, SEQ
2452, SEQ ID NO: 2609, SEQ2452, SEQ ID NO: 2609, SEQ
2453, SEQ ID NO: 2610, SEQ2453, SEQ ID NO: 2610, SEQ
2454, SEQ ID NO: 2611, SEQ2454, SEQ ID NO: 2611, SEQ
2455, SEQ ID NO: 2612, SEQ2455, SEQ ID NO: 2612, SEQ
2456, SEQ ID NO: 2613, SEQ2456, SEQ ID NO: 2613, SEQ
2457, SEQ ID NO: 2614, SEQ2457 SEQ ID NO: 2614 SEQ
2458, SEQ ID NO: 2615, SEQ2458, SEQ ID NO: 2615, SEQ
2459, SEQ ID NO: 2616, SEQ2459, SEQ ID NO: 2616, SEQ
2460, SEQ ID NO: 2617, SEQ2460, SEQ ID NO: 2617, SEQ
2461, SEQ ID NO: 2618, SEQ2461, SEQ ID NO: 2618, SEQ
2462, SEQ ID NO: 2619, SEQ2462, SEQ ID NO: 2619, SEQ
ID NO: 2746, SEQ ID NO: 2903 иID NO: 2746, SEQ ID NO: 2903 and
ID NO: 2747, SEQ ID NO: 2904 иID NO: 2747, SEQ ID NO: 2904 and
ID NO: 2748, SEQ ID NO: 2905 иID NO: 2748, SEQ ID NO: 2905 and
ID NO: 2749, SEQ ID NO: 2906 иID NO: 2749, SEQ ID NO: 2906 and
ID NO: 2750, SEQ ID NO: 2907 иID NO: 2750, SEQ ID NO: 2907 and
ID NO: 2751, SEQ ID NO: 2908 иID NO: 2751, SEQ ID NO: 2908 and
ID NO: 2752, SEQ ID NO: 2909 иID NO: 2752, SEQ ID NO: 2909 and
ID NO: 2753, SEQ ID NO: 2910 иID NO: 2753, SEQ ID NO: 2910 and
ID NO: 2754, SEQ ID NO: 2911 иID NO: 2754, SEQ ID NO: 2911 and
ID NO: 2755, SEQ ID NO: 2912 иID NO: 2755, SEQ ID NO: 2912 and
ID NO: 2756, SEQ ID NO: 2913 иID NO: 2756, SEQ ID NO: 2913 and
ID NO: 2757, SEQ ID NO: 2914 иID NO: 2757, SEQ ID NO: 2914 and
ID NO: 2758, SEQ ID NO: 2915 иID NO: 2758, SEQ ID NO: 2915 and
ID NO: 2759, SEQ ID NO: 2916 иID NO: 2759, SEQ ID NO: 2916 and
ID NO: 2760, SEQ ID NO: 2917 иID NO: 2760, SEQ ID NO: 2917 and
ID NO: 2761, SEQ ID NO: 2918 иID NO: 2761, SEQ ID NO: 2918 and
ID NO: 2762, SEQ ID NO: 2919 иID NO: 2762, SEQ ID NO: 2919 and
ID NO: 2763, SEQ ID NO: 2920 иID NO: 2763, SEQ ID NO: 2920 and
ID NO: 2764, SEQ ID NO: 2921 иID NO: 2764, SEQ ID NO: 2921 and
ID NO: 2765, SEQ ID NO: 2922 иID NO: 2765, SEQ ID NO: 2922 and
ID NO: 2766, SEQ ID NO: 2923 иID NO: 2766, SEQ ID NO: 2923 and
ID NO: 2767, SEQ ID NO: 2924 иID NO: 2767, SEQ ID NO: 2924 and
ID NO: 2768, SEQ ID NO: 2925 иID NO: 2768, SEQ ID NO: 2925 and
ID NO: 2769, SEQ ID NO: 2926 иID NO: 2769, SEQ ID NO: 2926 and
ID NO: 2770, SEQ ID NO: 2927 иID NO: 2770, SEQ ID NO: 2927 and
ID NO: 2771, SEQ ID NO: 2928 иID NO: 2771, SEQ ID NO: 2928 and
ID NO: 2772, SEQ ID NO: 2929 иID NO: 2772, SEQ ID NO: 2929 and
ID NO: 2773, SEQ ID NO: 2930 иID NO: 2773, SEQ ID NO: 2930 and
ID NO: 2774, SEQ ID NO: 2931 иID NO: 2774, SEQ ID NO: 2931 and
ID NO: 2775, SEQ ID NO: 2932 иID NO: 2775, SEQ ID NO: 2932 and
ID NO: 2776, SEQ ID NO: 2933 иID NO: 2776, SEQ ID NO: 2933 and
- 248 040374- 248 040374
SEQ ID NO: 3090;SEQ ID NO: 3090;
SEQ ID NO: 2306, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3091;SEQ ID NO: 2306, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3091;
SEQ ID NO: 2307, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3092;SEQ ID NO: 2307, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3092;
SEQ ID NO: 2308, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3093;SEQ ID NO: 2308, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3093;
SEQ ID NO: 2309, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3094;SEQ ID NO: 2309, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3094;
SEQ ID NO: 2310, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3095;SEQ ID NO: 2310, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3095;
SEQ ID NO: 2311, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3096;SEQ ID NO: 2311, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3096;
SEQ ID NO: 2312, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3097;SEQ ID NO: 2312, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3097;
SEQ ID NO: 2313, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3098;SEQ ID NO: 2313, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3098;
SEQ ID NO: 2314, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3099;SEQ ID NO: 2314, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3099;
SEQ ID NO: 2315, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3100;SEQ ID NO: 2315, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3100;
SEQ ID NO: 2316, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3101;SEQ ID NO: 2316, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3101;
SEQ ID NO: 2317, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3102;SEQ ID NO: 2317, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3102;
SEQ ID NO: 2318, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3103;SEQ ID NO: 2318, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3103;
SEQ ID NO: 2319, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3104;SEQ ID NO: 2319, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3104;
SEQ ID NO: 2320, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3105;SEQ ID NO: 2320, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3105;
SEQ ID NO: 2321, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3106;SEQ ID NO: 2321, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3106;
SEQ ID NO: 2322, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3107;SEQ ID NO: 2322, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3107;
SEQ ID NO: 2323, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3108;SEQ ID NO: 2323, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3108;
SEQ ID NO: 2324, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3109;SEQ ID NO: 2324, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3109;
SEQ ID NO: 2325, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3110;SEQ ID NO: 2325, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3110;
SEQ ID NO: 2326, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3111;SEQ ID NO: 2326, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3111;
SEQ ID NO: 2327, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3112;SEQ ID NO: 2327, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3112;
SEQ ID NO: 2328, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3113;SEQ ID NO: 2328, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3113;
SEQ ID NO: 2329, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3114;SEQ ID NO: 2329, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3114;
SEQ ID NO: 2330, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3115;SEQ ID NO: 2330, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3115;
SEQ ID NO: 2331, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3116;SEQ ID NO: 2331, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3116;
SEQ ID NO: 2332, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3117;SEQ ID NO: 2332, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3117;
SEQ ID NO: 2333, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3118;SEQ ID NO: 2333, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3118;
SEQ ID NO: 2334, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3119;SEQ ID NO: 2334, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3119;
SEQ ID NO: 2335, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3120;SEQ ID NO: 2335, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3120;
SEQ ID NO: 2336, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 2336, SEQ ID NO:
2463, SEQ ID NO: 2620, SEQ2463, SEQ ID NO: 2620, SEQ
2464, SEQ ID NO: 2621, SEQ2464, SEQ ID NO: 2621, SEQ
2465, SEQ ID NO: 2622, SEQ2465, SEQ ID NO: 2622, SEQ
2466, SEQ ID NO: 2623, SEQ2466, SEQ ID NO: 2623, SEQ
2467, SEQ ID NO: 2624, SEQ2467, SEQ ID NO: 2624, SEQ
2468, SEQ ID NO: 2625, SEQ2468, SEQ ID NO: 2625, SEQ
2469, SEQ ID NO: 2626, SEQ2469, SEQ ID NO: 2626, SEQ
2470, SEQ ID NO: 2627, SEQ2470, SEQ ID NO: 2627, SEQ
2471, SEQ ID NO: 2628, SEQ2471, SEQ ID NO: 2628, SEQ
2472, SEQ ID NO: 2629, SEQ2472, SEQ ID NO: 2629, SEQ
2473, SEQ ID NO: 2630, SEQ2473, SEQ ID NO: 2630, SEQ
2474, SEQ ID NO: 2631, SEQ2474, SEQ ID NO: 2631, SEQ
2475, SEQ ID NO: 2632, SEQ2475, SEQ ID NO: 2632, SEQ
2476, SEQ ID NO: 2633, SEQ2476, SEQ ID NO: 2633, SEQ
2477, SEQ ID NO: 2634, SEQ2477 SEQ ID NO: 2634 SEQ
2478, SEQ ID NO: 2635, SEQ2478, SEQ ID NO: 2635, SEQ
2479, SEQ ID NO: 2636, SEQ2479, SEQ ID NO: 2636, SEQ
2480, SEQ ID NO: 2637, SEQ2480, SEQ ID NO: 2637, SEQ
2481, SEQ ID NO: 2638, SEQ2481, SEQ ID NO: 2638, SEQ
2482, SEQ ID NO: 2639, SEQ2482, SEQ ID NO: 2639, SEQ
2483, SEQ ID NO: 2640, SEQ2483, SEQ ID NO: 2640, SEQ
2484, SEQ ID NO: 2641, SEQ2484, SEQ ID NO: 2641, SEQ
2485, SEQ ID NO: 2642, SEQ2485, SEQ ID NO: 2642, SEQ
2486, SEQ ID NO: 2643, SEQ2486, SEQ ID NO: 2643, SEQ
2487, SEQ ID NO: 2644, SEQ2487 SEQ ID NO: 2644 SEQ
2488, SEQ ID NO: 2645, SEQ2488, SEQ ID NO: 2645, SEQ
2489, SEQ ID NO: 2646, SEQ2489, SEQ ID NO: 2646, SEQ
2490, SEQ ID NO: 2647, SEQ2490, SEQ ID NO: 2647, SEQ
2491, SEQ ID NO: 2648, SEQ2491, SEQ ID NO: 2648, SEQ
2492, SEQ ID NO: 2649, SEQ2492, SEQ ID NO: 2649, SEQ
2493, SEQ ID NO: 2650, SEQ2493, SEQ ID NO: 2650, SEQ
ID NO: 2777, SEQ ID NO: 2934 иID NO: 2777, SEQ ID NO: 2934 and
ID NO: 2778, SEQ ID NO: 2935 иID NO: 2778, SEQ ID NO: 2935 and
ID NO: 2779, SEQ ID NO: 2936 иID NO: 2779, SEQ ID NO: 2936 and
ID NO: 2780, SEQ ID NO: 2937 иID NO: 2780, SEQ ID NO: 2937 and
ID NO: 2781, SEQ ID NO: 2938 иID NO: 2781, SEQ ID NO: 2938 and
ID NO: 2782, SEQ ID NO: 2939 иID NO: 2782, SEQ ID NO: 2939 and
ID NO: 2783, SEQ ID NO: 2940 иID NO: 2783, SEQ ID NO: 2940 and
ID NO: 2784, SEQ ID NO: 2941 иID NO: 2784, SEQ ID NO: 2941 and
ID NO: 2785, SEQ ID NO: 2942 иID NO: 2785, SEQ ID NO: 2942 and
ID NO: 2786, SEQ ID NO: 2943 иID NO: 2786, SEQ ID NO: 2943 and
ID NO: 2787, SEQ ID NO: 2944 иID NO: 2787, SEQ ID NO: 2944 and
ID NO: 2788, SEQ ID NO: 2945 иID NO: 2788, SEQ ID NO: 2945 and
ID NO: 2789, SEQ ID NO: 2946 иID NO: 2789, SEQ ID NO: 2946 and
ID NO: 2790, SEQ ID NO: 2947 иID NO: 2790, SEQ ID NO: 2947 and
ID NO: 2791, SEQ ID NO: 2948 иID NO: 2791, SEQ ID NO: 2948 and
ID NO: 2792, SEQ ID NO: 2949 иID NO: 2792, SEQ ID NO: 2949 and
ID NO: 2793, SEQ ID NO: 2950 иID NO: 2793, SEQ ID NO: 2950 and
ID NO: 2794, SEQ ID NO: 2951 иID NO: 2794, SEQ ID NO: 2951 and
ID NO: 2795, SEQ ID NO: 2952 иID NO: 2795, SEQ ID NO: 2952 and
ID NO: 2796, SEQ ID NO: 2953 иID NO: 2796, SEQ ID NO: 2953 and
ID NO: 2797, SEQ ID NO: 2954 иID NO: 2797, SEQ ID NO: 2954 and
ID NO: 2798, SEQ ID NO: 2955 иID NO: 2798, SEQ ID NO: 2955 and
ID NO: 2799, SEQ ID NO: 2956 иID NO: 2799, SEQ ID NO: 2956 and
ID NO: 2800, SEQ ID NO: 2957 иID NO: 2800, SEQ ID NO: 2957 and
ID NO: 2801, SEQ ID NO: 2958 иID NO: 2801, SEQ ID NO: 2958 and
ID NO: 2802, SEQ ID NO: 2959 иID NO: 2802, SEQ ID NO: 2959 and
ID NO: 2803, SEQ ID NO: 2960 иID NO: 2803, SEQ ID NO: 2960 and
ID NO: 2804, SEQ ID NO: 2961 иID NO: 2804, SEQ ID NO: 2961 and
ID NO: 2805, SEQ ID NO: 2962 иID NO: 2805, SEQ ID NO: 2962 and
ID NO: 2806, SEQ ID NO: 2963 иID NO: 2806, SEQ ID NO: 2963 and
ID NO: 2807, SEQ ID NO: 2964 иID NO: 2807, SEQ ID NO: 2964 and
- 249 040374- 249 040374
SEQ ID NO: 3121;SEQ ID NO: 3121;
SEQ ID NO: 2337, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3122;SEQ ID NO: 2337, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3122;
SEQ ID NO: 2338, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3123;SEQ ID NO: 2338, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3123;
SEQ ID NO: 2339, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3124;SEQ ID NO: 2339, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3124;
SEQ ID NO: 2340, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3125;SEQ ID NO: 2340, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3125;
SEQ ID NO: 2341, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3126;SEQ ID NO: 2341, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3126;
SEQ ID NO: 2342, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3127;SEQ ID NO: 2342, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3127;
SEQ ID NO: 2343, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3128;SEQ ID NO: 2343, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3128;
SEQ ID NO: 2344, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3129;SEQ ID NO: 2344, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3129;
SEQ ID NO: 2345, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3130;SEQ ID NO: 2345, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3130;
SEQ ID NO: 2346, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3131;SEQ ID NO: 2346, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3131;
SEQ ID NO: 2347, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3132;SEQ ID NO: 2347, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3132;
SEQ ID NO: 2348, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3133;SEQ ID NO: 2348, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3133;
SEQ ID NO: 2349, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3134;SEQ ID NO: 2349, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3134;
SEQ ID NO: 2350, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3135;SEQ ID NO: 2350, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3135;
SEQ ID NO: 2351, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3136;SEQ ID NO: 2351, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3136;
SEQ ID NO: 2352, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3137;SEQ ID NO: 2352, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3137;
SEQ ID NO: 2353, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3138;SEQ ID NO: 2353, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3138;
SEQ ID NO: 2354, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3139;SEQ ID NO: 2354, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 3139;
2494, SEQ ID NO: 2651, SEQ ID NO: 2808, SEQ ID NO: 2965и2494, SEQ ID NO: 2651, SEQ ID NO: 2808, SEQ ID NO: 2965 and
2495, SEQ ID NO: 2652, SEQ ID NO: 2809, SEQ ID NO: 2966и2495, SEQ ID NO: 2652, SEQ ID NO: 2809, SEQ ID NO: 2966 and
2496, SEQ ID NO: 2653, SEQ ID NO: 2810, SEQ ID NO: 2967и2496, SEQ ID NO: 2653, SEQ ID NO: 2810, SEQ ID NO: 2967 and
2497, SEQ ID NO: 2654, SEQ ID NO: 2811, SEQ ID NO: 2968и2497, SEQ ID NO: 2654, SEQ ID NO: 2811, SEQ ID NO: 2968 and
2498, SEQ ID NO: 2655, SEQ ID NO: 2812, SEQ ID NO: 2969и2498, SEQ ID NO: 2655, SEQ ID NO: 2812, SEQ ID NO: 2969 and
2499, SEQ ID NO: 2656, SEQ ID NO: 2813, SEQ ID NO: 2970и2499, SEQ ID NO: 2656, SEQ ID NO: 2813, SEQ ID NO: 2970 and
2500, SEQ ID NO: 2657, SEQ ID NO: 2814, SEQ ID NO: 2971и2500, SEQ ID NO: 2657, SEQ ID NO: 2814, SEQ ID NO: 2971 and
2501, SEQ ID NO: 2658, SEQ ID NO: 2815, SEQ ID NO: 2972и2501, SEQ ID NO: 2658, SEQ ID NO: 2815, SEQ ID NO: 2972 and
2502, SEQ ID NO: 2659, SEQ ID NO: 2816, SEQ ID NO: 2973и2502, SEQ ID NO: 2659, SEQ ID NO: 2816, SEQ ID NO: 2973 and
2503, SEQ ID NO: 2660, SEQ ID NO: 2817, SEQ ID NO: 2974и2503, SEQ ID NO: 2660, SEQ ID NO: 2817, SEQ ID NO: 2974 and
2504, SEQ ID NO: 2661, SEQ ID NO: 2818, SEQ ID NO: 2975и2504, SEQ ID NO: 2661, SEQ ID NO: 2818, SEQ ID NO: 2975 and
2505, SEQ ID NO: 2662, SEQ ID NO: 2819, SEQ ID NO: 2976и2505, SEQ ID NO: 2662, SEQ ID NO: 2819, SEQ ID NO: 2976 and
2506, SEQ ID NO: 2663, SEQ ID NO: 2820, SEQ ID NO: 2977и2506, SEQ ID NO: 2663, SEQ ID NO: 2820, SEQ ID NO: 2977 and
2507, SEQ ID NO: 2664, SEQ ID NO: 2821, SEQ ID NO: 2978и2507, SEQ ID NO: 2664, SEQ ID NO: 2821, SEQ ID NO: 2978 and
2508, SEQ ID NO: 2665, SEQ ID NO: 2822, SEQ ID NO: 2979и2508, SEQ ID NO: 2665, SEQ ID NO: 2822, SEQ ID NO: 2979 and
2509, SEQ ID NO: 2666, SEQ ID NO: 2823, SEQ ID NO: 2980и2509, SEQ ID NO: 2666, SEQ ID NO: 2823, SEQ ID NO: 2980 and
2510, SEQ ID NO: 2667, SEQ ID NO: 2824, SEQ ID NO: 2981и2510, SEQ ID NO: 2667, SEQ ID NO: 2824, SEQ ID NO: 2981 and
2511, SEQ ID NO: 2668, SEQ ID NO: 2825, SEQ ID NO: 2982и и SEQ ID NO: 2355, SEQ ID NO: 2512, SEQ ID NO: 2669, SEQ ID NO: 2826, SEQ ID NO: 2983 и2511, SEQ ID NO: 2668, SEQ ID NO: 2825, SEQ ID NO: 2982 and SEQ ID NO: 2355, SEQ ID NO: 2512, SEQ ID NO: 2669, SEQ ID NO: 2826, SEQ ID NO: 2983 and
SEQ ID NO: 3140.SEQ ID NO: 3140.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок включает в себя 1, 2, 3, 4, 5 или 6 вариантных форм CDR, перечисленных в табл. 4A и 4B, каждая из которых имеет по меньшей мере 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с последовательностью CDR, приведенной в табл. 4A и 4B. Некоторые антигенсвязывающие белки включают в себя 1, 2, 3, 4, 5 или 6 CDR, перечисленные в табл. 4A и 4B, каждая из которых или все вместе отличаются не больше чем на 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот от перечисленных CDR в данной таблице. В различных других вариантах осуществления антигенсвязывающий белок получают из таких антител. Например, в одном аспекте антигенсвязывающий белок содержит 1, 2, 3, 4, 5 или все 6 CDR, перечисленных в одной из строк для любого конкретного антитела, приведенного в табл. 4A и 4B. В другом аспекте антигенсвязывающий белок включает в себя 1, 2, 3, 4, 5 или 6 вариантных форм CDR, указанных в одной из строк для антитела в табл. 4A и 4B, каждая из CDR имеет по меньшей мере 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с последовательностью CDR, приведенной в табл. 4A и 4B. Некоторые антигенсвязывающие белки включают в себя 1, 2, 3, 4, 5 или 6 CDR, перечисленных в одной из строк табл. 4A и 4B, каждая из которых отличается не больше чем на 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот от перечисленных в данных таблицах CDR. В другом аспекте антигенсвязывающий белок содержит все 6 CDR, перечисленных в строке табл. 4A и 4B, и общее количество аминокислотных замен в CDR в совокупности составляет не больше чем 1, 2, 3, 4 или 5 амино кислот.In another aspect, the antigen-binding protein includes 1, 2, 3, 4, 5, or 6 variant CDR forms listed in Table. 4A and 4B, each of which has at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% sequence identity with the CDR sequence shown in Table 4A. 4A and 4B. Some antigen-binding proteins include 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs listed in Table. 4A and 4B, each or all of which differ by no more than 1, 2, 3, 4, or 5 amino acids from the listed CDRs in this table. In various other embodiments, the antigen binding protein is derived from such antibodies. For example, in one aspect, the antigen-binding protein contains 1, 2, 3, 4, 5, or all 6 CDRs listed in one of the rows for any particular antibody shown in Table. 4A and 4B. In another aspect, the antigen-binding protein includes 1, 2, 3, 4, 5, or 6 variant forms of the CDRs listed in one of the rows for the antibody in Table. 4A and 4B, each of the CDRs has at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% sequence identity with the CDR sequence shown in Table 4A. 4A and 4B. Some antigen-binding proteins include 1, 2, 3, 4, 5 or 6 CDRs listed in one of the rows of Table. 4A and 4B, each differing by no more than 1, 2, 3, 4, or 5 amino acids from those listed in these CDR tables. In another aspect, the antigen-binding protein contains all 6 CDRs listed in the row of the table. 4A and 4B, and the total number of amino acid substitutions in the CDRs is no more than 1, 2, 3, 4, or 5 amino acids in total.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит легкую цепь, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 472-628. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 472-628. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит легкую цепь, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 472-628, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоя- 250 040374 щей из SEQ ID NO: 472-628.In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a light chain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 472-628. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a heavy chain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 472-628. In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a light chain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 472-628 and a heavy chain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 250 040374 472-628.
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NO легкой цепи, содержащей SEQ ID NOlight chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain , containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing SEQ ID NO light chain, with containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing light chain SEQ ID NO, containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ ID NO of a light chain containing SEQ light chain ID NO containing SEQ light chain NO containing SEQ ID light chain NO containing SEQ ID light chain NO containing light chain SEQ ID NO light chain containing SEQ ID light chain NO containing SEQ ID light chain NO containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO light chain containing SEQ ID NO
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит комбинацию легкой цепи и тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей изIn one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a combination of a light chain and a heavy chain selected from the group consisting of
315, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 472;315, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 472;
316, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 473;316, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 473;
317, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 474;317 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 474;
318, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 475;318, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 475;
319, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 476;319, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 476;
320, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 477;320, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 477;
321, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 478;321, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 478;
322, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 479;322, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 479;
323, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 480;323, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 480;
324, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 481;324, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 481;
325, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 482;325, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 482;
326, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 483;326, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 483;
327, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 484;327, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 484;
328, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 485;328, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 485;
329, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 486;329, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 486;
330, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487;330, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 487;
331, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 488;331, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 488;
332, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 489;332, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 489;
333, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 490;333, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 490;
334, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 491;334, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 491;
335, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 492;335, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 492;
336, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493;336, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 493;
337, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 494;337 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 494;
338, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 495;338, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 495;
339, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 496;339, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 496;
340, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 497;340, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 497;
341, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 498;341, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 498;
342, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 499;342, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 499;
343, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 500;343, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 500;
344, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 501;344, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 501;
345, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 502;345, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 502;
346, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 503;346, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 503;
347, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 504;347, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 504;
348, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 505;348, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 505;
349, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 506;349, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 506;
350, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 507;350, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 507;
351, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 508;351, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 508;
352, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 509;352, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 509;
353, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 510;353, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 510;
354, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 511;354, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 511;
355, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 512;355, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 512;
356, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 513;356, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 513;
357, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 514;357, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 514;
358, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 515;358, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 515;
359, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 516;359, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 516;
360, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 517;360, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 517;
361, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 518;361, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 518;
362, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 519;362, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 519;
363, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 520;363, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 520;
364, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 521;364, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 521;
365, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 522;365, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 522;
366, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 523;366, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 523;
367, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 524;367, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 524;
368, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 525;368, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 525;
369, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 526;369, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 526;
370, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 527;370, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 527;
371, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 528;371, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 528;
372, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 529;372, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 529;
373, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 530;373, and a heavy chain containing SEQ ID NO: 530;
- 251 040374 легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 374, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 375, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 376, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 377, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 378, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 379, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 380, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 381, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 382, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 383, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 384, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 385, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 386, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 387, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 388, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 389, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 390, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 391, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 392, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 393, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 394, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 395, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 396, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 397, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 398, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 399, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 400, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 401, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 402, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 403, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 404, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 405, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 406, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 407, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 408, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 409, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 410, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 411, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 412, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 413, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 414, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 415, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 416, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 417, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 418, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 419, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 420, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 421, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 422, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 423, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 424, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 425, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 426, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 427, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 428, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 429, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 430, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 431, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 432, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 433, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 434, и легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 435, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 531;- 251 040374 a light chain containing SEQ ID NO: 374 and a light chain containing SEQ ID NO: 375 and a light chain containing SEQ ID NO: 376 and a light chain containing SEQ ID NO: 377 and a light chain, containing SEQ ID NO: 378 and a light chain containing SEQ ID NO: 379 and a light chain containing SEQ ID NO: 380 and a light chain containing SEQ ID NO: 381 and a light chain containing SEQ ID NO: 382 , and a light chain containing SEQ ID NO: 383, and a light chain containing SEQ ID NO: 384, and a light chain containing SEQ ID NO: 385, and a light chain containing SEQ ID NO: 386, and a light chain containing SEQ ID NO: 387 and a light chain containing SEQ ID NO: 388 and a light chain containing SEQ ID NO: 389 and a light chain containing SEQ ID NO: 390 and a light chain containing SEQ ID NO: 391, and a light chain containing SEQ ID NO: 392 and a light chain containing SEQ ID NO: 393 and a light chain containing SEQ ID NO: 394 and a light chain containing SEQ ID NO: 395 and a light chain containing SEQ ID NO: 396, and a light chain containing her SEQ ID NO: 397, and a light chain containing SEQ ID NO: 398, and a light chain containing SEQ ID NO: 399, and a light chain containing SEQ ID NO: 400, and a light chain containing SEQ ID NO: 401 , and a light chain containing SEQ ID NO: 402, and a light chain containing SEQ ID NO: 403, and a light chain containing SEQ ID NO: 404, and a light chain containing SEQ ID NO: 405, and a light chain containing SEQ ID NO: 406 and a light chain containing SEQ ID NO: 407 and a light chain containing SEQ ID NO: 408 and a light chain containing SEQ ID NO: 409 and a light chain containing SEQ ID NO: 410, and a light chain containing SEQ ID NO: 411 and a light chain containing SEQ ID NO: 412 and a light chain containing SEQ ID NO: 413 and a light chain containing SEQ ID NO: 414 and a light chain containing SEQ ID NO: 415 and a light chain containing SEQ ID NO: 416 and a light chain containing SEQ ID NO: 417 and a light chain containing SEQ ID NO: 418 and a light chain containing SEQ ID NO: 419, and a light chain comprising SEQ ID NO: 420 and a light chain containing SEQ ID NO: 421 and a light chain containing SEQ ID NO: 422 and a light chain containing SEQ ID NO: 423 and a light chain containing SEQ ID NO: 424 and a light chain containing SEQ ID NO: 425 , and a light chain containing SEQ ID NO: 426, and a light chain containing SEQ ID NO: 427, and a light chain containing SEQ ID NO: 428, and a light chain containing SEQ ID NO: 429, and a light chain containing SEQ ID NO: 430 and a light chain containing SEQ ID NO: 431 and a light chain containing SEQ ID NO: 432 and a light chain containing SEQ ID NO: 433 and a light chain containing SEQ ID NO: 434, and a light chain containing SEQ ID NO: 435 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 531;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 532;a heavy chain containing SEQ ID NO: 532;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 533;a heavy chain containing SEQ ID NO: 533;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 534;a heavy chain containing SEQ ID NO: 534;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 535;a heavy chain containing SEQ ID NO: 535;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 536;a heavy chain containing SEQ ID NO: 536;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 537;a heavy chain containing SEQ ID NO: 537;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 538;a heavy chain containing SEQ ID NO: 538;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 539;a heavy chain containing SEQ ID NO: 539;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 540;a heavy chain containing SEQ ID NO: 540;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 541;a heavy chain containing SEQ ID NO: 541;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 542;a heavy chain containing SEQ ID NO: 542;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 543;a heavy chain containing SEQ ID NO: 543;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 544;a heavy chain containing SEQ ID NO: 544;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 545;a heavy chain containing SEQ ID NO: 545;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 546;a heavy chain containing SEQ ID NO: 546;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 547;a heavy chain containing SEQ ID NO: 547;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 548;a heavy chain containing SEQ ID NO: 548;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 549;a heavy chain containing SEQ ID NO: 549;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 550;a heavy chain containing SEQ ID NO: 550;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 551;a heavy chain containing SEQ ID NO: 551;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 552;a heavy chain containing SEQ ID NO: 552;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 553;a heavy chain containing SEQ ID NO: 553;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 554;a heavy chain containing SEQ ID NO: 554;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 555;a heavy chain containing SEQ ID NO: 555;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 556;a heavy chain containing SEQ ID NO: 556;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 557;a heavy chain containing SEQ ID NO: 557;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 558;a heavy chain containing SEQ ID NO: 558;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 559;a heavy chain containing SEQ ID NO: 559;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 560;a heavy chain containing SEQ ID NO: 560;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 561;a heavy chain containing SEQ ID NO: 561;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 562;a heavy chain containing SEQ ID NO: 562;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 563;a heavy chain containing SEQ ID NO: 563;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 564;a heavy chain containing SEQ ID NO: 564;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 565;a heavy chain containing SEQ ID NO: 565;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 566;a heavy chain containing SEQ ID NO: 566;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 567;a heavy chain containing SEQ ID NO: 567;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 568;a heavy chain containing SEQ ID NO: 568;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 569;a heavy chain containing SEQ ID NO: 569;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 570;a heavy chain containing SEQ ID NO: 570;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 571;a heavy chain containing SEQ ID NO: 571;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 572;a heavy chain containing SEQ ID NO: 572;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 573;a heavy chain containing SEQ ID NO: 573;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 574;a heavy chain containing SEQ ID NO: 574;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 575;a heavy chain containing SEQ ID NO: 575;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 576;a heavy chain containing SEQ ID NO: 576;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 577;a heavy chain containing SEQ ID NO: 577;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 578;a heavy chain containing SEQ ID NO: 578;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 579;a heavy chain containing SEQ ID NO: 579;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 580;a heavy chain containing SEQ ID NO: 580;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 581;a heavy chain containing SEQ ID NO: 581;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 582;a heavy chain containing SEQ ID NO: 582;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 583;a heavy chain containing SEQ ID NO: 583;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 584;a heavy chain containing SEQ ID NO: 584;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 585;a heavy chain containing SEQ ID NO: 585;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 586;a heavy chain containing SEQ ID NO: 586;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 587;a heavy chain containing SEQ ID NO: 587;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 588;a heavy chain containing SEQ ID NO: 588;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 589;a heavy chain containing SEQ ID NO: 589;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 590;a heavy chain containing SEQ ID NO: 590;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 591;a heavy chain containing SEQ ID NO: 591;
тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 592;a heavy chain containing SEQ ID NO: 592;
- 252 040374 легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 436, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 593;- 252 040374 a light chain containing SEQ ID NO: 436 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 593;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 437, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 594;a light chain containing SEQ ID NO: 437 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 594;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 438, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 595;a light chain containing SEQ ID NO: 438 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 595;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 439, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 596;a light chain containing SEQ ID NO: 439 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 596;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 440, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 597;a light chain containing SEQ ID NO: 440 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 597;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 441, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 598;a light chain containing SEQ ID NO: 441 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 598;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 442, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 599;a light chain containing SEQ ID NO: 442 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 599;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 443, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 600;a light chain containing SEQ ID NO: 443 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 600;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 444, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 601;a light chain containing SEQ ID NO: 444 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 601;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 445, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 602;a light chain containing SEQ ID NO: 445 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 602;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 446, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 603;a light chain containing SEQ ID NO: 446 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 603;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 447, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 604;a light chain containing SEQ ID NO: 447 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 604;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 448, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 605;a light chain containing SEQ ID NO: 448 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 605;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 449, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 606;a light chain containing SEQ ID NO: 449 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 606;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 450, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 607;a light chain containing SEQ ID NO: 450 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 607;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 451, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 608;a light chain containing SEQ ID NO: 451 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 608;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 452, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 609;a light chain containing SEQ ID NO: 452 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 609;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 453, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 610;a light chain containing SEQ ID NO: 453 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 610;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 454, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 611;a light chain containing SEQ ID NO: 454 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 611;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 455, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 612;a light chain containing SEQ ID NO: 455 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 612;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 456, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 613;a light chain containing SEQ ID NO: 456 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 613;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 457, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 614;a light chain containing SEQ ID NO: 457 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 614;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 458, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 615;a light chain containing SEQ ID NO: 458 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 615;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 459, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 616;a light chain containing SEQ ID NO: 459 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 616;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 460, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 617;a light chain containing SEQ ID NO: 460 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 617;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 461, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 618;a light chain containing SEQ ID NO: 461 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 618;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 462, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 619;a light chain containing SEQ ID NO: 462 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 619;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 463, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 620;a light chain containing SEQ ID NO: 463 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 620;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 464, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 621;a light chain containing SEQ ID NO: 464 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 621;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 465, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 622;a light chain containing SEQ ID NO: 465 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 622;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 466, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 623;a light chain containing SEQ ID NO: 466 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 623;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 467, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 624;a light chain containing SEQ ID NO: 467 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 624;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 468, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 625;a light chain containing SEQ ID NO: 468 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 625;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 469, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 626;a light chain containing SEQ ID NO: 469 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 626;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 470, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 627;a light chain containing SEQ ID NO: 470 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 627;
легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 471, и тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 628.a light chain containing SEQ ID NO: 471 and a heavy chain containing SEQ ID NO: 628.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит легкую цепь, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18852014. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит тяжелую цепь, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2042-2198. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит легкую цепь, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1885-2014, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2042-2198.In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a light chain that is encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 18852014. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a heavy chain that is encoded by a polynucleotide sequence selected from the group, consisting of SEQ ID NO: 2042-2198. In one embodiment, the antibody or fragment thereof contains a light chain that is encoded by a polynucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1885-2014 and a heavy chain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2042- 2198.
В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент содержит комбинацию вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1885, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2042;In one embodiment, the antibody or fragment thereof comprises a combination of a light chain variable region and a heavy chain variable region selected from the group consisting of a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1885, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence, containing SEQ ID NO: 2042;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1886, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2043;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1886, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2043;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1887, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2044;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1887, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2044;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1888, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2045;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1888, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2045;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1889, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2046;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1889, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2046;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
- 253 040374- 253 040374
SEQ ID NO: 1890, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2047;SEQ ID NO: 1890, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2047;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1891, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2048;SEQ ID NO: 1891, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2048;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1892, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2049;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1892, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2049;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1893, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2050;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1893, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2050;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1894, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2051;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1894, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2051;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1895, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2052;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1895, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2052;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1896, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2053;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1896, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2053;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1897, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2054;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1897, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2054;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1898, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2055;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1898, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2055;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1899, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2056;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1899, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2056;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1900, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2057;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1900, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2057;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1901, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2058;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1901, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2058;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1902, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2059;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1902, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2059;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1903, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2060;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1903, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2060;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1904, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2061;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1904, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2061;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1905, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2062;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1905, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2062;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1906, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2063;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1906, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2063;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1907, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2064;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1907, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2064;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1908, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2065;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1908, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2065;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1909, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2066;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1909, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2066;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1910, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2067;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1910, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2067;
- 254 040374 легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей- 254 040374 light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1911, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2068;SEQ ID NO: 1911, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2068;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1912, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2069;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1912, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2069;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1913, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2070;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1913, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2070;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1914, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2071;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1914, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2071;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1915, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2072;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1915, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2072;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1916, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2073;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1916, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2073;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1917, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2074;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1917, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2074;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1918, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2075;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1918, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2075;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1919, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2076;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1919, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2076;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1920, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2077;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1920, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2077;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1921, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2078;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1921, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2078;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1922, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2079;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1922, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2079;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1923, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2080;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1923, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2080;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1924, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2081;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1924, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2081;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1925, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2082;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1925, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2082;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1926, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2083;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1926, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2083;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1927, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2084;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1927, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2084;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1928, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2085;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1928, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2085;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1929, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2086;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1929, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2086;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1930, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2087;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1930, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2087;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1931, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содер- 255 040374 жащей SEQ ID NO: 2088;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1931, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2088;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1932, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2089;SEQ ID NO: 1932, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2089;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1933, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2090;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1933, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2090;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1934, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2091;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1934, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2091;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1935, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2092;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1935, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2092;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1936, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2093;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1936, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2093;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1937, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2094;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1937, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2094;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1938, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2095;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1938, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2095;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1939, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2096;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1939, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2096;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1940, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2097;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1940, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2097;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1941, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2098;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1941, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2098;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1942, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2099;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1942, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2099;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1943, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2100;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1943, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2100;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1944, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2101;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1944, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2101;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1945, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2102;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1945, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2102;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1946, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2103;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1946, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2103;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1947, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2104;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1947, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2104;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1948, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2105;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1948, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2105;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1949, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2106;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1949, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2106;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1950, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2107;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1950, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2107;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1951, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2108;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1951, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2108;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
- 256 040374- 256 040374
SEQ ID NO: 1952, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2109;SEQ ID NO: 1952, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2109;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1953, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2110;SEQ ID NO: 1953, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2110;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1954, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2111;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1954, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2111;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1955, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2112;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1955, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2112;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1956, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2113;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1956, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2113;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1957, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2114;a light chain encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1957 and a heavy chain encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2114;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1958, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2115;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1958, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2115;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1959, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2116;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1959, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2116;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1960, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2117;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1960, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2117;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1961, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2118;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1961, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2118;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1962, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2119;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1962, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2119;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1963, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2120;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1963, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2120;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1964, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2121;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1964, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2121;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1965, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2122;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1965, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2122;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1966, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2123;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1966, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2123;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1967, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2124;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1967, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2124;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1968, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2125;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1968, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2125;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1969, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2126;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1969, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2126;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1970, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2127;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1970, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2127;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1971, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2128;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1971, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2128;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1972, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2129;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1972, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2129;
- 257 040374 легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей- 257 040374 light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1973, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2130;SEQ ID NO: 1973, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2130;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1974, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2131;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1974, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2131;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1975, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2132;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1975, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2132;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1976, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2133;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1976, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2133;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1977, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2134;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1977, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2134;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1978, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2135;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1978, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2135;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1979, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2136;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1979, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2136;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1980, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2137;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1980, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2137;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1981, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2138;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1981, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2138;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1982, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2139;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1982, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2139;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1983, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2140;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1983, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2140;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1984, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2141;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1984, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2141;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1985, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2142;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1985, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2142;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1986, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2143;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1986, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2143;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1987, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2144;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1987, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2144;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1988, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2145;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1988, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2145;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1989, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2146;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1989, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2146;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1990, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2147;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1990, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2147;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1991, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2148;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1991, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2148;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1992, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2149;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1992, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2149;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1993, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содер- 258 040374 жащей SEQ ID NO: 2150;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1993, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2150;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 1994, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2151;SEQ ID NO: 1994, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2151;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1995, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2152;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1995, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2152;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1996, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2153;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1996, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2153;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1997, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2154;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1997, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2154;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1998, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2155;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1998, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2155;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 1999, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2156;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 1999, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2156;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2000, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2157;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2000, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2157;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2001, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2158;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2001, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2158;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2002, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2159;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2002, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2159;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2003, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2160;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2003, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2160;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2004, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2161;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2004, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2161;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2005, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2162;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2005, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2162;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2006, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2163;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2006, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2163;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2007, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2164;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2007, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2164;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2008, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2165;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2008, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2165;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2009, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2166;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2009, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2166;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2010, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2167;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2010, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2167;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2011, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2168;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2011, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2168;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2012, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2169;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2012, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2169;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2013, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2170;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2013, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2170;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
- 259 040374- 259 040374
SEQ ID NO: 2014, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2171;SEQ ID NO: 2014, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2171;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащейlight chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 2015, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2172;SEQ ID NO: 2015, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2172;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2016, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2173;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2016, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2173;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2017, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2174;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2017, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2174;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2018, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2175;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2018, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2175;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2019, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2176;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2019, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2176;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2020, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2177;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2020, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2177;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2021, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2178;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2021, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2178;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2022, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2179;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2022, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2179;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2023, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2180;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2023, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2180;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2024, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2181;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2024, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2181;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2025, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2182;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2025, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2182;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2026, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2183;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2026, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2183;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2027, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2184;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2027, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2184;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2028, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2185;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2028, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2185;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2029, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2186;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2029, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2186;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2030, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2187;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2030, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2187;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2031, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2188;a light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2031, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2188;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2032, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2189;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2032, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2189;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2033, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2190;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2033, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2190;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2034, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2191;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2034, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2191;
- 260 040374 легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей- 260 040374 light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing
SEQ ID NO: 2035, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2192;SEQ ID NO: 2035, and the heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2192;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2036, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2193;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2036, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2193;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2037, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2194;a light chain encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2037 and a heavy chain encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2194;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2038, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2195;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2038, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2195;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2039, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2196;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2039, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2196;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2040, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2197;a light chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2040, and a heavy chain, which is encoded by a polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2197;
легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2041, и тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 2198.the light chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2041, and the heavy chain, which is encoded by the polynucleotide sequence containing SEQ ID NO: 2198.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 123-134 SEQ ID NO: 3141. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах перемежающегося эпитопа из остатков 29-30 и 123-134 SEQ ID NO: 3141. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из G29, Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, R101, L111, W112, R113, H115, T116, C118, E119, N120, E122, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 и L134. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 и L134. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 и L134. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 и L134. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 и L134.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 123-134 of SEQ ID NO: 3141. In one embodiment, the antibody or fragment thereof binds to GIPR in within the intermittent epitope of residues 29-30 and 123-134 of SEQ ID NO: 3141. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less along at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of G29, Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, R101, L111, W112, R113, H115, T116, C118, E119, N120, E122, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 and L134. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 and L134. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 and L134. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12 or 13 GIPR residues (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 and L134. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10 or 11 GIPR residues (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 and L134.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R101, R113, H115, E119, K123, E125, L128, D129, L132 и I133. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 и I133. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из K123, E125, L128, D129, L132 и I133. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 и I133. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5 или 6 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из K123, E125,In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R101, R113, H115, E119, K123, E125, L128, D129, L132 and I133. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 and I133. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of K123, E125, L128, D129, L132 and I133. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 GIPR residues. (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 and I133. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, or 6 GIPR residues (SEQ ID NO : 3141) selected from the group consisting of K123, E125,
- 261 040374- 261 040374
L128, D129, L132 и I133.L128, D129, L132 and I133.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 102-107 SEQ ID NO: 3141. В одном варианте осуществления, антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах перемежающегося эпитопа из остатков 60-63 и 102-107 SEQ ID NO: 3141. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, W39, E40, R43, Q47, A60, C61, N62, G63, S64, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, N77, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, L100, R101, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, Q108, W109, G110, L111, W112, R113, D114, H115, T116, Q117, C118, E119, N120 и P121. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 и G110. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 и G107. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 остатков GIPR (SEQ ID nO: 3141), выбранных из группы, состоящей из Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 и G110. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 и G107.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 102-107 of SEQ ID NO: 3141. In one embodiment, the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the intermittent epitope of residues 60-63 and 102-107 of SEQ ID NO: 3141. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, W39, E40, R43, Q47, A60, C61, N62, G63 , S64, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, N77, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, L100, R101, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, Q108, W109, G110 , L111, W112, R113, D114, H115, T116, Q117, C118, E119, N120 and P121. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 and G110. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 and G107. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14 or 15 GIPR residues (SEQ ID nO: 3141) selected from the group consisting of Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 and G110. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 GIPR residues (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 and G107.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из T31, A32, L35, Y36, W39, N62, S64, F65, D66, M67, Y68, W71, Y87, L88, P89, W90, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, R113, D114, H115, T116 и E119. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 и T116. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 и T116. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 и T116. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 остатков GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранных из группы, состоящей из R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 и T116.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of T31, A32, L35, Y36, W39, N62, S64, F65, D66, M67, Y68, W71, Y87, L88, P89, W90, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, R113, D114, H115, T116 and E119. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 and T116. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 and T116. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14 or 15 GIPR residues (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 and T116. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10 or 11 GIPR residues (SEQ ID NO: 3141) selected from the group consisting of R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 and T116.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, P85, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, R113, D114, H115, C118, E119, N120 и P121. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, H115, E119 и N120. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из E34, L111, W112 и N120.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, P85, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, R113, D114, H115, C118, E119, N120 and P121. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, H115, E119 and N120. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of E34, L111, W112 and N120.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 102-107 SEQ ID NO: 3141. В одном варианте осуществления антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах перемежающегося эпитопа из остатков 60-63 и 102-107 SEQ ID NO: 3141. В некоIn some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 102-107 of SEQ ID NO: 3141. In one embodiment, the antibody or fragment thereof binds to GIPR in within the intermittent epitope of residues 60-63 and 102-107 of SEQ ID NO: 3141. In some
- 262 040374 торых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, R101, L111, R113, D114, H115, T116, C118, E119 и N120. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 8 ангстрем или меньше от Q30 GIPR (SEQ ID NO: 3141).- 262 040374 In other embodiments, when the antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from group consisting of Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, R101, L111, R113, D114, H115, T116, C118, E119 and N120. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 8 angstroms or less from Q30 GIPR (SEQ ID NO: 3141).
