EA037869B1 - Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole - Google Patents

Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole Download PDF

Info

Publication number
EA037869B1
EA037869B1 EA201991971A EA201991971A EA037869B1 EA 037869 B1 EA037869 B1 EA 037869B1 EA 201991971 A EA201991971 A EA 201991971A EA 201991971 A EA201991971 A EA 201991971A EA 037869 B1 EA037869 B1 EA 037869B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
creatine
phenylcreatine
muscle
extrasystole
prevention
Prior art date
Application number
EA201991971A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201991971A1 (en
Inventor
Илья Владимирович ДУХОВЛИНОВ
Original Assignee
Алексеев, Алексей Викторович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алексеев, Алексей Викторович filed Critical Алексеев, Алексей Викторович
Priority to EA201991971A priority Critical patent/EA037869B1/en
Publication of EA201991971A1 publication Critical patent/EA201991971A1/en
Publication of EA037869B1 publication Critical patent/EA037869B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry. In particular, the invention relates to the use of a derivative of creatine - phenylcreatine having the structural formulafor the prevention or treatment of extrasystole.

Description

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к применению биологически активных веществ. В частности, изобретение относится к производному креатина - веществу общей формулы: NH=C(NH2)-N(C6H5)-CH2-COOH (C10-H13-N3-O2), N-бензил-N-карбамимuдоилглицину (далее фенилкреатин).The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, namely to the use of biologically active substances. In particular, the invention relates to a creatine derivative - a substance of the general formula: NH = C (NH2) -N (C 6 H 5 ) -CH2-COOH (C 10 -H 13 -N 3 -O2), N-benzyl-N- carbamimidoylglycine (hereinafter phenylcreatine).

Креатин или 2-(метилгуанидино)-этановая кислота - это азотосодержащая карбоновая кислота, которая присутствует в различных тканях млекопитающих, а именно, в печени, почках, мышечной ткани, ткани головного мозга, крови и даже обнаруживается в фоторецепторных клетках сетчатки, сперматозоидах и сенсорных волосковых клетках внутреннего уха (Wallimann T., Tokarska-Schlattner M., Schlattner U., The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine, Amino Acids. 2011 May; 40(5): 1271-96. doi: 10.1007/s00726-011-0877-3).Creatine or 2- (methylguanidino) -ethanoic acid is a nitrogen-containing carboxylic acid that is present in various mammalian tissues, namely liver, kidney, muscle tissue, brain tissue, blood, and is even found in retinal photoreceptor cells, sperm and sensory hair cells of the inner ear (Wallimann T., Tokarska-Schlattner M., Schlattner U., The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine, Amino Acids. 2011 May; 40 (5): 1271-96. doi: 10.1007 / s00726- 011-0877-3).

Приблизительно 95% общего пула креатина запасается в тканях скелетной мускулатуры. В момент, когда потребность в энергии возрастает, в митохондриях креатин обратимо реагирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) с образованием АДФ и креатинфосфата, с помощью фермента креатинкиназы. Креатинфосфат представляет собой резерв макроэргического фосфата. Однако, в отличие от АТФ, гидролизуемой по пирофосфатной связи О-Р, креатинфосфат гидролизуется по фосфамидной связи, N-P, что обуславливает значительно больший энергетический эффект реакции. Таким образом эта реакция помогает поддерживать постоянный пул АТФ в момент его интенсивного потребления. Другие способы, такие как гликолиз и окислительное фосфорилирование, также пополняют запасы АТФ, но значительно медленнее (Shulman, Rothman, Metabolism By In Vivo NMR, Wiley 2005). В скелетных мышцах концентрация креатинфосфата может достигать 20-35 мМ или более.Approximately 95% of the total creatine pool is stored in skeletal muscle tissues. At the moment when the need for energy increases, in the mitochondria, creatine reversibly reacts with adenosine triphosphate (ATP) with the formation of ADP and creatine phosphate, using the enzyme creatine kinase. Creatine phosphate is a reserve of high-energy phosphate. However, unlike ATP, which is hydrolyzed at the pyrophosphate bond O-P, creatine phosphate is hydrolyzed at the phosphamide bond, N-P, which causes a much greater energetic effect of the reaction. Thus, this reaction helps to maintain a constant pool of ATP at the time of its intensive consumption. Other routes, such as glycolysis and oxidative phosphorylation, also replenish ATP stores, but at a much slower rate (Shulman, Rothman, Metabolism By In Vivo NMR, Wiley 2005). In skeletal muscle, the concentration of creatine phosphate can reach 20-35 mM or more.

Таким образом, креатин обладает способностью увеличивать мышечные запасы креатинфосфата, потенциально увеличивая способность мышц к ресинтезированию АТФ из АДФ для восполнения энергии, что в свою очередь способствует улучшению работоспособности мышц и увеличению мышечной массы (WO 2010074591 А1). Соответственно известные эффекты креатина - увеличение объема и силы мышц, а также скорости их сокращения. Увеличение объема мышц частично осуществляется за счет того, что большее количество воды привлекается в мышечную ткань, поскольку в ней запасается большее количество креатина, а моногидрат креатина связывается с водой.Thus, creatine has the ability to increase muscle creatine phosphate stores, potentially increasing the muscle's ability to resynthesize ATP from ADP for energy replenishment, which in turn helps to improve muscle performance and increase muscle mass (WO 2010074591 A1). Accordingly, the well-known effects of creatine are an increase in muscle volume and strength, as well as the speed of their contraction. The increase in muscle volume is partly due to the fact that more water is drawn into the muscle tissue, as it stores more creatine, and creatine monohydrate binds to water.

Сердце экспрессирует фермент креатинкиназу в большей степени, чем любая другая ткань в организме млекопитающих, и это способствует увеличению эффективности митохондриальной активности: повышение цитоплазматических концентраций фосфокреатина (не столько самого креатина) связано с повышением эффективности окислительных процессов в митохондриях, вероятно, из-за передачи высокоэнергетичных фосфатных групп. Фосфокреатин, как известно, является основным источником энергии для сердечной ткани наряду с жирными кислотами, которые являются доминирующими при периодах нормоксии (нормальное содержание O2), а фосфокреатин становится все более важным в периоды гипоксического стресса. Вся система креатинкиназы играет важную роль в восстановлении сердца при ишемическом/гипоксическом стрессе, так как блокирование деятельности креатинкиназы ухудшает восстановление, а гиперэкспрессия креатинкиназы способствует ему. После ишемии, повышение активности транспортера креатина (без обязательного влияния на креатинкиназу), для большего притока креатина, связано с улучшением постишемической сократимости примерно на 30% (Lygate CA, et al. Moderate elevation of intracellular creatine by targeting the creatine transporter protects mice from acute myocardial infarction. Cardiovasc Res. (2012)). Повышение активности системы креатинкиназы, так же, как и приток креатина в клетку, рассматриваются как преимущество после сердечной травмы (WO/EP97/06225, 1999).The heart expresses the enzyme creatine kinase to a greater extent than any other tissue in the mammalian body, and this contributes to an increase in the efficiency of mitochondrial activity: an increase in cytoplasmic concentrations of phosphocreatine (not so much creatine itself) is associated with an increase in the efficiency of oxidative processes in mitochondria, probably due to the transfer of high-energy phosphate groups. Phosphocreatine is known to be the main source of energy for cardiac tissue along with fatty acids, which are dominant during periods of normoxia (normal O2 content), and phosphocreatine becomes increasingly important during periods of hypoxic stress. The entire creatine kinase system plays an important role in the recovery of the heart during ischemic / hypoxic stress, since blocking the activity of creatine kinase impairs recovery, and overexpression of creatine kinase promotes it. After ischemia, an increase in the activity of the creatine transporter (without necessarily affecting creatine kinase), for a greater influx of creatine, is associated with an improvement in postischemic contractility by about 30% (Lygate CA, et al. Moderate elevation of intracellular creatine by targeting the creatine transporter protects mice from acute myocardial infarction. Cardiovasc Res. (2012)). An increase in the activity of the creatine kinase system, as well as the influx of creatine into the cell, is considered an advantage after cardiac injury (WO / EP97 / 06225, 1999).