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30, T31, A32, G33, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R113, H115 и E119. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка GIPR (SEQ ID NO: 3141), выбранного из группы, состоящей из Q30 и T31. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, антитело или его фрагмент, когда связано с GIPR, размещается на расстоянии 5 ангстрем или меньше от Q30 и T31 GIPR (SEQ ID NO: 3141).In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of Q30, T31, A32, G33, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R113, H115 and E119. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one GIPR residue (SEQ ID NO: 3141) selected from the group, consisting of Q30 and T31. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the antibody or fragment thereof, when associated with GIPR, is located 5 angstroms or less from Q30 and T31 of the GIPR (SEQ ID NO: 3141).
В некоторых аспектах изобретение включает антитело, которое связывается с GIPR, причем антитело связывается с GIPR и уменьшает вероятность того, что GIPR связывается с GIP.In some aspects, the invention includes an antibody that binds to GIPR, wherein the antibody binds to GIPR and reduces the likelihood that GIPR binds to GIP.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 28-108 SEQ ID NO: 231 тяжелой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 и D108, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 или 44 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 и D108, соответствующих тяжелой цепи SEQ ID NO: 231. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 и V105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 и V105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 28-108 of SEQ ID NO: 231 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, F29, S30, N31, Y32 , G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74 , S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106, and D108, of the corresponding heavy chain of SEQ ID NO: 231. GIPR, GIPR is placed 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, or 44 residues heavy chain of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58 , Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103 , G104, V105, V106, and D108 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody, or a fragment thereof selected from the group consisting of S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101 , I102, F103, and V105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, or 24 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof, selected from the group consisting of from S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 and V105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 29-96 SEQ ID NO: 74 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 29-96 of SEQ ID NO: 74 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of V29, S30, S31, N32, L33 , L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95, and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74. 8 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of from V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N32, Y49, Y91, N92 , N93, W94, and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74.
- 263 040374- 263 040374
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 28-108 SEQ ID NO: 231 тяжелой цепи антитела или его фрагмента, и в пределах области, соответствующей остаткам 29-96 SEQ ID NO: 74 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 и D108, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 или 44 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 и D108, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 28-108 of SEQ ID NO: 231 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof, and within the region corresponding to residues 29-96 of SEQ ID NO: 74 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, F29, S30, N31, Y32 , G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74 , S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 and D108 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231; and 8 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95, and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, when the antibody or fragment thereof is bound to GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, or 44 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 and D108, corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231; and 8 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group, consisting of V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 и V105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 и V105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 231; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 и L96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 74.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N31, Y32, W52, F53 , D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 and V105, corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231; and 5 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94, and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74. B in some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, or 24 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 and V105, corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 231; and 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 and L96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 74.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 1-118 SEQ ID NO: 294 тяжелой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 и W118, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или 32 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 и W118, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 1-118 of SEQ ID NO: 294 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q1, M2, S25, G26, Y27 , T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116 , V117 and W118 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294. In some embodiments, when the antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 or 32 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104 , G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 and W118 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 и D116, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 и D116, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294. В некоторых аспектах, изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 32-63 SEQ ID NO: 137 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагментIn some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of M2, G26, Y27, T28, Y32 , R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113, and D116, corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294. at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, or 17 residues of the heavy chain of the antibody or its fragment, selected from the group consisting of M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 and D116 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294. In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within a region corresponding to residues 32-63 of SEQ ID NO: 137 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof
- 264 040374 связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, 149, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 и F63, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 и F63, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137.- 264 040374 is associated with GIPR, GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, 149, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62, and F63 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with GIPR, GIPR placed 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21 an antibody light chain residue or fragment thereof selected from the group consisting of Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 and F63 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 или D61, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 или D61, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of L47, Y50, Q54, R55, P56 , S57, G58, V59, or D61 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, or D61 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 1-118 SEQ ID NO: 294 тяжелой цепи антитела или его фрагмента, и в пределах области, соответствующей остаткам 32-63 SEQ ID NO: 137 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 и W118, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 и F63, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или 32 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 и W118, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 и F63, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 и D116, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294; и 5 ангстрем или меньше по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 или D61, соответствующей легкой цепи SeQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 и D116, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 294; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 или D61, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 137.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 1-118 of SEQ ID NO: 294 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof, and within the region corresponding to residues 32-63 of SEQ ID NO: 137 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q1, M2, S25, G26, Y27 , T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116 , V117 and W118 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294; and 8 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62, and F63 corresponding to the light chain of SEQ ID NO:137. from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 28, 29, 30, 31, or 32 residues of the heavy chain of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 and W118, corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294; and 8 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21 light residues an antibody chain or fragment thereof selected from the group consisting of Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 and F63 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137. In some embodiments, when the antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 and D116 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294; and 5 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, or D61 corresponding to the light chain of SeQ ID NO: 137 In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16 or 17 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 and D116 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 294; and 5 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 or D61 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 137.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 26-110 SEQ ID NO: 208 тяжелой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 и Y110, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 и Y110, соответствуюIn some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 26-110 of SEQ ID NO: 208 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of G26, F27, T28, F29, S30 . NO: 208. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, or 27 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of G26, F27, T28 , F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 and Y110, match
- 265 040374 щей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208.- 265 040374 ca heavy chain SEQ ID NO: 208.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 и L106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 и L106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, Y31, F32, W52, Y53 , R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105, and L106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 208. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less of at least at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100 , T101, I102, F103, G104, V105 and L106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 208.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 29-96 SEQ ID NO: 51 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 и F96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из I29, R30, D31, Y32, L33, L46,148, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 и F96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 29-96 of SEQ ID NO: 51 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I29, R30, D31, Y32, L33 , L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94, and F96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, when the antibody or its fragment is associated with GIPR, GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I29, R30, D31, Y32, L33, L46,148, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56 , Q90, H91, N92, N93, Y94 and F96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 и Y94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 и Y94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Y32, Y49, G50, S53, Q55 , H91, N92, N93, and Y94 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 and Y94 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 26-110 SEQ ID NO: 208 тяжелой цепи антитела или его фрагмента, и в пределах области, соответствующей остаткам 29-96 SEQ ID NO: 51 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 и Y110, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, q90, H91, N92, N93, Y94 и F96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 и Y110, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 и F96, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 и L106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 и Y94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 и L106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 208; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 и Y94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 51.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 26-110 of SEQ ID NO: 208 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof, and within the region corresponding to residues 29-96 of SEQ ID NO: 51 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of G26, F27, T28, F29, S30 . NO: 208; and 8 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, q90, H91, N92, N93, Y94, and F96, corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51. from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 and Y110 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 208; and 8 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21 light residues antibody chain or fragment selected from the group consisting of I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 and F96 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, when the antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 and L106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 208; and 5 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93, and Y94 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51 In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 residues of the heavy an antibody or fragment chain selected from the group consisting of T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 and L106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 208; and 5 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 and Y94 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 51.
- 266 040374- 266 040374
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 30-106 SEQ ID NO: 171 тяжелой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 и Y106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 и Y106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 30-106 of SEQ ID NO: 171 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y33, Y52 , R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105, and Y106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less than at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 heavy chain residues of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31 , Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 and Y106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 и D105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 и D105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171. В некоторых аспектах, изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 27-94 SEQ ID NO: 14 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 и F94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 или 29 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 и F94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y52, R97 , D98, V99, A100, V101, A102, and D105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to GIPR, the GIPR is located at a distance of 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 and D105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171. In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 27-94 of SEQ ID NO: 14 light chain of an antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 8 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q27, G28, L29, I30, I31 , W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93, F94 corresponding light chain SEQ ID NO: 14. In some embodiments, when the antibody or fragment thereof is associated with GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, or 29 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71 , Q90, T91, N92, S93 and F94 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 14.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 и N92, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 и N92, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14.In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one light chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I30, I31, W32, L46, Y49 , S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91, and N92 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 14. at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I30, I31, W32, L46, Y49, S52 , S53, L54, Q55, S56, S67, T91 and N92 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 14.
В некоторых аспектах изобретение включает антитело или его фрагмент, которое связывается с GIPR, причем антитело или его фрагмент связывается с GIPR в пределах области, соответствующей остаткам 30-106 SEQ ID NO: 171 тяжелой цепи антитела или его фрагмента, и в пределах области, соответствующей остаткам 27-94 SEQ ID NO: 14 легкой цепи антитела или его фрагмента. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 и Y106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 и F94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 и Y106, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171; и 8 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 или 29 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 и F94, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14.In some aspects, the invention includes an antibody or fragment thereof that binds to GIPR, wherein the antibody or fragment thereof binds to GIPR within the region corresponding to residues 30-106 of SEQ ID NO: 171 of the heavy chain of the antibody or fragment thereof, and within the region corresponding to residues 27-94 of SEQ ID NO: 14 of the light chain of the antibody or fragment thereof. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y33, Y52 , R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 and Y106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171; and 8 angstroms or less from at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93, and F94 of the corresponding light chain of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, when the antibody or its fragment is associated with GIPR, GIPR is located at a distance of 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 residues of the heavy chain of the antibody or its a fragment selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 and Y106 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171; and 8 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 , 23, 24, 25, 26, 27, 28 or 29 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 and F94, corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 14.
В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от одного остатка тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 и D105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171; и 5 ангстрем или менее по меньIn some embodiments, when an antibody or fragment thereof is bound to a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least one heavy chain residue of the antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y52, R97 , D98, V99, A100, V101, A102 and D105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171; and 5 angstroms or less
- 267 040374 шей мере от одного остатка легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранного из группы, состоящей из I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 и N92, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления, когда антитело или его фрагмент связано с GIPR, GIPR размещается на расстоянии 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 остатков тяжелой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 и D105, соответствующей тяжелой цепи SEQ ID NO: 171; и 5 ангстрем или менее по меньшей мере от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 остатков легкой цепи антитела или его фрагмента, выбранных из группы, состоящей из I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 и N92, соответствующей легкой цепи SEQ ID NO: 14.- 267 040374 at least one light chain residue of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 and N92 corresponding to the light chain SEQ ID NO: 14. In some embodiments, when an antibody or fragment thereof is associated with a GIPR, the GIPR is located 5 angstroms or less from at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or 11 heavy chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 and D105 corresponding to the heavy chain of SEQ ID NO: 171; and 5 angstroms or less of at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13 light chain residues of an antibody or fragment thereof selected from the group consisting of I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 and N92 corresponding to the light chain of SEQ ID NO: 14.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок содержит полноразмерную легкую цепь и полноразмерную тяжелую цепь, как перечислено в одной из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 5. Некоторые антигенсвязывающие белки, которые предложены согласно изобретению, содержат полноразмерную легкую цепь и полноразмерную тяжелую цепь, как перечислено в одной из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 5, за исключением того, что одна или обе цепи отличаются от последовательности, указанной в таблице только 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотными остатками, причем каждое такое отличие в последовательности независимо представляет собой либо делецию, вставку, либо замену одной аминокислоты, при этом делеции, вставки и/или замены приводят не больше чем к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотным изменениям относительно полноразмерных последовательностей, указанных в табл. 5. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит полноразмерную легкую цепь и/или полноразмерную тяжелую цепь из табл. 5 с удаленным N-концевым метионином. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит полноразмерную легкую цепь и/или полноразмерную тяжелую цепь из табл. 5 с удаленным C-концевым лизином. Другие антигенсвязывающие белки также содержат полноразмерную легкую цепь и полноразмерную тяжелую цепь, как перечислено в одной из строк для одного из антител, перечисленных в табл. 5, за исключением того, что одна или обе цепи отличаются от последовательности, указанной в таблице, тем, что легкая цепь и/или тяжелая цепь содержит или состоит из последовательности аминокислот, которая имеет по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с аминокислотными последовательностями легкой цепи или тяжелой цепи, как указано в табл. 5.In another aspect, the antigen binding protein comprises a full length light chain and a full length heavy chain as listed in one of the rows for one of the antibodies listed in Table 1. 5. Some antigen-binding proteins, which are proposed according to the invention, contain a full-length light chain and a full-length heavy chain, as listed in one of the rows for one of the antibodies listed in table. 5, except that one or both chains differ from the sequence shown in the table only by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acid residues , each such sequence difference being independently either a deletion, insertion, or substitution of a single amino acid, wherein the deletions, insertions, and/or substitutions result in no more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 amino acid changes relative to the full-length sequences shown in table. 5. In one embodiment, the antigen-binding protein contains a full-length light chain and/or a full-length heavy chain from table. 5 with the N-terminal methionine removed. In one embodiment, the antigen-binding protein contains a full-length light chain and/or a full-length heavy chain from table. 5 with the C-terminal lysine removed. Other antigen-binding proteins also contain a full-length light chain and a full-length heavy chain, as listed in one of the rows for one of the antibodies listed in Table. 5, except that one or both chains differ from the sequence shown in the table in that the light chain and/or heavy chain contains or consists of an amino acid sequence that has at least 70, 75, 80, 85, 90 , 95, 96, 97, 98 or 99% sequence identity with the amino acid sequences of the light chain or heavy chain, as indicated in table. 5.
В другом варианте осуществления антигенсвязывающий белок состоит просто из полипептида легкой или тяжелой цепи, как указано в табл. 5.In another embodiment, the antigen-binding protein consists simply of a light or heavy chain polypeptide as shown in Table 1. 5.
В еще одном аспекте антигенсвязывающие белки, содержащие CDR, вариабельные домены и/или полноразмерные последовательности, перечисленные в табл. 3, 4A, 4B и 5, представляют собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, человеческое антитело, мультиспецифическое антитело или фрагмент антитела вышеизложенного. В другом варианте осуществления фрагмент антитела выделенных антигенсвязывающих белков, предложенных в данном документе, представляет собой фрагмент Fab, фрагмент Fab', фрагмент F(ab')2, фрагмент Fv, диатело или scFv на основе антитела с последовательностями, перечисленными в табл. 5.In another aspect, antigen-binding proteins containing CDRs, variable domains and/or full-length sequences listed in table. 3, 4A, 4B, and 5 are a monoclonal antibody, a chimeric antibody, a humanized antibody, a human antibody, a multispecific antibody, or an antibody fragment of the foregoing. In another embodiment, an antibody fragment of the isolated antigen-binding proteins provided herein is a Fab fragment, Fab' fragment, F(ab')2 fragment, Fv fragment, diabody, or scFv based antibody with the sequences listed in Table 1. 5.
В еще одном аспекте выделенный антигенсвязывающий белок, предложенный в табл. 5, может быть соединен с группой-маркером и может конкурировать за связывание с GIPR с антигенсвязывающим белком одного из выделенных антигенсвязывающих белков, предложенных в данном документе.In yet another aspect, the isolated antigen-binding protein provided in Table. 5 can be linked to a marker group and can compete for GIPR binding with an antigen-binding protein of one of the isolated antigen-binding proteins provided herein.
В другом варианте осуществления предложены антигенсвязывающие белки, которые конкурируют с одним из иллюстративных антител или функциональных фрагментов, описанных выше, за специфическое связывание с GIPR человека (например, SEQ ID NO: 3141). Такие антигенсвязывающие белки могут связываться с тем же эпитопом, что и один из описанных в данном документе антигенсвязывающих белков, или с перекрывающимся эпитопом. Ожидается, что антигенсвязывающие белки и фрагменты, которые конкурируют с иллюстративными антигенсвязывающими белками, будут показывать сходные функциональные свойства. Иллюстративные антигенсвязывающие белки и фрагменты включают в себя те, что описаны выше, включая в себя те, что с тяжелыми и легкими цепями, доменами вариабельной области и CDR, включенными в табл. 3, 4A, 4B и 5. Таким образом, в качестве конкретного примера предложенные антигенсвязывающие белки включают в себя те, которые конкурируют с антителом, имеющим все шесть CDR, перечисленных для любого антитела, представленного в табл. 4A и 4B; и VH и VL, перечисленные для любого антитела, представленного в табл.; или две легкие цепи и две тяжелые цепи, как указано для любого антитела, представленного в табл. 5.In another embodiment, antigen-binding proteins are provided that compete with one of the exemplary antibodies or functional fragments described above for specific binding to human GIPR (eg, SEQ ID NO: 3141). Such antigen-binding proteins may bind to the same epitope as one of the antigen-binding proteins described herein, or to an overlapping epitope. It is expected that antigen-binding proteins and fragments that compete with exemplary antigen-binding proteins will show similar functional properties. Illustrative antigen-binding proteins and fragments include those described above, including those with heavy and light chains, variable region domains, and CDRs included in Table. 3, 4A, 4B, and 5. Thus, as a specific example, proposed antigen-binding proteins include those that compete with an antibody having all six CDRs listed for any antibody shown in Table. 4A and 4B; and VH and VL listed for any antibody presented in the table.; or two light chains and two heavy chains, as indicated for any antibody presented in table. 5.
Предложенные антигенсвязывающие белки включают в себя моноклональные антитела, которые связываются с GIPR. Моноклональные антитела могут быть получены с применением любого метода, известного в данной области техники, например, путем иммортализации клеток селезенки, собранных из трансгенного животного после завершения плана иммунизации. Клетки селезенки могут быть иммортализированы с применением любого метода, известного в данной области техники, например, путем их слияния с клетками миеломы для получения гибридом. Клетки миеломы для применения в гибридомапродуцирующих способах гибридизации предпочтительно представляют собой клетки, которые не продуцируют антитела, обладают высокой эффективностью гибридизации и имеют нехватку ферментов,Proposed antigen-binding proteins include monoclonal antibodies that bind to GIPR. Monoclonal antibodies can be obtained using any method known in the art, for example, by immortalizing spleen cells harvested from a transgenic animal after completion of the immunization plan. Spleen cells can be immortalized using any method known in the art, such as by fusing them with myeloma cells to form hybridomas. Myeloma cells for use in hybridoma-producing hybridization methods are preferably cells that do not produce antibodies, have high hybridization efficiency, and are deficient in enzymes,
- 268 040374 которые делают их неспособными расти в определенных селективных средах, которые поддерживают рост только желаемых гибридных клеток (гибридомы). Примеры подходящих клеточных линий для применения в гибридизации мышей включают Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 и S194/5XXO Bul; примеры клеточных линий, применяемых в гибридизации крыс, включают в себя R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F и 4B210. Другие клеточные линии, применяемые для гибридизации клеток, представляют собой U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 и UC729-6. В некоторых случаях клеточную линию гибридомы получают иммунизацией животного (например, трансгенного животного, имеющего иммуноглобулиновые последовательности человека) иммуногеном GIPR; сбором клеток селезенки у иммунизированного животного; гибридизацией собранных клеток селезенки с линией клеток миеломы, тем самым получая клетки гибридомы; получением гибридомных клеточных линий из клеток гибридомы и определением гибридомной клеточной линии, которая продуцирует антитело, которое связывает полипептид GIPR. Такие гибридомные клеточные линии и анти-GIPR моноклональные антитела, продуцируемые ими, представляют собой аспекты данного изобретения.- 268 040374 which render them unable to grow in certain selective media which support the growth of only the desired hybrid cells (hybridomas). Examples of suitable cell lines for use in mouse hybridization include Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11 -X45-GTG 1.7 and S194/5XXO Bul; examples of cell lines used in rat hybridization include R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F and 4B210. Other cell lines used for cell hybridization are U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 and UC729-6. In some cases, a hybridoma cell line is obtained by immunizing an animal (eg, a transgenic animal having human immunoglobulin sequences) with a GIPR immunogen; collecting spleen cells from an immunized animal; hybridizing the harvested spleen cells with a myeloma cell line, thereby obtaining hybridoma cells; obtaining hybridoma cell lines from hybridoma cells; and determining a hybridoma cell line that produces an antibody that binds a GIPR polypeptide. Such hybridoma cell lines and the anti-GIPR monoclonal antibodies produced by them are aspects of the present invention.
Моноклональные антитела, секретируемые гибридомной клеточной линией, могут быть очищены с применением любого метода, известного в данной области техники. Гибридомы или мАт (моноклональные антитела) могут быть дополнительно скринированы для идентификации мАт с определенными свойствами, такими как способность увеличивать активность GIPR.Monoclonal antibodies secreted by a hybridoma cell line can be purified using any method known in the art. Hybridomas or mAbs (monoclonal antibodies) can be further screened to identify mAbs with certain properties, such as the ability to increase GIPR activity.
Также предложены химерные и гуманизированные антитела на основе вышеуказанных последовательностей. Моноклональные антитела для применения в качестве терапевтических агентов могут быть модифицированы различными способами перед применением. Одним из примеров является химерное антитело, которое представляет собой антитело, состоящее из сегментов белка из разных антител, которые ковалентно соединены для получения функциональных иммуноглобулиновых легких или тяжелых цепей или их иммунологически функциональных частей. В целом, как правило, часть тяжелой цепи и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителах, полученных из определенного вида или принадлежащих к определенному классу или подклассу антитела, тогда как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антитела. Для способов, относящихся к химерным антителам, см., например, патент США № 4816567 и Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, которые включены в данный документ посредством ссылки. Трансплантация CDR описана, например, в патентах США № 6180370, 5693762, 5693761, 5585089 и 5530101.Also proposed chimeric and humanized antibodies based on the above sequences. Monoclonal antibodies for use as therapeutic agents can be modified in various ways prior to use. One example is a chimeric antibody, which is an antibody composed of protein segments from different antibodies that are covalently linked to form functional immunoglobulin light or heavy chains, or immunologically functional portions thereof. In general, as a rule, part of the heavy chain and/or light chain is identical or homologous to the corresponding sequence in antibodies derived from a particular species or belonging to a particular class or subclass of antibodies, while the rest of the chain(s) is identical or homologous to the corresponding sequence in antibodies derived from a different species or belonging to a different class or subclass of an antibody. For methods relating to chimeric antibodies, see, for example, US patent No. 4816567 and Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. sci. USA, 81:6851-6855, which are incorporated herein by reference. CDR transplantation is described, for example, in US Pat. Nos. 6,180,370; 5,693,762; 5,693,761;
Как правило, целью получения химерного антитела является создание химерной конструкции, в которой количество аминокислот из вида предполагаемых пациентов является максимальным. Одним из примеров является CDR-трансплантированное антитело, в котором антитело содержит одну или большее количество определяющих комплементарность областей (CDR) из определенного вида или принадлежащих определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи(ей) антитела является идентичной или гомологичной соответствующей последовательности в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител. В случае применения на людях вариабельную область или отобранные CDR из антитела грызунов зачастую трансплантируют в антитело человека, заменяя встречающиеся в природе вариабельные области или CDR антитела человека. Одним из полезных типов химерного антитела является гуманизированное антитело. Как правило, гуманизированное антитело получают из моноклонального антитела, первоначально происходящего из животного, не являющегося человеком. Некоторые аминокислотные остатки в данном моноклональном антителе, как правило, из участков антитела, которые не распознают антиген, модифицируют так, чтобы они были гомологичными соответствующим остаткам в антителе человека соответствующего изотипа. Гуманизация может быть выполнена, например, с помощью разных способов посредством замены по меньшей мере участка вариабельной области антитела грызуна на соответствующие области антитела человека (см., например, патенты США № 5585089 и 5693762; Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536).Typically, the goal of obtaining a chimeric antibody is to create a chimeric construct in which the number of amino acids from the intended patient species is maximized. One example is a CDR-grafted antibody, in which the antibody contains one or more complementarity determining regions (CDRs) from a particular species or belonging to a particular class or subclass of antibodies, while the remainder of the antibody chain(s) is identical or homologous to the corresponding sequences in antibodies derived from a different species or belonging to a different class or subclass of antibodies. For use in humans, the variable region or selected CDRs from a rodent antibody are often transplanted into a human antibody, replacing the naturally occurring variable regions or CDRs of the human antibody. One useful type of chimeric antibody is a humanized antibody. Typically, a humanized antibody is derived from a monoclonal antibody originally derived from a non-human animal. Certain amino acid residues in a given monoclonal antibody, typically from regions of the antibody that do not recognize the antigen, are modified to be homologous to corresponding residues in the human antibody of the appropriate isotype. Humanization can be performed, for example, using various methods by replacing at least a portion of the variable region of a rodent antibody with the corresponding regions of a human antibody (see, for example, US patents No. 5585089 and 5693762; Jones et al., 1986, Nature, 321: 522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536).
В одном аспекте CDR вариабельных областей легкой и тяжелой цепи антител, предложенных в данном документе, трансплантируют в каркасные области (FR) из антител одного или разных филогенетических видов. Например, CDR вариабельных областей тяжелой и легкой цепей VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12 и/или VL1, и VL2 могут быть трансплантированы в консенсусные FR человека. Для создания консенсусных FR человека FR из нескольких аминокислотных последовательностей тяжелой цепи или легкой цепи человека могут быть выровнены для идентификации консенсусной аминокислотной последовательности. В других вариантах осуществления, FR тяжелой цепи или легкой цепи, раскрытые в данном документе, заменяют на FR из другой тяжелой цепи или легкой цепи. В одном аспекте редкие аминокислоты в FR тяжелой и легкой цепей антител к GIPR не заменяют, в то время как остальные аминокислоты FR заменяют. Редкая аминокислота представляет собой специфическую аминокислоту, которая находится в позиции, в которой данная определенная аминокислота обычно не встречается в FR. В альтернативном варианте трансплантированные вариабельные области изIn one aspect, the CDRs of the light and heavy chain variable regions of the antibodies provided herein are transplanted into framework regions (FRs) from antibodies of the same or different phylogenetic species. For example, CDRs of heavy and light chain variable regions VH1, V H 2, V H 3, V H 4, V H 5, V H 6, V H 7, V H 8, V H 9, V H 10, V H 11 , V H 12 and/or V L 1 and V L 2 can be transplanted into human consensus FRs. To generate human consensus FRs, FRs from multiple human heavy chain or light chain amino acid sequences can be aligned to identify a consensus amino acid sequence. In other embodiments, a heavy chain or light chain FR disclosed herein is replaced with a FR from a different heavy chain or light chain. In one aspect, the rare amino acids in the heavy and light chain FRs of the anti-GIPR antibodies are not replaced, while the rest of the FR amino acids are replaced. A rare amino acid is a specific amino acid that is in a position where that specific amino acid is not normally found in FR. Alternatively, transplanted variable regions from
- 269 040374 одной тяжелой или легкой цепи могут применяться с константной областью, которая отличается от константной области определенной тяжелой или легкой цепи, как описано в данном документе. В других вариантах осуществления трансплантированные вариабельные области являются частью одноцепочечного антитела Fv. В некоторых вариантах осуществления константные области из отличного от человека вида могут применяться наряду с вариабельной областью(ями) человека для получения гибридных антител.- 269 040374 one heavy or light chain can be used with a constant region that is different from the constant region of a specific heavy or light chain, as described in this document. In other embodiments, the grafted variable regions are part of a single chain Fv antibody. In some embodiments, constant regions from a non-human species can be used along with human variable region(s) to generate hybrid antibodies.
Также предложены полностью человеческие антитела к GIPR. Доступны способы получения полностью человеческих антител, специфических к данному антигену, исключающие воздействие антигена на людей (полностью человеческие антитела). Одним конкретным способом, предложенным для осуществления получения полностью человеческих антител, является гуманизация мышиной гуморальной иммунной системы. Внесение иммуноглобулиновых локусов человека (Ig) в геном мышей, у которых были инактивированы эндогенные гены Ig, является одним из способов получения полностью человеческих моноклональных антител (мАт) в мыши - животном, которое можно иммунизировать любым желаемым антигеном. Применение полностью человеческих антител может минимизировать иммуногенные и аллергические реакции, которые иногда могут быть вызваны введением людям в качестве терапевтических агентов мышиных или полученных с помощью мыши мАт.Fully human anti-GIPR antibodies are also provided. Methods are available to produce fully human antibodies specific for a given antigen, without exposure to the antigen in humans (fully human antibodies). One specific method proposed for the production of fully human antibodies is the humanization of the murine humoral immune system. Introduction of human immunoglobulin (Ig) loci into the genome of mice in which endogenous Ig genes have been inactivated is one way to generate fully human monoclonal antibodies (mAbs) in a mouse animal that can be immunized with any desired antigen. The use of fully human antibodies can minimize the immunogenic and allergic reactions that can sometimes be induced by administering murine or mouse-derived mAbs as therapeutic agents to humans.
Полностью человеческие антитела могут быть получены посредством иммунизации трансгенных животных (обычно мышей), которые способны продуцировать репертуар человеческих антител при отсутствии продукции эндогенного иммуноглобулина. Применяемые для этой цели антигены, как правило, содержат шесть или больше смежных аминокислот и необязательно конъюгированы с носителем, таким как гаптен. См., например, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551-2555; Jakobovits et al., 1993, Nature, 362:255-258; и Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol. 7:33. В одном примере такого способа трансгенных животных получают путем нейтрализации эндогенных иммуноглобулиновых локусов мыши, кодирующих тяжелые и легкие цепи иммуноглобулина мыши, и вставки в мышиный геном больших фрагментов геномной ДНК человека, содержащей локусы, которые кодируют белки тяжелых и легких цепей человека. Затем частично модифицированных животных, которые имеют неполный набор локусов иммуноглобулинов человека, подвергают кроссбридингу с целью получения животного, обладающего всеми желаемыми модификациями иммунной системы. После введения иммуногена эти трансгенные животные продуцируют антитела, которые являются иммуноспецифическими к данному иммуногену, но имеют скорее человеческие, а не мышиные аминокислотные последовательности, в том числе вариабельные области. Для дополнительной информации по таким способам см., например, WO 96/33735 и WO 94/02602. Дополнительные способы, касающиеся применения трансгенных мышей для получения антител человека, описаны в патентах США № 5545807; 6713610; 6673986; 6162963; 5545807; 6300129; 6255458; 5877397; 5874299 и 5545806; в публикациях PCT WO 91/10741, WO 90/04036 и в EP 546073B1 и EP 546073A1. Описанные выше трансгенные мыши, обозначенные в данном документе как мыши HuMab, содержат мини-локус гена иммуноглобулина человека, который кодирует неперестроенные последовательности тяжелых ([мю] и [гамма]) и легкой [каппа] цепей иммуноглобулина человека наряду с направленными мутациями, которые инактивируют эндогенные локусы [мю] и [каппа] цепей (Lonberg et al., 1994, Nature, 368:856-859). Соответственно, данные мыши проявляют сниженную экспрессию мышиных IgM или [каппа], и в ответ на иммунизацию введенные трансгены тяжелой и легкой цепей человека претерпевают переключение класса и соматическую мутацию с образованием высокоаффинных моноклональных антител IgG [каппа] человека (Lonberg et al., выше.; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546). Получение мышей HuMab подробно описано в Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Research, 20:6287-6295; Chen et al., 1993, International Immunology, 5:647-656; Tuaillon et al., 1994, J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., 1994, Nature, 368:856-859; Lonberg, 1994, Handbook of Exp. Pharmacology, 113:49-101; Taylor et al., 1994, International Immunology, 6:579-591; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546; Fishwild et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:845-851; указанные выше ссылки включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей. См. дополнительно патенты США № 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5789650; 5877397; 5661016; 5814318; 5874299 и 5770429; а также 5545807; международные публикации № WO 93/1227; WO 92/22646; и WO 92/03918, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей. Технологии, применяемые для получения человеческих антител в этих трансгенных мышах, описаны также в WO 98/24893 и в Mendez et al., 1997, Nature Genetics, 15:146-156, которые включены в данный документ посредством ссылки. Например, для создания человеческих моноклональных антител к GIPR могут быть использованы штаммы трансгенных мышей HCo7 и HCo12. Дополнительные детали, касающиеся производства человеческих антител с применением трансгенных мышей, приведены ниже.Fully human antibodies can be obtained by immunizing transgenic animals (usually mice) that are capable of producing the human antibody repertoire in the absence of endogenous immunoglobulin production. Antigens used for this purpose typically contain six or more contiguous amino acids and are optionally conjugated to a carrier such as a hapten. See, for example, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. sci. USA 90:2551-2555; Jakobovits et al., 1993, Nature, 362:255-258; and Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol. 7:33. In one example of such a method, transgenic animals are produced by neutralizing endogenous mouse immunoglobulin loci encoding mouse immunoglobulin heavy and light chains and inserting into the mouse genome large fragments of human genomic DNA containing loci that encode human heavy and light chain proteins. The partially modified animals that have an incomplete set of human immunoglobulin loci are then cross-bred to produce an animal with all the desired immune system modifications. Upon administration of an immunogen, these transgenic animals produce antibodies that are immunospecific for that immunogen but have human rather than murine amino acid sequences, including variable regions. For more information on such methods see, for example, WO 96/33735 and WO 94/02602. Additional methods regarding the use of transgenic mice to obtain human antibodies are described in US patents No. 5545807; 6713610; 6673986; 6162963; 5545807; 6300129; 6255458; 5877397; 5874299 and 5545806; in PCT publications WO 91/10741, WO 90/04036 and EP 546073B1 and EP 546073A1. The transgenic mice described above, referred to herein as HuMab mice, contain a human immunoglobulin gene mini-locus that encodes unrearranged human immunoglobulin heavy ([mu] and [gamma]) and light [kappa] chain sequences, along with targeting mutations that inactivate endogenous [mu] and [kappa] chain loci (Lonberg et al., 1994, Nature, 368:856-859). Accordingly, these mice exhibit reduced expression of mouse IgM or [kappa] and, in response to immunization, the introduced human heavy and light chain transgenes undergo class switching and somatic mutation to produce high-affinity human IgG [kappa] monoclonal antibodies (Lonberg et al., supra. ; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N. Y Acad. Sci. 764:536-546). The production of HuMab mice is described in detail in Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Research, 20:6287-6295; Chen et al., 1993, International Immunology, 5:647-656; Tuaillon et al., 1994, J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., 1994, Nature, 368:856-859; Lonberg, 1994, Handbook of Exp. Pharmacology, 113:49-101; Taylor et al., 1994, International Immunology, 6:579-591; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N.Y Acad. sci. 764:536-546; Fishwild et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:845-851; the foregoing references are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes. See also US Pat. Nos. 5,545,806; 5569825; 5625126; 5633425; 5789650; 5877397; 5661016; 5814318; 5874299 and 5770429; and also 5545807; international publications No. WO 93/1227; W092/22646; and WO 92/03918, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes. Technologies used to generate human antibodies in these transgenic mice are also described in WO 98/24893 and Mendez et al., 1997, Nature Genetics, 15:146-156, which are incorporated herein by reference. For example, transgenic mouse strains HCo7 and HCo12 can be used to create human monoclonal antibodies to GIPR. Additional details regarding the production of human antibodies using transgenic mice are provided below.
Применяя гибридомную технологию, из трансгенных мышей, таких как описанные выше мыши, можно получить и отобрать антигенспецифические мАт человека с желаемой специфичностью. Такие антитела могут быть клонированы и экспрессированны с применением подходящего вектора и клеткихозяина, или данные антитела можно собрать из культивируемых гибридомных клеток.Using hybridoma technology, human antigen-specific mAbs with the desired specificity can be generated and selected from transgenic mice, such as those described above. Such antibodies can be cloned and expressed using an appropriate vector and host cell, or these antibodies can be collected from cultured hybridoma cells.
- 270 040374- 270 040374
Полностью человеческие антитела также могут быть получены из библиотек фагового дисплея (как раскрыто в Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381 и Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581). Методы фагового дисплея имитируют иммунную селекцию посредством отображения репертуаров антител на поверхности нитевидного бактериофага и последующей селекции фага посредством их связывания с выбранным антигеном. Один из таких методов описан в публикации PCT № WO 99/10494 (включенной в данный документ посредством ссылки).Fully human antibodies can also be generated from phage display libraries (as disclosed in Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381 and Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581). Phage display techniques mimic immune selection by displaying antibody repertoires on the surface of a filamentous bacteriophage and then selecting the phage by binding them to a chosen antigen. One such method is described in PCT Publication No. WO 99/10494 (incorporated herein by reference).