Пероральное введение креатина увеличивает содержание креатина в организме. Обширные исследования показали, что прием креатина в количестве от 5 до 20 г в день эффективно улучшает работоспособность и выносливость мышц, увеличивая максимальную производственную силу мышц у мужчин и женщин, особенно при использовании в качестве дополнения к диете спортсменов (WO5 94/02127, 1994). Креатин поддерживает резервную активность мышц, снижая уровень метаболической кислоты, которая может привести к усталости мышц и прекращению их работы.Oral administration of creatine increases the amount of creatine in the body. Extensive research has shown that taking 5 to 20 grams of creatine per day effectively improves muscle performance and endurance by increasing maximum muscle production strength in men and women, especially when used as a supplement to the diet of athletes (WO5 94/02127, 1994) ... Creatine supports muscle reserve activity by lowering metabolic acid levels that can lead to muscle fatigue and stop working.

Прием креатина снижает необходимость выработки его в организме. После приема креатинмоногидрата (загрузочная фаза и 19 недель приема), количество предшественников креатина снижается до 50% (привыкание) или до 30% (прием), что подразумевает снижение уровня эндогенного синтеза креатина. Это происходит благодаря свойствам креатина и подавлению L-аргинина: фермент глицинамидинотрансфераза, ограничивающий скорость синтеза креатина, снижает её до 75% (McMorris T., et al. Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn В Aging Neuropsychol Cogn. 2007). Это подавление может быть полезным для здоровья, за счёт освобождения организма от данной функции. Уменьшается и ожидаемое увеличение гомоцистеина после интенсивных физических нагрузок, и это одна из причин, почему креатин считается кардиозащитной добавкой в процессе выполнения тяжелых упражнений.Taking creatine reduces the need for the body to produce it. After taking creatine monohydrate (loading phase and 19 weeks of intake), the amount of creatine precursors is reduced to 50% (addiction) or up to 30% (intake), which implies a decrease in the level of endogenous synthesis of creatine. This is due to the properties of creatine and the suppression of L-arginine: the enzyme glycinamidinotransferase, which limits the rate of creatine synthesis, reduces it by up to 75% (McMorris T., et al. Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn In Aging Neuropsychol Cogn. 2007 ). This suppression can be beneficial to health by freeing the body from this function. The expected increase in homocysteine after intense exercise also decreases, and this is one of the reasons why creatine is considered a cardioprotective supplement during heavy exercise.

Также креатин рекомендуется в качестве пищевой добавки для пожилых людей и вегетарианцев, в связи с тем, что у таких людей наблюдается явное снижение содержания креатина в мышцах (WO 97/45026), т.е. для компенсации при естественных потерях.Also, creatine is recommended as a dietary supplement for the elderly and vegetarians, due to the fact that such people have a clear decrease in the content of creatine in the muscles (WO 97/45026), i.e. to compensate for natural losses.

Предметом двух недавних исследований было выяснение роли, которую креатин играет в восста- 1 037869 новление мышц после тренировок. В одном из этих экспериментов 14 нетренированных субъектов были случайным образом поделены на две группы. В течение пяти дней до тренировки с отягощениями и 14 дней после нее, первая группа принимала креатин с углеводами, в то время как вторая - только углеводы. Они выполняли жимы одной ногой, экстензии ног и сгибания одной ноги в четырех сетах из десяти повторений, причем упражнения были только эксцентрическими (опускание веса), со 120-процентным весом от максимума в концентрических (подъеме веса) движениях. Эксцентрические сокращения вызывают повреждение большего количества мышечных волокон и более сильную болезненность, чем концентрические. Для оценки мышечных повреждений ученые отслеживали высвобождение двух мышечных энзимов.Two recent studies focused on the role that creatine plays in muscle recovery after exercise. In one of these experiments, 14 untrained subjects were randomly divided into two groups. For five days before and 14 days after resistance training, the first group took creatine with carbohydrates, while the second only took carbohydrates. They performed one-leg presses, leg extensions, and one-leg curls for four sets of ten reps, with the exercises being eccentric only (lowering weights), with 120 percent of the maximum in concentric (lifting weights) movements. Eccentric contractions cause damage to more muscle fibers and more soreness than concentric contractions. To assess muscle damage, the scientists tracked the release of two muscle enzymes.