Связующий GIPR белок также может быть вариантом, миметиком, производным или олигомером на основе структуры антигенсвязывающих белков к GIPR, имеющих CDR, вариабельные области и/или полноразмерные цепи, как описано выше.The GIPR binding protein may also be a variant, mimetic, derivative or oligomer based on the structure of antigen-binding proteins to GIPR having CDRs, variable regions and/or full length chains as described above.
В одном варианте осуществления, для примера, антигенсвязывающий белок представляет собой вариантную форму раскрытых выше антигенсвязывающих белков.In one embodiment, by way of example, the antigen-binding protein is a variant form of the antigen-binding proteins disclosed above.
Например, некоторые из антигенсвязывающих белков имеют одну или большее количество консервативных аминокислотных замен в одной или большем количестве из тяжелых или легких цепей, вариабельных областей или CDR.For example, some of the antigen binding proteins have one or more conservative amino acid substitutions in one or more of the heavy or light chains, variable regions, or CDRs.
Встречающиеся в природе аминокислоты можно подразделить на классы на основании общих свойств боковой цепи:Naturally occurring amino acids can be classified into classes based on common side chain properties:
1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;1) hydrophobic: norleucine, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;2) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
3) кислотные: Asp, Glu;3) acidic: Asp, Glu;
4) основные: His, Lys, Arg;4) basic: His, Lys, Arg;
5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro; и5) residues that affect chain orientation: Gly, Pro; And
6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.6) aromatic: Trp, Tyr, Phe.
Консервативные аминокислотные замены могут включать замену члена одного из этих классов другим членом того же класса. Консервативные аминокислотные замены могут охватывать не встречающиеся в природе аминокислотные остатки, которые, как правило, вносят посредством химического пептидного синтеза, а не посредством синтеза в биологических системах. Они включают в себя пептидомиметики и другие обращенные или инвертированные формы аминокислотных компонентов.Conservative amino acid substitutions may include replacing a member of one of these classes with another member of the same class. Conservative amino acid substitutions may include non-naturally occurring amino acid residues that are typically introduced through chemical peptide synthesis rather than through synthesis in biological systems. They include peptidomimetics and other reversed or inverted forms of amino acid components.
Неконсервативные замены могут включать замену члена одного из указанных выше классов членом из другого класса. Такие замещенные остатки могут быть внесены в области антитела, которые гомологичны человеческим антителам, или в негомологичные области молекулы.Non-conservative substitutions may involve replacing a member of one of the above classes with a member from another class. Such substituted residues may be introduced into regions of the antibody that are homologous to human antibodies, or into non-homologous regions of the molecule.
При осуществлении таких изменений, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, можно учитывать индекс гидрофобности аминокислот. Профиль гидрофобности белка рассчитывают посредством присвоения каждой аминокислоте числового значения (индекса гидрофобности) и затем проведения повторного усреднения этих значений по всей пептидной цепи. Каждой аминокислоте присвоен индекс гидрофобности на основании характеристик ее гидрофобности и заряда. Они составляют изолейцин (+4,5); валин (+4,2); лейцин (+3,8); фенилаланин (+2,8); цистеин/цистин (+2,5); метионин (+1,9); аланин (+1,8); глицин (-0,4); треонин (-0,7); серин (-0,8); триптофан (-0,9); тирозин (-1,3); пролин (-1,6); гистидин (-3,2); глутамат (-3,5); глутамин (-3,5); аспартат (-3,5); аспарагин (-3,5); лизин (-3,9) и аргинин (-4,5).When making such changes, in accordance with some embodiments, the hydrophobicity index of the amino acids can be taken into account. The hydrophobicity profile of a protein is calculated by assigning each amino acid a numerical value (hydrophobicity index) and then re-averaging these values over the entire peptide chain. Each amino acid is assigned a hydrophobicity index based on its hydrophobicity and charge characteristics. They make up isoleucine (+4.5); valine (+4.2); leucine (+3.8); phenylalanine (+2.8); cysteine/cystine (+2.5); methionine (+1.9); alanine (+1.8); glycine (-0.4); threonine (-0.7); serine (-0.8); tryptophan (-0.9); tyrosine (-1.3); proline (-1.6); histidine (-3.2); glutamate (-3.5); glutamine (-3.5); aspartate (-3.5); asparagine (-3.5); lysine (-3.9) and arginine (-4.5).
Важность профиля гидрофобности в обеспечении биологической функции взаимодействия на белке в данной области является очевидной (см., например, Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131). Известно, что некоторые аминокислоты могут быть заменены на другие аминокислоты, обладающие аналогичным индексом или показателем гидрофобности с сохранением аналогичной биологической активности. При внесении изменений, основанных на индексе гидрофобности, в некоторых вариантах осуществления включена замена аминокислот, индексы гидрофобности которых находятся в пределах ±2. В некоторых аспектах включены те, которые находятся в пределах ±1, а в других аспектах включены те, которые находятся в пределах ±0,5.The importance of the hydrophobicity profile in providing the biological function of the interaction on the protein in this area is obvious (see, for example, Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131). It is known that some amino acids can be replaced by other amino acids having a similar index or index of hydrophobicity while maintaining a similar biological activity. When making changes based on the hydrophobicity index, in some embodiments, the implementation includes the replacement of amino acids, hydrophobicity indices of which are in the range of ±2. In some aspects, those within ±1 are included, and in other aspects, those within ±0.5 are included.
Также в данной области техники известно, что замена подобных аминокислот может быть эффективно осуществлена на основании гидрофильности, в частности, если биологически функциональный белок или пептид, созданный таким образом, предполагается применять в иммунологических вариантах осуществления, как в данном случае. В некоторых вариантах осуществления самая высокая локальная средняя гидрофильность белка, которая обусловлена гидрофильностью смежных с ним аминокислот, коррелирует с его иммуногенностью и антигенсвязывающими свойствами или иммуногенностью, т.е. с биологическим свойством данного белка. Данным аминокислотным остаткам присвоены следующие значения гидрофильности: аргинин (+3,0); лизин (+3,0); аспартат (+3,0±1); глутамат (+3,0±1); серин (+0,3); аспарагин (+0,2); глутамин (+0,2); глицин (0); треонин (-0,4); пролин (-0,5±1); аланин (-0,5); гистидин (-0,5); цистеин (-1,0); метионин (-1,3); валин (-1,5); лейцин (-1,8); изолейцин (-1,8); тирозин (-2,3); фенилаланин (-2,5) и триптофан (-3,4). При внесении изменений, основанных на подобных значениях гидрофильности, в определенных вариантах осуществления включена замена аминокислот, чьи значения гидрофильности находятся в пределах ±2, в других вариантах осуществления включены те, которые находятся в пределах ±1, и еще в других вариантах осуществления включены те, которые находятся в пре- 271 040374 делах ±0,5. В некоторых случаях на основании гидрофильности также можно идентифицировать эпитопы из первичных аминокислотных последовательностей. Данные области также называют коровыми областями эпитопов. Иллюстративные консервативные аминокислотные замены приведены в табл. 6.It is also known in the art that substitution of such amino acids can be effected efficiently on the basis of hydrophilicity, in particular if a biologically functional protein or peptide thus constructed is intended to be used in immunological embodiments, as is the case here. In some embodiments, the highest local average hydrophilicity of a protein, which is due to the hydrophilicity of its adjacent amino acids, correlates with its immunogenicity and antigen-binding properties or immunogenicity, i. with the biological properties of this protein. These amino acid residues have been assigned the following hydrophilicity values: arginine (+3.0); lysine (+3.0); aspartate (+3.0±1); glutamate (+3.0±1); serine (+0.3); asparagine (+0.2); glutamine (+0.2); glycine (0); threonine (-0.4); proline (-0.5±1); alanine (-0.5); histidine (-0.5); cysteine (-1.0); methionine (-1.3); valine (-1.5); leucine (-1.8); isoleucine (-1.8); tyrosine (-2.3); phenylalanine (-2.5) and tryptophan (-3.4). When making changes based on such hydrophilicity values, certain embodiments include substitutions for amino acids whose hydrophilicity values are within ±2, other embodiments include those that are within ±1, and still other embodiments include those which are in the range of ±0.5. In some cases, epitopes from primary amino acid sequences can also be identified based on hydrophilicity. These regions are also referred to as epitope core regions. Illustrative conservative amino acid substitutions are shown in table. 6.
Таблица 6Table 6
Консервативные аминокислотные заменыConservative amino acid substitutions
Для специалиста в данной области техники будет нетрудно определить подходящие варианты приведенных в данном документе полипептидов, используя хорошо известные методы. Специалист в данной области техники может определить подходящие участки молекулы, которые можно изменять, не нарушая при этом ее активность, путем нацеливания на участки, которые не считаются важными для активности молекулы. Специалист в данной области техники также сможет определить остатки и части молекул, которые являются консервативными среди сходных полипептидов. В дополнительных вариантах осуществления консервативным аминокислотным заменам без разрушения биологической активности или без неблагоприятного воздействия на структуру полипептида могут быть подвергнуты даже области, которые могут быть важны для биологической активности или для структуры.One of ordinary skill in the art will readily be able to determine suitable variants of the polypeptides described herein using well known methods. A person skilled in the art can determine suitable regions of the molecule that can be altered without disturbing its activity by targeting regions that are not considered important for the activity of the molecule. One of skill in the art will also be able to identify residues and portions of molecules that are conserved among similar polypeptides. In additional embodiments, conservative amino acid substitutions can be made without disrupting biological activity or adversely affecting polypeptide structure, even regions that may be important to biological activity or structure.
Кроме того, специалист в данной области техники может сделать обзор по исследованиям структурно-функциональных свойств, позволяющим идентифицировать остатки в подобных полипептидах, которые являются важными для активности или структуры. С учетом такого сравнения можно предсказать важность аминокислотных остатков в белке, которые соответствуют аминокислотным остаткам, важным для активности или структуры в подобных белках. Специалист в данной области техники может сделать выбор химически подобных аминокислотных замен для таких предсказанных важных аминокислотных остатков.In addition, one of skill in the art can review structure-function studies to identify residues in such polypeptides that are important for activity or structure. Given this comparison, one can predict the importance of amino acid residues in a protein that correspond to amino acid residues important for activity or structure in similar proteins. One skilled in the art can make a selection of chemically similar amino acid substitutions for such predicted important amino acid residues.
Специалист в данной области техники также может выполнить анализ 3-мерной структуры и аминокислотной последовательности по отношению к этой структуре в подобных полипептидах. С учетом такой информации специалист в данной области техники может предсказать выравнивание аминокислотных остатков антитела, принимая во внимание его трехмерную структуру. Специалист в данной области техники может принять решение не вносить радикальные изменения в аминокислотные остатки, которые предположительно находятся на поверхности белка, так как такие остатки могут участвовать в важных взаимосвязях с другими молекулами. Кроме того, специалист в данной области техники может создавать тестовые варианты, содержащие одну аминокислотную замену в каждом желаемом аминокислотном остатке. Затем можно выполнить скрининг данных вариантов с помощью анализов активности GIPR и, таким образом, получить информацию относительно того, какие аминокислоты могут быть изменены, а какие не должны быть изменены. Другими словами, на основе информации, собранной из таких стандартных экспериментов, специалист в данной области техники может легко определить положения аминокислот, в которых следует избегать дополнительных замен, либо по отдельности, либо в комбинации с другими мутациями.One of skill in the art can also perform 3D structure and amino acid sequence analysis relative to that structure in such polypeptides. Given such information, one skilled in the art can predict the alignment of amino acid residues of an antibody, given its three-dimensional structure. One skilled in the art may decide not to make radical changes to amino acid residues that are thought to be on the surface of the protein, since such residues may be involved in important interactions with other molecules. In addition, one skilled in the art can create test variants containing one amino acid substitution at each desired amino acid residue. These variants can then be screened with GIPR activity assays and thus provide information as to which amino acids can and should not be changed. In other words, based on the information gathered from such routine experiments, one skilled in the art can readily determine amino acid positions at which additional substitutions should be avoided, either alone or in combination with other mutations.
Предсказанию вторичной структуры посвящен ряд научных публикаций. См., Moult, 1996, Curr. Op. in Biotech. 7:422-427; Chou et al., 1974, Biochem. 13:222-245; Chou et al., 1974, Biochemistry, 113:211-222; Chou et al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., 1979, Ann. Rev. Biochem.A number of scientific publications have been devoted to the prediction of the secondary structure. See Moult, 1996, Curr. Op. in Biotech. 7:422-427; Chou et al., 1974, Biochem. 13:222-245; Chou et al., 1974, Biochemistry, 113:211-222; Chou et al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., 1979, Ann. Rev. Biochem.
- 272 040374- 272 040374
47:251-276 и Chou et al., 1979, Biophys. J. 26:367-384. Кроме того, в настоящее время доступны компьютерные программы, помогающие предсказывать вторичную структуру. Один из способов предсказания вторичной структуры основан на гомологичном моделировании. Например, два полипептида или белка, которые обладают идентичностью последовательности, составляющей более 30%, или сходством, составляющим более 40%, могут иметь подобные структурные топологии. Недавний рост базы данных белковых структур (PDB) предоставил расширенные возможности для предсказания вторичной структуры, в том числе предсказания возможного числа вариантов укладки в структуре полипептида или белка. См., Holm et al., 1999, Nucl. Acid. Res. 27:244-247. Предполагают (Brenner et al., 1997, Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376), что существует ограниченное число вариантов укладки в заданном полипептиде или белке и что, как только критическое число структур будет установлено, структурные предсказания станут значительно более точными.47:251-276 and Chou et al., 1979, Biophys. J. 26:367-384. In addition, computer programs are now available to help predict secondary structure. One way to predict secondary structure is based on homologous modeling. For example, two polypeptides or proteins that share greater than 30% sequence identity or greater than 40% similarity may have similar structural topologies. The recent growth of the Protein Structure Database (PDB) has provided enhanced capabilities for secondary structure prediction, including the prediction of the possible number of fold variants in a polypeptide or protein structure. See, Holm et al., 1999, Nucl. acid. Res. 27:244-247. It is suggested (Brenner et al., 1997, Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376) that there are a limited number of fold variants in a given polypeptide or protein, and that once a critical number of structures has been established, structural predictions will become significant. more accurate.
Дополнительные способы предсказания вторичной структуры включают протягивание (Jones, 1997, Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-387; Sippl et al., 1996, Structure, 4:15-19), анализ профиля (Bowie et al., 1991, Science, 253:164-170; Gribskov et al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358) и эволюционное сцепление (см., Holm, 1999, выше; и Brenner, 1997, выше). В некоторых вариантах осуществления сделаны аминокислотные замены, которые (1) снижают чувствительность к протеолизу, (2) снижают чувствительность к окислению, (3) изменяют аффинность связывания в отношении образования белковых комплексов, (4) изменяют аффинности связывания с лигандами или антигенами и/или (4) придают другие физико-химические или функциональные свойства таким полипептидам или модифицируют их. Например, во встречающейся в природе последовательности может быть сделана одна или несколько аминокислотных замен (в некоторых вариантах осуществления, консервативные аминокислотные замены). Замены могут быть сделаны в том участке антитела, который лежит за пределами домена (доменов), образующего межмолекулярные контакты. В таких вариантах осуществления могут быть использованы консервативные аминокислотные замены, которые, по сути, не изменяют структурные характеристики исходной последовательности (например, одна или большее количество замен аминокислот, которые не нарушают вторичную структуру, характерную для исходного или нативного антигенсвязывающего белка). Примеры принятых в данной области техники вторичных и третичных структур полипептидов описаны в публикациях Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.), 1984, W.H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing; и Thornton et al., 1991, Nature, 354:105, которые включены в данный документ посредством ссылки.Additional methods for predicting secondary structure include pulling (Jones, 1997, Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-387; Sippl et al., 1996, Structure, 4:15-19), profiling (Bowie et al., 1991, Science, 253:164-170; Gribskov et al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358) and evolutionary linkage (see Holm, 1999, supra; and Brenner, 1997, supra). In some embodiments, amino acid substitutions are made that (1) desensitize proteolysis, (2) desensitize oxidation, (3) alter binding affinity for protein complex formation, (4) alter binding affinities for ligands or antigens, and/or (4) impart other physicochemical or functional properties to or modify such polypeptides. For example, one or more amino acid substitutions (in some embodiments, conservative amino acid substitutions) can be made in a naturally occurring sequence. Substitutions can be made in that part of the antibody that lies outside the domain(s) that forms the intermolecular contacts. In such embodiments, conservative amino acid substitutions may be used that do not substantially change the structural characteristics of the original sequence (e.g., one or more amino acid substitutions that do not disrupt the secondary structure characteristic of the original or native antigen-binding protein). Examples of secondary and tertiary polypeptide structures accepted in the art are described in Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.), 1984, W.H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing; and Thornton et al., 1991, Nature, 354:105, which are incorporated herein by reference.
Дополнительные предпочтительные варианты антител включают в себя цистеиновые варианты, при этом один или большее количество остатков цистеина в исходной или нативной аминокислотной последовательности удалены или заменены другой аминокислотой (например, серином). Цистеиновые варианты полезны, в частности, если антитела должны быть подвергнуты рефолдингу в биологически активную конформацию. Цистеиновые варианты могут содержать меньше остатков цистеина, чем нативное антитело, и, как правило, содержат четное количество для сведения к минимуму взаимодействий, обусловленных неспаренными цистеинами.Additional preferred antibody variants include cysteine variants wherein one or more cysteine residues in the original or native amino acid sequence are removed or replaced with another amino acid (eg, serine). Cysteine variants are particularly useful if antibodies are to be refolded into a biologically active conformation. Cysteine variants may contain fewer cysteine residues than the native antibody, and generally contain an even number to minimize mismatched cysteine interactions.
Раскрытые тяжелые и легкие цепи, домены вариабельных областей и CDR могут быть использованы для получения полипептидов, которые содержат антигенсвязывающую область, которая может специфически связываться с GIPR. Например, одна или большее количество CDR могут быть встроены в молекулу (например, полипептид) ковалентно или нековалентно с получением иммуноадгезина. Иммуноадгезин может содержать одну или большее количество CDR в виде части более длинной полипептидной цепи, может связывать ковалентной связью CDR с другой полипептидной цепью или может соединять CDR нековалентно. CDR позволяет иммуноадгезину специфически связываться с определенным представляющим интерес антигеном (например, полипептидом GIPR или его эпитопом).The disclosed heavy and light chains, variable region domains, and CDRs can be used to generate polypeptides that contain an antigen-binding region that can specifically bind to GIPR. For example, one or more CDRs can be inserted into a molecule (eg, polypeptide) covalently or non-covalently to form an immunoadhesin. The immunoadhesin may contain one or more CDRs as part of a longer polypeptide chain, may covalently link the CDRs to another polypeptide chain, or may join the CDRs non-covalently. The CDR allows the immunoadhesin to specifically bind to a particular antigen of interest (eg, a GIPR polypeptide or epitope thereof).
Также предлагаются миметики (например, пептидные миметики или пептидомиметики) на основе доменов вариабельной области и CDR, которые описаны в данном документе. Данные аналоги могут представлять собой пептиды, непептиды или комбинации пептидных и непептидных областей. Fauchere, 1986, Adv. Drug Res. 15:29; Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392 и Evans et al., 1987, J. Med. Chem. 30:1229, которые включены в данный документ посредством ссылки для любой цели. Пептидные миметики, которые по структуре похожи на терапевтически полезные пептиды, могут быть использованы для получения подобного терапевтического или профилактического эффекта. Такие соединения зачастую разрабатывают с помощью компьютеризированного молекулярного моделирования. В целом, как правило, пептидомиметики представляют собой белки, которые по структуре похожи на антитело, проявляющее желаемую биологическую активность, такую как упомянутая в данном документе способность специфически связывать GIPR, но у которых одна или большее количество пептидных связей необязательно заменены связью, выбранной из -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -СН-СН-(цис и транс), -COCH2-, -CH(OH)CH2- и -CH2SO-, с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Систематичная замена одной или большего количества аминокислот консенсусной последовательности D-аминокислотой того же типа (например, D-лизином вместо L-лизина) может быть использована в некоторых вариантах осуществления для создания более стабильных белков. Кроме того, пептиды с огра- 273 040374 ниченной конформационной свободой, содержащие консенсусную последовательность или, по сути, идентичный вариант консенсусной последовательности, могут быть получены способами, известными в данной области техники (Rizo and Gierasch, 1992, Ann. Rev. Biochem. 61:387, включен в данный документ посредством ссылки), например, посредством добавления внутренних цистеиновых остатков, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, что приводит к циклизации пептида.Mimetics (eg, peptide mimetics or peptidomimetics) based on the variable region domains and CDRs are also provided, as described herein. These analogs may be peptides, non-peptides, or combinations of peptide and non-peptide regions. Fauchere, 1986, Adv. DrugRes. 15:29; Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392 and Evans et al., 1987, J. Med. Chem. 30:1229, which are incorporated herein by reference for any purpose. Peptide mimetics that are similar in structure to therapeutically useful peptides can be used to obtain a similar therapeutic or prophylactic effect. Such compounds are often developed using computerized molecular modeling. Generally speaking, peptidomimetics are proteins that are structurally similar to an antibody that exhibits the desired biological activity, such as the ability to specifically bind GIPR mentioned herein, but in which one or more peptide bonds are optionally replaced by a bond selected from - CH2NH-, -CH 2 S-, -CH2-CH2-, -CH-CH-(cis and trans), -COCH2-, -CH(OH)CH 2 - and -CH2SO-, using methods well known in this field of technology. Systematic replacement of one or more amino acids of the consensus sequence with a D-amino acid of the same type (eg, D-lysine instead of L-lysine) can be used in some embodiments to create more stable proteins. In addition, peptides with limited conformational freedom containing a consensus sequence or a substantially identical variant of the consensus sequence can be prepared by methods known in the art (Rizo and Gierasch, 1992, Ann. Rev. Biochem. 61 :387, incorporated herein by reference), for example, by adding internal cysteine residues capable of forming intramolecular disulfide bridges, resulting in cyclization of the peptide.
Также предлагаются производные антигенсвязывающих белков, которые описаны в данном документе. Производные антигенсвязывающих белков могут содержать любую молекулу или вещество, которые придают желаемое свойство антителу или фрагменту, такое как увеличенный период полувыведения в условиях определенного применения. Производное антигенсвязывающего белка может содержать, например, детектируемый (или метящий) фрагмент (например, радиоактивную, колориметрическую, антигенную или ферментную молекулу, детектируемую гранулу (такую как магнитная или электроплотная (например, золото) гранула) или молекулу, которая связывается с другой молекулой (например, биотин или стрептавидин)), терапевтический или диагностический фрагмент (например, радиоактивный, цитотоксический или фармацевтически активный фрагмент) или молекулу, которая улучшает пригодность данного антитела для определенного применения (например, введение субъекту, такому как человек, или для других применений in vivo или in vitro). Примеры молекул, которые могут быть использованы для получения производных антигенсвязывающего белка, включают альбумин (например, сывороточный альбумин человека) и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Альбумин-связанные или пегилированные производные антигенсвязывающих белков могут быть получены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Некоторые антигенсвязывающие белки включают в себя пегилированный одноцепочечный полипептид, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок конъюгирован или иным образом связан с транстиретином (TTR) или вариантом TTR. TTR или вариант TTR может быть химически модифицирован, например, химическим веществом, выбранным из группы, состоящей из декстрана, поли(н-винилпирролидона), полиэтиленгликолей, гомополимеров пропиленгликоля, сополимеров полипропиленоксида/этиленоксида, полиоксиэтилированных полиолов и поливиниловых спиртов.Derivatives of the antigen-binding proteins described herein are also provided. Derivatives of antigen binding proteins may contain any molecule or substance that imparts a desired property to an antibody or fragment, such as an increased half-life under the conditions of a particular application. An antigen-binding protein derivative may contain, for example, a detectable (or labeling) moiety (e.g., a radioactive, colorimetric, antigenic, or enzymatic molecule, a detectable bead (such as a magnetic or electrically dense (e.g., gold) bead), or a molecule that binds to another molecule ( e.g., biotin or streptavidin)), a therapeutic or diagnostic moiety (e.g., a radioactive, cytotoxic, or pharmaceutically active moiety), or a molecule that improves the suitability of a given antibody for a particular application (e.g., administration to a subject such as a human, or for other in vivo applications or in vitro). Examples of molecules that can be used to derivatize the antigen binding protein include albumin (eg, human serum albumin) and polyethylene glycol (PEG). Albumin-bound or pegylated derivatives of antigen-binding proteins can be obtained using methods well known in the art. Some antigen binding proteins include the pegylated single chain polypeptide described herein. In one embodiment, the antigen binding protein is conjugated or otherwise linked to a transthyretin (TTR) or a TTR variant. The TTR or variant TTR may be chemically modified, for example, with a chemical selected from the group consisting of dextran, poly(n-vinylpyrrolidone), polyethylene glycols, propylene glycol homopolymers, polypropylene oxide/ethylene oxide copolymers, polyoxyethylated polyols, and polyvinyl alcohols.
Другие производные включают в себя ковалентные или агрегированные конъюгаты антигенсвязывающих белков к GIPR с другими белками или полипептидами, например, полученные в результате экспрессии рекомбинантных гибридных белков, содержащих гетерологичные полипептиды, слитые с N-концом или C-концом антигенсвязывающего белка к GIPR. Например, конъюгированный пептид может представлять собой гетерологичный сигнальный (или лидерный) полипептид, например лидерный пептид альфа-фактора дрожжей, или такой пептид, как эпитопная метка. Гибридные белки, содержащие антигенсвязывающий белок к GIPR, могут содержать пептиды, добавленные для облегчения очистки или идентификации антигенсвязывающего белка к GIPR (например, поли-His). Антигенсвязывающий белок к GIPR также может быть соединен с пептидом FLAG, описанным в публикации Hoop et al., 1988, Bio/Technology, 6:1204; и патенте США № 5011912. Пептид FLAG обладает высокой антигенностью и обеспечивает обратимое связывание эпитопа специфическим моноклональным антителом (мАт), обеспечивая быстрое проведение анализа и облегчая очистку экспрессируемого рекомбинантного белка. Реагенты, используемые для получения гибридных белков, в которых пептид FLAG слит с заданным полипептидом, являются коммерчески доступными (Sigma, Сент-Луис, штат Миссури).Other derivatives include covalent or aggregated conjugates of antigen-binding proteins to GIPR with other proteins or polypeptides, for example, resulting from the expression of recombinant fusion proteins containing heterologous polypeptides fused to the N-terminus or C-terminus of the antigen-binding protein to GIPR. For example, the conjugated peptide may be a heterologous signal (or leader) polypeptide, such as a yeast alpha factor leader peptide, or a peptide such as an epitope tag. Fusion proteins containing antigen-binding protein to GIPR may contain peptides added to facilitate purification or identification of antigen-binding protein to GIPR (eg, poly-His). The GIPR antigen binding protein can also be coupled to the FLAG peptide described in Hoop et al., 1988, Bio/Technology, 6:1204; and US Pat. No. 5,011,912. The FLAG peptide is highly antigenic and provides reversible epitope binding to a specific monoclonal antibody (mAb), enabling rapid analysis and facilitating purification of the expressed recombinant protein. Reagents used to generate fusion proteins in which the FLAG peptide is fused to the desired polypeptide are commercially available (Sigma, St. Louis, MO).
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит одну или большее количество меток. Термин группа мечения или метка означает любую детектируемую метку. Примеры подходящих групп мечения включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, n1In, 125I, 131I), флуоресцентные группы (например, FITC, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), ферментные группы (например, пероксидазу хрена, β-галактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу), хемилюминесцентные группы, биотинильные группы или заданные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых зипперов, сайты связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки). В некоторых вариантах осуществления группу мечения присоединяют к антигенсвязывающему белку с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны и могут применяться, если будет сочтено целесообразным, разные способы мечения белков.In some embodiments, the implementation of the antigen binding protein contains one or more labels. The term labeling group or label means any detectable label. Examples of suitable labeling groups include, but are not limited to, radioisotopes or radionuclides (e.g. 3 H, 14 C, 15 N, 35 S, 90 Y, 99 Tc, n1 In, 125 I, 131 I), fluorescent groups (e.g., FITC, rhodamine, lanthanide complex phosphors), enzyme groups (e.g., horseradish peroxidase, β-galactosidase, luciferase, alkaline phosphatase), chemiluminescent groups, biotinyl groups, or specified polypeptide epitopes recognized by the secondary reporter (e.g., paired sequences leucine zippers, binding sites for secondary antibodies, metal binding domains, epitope tags). In some embodiments, the implementation of the labeling group is attached to the antigen binding protein using spacer legs of various lengths to reduce possible steric mismatch. Various methods of labeling proteins are known in the art and can be used if deemed appropriate.
Термин эффекторная группа означает любую группу, соединенную с антигенсвязывающим белком, которая выступает в качестве цитотоксического агента. Примерами подходящих эффекторных групп являются радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, n1In, 125I, 131I). Другие подходящие группы включают в себя токсины, терапевтические группы или химиотерапевтические группы. Примеры подходящих групп включают в себя калихеамицин, ауристатины, гелданамицин и мейтанзин. В некоторых вариантах осуществления, эффекторную группу присоединяют к антигенсвязывающему белку с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия.The term effector group means any group attached to an antigen-binding protein that acts as a cytotoxic agent. Examples of suitable effector groups are radioisotopes or radionuclides (eg 3 H, 14 C, 15 N, 35 S, 90 Y, 99 Tc, n1 In, 125 I, 131 I). Other suitable groups include toxins, therapeutic groups or chemotherapeutic groups. Examples of suitable groups include calicheamicin, auristatins, geldanamycin and maytansine. In some embodiments, the effector group is attached to the antigen binding protein with spacer legs of various lengths to reduce potential steric mismatch.
В целом, как правило, метки относят к разным классам в зависимости от анализа, в котором их детектируют: а) изотопные метки, которые могут представлять собой радиоактивные или тяжелые изото- 274 040374 пы; б) магнитные метки (например, магнитные частицы); в) редокс-активные фрагменты; г) оптические красители; ферментные группы (например, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза); д) биотинилированные группы; и е) заданные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых зипперов, сайты связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки и т.д.). В некоторых вариантах осуществления группу мечения присоединяют к антигенсвязывающему белку с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны разные способы мечения белков.In general, as a rule, labels are assigned to different classes depending on the analysis in which they are detected: a) isotopic labels, which may be radioactive or heavy isotopes; b) magnetic marks (for example, magnetic particles); c) redox-active fragments; d) optical dyes; enzyme groups (eg, horseradish peroxidase, β-galactosidase, luciferase, alkaline phosphatase); e) biotinylated groups; and e) predetermined polypeptide epitopes recognized by the secondary reporter (eg, paired leucine zipper sequences, binding sites for secondary antibodies, metal binding domains, epitope tags, etc.). In some embodiments, the implementation of the labeling group is attached to the antigen binding protein using spacer legs of various lengths to reduce possible steric mismatch. Various methods for labeling proteins are known in the art.
Специфические метки включают в себя оптические красители, в том числе, не ограничиваясь лишь этими, хромофоры, люминофоры и флуорофоры, при этом последние являются специфическими во многих случаях. Флуорофорами могут быть либо флуоресцирующие агенты малая молекула, либо белковые флуоресцирующие агенты. Под флуоресцентной меткой понимают любую молекулу, которая может быть детектирована из-за присущих ей флуоресцентных свойств. Подходящие флуоресцентные метки включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, флуоресцеин, родамин, тетраметилродамин, эозин, эритрозин, кумарин, метилкумарины, пирен, Malacite green, стильбен, Lucifer Yellow, Cascade BlueJ, Texas Red, IAEDANS, EDANS, BODIPYFL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5,5, LC Red 705, Oregon green, красители Alexa-Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680), Cascade Blue, Cascade Yellow и R-фикоэритрин (PE) (Molecular Probes, Юджин, Орегон), FITC, родамин и Texas Red (Pierce, Рокфорд, Иллинойс), Cy5, Cy5.5, Cy7 (Amersham Life Science, Питтсбург, Пенсильвания).Specific labels include optical dyes, including but not limited to chromophores, luminophores and fluorophores, the latter being specific in many cases. Fluorophores can be either small molecule fluorescent agents or protein fluorescent agents. A fluorescent label is understood to mean any molecule that can be detected due to its inherent fluorescent properties. Suitable fluorescent labels include, but are not limited to, fluorescein, rhodamine, tetramethylrhodamine, eosin, erythrosin, coumarin, methylcoumarins, pyrene, Malacite green, stilbene, Lucifer Yellow, Cascade BlueJ, Texas Red, IAEDANS, EDANS, BODIPYFL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5.5, LC Red 705, Oregon green, Alexa-Fluor dyes (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633 , Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680), Cascade Blue, Cascade Yellow, and R-Phycoerythrin (PE) (Molecular Probes, Eugene, OR), FITC, Rhodamine, and Texas Red (Pierce, Rockford, IL), Cy5, Cy5.5 , Cy7 (Amersham Life Science, Pittsburgh, PA).
Подходящие оптические красители, включая флуорофоры, описаны в справочнике Molecular Probes Handbook под авторством Richard P. Haugland, специально включенном в данный документ посредством ссылки.Suitable optical dyes, including fluorophores, are described in the Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland, specifically incorporated herein by reference.
Подходящие белковые флуоресцентные метки также включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, зеленый флуоресцентный белок (GFP), в том числе GFP вида Renilla, Ptilosarcus или Aequorea (Chalfie et al., 1994, Science, 263:802-805), EGFP (Clontech Labs., Inc., Genbank Accession Number U55762), синий флуоресцентный белок (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada; Stauber, 1998, Biotechniques, 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), усиленный желтый флуоресцентный белок (EYFP, Clontech Labs., Inc.), люциферазу (Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β-галактозидазу (Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) и Renilla (WO 92/15673, WO 95/07463, WO 98/14605, WO 98/26277, WO 99/49019, патенты США № 5292658, 418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558).Suitable protein fluorescent labels also include, but are not limited to, green fluorescent protein (GFP), including GFP of the species Renilla, Ptilosarcus or Aequorea (Chalfie et al., 1994, Science, 263:802-805), EGFP (Clontech Labs., Inc., Genbank Accession Number U55762), blue fluorescent protein (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada; Stauber, 1998, Biotechniques, 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr Biol. 6:178-182), enhanced yellow fluorescent protein (EYFP, Clontech Labs., Inc.), luciferase (Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β-galactosidase (Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) and Renilla (WO 92/15673, WO 95/07463, WO 98/14605, WO 98/26277, WO 99/49019, patents US No. 5292658, 418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558).
Также предлагаются нуклеиновые кислоты, которые кодируют антигенсвязывающие белки, описанные в данном документе, или их части, включая нуклеиновые кислоты, кодирующие одну или обе цепи антитела, или фрагмент, производное, мутеин или их вариант, полинуклеотиды, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи или только CDR, полинуклеотиды, подходящие для применения в качестве гибридизационных зондов, праймеров для ПЦР или праймеров для секвенирования для идентификации, анализа, мутации или амплификации полинуклеотида, кодирующего полипептид, антисмысловые нуклеиновые кислоты для ингибирования экспрессии полинуклеотида и комплементарные последовательности всего приведенного выше. Нуклеиновые кислоты могут быть любой длины. Например, их длина может составлять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500, 3000, 5000 или большее количество нуклеотидов, и/или они могут содержать одну или большее количество дополнительных последовательностей, например, регуляторных последовательностей, и/или являться частью более длинной нуклеиновой кислоты, например вектора. Нуклеиновые кислоты могут быть одноцепочечными или двухцепочечными и могут содержать нуклеотиды РНК и/или ДНК, а также их искусственные варианты (например, пептидные нуклеиновые кислоты). Любая вариабельная область, предложенная в данном документе, может быть присоединена к данным константным областям с образованием полных последовательностей тяжелой и легкой цепи. Тем не менее следует понимать, что данные последовательности константных областей предлагаются только в качестве конкретных примеров. В некоторых вариантах осуществления последовательности вариабельной области соединяют с другими последовательностями константной области, известными в данной области техники.Also provided are nucleic acids that encode the antigen-binding proteins described herein, or portions thereof, including nucleic acids encoding one or both of an antibody chain or fragment, derivative, mutein, or variant thereof, polynucleotides encoding heavy chain variable regions, or CDRs alone. , polynucleotides suitable for use as hybridization probes, PCR primers, or sequencing primers for identifying, assaying, mutating, or amplifying a polynucleotide encoding a polypeptide, antisense nucleic acids for inhibiting the expression of a polynucleotide, and complementary sequences of all of the above. Nucleic acids can be of any length. For example, their length can be 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500, 3000, 5000 or more nucleotides, and/or they may contain one or more additional sequences, such as regulatory sequences, and/or be part of a longer nucleic acid, such as a vector. Nucleic acids may be single-stranded or double-stranded and may contain RNA and/or DNA nucleotides, as well as artificial variants thereof (eg, peptide nucleic acids). Any variable region provided herein can be fused to these constant regions to form complete heavy and light chain sequences. However, it should be understood that these constant region sequences are provided only as specific examples. In some embodiments, variable region sequences are fused to other constant region sequences known in the art.
Нуклеиновые кислоты, кодирующие определенные антигенсвязывающие белки или их части (например, полноразмерное антитело, тяжелую или легкую цепь, вариабельный домен или CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 или CDRL3), могут быть выделены из В-лимфоцитов мышей, которые были иммунизированы GIPR или его иммуногенным фрагментом. Нуклеиновая кислота может быть выделена с помощью традиционных процедур, таких как полимеразная цепная реакция (ПНР). Фаговый дисплей представляет собой еще один пример известного метода, при помощи которого можно получать производные антител и другие антигенсвязывающие белки. В одном из подходов полипептиды, которые являются компонентами представляющего интерес антигенсвязывающего белка, экспрессируют в любой подходящей рекомбинантной экспрессионной системе и делают возможным сворачивание экспрессироNucleic acids encoding specific antigen-binding proteins or portions thereof (eg, full-length antibody, heavy or light chain, variable domain, or CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, or CDRL3) can be isolated from B lymphocytes from mice that have been immunized with GIPR or its immunogenic fragment. The nucleic acid can be isolated using conventional procedures such as the polymerase chain reaction (PCR). Phage display is another example of a known method by which antibody derivatives and other antigen-binding proteins can be obtained. In one approach, polypeptides that are components of an antigen-binding protein of interest are expressed in any suitable recombinant expression system and allow folding of the expression.
- 275 040374 ванных полипептидов для формирования антигенсвязывающих белков.- 275 040374 bath polypeptides for the formation of antigen-binding proteins.
В одном аспекте дополнительно предложены нуклеиновые кислоты, которые гибридизируются с другими нуклеиновыми кислотами при определенных условиях гибридизации. Способы гибридизации нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области техники. См., например, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Как определено в данном документе, в умеренно жестких условиях гибридизации используют раствор для предварительной промывки, содержащий 5-кратный раствор хлорида натрия/цитрата натрия (SSC), 0,5% SDS, 1,0 мМ ЭДТК (pH 8,0), буфер для гибридизации из около 50% формамида, 6-кратный SSC, и температуру гибридизации, составляющую 55°C (или другие подобные растворы для гибридизации, такие как содержащие около 50% формамида, при температуре гибридизации, составляющей 42°C), и условия промывки при 60°C, в 0,5-кратном SSC, 0,1% SDS. В жестких условиях гибридизации гибридизацию проводят в 6-кратном SSC при 45°C, с последующей одной или большим количеством промывок в 0,1-кратном SSC, 0,2% SDS при 68°C. Кроме того, специалист в данной области техники может управлять условиями гибридизации и/или промывки с целью повышения или снижения жесткости гибридизации таким образом, чтобы нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, которые по меньшей мере на 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99% идентичны друг другу, как правило, гибридизовались друг с другом.In one aspect, nucleic acids are further provided that hybridize to other nucleic acids under specific hybridization conditions. Nucleic acid hybridization methods are well known in the art. See, for example, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. As defined herein, under moderately stringent hybridization conditions, use a prewash solution containing 5x sodium chloride/sodium citrate (SSC), 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0), buffer for hybridization from about 50% formamide, 6x SSC, and a hybridization temperature of 55°C (or other similar hybridization solutions such as those containing about 50% formamide at a hybridization temperature of 42°C) and washing conditions at 60°C, in 0.5x SSC, 0.1% SDS. Under stringent hybridization conditions, hybridization is carried out in 6x SSC at 45°C, followed by one or more washes in 0.1x SSC, 0.2% SDS at 68°C. In addition, one skilled in the art can control the hybridization and/or wash conditions to increase or decrease the stringency of hybridization such that nucleic acids containing nucleotide sequences that are at least 65, 70, 75, 80, 85, 90 , 95, 98 or 99% identical to each other, as a rule, hybridized with each other.
Основные параметры, влияющие на выбор условий гибридизации, и руководство для разработки подходящих условий приведены, например, в Sambrook, Fritsch, and Maniatis (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., выше; and Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4) и могут быть легко определены специалистами обычной квалификации в данной области техники, исходя, например, из длины и/или нуклеотидного состава нуклеиновой кислоты.The main parameters influencing the selection of hybridization conditions and guidance for developing suitable conditions are given, for example, in Sambrook, Fritsch, and Maniatis (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., supra; and Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4) and can be easily determined by those of ordinary skill in the art, based, for example, on the length and/or nucleotide composition of the nucleic acid.
Посредством мутаций в нуклеиновую кислоту могут быть внесены изменения, тем самым приводя к изменениям в аминокислотной последовательности полипептида (например, антитела или производного антитела), которую она кодирует. Мутации могут быть внесены с применением любого метода, известного в данной области техники. В одном варианте осуществления один или большее количество определенных аминокислотных остатков изменены с помощью, например, протокола сайт-специфического мутагенеза. В другом варианте осуществления один или большее количество случайно выбранных остатков изменены с помощью, например, протокола случайного мутагенеза. Независимо от способа выполнения мутантный полипептид может быть экспрессирован и отобран в результате скрининга по желаемому свойству.Through mutations, changes can be made to a nucleic acid, thereby resulting in changes in the amino acid sequence of the polypeptide (eg, antibody or antibody derivative) that it encodes. Mutations can be introduced using any method known in the art. In one embodiment, one or more specific amino acid residues are altered using, for example, a site-directed mutagenesis protocol. In another embodiment, one or more randomly selected residues are altered using, for example, a random mutagenesis protocol. Regardless of the method of implementation, the mutant polypeptide can be expressed and screened for the desired property.
Мутации могут быть введены в нуклеиновую кислоту без существенного изменения биологической активности полипептида, который она кодирует. Например, можно выполнить нуклеотидные замены, приводящие к аминокислотным заменам по несущественным аминокислотным остаткам. В альтернативном варианте, одна или большее количество мутаций могут быть внесены в нуклеиновую кислоту, что селективно изменяет биологическую активность полипептида, который она кодирует. Например, мутация может количественно или качественно изменять биологическую активность. Примеры количественных изменений включают в себя повышение, снижение или исчезновение активности. Примеры качественных изменений включают в себя изменение антигенной специфичности антитела. В одном варианте осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая любой описанный в данном документе антигенсвязывающий белок, может быть подвергнута мутации с целью изменения аминокислотной последовательности применяя методы молекулярной биологии, общепризнанные в данной области техники. Другой аспект относится к молекулам нуклеиновой кислоты, которые подходят для применения в качестве праймеров или гибридизационных зондов для детектирования нуклеотидных последовательностей. Молекула нуклеиновой кислоты может содержать только часть нуклеотидной последовательности, кодирующей полноразмерный полипептид, например фрагмент, который может быть использован в качестве зонда или праймера, или фрагмент, кодирующий активный участок полипептида. Зонды, основанные на последовательности нуклеиновой кислоты, могут быть использованы для детектирования нуклеиновой кислоты или подобных нуклеиновых кислот, например транскриптов, кодирующих полипептид. Зонд может содержать группу мечения, например радиоизотоп, флуоресцентное соединение, фермент или кофактор фермента. Такие зонды могут быть использованы для идентификации клетки, которая экспрессирует данный полипептид.Mutations can be introduced into a nucleic acid without significantly altering the biological activity of the polypeptide it encodes. For example, nucleotide substitutions can be made resulting in amino acid substitutions at non-essential amino acid residues. Alternatively, one or more mutations can be introduced into a nucleic acid that selectively alters the biological activity of the polypeptide it encodes. For example, a mutation can quantitatively or qualitatively change the biological activity. Examples of quantitative changes include an increase, decrease or disappearance of activity. Examples of qualitative changes include a change in the antigenic specificity of an antibody. In one embodiment, a nucleic acid encoding any antigen-binding protein described herein can be mutated to change the amino acid sequence using molecular biology techniques generally recognized in the art. Another aspect relates to nucleic acid molecules that are suitable for use as primers or hybridization probes for the detection of nucleotide sequences. The nucleic acid molecule may contain only a portion of the nucleotide sequence encoding a full-length polypeptide, such as a fragment that can be used as a probe or primer, or a fragment encoding the active site of the polypeptide. Probes based on the nucleic acid sequence can be used to detect a nucleic acid or similar nucleic acids, such as transcripts encoding a polypeptide. The probe may contain a labeling group, such as a radioisotope, a fluorescent compound, an enzyme, or an enzyme cofactor. Such probes can be used to identify a cell that expresses a given polypeptide.
Другой аспект относится к векторам, содержащим нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид или его часть (например, фрагмент, содержащий одну или большее количество CDR или один или большее количество доменов вариабельной области). Примеры векторов включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, плазмиды, вирусные векторы, неэписомные векторы млекопитающих и экспрессионные векторы, например рекомбинантные экспрессионные векторы. Рекомбинантные экспрессионные векторы могут содержать нуклеиновую кислоту в форме, подходящей для экспрессии нуклеиновой кислоты в клетке-хозяине. Рекомбинантные экспрессионные векторы содержат одну или большее количество регуляторных последовательностей, выбранных на основе клеток-хозяев, которые будут использоваться для экспрессии, которая функционально связана с нуклеотидной последовательностью, подлежащей экспрессии. Регуляторные последовательности включают в себя последовательности, которыеAnother aspect relates to vectors containing a nucleic acid encoding a polypeptide or a portion thereof (eg, a fragment containing one or more CDRs or one or more variable region domains). Examples of vectors include, but are not limited to, plasmids, viral vectors, non-episomal mammalian vectors, and expression vectors, such as recombinant expression vectors. Recombinant expression vectors may contain the nucleic acid in a form suitable for expression of the nucleic acid in a host cell. Recombinant expression vectors contain one or more regulatory sequences selected based on host cells to be used for expression that is operably linked to the nucleotide sequence to be expressed. Regulatory sequences include sequences that
- 276 040374 управляют конститутивной экспрессией нуклеотидной последовательности в клетках-хозяевах многих типов (например, энхансер ранних генов SV40, промотор вируса саркомы Рауса и промотор цитомегаловируса), последовательности, которые управляют экспрессией нуклеотидной последовательности только в некоторых клетках-хозяевах (например, тканеспецифические регуляторные последовательности, см. Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11:287, Maniatis et al., 1987, Science, 236:1237, включенный в данный документ посредством ссылки в полном объеме), а также последовательности, которые управляют индуцибельной экспрессией нуклеотидной последовательности в ответ на определенную обработку или условие (например, металлотиониновый промотор в клетках млекопитающих и tet-чувствительный и/или стрептомицину-чувствительный промотор как в прокариотических, так и в эукариотических системах (см. там же). Специалистам в данной области техники следует принимать во внимание, что конструирование экспрессионного вектора может зависеть от таких факторов, как выбор клетки-хозяина, подлежащей трансформации, уровня экспрессии желаемого белка и т.д. Экспрессионные векторы могут быть введены в клетки-хозяева, чтобы тем самым продуцировать белки или пептиды, в том числе гибридные белки или пептиды, кодируемые нуклеиновыми кислотами, как описано в данном документе.- 276 040374 control the constitutive expression of a nucleotide sequence in many types of host cells (e.g. SV40 early gene enhancer, Rous sarcoma virus promoter and cytomegalovirus promoter), sequences that control the expression of a nucleotide sequence only in some host cells (e.g. tissue-specific regulatory sequences , see Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11:287, Maniatis et al., 1987, Science, 236:1237, incorporated herein by reference in its entirety), as well as the sequences that control the inducible expression of a nucleotide sequence in response to a particular treatment or condition (e.g., the metallothionein promoter in mammalian cells and the tet- and/or streptomycin-sensitive promoter in both prokaryotic and eukaryotic systems (see ibid.). Those skilled in the art should be taken into account that the construction of expression The specific vector may depend on such factors as the choice of the host cell to be transformed, the level of expression of the desired protein, etc. Expression vectors can be introduced into host cells to thereby produce proteins or peptides, including nucleic acid-encoded fusion proteins or peptides, as described herein.
Другой аспект относится к клеткам-хозяевам, в которые введен рекомбинантный экспрессионный вектор. Клеткой-хозяином может быть любая прокариотическая клетка (например, E.coli) или эукариотическая клетка (например, клетки дрожжей, насекомых или млекопитающих (например, клетки CHO)). Векторная ДНК может быть введена в прокариотические или эукариотические клетки с помощью традиционных методов трансформации или трансфекции. Известно, что для осуществления стабильной трансфекции клеток млекопитающих, в зависимости от применяемых экспрессионного вектора и метода трансфекции, только небольшая часть клеток может интегрировать чужеродную ДНК в свой геном. Для идентификации и отбора этих интегрантов ген, который кодирует селектируемый маркер (например, устойчивости к антибиотикам), как правило, вводят в клетки-хозяева вместе с представляющим интерес геном. Предпочтительные маркеры селекции включают в себя маркеры, придающие устойчивость к лекарственным средствам, таким как G418, гигромицин и метотрексат. Клетки, стабильно трансфицированные введенной нуклеиновой кислотой, наряду с другими способами, могут быть идентифицированы посредством отбора по чувствительности к лекарственному препарату (например, клетки, в которые введен селектируемый маркерный ген, выживут, в то время как другие клетки погибнут).Another aspect relates to host cells into which a recombinant expression vector has been introduced. The host cell can be any prokaryotic cell (eg E. coli) or eukaryotic cell (eg yeast, insect or mammalian cells (eg CHO cells)). Vector DNA can be introduced into prokaryotic or eukaryotic cells using conventional transformation or transfection techniques. It is known that for stable transfection of mammalian cells, depending on the used expression vector and transfection method, only a small part of cells can integrate foreign DNA into their genome. To identify and select for these integrants, a gene that encodes a selectable marker (eg, antibiotic resistance) is typically introduced into host cells along with the gene of interest. Preferred selection markers include drug resistance markers such as G418, hygromycin and methotrexate. Cells stably transfected with the introduced nucleic acid, among other methods, can be identified by drug susceptibility selection (eg, cells into which a selectable marker gene is introduced will survive while other cells will die).
Также в данном документе предлагаются экспрессионные системы и конструкции в форме плазмид, экспрессионных векторов, кассет транскрипции или экспрессии, которые содержат по меньшей мере один полинуклеотид, описанный выше, а также клетки-хозяева, содержащие такие экспрессионные системы и конструкции.Also provided herein are expression systems and constructs in the form of plasmids, expression vectors, transcription or expression cassettes that contain at least one polynucleotide as described above, as well as host cells containing such expression systems and constructs.
Антигенсвязывающие белки, предложенные в данном документе, могут быть получены любым из множества традиционных методов. Например, антигенсвязывающие белки к GIPR могут быть получены с помощью рекомбинантных систем экспрессии с применением любого метода, известного в данной области техники. См., например, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); и Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow и Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988).The antigen binding proteins provided herein may be prepared by any of a variety of conventional methods. For example, GIPR antigen-binding proteins can be generated by recombinant expression systems using any method known in the art. See, for example, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyzes, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988).
Антигенсвязывающие белки могут экспрессироваться в гибридомных клеточных линиях (например, определенные антитела могут экспрессироваться в гибридомах) или в клеточных линиях, отличных от гибридом. Экспрессионные конструкции, кодирующие указанные антитела, могут быть использованы для трансформации клетки-хозяина млекопитающего, насекомого или микробов. Трансформация может быть выполнена с помощью любого известного способа введения полинуклеотидов в клетку-хозяина, в том числе, например, упаковки полинуклеотида в вирус или бактериофаг, и трансдукции клетки-хозяина с помощью данной конструкции в соответствии с методиками трансфекции, известными в данной области техники, примеры которых приведены в патентах США № 4399216; 4912040; 4740461; 4959455. Оптимальная используемая методика трансформации будет зависеть от того, какой тип клетки-хозяина подлежит трансформации. Способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих хорошо известны в данной области техники и включают в себя, не ограничиваясь лишь этими, декстран-опосредованную трансфекцию, осаждение фосфатом кальция, полибрен-опосредованную трансфекцию, слияние протопластов, электропорацию, инкапсуляцию полинуклеотида (полинуклеотидов) в липосомы, смешивание нуклеиновой кислоты с позитивного заряженными липидами, а также непосредственное микроинъецирование ДНК в ядра.Antigen binding proteins may be expressed in hybridoma cell lines (eg, certain antibodies may be expressed in hybridomas) or in cell lines other than hybridomas. Expression constructs encoding these antibodies can be used to transform a mammalian, insect or microbial host cell. Transformation can be performed using any known method of introducing polynucleotides into a host cell, including, for example, packaging the polynucleotide into a virus or bacteriophage, and transducing the host cell with this construct, in accordance with transfection techniques known in the art, examples of which are given in US patent No. 4399216; 4912040; 4740461; No. 4,959,455. The optimal transformation technique used will depend on the type of host cell to be transformed. Methods for introducing heterologous polynucleotides into mammalian cells are well known in the art and include, but are not limited to, dextran-mediated transfection, calcium phosphate precipitation, polybren-mediated transfection, protoplast fusion, electroporation, encapsulation of polynucleotide(s) into liposomes, mixing of nucleic acid with positively charged lipids, as well as direct microinjection of DNA into nuclei.
Рекомбинантные экспрессионные конструкции, как правило, содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид, содержащий одно или большее количество из следующего: одну или большее количество CDR, предложенных в данном документе; константную область легкой цепи; вариабельную область легкой цепи; константную область тяжелой цепи (например, CH1, CH2 и/или CH3) и/или другой каркасный участок антигенсвязывающего белка к GIPR. Данные нуклеотидные последовательности встраивают в соответствующий экспрессионный вектор с помощью стандартных способов лигирования. В одном варианте осуществления константную область тяжелой или легкой цепи добавляют к C-концу анти-GIPR-специфической вариабельной области тяжелой или легкой цепи и лигируют в экспрессионный вектор. Вектор, как правило, выбирают таким образом, чтобы он был функциональным вRecombinant expression constructs typically contain a nucleic acid molecule encoding a polypeptide containing one or more of the following: one or more of the CDRs provided herein; light chain constant region; light chain variable region; a heavy chain constant region (eg, C H 1, CH2 and/or CH3) and/or another GIPR antigen-binding protein backbone. These nucleotide sequences are inserted into the appropriate expression vector using standard ligation techniques. In one embodiment, a heavy or light chain constant region is added to the C-terminus of an anti-GIPR-specific heavy or light chain variable region and ligated into an expression vector. The vector is usually chosen in such a way that it is functional in
- 277 040374 определенной применяемой клетке-хозяине (т.е. вектор совместим с аппаратом клетки-хозяина, что дает возможность осуществления амплификации и/или экспрессии гена). В некоторых вариантах осуществления применяют векторы, которые задействованы в структурном анализе комплементации фрагментов белка с применением белковых репортеров, таких как дигидрофолатредуктаза (см., например, патент США № 6270964, который включен в данный документ посредством ссылки). Подходящие экспрессионные векторы могут быть приобретены, например, у Invitrogen Life Technologies или BD Biosciences (ранее Clontech). Другие подходящие векторы для клонирования и экспрессии антител и фрагментов включают в себя векторы, которые описаны в Bianchi and McGrew, 2003, Biotech. Biotechnol. Bioeng. 84:439-44, который включен в данный документ посредством ссылки. Дополнительные подходящие экспрессионные векторы обсуждаются, например, в Methods Enzymol., vol. 185 (D.V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press. Как правило, экспрессионные векторы, используемые в любой из клетокхозяев, содержат последовательности для поддержания плазмид, а также для клонирования и экспрессии экзогенных нуклеотидных последовательностей. Такие последовательности, в совокупности называемые фланкирующими последовательностями, как правило, включают в себя одну или большее количество из следующих нуклеотидных последовательностей: промотор, одну или большее количество энхансерных последовательностей, точку начала репликации, последовательность терминации транскрипции, полную интронную последовательность, содержащую донорный и акцепторный сайт сплайсинга, последовательность, кодирующую лидерную последовательность для секреции полипептида, сайт связывания рибосомы, последовательность полиаденилирования, полилинкерную область для встраивания нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, подлежащий экспрессии, а также селектируемый маркерный элемент. Каждая из данных последовательностей обсуждается ниже.- 277 040374 to the specific host cell used (ie the vector is compatible with the host cell apparatus, allowing amplification and/or gene expression to be carried out). In some embodiments, vectors are used that are involved in the structural analysis of the complementation of protein fragments using protein reporters such as dihydrofolate reductase (see, for example, US patent No. 6270964, which is incorporated herein by reference). Suitable expression vectors can be purchased from, for example, Invitrogen Life Technologies or BD Biosciences (formerly Clontech). Other suitable vectors for cloning and expression of antibodies and fragments include those described in Bianchi and McGrew, 2003, Biotech. Biotechnol. Bioeng. 84:439-44, which is incorporated herein by reference. Additional suitable expression vectors are discussed, for example, in Methods Enzymol., vol. 185 (D.V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press. Typically, expression vectors used in any of the host cells contain sequences for maintaining plasmids as well as for cloning and expression of exogenous nucleotide sequences. Such sequences, collectively referred to as flanking sequences, typically include one or more of the following nucleotide sequences: a promoter, one or more enhancer sequences, an origin of replication, a transcription termination sequence, a complete intron sequence containing a donor and an acceptor site splicing, a sequence encoding a leader sequence for secreting a polypeptide, a ribosome binding site, a polyadenylation sequence, a polylinker region for inserting a nucleic acid encoding a polypeptide to be expressed, and a selectable marker element. Each of these sequences is discussed below.
Необязательно, вектор может содержать последовательность, кодирующую метку, т.е. молекулу олигонуклеотида, расположенную на 5'- или 3'-конце кодирующей последовательности антигенсвязывающего белка к GIPR; олигонуклеотидную последовательность, кодирующую поли-His (например, гекса-His) или другую метку, такую как FLAG®, HA (гемагглютинин вируса гриппа) или myc, для которых существуют коммерчески доступные антитела. Данную метку, как правило, сливают с полипептидом при экспрессии полипептида, и она может служить в качестве средства для аффинной очистки или детектирования антигенсвязывающего белка к GIPR из клетки-хозяина. Аффинная очистка может быть выполнена, например, посредством колоночной хроматографии с применением антител к данной метке в качестве аффинной матрицы. Необязательно, впоследствии метка может быть удалена из очищенного антигенсвязывающего белка к GIPR разными способами, такими как применение определенных пептидаз для расщепления.Optionally, the vector may contain a label encoding sequence, i. e. an oligonucleotide molecule located at the 5' or 3' end of the GIPR antigen-binding protein coding sequence; an oligonucleotide sequence encoding a poly-His (eg hexa-His) or another label such as FLAG®, HA (influenza hemagglutinin) or myc for which there are commercially available antibodies. This label is typically fused to the polypeptide upon expression of the polypeptide and may serve as a means to affinity purify or detect the antigen-binding protein for GIPR from the host cell. Affinity purification can be performed, for example, by column chromatography using antibodies to a given label as an affinity matrix. Optionally, the label can subsequently be removed from the purified GIPR antigen-binding protein in a variety of ways, such as using certain cleavage peptidases.
Фланкирующие последовательности могут быть гомологичными (т.е. из того же вида и/или штамма, что и клетка-хозяин), гетерологичными (т.е. из вида, отличного от вида и/или штамма клеткихозяина), гибридными (т.е. комбинация фланкирующих последовательностей больше чем из одного источника), синтетическими или нативными. В связи с этим источником фланкирующей последовательности может быть любой прокариотический или эукариотический организм, любой организм позвоночных или беспозвоночных или любое растение при условии, что эта фланкирующая последовательность является функциональной в аппарате клетки-хозяина и может активироваться им.Flanking sequences can be homologous (i.e., from the same species and/or strain as the host cell), heterologous (i.e., from a different species and/or strain of the host cell), hybrid (i.e., a combination of flanking sequences from more than one source), synthetic or native. Therefore, the source of the flanking sequence can be any prokaryotic or eukaryotic organism, any vertebrate or invertebrate organism, or any plant, provided that the flanking sequence is functional in the host cell apparatus and can be activated by it.
Фланкирующие последовательности, пригодные для векторов, могут быть получены любым из нескольких способов, хорошо известных в данной области техники. Как правило, фланкирующие последовательности, применяемые в данном изобретении, будут предварительно идентифицированы посредством картирования и/или посредством расщепления рестрикционной эндонуклеазой и, таким образом, могут быть выделены из соответствующего тканевого источника с применением подходящих рестрикционных эндонуклеаз. В некоторых случаях может быть известна полная нуклеотидная последовательность фланкирующей последовательности. В данном случае фланкирующая последовательность может быть синтезирована с помощью описанных в данном документе методов синтеза нуклеиновых кислот или клонирования.Flanking sequences suitable for vectors can be obtained by any of several methods well known in the art. Typically, the flanking sequences used in the present invention will be previously identified by mapping and/or by restriction endonuclease digestion and thus can be isolated from an appropriate tissue source using suitable restriction endonucleases. In some cases, the complete nucleotide sequence of the flanking sequence may be known. In this case, the flanking sequence can be synthesized using the nucleic acid synthesis or cloning methods described herein.
Если известна вся или только часть фланкирующей последовательности, то ее можно получить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или посредством скрининга геномной библиотеки с помощью подходящего зонда, такого как олигонуклеотид и/или фрагмента фланкирующей последовательности из того же или другого вида. Если фланкирующая последовательность не известна, фрагмент ДНК, содержащий фланкирующую последовательность, может быть выделен из более длинной части ДНК, которая может содержать, например, кодирующую последовательность, или даже другой ген или гены. Выделение может быть выполнено посредством расщепления эндонуклеазой рестрикции с получением надлежащего фрагмента ДНК с последующим выделением с применением очистки на агарозном геле, хроматографии на колонке Qiagen® (Чатсворт, Калифорния) или других способов, известных специалисту в данной области техники. Выбор подходящих ферментов для выполнения данной задачи будет совершенно очевидным специалистам в данной области техники.If all or only part of the flanking sequence is known, then it can be obtained by polymerase chain reaction (PCR) and/or by screening the genomic library with a suitable probe, such as an oligonucleotide and/or a flanking sequence fragment from the same or another species. If the flanking sequence is not known, the DNA fragment containing the flanking sequence can be isolated from a longer piece of DNA, which may contain, for example, a coding sequence, or even another gene or genes. Isolation can be accomplished by restriction endonuclease digestion to obtain the proper DNA fragment, followed by isolation using agarose gel purification, Qiagen® column chromatography (Chatsworth, Calif.), or other methods known to one of skill in the art. The choice of suitable enzymes for this task will be readily apparent to those skilled in the art.
Как правило, точка начала репликации представляет собой часть данных прокариотических экспрессионных векторов, приобретенных на коммерческой основе, и такая точка начала способствует амTypically, the origin of replication is part of these commercially acquired prokaryotic expression vectors, and such an origin contributes to amplification.
- 278 040374 плификации вектора в клетке-хозяине. Если выбранный вектор не содержит точку начала репликации, его можно синтезировать химически на основании известной последовательности и лигировать в вектор. Например, точка начала репликации из плазмиды pBR322 (New England Biolabs, Беверли, Массачусетс) подходит для большинства грамотрицательных бактерий, а для клонирующих векторов в клетках млекопитающих используют разные вирусные точки начала репликации (например, SV40, полиома, аденовирус, вирус везикулярного стоматита (VSV) или папилломавирусы, такие как HPV или BPV). В целом, как правило, компонент точки начала репликации не является необходимым для экспрессионных векторов млекопитающих (например, зачастую точку начала SV40 используют только потому, что она содержит ранний промотор вируса). Как правило, последовательность терминации транскрипции расположена в 3'-положении по отношению к концу кодирующей полипептид области и служит для терминации транскрипции. Обычно последовательность терминации транскрипции в прокариотических клетках представляет собой богатый G-C фрагмент, за которым следует поли-T-последовательность. Хотя данную последовательность легко клонировать из библиотеки или даже приобрести в коммерческих источниках в качестве части вектора, ее также можно легко синтезировать, применяя способы синтеза нуклеиновых кислот, приведенные в данном документе.- 278 040374 plification of the vector in the host cell. If the chosen vector does not contain an origin of replication, it can be chemically synthesized from a known sequence and ligated into the vector. For example, the origin of replication from plasmid pBR322 (New England Biolabs, Beverly, Massachusetts) is suitable for most gram-negative bacteria, and different viral origins of replication are used for cloning vectors in mammalian cells (e.g., SV40, polyoma, adenovirus, vesicular stomatitis virus (VSV ) or papillomaviruses such as HPV or BPV). In general, the origin of replication component is generally not necessary for mammalian expression vectors (for example, the SV40 origin is often used only because it contains the early promoter of the virus). Typically, a transcription termination sequence is located 3' to the end of the polypeptide coding region and serves to terminate transcription. Typically, the transcription termination sequence in prokaryotic cells is a rich G-C fragment followed by a poly-T sequence. While this sequence is easy to clone from a library or even commercially available as part of a vector, it can also be easily synthesized using the nucleic acid synthesis methods provided herein.
Ген маркера селекции кодирует белок, необходимый для выживаемости и роста клетки-хозяина, растущей в селективной среде для культивирования. Типичные гены маркеров селекции кодируют белки, которые (а) придают устойчивость к антибиотикам или другим токсинам, например ампициллину, тетрациклину или канамицину прокариотическим клеткам-хозяевам; (б) дополняют ауксотрофные недостатки клетки или (в) снабжают необходимыми питательными веществами, не доступными в сложных средах или средах определенного состава. Конкретными селектируемыми маркерами являются ген устойчивости к канамицину, ген устойчивости к ампициллину и ген устойчивости к тетрациклину. Предпочтительно ген устойчивости к неомицину также может быть использован для селекции как в прокариотических, так и в эукариотических клетках-хозяевах.The selection marker gene encodes a protein essential for the survival and growth of a host cell growing in a selective culture medium. Exemplary selection marker genes encode proteins that (a) confer resistance to antibiotics or other toxins, such as ampicillin, tetracycline, or kanamycin, to prokaryotic host cells; (b) supplement auxotrophic deficiencies of the cell; or (c) provide essential nutrients not available in complex or well-formulated media. Specific selectable markers are the kanamycin resistance gene, the ampicillin resistance gene, and the tetracycline resistance gene. Preferably, the neomycin resistance gene can also be used for selection in both prokaryotic and eukaryotic host cells.
Для амплификации гена, который будет экспрессирован, могут быть использованы другие селектируемые гены. Амплификация представляет собой процесс, в котором гены, необходимые для продуцирования белка, крайне важного для роста или выживаемости клеток, повторяются последовательно в хромосомах последующих поколений рекомбинантных клеток. Примеры подходящих селективных маркеров для клеток млекопитающих включают дигидрофолатредуктазу (DHFR) и беспромоторные гены тимидинкиназы. Трансформанты клеток млекопитающих выращивают при селекционном давлении, при этом только трансформанты адаптированы к тому, чтобы выжить благодаря наличию селектируемого гена в векторе. Селекционное давление устанавливают посредством культивирования трансформированных клеток в условиях, при которых концентрация агента селекции в среде постепенно увеличивается, тем самым обеспечивая амплификацию как гена селекции, так и ДНК, которая кодирует другой ген, такой как антигенсвязывающий белок, который связывается с полипептидом GIPR. В результате, из амплифицированной ДНК синтезируется повышенное количество полипептида, такого как антигенсвязывающий белок.Other selectable genes can be used to amplify the gene to be expressed. Amplification is a process in which genes necessary for the production of a protein critical for cell growth or survival are repeated sequentially on the chromosomes of successive generations of recombinant cells. Examples of suitable selectable markers for mammalian cells include dihydrofolate reductase (DHFR) and promoterless thymidine kinase genes. Mammalian cell transformants are grown under selection pressure, with only the transformants adapted to survive due to the presence of the selectable gene in the vector. The selection pressure is established by culturing the transformed cells under conditions in which the concentration of the selection agent in the medium is gradually increased, thereby allowing the amplification of both the selection gene and DNA that encodes another gene, such as an antigen-binding protein that binds to a GIPR polypeptide. As a result, an increased amount of a polypeptide, such as an antigen-binding protein, is synthesized from the amplified DNA.
Как правило, сайт связывания рибосомы необходим для инициации трансляции мРНК и характеризуется последовательностью Шайна-Дальгарно (прокариоты) или последовательностью Козак (эукариоты). Как правило, данный элемент расположен в 3'-положении по отношению к промотору и 5'-положении по отношению к кодирующей последовательности полипептида, подлежащего экспрессии.Typically, the ribosome binding site is required to initiate mRNA translation and is characterized by a Shine-Dalgarno sequence (prokaryotes) or a Kozak sequence (eukaryotes). Typically, this element is located 3' to the promoter and 5' to the coding sequence for the polypeptide to be expressed.
В некоторых случаях, таких, в которых гликозилирование является желательным в системе экспрессии эукариотической клетки-хозяина, для улучшения гликозилирования или выхода могут быть использованы разные предпоследовательности или пропоследовательности. Например, может быть изменен сайт расщепления пептидазы определенного сигнального пептида или добавлены пропоследовательности, которые также могут оказывать воздействие на гликозилирование. Конечный белковый продукт может иметь, в позиции -1 (по отношению к первой аминокислоте зрелого белка), одну или большее количество дополнительных аминокислот, характерных для экспрессии, которые не могут быть полностью удалены. Например, конечный белковый продукт может иметь в сайте расщепления пептидазы один или два аминокислотных остатка, присоединенных к аминоконцу. В альтернативном варианте применение некоторых сайтов ферментативного расщепления может приводить к получению слегка укороченной формы желаемого полипептида, если в данной области внутри зрелого полипептида происходит ферментативное расщепление.In some cases, such as in which glycosylation is desired in the eukaryotic host cell expression system, different presequences or prosequences can be used to improve glycosylation or yield. For example, the peptidase cleavage site of a particular signal peptide may be altered, or prosequences may be added that may also affect glycosylation. The final protein product may have, at position -1 (relative to the first amino acid of the mature protein), one or more additional amino acids indicative of expression that cannot be completely removed. For example, the final protein product may have one or two amino acid residues attached to the amino terminus at the peptidase cleavage site. Alternatively, the use of certain enzymatic cleavage sites may result in a slightly truncated form of the desired polypeptide if enzymatic cleavage occurs in that region within the mature polypeptide.
Как правило, экспрессия и клонирование будут вовлекать промотор, который распознается организмом-хозяином и функционально связан с молекулой, кодирующей антигенсвязывающий белок к GIPR. Промоторы представляют собой нетранскрибируемые последовательности, расположенные перед стартовым кодоном (т.е. в 5'-позиции) структурного гена (как правило, в пределах от около 100 до 1000 п.н.о. (пар нуклеотидных оснований)), который регулирует транскрипцию структурного гена. Условно промоторы группируют в один из двух классов: индуцибельные промоторы и конститутивные промоторы. Индуцибельные промоторы под своим контролем инициируют повышенные уровни транскрипции из ДНК в ответ на некоторое изменение в условиях культивирования, такое как наличие или отсутствие питательного вещества или изменение температуры. С другой стороны, конститутивные проTypically, expression and cloning will involve a promoter that is recognized by the host organism and is operably linked to a molecule encoding an antigen-binding protein for GIPR. Promoters are non-transcribed sequences located upstream of the start codon (i.e. at the 5' position) of a structural gene (typically between about 100 and 1000 bp (nucleotide base pairs)) that regulates transcription structural gene. Conventionally, promoters are grouped into one of two classes: inducible promoters and constitutive promoters. Inducible promoters, under their control, initiate increased levels of transcription from DNA in response to some change in culture conditions, such as the presence or absence of a nutrient, or a change in temperature. On the other hand, constitutive
- 279 040374 моторы равномерно транскрибируют ген, с которым они функционально связаны, т.е. происходит незначительный контроль экспрессии гена или его нет совсем. Хорошо известно большое количество промоторов, распознаваемых разными потенциальными клетками-хозяевами. Подходящий промотор функционально связан с ДНК, кодирующей тяжелую цепь или легкую цепь, содержащую антигенсвязывающий белок к GIPR, в результате удаления промотора из исходной ДНК посредством расщепления ферментом рестрикции и вставки желаемой последовательности промотора в вектор.- 279 040374 motors uniformly transcribe the gene with which they are functionally linked, i. there is little or no control of gene expression. A large number of promoters are well known and recognized by different potential host cells. A suitable promoter is operably linked to a DNA encoding a heavy chain or light chain containing an antigen-binding protein for GIPR by removing the promoter from the original DNA by restriction enzyme digestion and inserting the desired promoter sequence into the vector.
Подходящие промоторы для применения с дрожжевыми клетками-хозяевами также хорошо известны в данной области техники. Дрожжевые энхансеры предпочтительно применяют с дрожжевыми промоторами. Подходящие промоторы для применения с клетками-хозяевами млекопитающих хорошо известны и включают в себя, не ограничиваясь лишь этими, промоторы, полученные из геномов вирусов, таких как вирус полиомы, вирус оспы кур, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирусы, вирус гепатита B и вирус обезьян 40 (SV40). Другие подходящие промоторы млекопитающих включают в себя гетерологичные промоторы млекопитающих, например промоторы теплового шока и актиновый промотор.Suitable promoters for use with yeast host cells are also well known in the art. Yeast enhancers are preferably used with yeast promoters. Suitable promoters for use with mammalian host cells are well known and include, but are not limited to, promoters derived from the genomes of viruses such as polyoma virus, fowl pox virus, adenovirus (such as adenovirus 2), bovine papillomavirus , avian sarcoma virus, cytomegalovirus, retroviruses, hepatitis B virus, and simian virus 40 (SV40). Other suitable mammalian promoters include heterologous mammalian promoters such as heat shock promoters and the actin promoter.
Энхансерная последовательность может быть вставлена в вектор для увеличения транскрипции ДНК, кодирующей легкую цепь или тяжелую цепь, содержащую антигенсвязывающий белок к GIPR, высшими эукариотами. Энхансеры представляют собой цис-действующие элементы ДНК, как правило, длиной около 10-300 п.н., которые оказывают воздействие на промотор для увеличения транскрипции. Энхансеры являются относительно независимыми от ориентации и позиции, поскольку обнаруживаются в обеих позициях 5' и 3' по отношению к единице транскрипции. Известно несколько энхансерных последовательностей, доступных из генов млекопитающих (например, глобин, эластаза, альбумин, альфафетопротеин и инсулин). Тем не менее, как правило, применяют энхансер из вируса. Известные в данной области техники энхансер SV40, энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомы и энхансеры аденовирусов представляют собой типовые элементы, усиливающие активацию эукариотических промоторов. Хотя энхансер может быть расположен в векторе либо в 5'-позиции, либо в 3'-позиции по отношению к кодирующей последовательности, как правило, он расположен в сайте 5' от промотора. Последовательность, кодирующая соответствующую нативную или гетерологичную сигнальную последовательность (лидерную последовательность или сигнальный пептид), может быть встроена в экспрессионный вектор для способствования внеклеточной секреции антитела. Выбор сигнального пептида или лидерной последовательности зависит от типа клеток-хозяев, в которых продуцируется антитело, а гетерологичная сигнальная последовательность может заменить нативную сигнальную последовательность. Примеры сигнальных пептидов, которые являются функциональными в клетках-хозяевах млекопитающих, включают в себя следующее: сигнальную последовательность интерлейкина-7 (IL-7), описанного в патенте США № 4965195; сигнальную последовательность рецептора интерлейкина-2, описанную в публикации Cosman et al., 1984, Nature, 312:768; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-4, описанный в европейском патенте № 0367566; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-1 типа I, описанный в патенте США № 4968607; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-1 типа II, описанный в европейском патенте № 0460846. В одном варианте осуществления лидерная последовательность содержит SEQ ID NO: 3157 (MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC) которая кодируется SEQ ID NO: 3158 (atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagaggcgcc agatgc). В другом варианте осуществления лидерная последовательность содержит SEQ ID NO: 3159 (MAWALLLLTLLTQGTGSWA), которая кодируется SEQ ID NO: 3160 (atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc).An enhancer sequence can be inserted into a vector to increase the transcription of DNA encoding a light chain or a heavy chain containing an antigen-binding protein to GIPR by higher eukaryotes. Enhancers are cis-acting DNA elements, typically about 10-300 bp long, that act on a promoter to increase transcription. Enhancers are relatively orientation and position independent as they are found at both 5' and 3' positions with respect to the transcription unit. Several enhancer sequences are known to be available from mammalian genes (eg, globin, elastase, albumin, AFP, and insulin). However, as a rule, an enhancer from a virus is used. The SV40 enhancer, cytomegalovirus early promoter enhancer, polyoma enhancer, and adenovirus enhancers known in the art are typical elements that enhance the activation of eukaryotic promoters. Although the enhancer may be located in the vector either at the 5' position or 3' position relative to the coding sequence, as a rule, it is located in the site 5' from the promoter. A sequence encoding an appropriate native or heterologous signal sequence (leader sequence or signal peptide) may be inserted into an expression vector to promote extracellular secretion of the antibody. The choice of signal peptide or leader sequence depends on the type of host cells in which the antibody is produced, and a heterologous signal sequence can replace the native signal sequence. Examples of signal peptides that are functional in mammalian host cells include the following: the interleukin-7 (IL-7) signal sequence described in US Pat. No. 4,965,195; the signal sequence of the interleukin-2 receptor described in Cosman et al., 1984, Nature, 312:768; the signal peptide of the interleukin-4 receptor described in European patent No. 0367566; the signal peptide of the type I interleukin-1 receptor described in US patent No. 4968607; a type II interleukin-1 receptor signal peptide described in European Patent No. 0460846. In one embodiment, the leader sequence comprises SEQ ID NO: 3157 (MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC) which is encoded by SEQ ID NO: 3158 (atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagagcg). In another embodiment, the leader sequence contains SEQ ID NO: 3159 (MAWALLLLTLLTQGTGSWA), which is encoded by SEQ ID NO: 3160 (atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc).
Предлагаемые экспрессионные векторы могут быть сконструированы из исходного вектора, такого как коммерчески доступный вектор. Такие векторы могут содержать или могут не содержать все желаемые фланкирующие последовательности. Если вектор уже не содержит одну или большее количество фланкирующих последовательностей, описанных в данном документе, их можно отдельно получить и лигировать в вектор. Способы, применяемые для получения каждой из фланкирующих последовательностей, хорошо известны специалистам в данной области техники.The expression vectors provided may be constructed from a parent vector, such as a commercially available vector. Such vectors may or may not contain all of the desired flanking sequences. If the vector does not already contain one or more of the flanking sequences described herein, they can be separately obtained and ligated into the vector. The methods used to obtain each of the flanking sequences are well known to those skilled in the art.
После того как вектор был сконструирован, а в подходящий сайт вектора была вставлена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая легкую цепь, тяжелую цепь или легкую цепь и тяжелую цепь, содержащую последовательность антигенсвязывающего белка к GIPR, готовый вектор может быть вставлен в подходящую клетку-хозяина для амплификации и/или экспрессии полипептида. Трансформация экспрессионного вектора для антигенсвязывающего белка в выбранную клетку-хозяина может быть выполнена с помощью хорошо известных способов, в том числе трансфекции, инфекции, совместного осаждения фосфатом кальция, электропорации, микроинъецирования, липофекции, ДЭАЭ-декстран опосредованной трансфекции или других известных методов. Выбранный способ будет частично зависеть от типа используемой клетки-хозяина. Данные способы и другие подходящие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и приведены, например, в Sambrook et al., 2001, см. выше.Once the vector has been constructed and a nucleic acid molecule encoding a light chain, a heavy chain, or a light chain and a heavy chain containing an anti-GIPR antigen-binding protein sequence has been inserted at the appropriate site on the vector, the completed vector can be inserted into a suitable host cell for amplification. and/or expression of the polypeptide. Transformation of an antigen-binding protein expression vector into a host cell of choice can be accomplished by well-known methods including transfection, infection, calcium phosphate co-precipitation, electroporation, microinjection, lipofection, DEAE-dextran mediated transfection, or other known methods. The method chosen will depend in part on the type of host cell used. These methods and other suitable methods are well known to those skilled in the art and are given, for example, in Sambrook et al., 2001, supra.
При культивировании в подходящих условиях клетка-хозяин синтезирует антигенсвязывающий белок, который впоследствии может быть собран из культуральной среды (если клетка-хозяин секретирует его в среду) или непосредственно из клетки-хозяина, продуцирующей его (если оно не секретируется). Селекция подходящей клетки-хозяина будет зависеть от разных факторов, таких как желаемые уровниWhen cultured under suitable conditions, the host cell synthesizes an antigen-binding protein, which can subsequently be assembled from the culture medium (if the host cell secretes it into the medium) or directly from the host cell producing it (if it is not secreted). Selection of an appropriate host cell will depend on various factors such as desired levels
- 280 040374 экспрессии, модификаций полипептида, которые желательны или необходимы для активности (такой как гликозилирование или фосфорилирование), а также легкости фолдинга в биологически активную молекулу.- 280 040374 expression, polypeptide modifications that are desirable or necessary for activity (such as glycosylation or phosphorylation), and ease of folding into a biologically active molecule.