Участники эксперимента, принимавшие креатин в сочетании с углеводами, достигли гораздо лучших результатов по сравнению с теми, кто принимал одни лишь углеводы. А если конкретнее, то в креатиновой группе изометрическая сила мышц оказалась большей на 21%, а изокинетическая - на 10%.Participants in the study who took creatine in combination with carbohydrates achieved much better results compared to those who took only carbohydrates. More specifically, in the creatine group, isometric muscle strength was 21% higher, and isokinetic - by 10%.

Несмотря на то, что в данном эксперименте не изучался точный механизм благотворного воздействия креатина, авторы этого исследования полагают, что пищевая добавка увеличивает буферизацию кальция в мышцах, что, в свою очередь, понижает внутриклеточный кальций и способствует сдерживанию мышечной деградации. Креатин также ускоряет синтез белка в мышцах и способствует усиленному размножению стволовых клеток, а это ведет к образованию новых мышечных волокон. Все это, вместе взятое, улучшает восстановительные процессы после тренировки (J Int Soc Sports Nutr. 6:13. 2009, J Sports Sci Med. 8:89-96. 2009).Although this experiment did not investigate the exact mechanism of creatine's beneficial effects, the authors of this study believe that the dietary supplement increases muscle calcium buffering, which in turn lowers intracellular calcium and helps curb muscle degradation. Creatine also accelerates muscle protein synthesis and promotes increased stem cell proliferation, which leads to the formation of new muscle fibers. All of this taken together improves post-workout recovery (J Int Soc Sports Nutr. 6:13. 2009, J Sports Sci Med. 8: 89-96. 2009).

Недавние исследования показывают, что креатин способствует синтезу белка путем стимуляции в мышцах инсулиноподобного фактора роста 1.Recent research shows that creatine promotes protein synthesis by stimulating insulin-like growth factor 1 in the muscles.

Креатин используют при терапии гипергликемии и сахарном диабете (US 6193973, 2001). У здоровых мужчин, ведущих сидячий образ жизни, которые использовали загрузочный протокол креатина с последующим 11-недельным периодом поддержания, ответ глюкозы в тесте толерантности к глюкозе снижается на 11-22% (в течение 4-12 недель, вне зависимости от времени), который не был связан с изменениями уровня инсулина или чувствительностью (Rooney KB, et al. Creatine supplementation affects glucose homeostasis but not insulin secretion in humans. Ann Nutr Metab. 2003).Creatine is used in the treatment of hyperglycemia and diabetes mellitus (US 6193973, 2001). In healthy sedentary men who used a creatine loading protocol followed by an 11-week maintenance period, the glucose response on the glucose tolerance test is reduced by 11-22% (within 4-12 weeks, regardless of time), which was not associated with changes in insulin levels or sensitivity (Rooney KB, et al. Creatine supplementation affects glucose homeostasis but not insulin secretion in humans. Ann Nutr Metab. 2003).

Однако применение креатина и креатинфосфата снижается за счет уменьшения растворимости и нестабильности в водных средах при физиологических значениях рН (RU 2295261, 2007). Так же известно, что креатин плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, поэтому зачастую перорально креатин применяют в высоких дозах, от порядка 5 г на 80 кг веса. Это приводит, в первую очередь, к увеличению стоимости курса приема препарата, а также известно, что высокие дозы креатина могут оказывать негативное влияние в виде увеличения веса, желудочно-кишечных расстройств, ингибирования синтеза эндогенного креатина, дисфункции почек или обезвоживания, в меньшей степени расстройства настроения и тревоги (Allen PJ, Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value?, Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36(5): 1442-62. doi: 10.1016/j.neubiorev. 2012.03.005).However, the use of creatine and creatine phosphate decreases due to a decrease in solubility and instability in aqueous media at physiological pH values (RU 2295261, 2007). It is also known that creatine is poorly absorbed from the gastrointestinal tract, therefore, creatine is often used orally in high doses, from about 5 g per 80 kg of body weight. This leads, first of all, to an increase in the cost of the course of taking the drug, and it is also known that high doses of creatine can have a negative effect in the form of weight gain, gastrointestinal disorders, inhibition of the synthesis of endogenous creatine, renal dysfunction or dehydration, to a lesser extent disorder mood and anxiety (Allen PJ, Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value ?, Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36 (5): 1442-62. doi: 10.1016 / j.neubiorev. 2012.03.005).