Клеточные линии млекопитающих, подходящие для экспрессии в качестве хозяев, хорошо известны в данной области техники и включают в себя, не ограничиваясь лишь этими, иммортализованные клеточные линии из Американской коллекции типовых культур (ATCC), в том числе не ограничены такими, как овариальные клетки китайского хомячка (CHO), клетки HeLa, клетки почки новорожденного хомяка (BHK), клетки почки обезьян (COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, Hep G2) и ряд других клеточных линий. В некоторых вариантах осуществления клеточные линии могут быть отобраны посредством определения того, какие клеточные линии обладают высокими уровнями экспрессии и конститутивно продуцируют антигенсвязывающие белки с GIPR-связывающими свойствами. В другом варианте осуществления может быть отобрана клеточная линия из B-лимфоцитарной линии дифференцировки, которая не продуцирует свое собственное антитело, но обладает способностью продуцировать и секретировать гетерологичное антитело.Mammalian cell lines suitable for expression as hosts are well known in the art and include, but are not limited to, American Type Culture Collection (ATCC) immortalized cell lines, including but not limited to Chinese ovarian cells. hamster kidney (CHO), HeLa cells, newborn hamster kidney (BHK) cells, monkey kidney (COS) cells, human hepatocellular carcinoma cells (eg, Hep G2) and a number of other cell lines. In some embodiments, cell lines can be selected by determining which cell lines have high expression levels and constitutively produce antigen-binding proteins with GIPR-binding properties. In another embodiment, a cell line can be selected from a B-lymphocyte lineage that does not produce its own antibody, but has the ability to produce and secrete a heterologous antibody.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к антигенсвязывающему белку, продуцируемому клеткой, экспрессирующей один или большее количество полинуклеотидов, указанных в табл. 2-5.In one embodiment, this invention relates to an antigen-binding protein produced by a cell expressing one or more of the polynucleotides listed in table. 2-5.
В одном аспекте связывающий GIPR белок вводят для длительного лечения. В другом аспекте связывающие белки вводят для краткосрочного лечения. Также предложены фармацевтические композиции, которые содержат антигенсвязывающий белок к GIPR и могут применяться в любом из превентивных и терапевтических способов, раскрытых в данном документе. В одном варианте осуществления также предложено терапевтически эффективное количество одного или множества антигенсвязывающих белков и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, солюбилизатор, эмульсификатор, консервант и/или адъювант. Приемлемые материалы для препаратов являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях.In one aspect, the GIPR binding protein is administered for long-term treatment. In another aspect, binding proteins are administered for short term treatment. Also provided are pharmaceutical compositions that contain an antigen-binding protein for GIPR and can be used in any of the preventive and therapeutic methods disclosed herein. One embodiment also provides a therapeutically effective amount of one or more antigen-binding proteins and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, solubilizer, emulsifier, preservative and/or adjuvant. Acceptable formulation materials are non-toxic to recipients at the dosages and concentrations used.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать материалы лекарственного состава для изменения, поддержания или сохранения, например, pH, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, адсорбции или проникающей способности композиции. В таких вариантах осуществления подходящие материалы лекарственного состава включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин); противомикробные препараты; антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидрогенсульфит натрия); буферные растворы (такие как борат, бикарбонат, Трис-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты); объемообразующие препараты (такие как маннитол или глицин); хелатирующие агенты (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)); комплексообразующие вещества (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин); наполнители; моносахариды; дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины); белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины); красители, ароматизаторы и разбавители; эмульгирующие вещества, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон); низкомолекулярные полипептиды; солеобразующие противоионы (такие как натрий); консерванты (такие как бензалкония хлорид, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или перекись водорода); растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль); сахарные спирты (такие как маннитол или сорбитол); суспендирующие вещества; поверхностно-активные вещества или увлажняющие вещества (такие как плюроники, ПЭГ, сложные эфиры сорбитана, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат, тритон, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапал); вещества, увеличивающие стабильность (такие как сахароза или сорбитол); вещества, увеличивающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, предпочтительно натрий или хлорид калия, маннитол, сорбитол); средства доставки; разбавители; наполнители и/или фармацевтические адъюванты. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18 Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company предоставляет дополнительные подробности и варианты подходящих агентов, которые могут быть включены в фармацевтические композиции.In some embodiments, the pharmaceutical composition may contain formulation materials to alter, maintain, or maintain, for example, pH, osmolarity, viscosity, clarity, color, isotonicity, odor, sterility, stability, dissolution or release rate, adsorption, or permeability of the composition. In such embodiments, suitable formulation materials include, but are not limited to, amino acids (such as glycine, glutamine, asparagine, arginine, or lysine); antimicrobials; antioxidants (such as ascorbic acid, sodium sulfite or sodium hydrogen sulfite); buffer solutions (such as borate, bicarbonate, Tris-HCl, citrates, phosphates or other organic acids); bulking agents (such as mannitol or glycine); chelating agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)); complexing agents (such as caffeine, polyvinylpyrrolidone, beta-cyclodextrin or hydroxypropyl-beta-cyclodextrin); fillers; monosaccharides; disaccharides and other carbohydrates (such as glucose, mannose or dextrins); proteins (such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins); dyes, flavors and diluents; emulsifying agents, hydrophilic polymers (such as polyvinylpyrrolidone); low molecular weight polypeptides; salt-forming counterions (such as sodium); preservatives (such as benzalkonium chloride, benzoic acid, salicylic acid, thimerosal, phenethyl alcohol, methylparaben, propylparaben, chlorhexidine, sorbic acid, or hydrogen peroxide); solvents (such as glycerin, propylene glycol or polyethylene glycol); sugar alcohols (such as mannitol or sorbitol); suspending agents; surfactants or wetting agents (such as pluronics, PEGs, sorbitan esters, polysorbates such as polysorbate 20, polysorbate, triton, tromethamine, lecithin, cholesterol, tyloxapal); substances that increase stability (such as sucrose or sorbitol); substances that increase tonicity (such as alkali metal halides, preferably sodium or potassium chloride, mannitol, sorbitol); means of delivery; diluents; excipients and/or pharmaceutical adjuvants. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18 Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company provides additional details and options for suitable agents that may be included in pharmaceutical compositions.
В некоторых вариантах осуществления оптимальная фармацевтическая композиция будет определена специалистом в данной области техники в зависимости, например, от способа введения, формата доставки и желаемой дозы, см., например, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, выше. В некоторых вариантах осуществления такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса раскрытых антигенсвязывающим белков in vivo. В некоторых вариантах осуществления первичный наполнитель или носитель в фармацевтической композиции может быть либо водным, либо неводным по своей природе. Например, подходящий наполнитель или носитель может представлять собой воду для инъекций или физиологический солевой раствор. В некоторых вариантах осуществления композиции антигенсвязывающего белка к GIPR могут быть приготовлены для хранения посредством смешивания выбранной композиции, обладающей желае- 281 040374 мой степенью чистоты, с необязательными веществами состава (REMINGTON'S PHARMACEUTICALIn some embodiments, the optimal pharmaceutical composition will be determined by one of skill in the art depending on, for example, route of administration, delivery format, and desired dose, see, for example, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra. In some embodiments, such compositions can affect the physical condition, stability, in vivo release rate, and in vivo clearance rate of the disclosed antigen-binding proteins. In some embodiments, the primary excipient or carrier in the pharmaceutical composition may be either aqueous or non-aqueous in nature. For example, a suitable vehicle or carrier may be water for injection or physiological saline. In some embodiments, anti-GIPR antigen-binding protein compositions can be prepared for storage by mixing the composition of choice, having the desired purity, with optional formulation materials (REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, см. выше) в виде лиофилизированной таблетки или водного раствора. Дополнительно, в некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий белок к GIPR может быть приготовлен в виде лиофилизата с применением соответствующих вспомогательных веществ, таких как сахароза.SCIENCES, see above) as a lyophilized tablet or aqueous solution. Additionally, in some embodiments, the GIPR antigen-binding protein can be formulated as a lyophilisate using appropriate excipients such as sucrose.
Фармацевтические композиции могут быть выбраны для парентеральной доставки. В альтернативном варианте композиции могут быть выбраны для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, например, перорально. Приготовление таких фармацевтически приемлемых композиций находится в пределах компетентности в данной области техники.Pharmaceutical compositions may be selected for parenteral delivery. Alternatively, the compositions may be selected for inhalation or for delivery through the digestive tract, for example, orally. The preparation of such pharmaceutically acceptable compositions is within the skill of the art.
Компоненты композиции присутствуют предпочтительно в концентрациях, которые приемлемы для места введения. В некоторых вариантах осуществления буферные растворы применяют для поддержания композиции при физиологическом pH или при слегка более низком значении pH, как правило, pH в диапазоне от около 5 до около 8. Если предполагается парентеральное введение, терапевтические композиции могут быть предложены в виде апирогенного, приемлемого для парентерального введения водного раствора, содержащего желаемый антигенсвязывающий белок, связывающий GIPR человека, в фармацевтически приемлемом носителе. Особенно подходящим носителем для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, в которой антигенсвязывающий белок к GIPR приготовлен в виде стерильного, изотонического раствора, сохраненного надлежащим образом. В некоторых вариантах осуществления препарат может включать приготовление желаемой молекулы с веществом, таким как инъецируемые микросферы, биоразлагаемые частицы, полимерные соединения (такие как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранулы или липосомы, которые могут обеспечивать контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который может быть доставлен через инъекцию вещества замедленного всасывания. В некоторых вариантах осуществления также может быть использована гиалуроновая кислота, обладающая эффектом способствования пролонгированному пребыванию в кровотоке. В некоторых вариантах осуществления, для доставки антигенсвязывающего белка могут применяться имплантируемые устройства доставки лекарственных средств. Некоторые фармацевтические композиции составляют для ингаляции. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающие белки к GIPR приготовлены в виде сухого, вдыхаемого порошка. В конкретных вариантах осуществления растворы антигенсвязывающего белка к GIPR для ингаляции также могут быть приготовлены с пропеллентом для аэрозольной доставки. В некоторых вариантах осуществления растворы могут быть распылены. Ингаляционное введение и способы приготовления дополнительно описаны в международной патентной заявке № PCT/US94/001875, которая включена посредством ссылки и описывает ингаляционную доставку химически модифицированных белков. Некоторые композиции могут быть введены перорально. Антигенсвязывающие белки к GIPR, которые вводят таким образом, могут быть приготовлены с носителями, обычно применяемыми в составлении твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, или без таковых носителей. В некоторых вариантах осуществления капсула может быть разработана для высвобождения активной части лекарственного препарат в точке желудочно-кишечного тракта, в которой биологическая доступность максимальна, а пресистемное разрушение минимально. Для облегчения всасывания антигенсвязывающего белка к GIPR могут применяться дополнительные вещества. Также могут применяться разбавители, ароматизаторы, легкоплавкие воски, растительные масла, скользящие вещества, суспендирующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и связывающие вещества.The components of the composition are preferably present at concentrations that are acceptable to the site of administration. In some embodiments, buffer solutions are used to maintain the composition at physiological pH or at a slightly lower pH, typically a pH in the range of about 5 to about 8. parenteral administration of an aqueous solution containing the desired antigen-binding protein that binds human GIPR in a pharmaceutically acceptable carrier. A particularly suitable vehicle for parenteral injection is sterile distilled water in which the GIPR antigen-binding protein is prepared as a sterile, isotonic solution, properly stored. In some embodiments, the formulation may include formulating the desired molecule with a substance, such as injectable microspheres, biodegradable particles, polymeric compounds (such as polylactic acid or polyglycolic acid), granules, or liposomes, that can provide a controlled or sustained release of a product that can be delivered. through injection of a depot substance. In some embodiments, hyaluronic acid, which has the effect of promoting prolonged residence in the bloodstream, can also be used. In some embodiments, implantable drug delivery devices may be used to deliver the antigen binding protein. Some pharmaceutical compositions are formulated for inhalation. In some embodiments, the GIPR antigen-binding proteins are formulated as a dry, respirable powder. In specific embodiments, GIPR antigen-binding protein solutions for inhalation may also be formulated with an aerosol delivery propellant. In some embodiments, the implementation of the solutions can be sprayed. Inhalation administration and methods of preparation are further described in International Patent Application No. PCT/US94/001875, which is incorporated by reference and describes the inhalation delivery of chemically modified proteins. Some compositions may be administered orally. GIPR antigen-binding proteins administered in this manner may be formulated with or without carriers commonly used in formulating solid dosage forms such as tablets and capsules. In some embodiments, the capsule may be designed to release the active portion of the drug at the point in the gastrointestinal tract where bioavailability is maximized and first-stage degradation is minimal. Additional agents may be used to facilitate absorption of the antigen-binding protein to GIPR. Diluents, flavoring agents, low melting waxes, vegetable oils, lubricants, suspending agents, disintegrating agents and binders may also be used.
Некоторые фармацевтические композиции содержат эффективное количество одного или ряда антигенсвязывающих белков к GIPR в смеси с нетоксичными наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Растворы могут быть приготовлены в виде разовой дозы посредством растворения таблеток в стерильной воде или другом подходящем носителе. Подходящие наполнители включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат или бикарбонат натрия, лактоза или фосфат кальция; или связывающие агенты, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.Some pharmaceutical compositions contain an effective amount of one or more anti-GIPR antigen-binding proteins in admixture with non-toxic excipients that are suitable for tablet formulation. Solutions may be prepared as a single dose by dissolving the tablets in sterile water or other suitable vehicle. Suitable fillers include, but are not limited to, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate or bicarbonate, lactose or calcium phosphate; or binding agents such as starch, gelatin or gum arabic; or lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
Специалистам в данной области техники будут очевидны дополнительные фармацевтические композиции, в том числе составы, включающие в себя связывающие GIPR белки с замедленной или контролируемой доставкой лекарственных препаратов. Также специалистам в данной области техники известны методы приготовления ряда других составов с замедленной или контролируемой доставкой, таких как липосомные носители, биоразлагаемые микрочастицы или пористые гранулы и инъекции вещества замедленного всасывания. См., например, международную патентную заявку № PCT/US93/00829, которая включена посредством ссылки и описывает контролируемое высвобождение пористых полимерных микрочастиц для доставки фармацевтических композиций. Препараты с замедленным высвобождением могут включать в себя полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Матрицы с замедленным высвобождением могут включать в себя сложные полиэфиры, гидрогели, полилактиды (как описано в патенте США № 3773919 и публикации заявки на европейский патент EP № 058481, каждый из которых включен посредством ссылки), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма этил-Е-глутамата (Sidman et al., 1983, Biopolymers, 2:547-556), поли(2- 282 040374 гидроксиэтил-метакрилат) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 и Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), этиленвинилацетат (Langer et al., 1981, см. выше) или поли-О(-)-3-гидроксимасляную кислоту (публикация заявки на европейский патент EP № 133988). Композиции с замедленным высвобождением могут также включать в себя липосомы, которые могут быть получены любым из нескольких способов, известных в данной области техники. См., например, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692; публикации заявок на европейский патент № EP 036676; EP 088046 и EP 143949, включенные посредством ссылки.Additional pharmaceutical compositions will be apparent to those skilled in the art, including formulations comprising GIPR binding proteins with delayed or controlled drug delivery. Also known to those skilled in the art are methods for preparing a number of other sustained or controlled delivery formulations, such as liposome carriers, biodegradable microparticles or porous granules, and injection of a sustained absorption agent. See, for example, International Patent Application No. PCT/US93/00829, which is incorporated by reference and describes the controlled release of porous polymeric microparticles for the delivery of pharmaceutical compositions. Sustained release formulations may include semi-permeable polymeric matrices in the form of molded articles such as films or microcapsules. Sustained release matrices may include polyesters, hydrogels, polylactides (as described in US Patent No. 3,773,919 and European Patent Application Publication EP No. 058481, each of which is incorporated by reference), copolymers of L-glutamic acid, and gamma ethyl-E -glutamate (Sidman et al., 1983, Biopolymers, 2:547-556), poly(2-282 040374 hydroxyethyl methacrylate) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 and Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), ethylene vinyl acetate (Langer et al., 1981, supra), or poly-O(-)-3-hydroxybutyric acid (EP Publication No. 133988 ). Sustained release compositions may also include liposomes, which can be prepared by any of several methods known in the art. See, for example, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. sci. U.S.A. 82:3688-3692; European Patent Application Publication No. EP 036676; EP 088046 and EP 143949 incorporated by reference.
Фармацевтические композиции, применяемые для введения in vivo, как правило, предлагаются в виде стерильных препаратов. Стерилизация может быть достигнута посредством фильтрации с помощью стерильных фильтрационных мембран. Если композиция лиофилизирована, стерилизация с помощью данного способа может быть выполнена либо до лиофилизации и восстановления, либо после них. Композиции для парентерального введения могут храниться в лиофилизированной форме или в растворе. В целом, как правило, парентеральные композиции помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например пакет для внутривенного раствора или флакон, с пробкой, прокалываемой иглой для подкожных инъекций.Pharmaceutical compositions used for in vivo administration are generally provided as sterile preparations. Sterilization can be achieved by filtration with sterile filtration membranes. If the composition is lyophilized, sterilization by this method may be performed either before or after lyophilization and reconstitution. Compositions for parenteral administration may be stored in lyophilized form or in solution. Generally, parenteral compositions are placed in a container having a sterile entry port, such as an intravenous solution bag or vial, with a stopper pierceable by a hypodermic needle.
В некоторых составах, антигенсвязывающий белок имеет концентрацию, составляющую по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150 мг/мл. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антигенсвязывающий белок, буферный раствор и полисорбат. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антигенсвязывающий белок, буферный раствор, сахарозу и полисорбат. Примером фармацевтической композиции является композиция, содержащая 50-100 мг/мл антигенсвязывающего белка, 5-20 мМ ацетата натрия, 5-10% мас./об. сахарозы и 0,002-0,008% мас./об. полисорбата. Некоторые композиции, например, содержат 65-75 мг/мл антигенсвязывающего белка в 9-11 мМ натрий-ацетатного буфера, 8-10% мас./об. сахарозы и 0,0050,006% мас./об. полисорбата. В некоторых таких композициях pH находится в диапазоне 4,5-6. Другие композиции имеют pH, составляющий 5,0-5,5 (например, pH, составляющий 5,0, 5,2 или 5,4).In some formulations, the antigen binding protein has a concentration of at least 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, or 150 mg/mL. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains an antigen-binding protein, a buffer solution, and a polysorbate. In another embodiment, the pharmaceutical composition contains an antigen binding protein, a buffer solution, sucrose and a polysorbate. An example of a pharmaceutical composition is a composition containing 50-100 mg/ml antigen-binding protein, 5-20 mm sodium acetate, 5-10% wt./about. sucrose and 0.002-0.008% w/v. polysorbate. Some compositions, for example, contain 65-75 mg/ml antigen-binding protein in 9-11 mm sodium acetate buffer, 8-10% wt./about. sucrose and 0.0050.006% w/v. polysorbate. In some of these compositions, the pH is in the range of 4.5-6. Other compositions have a pH of 5.0-5.5 (for example, a pH of 5.0, 5.2 or 5.4).
После того как фармацевтическая композиция была приготовлена, ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества, кристалла либо в виде обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие составы можно хранить либо в готовой к применению форме, либо в форме (например, лиофилизированные), которую восстанавливают перед введением. Также предлагаются наборы для производства формы для однократного введения дозы. Некоторые наборы содержат первый контейнер, содержащий сухой белок, и второй контейнер, содержащий водный состав. В некоторых вариантах осуществления предложены наборы, содержащие одно- и многокамерные предварительно заполненные шприцы (например, шприцы с жидким или лиофилизированным содержимым). Терапевтически эффективное количество подлежащей применению фармацевтической композиции, содержащей антигенсвязывающий белок к GIPR, будет зависеть, например, от терапевтического контекста и целей. Специалистам в данной области техники будет понятно, что подходящие уровни доз для лечения будут варьироваться в зависимости, отчасти, от доставленной молекулы, показания, для которого применяют антигенсвязывающий белок к GIPR, способа введения, а также размера (масса тела, поверхность тела или размер органа) и/или состояния (возраст и общее состояние здоровья) пациента. В некоторых вариантах осуществления практикующий врач может титровать дозу и изменять способ введения для получения оптимального терапевтического эффекта.Once the pharmaceutical composition has been formulated, it can be stored in sterile vials as a solution, suspension, gel, emulsion, solid, crystal, or as a dehydrated or lyophilized powder. Such formulations may be stored either in ready-to-use form or in a form (eg, lyophilized) that is reconstituted prior to administration. Also available are kits for producing a single dose form. Some kits contain a first container containing a dry protein and a second container containing an aqueous formulation. In some embodiments, kits are provided that contain single and multi-chamber pre-filled syringes (eg, liquid or lyophilized syringes). The therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition containing an antigen-binding protein to GIPR to be used will depend, for example, on the therapeutic context and goals. Those skilled in the art will appreciate that suitable dosage levels for treatment will vary depending, in part, on the molecule delivered, the indication for which the GIPR antigen-binding protein is being used, the route of administration, and size (body weight, body surface, or organ size). ) and/or condition (age and general health) of the patient. In some embodiments, the practitioner may titrate the dose and change the route of administration to obtain the optimal therapeutic effect.
Частота приема лекарственного средства будет зависеть от фармакокинетических параметров конкретного антигенсвязывающего белка к GIPR в применяемом лекарственном препарате. Как правило, практикующий врач вводит композицию до тех пор, пока не будет достигнута доза, которая приводит к достижению желаемого эффекта. Поэтому композиция может быть введена в виде однократной дозы или в виде двух или большего количества доз (которые могут содержать такое же количество желаемой молекулы или не содержать его) через какое-то время или в виде непрерывной инфузии через имплантацию устройства или катетера. Соответствующие дозы могут быть определены посредством применения соответствующих данных о зависимости между дозой и эффектом лекарственного вещества. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающие белки могут вводиться пациентам в течение длительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающий белок дозируется каждые две недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев или каждые шесть месяцев.The frequency of dosing will depend on the pharmacokinetic parameters of the particular GIPR antigen-binding protein in the drug being used. Typically, the practitioner will administer the composition until the dose that results in the desired effect is reached. Therefore, the composition may be administered as a single dose, or as two or more doses (which may or may not contain the same amount of the desired molecule) over time, or as a continuous infusion through device or catheter implantation. Appropriate doses can be determined by applying appropriate dose-effect relationship data. In some embodiments, antigen-binding proteins may be administered to patients over an extended period of time. In some embodiments, the antigen binding protein is dosed every two weeks, every month, every two months, every three months, every four months, every five months, or every six months.
Способ введения фармацевтической композиции находится в соответствии с известными способами, например пероральным, через инъекции внутривенным, внутрибрюшинным, внутрицеребральным (интрапаренхиматозным), интрацеребровентрикулярным, внутримышечным, внутриглазным, внутриартериальным, интрапортальным или внутриочаговым способом; с помощью систем с замедленным высвобождением или посредством имплантации устройств. В некоторых вариантах осуществления композиции могут быть введены посредством болюсной инъекции или в течение длительного времени посредством инфузии или посредством имплантации устройства.The method of administration of the pharmaceutical composition is in accordance with known methods, for example oral, through injection, intravenous, intraperitoneal, intracerebral (intraparenchymal), intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intraarterial, intraportal or intralesional way; using sustained release systems or by device implantation. In some embodiments, the compositions may be administered by bolus injection or over an extended period of time by infusion or by device implantation.
Композиция также может быть введена локально посредством имплантации мембраны, губки или другого подходящего материала, в который была впитана или инкапсулирована желаемая молекула. ВThe composition may also be administered locally by implantation of a membrane, sponge or other suitable material into which the desired molecule has been imbibed or encapsulated. IN
- 283 040374 некоторых вариантах осуществления, в которых применяют имплантацию устройства, устройство может быть имплантировано в любую подходящую ткань или орган, а доставка желаемой молекулы может быть выполнена посредством диффузии, болюса с контролируемым по времени высвобождением или непрерывного введения.- 283 040374 In some embodiments where device implantation is used, the device may be implanted in any suitable tissue or organ and delivery of the desired molecule may be by diffusion, timed release bolus, or continuous administration.
Также желательным может быть применение фармацевтических композиций антигенсвязывающего белка к GIPR ex vivo. В таких случаях клетки, ткани или органы, которые были удалены у пациента, подвергаются воздействию фармацевтических композиций антигенсвязывающего белка к GIPR, после чего клетки, ткани и/или органы впоследствии имплантируют обратно в организм пациента.It may also be desirable to use pharmaceutical compositions of the antigen binding protein to GIPR ex vivo. In such cases, cells, tissues, or organs that have been removed from the patient are exposed to GIPR antigen-binding protein pharmaceutical compositions, after which the cells, tissues, and/or organs are subsequently implanted back into the patient's body.
Врач сможет выбрать подходящий показатель лечения и целевые уровни липидов в зависимости от индивидуального профиля конкретного пациента. Одним из общепринятых стандартов для лечения гиперлипидемии является Третий отчет Национальной экспертной группы по образованию в области холестерина (NCEP) по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (группа III лечения взрослых), Заключительный отчет, Национальные институты здоровья, публикация NIH № 02-5215 (2002), печатная публикация которой полностью включена в данный документ посредством ссылки.The physician will be able to select the appropriate treatment rate and target lipid levels depending on the individual patient profile. One of the accepted standards for the treatment of hyperlipidemia is the National Cholesterol Education Expert Group (NCEP) Third Report on the Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Group III), Final Report, National Institutes of Health, NIH publication No. 02-5215 (2002), the printed publication of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Эффективность конкретной дозы может быть оценена наблюдением биомаркеров или улучшения некоторых физиологических параметров. Примеры подходящих биомаркеров включают в себя соотношение свободного холестерина к липиду плазмы, свободного холестерина к мембранному белку, фосфатидилхолина к сфингомиелину или уровни Х-ЛПВП.The effectiveness of a particular dose can be assessed by observing biomarkers or improvement in certain physiological parameters. Examples of suitable biomarkers include free cholesterol to plasma lipid, free cholesterol to membrane protein, phosphatidylcholine to sphingomyelin, or HDL-C levels.
Также в данном документе предложены композиции, содержащие антигенсвязывающий белок к GIPR и один или большее количество дополнительных терапевтических агентов, а также способы, в которых такие агенты вводят одновременно или последовательно с антигенсвязывающим белком к GIPR для применения в превентивных и терапевтических методах, описанных в данном документе. Один или большее количество дополнительных агентов могут быть совместно приготовлены с антигенсвязывающим белком к GIPR или могут вводиться совместно с антигенсвязывающим белком к GIPR. В целом, как правило, терапевтические способы, композиции и соединения также могут быть применены в комбинации с другими терапевтическими средствами при лечении различных болезненных состояний, при этом дополнительные агенты вводятся одновременно.Also provided herein are compositions comprising an anti-GIPR antigen-binding protein and one or more additional therapeutic agents, as well as methods in which such agents are administered simultaneously or sequentially with an anti-GIPR antigen-binding protein for use in the preventive and therapeutic methods described herein. . One or more additional agents may be co-formulated with the GIPR antigen-binding protein or may be co-administered with the GIPR antigen-binding protein. Generally, the therapeutic methods, compositions, and compounds can also be used in combination with other therapeutic agents in the treatment of various disease states, with the additional agents being administered simultaneously.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения субъекта с метаболическим нарушением, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества агониста рецептора GLP-1 и терапевтически эффективного количества антагониста GIPR, который специфически связывается с белком, имеющим аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью GIPR. Агонист рецептора GLP-1 относится к соединениям, обладающим активностью рецептора GLP-1. Такие иллюстративные соединения включают в себя эксендины, аналоги эксендина, агонисты эксендина, GLP-1(7-37), аналоги GLP-1(7-37), агонисты GLP-1(7-37) и т.п. Соединения агониста рецептора GLP-1 могут быть необязательно амидированы. Термины агонист рецептора GLP-1 и соединение агониста рецептора GLP-1 имеют одинаковое значение.In one aspect, the invention relates to a method of treating a subject with a metabolic disorder comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist and a therapeutically effective amount of a GIPR antagonist that specifically binds to a protein having an amino acid sequence having at least 90% amino acid identity. sequences with the amino acid sequence GIPR. A GLP-1 receptor agonist refers to compounds having GLP-1 receptor activity. Such exemplary compounds include exendins, exendin analogs, exendin agonists, GLP-1(7-37), GLP-1(7-37) analogs, GLP-1(7-37) agonists, and the like. The GLP-1 receptor agonist compounds may optionally be amidated. The terms GLP-1 receptor agonist and GLP-1 receptor agonist compound have the same meaning.
Термин эксендин включает в себя встречающиеся в природе (или синтетические варианты встречающихся в природе) эксендиновые пептиды, которые обнаруживаются в слюнных выделениях аризонского ядозуба (Heloderma suspectum). Эксендины, представляющие особый интерес, включают в себя эксендин-3 и эксендин-4. Эксендины, аналоги эксендина и агонисты эксендина для применения в описанных в данном документе способах могут быть необязательно амидированы и также могут быть в форме кислоты, форме фармацевтически приемлемой соли или любой другой физиологически активной форме молекулы.The term exendin includes naturally occurring (or synthetic variants of naturally occurring) exendin peptides that are found in the salivary secretions of the Arizona gila-tooth (Heloderma suspectum). Exendins of particular interest include exendin-3 and exendin-4. Exendins, exendin analogs, and exendin agonists for use in the methods described herein may optionally be amidated and may also be in acid form, pharmaceutically acceptable salt form, or any other physiologically active form of the molecule.
В одном варианте осуществления молярное соотношение агониста рецептора GLP-1 к антагонисту GIPR составляет от около 1:1 до 1:110, от 1:1 до 1:100, от 1:1 до 1:75, от 1:1 до 1:50, от 1:1 до 1:25, от 1:1 до 1:10, от 1:1 до 1:5, и 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение антагониста GIPR к агонисту рецептора GLP-1 составляет от около 1:1 до 1:110, от 1:1 до 1:100, от 1:1 до 1:75, от 1:1 до 1:50, от 1:1 до 1:25, от 1:1 до 1:10 и от 1:1 до 1:5.In one embodiment, the molar ratio of GLP-1 receptor agonist to GIPR antagonist is about 1:1 to 1:110, 1:1 to 1:100, 1:1 to 1:75, 1:1 to 1: 50, 1:1 to 1:25, 1:1 to 1:10, 1:1 to 1:5, and 1:1. In one embodiment, the molar ratio of GIPR antagonist to GLP-1 receptor agonist is about 1:1 to 1:110, 1:1 to 1:100, 1:1 to 1:75, 1:1 to 1: 50, 1:1 to 1:25, 1:1 to 1:10, and 1:1 to 1:5.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 применяют в комбинации с антагонистом GIPR в терапевтически эффективных молярных соотношениях между около от 1:1,5 до 1:150, предпочтительно от 1:2 до 1:50.In one embodiment, a GLP-1 receptor agonist is used in combination with a GIPR antagonist in therapeutically effective molar ratios between about 1:1.5 to 1:150, preferably 1:2 to 1:50.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 и антагонист GIPR присутствуют в дозах, которые составляют по меньшей мере около от 1,1 до 1,4, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз ниже, чем дозы каждого отдельного соединения, необходимые для лечения патологии и/или заболевания.In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist and GIPR antagonist are present at doses that are at least about 1.1 to 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 times lower than the doses of each individual compound required to treat the pathology and/or disease.
В одном варианте осуществления, агонист рецептора GLP-1 представляет собой GLP-1(7-37) или аналог GLP-1(7-37).In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist is GLP-1(7-37) or a GLP-1(7-37) analogue.
В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 выбирают из группы, состоящей из эксенатида, лираглутида, ликсисенатида, альбиглутида, дулаглутида, семиглутида и таспоглутида.In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist is selected from the group consisting of exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semiglutide, and taspoglutide.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агониста рецептора GLP-1 в ком- 284 040374 бинации с введением по меньшей мере одного антагониста GIPR, который при введении субъекту с симптомами нарушения метаболизма обеспечивает устойчивые положительные эффекты.In one aspect, the invention relates to a method of treatment comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of at least one GLP-1 receptor agonist in combination with administering at least one GIPR antagonist which, when administered to a subject with metabolic symptoms, provides sustained positive effects.
В одном варианте осуществления введение по меньшей мере одного агониста рецептора GLP-1 в комбинации с введением по меньшей мере одного антагониста GIPR обеспечивает устойчивые положительные эффекты по меньшей мере для одного симптома метаболического нарушения.In one embodiment, administration of at least one GLP-1 receptor agonist in combination with administration of at least one GIPR antagonist provides sustained beneficial effects for at least one symptom of a metabolic disorder.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные количества агониста рецептора GLP-1 и антагониста GIPR объединяют перед введением субъекту.In one embodiment, a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist and a GIPR antagonist are combined prior to administration to a subject.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные количества агониста рецептора GLP-1 и антагониста GIPR вводят субъекту последовательно.In one embodiment, a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist and a GIPR antagonist are administered sequentially to a subject.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные количества агониста рецептора GLP-1 и антагониста GIPR представляют собой синергически эффективные количества.In one embodiment, the therapeutically effective amounts of the GLP-1 receptor agonist and the GIPR antagonist are synergistically effective amounts.
Эксендин-4 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3163)) представляет собой пептид, обнаруженный в слюне аризонского ядозуба, Heloderma suspectum; и эксендин-3 (HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3164)) представляет собой пептид, обнаруженный в слюне мексиканского ядозуба, Heloderma horridum. Эксендины имеют некоторое сходство аминокислотной последовательности с некоторыми членами семейства глюкагоноподобного пептида (GLP). Например, эксендин-4 имеет около 53% идентичности последовательности с глюкагоноподобным пептидом-l(GLP-1)(7-37) (HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 3184)). Однако эксендин-4 транскрибируется из отдельного гена, а не из гомолога аризонского ядозуба гена проглюкагона млекопитающих, из которого экспрессируется GLP-1. Кроме того, эксендин-4 не является аналогом GLP-1 (7-37), потому что структура синтетического пептида эксендина-4 не была создана путем последовательной модификации структуры GLP-1. Nielsen et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 4(4):401-405 (2003). Синтетический эксендин-4, также известный как эксенатид, коммерчески доступен как BYETTA® (Amylin Pharmaceuticals, Inc. и Eli Lilly and Company). Состав препарата эксенатида, вводимого один раз в неделю, описан в WO 2005/102293, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки.Exendin-4 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3163)) is a peptide found in the saliva of the Arizona gila-tooth, Heloderma suspectum; and exendin-3 (HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3164)) is a peptide found in the saliva of the Mexican gila-tooth, Heloderma horridum. Exendins share some amino acid sequence similarity with some members of the glucagon-like peptide (GLP) family. For example, exendin-4 shares about 53% sequence identity with glucagon-like peptide-1(GLP-1)(7-37) (HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 3184)). However, exendin-4 is transcribed from a separate gene and not from the Arizona gila homologue of the mammalian proglucagon gene from which GLP-1 is expressed. In addition, exendin-4 is not a GLP-1 analogue (7-37) because the structure of the synthetic exendin-4 peptide was not created by sequential modification of the structure of GLP-1. Nielsen et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 4(4):401-405 (2003). Synthetic exendin-4, also known as exenatide, is commercially available as BYETTA® (Amylin Pharmaceuticals, Inc. and Eli Lilly and Company). The formulation of exenatide administered once a week is described in WO 2005/102293, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
Аналог эксендина относится к пептидам, которые проявляют биологическую активность исходного пептида эксендина, предпочтительно имеющего активность, равную или лучшую, чем исходный пептид эксендина (например, эксендин-4), или в пределах пяти порядков (плюс или минус) по сравнению с исходным пептидом эксендина при оценке известными в данной области методами измерения, такими как рецепторное связывание и/или исследования конкурентности как описано, например, Hargrove et al., Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007), раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки. Предпочтительно аналоги эксендина будут связываться в таких анализах с аффинностью, меньшей чем 1 мкМ, и более предпочтительно с аффинностью, меньшей чем 3 нМ, меньшей чем 1 нМ или меньшей чем 0,1 нМ. Термин аналог эксендина также может быть назван как агонист эксендина. В предпочтительном варианте осуществления аналог эксендина представляет собой аналог эксендина-4. Аналоги эксендина также включают в себя описанные в данном документе пептиды, которые были хи мически дериватизированы или изменены, например, пептиды с неприродными аминокислотными остатками (например, таурином, β-аминокислотами, γ-аминокислотами и D-аминокислотами), с модификациями C-концевой функциональной группы, такими как амиды, сложные эфиры, и с C-концевыми кетонными модификациями и модификациями N-концевой функциональной группы, такими как ацилированные амины, основания Шиффа или циклизация, как найдено, например, в аминокислоте пироглутаминовой кислоты. Аналоги эксендина могут также содержать другие химические фрагменты, такие как пептидные миметики.An exendin analog refers to peptides that exhibit the biological activity of the parent exendin peptide, preferably having an activity equal to or better than the parent exendin peptide (e.g., exendin-4), or within five orders of magnitude (plus or minus) of the parent exendin peptide when assessed by known measurement methods in the art, such as receptor binding and/or competition assays as described, for example, Hargrove et al., Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007), the disclosure of which is incorporated herein by reference. Preferably, the exendin analogs will bind in such assays with an affinity of less than 1 μM, and more preferably with an affinity of less than 3 nM, less than 1 nM, or less than 0.1 nM. The term exendin analog can also be referred to as an exendin agonist. In a preferred embodiment, the exendin analogue is an exendin-4 analogue. Exendin analogs also include peptides described herein that have been chemically derivatized or altered, e.g., peptides with non-natural amino acid residues (e.g., taurine, β-amino acids, γ-amino acids, and D-amino acids), with C-terminal modifications. functional group such as amides, esters, and with C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications such as acylated amines, Schiff bases or cyclization as found, for example, in the amino acid pyroglutamic acid. Exendin analogs may also contain other chemical moieties such as peptide mimetics.
Иллюстративные эксендины и эксендиновые аналоги эксендина-4 (SEQ ID NO: 3163); эксендин-3 (SEQ ID NO: 3164); Leu14-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3165); Leu14,Phe25-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3166); Leu14,Ala19,Phe25-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3167); эксендин-4(1-30) (SEQ ID NO: 3168); Leu14-эксендин4(1-30) (SEQ ID NO: 3169); Leu14,Phe25-эксендин-4(1-30) (SeQ ID NO: 3170); Leu14,Ala19,Phe25-эксендин4(1-3o) (SEQ ID NO: 3171); эксендин-4(1-28) (SEQ ID NO: 3172); Leu14-эксендин-4(1-28) (SEQ ID NO: 3173); Leu14,Phe25-эксендин-4(1-28) (SEQ ID NO: 3174); Leu14,Ala19,Phe25-эксендин-4 (1-28) (SEQ ID NO: 3175); Leu14,Lys17I20,Ala19,Glu21,Phe25,Gln28-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3176); Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Gln28-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3177); октил-Glu14,Gln28-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3178); Leu14,Gln28,октил-Glu34-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3179); Phe4,Leu14,Gln28,Lys33,Glu34, Ile35I36,Ser37-эксендин-4(1-37) (SEQ ID NO: 3180); Phe4,Leu14,Lys17I20,Ala19,Glu21,Gln28-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3181); Val11,Ile13,Leu14,Ala16,Lys21,Phe25-эксендин-4 (SEQ ID NO: 3182); эксендин-4-Lys40 (SEQ ID NO: 3183); ликсисенатид (Sanofi-Aventis/Zealand Pharma); CJC-1134 (ConjuChem, Inc.); [Ne-(17-карбоксигеπтадекановая кислота)Lys20]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3208); [Ne-(17-карбоксигептадеканоил)Lys32]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3209); [дезамино-His1,Ne-(17-карбоксигептадеканоил)Lys20]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3210); [Arg12,27,NLe14,Ne-(17-карбоксигептадеканоил)Lys32]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3211); [Ne-(19-карбоксинонадеканоиламино)Lys20]-эксендин-4NH2 (SEQ ID NO: 3212); [Ne-(15-карбоксипентадеканоиламино)Lys20]-эксендин-4-NH2 Exemplary exendins and exendin analogues of exendin-4 (SEQ ID NO: 3163); exendin-3 (SEQ ID NO: 3164); Leu 14 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3165); Leu 14 ,Phe 25 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3166); Leu 14 , Ala 19 , Phe 25 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3167); exendin-4(1-30) (SEQ ID NO: 3168); Leu 14 -exendin 4(1-30) (SEQ ID NO: 3169); Leu 14 ,Phe 25 -exendin-4(1-30) (SeQ ID NO: 3170); Leu 14 ,Ala 19 ,Phe 25 -exendin 4(1-3o) (SEQ ID NO: 3171); exendin-4(1-28) (SEQ ID NO: 3172); Leu 14 -exendin-4(1-28) (SEQ ID NO: 3173); Leu 14 ,Phe 25 -exendin-4(1-28) (SEQ ID NO: 3174); Leu 14 , Ala 19 , Phe 25 -exendin-4 (1-28) (SEQ ID NO: 3175); Leu 14 , Lys 17I20 , Ala 19 , Glu 21 , Phe 25 , Gln 28 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3176); Leu 14 , Lys 17.20 , Ala 19 , Glu 21 , Gln 28 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3177); octyl-Glu 14 ,Gln 28 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3178); Leu 14 , Gln 28 , octyl-Glu 34 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3179); Phe 4 , Leu 14 , Gln 28 , Lys 33 , Glu 34 , Ile 35I36 , Ser 37 -exendin-4(1-37) (SEQ ID NO: 3180); Phe 4 , Leu 14 , Lys 17I20 , Ala 19 , Glu 21 , Gln 28 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3181); Val 11 , Ile 13 , Leu 14 , Ala 16 , Lys 21 , Phe 25 -exendin-4 (SEQ ID NO: 3182); exendin-4-Lys 40 (SEQ ID NO: 3183); lixisenatide (Sanofi-Aventis/Zealand Pharma); CJC-1134 (ConjuChem, Inc.); [N e -(17-carboxyheptadecanoic acid)Lys 20 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3208); [N e -(17-carboxyheptadecanoyl)Lys 32 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3209); [desamino-His 1 ,N e -(17-carboxyheptadecanoyl)Lys 20 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3210); [Arg 12.27 ,NLe 14 ,N e -(17-carboxyheptadecanoyl)Lys 32 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3211); [N e -(19-carboxynodecanoylamino)Lys 20 ]-exendin-4NH2 (SEQ ID NO: 3212); [N e -(15-carboxypentadecanoylamino)Lys 20 ]-exendin-4-NH 2
- 285 040374 (SEQ ID NO: 3213); [Ne-(13-карбокситридеканоиламино)Lys20]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3214); [Ne-(11-карбокси-ундеканоил-амино)Lys20]эксендин-4-NH2 (SEQ ID NO: 3215); экcендин-4-Lys40(e-MPA)NH2 (SEQ ID NO: 3216); экcендин-4-Lys40(e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3217); эксендин-4Lys40(е-AEEA-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3218); экcендин-4-Lys40(е-MPA)-альбумин (SEQ ID NO: 3219); экcендин-4-Lys40(е-AEEA-AEEA-MPA)-альбумин (SEQ ID NO: 3220); экcендин-4-Lys40(е-AEEA-MPA)альбумин (SEQ ID NO: 3221) и т.п. AEEA относится к [2-(2-амино)этокси)]уксусной кислоте. EDA относится к этилендиамину. MPA относится к малеимидопропионовой кислоте. Эксендины и аналоги эксендина необязательно могут быть амидированы.- 285 040374 (SEQ ID NO: 3213); [N e -(13-carboxytridecanoylamino)Lys 20 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3214); [N e -(11-carboxyundecanoyl-amino)Lys 20 ]exendin-4-NH2 (SEQ ID NO: 3215); exendin-4-Lys 40 (e-MPA)NH2 (SEQ ID NO: 3216); exendin-4-Lys 40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3217); exendin-4Lys 40 (e-AEEA-MPA)-NH 2 (SEQ ID NO: 3218); exendin-4-Lys 40 (e-MPA)-albumin (SEQ ID NO: 3219); exendin-4-Lys 40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-albumin (SEQ ID NO: 3220); exendin-4-Lys 40 (e-AEEA-MPA) albumin (SEQ ID NO: 3221), and the like. AEEA refers to [2-(2-amino)ethoxy)]acetic acid. EDA refers to ethylenediamine. MPA refers to maleimidopropionic acid. Exendins and exendin analogs may optionally be amidated.
В одном варианте осуществления соединение-агонист рецептора GLP-1 представляет собой аналог эксендина-4, который имеет по меньшей мере 80% идентичности последовательности с эксендином-4 (SEQ ID NO: 3163); по меньшей мере 85% идентичности последовательности с эксендином-4 (SEQ ID NO: 3163); по меньшей мере 90% идентичности последовательности с эксендином-4 (SEQ ID NO: 3163); или по меньшей мере 95% идентичности последовательности с эксендином-4 (SEQ ID NO: 3163).In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist compound is an exendin-4 analog that has at least 80% sequence identity with exendin-4 (SEQ ID NO: 3163); at least 85% sequence identity with exendin-4 (SEQ ID NO: 3163); at least 90% sequence identity with exendin-4 (SEQ ID NO: 3163); or at least 95% sequence identity with exendin-4 (SEQ ID NO: 3163).
Другие эксендины и аналоги эксендина, пригодные для способов, описанных в данных документах, включают в себя те, которые описаны в WO 98/05351; WO 99/07404; WO 99/25727; WO 99/25728; WO 99/40788; WO 00/41546; WO 00/41548; WO 00/73331; WO 01/51078; WO 03/099314; патентах США № 6956026; 6506724; 6703359; 6858576; 6872700; 6902744; 7157555; 7223725; 7220721; публикации США № 2003/0036504 и публикации США № 2006/0094652, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Аналоги GLP-1(7-37) относятся к пептидам, которые проявляют биологическую активность, аналогичную активности GLP-1(7-37), при оценке известными в данной области техники методами измерения, такими как анализы связывания с рецептором или анализы уровней глюкозы в крови in vivo, как описано, например, Hargrove et al., Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007), раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления термин аналог GLP-1(7-37) относится к пептиду, который имеет аминокислотную последовательность с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аминокислотными заменами, вставками, делециями или комбинацию двух или большего количества из них по сравнению с аминокислотной последовательностью GLP-1(7-37). В одном варианте осуществления аналогом GLP-1(7-37) является GLP-1(7-36)-NH2. Аналоги GLP-1(7-37) включают в себя амидированные формы, кислотную форму, форму в виде фармацевтически приемлемой соли и любую другую физиологически активную форму молекулы.Other exendins and exendin analogs suitable for the methods described in these documents include those described in WO 98/05351; W099/07404; W099/25727; W099/25728; W099/40788; WO00/41546; WO00/41548; W000/73331; WO 01/51078; WO 03/099314; US Pat. No. 6,956,026; 6506724; 6703359; 6858576; 6872700; 6902744; 7157555; 7223725; 7220721; US Publication No. 2003/0036504 and US Publication No. 2006/0094652, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety. GLP-1(7-37) analogs refer to peptides that exhibit biological activity similar to that of GLP-1(7-37) when assessed by measurement methods known in the art, such as receptor binding assays or assays for glucose levels in blood in vivo, as described, for example, Hargrove et al., Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007), the disclosure of which is incorporated herein by reference. In one embodiment, the term GLP-1(7-37) analog refers to a peptide that has an amino acid sequence with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 amino acid substitutions, insertions, deletions, or a combination of two or more of these compared with the amino acid sequence of GLP-1(7-37). In one embodiment, the GLP-1(7-37) analog is GLP-1(7-36)-NH2. GLP-1(7-37) analogs include amidated forms, acid form, pharmaceutically acceptable salt form, and any other physiologically active form of the molecule.
Иллюстративные аналоги GLP-1(7-37) и GLP-1(7-37) включают в себя GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); GLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 3185); лираглутид (VICTOZA® от Novo Nordisk); албиглутид (SYNCRIA® от GlaxoSmithKline); таспоглутид (Hoffman La-Roche); дулаглутид (также известный как LY2189265; Eli Lilly and Company); LY2428757 (Eli Lilly and Company); дезамино-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-гекcадеканоил)))-GLP-1(7-37) (коровый пептид, описанный как SEQ ID NO: 3222); дезамино-His7,Arg26,Lys34(Nε-октаноил)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223); Arg26,34,Lys38(Nε-( ω-карбокcипентадеканоил))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224); Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(Nα-гекcадеканоил)))-GLP-1(7-36) (коровый пептид, описанный как SEQ ID NO: 3225); Aib8,35,Arg26,34,Phe31GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186); HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37; причем Xaa3 представляет собой A, V или G; Xaa22 представляет собой G, K или E; Xaa23 представляет собой Q или K; Xaa30 представляет собой A или E; Xaa33 представляет собой V или K; Xaa34 представляет собой K, N, или R; Xaa36 представляет собой R или G и Xaa37 представляет собой G, H, P, или отсутствует (SEQ ID NO: 3187); Arg34-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188); Glu30-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189); Lys22-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192); Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194); Gly8,36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195); Val8,Glu22,Gly36Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196); Gly8,36,Glu22,Lys33, Asn34,Pro37GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200); Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201); Gly8,36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202). Каждый из аналогов GLP-1(7-37) и GLP-1(7-37) может быть необязательно амидирован. В одном варианте осуществления, аналоги GLP-1(7-36) или GLP-1(7-37) ковалентно связаны (прямо или через соединяющую группу) с Fc-частью иммуноглобулина (например, IgG, IgE, IgG и т.п.). Например, любая из SEQ ID NO: 25-40 может быть ковалентно связана с частью Fc иммуноглобулина, содержащей последовательность:Illustrative analogues of GLP-1(7-37) and GLP-1(7-37) include GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); GLP-1(7-36)-NH 2 (SEQ ID NO: 3185); liraglutide (VICTOZA® from Novo Nordisk); albiglutide (SYNCRIA® from GlaxoSmithKline); taspoglutide (Hoffman La-Roche); dulaglutide (also known as LY2189265; Eli Lilly and Company); LY2428757 (Eli Lilly and Company); desamino-His 7 ,Arg 26 ,Lys 34 (Nε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) (core peptide described as SEQ ID NO: 3222); deamino-His 7 ,Arg 26 ,Lys 34 (Nε-octanoyl)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223); Arg 26.34 , Lys 38 (Nε-(ω-carboxypentadecanoyl))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224); Arg 26.34 , Lys 36 (Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-36) (core peptide described as SEQ ID NO: 3225); Aib 8.35 , Arg 26.34 , Phe 31 GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186); HXaa 8 EGTFTSDVSSYLEXaa 22 Xaa 23 AAKEFIXaa 30 WLXaa 33 Xaa 34 G Xaa 36 Xaa 37 ; wherein Xaa 3 is A, V or G; Xaa 22 is G, K or E; Xaa 23 is Q or K; Xaa 30 is A or E; Xaa 33 is V or K; Xaa 34 is K, N, or R; Xaa 36 is R or G; and Xaa 37 is G, H, P, or absent (SEQ ID NO: 3187); Arg 34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188); Glu 30 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189); Lys 22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190); Gly 8.36 , Glu 22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191); Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192); Gly 8.36 , Glu 22 , Lys 33 , Asn 34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193); Val 8 ,Glu 22 ,Lys 33 ,Asn 34 ,Gly 36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194); Gly 8.36 , Glu 22 , Pro 37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195); Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 Pro 37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196); Gly 8.36 , Glu 22 , Lys 33 , Asn 34 , Pro 37 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197); Val 8 , Glu 22 , Lys 33 , Asn 34 , Gly 36 , Pro 37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198); Gly 8.36 , Glu 22 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199); Val 8 ,Glu 22 ,Gly 36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200); Val 8 ,Glu 22 ,Asn 34 ,Gly 36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201); Gly 8.36 ,Glu 22 ,Asn 34 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202). Each of the GLP-1(7-37) and GLP-1(7-37) analogs may optionally be amidated. In one embodiment, the GLP-1(7-36) or GLP-1(7-37) analogs are covalently linked (directly or through a linking group) to the Fc portion of an immunoglobulin (e.g., IgG, IgE, IgG, and the like. ). For example, any of SEQ ID NOs: 25-40 may be covalently linked to an Fc portion of an immunoglobulin containing the sequence:
AESKYGPPCPPCPAPXaaieXaanXaaisGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaasoSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSLGXaa23o;AESKYGPPCPPCPAPXaaieXaanXaaisGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaasoSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSLGXaa23o;
причем Xaa16 представляет собой P или E;wherein Xaa 16 is P or E;
- 286 040374- 286 040374
Xaa17 представляет собой F, V или A;Xaa 17 is F, V or A;
Xaa18 представляет собой L, E или A;Xaa 18 is L, E or A;
Xaa80 представляет собой N или A иXaa 80 is N or A and
Xaa230 представляет собой K или отсутствует (SEQ ID NO: 3203).Xaa 230 is K or absent (SEQ ID NO: 3203).
Соединяющей группой может быть любой химический компонент (например, аминокислоты и/или химические группы). В одном варианте осуществления соединяющая группа представляет собой (-GGGGS-)x (SEQ ID NO: 3204) причем x представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6; предпочтительно 2, 3 или 4; более предпочтительно 3.The linking group can be any chemical moiety (eg, amino acids and/or chemical groups). In one embodiment, the connecting group is (-GGGGS-)x (SEQ ID NO: 3204) wherein x is 1, 2, 3, 4, 5, or 6; preferably 2, 3 or 4; more preferably 3.
В одном варианте осуществления аналог GLP-1(7-37), ковалентно связанный с частью Fc иммуноглобулина, содержит аминокислотную последовательность:In one embodiment, the GLP-1(7-37) analog covalently linked to the Fc portion of an immunoglobulin contains the amino acid sequence:
HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPC PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ Ш NO: 3205).HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPC PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ Ш NO: 3205).
В другом варианте осуществления GLP-1(7-37) или аналог GLP-1(7-37) может быть ковалентно связан (прямо или через соединяющую группу) с одной или двумя молекулами полиэтиленгликоля. Например, аналог GLP-1(7-37) может содержать аминокислотную последовательность:In another embodiment, GLP-1(7-37) or a GLP-1(7-37) analog can be covalently linked (directly or via a linking group) to one or two polyethylene glycol molecules. For example, a GLP-1(7-37) analogue may contain the amino acid sequence:
HXaa8EGTFTSDVS HXaa8 EGTFTSDVS
SYLEXaa22QAAKEFIAWLXaa33KGGPSSGAPPPC45C46-Z, причем Xaa8 представляет собой D-Ala, G, V, L, I, S или T; Xaa22 представляет собой G, E, D или K; Xaa33 представляет собой: V или I и Z представляет собой OH или NH2, (SEQ ID NO: 3206), и, необязательно, при этом (i) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C45, (ii) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C46 или (iii) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C45 и один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C46.SYLEXaa22QAAKEFIAWLXaa33KGGPSSGAPPPC 4 5C46-Z, wherein Xaa 8 is D-Ala, G, V, L, I, S, or T; Xaa 22 is G, E, D or K; Xaa 33 is: V or I and Z is OH or NH2, (SEQ ID NO: 3206), and optionally (i) one polyethylene glycol component is covalently attached to C 45 , (ii) one polyethylene glycol component is covalently attached to C 46 or (iii) one polyethylene glycol component is covalently attached to C45 and one polyethylene glycol component is covalently attached to C 46 .
В одном варианте осуществления аналог GLP-1(7-37) представляет собойIn one embodiment, the GLP-1(7-37) analog is
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIHVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFI
AWLIKGGPSSGAPPPC45C46-NH2(SEQ ГО NO: 3207) и, необязательно, при этом (i) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C4, (ii) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C46, или (iii) один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C45 и один полиэтиленгликолевый компонент ковалентно присоединен к C46.AWLIKGGPSSGAPPPC45C 4 6-NH2 (SEQ GO NO: 3207) and optionally (i) one polyethylene glycol component covalently attached to C 4 , (ii) one polyethylene glycol component covalently attached to C 46 , or (iii) one polyethylene glycol component covalently attached to C 45 and one polyethylene glycol component is covalently attached to C 46 .
В одном варианте осуществления соединение-агонист рецептора GLP-1 представляет собой пептид, который имеет по меньшей мере 80% идентичности последовательности с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); по меньшей мере 85% идентичности последовательности с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); по меньшей мере 90% идентичности последовательности с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184) или по меньшей мере 95% идентичности последовательности с GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 3184). Соединения агонистов рецептора GLP-1 могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, например пептидной очисткой, как описано в Eng et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); стандартными методами твердофазного пептидного синтеза, как описано в Raufman et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37 (1992); методами рекомбинантной ДНК, как описано в Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor (1989); и т.п.In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist compound is a peptide that has at least 80% sequence identity with GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); at least 85% sequence identity with GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184); at least 90% sequence identity with GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184) or at least 95% sequence identity with GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184). GLP-1 receptor agonist compounds can be prepared by methods well known in the art, such as peptide purification as described in Eng et al., J. Biol. Chem. 265:20259-62 (1990); standard methods of solid-phase peptide synthesis, as described in Raufman et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37 (1992); recombinant DNA methods as described in Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor (1989); and so on.
Таблица 7Table 7
Примеры последовательностей агонистов GLP-1Exemplary GLP-1 Agonist Sequences
- 287 040374- 287 040374
- 288 040374- 288 040374
- 289 040374- 289 040374
- 290 040374- 290 040374
AEEA относится к [2-(2-амино)этокси)]уксусной кислоте. EDA относится к этилендиамину.AEEA refers to [2-(2-amino)ethoxy)]acetic acid. EDA refers to ethylenediamine.
MPA относится к малеимидопропионовой кислоте.MPA refers to maleimidopropionic acid.
Согласно раскрытию изобретения также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения агонистов рецептора GLP-1, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения агонистов рецептора GLP-1 могут присутствовать в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве и могут присутствовать в количестве, обеспечивающем минимальный уровень в плазме крови соединения-агониста рецептора GLP-1, необходимом для терапевтической эффективности. Такие фармацевтические композиции известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США № 7521423; 7456254; WO 2000/037098; WO 2005/021022; WO 2005/102293; WO 2006/068910; WO 2006/125763; WO 2009/068910; публикации США № 2004/0106547 и т.п., раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки. Фармацевтические композиции, содержащие соединения агонистов рецептора GLP-1, описанные в данном документе, могут быть предложены для периферического введения, такого как парентеральное (например, подкожное, внутривенное, внутримышечное), непрерывной инфузии (например, внутривенное капельное введение, внутривенный болюс, внутривенная инфузия) носового или перорального введения. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и их состав описаны в учебниках по стандартным рецептурам, таких как Remington's Pharmaceutical Sciences by Martin; и Wang et al., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S (1988). Соединения агонистов рецептора GLP-1, описанные в данном документе, могут быть предложены в виде парентеральных композиций для инъекций или инфузии. Например, они могут быть суспендированы в воде; инертном масле, таком как растительное масло (например, кунжутовое, арахисовое, оливковое масло и т.п.) или другом фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления соединения суспендируют в водном носителе,The disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the GLP-1 receptor agonist compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier. The GLP-1 receptor agonist compounds may be present in the pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount and may be present in an amount that provides the minimum blood plasma level of the GLP-1 receptor agonist compound necessary for therapeutic efficacy. Such pharmaceutical compositions are known in the art and are described, for example, in US patent No. 7521423; 7456254; WO2000/037098; WO2005/021022; WO2005/102293; W02006/068910; WO 2006/125763; W02009/068910; US Publication No. 2004/0106547 and the like, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Pharmaceutical compositions containing the GLP-1 receptor agonist compounds described herein may be provided for peripheral administration, such as parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, intramuscular), continuous infusion (eg, intravenous drip, intravenous bolus, intravenous infusion ) nasal or oral administration. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations thereof are described in standard formulation textbooks such as Remington's Pharmaceutical Sciences by Martin; and Wang et al., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S (1988). The GLP-1 receptor agonist compounds described herein may be provided as parenteral formulations for injection or infusion. For example, they can be suspended in water; an inert oil such as vegetable oil (eg sesame, peanut, olive oil, etc.) or other pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the compounds are suspended in an aqueous vehicle,
- 291 040374 например в изотоническом буферном растворе с pH от около 3,0 до 8,0 или от около 3,0 до 5,0. Композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как pH-буферные агенты.- 291 040374 for example in isotonic buffer solution with a pH of from about 3.0 to 8.0 or from about 3.0 to 5.0. The compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques or may be sterile filtered. The compositions may contain pharmaceutically acceptable adjuvants necessary to approximate physiological conditions, such as pH buffering agents.
К пригодным буферам относятся, например, буферы уксусной кислоты. Может быть использована форма в виде репозитория или депо-препарата с замедленным высвобождением, так что терапевтически эффективные количества препарата доставляются в кровоток в течение многих часов или дней после подкожной инъекции, трансдермальной инъекции или другого способа доставки. Желаемая изотоничность может быть достигнута, применяя хлорид натрия или другие фармацевтически приемлемые агенты, такие как декстроза, борная кислота, тартрат натрия, пропиленгликоль, полиолы (такие как маннит и сорбит) или другие неорганические или органические растворенные вещества. В одном варианте осуществления для внутривенной инфузии состав может содержать (1) соединение агониста рецептора GLP-1, (2) стерильную воду и, необязательно (3) хлорид натрия, декстрозу или их комбинацию.Suitable buffers include, for example, acetic acid buffers. A sustained release repository or depot formulation may be used such that therapeutically effective amounts of the drug are delivered to the bloodstream over many hours or days following subcutaneous injection, transdermal injection, or other delivery method. The desired isotonicity can be achieved using sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agents such as dextrose, boric acid, sodium tartrate, propylene glycol, polyols (such as mannitol and sorbitol) or other inorganic or organic solutes. In one embodiment, for intravenous infusion, the composition may contain (1) a GLP-1 receptor agonist compound, (2) sterile water, and optionally (3) sodium chloride, dextrose, or a combination thereof.
Также могут быть использованы носители или наполнители для облегчения введения соединений агонистов рецептора GLP-1. Примеры носителей и наполнителей включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Соединения агонистов рецептора GLP-1 также могут быть составлены в виде фармацевтически приемлемых солей (например, кислотно-аддитивных солей) и/или их комплексов. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными солями в концентрации, при которой они вводятся. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя кислотно-аддитивные соли, такие как те, что содержат сульфат, гидрохлорид, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфаминовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота и хинная кислота. Такие соли могут быть получены, например, путем взаимодействия форм продукта в виде свободной кислоты или основы с одним или большим количеством эквивалентов соответствующего основания или кислоты в растворителе или среде, в которых соль является нерастворимой, или в растворителе, таком как вода, который затем удаляют в вакууме, или путем лиофилизации, или путем обмена ионов существующей соли на другой ион на подходящей ионообменной смоле. Иллюстративные фармацевтические композиции соединений агонистов рецептора GLP-1 описаны в патентах США № 7521423, 7456254; публикациях США № 2004/0106547, WO 2006/068910, WO 2006/125763 и т. п., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.Carriers or excipients may also be used to facilitate administration of GLP-1 receptor agonist compounds. Examples of carriers and excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars such as lactose, glucose or sucrose or types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, and physiologically compatible solvents. The GLP-1 receptor agonist compounds may also be formulated as pharmaceutically acceptable salts (eg, acid addition salts) and/or complexes thereof. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts at the concentration at which they are administered. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, hydrochloride, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate, and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be derived from acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid and quinic acid. Such salts can be prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of the product with one or more equivalents of the appropriate base or acid in a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in a solvent such as water, which is then removed. in vacuo, or by lyophilization, or by exchanging ions of an existing salt for another ion on a suitable ion exchange resin. Exemplary pharmaceutical compositions of GLP-1 receptor agonist compounds are described in US Pat. Nos. 7,521,423; 7,456,254; US Publications No. 2004/0106547, WO 2006/068910, WO 2006/125763 and the like, the disclosures of which are incorporated herein by reference.
Терапевтически эффективное количество соединений агонистов рецептора GLP-1, описанных в данном документе, для применения в описанных в данном документе способах, как правило, составляет от около 0,01 мкг до около 5 мг; от ок оло 0,1 мкг до около 2,5 мг; от около 1 мкг до около 1 мг; от около 1 до около 50 мкг или от около 1 до около25 мкг. В альтернативном варианте терапевтически эффективное количество соединений агонистов рецептора GLP-1 может составлять от около 0,001 до около 100 мкг исходя из массы пациента, равной 70 кг; или от около 0,01 до около 50 мкг исходя из массы пациента, равной 70 кг. Данные терапевтически эффективные дозы могут быть введены один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в неделю, раз в две недели или один раз в месяц, в зависимости от состава. Точная вводимая доза определяется, например, препаратом, например препаратом немедленного высвобождения или препаратом с продленным высвобождением. Для трансдермальных, назальных или пероральных лекарственных форм доза может быть увеличена примерно в 5 раз и примерно в 10 раз. В некоторых вариантах осуществления, агонист рецептора GLP-1 будет вводиться одновременно с антигенсвязывающим белком к GIPR. В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 будет вводиться после антигенсвязывающего белка к GIPR. В одном варианте осуществления агонист рецептора GLP-1 будет вводится перед антигенсвязывающим белком к GIPR. В некоторых вариантах осуществления субъект или пациент уже будут подвергаться лечению агонистом рецептора GLP-1, прежде чем будут подвергаться дополнительному лечению с помощью антигенсвязывающего белка к GIPR. Антигенсвязывающие белки к GIPR, которые приведены в данном документе, пригодны для обнаружения GIPR в биологических образцах. Например, антигенсвязывающие белки к GIPR могут применяться в диагностических анализах, например анализах связывания для обнаружения и/или количественного определения GIPR, экспрессируемого в сыворотку.A therapeutically effective amount of the GLP-1 receptor agonist compounds described herein for use in the methods described herein is typically from about 0.01 μg to about 5 mg; about 0.1 µg to about 2.5 mg; about 1 μg to about 1 mg; about 1 to about 50 micrograms; or about 1 to about 25 micrograms. Alternatively, a therapeutically effective amount of the GLP-1 receptor agonist compounds may be from about 0.001 to about 100 micrograms, based on a patient weight of 70 kg; or from about 0.01 to about 50 micrograms based on a patient weight of 70 kg. These therapeutically effective doses may be administered once a day, twice a day, three times a day, once a week, every other week, or once a month, depending on the formulation. The precise dose to be administered is determined, for example, by the formulation, such as an immediate release formulation or an extended release formulation. For transdermal, nasal, or oral dosage forms, the dose may be increased by about 5-fold and about 10-fold. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist will be administered concurrently with the GIPR antigen-binding protein. In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist will be administered after the antigen-binding protein to GIPR. In one embodiment, the GLP-1 receptor agonist will be administered prior to the GIPR antigen binding protein. In some embodiments, the subject or patient will already be treated with a GLP-1 receptor agonist before being further treated with an anti-GIPR antigen-binding protein. Antigen binding proteins to GIPR, which are given in this document, are suitable for the detection of GIPR in biological samples. For example, GIPR antigen-binding proteins can be used in diagnostic assays, eg, binding assays to detect and/or quantify GIPR expressed in serum.
Описанные в данном документе антигенсвязывающие белки можно применять в диагностических целях для выявления, диагностирования или мониторинга заболеваний и/или патологических состояний, связанных с GIPR. При помощи предложенных раскрытых антигенсвязывающих белков можно определять наличие в образце GIPR, применяя классические иммуногистологические способы, известные специалистам в данной области техники (например, Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam); Zola, 1987,The antigen-binding proteins described herein can be used for diagnostic purposes to detect, diagnose, or monitor diseases and/or conditions associated with GIPR. Using the proposed disclosed antigen-binding proteins, the presence of GIPR in a sample can be determined using classical immunohistological methods known to those skilled in the art (e.g., Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier , Amsterdam); Zola, 1987,
- 292 040374- 292 040374
Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, p. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell.Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, p. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell.
Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096). Выявление GIPR можно проводить in vivo или in vitro.Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096). GIPR detection can be performed in vivo or in vitro.
Предложенные в данном документе диагностические применения включают в себя использование антигенсвязывающих белков для выявления экспрессии GIPR. Примеры способов, применяемых для определения наличия GIPR, включают в себя способы иммуноанализа, такие как энзим-связанный иммуноферментный анализ (ИФА) и радиоиммуноанализ (РИА).The diagnostic applications provided herein include the use of antigen-binding proteins to detect GIPR expression. Examples of methods used to determine the presence of GIPR include immunoassay methods such as enzyme-linked immunoassay (ELISA) and radioimmunoassay (RIA).
Для диагностических применений антигенсвязывающий белок, как правило, будет помечен с помощью детектируемой группы мечения. Подходящие группы мечения включают в себя, но не ограничиваются лишь этими, радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, n1In, 125I, 131I), флуоресцентные группы (например, FITC, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), ферментные группы (например, пероксидазу хрена, β-галактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу), хемилюминесцентные группы, биотинильные группы или заданные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых зипперов, сайты связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки). В некоторых вариантах осуществления группу мечения присоединяют к антигенсвязывающему белку с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны и могут применяться разные способы мечения белков. В других вариантах осуществления антигенсвязывающий белок к GIPR выделяют и измеряют с помощью методов, известных в данной области техники. См., например, Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements); John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons.For diagnostic applications, the antigen binding protein will typically be labeled with a detectable labeling group. Suitable labeling groups include, but are not limited to, radioisotopes or radionuclides (e.g. 3 H, 14 C, 15 N, 35 S, 90 Y, 99 Tc, n1 In, 125 I, 131 I), fluorescent groups ( e.g., FITC, rhodamine, lanthanide complex phosphors), enzyme groups (e.g., horseradish peroxidase, β-galactosidase, luciferase, alkaline phosphatase), chemiluminescent groups, biotinyl groups, or specified polypeptide epitopes recognized by a secondary reporter (e.g., paired leucine sequences). zippers, binding sites for secondary antibodies, metal binding domains, epitope tags). In some embodiments, the implementation of the labeling group is attached to the antigen binding protein using spacer legs of various lengths to reduce possible steric mismatch. Various methods for labeling proteins are known and can be used in the art. In other embodiments, the GIPR antigen-binding protein is isolated and measured using methods known in the art. See, for example, Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements); John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons.
В другом аспекте раскрытия изобретения предложено детектирование присутствия исследуемой молекулы, которая конкурирует за связывание с GIPR с предложенными антигенсвязывающими белками. Пример одного из таких анализов предполагает детектирование количества свободного антигенсвязывающего белка в растворе, содержащем некоторое количество GIPR в присутствии или в отсутствие исследуемой молекулы. Увеличение количества свободного антигенсвязывающего белка (т.е. антигенсвязывающего белка, который не связан с GIPR) будет означать, что исследуемая молекула способна конкурировать за связывание с GIPR с антигенсвязывающим белком. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок метят с помощью группы мечения. В альтернативном варианте исследуемую молекулу метят, а количество свободной исследуемой молекулы наблюдают в присутствии и в отсутствие антигенсвязывающего белка.In another aspect of the invention, detection of the presence of a molecule of interest that competes for GIPR binding with the proposed antigen-binding proteins is provided. An example of one such assay involves detecting the amount of free antigen-binding protein in a solution containing some GIPR in the presence or absence of the molecule of interest. An increase in free antigen-binding protein (ie, antigen-binding protein that is not bound to GIPR) would indicate that the molecule of interest is able to compete for GIPR binding with the antigen-binding protein. In one embodiment, the antigen binding protein is labeled with a labeling group. Alternatively, the test molecule is labeled and the amount of free test molecule is monitored in the presence and absence of the antigen-binding protein.
Связывающие GIPR белки могут быть использованы для лечения, диагностики или улучшения, метаболической патологии или нарушения. В одном варианте осуществления метаболическое нарушение, подлежащее лечению, представляет собой диабет, например диабет 2-го типа. В другом варианте осуществления метаболическая патология или нарушение представляет собой ожирение. В других вариантах осуществления метаболическая патология или нарушение представляет собой дислипидемию, повышенные уровни глюкозы, повышенный уровень инсулина или диабетическую нефропатию. Например, метаболическая патология или нарушение, которые могут быть подвержены лечению или улучшению с применением пептида, связывающего GIPR, включают состояние, при котором у человека уровень глюкозы в крови натощак составляет 125 мг/дл или выше, например 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200 или выше чем 200 мг/дл. Уровни глюкозы в крови могут быть определены в состоянии питания или голодания или в произвольном порядке. Метаболическая патология или нарушение могут также включать патологию, при которой субъект подвергается повышенному риску развития метаболической патологии. Для человека такие условия включают уровень глюкозы в крови натощак 100 мг/дл. Патологии, которые можно лечить, применяя фармацевтическую композицию, содержащую связывающий GIPR белок, также могут быть найдены в Стандартах медицинской помощи Американской диабетической ассоциации в Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care, Vol. 34, No. Supplement 1, S11-S61, 2010, включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме.GIPR binding proteins can be used to treat, diagnose or improve a metabolic pathology or disorder. In one embodiment, the metabolic disorder being treated is diabetes, such as type 2 diabetes. In another embodiment, the metabolic pathology or disorder is obesity. In other embodiments, the metabolic pathology or disorder is dyslipidemia, elevated glucose levels, elevated insulin levels, or diabetic nephropathy. For example, a metabolic pathology or disorder that may be treatable or ameliorated with a GIPR binding peptide includes a condition in which a person has a fasting blood glucose level of 125 mg/dL or higher, such as 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200 or greater than 200 mg/dl. Blood glucose levels can be determined in a fed or fasting state, or randomly. A metabolic pathology or disorder may also include a pathology in which a subject is at increased risk of developing a metabolic pathology. For a human, such conditions include a fasting blood glucose level of 100 mg/dl. Pathologies that can be treated using a pharmaceutical composition containing a GIPR binding protein can also be found in the American Diabetes Association Standards of Care in Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care, Vol. 34, no. Supplement 1, S11-S61, 2010, is incorporated herein by reference in its entirety.
При применении метаболическое нарушение или патологию, например диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, дислипидемию, ожирение или диабетическую нефропатию, можно лечить путем введения терапевтически эффективной дозы связывающего GIPR белка пациенту, нуждающемуся в этом. Введение может быть выполнено, как описано в данном документе, например, путем внутривенной (IV) инъекции, внутрибрюшинной (IP) инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или перорально в форме таблетки или жидкой лекарственной форме. В некоторых ситуациях терапевтически эффективная или предпочтительная доза связывающего GIPR белка может быть определена клиницистом. Терапевтически эффективная доза связывающего GIPR белка будет зависеть, помимо прочего, от графика введения, однократной дозы вводимого агента, независимо от того, вводится ли белок, связывающий GIPR, в комбинации с другими терапевтическими агентами, иммунного статуса и здоровья реципиента. Термин терапевтически эффективная доза, как применяется в данном документе, означает количество связывающего GIPR белка, который вызывает биологический или лекарственный ответ в тканевой системе, животном или человеке, который ищет исследователь, врачWhen used, a metabolic disorder or pathology such as type 2 diabetes, elevated glucose levels, elevated insulin levels, dyslipidemia, obesity, or diabetic nephropathy can be treated by administering a therapeutically effective dose of GIPR binding protein to a patient in need thereof. The introduction can be performed as described herein, for example, by intravenous (IV) injection, intraperitoneal (IP) injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or orally in the form of a tablet or liquid dosage form. In some situations, a therapeutically effective or preferred dose of GIPR binding protein may be determined by the clinician. The therapeutically effective dose of the GIPR binding protein will depend, among other things, on the schedule of administration, the single dose of the agent administered, whether the GIPR binding protein is administered in combination with other therapeutic agents, the immune status, and the health of the recipient. The term therapeutically effective dose, as used herein, means the amount of GIPR binding protein that elicits a biological or drug response in a tissue system, animal, or human being sought by a researcher, physician
- 293 040374 или другой клиницист, который включает облегчение или улучшение симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, т.е. количество связывающего GIPR белка, которое поддерживает наблюдаемый уровень одного или большего количества желаемого биологического или лекарственного ответа, например снижение уровня глюкозы в крови, уровней инсулина, триглицерида или холестерина; снижение массы тела; или улучшение толерантности к глюкозе, затрат энергии или чувствительности к инсулину.- 293 040374 or other clinician, which includes alleviating or improving the symptoms of the disease or disorder being treated, i.e. an amount of GIPR binding protein that maintains an observed level of one or more of the desired biological or drug response, such as lowering blood glucose, insulin, triglyceride, or cholesterol levels; weight loss; or improvement in glucose tolerance, energy expenditure, or insulin sensitivity.
Следует отметить, что терапевтически эффективная доза связывающего GIPR белка также может варьировать в зависимости от желаемого результата. Так, например, в ситуациях, когда требуется более низкий уровень глюкозы в крови, доза связывающего GIPR белка будет соответственно выше дозы, при которой желателен сравнительно более низкий уровень глюкозы в крови. И наоборот, в ситуациях, когда требуется более высокий уровень глюкозы в крови, доза связывающего GIPR белка будет соответственно ниже дозы, при которой желателен сравнительно более высокий уровень глюкозы в крови. В различных вариантах осуществления субъекта, являющегося человеком, имеющим уровень глюкозы в крови 100 мг/дл или больше, можно лечить связывающим GIPR белком.It should be noted that the therapeutically effective dose of GIPR binding protein may also vary depending on the desired result. Thus, for example, in situations where a lower blood glucose level is required, the dose of GIPR binding protein will be correspondingly higher than the dose at which a relatively lower blood glucose level is desired. Conversely, in situations where a higher blood glucose level is required, the dose of GIPR binding protein will be correspondingly lower than the dose at which a relatively higher blood glucose level is desired. In various embodiments, a human subject having a blood glucose level of 100 mg/dL or greater may be treated with a GIPR binding protein.
В одном варианте осуществления способ данного раскрытия изобретения включает в себя первичное измерение базового уровня одного или большего количества метаболически важных соединений, таких как глюкоза, инсулин, холестерин, липид у субъекта. Затем субъекту вводят фармацевтическую композицию, содержащую связывающий GIPR белок. По прошествии желаемого периода времени снова измеряют уровень одного или большего количества метаболически важных соединений (например, глюкозы в крови, инсулина, холестерина, липида) у субъекта. Затем можно сравнить два уровня, чтобы определить относительное изменение метаболически важного соединения у субъекта. В зависимости от результата данного сравнения может быть введена другая доза фармацевтической композиции, содержащей связующий GIPR белок, для достижения желаемого уровня одного или большего количества метаболически важных соединений. Отмечается, что фармацевтическая композиция, содержащая связывающий GIPR белок, может быть введена совместно с другим соединением. Идентичность и свойства соединения, вводимого совместно со связывающим GIPR белком, будут зависеть от характера патологии, подлежащей лечению или улучшению. Неограничивающий список примеров соединений, которые могут быть введены в комбинации с фармацевтической композицией, содержащей связывающий GIPR белок, включает в себя росиглитизон, пиоглитизон, репаглинид, натеглитинид, метформин, эксенатид, стиаглиптин, прамлинтид, глипизид, глимеприридекарбазу и миглитол.In one embodiment, the method of this disclosure includes initially measuring a baseline level of one or more metabolically important compounds such as glucose, insulin, cholesterol, lipid in a subject. The subject is then administered a pharmaceutical composition containing a GIPR binding protein. After the desired period of time, the level of one or more metabolically important compounds (eg, blood glucose, insulin, cholesterol, lipid) in the subject is again measured. The two levels can then be compared to determine the relative change in a metabolically important compound in a subject. Depending on the outcome of this comparison, a different dosage of the pharmaceutical composition containing the GIPR binding protein may be administered to achieve the desired level of one or more metabolically important compounds. It is noted that a pharmaceutical composition containing a GIPR binding protein may be co-administered with another compound. The identity and properties of the compound co-administered with the GIPR binding protein will depend on the nature of the pathology being treated or ameliorated. A non-limiting list of examples of compounds that can be administered in combination with a pharmaceutical composition containing a GIPR binding protein includes rosiglitizone, pioglithizone, repaglinide, nateglitinide, metformin, exenatide, stiagliptin, pramlintide, glipizide, glimepriridecarbase, and miglitol.
Также предлагаются наборы для осуществления раскрытых способов. Такие наборы могут содержать фармацевтическую композицию, такую как те, что описаны в данном документе, включая нуклеиновые кислоты, кодирующие предложенные в данном документе пептиды или белки, векторы и клетки, содержащие такие нуклеиновые кислоты, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, содержащие нуклеиновую кислоту, которые могут быть предоставлены в стерильном контейнере. Необязательно, инструкции о том, как применять предоставленную фармацевтическую композицию для лечения метаболического нарушения, также могут быть включены или предоставлены пациенту или поставщику медицинских услуг.Kits are also provided for carrying out the disclosed methods. Such kits may contain a pharmaceutical composition such as those described herein, including nucleic acids encoding the peptides or proteins provided herein, vectors and cells containing such nucleic acids, and pharmaceutical compositions containing such compounds containing the nucleic acid. which can be provided in a sterile container. Optionally, instructions on how to use the provided pharmaceutical composition to treat a metabolic disorder may also be included or provided to the patient or healthcare provider.
В одном аспекте набор содержит (a) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество связывающего GIPR белка; и (b) один или большее количество контейнеров для фармацевтической композиции. Такой набор может также содержать инструкции по его применению; инструкции могут быть адаптированы к конкретному метаболическому нарушению, которое лечат. В инструкциях могут быть описаны применение и характер материалов, поставляемых в наборе. В некоторых вариантах осуществления наборы содержат инструкции для пациента для осуществления введения для лечения метаболического нарушения, такого как повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, ожирение, диабет 2-го типа, дислипидемия или диабетическая нефропатия.In one aspect, the kit contains (a) a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a GIPR binding protein; and (b) one or more containers for the pharmaceutical composition. Such a kit may also contain instructions for its use; the instructions may be tailored to the particular metabolic disorder being treated. The instructions may describe the use and nature of the materials supplied in the kit. In some embodiments, the kits contain instructions for a patient to administer for the treatment of a metabolic disorder such as elevated glucose levels, elevated insulin levels, obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, or diabetic nephropathy.