Известно несколько способов увеличения биодоступности креатина.Several methods are known to increase the bioavailability of creatine.

Прием креатин моногидрата в растворе простых углеводов увеличивает биодоступность этой добавки для мышц. Еще один прием, который усиливает действие креатин моногидрата - это его комбинирование с веществами, которые стимулируют выделение гормона поджелудочной железы инсулина. В ряде исследований было показано, что при повышении уровня инсулина в крови значительно увеличивается накопление креатина в мышцах. Большинство транспортных систем креатина работает, при стимуляции производства организмом инсулина простым углеводом типа декстрозы. Для этого запивать препарат советуют не водой, а натуральным соком, в особенности виноградным, который богат углеводами.Taking creatine monohydrate in simple carbohydrate solution increases the bioavailability of this supplement for muscles. Another technique that enhances the effect of creatine monohydrate is its combination with substances that stimulate the secretion of the pancreatic hormone insulin. A number of studies have shown that when the level of insulin in the blood rises, the accumulation of creatine in the muscles increases significantly. Most of the creatine transport systems work by stimulating the body's production of insulin with a simple carbohydrate such as dextrose. To do this, it is advised to drink the drug not with water, but with natural juice, especially grape juice, which is rich in carbohydrates.

Так, для увеличения доступности креатина для мышц при пероральном применении (всасываемость через желудок) известно использование микронизированного креатина с сахаром, механизм - через инсулин (WO 2001/070238 А1), либо с простым углеводом, например, мальтодекстрином или декстрозой, механизм -также через инсулин (http://www.purenutrition.com.au/creatine-explained/), либо креатина с декстрозой, 18 г (http://www.livestrong.com/article/465112-how-much-dextrose-do-you-mix-with-creatine-forbodybuilding/). Известно эффективное увеличение силы и изменение состава тела у мужчин при использовании креатина совместно с глюкозой, а также пажитником (900 мг) при использовании 3,5 г креатина (http://www.predatornutrition.com/articlesdetail?cid=fenugreek-improves-creatine-absorption-more-thancarbohydrates). Известен также способ доставки креатина, при котором данная молекула вводится в матрице, содержащей один или более сахарных сиропов; один или более модифицированных крахмалов; гидроколлоидный компонент, содержащий желатин или сочетание желатина и геллана; растворитель, содержащий глицерин, низшие производные алкильных эфиров глицерола, пропиленгликоля, полиалкилен гликоля с короткой цепью, или их комбинации; один или более источников моно - или двухвалентных катионов, и один или несколько источников воды, в средстве доставки содержание влаги - от около 10 до около 30 вес.% и активность воды менее чем около 0,7 (US 2004/0013732 A1).So, to increase the availability of creatine for muscles when administered orally (absorption through the stomach), it is known to use micronized creatine with sugar, the mechanism is through insulin (WO 2001/070238 A1), or with a simple carbohydrate, for example, maltodextrin or dextrose, the mechanism is also through insulin (http://www.purenutrition.com.au/creatine-explained/) or creatine with dextrose 18 g (http://www.livestrong.com/article/465112-how-much-dextrose-do- you-mix-with-creatine-forbodybuilding /). It is known to effectively increase strength and change body composition in men when using creatine together with glucose, as well as fenugreek (900 mg) when using 3.5 g of creatine (http://www.predatornutrition.com/articlesdetail?cid=fenugreek-improves- creatine-absorption-more-thancarbohydrates). There is also known a method of delivery of creatine, in which this molecule is introduced in a matrix containing one or more sugar syrups; one or more modified starches; a hydrocolloid component containing gelatin or a combination of gelatin and gellan; a solvent containing glycerin, lower derivatives of alkyl ethers of glycerol, propylene glycol, short chain polyalkylene glycol, or combinations thereof; one or more sources of mono - or divalent cations, and one or more sources of water, in the delivery means moisture content from about 10 to about 30 wt.% and water activity less than about 0.7 (US 2004/0013732 A1).

Несмотря на то, что креатин в некоторых количествах используют для нормализации уровня сахара в крови, такой дополнительный прием быстрых углеводов вызывает с течением времени инсулиноре- 2 037869 зистентность и диабет (Hjelmesxth. J0ran, et al. Low serum creatinine is associated with type 2 diabetes in morbidly obese women and men: a cross-sectional study. BMC endocrine disorders 10.1 (2010): 1.).Although creatine is used in some amounts to help normalize blood sugar levels, this supplemental fast carbohydrate intake causes insulinorescence and diabetes over time (Hjelmesxth. J0ran, et al. Low serum creatinine is associated with type 2 diabetes in morbidly obese women and men: a cross-sectional study. BMC endocrine disorders 10.1 (2010): 1.).

В настоящее время креатин является основным представителем группы эргогенных компонентов спортивного питания и выпускается в различных химических формах (моногидрат, гидротатрат, альфакетоглутарат, три- и дикриатина малат, цитрат, этиловый эфир креатина и др). Существует большое количество производных креатина, таких как, например, пируватов креатина (US 6166249; RU 2114823), производных креатина и малоновой, малеиновой, фумаровой, оротовой кислот и таурина (CN 10/249338; US 6861554; US 6166249; СА 10/740263), эфиров креатина, для увеличения доступности креатина для мышц при пероральном применении (всасываемость через желудок) (AU 2001/290939 В2), таких как этиловый и бензиловый (WO 02/22135), магниевая соль креатинфосфата (CN 1709896) и другие.Currently, creatine is the main representative of the group of ergogenic components of sports nutrition and is produced in various chemical forms (monohydrate, hydrotate, alpha ketoglutarate, tri- and dicriatin malate, citrate, creatine ethyl ester, etc.). There are a large number of creatine derivatives, such as, for example, creatine pyruvates (US 6166249; RU 2114823), derivatives of creatine and malonic, maleic, fumaric, orotic acids and taurine (CN 10/249338; US 6861554; US 6166249; CA 10/740263 ), creatine esters, to increase the availability of creatine for muscles in oral administration (absorption through the stomach) (AU 2001/290939 B2), such as ethyl and benzyl (WO 02/22135), magnesium salt of creatine phosphate (CN 1709896) and others.

Для улучшения всасываемости и доступности для тканей известно использование соли креатина (US 7479560 В2). В сравнении с моногидратом креатина имеет повышенную растворимость в органических растворителях и водных растворах, по сравнению с креатином, а также повышенную всасываемость и биодоступность для тканей β-аланинатная соль креатина (the creatine β-alaninate salt) (WO 2011/019348 A1). Также показано, что быстрее поглощается телом стабильный водный раствор сульфатной соли кислоты креатина с буферным агентом и рН7,5, применяемый перорально (WO 1999/043312 А1).To improve absorption and tissue availability, the use of creatine salt is known (US Pat. No. 7,479,560 B2). In comparison with creatine monohydrate, the creatine β-alaninate salt has an increased solubility in organic solvents and aqueous solutions in comparison with creatine, as well as increased absorption and bioavailability for tissues (the creatine β-alaninate salt) (WO 2011/019348 A1). It has also been shown that a stable aqueous solution of the sulphate salt of the acid of creatine with a buffering agent and pH7.5, administered orally, is faster absorbed by the body (WO 1999/043312 A1).