Инструкции могут быть напечатаны на подложке, такой как бумага или пластик и т.д., и могут присутствовать в наборах в виде листка-вкладыша, в виде этикетки на контейнере набора или его компонентах (например, соединенные с упаковкой) и т.п. В других вариантах осуществления инструкции представлены в виде файла данных для электронного хранения, предоставленного на подходящем, считываемом компьютером, носителе данных, например CD-ROM, дискете и т.д. В еще других вариантах осуществления фактические инструкции отсутствуют в наборе, но предоставляются средства для получения инструкций из удаленного источника, например через Интернет. Примером данного варианта осуществления является набор, который содержит веб-адрес, по которому инструкции могут быть просмотрены и/или по которому инструкции могут быть загружены.The instructions may be printed on a substrate such as paper or plastic, etc., and may be present in kits as a leaflet, as a label on the kit's container or components (eg, attached to the package), and the like. In other embodiments, the instructions are in the form of an electronically stored data file provided on a suitable computer-readable storage medium, such as a CD-ROM, floppy disk, etc. In still other embodiments, the actual instructions are not in the kit, but a means is provided to obtain instructions from a remote source, such as the Internet. An example of this embodiment is a set that contains a web address from which instructions can be viewed and/or from which instructions can be downloaded.
Часто желательно, чтобы некоторые или все компоненты набора были упакованы в подходящую упаковку для поддержания стерильности. Компоненты набора могут быть упакованы в изолирующий элемент набора, чтобы получить единый, легко используемый блок, где изолирующий элемент набора, например коробка или аналогичная структура, может быть или не быть герметичным контейнером, например, для дальнейшего сохранения стерильности некоторых или всех компонентов набора.It is often desirable that some or all of the kit components be packaged in suitable packaging to maintain sterility. The kit components may be packaged in a kit containment element to form a single, easy-to-use unit, where the kit containment element, such as a box or similar structure, may or may not be a sealed container, for example, to further maintain the sterility of some or all of the kit components.
Пример 1.Example 1
Получение антимышиного GIPR антитела.Preparation of anti-mouse GIPR antibody.
- 294 040374- 294 040374
Иммунизации были выполнены для мышей 129X BL/6 из Charles River с помощью GeneGun пулом ДНК (pTT5:E3K-muGIPR-E3K и pTT5:Mut1-mGIPR-Mut1) и CA-64. B-клетки собирали у мышей с наивысшими титрами и гибридизировали с клетками Sp2/0-Ag14, создавая гибридомы. Антитела были получены из гибридом, культивированных в емкостях HYPERFlask при 37°C. Антитело очищали из культивируемых сред с помощью аффинной хроматографии (белок A FF, способ с высокой концентрацией соли/pH), с последующей заменой буфера (УФ/ДФ, ультрафильтрация/диафильтрация). N-концевое секвенирование вариабельных доменов было выполнено с применением гибридом. РНК выделяли из лизита гибридомы и превращали в кДНК путем клонирования TOPO-TA продуктов RACE PCR. Последовательности легкой цепи и тяжелой цепи были подтверждены ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс спектрометрия). Исходным изотипом гибридомных антител был мышиный IgG2a. Подтип был изменен на агликозилированный muIgG1 (мутация N297 на G), чтобы сделать эффекторные молекулы нефункциональными. Рекомбинантную последовательность клонировали с помощью бесшовного клонирования GeneArt в pTT5 и pSLX240 для временной экспрессии в 293-6E млекопитающего и стабильной экспрессии в CHO S млекопитающего соответственно. Экспрессию производили в течение 6 дней во встряхиваемых колбах при 36°C. Культуральные среды собирали для очистки. Все белковые партии очищали аффинной хроматографией (Mab Select SuRe) с последующим катионообменом (SP Sepharose HP) и финальной стадией буферного обмена (УФ/ДФ) в буфер A5.2Su. Аналитические данные о белках (эксклюзионная хроматография) показали, что все партии содержат >98% основного пика, с <1% видов с высокой молекулярной массой.Immunizations were performed on 129X BL/6 mice from Charles River with GeneGun pooled DNA (pTT5:E3K-muGIPR-E3K and pTT5:Mut1-mGIPR-Mut1) and CA-64. B cells were harvested from the highest titer mice and hybridized with Sp2/0-Ag14 cells to create hybridomas. Antibodies were obtained from hybridomas cultured in HYPERFlask containers at 37°C. The antibody was purified from culture media by affinity chromatography (FF protein A, high salt/pH method), followed by buffer exchange (UV/DF, ultrafiltration/diafiltration). N-terminal sequencing of the variable domains was performed using hybridomas. RNA was isolated from hybridoma lysitis and converted to cDNA by cloning TOPO-TA RACE PCR products. The light chain and heavy chain sequences were confirmed by LC/MS (liquid chromatography/mass spectrometry). The initial isotype of hybridoma antibodies was mouse IgG2a. The subtype was changed to aglycosylated muIgG1 (mutation N297 on G) to render the effector molecules non-functional. The recombinant sequence was cloned by GeneArt seamless cloning into pTT5 and pSLX240 for transient expression in mammalian 293-6E and stable expression in mammalian CHO S, respectively. Expression was performed for 6 days in shake flasks at 36°C. Culture media were collected for purification. All protein lots were purified by affinity chromatography (Mab Select SuRe) followed by cation exchange (SP Sepharose HP) and final buffer exchange (UV/DF) into A5.2Su buffer. Protein analysis (SEC) indicated that all batches contained >98% of the main peak, with <1% of high molecular weight species.
Пример 2.Example 2
На фиг. 1 представлен обзор фармакодинамического анализа для тестируемых антител против мышиного GIPR. Мышиные самцы C57BL/6 семинедельного возраста с ожирением, вызванным рационом с высоким содержанием жиров (HFD), были приобретены у Jackson Labs. После приобретения мышей продолжали удерживать на рационе с высоким содержанием жиров с помощью Research Diets D12492 (60 ккал% жира) (Research diet) в течение одной-двух недель. Мышей рандомизировали по массе тела и вводили внутрибрюшинно тестируемое антитело к GIPR или носитель (10 мМ ацетата, 150 мМ NaCl, pH 5,0) за день до проведения теста на внутрибрюшинную толерантность к глюкозе (IPGTT). Мышей удерживали от приема пищи в течение 7 ч и IPGTT проводили сразу же после введения экзогенного GIP [D-Ala2]-GIP (50 нмоль/кг, Phoenix Pharmaceuticals), вводимого внутрибрюшинно. Образцы крови брали из хвостовой вены в указанное время. Глюкозу измеряли с помощью глюкометра AlphaTrak (Abbott). Уровень инсулина в крови определяли с применением ультрачувствительного набора EIA Insulin (мышь) (ALPCO Diagnostics). Результаты показаны на фиг. 2 и показывают, что антимышиный GIPR антитело 2.63.1 антагонизирует секрецию инсулина, индуцированную GIP.In FIG. 1 provides an overview of the pharmacodynamic analysis for tested anti-mouse GIPR antibodies. Seven-week-old male C57BL/6 mice with high fat diet (HFD) obesity were purchased from Jackson Labs. After acquisition, mice were maintained on a high fat diet with Research Diets D12492 (60 kcal% fat) (Research diet) for one to two weeks. Mice were randomized by body weight and injected intraperitoneally with test anti-GIPR antibody or vehicle (10 mM acetate, 150 mM NaCl, pH 5.0) the day before the intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT). Mice were kept from eating for 7 h and IPGTT was performed immediately after administration of exogenous GIP [D-Ala2]-GIP (50 nmol/kg, Phoenix Pharmaceuticals) administered intraperitoneally. Blood samples were taken from the tail vein at the indicated times. Glucose was measured using an AlphaTrak glucometer (Abbott). Blood insulin levels were determined using the EIA Insulin ultra-sensitive kit (mouse) (ALPCO Diagnostics). The results are shown in FIG. 2 and show that the anti-mouse GIPR antibody 2.63.1 antagonizes GIP-induced insulin secretion.
2. 63.1 содержит легкую цепь со следующей последовательностью:2. 63.1 contains a light chain with the following sequence:
MKLPVRLLVLMKLPVRLLVL
SNGDTYLHWYSNGDTYLHWY
MFWIPASSSDMFWIPASSSD
LQKPGQSPKLLQKPGQSPKL
VVMTQTPLSLVVMTQTPLSL
LIYKVSNRFSLIYKVSNRFS
PVSLGDQASI SCRSSQSLVHPVSLGDQASI SCRSSQSLVH
GVPDRFSGSGGVPDRFSGSG
SGTDFTLKISSGTDFTTLKIS
RVEAADLGVYRVEAADLGVY
FCSQSTHVPPFCSQSTHVPP
FTFGGGTKLEFTFGGGTKLE
IKRAD ААРТУIKRAD AARTU
SIFPPSSEQLSIFPPSEQL
TSGGASVVCFTSGGASVVCF
LNNFYPKDINLNNFYPKDIN
VKWKIDGSERVKWKIDGSER
QNGVLNSWTDQNGVLNSWTD
QDSKDSTYSMQDSKDSTYSM
SSTLTLTKDE YERHNSYTCE ATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO: 3161) и 2.63.1 содержит тяжелую цепь со следующей последовательностью:SSTLTLTKDE YERHNSYTCE ATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO: 3161) and 2.63.1 contains a heavy chain with the following sequence:
MGWSYIILFL VATATDVHSQMGWSYIILFL VATATDVHSQ
NWMHWVKQRP RQGLEWIGEINWMHWVKQRP RQGLEWIGEI
VQLQQPGAEL NPSNGRSNYNVQLQQPGAEL NPSNGRSNYN
VKPGASVKLSVKPGASVKLS
EKFKTKATLTEKFKTKATLT
CRASGYTFTSCRASGYTFTS
VDKSSSTAYMVDKSSSTAYM
QLSSLTSEDS AVYYCARFYYQLSSLTSEDS AVYYCARFYY
GTSWFAYWGQGTSWFAYWGQ
GTLVAVSAAKGTLVAVSAAK
TTPPSVYPLATTPPSVYPLA
PGSAAQTNSM VTLGCLVKGYPGSAAQTNSM VTLGCLVKGY
FPEPVTVTWNFPEPVTVTWN
SGSLSSGVHTSGSLSSGVHT
FPAVLQSDLYFPAVLQSDLY
TLSSSVTVPS STWPSETVTC NVAHPASSTK VDKKIVPRDC GCKPCICTVP EVSSVFIFPPTLSSSVTVPS STWPSETVTC NVAHPASSTK VDKKIVPRDC GCKPCICTVP EVSSVFIFPP
KPKDVLTITL TPKVTCVVVD ISKDDPEVQF SWFVDDVEVH TAQTQPREEQKPKDVLTITL TPKVTCVVVD ISKDDPEVQF SWFVDDVEVH TAQTQPREEQ
FASTFRSVSE LPIMHQDWLN GKEFKCRVNSFASTFRSVSE LPIMHQDWLN GKEFKCRVNS
AAFPAPIEKT ISKTKGRPKAAAFPAPIEKT ISKTKGRPKA
PQVYTIPPPKPQVYTIPPPK
EQMAKDKVSLEQMAKDKVSL
TCMITDFFPE DITVEWQWNG QPAENYKNTQTCMITDFFPE DITVEWQWNG QPAENYKNTQ
PIMDTDGSYF VYSKLNVQKS NWEAGNTFTC SVLHEGLHNH HTEKSLSHSP GK (SEQ IDNO: 3162).PIMDTDGSYF VYSKLNVQKS NWEAGNTFTC SVLHEGLHNHHTEKSLSHSP GK (SEQ IDNO: 3162).
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к антимышиному GIPR антителу, содержащему легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 3161, и тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 3162. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к антимышиному GIPR антителу, содержащему вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO: 3161 и вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO: 3162. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к антимышиному GIPR антителу, содержащему CDRL1, CDRL2 и CDRL3 из SEQ ID NO: 3161 и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 из SEQ ID NO: 3162.In one embodiment, the invention provides an anti-mouse GIPR antibody comprising a light chain comprising SEQ ID NO: 3161 and a heavy chain comprising SEQ ID NO: 3162. In one embodiment, the invention relates to an anti-mouse GIPR antibody comprising a light chain variable region. chain from SEQ ID NO: 3161 and the heavy chain variable region from SEQ ID NO: 3162. In one embodiment, the invention provides an anti-mouse GIPR antibody comprising CDRL1, CDRL2 and CDRL3 from SEQ ID NO: 3161 and CDRH1, CDRH2 and CDRH3 from SEQ ID NO: 3162.
Пример 3.Example 3
На фиг. 3 представлен обзор исследования, использованного для определения эффектов постоянноIn FIG. 3 provides an overview of the study used to determine the effects of permanent
- 295 040374 го лечения мышей с ожирением (DIO), вызванным диетой, с помощью антитела 2.63.1. Мышиные самцы C57BL/6 DIO 18-недельного возраста, получавшие Research Diets D12492 (60 ккал% жира) были рандомизированы в группы. Лечение проводили два раза в неделю внутрибрюшинно в течение 6 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли по микропробе из хвостовой вены с применением глюкометра (Abbott) после того, как мышей удерживали голодными в течение 4 ч. Уровни инсулина определяли, применяя ИФА, определяющий широкий диапазон уровней инсулина мыши (ALPCO Diagnostics). Уровни триглицеридов измеряли, применяя набор для анализа триглицеридов Infinity (Thermo Scientific). Общий холестерин измеряли с применением набора общего холестерина Infinity (Thermo Scientific). Тканевый состав тела определяли с применением малогабаритного анализатора полного тканевого состава тела (Bruker).- 295 040374 diet-induced obese (DIO) mice with antibody 2.63.1. Male C57BL/6 DIO mice, 18 weeks of age, treated with Research Diets D12492 (60 kcal% fat) were randomized into groups. The treatment was carried out twice a week intraperitoneally for 6 weeks. Blood glucose levels were measured from a tail vein microsample using a glucometer (Abbott) after mice were fasted for 4 hours. Insulin levels were determined using a mouse insulin wide range ELISA (ALPCO Diagnostics). Triglyceride levels were measured using the Infinity Triglyceride Assay Kit (Thermo Scientific). Total cholesterol was measured using the Infinity total cholesterol kit (Thermo Scientific). The tissue composition of the body was determined using a small-sized analyzer of the total tissue composition of the body (Bruker).
Для внутрибрюшинного теста на толерантность к глюкозе (IPGTT) мышей удерживали голодными в течение 4 ч. Измеряли уровни глюкозы и образцы крови брали из хвостовой вены перед проведением IPGTT. IPGTT проводили путем внутрибрюшинной инъекции глюкозы (1 г/кг массы тела). Уровни глюкозы измеряли через 20, 40 и 60 мин после введения глюкозы с применением глюкометра (Abbott). Все данные представлены на фиг. 4-13. Фиг. 4 - антитело 2.63.1 к GIPR приводит к снижению набора массы тела.For the intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT), mice were fasted for 4 hours. Glucose levels were measured and blood samples were taken from the tail vein prior to IPGTT. IPGTT was performed by intraperitoneal injection of glucose (1 g/kg body weight). Glucose levels were measured 20, 40 and 60 minutes after glucose administration using a glucometer (Abbott). All data are presented in Fig. 4-13. Fig. 4 - antibody 2.63.1 to GIPR leads to a decrease in body weight gain.
На фиг. 5 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к снижению массы жира. На фиг. 6 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к снижению массы эпидидимальной белой жировой ткани. На фиг. 7 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к снижению уровня глюкозы натощак. На фиг. 8 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к снижению уровней инсулина. На фиг. 9 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к улучшенной толерантности к глюкозе. На фиг. 10 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к снижению общего холестерина в сыворотке. На фиг. 11 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к уменьшению микровезикулярного изменения гепатоцитов и соответствующего накопления липидов. На фиг. 12 показано, что лечение антимышиного GIPR антителом 2.63.1 приводит к уменьшению массы печени и содержания триглицеридов. Фиг. 13 демонстрирует снижение воспаления и снижение количества адипоцитов, окруженных инфильтрируемыми макрофагами, в эпидидимальной белой жировой ткани с помощью антимышиного GIPR антитела 2.63.1.In FIG. 5 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in a reduction in fat mass. In FIG. 6 shows that anti-mouse GIPR treatment with antibody 2.63.1 results in a decrease in epididymal white adipose tissue mass. In FIG. 7 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in a decrease in fasting glucose levels. In FIG. 8 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in lower insulin levels. In FIG. 9 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in improved glucose tolerance. In FIG. 10 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in a decrease in total serum cholesterol. In FIG. 11 shows that anti-mouse GIPR treatment with antibody 2.63.1 results in a reduction in hepatocyte microvesicular alteration and corresponding lipid accumulation. In FIG. 12 shows that treatment of anti-mouse GIPR with antibody 2.63.1 results in a decrease in liver weight and triglycerides. Fig. 13 shows reduction of inflammation and reduction of adipocytes surrounded by infiltrating macrophages in epididymal white adipose tissue by anti-mouse GIPR antibody 2.63.1.
После эвтаназии печень и эпидидимальный жир изымали и взвешивали, применяя весы. Один кусочек каждой ткани фиксировали в 10% забуференном формалине в течение 24 ч. Выполняли срезы и окрашивание тканей, как показано на фиг. 11 и 13.After euthanasia, the liver and epididymal fat were removed and weighed using a scale. One piece of each tissue was fixed in 10% buffered formalin for 24 hours. Sectioning and tissue staining were performed as shown in FIG. 11 and 13.
Пример 4.Example 4
Получение анти-GIPR антител.Obtaining anti-GIPR antibodies.
Линии мышей.Mouse lines.
Полностью человеческие антитела к GIPR человека были получены путем иммунизации трансгенных мышей XENOMOUSE® (патенты США № 6114598, 6162963, 6833268, 7049426, 7064244, которые включены в данный документ посредством ссылок в полном объеме; Green et al., 1994, Nature Genetics, 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics, 15:146-156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med., 188:483495; Kellerman and Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002). Для всех иммунизаций применяли животных с линий XENOMOUSE® XMG2-K, XMG2-KL, XMG4-K и XMG4-KL.Fully human anti-human GIPR antibodies were generated by immunization of XENOMOUSE® transgenic mice (US Pat. :13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics, 15:146-156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med., 188:483495; Kellerman and Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593- 597, 2002). Animals from the XENOMOUSE® XMG2-K, XMG2-KL, XMG4-K and XMG4-KL lines were used for all immunizations.
Иммунизации.Immunizations.
Для получения иммунных ответов на GIPR человека применяли несколько иммуногенов и путей иммунизации. Для генетических иммунизаций мышей иммунизировали 12-14 раз в течение 6-8 недель, применяя систему Helios Gene Gun в соответствии с инструкциями производителя (BioRad, Геркулес, Калифорния). Кратко, экспрессионными векторами, кодирующими GIPR дикого типа человека или макака-резус, покрывали золотые шарики (BioRad, Hercules, California) и внедряли их в эпидермис побритого живота мыши или крысы. Для иммунизации растворимыми белками мышей иммунизировали рекомбинантным белком GIPR человека, представляющим полный N-концевой внеклеточный домен (1-139). Животных иммунизировали рекомбинантным белком, смешанным с Alum и CpG-ODN 10 раз в течение 4-6 недель, применяя подкожные инъекции. Первоначальная доза содержала 10 мкг, в то время как последующие дозы содержали 5-10 мкг. GIPR-специфические сывороточные титры наблюдали с помощью анализа FACS живых клеток на проточном цитометре Accuri (BD Biosciences), применяя временно трансфицированные клетки 293T или стабильно трансфицированные клетки CHO. Животных с самыми высокими антигенспецифическими сывороточными титрами против GIPR человека и макака-резус умерщвляли и применяли для создания гибридом (Kohler and Milstein, 1975).Several immunogens and immunization routes have been used to generate immune responses to human GIPR. For genetic immunizations, mice were immunized 12-14 times over 6-8 weeks using the Helios Gene Gun system according to the manufacturer's instructions (BioRad, Hercules, CA). Briefly, expression vectors encoding wild-type human or rhesus monkey GIPRs were coated with gold beads (BioRad, Hercules, Calif.) and inserted into the epidermis of a shaved mouse or rat abdomen. For soluble protein immunization, mice were immunized with recombinant human GIPR protein presenting the complete N-terminal extracellular domain (1-139). Animals were immunized with recombinant protein mixed with Alum and CpG-ODN 10 times over 4-6 weeks using subcutaneous injections. The initial dose contained 10 micrograms, while subsequent doses contained 5-10 micrograms. GIPR-specific serum titers were monitored by live cell FACS analysis on an Accuri flow cytometer (BD Biosciences) using transiently transfected 293T cells or stably transfected CHO cells. Animals with the highest antigen-specific serum titers against human and rhesus monkey GIPR were sacrificed and used to create hybridomas (Kohler and Milstein, 1975).
Создание гибридом.Creation of a hybrid.
Были идентифицированы животные, имеющие подходящие сывороточные титры, и были получены лимфоциты из селезенки и/или дренирующих лимфоузлов. Объединенные лимфоциты (из каждой группы иммунизации) были отделены от лимфоидной ткани путем ее растирания в подходящей среде (например, модифицированная Дульбекко среда Игла (DMEM), Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Приме- 296 040374 няя стандартные способы, были отобраны и размножены B-лимфоциты, и они были гибридизированы с подходящим партнером по гибридизации, применяя способы, известные в данной области техники.Animals having suitable serum titers were identified and lymphocytes were obtained from the spleen and/or draining lymph nodes. Pooled lymphocytes (from each immunization group) were separated from lymphoid tissue by trituration in a suitable medium (eg, Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), Invitrogen, Carlsbad, CA). Using standard methods, B-lymphocytes were selected and expanded, and they were hybridized with a suitable hybridization partner using methods known in the art.
Пример 5.Example 5
Анализ связывания для GIPR Engineering Panel и коэффициента вариаций (CV) Fixes, применяя MASS-1.Binding analysis for GIPR Engineering Panel and Coefficient of Variation (CV) Fixes using MASS-1.
MASS-1, сенсорный чип SPR Affinity Sensor - высокопропускной аминовый и связывающий амин набор был получен из Sierra Sensors (Гринвилл, Род Айленд). Поверхностно-активное вещество P-20, 10 мМ ацетата натрия, pH 4,0 и 10 мМ глицина, pH 1,5, были от Biacore, Inc. (Пискатауэй, Нью-Джерси). Забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS, 1X, без хлорида кальция, без хлорида магния) был от Gibco. Бычий сывороточный альбумин (BSA, фракция V, свободный от IgG) был от Sigma. АнтиhuFc антитело козы было от Jackson ImmunoResearch Inc. (Вест Грув, Пенсильвания).MASS-1, SPR Affinity Sensor - High Throughput Amine and Amine Binding Kit was obtained from Sierra Sensors (Greenville, Rhode Island). Surfactant P-20, 10 mM sodium acetate, pH 4.0 and 10 mM glycine, pH 1.5, were from Biacore, Inc. (Piscataway, New Jersey). Phosphate buffered saline (PBS, 1X, no calcium chloride, no magnesium chloride) was from Gibco. Bovine serum albumin (BSA, fraction V, free of IgG) was from Sigma. Goat antihuFc antibody was from Jackson ImmunoResearch Inc. (West Grove, Pennsylvania).
Иммобилизацию анти-huFc антитела козы на поверхности сенсорного чипа проводили в соответствии с инструкциями производителя. Кратко, карбоксильные группы на поверхностях сенсорного чипа активировали путем впрыскивания 100 мкл смеси, содержащей 75 мг/мл N-этил-N'-(диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и 1,9 мг/мл N-гидроксисукцинимида (NHS) при 12,5 мкл/мин. Анти-huFc антитело козы разводили в 10 мМ ацетате натрия, pH 4,0 до 20 мкг/мл и наносили на поверхности активированного чипа (канал проточных ячеек 1-8/A и B) при 12,5 мкл/мин в течение 8 мин. Избыточные реактивные группы на поверхностях деактивировали путем впрыскивания 100 мкл 1 М этаноламина. Конечный уровень иммобилизации составлял 4000-5000 резонансных единиц (PE).Immobilization of goat anti-huFc antibody on the surface of the sensor chip was performed according to the manufacturer's instructions. Briefly, the carboxyl groups on the surfaces of the sensor chip were activated by injecting 100 µl of a mixture containing 75 mg/ml N-ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC) and 1.9 mg/ml N-hydroxysuccinimide (NHS) at 12 5 µl/min. Goat anti-huFc antibody was diluted in 10 mM sodium acetate, pH 4.0 to 20 µg/mL and applied to activated chip surfaces (flow cell channel 1-8/A and B) at 12.5 µL/min for 8 min. . Excess reactive groups on the surfaces were deactivated by injecting 100 μl of 1 M ethanolamine. The final level of immobilization was 4000-5000 resonance units (PE).
Анализы связывания проводили на поверхности с иммобилизованным анти-huFc антителом козы с помощью MASS-1. Эксперимент проводили при 25°C. Рабочий буфер прибора представлял собой 0,005% P20/PBS. Козье анти-huFc антитело захвата ковалентно прикрепляли к поверхности сенсорного чипа через стандартную аминовую связь в каналах проточных ячеек 1-8/A и B. Анти-huGIPR антитела разводили в буфере для образцов (0,1 мг/мл BSA, 0,005% P20, PBS) до 10 нМ, затем захватывали в канале B проточных ячеек. Канал A представлял собой контрольную поверхность без впрыскивания анти-huGIPR антитела. Диапазон отклика захвата канала В составлял примерно 100-400 PE. Затем 200 нМ huGIPRECD пропускали при скорости потока 25 мкл/мин в течение 3 мин через козье анти-huFc антитело, захватывающее антитело huGIPR. После 6 мин диссоциации каждую поверхность восстанавливали путем впрыскивания 10 мМ глицина, pH 1,5, в течение 30 с. Сенсограммы анализировали, применяя программное обеспечение MASS-1 (AnalyserR2, версия 0.1.6.5).Binding assays were performed on the surface with immobilized goat anti-huFc antibody using MASS-1. The experiment was carried out at 25°C. The working buffer of the instrument was 0.005% P20/PBS. Goat anti-huFc capture antibody was covalently attached to the surface of the sensor chip through a standard amine bond in flow cell channels 1-8/A and B. Anti-huGIPR antibodies were diluted in sample buffer (0.1 mg/mL BSA, 0.005% P20, PBS) to 10 nM, then captured in channel B of the flow cells. Channel A was the control surface without injection of anti-huGIPR antibody. Channel B acquisition response range was approximately 100-400 PE. Then 200 nM huGIPRECD was passed at a flow rate of 25 μl/min for 3 min through goat anti-huFc antibody capturing huGIPR antibody. After 6 minutes of dissociation, each surface was repaired by injecting 10 mM glycine, pH 1.5, for 30 seconds. Sensorgrams were analyzed using the MASS-1 software (AnalyserR2, version 0.1.6.5).
Каждый образец анти-huGIPR антитела был захвачен на поверхности сенсорного чипа MASS-1, покрытого анти-huFc антителом козы. 200 нМ huGIPR ECD наносили на поверхности захваченных образцов. После 6 мин диссоциации каждую поверхность восстанавливали путем инъекции 10 мМ глицина, pH 1,5. Полученные сенсограммы показали связывание huGIPR ECD с анти-huGIPR антителом семейства 6H1, см. табл. 8 и фиг. 15.Each anti-huGIPR antibody sample was captured on the surface of a MASS-1 sensor chip coated with goat anti-huFc antibody. 200 nM huGIPR ECD was applied to the surfaces of the captured samples. After 6 minutes of dissociation, each surface was repaired by injection of 10 mM glycine, pH 1.5. The obtained sensograms showed the binding of huGIPR ECD to an anti-huGIPR antibody of the 6H1 family, see table. 8 and FIG. 15.
В табл. 8 обобщены данные по константе скорости диссоциации (kd) для образцов семейства 6H1.In table. Figure 8 summarizes the dissociation rate constant (kd) for samples of the 6H1 family.
Сенсограммы анализировали, применяя программное обеспечение MASS-1 (AnalyserR2, версия 0.1.6.5). На графике обобщена рассчитанная константа скорости диссоциации (1/с) для тестируемых образцов, связывающихся с ECD huGIPR. Результаты показаны на фиг. 14A-14Q и 15.Sensorgrams were analyzed using the MASS-1 software (AnalyserR2, version 0.1.6.5). The graph summarizes the calculated dissociation rate constant (1/s) for test samples binding to huGIPR ECD. The results are shown in FIG. 14A-14Q and 15.
Пример 6.Example 6
Описание биологического анализа, использованного для характеристики активности тестируемой группы веществ.Description of the biological assay used to characterize the activity of the tested group of substances.
Для определения активности анти-GIPR антител применяли анализ цАМФ (№ 62AM4PEC CISBIO). Клетки 293T выращивали в суспензии и временно трансфицировали человеческим GIPR, применяя Липофектамин 2000 (№ 11668027 Life Technologies). Через 24 ч после трансфекции антитело титровали от высокой до низкой концентрации в черных 384-луночных плашках (№ 3712 Corning Life Sciences) с конечным объемом 10 мкл/лунка в аналитическом буфере (DMEM № D5671 Sigma с добавлением 15 мМ HEPES и 0,1% бычьего сывороточного альбумина). Трансфицированные GIPR клетки затем добавляли в аналитическую плашку в количестве 10000 клеток/лунку (10 мкл/лунка) в присутствии 1:40 цАМФ-d2 (компонент набора CISBIO). Аналитические плашки инкубировали в течение 30 мин при 37°C, 5% CO2.The cAMP assay (No. 62AM4PEC CISBIO) was used to determine the activity of anti-GIPR antibodies. 293T cells were grown in suspension and transiently transfected with human GIPR using Lipofectamine 2000 (No. 11668027 Life Technologies). 24 hours after transfection, the antibody was titrated from high to low concentration in black 384-well plates (No. 3712 Corning Life Sciences) with a final volume of 10 µl/well in assay buffer (DMEM No. D5671 Sigma supplemented with 15 mM HEPES and 0.1% bovine serum albumin). The GIPR-transfected cells were then added to the assay plate at 10,000 cells/well (10 μl/well) in the presence of 1:40 cAMP-d2 (component of the CISBIO kit). Analytical plates were incubated for 30 min at 37°C, 5% CO 2 .
- 297 040374- 297 040374
В буфере для анализа готовили рабочий сток GIP человека (№ 027-02 Phoenix Pharmaceuticals) в концентрации 175 пМ и 2,8 мМ IBMX и 10 мкл/лунка данного раствора добавляли в аналитические плашки. Затем плашки инкубировали при 37°C, 5% СО2 в течение 30 мин. Анти-цАМФ-Eu3+-криптат (компонент набора CISBIO) готовили как 1:40 в буфере конъюгации и лизиса (компонент набора CISBIO) и 15 мкл/лунку данного раствора добавляли в аналитические плашки и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем данные гомогенной флуоресценции с временным разрешением получали на многорежимном считывателе микропланшет Tecan Genios Pro, применяя длину волны возбуждения 320 нМ, время задержки 150 мкс и время интегрирования 50 мкс. Затем детектировали световое излучение как на 620 нМ, так и на 665 нМ. Затем собранные данные описывали как соотношение FRET для A665/A620, умноженное на коэффициент 10000 в соответствии с инструкциями-вкладышами набора CISBIO. Процентное ингибирование связывания hGIP с временно экспрессируемым GIPR рассчитывали путем вычитания соотношения FRET клеток плюс hGIP (f1) из соотношения FRET клеток плюс антитело плюс hGIP (f2), деленное на соотношение FRET клеток плюс hGIP (f1), вычитаемое из соотношения FRET (f3) только клеток, умноженное на 100: % ингибирования = [(f2-f1) / (f3-f1)] х 100. Значения IC60 показаны на фиг. 14Q-14Q, а результаты цАМФ показаны в табл. 9.Human GIP working stock (No. 027-02 Phoenix Pharmaceuticals) was prepared in assay buffer at 175 pM and 2.8 mM IBMX and 10 µl/well of this solution was added to assay plates. The plates were then incubated at 37°C, 5% CO 2 for 30 min. Anti-cAMP-Eu3+ cryptate (component of CISBIO kit) was prepared as 1:40 in conjugation and lysis buffer (component of CISBIO kit) and 15 µl/well of this solution was added to assay plates and incubated for 1 h at room temperature. Time-resolved homogeneous fluorescence data were then acquired on a Tecan Genios Pro multi-mode microplate reader using an excitation wavelength of 320 nM, a delay time of 150 μs, and an integration time of 50 μs. Light emission was then detected at both 620 nM and 665 nM. The data collected was then reported as the FRET ratio for A665/A620 multiplied by a factor of 10,000 according to the CISBIO kit package insert. Percent inhibition of hGIP binding to transiently expressed GIPR was calculated by subtracting the ratio of FRET cells plus hGIP (f1) from the ratio of FRET cells plus antibody plus hGIP (f2) divided by the ratio of FRET cells plus hGIP (f1) subtracted from the ratio of FRET (f3) only cells multiplied by 100: % inhibition = [(f2-f1) / (f3-f1)] x 100. IC60 values are shown in FIG. 14Q-14Q, and the results of cAMP are shown in table. 9.
- 298 040374- 298 040374
-299 040374-299 040374
- 300 040374- 300 040374
- 301 040374- 301 040374
Пример 7.Example 7
На фиг. 16 представлен обзор фармакодинамического анализа мыши для тестируемых анти-GIPR антител. Самцы мышей C57BL/6 DIO в возрасте 16 недель были приобретены в лаборатории Jackson. После приобретения мышей продолжали удерживать на рационе с высоким содержанием жиров (60 ккал% жира, Research Diets) в течение 2 недель до фармакологического исследования. За четыре дня до начала лечения после 4 ч удерживания от приема пищи натощак измеряли глюкозу и инсулин. Массу тела определяли два раза в неделю в течение недели до начала лечения и в день начала лечения. Мышей рандомизировали в группы, и они получали одну из следующих терапий: 1) переносчик (10 мМ ацетат, 150 мМ NaCl, pH 5,0), 2) 0,008 мг/кг 5G12.006, 3) 0,04 мг/кг 5G12.006, 4) 0,2 мг/кг 5G12.006, 5) 1 мг/кг 5G12.006, 6) 5 мг/кг 5G12.006. Все средства вводились один раз в неделю внутрибрюшинно в течение 4 недель. Массу тела измеряли два раза в неделю. Результаты показаны на фиг. 17. Анти-GIPR антителоIn FIG. 16 provides an overview of the mouse pharmacodynamic analysis for the tested anti-GIPR antibodies. Male C57BL/6 DIO mice at 16 weeks of age were purchased from Jackson Laboratories. After acquisition, mice were maintained on a high fat diet (60 kcal% fat, Research Diets) for 2 weeks prior to pharmacological study. Four days before the start of treatment, after 4 hours of fasting fasting, glucose and insulin were measured. Body weight was determined twice a week during the week before treatment and on the day of treatment. Mice were randomized into groups and received one of the following therapies: 1) vehicle (10 mM acetate, 150 mM NaCl, pH 5.0), 2) 0.008 mg/kg 5G12.006, 3) 0.04 mg/kg 5G12 .006, 4) 0.2 mg/kg 5G12.006, 5) 1 mg/kg 5G12.006, 6) 5 mg/kg 5G12.006. All drugs were administered intraperitoneally once a week for 4 weeks. Body weight was measured twice a week. The results are shown in FIG. 17. Anti-GIPR antibody
- 302 040374- 302 040374
5G12.006 связывается как с мышиным, так и с человеческим GIPR.5G12.006 binds to both mouse and human GIPR.
Пример 8.Example 8
Схема исследования изложена на фиг. 18. Самцы мышей C57BL/6 с вызванным рационом ожирением (Jackson Lab), в возрасте 18 неделе при старте (12 недель на рационе с высоким содержанием жиров) были рандомизированы исходя из массы тела. Мышам дозировали каждую неделю в течение 4 недель. Массы тела определяли два раза в неделю; измерение глюкозы не натощак проводили на 18 день, а измерение инсулина натощак проводили на 29 день. Сбор крови после эвтаназии осуществляли для измерения общего холестерина и триглицеридов. Внутрибрюшинный тест на толерантность к глюкозе (IPGTT) проводили на 25-й день с предварительным 4-часовым голоданием с помощью 1 г/кг глюкозы. Через 4 недели исследование прекращали с последующим 4-часовым голоданием. Образцы сыворотки собирали и взвешивали печени. Кровь собирали из хвостовой вены или сердечной пункцией после эвтаназии. Образцы сыворотки получали центрифугированием пробирок для сбора крови при 10000 об/мин. Уровни инсулина в сыворотке определяли, применяя ИФА, определяющий широкий диапазон уровней инсулина мыши (ALPCO Diagnostics). Уровни триглицеридов измеряли, применяя набор для анализа триглицеридов Infinity (Thermo Scientific). Общий холестерин измеряли с применением набора общего холестерина Infinity (Thermo Scientific). После эвтаназии печень и эпидидимальный жир изымали и взвешивали, применяя весы. На фиг. 19 показано, что лечение GIPR антителом 5G12.006 приводит к снижению набора массы тела. На фиг. 20 показано, что лечение GIPR антителом 5G12.006 приводит к повышению толерантности к глюкозе. На фиг. 21 показано, что лечение GIPR антителом 5G12.006 приводит к снижению уровней глюкозы и инсулина. На фиг. 22 показано, что лечение GIPR антителом 5G12.006 приводит к снижению массы печени. На фиг. 23 показано, что GIPR антитело 5G12.006 снижает уровни общего холестерина.The study scheme is shown in Fig. 18. Male diet-induced obesity C57BL/6 mice (Jackson Lab), aged 18 weeks at start (12 weeks on a high fat diet) were randomized based on body weight. Mice were dosed every week for 4 weeks. Body weights were determined twice a week; non-fasting glucose measurement was performed on day 18, and fasting insulin measurement was performed on day 29. Blood collection after euthanasia was performed to measure total cholesterol and triglycerides. An intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) was performed on day 25 with a preliminary 4-hour fast with 1 g/kg glucose. After 4 weeks, the study was terminated followed by a 4-hour fast. Serum samples were collected and the livers were weighed. Blood was collected from the tail vein or by cardiac puncture after euthanasia. Serum samples were obtained by centrifugation of blood collection tubes at 10,000 rpm. Serum insulin levels were determined using ELISA, which determines a wide range of mouse insulin levels (ALPCO Diagnostics). Triglyceride levels were measured using the Infinity Triglyceride Assay Kit (Thermo Scientific). Total cholesterol was measured using the Infinity total cholesterol kit (Thermo Scientific). After euthanasia, the liver and epididymal fat were removed and weighed using a scale. In FIG. 19 shows that GIPR treatment with the 5G12.006 antibody results in a reduction in body weight gain. In FIG. 20 shows that GIPR treatment with the 5G12.006 antibody results in improved glucose tolerance. In FIG. 21 shows that GIPR treatment with the 5G12.006 antibody results in a decrease in glucose and insulin levels. In FIG. 22 shows that GIPR treatment with 5G12.006 resulted in a decrease in liver weight. In FIG. 23 shows that the GIPR antibody 5G12.006 reduces total cholesterol levels.
Пример 9.Example 9
На фиг. 24 представлен обзор исследования, использованного для определения эффектов постоянного лечения мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), с помощью Ат антимышиный GIPR (2.63.1.) мыши в сочетании с лираглутидом - агонистом GLP-1R. Самцы мышей C57BL/6 DIO были приобретены в лаборатории Jackson. Мышей расселяли отдельно и продолжали удерживать на рационе с высоким содержанием жиров (60 ккал% жира, Research Diets). Мышей в возрасте 35 недель рандомизировали по группам, и они получали одно из следующих средств: A) носитель (10 мМ ацетат, 9% сахароза, pH 5,2 и физиологический раствор); B) 2.63.1 (30 мг/кг, два раза в неделю); C) лираглутид (0,3 мг/кг, один раз в день) и D) 2.63.1 (30 мг/кг, два раза в неделю) и лираглутид (0,3 мг/кг, один раз в день). Все средства вводились внутрибрюшинно.In FIG. 24 provides an overview of a study used to determine the effects of chronic treatment of diet-induced obese (DIO) mice with mouse anti-mouse GIPR Ab (2.63.1.) in combination with GLP-1R agonist liraglutide. Male C57BL/6 DIO mice were purchased from Jackson Laboratories. Mice were housed separately and continued to be maintained on a high fat diet (60 kcal% fat, Research Diets). Mice at 35 weeks of age were randomized into groups and received one of the following: A) vehicle (10 mM acetate, 9% sucrose, pH 5.2, and saline); B) 2.63.1 (30 mg/kg, twice a week); C) liraglutide (0.3 mg/kg, once a day) and D) 2.63.1 (30 mg/kg, twice a week) and liraglutide (0.3 mg/kg, once a day). All drugs were administered intraperitoneally.
Образцы крови отбирали из хвостовой вены или сердечной пункцией после эвтаназии. Уровни инсулина в сыворотке определяли, применяя ИФА, определяющий широкий диапазон уровней инсулина мыши (ALPCO Diagnostics). Уровни лептина в сыворотке измеряли, применяя набор ИФА для мышиного и крысиного лептина от BioVendor. Уровни триглицеридов измеряли, применяя набор для анализа триглицеридов Infinity (Thermo Scientific). Общий холестерин измеряли с применением набора общего холестерина Infinity (Thermo Scientific). После эвтаназии печень, эпидидимальный жир и паховый жир изымали и взвешивали, применяя весы.Blood samples were taken from the tail vein or by cardiac puncture after euthanasia. Serum insulin levels were determined using ELISA, which determines a wide range of mouse insulin levels (ALPCO Diagnostics). Serum leptin levels were measured using the BioVendor mouse and rat leptin ELISA kit. Triglyceride levels were measured using the Infinity Triglyceride Assay Kit (Thermo Scientific). Total cholesterol was measured using the Infinity total cholesterol kit (Thermo Scientific). After euthanasia, the liver, epididymal fat and inguinal fat were removed and weighed using a scale.
Тканевый состав тела определяли с применением малогабаритного анализатора полного тканевого состава тела (Bruker).The tissue composition of the body was determined using a small-sized analyzer of the total tissue composition of the body (Bruker).
Для перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) мышей удерживали голодными в течение 4 ч. Измеряли уровни глюкозы и образцы крови брали из хвостовой вены перед провидением ПТТГ. Болюс глюкозы (2 г/кг) вводили перорально с помощью желудочного зонда. Уровни глюкозы измеряли через 15, 30 и 60 мин после введения глюкозы, применяя глюкометр (Abbott).For the oral glucose tolerance test (OGTT), mice were fasted for 4 hours. Glucose levels were measured and blood samples were taken from the tail vein before OGTT was administered. A bolus of glucose (2 g/kg) was administered orally with a gastric tube. Glucose levels were measured 15, 30 and 60 minutes after glucose administration using a glucometer (Abbott).
На фиг. 25-34 показано, что лечение с помощью только антимышиного GIPR (антитело 2.63.1) предотвращало набор массы, снижало уровни глюкозы и инсулина. Кроме того, наблюдалась резкая потеря массы при лечении 2.63.1 в сочетании с лираглутидом. Эффект больше чем суммарный, поскольку потеря веса при лечении комбинацией была больше, чем сумма потерей массы, обеспечиваемая каждым агентом по отдельности, что указывает на асинергетический эффект. Уменьшенная масса тела была преимущественно результатом потери жировой массы. Мыши имели измененные к лучшему уровни глюкозы и инсулина и улучшенную толерантность к глюкозе при лечении только лираглутидом и комбинацией. Мыши также имели значительно сниженные уровни общего холестерина в сыворотке.In FIG. 25-34 show that treatment with anti-mouse GIPR (antibody 2.63.1) alone prevented weight gain, reduced glucose and insulin levels. In addition, a dramatic weight loss was observed when treated with 2.63.1 in combination with liraglutide. The effect is greater than cumulative because the weight loss from the combination treatment was greater than the sum of the weight loss provided by each agent alone, indicating an asynergic effect. The reduced body weight was predominantly the result of fat loss. Mice had improved glucose and insulin levels and improved glucose tolerance when treated with liraglutide and the combination alone. The mice also had significantly reduced serum total cholesterol levels.
Пример 10.Example 10
На фиг. 35 представлен обзор исследования, использованного для определения эффектов постоянного лечения мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), с помощью Ат анти-мышиный GIPR (2.63.1.) мыши в сочетании с лираглутидом - агонистом GLP-1R, дулаглутидом или экстендином IV. Самцы мышей C57BL/6 DIO были приобретены в лаборатории Jackson. Мышей расселяли отдельно и продолжали удерживать на рационе с высоким содержанием жиров (60 ккал% жира, Research Diets) после приобретения. Мышей в возрасте 37 недель рандомизировали по группам, и они получали одно из следующих средств: A) носитель (10 мМ ацетат, 9% сахароза, pH 5,2 один раз в неделю и физиологический раствор один раз в день); B) 2.63.1 (25 мг/кг, один раз в неделю); C) дулаглутид (1 мг/кг, дважды вIn FIG. 35 provides an overview of a study used to determine the effects of chronic treatment of diet-induced obese (DIO) mice with mouse anti-mouse GIPR Ab (2.63.1.) in combination with GLP-1R agonist liraglutide, dulaglutide, or IV extendin. Male C57BL/6 DIO mice were purchased from Jackson Laboratories. Mice were housed separately and continued to be maintained on a high fat diet (60 kcal% fat, Research Diets) after acquisition. Mice at 37 weeks of age were randomized into groups and received one of the following: A) vehicle (10 mM acetate, 9% sucrose, pH 5.2 once a week and saline once a day); B) 2.63.1 (25 mg/kg, once a week); C) dulaglutide (1 mg/kg, twice a day
- 303 040374 неделю); D) 2.63.1 (25 мг/кг, один раз в неделю) и дулаглутид (1 мг/кг, дважды в неделю); E) лираглутид (0,3 мг/кг, один раз в день), F: 2.63.1 (25 мг/кг, один раз в неделю) и лираглутид (0,3 мг/кг, один раз в день), G: экстендин IV (0,01 мг/кг, один раз в день); H: 2.63.1 (25 мг/кг, один раз в неделю) и экстендин- 303 040374 week); D) 2.63.1 (25 mg/kg, once a week) and dulaglutide (1 mg/kg, twice a week); E) liraglutide (0.3 mg/kg, once a day), F: 2.63.1 (25 mg/kg, once a week) and liraglutide (0.3 mg/kg, once a day), G : extendin IV (0.01 mg/kg, once a day); H: 2.63.1 (25 mg/kg, once a week) and extendin
IV (0,01 мг/кг, один раз в день). Все средства вводились внутрибрюшинно.IV (0.01 mg/kg, once a day). All drugs were administered intraperitoneally.
Образцы крови отбирали из хвостовой вены, или сердечной пункцией после эвтаназии. Уровни инсулина в сыворотке определяли, применяя ИФА, определяющий широкий диапазон уровней инсулина мыши (ALPCO Diagnostics). Уровни триглицеридов измеряли, применяя набор для анализа триглицеридов Infinity (Thermo Scientific). Общий холестерин измеряли с применением набора общего холестерина Infinity (Thermo Scientific).Blood samples were taken from the tail vein, or by cardiac puncture after euthanasia. Serum insulin levels were determined using ELISA, which determines a wide range of mouse insulin levels (ALPCO Diagnostics). Triglyceride levels were measured using the Infinity Triglyceride Assay Kit (Thermo Scientific). Total cholesterol was measured using the Infinity total cholesterol kit (Thermo Scientific).
Тканевый состав тела определяли с применением малогабаритного анализатора полного тканевого состава тела (Bruker).The tissue composition of the body was determined using a small-sized analyzer of the total tissue composition of the body (Bruker).
Для орального теста на толерантность к глюкозе мышей удерживали голодными в течение 4 ч. Измеряли уровни глюкозы и образцы крови брали из хвостовой вены перед проведением ПТТГ. Болюс глюкозы (2 г/кг) вводили перорально с помощью желудочного зонда. Уровни глюкозы измеряли через 15, 30 и 60 мин после введения глюкозы, применяя глюкометр (Abbott).For the oral glucose tolerance test, mice were fasted for 4 hours. Glucose levels were measured and blood samples were taken from the tail vein prior to OGTT. A bolus of glucose (2 g/kg) was administered orally with a gastric tube. Glucose levels were measured 15, 30 and 60 minutes after glucose administration using a glucometer (Abbott).
Данное исследование демонстрирует то, что Ат GIPR 2.63.1 оказывает синергетический эффект на потерю массы тела и потерю массы жира вместе с протестированными агонистами GLP-1R: лираглутидом, дулаглутидом и эксендином IV (фиг. 35-40).This study demonstrates that GIPR Ab 2.63.1 has a synergistic effect on body weight loss and fat loss along with the GLP-1R agonists tested: liraglutide, dulaglutide, and exendin IV (FIGS. 35-40).
Пример 11.Example 11.
На фиг. 41 представлен обзор исследования, использованного для определения эффектов постоянного лечения мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), которых предварительно лечили лираглутидом, с помощью анти-мышиного GIPR (Ат 2.63.1). Мышиные самцы C57BL/6 DIO (17-недельного возраста), получавшие Research Diets D12492 (60 ккал% жира) в течение 13 недель, были рандомизированы по группам. Во время фазы 1 (фаза предварительного лечения) животных дозировали внутрибрюшинно ежедневно в течение 2 недель либо 1) физиологическим раствором (0,9% хлорида натрия), 2) лираглутидом (BAChem кат. номер H-6724-0005) 0,05 мг/кг, 3) лираглутидом 0,3 мг/кг или 4) лираглутидом 0,3 мг/кг в сочетании с недельной дозой анти-мышиного GIPR (Ат 2.63.1) мыши в наполнителе (10 мМ ацетат, 9% сахарозы, pH 5,2) 25 мг/кг; другие группы (1-3) получали недельную дозу наполнителя. Во время фазы 2 (экспериментальная стадия) было начато лечение мышиным Ат анти-мышиный GIPR (2.63.1) животных, которых предварительно лечили лираглутидом. Уровни глюкозы в крови измеряли по пробе из ретроорбитальной пазухи с применением глюкометра (Abbott) после того, как мышей удерживали голодными в течение 4 ч перед фазой 1, в конце фазы 1 и в конце эксперимента. Уровни инсулина определяли, применяя ИФА, определяющий широкий диапазон уровней инсулина мыши (ALPCO Diagnostics). Потребление пищи усредняли по 3 дням в начале фазы 1, начале фазы 2 и в конце фазы 2. При вскрытии собирали белую жировую ткань (эпидидимис и паховую) вместе с кровью после эвтаназии. Плазму анализировали на химическом анализаторе Olympus на ферменты печени, холестерин, триглицериды и NEFA. Плазму анализировали в мультиплексном анализе метаболизма мыши (MMHMAG-44K - EMD Millipore) на мышиные гормоны. Эти данные показывают, что эффект потери массы от анти-GIPR может наблюдаться у животных, уже получающих лечение агонистом GLP-1R (фиг. 42-47).In FIG. 41 provides an overview of a study used to determine the effects of chronic treatment of diet-induced obese (DIO) mice pretreated with liraglutide with anti-mouse GIPR (Am 2.63.1). Male C57BL/6 DIO mice (17 weeks of age) treated with Research Diets D12492 (60 kcal% fat) for 13 weeks were randomized to groups. During phase 1 (pre-treatment phase), animals were dosed intraperitoneally daily for 2 weeks with either 1) saline (0.9% sodium chloride), 2) liraglutide (BAChem cat. no. H-6724-0005) 0.05 mg/ kg, 3) liraglutide 0.3 mg/kg or 4) liraglutide 0.3 mg/kg in combination with a weekly dose of mouse anti-mouse GIPR (Ab 2.63.1) in vehicle (10 mM acetate, 9% sucrose, pH 5 ,2) 25 mg/kg; the other groups (1-3) received a weekly dose of vehicle. During phase 2 (experimental phase), treatment with mouse anti-mouse GIPR Ab (2.63.1) was started in animals that had been pre-treated with liraglutide. Blood glucose levels were measured from a retroorbital sinus sample using a glucometer (Abbott) after mice were fasted for 4 hours before phase 1, at the end of phase 1, and at the end of the experiment. Insulin levels were determined using ELISA, which determines a wide range of mouse insulin levels (ALPCO Diagnostics). Food intake was averaged over 3 days at the beginning of phase 1, the beginning of phase 2, and the end of phase 2. At autopsy, white adipose tissue (epididymis and inguinal) was collected along with blood after euthanasia. Plasma was analyzed on an Olympus chemical analyzer for liver enzymes, cholesterol, triglycerides, and NEFA. Plasma was analyzed in a multiplex mouse metabolism assay (MMHMAG-44K - EMD Millipore) for mouse hormones. These data indicate that the weight loss effect of anti-GIPR can be observed in animals already treated with a GLP-1R agonist (FIGS. 42-47).
Пример 12.Example 12.
Использовали модель примата, отличного от человека, (NHP), для подтверждения влияния антагонистического GIPR Ат (антитела) отдельно или в комбинации с агонистом GLP1R.A non-human primate (NHP) model was used to confirm the effect of a GIPR antagonist Ab (antibody) alone or in combination with a GLP1R agonist.
Аклиматизировали и готовили к экспериментальным манипуляциям ранее не участвовавших в экспериментах, мужского пола, со спонтанным ожирением яванских макак (Macaca fascicularis), которые были разделены на четыре группы завершающего лечения по n = 10 обезьян каждая:Previously unexperimented, male, spontaneously obese cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) were acclimatized and prepared for experimental manipulations, which were divided into four final treatment groups of n = 10 monkeys each:
Вид: Macaca fascicularis.Species: Macaca fascicularis.
Масса тела: >7,0 кг.Body weight: >7.0 kg.
Диапазон ИМТ (индекс массы тела): >41 кг/м2.BMI range (body mass index): >41 kg/m 2 .
Диапазон возраста: 10-15 лет.Age range: 10-15 years old.
Источник: колония KBI.Source: KBI colony.
Число и пол: 40/самцы.Number and sex: 40/males.
Животных дозировали наполнителем, антагонистическим по отношению к GIPR Ат 2G10_LC1.006 (2G10), дулаглутидом - агонистом GLP1R или комбинацией 2G10_LC1.006 и дулаглутида (совместное введение) с последующим специфическим режимом дозирования, как показано на фиг. 48.Animals were dosed with GIPR Ab antagonist vehicle 2G10_LC1.006 (2G10), dulaglutide, a GLP1R agonist, or a combination of 2G10_LC1.006 and dulaglutide (co-administration), followed by a specific dosing regimen as shown in FIG. 48.
Дулаглутид вводили соответствующим группам в режиме нагрузочной дозы в течение 18 дней до лечения 2G10_LC1.006. Группы, не получавшие дулаглутид, в течение этого времени обрабатывали буфером дулаглутида.Dulaglutide was administered to the respective groups on a loading dose regimen for 18 days prior to treatment with 2G10_LC1.006. Groups not receiving dulaglutide were treated with dulaglutide buffer during this time.
Основными конечными критериями исследования были масса тела, потребление пищи и ПТТГ после лечения. Также анализировали параметры клинической химии (фиг. 48-57). Для яванских макак со спонтанным ожирением, не участвовавших раньше в экспериментах, еженедельное лечение с помощью 2G10 в течение 5 недель демонстрирует снижение массы тела и триглицеридов натощак, а также предот- 304 040374 вращение увеличения инсулина натощак, так же как AUC (площадь под кривой) глюкозы и инсулина во время ПТТГ. Дополнительно снижались масса тела, уровни инсулина и триглицеридов в группе животных, получавших 2G10 и дулаглутид, по сравнению с группой животных, получавших только дулаглутид.The main endpoints of the study were body weight, food intake and post-treatment OGTT. Clinical chemistry parameters were also analyzed (FIGS. 48-57). For spontaneously obese cynomolgus monkeys not previously experimented with, weekly treatment with 2G10 for 5 weeks demonstrates a reduction in fasting body weight and triglycerides, as well as preventing the increase in fasting insulin, as well as AUC (area under the curve) glucose and insulin during OGTT. Additionally, body weight, insulin and triglyceride levels were reduced in the 2G10 and dulaglutide treated group compared to the dulaglutide treated group alone.
Пример 13.Example 13
мАт 2G10_LC1.006 (известное как 2G10 ниже на фигурах) экспрессировали в клетках 293-6E. Белок очищали с помощью колонки мАт SelectSure и дополнительно очищали на колонке для эксклюзионной хроматографии. Очищенное мАт расщепляли иммобилизованным папаином при 37°C в течение 4 ч. Расщепленные Fab и Fc были разделены с помощью колонки мАт SelectSure. Фрагмент Fab доочищали на колонке для эксклюзионной хроматографии.The 2G10_LC1.006 mAb (known as 2G10 below in the figures) was expressed in 293-6E cells. The protein was purified using a SelectSure mAb column and further purified on a size exclusion chromatography column. The purified mAb was digested with immobilized papain at 37° C. for 4 h. The digested Fab and Fc were separated using a SelectSure mAb column. The Fab fragment was further purified on a size exclusion chromatography column.
Сайт расщепления каспазой-3 был внесен в область шарнира для следующих антител, чтобы обеспечить эффективное расщепление Fc: 2C2.005.014 (известное как 2C2 ниже и на фигурах), 6H1.004 (известное как 6H1 ниже и на фигурах) и 17H11.004.001 (известное как 17H11 ниже и на фигурах). Антитела экспрессировали в клетках 293-6E и очищали с помощью мАт Select Sure. Очищенное мАт расщепляли каспазой-3 при 4°C в течение ночи. Fc, нерасщепленное мАт и каспазу-3 удаляли с помощью каскада His-Trap и колонки мАт SelectSure. Фрагмент Fab доочищали на колонке для эксклюзионной хроматографии.A caspase-3 cleavage site was introduced into the hinge region for the following antibodies to ensure efficient Fc cleavage: 2C2.005.014 (known as 2C2 below and in the figures), 6H1.004 (known as 6H1 below and in the figures) and 17H11.004.001 ( known as 17H11 below and in the figures). Antibodies were expressed in 293-6E cells and purified with the Select Sure mAb. The purified mAb was digested with caspase-3 at 4°C overnight. Fc, uncleaved mAb and caspase-3 were removed using the His-Trap cascade and a SelectSure mAb column. The Fab fragment was further purified on a size exclusion chromatography column.
Человеческий GIPR ECD (аминокислоты 24-138) и усеченный вариант человеческого GIPR ECD (аминокислоты 24-123) экспрессировали в E. coli в качестве телец включения. Тельце включения было солюбилизировано и пересвернуто. Пересвернутый человеческий GCDR ECD очищали на колонке для эксклюзионной хроматографии и колонке MonoQ и доочищали на колонке для эксклюзионной хроматографии.Human GIPR ECD (amino acids 24-138) and a truncated version of human GIPR ECD (amino acids 24-123) were expressed in E. coli as inclusion bodies. The inclusion body was solubilized and flipped. The flipped human GCDR ECD was purified on a size exclusion chromatography column and a MonoQ column and further purified on a size exclusion chromatography column.
1. Комплексная очистка и кристаллизация.1. Comprehensive purification and crystallization.
Следующие комплексы huGIPR-Fab были сформированы путем смешивания фрагментов Fab и избыточного молярного количества huGIPR:The following huGIPR-Fab complexes were formed by mixing Fab fragments and an excess molar amount of huGIPR:
1) ECD GIPR человека (24-138) с Fab 2G10,1) Human ECD GIPR (24-138) with Fab 2G10,
2) ECD GIPR человека (24-138) с Fab 2C2,2) Human ECD GIPR (24-138) with Fab 2C2,
3) ECD GIPR человека (24-138) с Fab 6H1,3) Human ECD GIPR (24-138) with Fab 6H1,
4) ECD GIPR человека (24-123) с Fab 17H11.4) Human GIPR ECD (24-123) with Fab 17H11.
Комплексы инкубировали на льду в течение 30 мин и очищали на колонке Supderdex 75 16/600. Очищенные комплексы концентрировали до 10-15 мг/мл и подвергали скринингу на коммерческих высокопроизводительных кристаллизационных скринах. Кристаллы рассматривали при следующих условиях для каждого комплекса:The complexes were incubated on ice for 30 min and purified on a Supderdex 75 16/600 column. Purified complexes were concentrated to 10-15 mg/ml and screened on commercial high-throughput crystallization screens. Crystals were examined under the following conditions for each complex:
huGIPR ECD (24-138) с Fab 2G10: 10% PEG4000 и 20% изопропанола;huGIPR ECD (24-138) with Fab 2G10: 10% PEG4000 and 20% isopropanol;
huGIPR ECD (24-138) с Fab 2C2: 20-35% PEG4000, 0,2 M MgCl2, 0,1 M Hepes или Tris pH 7,0-8,5;huGIPR ECD (24-138) with Fab 2C2: 20-35% PEG4000, 0.2 M MgCl 2 , 0.1 M Hepes or Tris pH 7.0-8.5;
huGIPR ECD (24-138) с Fab 6H1: 20% PEG4000, 0,1 M Na Citrate, pH 5,5 18% изопропанола;huGIPR ECD (24-138) with Fab 6H1: 20% PEG4000, 0.1 M Na Citrate, pH 5.5 18% isopropanol;
huGIPR ECD (24-123) с Fab 17H11: 20% PEG4000, 18-20% изопропанола, 0,1 M Na Citrate pH 5,5 или 0,1 M MES, pH 6,0.huGIPR ECD (24-123) with Fab 17H11: 20% PEG4000, 18-20% isopropanol, 0.1 M Na Citrate pH 5.5 or 0.1 M MES, pH 6.0.
2. Сбор данных и разрешение структур.2. Data collection and structure resolution.
Кристаллы мгновенно замораживали в жидком азоте либо с 25% глицерином, дополненным раствором для лунок, либо маслом в качестве криопротекторного вещества.The crystals were flash frozen in liquid nitrogen with either 25% glycerol supplemented with well solution or oil as a cryoprotectant.
Наборы данных с высоким разрешением были собраны на Advanced Light Source, Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли (Беркли, Калифорния) и Advanced Photon Source, Аргонской национальной лаборатории (Чикаго, Иллинойс). Данные обрабатывали с помощью XDS и масштабировали, применяя AIMLESS в программном пакете CCP4.High resolution datasets were collected at Advanced Light Source, Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley, California) and Advanced Photon Source, Argonne National Laboratory (Chicago, Illinois). The data was processed using XDS and scaled using AIMLESS in the CCP4 software package.
Разрешение структур было выполнено способом молекулярной замены с помощью программы PHASER, применяя опубликованную структуру домена ECD huGIPR (код PDB: 4HJ0), и константный и вариабельный домены структуры Fab (внутренние данные Amgen) в качестве модели поиска. Итерационное уточнение структуры было выполнено с помощью REFMAC5 в CCP4 или Phenix.refine, а построение модели выполняли в COOT.Structure resolution was performed by molecular replacement using the PHASER program, using the published huGIPR ECD domain structure (PDB code: 4HJ0), and the constant and variable domains of the Fab structure (Amgen internal data) as a search model. Iterative structure refinement was done with REFMAC5 in CCP4 or Phenix.refine, and model building was done in COOT.
Анализ интерфейса выполняли с помощью программ PISA, AREAMOL и NCONTACT в пакете CCP4. Фигуры были подготовлены с помощью Pymol.Interface analysis was performed using the PISA, AREAMOL, and NCONTACT programs in the CCP4 package. The figures were prepared with Pymol.
3. Результаты.3. Results.
A. Общая структура комплексов huGIPR-Fab.A. General structure of huGIPR-Fab complexes.
Был кристаллизован комплекс huGIPR-Fab 2G10 и была получена структура с разрешением 1,9 А. В асимметричном элементе имеется две пары комплексов huGIPR-Fab 2G10 (фиг. 57). Каждый комплекс состоит из одной молекулы huGIPR ECD и одного фрагмента Fab 2G10. Молекула huGIPR использует типичную αββα свертку, аналогичную другим доменам ECD GPCR класса B, таким как GCGR и GLP1R. Fab 2G10 использует все шесть CDR-петель тяжелой цепи и легкой цепи для взаимодействия с доменом ECD huGIPR (фиг. 58A). Интерфейс на ECD huGIPR включает в себя α1, петлю β1-β2, петлю β3-β4, петлю e4-aC и aC. Отметим, что сегмент aC не упорядочен в ранее разрешенной структуре комплексаThe huGIPR-Fab 2G10 complex was crystallized and a structure with a resolution of 1.9 A was obtained. There are two pairs of huGIPR-Fab 2G10 complexes in the asymmetric element (FIG. 57). Each complex consists of one huGIPR ECD molecule and one Fab 2G10 fragment. The huGIPR molecule uses a typical αββα fold similar to other class B GPCR ECD domains such as GCGR and GLP1R. Fab 2G10 uses all six heavy chain and light chain CDR loops to interact with the huGIPR ECD domain (FIG. 58A). The interface on the huGIPR ECD includes α1, β1-β2 loop, β3-β4 loop, e4-aC loop, and aC. Note that the segment aC is not ordered in the previously resolved structure of the complex
- 305 040374- 305 040374
GIPR-GIP. Площадь доступной для растворителя поверхности, вовлеченной во взаимодействие, на huGIPR составляет 1184 А2, из которых 917 А2 вносит тяжелая цепь 2G10 и 267 А2 - легкая цепь.GIPR-GIP. The area of the solvent-accessible surface involved in the interaction on huGIPR is 1184 A 2 , of which 917 A 2 is contributed by the 2G10 heavy chain and 267 A 2 by the light chain.
Сокристаллическая структура комплекса huGIPR-Fab 2C2 была получена в разрешении 2,3 А. В асимметричном элементе имеется две пары комплексов huGIPR-Fab 2C2 (фиг. 59). Каждый комплекс состоит из одной молекулы ECD huGIPR и одного фрагмента Fab 2C2. Fab 2C2 использует CDR H1 и H3 тяжелой цепи и CDR L2 легкой цепи для взаимодействия с доменом ECD huGIPR (фиг. 60A). Интерфейс домена ECD huGIPR включает в себя α1, петлю β1-β2, петлю β3-β4 и длинную петлю после β4. Спираль aC является неупорядоченной в комплексе huGIPR-Fab 2C2 (фиг. 60B). Общая площадь доступной для растворителя поверхности, вовлеченной во взаимодействие, между huGIPR и Fab 2C2 составляет 1078 А2, из которых 806 А2 вносит тяжелая цепь 2C2 и 272 А2 - легкая цепь.The co-crystal structure of the huGIPR-Fab 2C2 complex was obtained at a resolution of 2.3 A. There are two pairs of huGIPR-Fab 2C2 complexes in the asymmetric element (Fig. 59). Each complex consists of one huGIPR ECD molecule and one Fab 2C2 fragment. Fab 2C2 uses heavy chain CDRs H1 and H3 and light chain CDRs L2 to interact with the huGIPR ECD domain (FIG. 60A). The huGIPR ECD domain interface includes α1, a β1-β2 loop, a β3-β4 loop, and a long loop after β4. Helix aC is disordered in the huGIPR-Fab 2C2 complex (FIG. 60B). The total area of the solvent-accessible surface involved in the interaction between huGIPR and Fab 2C2 is 1078 A 2 , of which 806 A 2 contributes to the 2C2 heavy chain and 272 A 2 to the light chain.
Структура комплекса huGIPR-Fab 6H1 была получена в разрешении 2,65 А. В асимметричном элементе имеется одна пара комплекса huGIPR-Fab 6H1 (фиг. 61). Fab 6H1 использует все шесть CDR-петель тяжелой цепи и легкой цепи для взаимодействия с доменом ECD huGIPR (фиг. 62A). Интерфейс на домене ECD huGIPR включает в себя α1, петлю β1-β2, петлю β3-β4 и малую часть петли после β4 (фиг. 62B). Спираль aC является неупорядоченной в комплексе huGIPR-Fab 6H1. Общая площадь доступной для растворителя поверхности, вовлеченной во взаимодействие, между huGIPR и Fab 6H1 составляет 784 А2, из которых 505 А2 вносит тяжелая цепь Fab 6H1 и 279 А2 - легкая цепь. Структура комплекса huGIPR-Fab 17H11 была получена в разрешении 1,6 А. В асимметричном элементе имеется одна пара комплекса huGIPR-Fab 17H11 (фиг. 63). Fab 17H11 использует все шесть CDR-петель тяжелой цепи и легкой цепи для взаимодействия с доменом ECD huGIPR (фиг. 64A). Интерфейс на домене ECD huGIPR включает в себя α1, петлю β1-β2, петлю β3-β4 и часть петли после β4. Общая площадь доступной для растворителя поверхности, вовлеченной во взаимодействие, между huGIPR и Fab 17H11 составляет 739 А2, из которых 299 А2 вносит тяжелая цепь Fab 17H11 и 440 А2 - легкая цепь.The structure of the huGIPR-Fab 6H1 complex was obtained at a resolution of 2.65 A. There is one pair of the huGIPR-Fab 6H1 complex in the asymmetric element (Fig. 61). Fab 6H1 uses all six heavy chain and light chain CDR loops to interact with the huGIPR ECD domain (FIG. 62A). The interface on the huGIPR ECD domain includes α1, the β1-β2 loop, the β3-β4 loop, and a small portion of the loop after β4 (FIG. 62B). The aC helix is disordered in the huGIPR-Fab 6H1 complex. The total area of the solvent-accessible surface involved in the interaction between huGIPR and Fab 6H1 is 784 A 2 , of which 505 A 2 contributes to the heavy chain of Fab 6H1 and 279 A 2 to the light chain. The structure of the huGIPR-Fab 17H11 complex was obtained at a resolution of 1.6 A. There is one pair of the huGIPR-Fab 17H11 complex in the asymmetric element (Fig. 63). Fab 17H11 uses all six heavy chain and light chain CDR loops to interact with the huGIPR ECD domain (FIG. 64A). The interface on the huGIPR ECD domain includes α1, the β1-β2 loop, the β3-β4 loop, and part of the loop after β4. The total area of the solvent-accessible surface involved in the interaction between huGIPR and Fab 17H11 is 739 A 2 , of which 299 A 2 contributes to the heavy chain of Fab 17H11 and 440 A 2 to the light chain.
B. Анализ интерфейса.B. Interface analysis.
Для определения остатков интерфейса применяли два разных способа.Two different methods were used to determine interface residues.
В первом способе остатки интерфейса определяли, используя разницу при взаимодействии с растворителем. Площадь доступной для растворителя поверхности (ASA) рассчитывали для каждого остатка в домене ECD hdGIPR в комплексе и сравнивали с площадью, доступной для растворителя поверхности соответствующего остатка, удаленного из комплекса. Все аминокислоты с различными ASA считаются остатками интерфейса.In the first method, interface residues were determined using the difference in interaction with the solvent. Solvent-accessible surface area (ASA) was calculated for each residue in the hdGIPR ECD domain in the complex and compared with the solvent-accessible surface area of the corresponding residue removed from the complex. All amino acids with different ASAs are considered interface residues.
Во втором способе выбирали остатки интерфейса, которые имели по меньшей мере один атом в пределах предопределенного расстояния возле его белка-партнера. На основании расстояния были определены две оболочки.In the second method, interface residues were chosen that had at least one atom within a predetermined distance near its partner protein. Based on the distance, two shells were identified.
1) Оболочка взаимодействия ядра включает в себя все остатки с расстоянием короче чем 5,0 А.1) The nuclear interaction shell includes all residues with a distance shorter than 5.0 A.
2) Оболочка границы включает в себя все остатки с расстоянием больше чем 5,0 А, но короче чем 8,0 А возле белка-партнера.2) The boundary shell includes all residues with a distance greater than 5.0 A but shorter than 8.0 A near the partner protein.
Полный список аминокислотных остатков для ECD GIPR человека, которые взаимодействуют с четырьмя Fabs, перечислены в следующих таблицах.A complete list of amino acid residues for human ECD GIPR that interact with four Fabs are listed in the following tables.
Табл. 10. Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 2G10, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 10. GIPR ECD epitope residues in GIPR-Fab 2G10 complex determined by difference in solvent interaction and distance truncation method.
Табл. 11. Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 2C2, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 11. GIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 2C2 complex determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Табл. 12. Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 6H1, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 12. GIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 6H1 complex determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Табл. 13: остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 17H11, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 13: GIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 17H11 complex determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Важные остатки на ECD GCDR человека, которые формируют либо водородную связь либо ионную связь с Fab, обобщены в табл. 14.Important residues on human ECD GCDR that form either a hydrogen bond or an ionic bond with Fab are summarized in Table 1. 14.
Применив аналогичные способы, определили остатки паратопа для каждого из антител и обобщили результаты в следующих таблицах.Using similar methods, paratope residues were determined for each of the antibodies and the results were summarized in the following tables.
Табл. 15. Остатки паратопа Fab 2G10, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 15. Fab 2G10 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Табл. 16. Остатки паратопа Fab 2C2, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 16. Fab 2C2 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Табл. 17. Остатки паратопа Fab 6H1, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 17. Fab 6H1 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Табл. 18. Остатки паратопа Fab 17H11, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстояния.Tab. 18. Fab 17H11 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method.
Эпитоп антитела Gipg013 (Structural and Pharmacological Characterization of Novel Potent and Selective Monoclonal Antibody Antagonists of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor. Ravn, et al. J. Biol. Chem. 2013 Jul 5; 288(27):19760-72) был проанализирован исходя из опубликованной струк- 306 040374 туры 4HJ0, применяя те же способы.The Gipg013 antibody epitope (Structural and Pharmacological Characterization of Novel Potent and Selective Monoclonal Antibody Antagonists of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor. Ravn, et al. J. Biol. Chem. 2013 Jul 5; 288(27):19760-72) was analyzed based on the published structure of 4HJ0 using the same methods.
Результаты обобщены в табл. 19.The results are summarized in table. 19.
На фиг. 65 показан эпитоп четырех антител (2G10, 2C2, 6H1 и 17H11) и раньше опубликованного антитела Gipg013 (PDB 4HJ0) на поверхности домена ECD GIPR человека.In FIG. 65 shows the epitope of four antibodies (2G10, 2C2, 6H1 and 17H11) and a previously published antibody Gipg013 (PDB 4HJ0) on the surface of the human GIPR ECD domain.
Кристаллическая структура с высоким разрешением позволила идентифицировать интерфейс между ECD huGIPR и четырьмя антителами. Применяя два разных способа, были картированы конкретные аминокислотные остатки, участвующие в распознавании. Установлены требуемое пространство и характер взаимодействия для каждого остатка интерфейса.The high resolution crystal structure allowed identification of the interface between the huGIPR ECD and four antibodies. Using two different methods, specific amino acid residues involved in recognition were mapped. The required space and the nature of the interaction for each remainder of the interface are established.
Таблица 10Table 10
Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 2G10, определенные с помощью разницы при взаимодействии _______с растворителем и способа усечения расстояния______GIPR ECD epitope residues in GIPR-Fab 2G10 complex, determined by difference in _______ solvent interaction and distance truncation method ______
- 307 040374- 307 040374
Таблица 11Table 11
Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 2C2, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияGIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 2C2 complex determined by difference in solvent interaction and distance truncation method
- 308 040374- 308 040374
Таблица 12Table 12
Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 6H1, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияGIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 6H1 complex determined by solvent interaction difference and distance truncation method
- 309 040374- 309 040374
Таблица 13Table 13
Остатки эпитопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab 17H11, определенные с помощью разницы при взаимодействии _____с растворителем и способа усечения . расстояния_____GIPR ECD epitope residues in the GIPR-Fab 17H11 complex, determined by the difference in _____ solvent interaction and truncation method. distances_____
- 310 040374- 310 040374
Таблица 14Table 14
Список взаимодействий остатков интерфейсаList of interface remnant interactions
Взаимодействия между тяжелой цепью Fab 2G10 и huGIPRInteractions between Fab 2G10 heavy chain and huGIPR
Взаимодействия в виде водородной связи huGIPR | Раст. | 2G10HCInteractions in the form of a hydrogen bond huGIPR | Rust. | 2G10HC
Ионные связи huGIPR | Раст. | 2G10HCIonic bonds huGIPR | Rust. | 2G10HC
HIS115[NE2] | 3,0 | ASP 54 [ OD2] GLU 125 [ ОЕ1] | 3,4 | LYS 58 [ NZ ] ASP 129 [ OD1] | 2,9 | LYS 58 [ NZ ] ASP 129 [ OD2] | 3,1 | LYS 58 [ NZ ]HIS115[NE2] | 3.0 | ASP 54 [OD2] GLU 125 [OE1] | 3.4 | LYS 58 [NZ] ASP 129 [OD1] | 2.9 | LYS 58 [NZ] ASP 129 [OD2] | 3.1 | LYS 58 [NZ]
Взаимодействия между легкой цепью Fab 2G10 и huGIPRInteractions between Fab 2G10 light chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR | Раст. | 2G10LCHydrogen bonds huGIPR | Rust. | 2G10LC
ALA 32 [ N ] | 3,4 | ASN 93 [ OD1]ALA 32 [N] | 3.4 | ASN 93[OD1]
ALA 32 [ Ν ] I 3,0 I ASN 92 [ О ]ALA 32 [ N ] I 3.0 I ASN 92 [ O ]
GLY 33 [ N ] I 2,4 I ASN 92 [ О ]GLY 33 [N] I 2.4 I ASN 92 [O]
GLN 37 [ OE1] I 3,2 | ASN 32 [ ND2] ' IGLN 37 [OE1] I 3.2 | ASN 32[ND2]'I
Взаимодействия между тяжелой цепью Fab 2С2 и huGIPRInteractions between Fab 2C2 heavy chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR I Раст. | 2С2 НСHydrogen bonds huGIPR I Rust. | 2S2 NS
ARG ИЗ [О ] I 3,3 I TYR 32 [ ОН ] LEU 111 [О] I 3,5 I ARG 98 [ NH2] ASP 66 [ OD2] I 2,7 | TYR 113 [ OH ]ARG FROM [O] I 3.3 I TYR 32 [OH] LEU 111 [O] I 3.5 I ARG 98 [NH2] ASP 66 [OD2] I 2.7 | TYR 113 [OH]
ARG 113 [NH2]| 2,6 | GLY 100 [ О ]ARG 113 [NH2]| 2.6 | GLY 100 [O]
Взаимодействия между легкой цепью Fab 2С2 и huGIPRInteractions between Fab 2C2 light chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR | Раст. | 2С2 LCHydrogen bonds huGIPR | Rust. | 2С2 LC
- 311 040374- 311 040374
Взаимодействия между тяжелой цепью Fab 6Н1 и huGIPRInteractions between Fab 6H1 heavy chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR | Раст. | 6Н1 НС ---------------------+-------+-----------------LEU111 [О ] | 3,8 | TYR 31 [ОН]Hydrogen bonds huGIPR | Rust. | 6N1 NS ---------------------+-------+-----------------LEU111 [About] | 3.8 | TYR 31 [OH]
Взаимодействия между легкой цепью Fab 6Н1 и huGIPR huGIPR I Раст. | 6Н1 LCInteractions between Fab 6H1 light chain and huGIPR huGIPR I Rust. | 6Н1 LC
GLU 34 [N ] I 3,6 I L:ASN 92 [ О ]GLU 34 [N] I 3.6 I L:ASN 92 [O]
Взаимодействия между тяжелой цепью Fab 17Н11 и huGIPRInteractions between Fab 17H11 heavy chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR | Раст. | 17Н11НСHydrogen bonds huGIPR | Rust. | 17N11NS
GLN 37 [ NE2] | 3,3 | SER 31 [ О ] ARG 43 [ NH2] | 3,8 | TYR 33 [ ОН ] GLU 40 [ ОЕ2] | 3,0 | TYR 33 [ ОН ]GLN 37 [NE2] | 3.3 | SER 31 [O] ARG 43 [NH2] | 3.8 | TYR 33 [OH] GLU 40 [OE2] | 3.0 | TYR 33 [OH]
Взаимодействия между легкой цепью Fab 17Н11 и huGIPRInteractions between Fab 17H11 light chain and huGIPR
Водородные связи huGIPR | Раст. | 17H11LC -----------------+-------+----------------ALA 32 [N ] | 3,0 | GLN 55 [ ОЕ1] GLN 30 [ О ] I 3,9 I TYR 49 [ OH ]Hydrogen bonds huGIPR | Rust. | 17H11LC ------------------+-------+----------------ALA 32 [N ] | 3.0 | GLN 55 [OE1] GLN 30 [O] I 3.9 I TYR 49 [OH]
Остатки паратопа Fab 2G10, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияFab 2G10 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method
Таблица 15Table 15
- 312 040374- 312 040374
Остатки паратопа Fab 2C2, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияFab 2C2 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method
Таблица 16Table 16
Остатки паратопа Fab 6H1, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияFab 6H1 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method
Таблица 17Table 17
- 313 040374- 313 040374
Таблица 18Table 18
Остатки паратопа Fab 17H11, определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияFab 17H11 paratope residues determined by solvent interaction difference and distance truncation method
Таблица 19Table 19
Остатки паратопа ECD GIPR в комплексе GIPR-Fab Gipg013 (PDB 4HJ0), определенные с помощью разницы при взаимодействии с растворителем и способа усечения расстоянияGIPR ECD paratope residues in GIPR-Fab Gipg013 (PDB 4HJ0) complex determined by difference in solvent interaction and distance truncation method
- 314 040374- 314 040374
Claims (11)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/387,486 | 2015-12-23 | ||
US62/337,799 | 2016-05-17 | ||
US62/420,415 | 2016-11-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040374B1 true EA040374B1 (en) | 2022-05-25 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11046774B2 (en) | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists | |
US20210154318A1 (en) | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using glp-1 receptor agonists conjugated to antagonists for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) | |
JP2013523184A (en) | Human FGF receptor and β-KLOTHO binding protein | |
JP7250706B2 (en) | Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using antagonist binding proteins to the gastric inhibitory peptide receptor (GIPR)/GLP-1 receptor agonist fusion proteins | |
JP7237853B2 (en) | A method of treating or ameliorating a metabolic disorder using a binding protein against the gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with a GLP-1 agonist | |
EA040374B1 (en) | METHOD FOR TREATMENT OR ALLEVIATION OF METABOLIC DISORDERS USING GASTRIC INHIBITOR PEPTIDE RECEPTOR (GIPR) BINDING PROTEINS IN COMBINATION WITH GLP-1 AGONISTS |