Известно, что моногидрат, либо пируват, либо аскорбаты креатина, либо α-кетоглутараты креатина легко абсорбируются и используются для лечения предменструального синдрома у женщин (US 6503951 В2). Сухой α-кетоглутарат креатина, молярное соотношение 1:2, используют и для увеличения сроков хранения при комнатной температуре до года (US 20130184487).It is known that monohydrate, or pyruvate, or creatine ascorbates, or creatine α-ketoglutarates are readily absorbed and used to treat PMS in women (US Pat. No. 6,503,951 B2). Dry creatine α-ketoglutarate, molar ratio 1: 2, is also used to increase the shelf life at room temperature up to a year (US 20130184487).

Относительная биодоступность гидрохлорида креатина около 50% выше, чем моногидрата креатина (US 8354450 В2).The relative bioavailability of creatine hydrochloride is about 50% higher than that of creatine monohydrate (US 8354450 B2).

Недостатком указанных соединений является недостаточная стабильность в организме.The disadvantage of these compounds is the lack of stability in the body.

Показано, что повышенную всасываемость и биодоступность для тканей, по сравнению с креатином, имеет и бикарбонат креатина (US 8466198 В2). Использование креатина совместно с бикарбонатом натрия позволяет усилить интервальное плавание, однако только в начале, и есть риски для здоровья изза повышенного захвата натрия (http://kendevo.com/tag/creatine-absorption/).It has been shown that creatine bicarbonate (US 8466198 B2) also has an increased absorbability and bioavailability for tissues, in comparison with creatine. The use of creatine in conjunction with sodium bicarbonate can enhance interval swimming, but only in the beginning, and there are health risks from increased sodium uptake (http://kendevo.com/tag/creatine-absorption/).

Показано, что всасываемость креатина увеличивается и с использованием α-липоевой кислоты (Effect of α-Lipoic Acid Combined With Creatine Monohydrate on Human Skeletal Muscle Creatine and Phosphagen Concentration. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, 2003, 13, 294-302), либо пропиленгликоля, всасываемость - через кишечник, (US 5773473 А).It has been shown that the absorption of creatine is also increased with the use of α-lipoic acid (Effect of α-Lipoic Acid Combined With Creatine Monohydrate on Human Skeletal Muscle Creatine and Phosphagen Concentration. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, 2003, 13, 294-302) , or propylene glycol, absorption through the intestine, (US 5773473 A).

Использование одной безопасной молекулы, имеющей активность креатина, при этом обладающей большей биодоступностью и активностью, чем креатин, и высокой стабильностью, является более предпочтительным.The use of one safe molecule having the activity of creatine, while having greater bioavailability and activity than creatine, and high stability, is preferred.

Данная задача решена нетривиально использованием молекулы фенилкреатина (N-бензил-Nкарбамимидоилглицин).This problem is solved non-trivially using the phenylcreatine molecule (N-benzyl-Ncarbamimidoylglycine).

Известны следующие аналоги.The following analogs are known.

Известно совместное применение креатина и в качестве защиты против UVA и/или UVB лучей эфиров фенола, для профилактики и лечения морщин, в составе средства, наносимого на кожу наружно (AU 783758 В2), против старения (WO 2006/065920 А1). Известно совместное применение креатина и в качестве защиты против солнца оксибензена (Oxybenzene) для лечения повреждений кожи, такая композиция наносится на кожу (WO 2008/073332 А2, US2009098221 (А1)).Known for the combined use of creatine and as protection against UVA and / or UVB rays of phenol esters, for the prevention and treatment of wrinkles, in the composition of an agent applied to the skin externally (AU 783758 B2), against aging (WO 2006/065920 A1). It is known the combined use of creatine and oxybenzene (Oxybenzene) as sun protection for the treatment of skin lesions, such a composition is applied to the skin (WO 2008/073332 A2, US2009098221 (A1)).

Известно использование наружно композиции, содержащей масло и в качестве антиоксидантов креатина и полифенола (US 2014/0315995 А1).It is known to use externally a composition containing oil and as antioxidants creatine and polyphenol (US 2014/0315995 A1).

Известно использование креатина в качестве улучшающей сладкий вкус добавки органической кислоты, совместно с фенолом в качестве антиоксиданта, в композиции также содержатся ребаудиозид А и эритрит (RU 2588540C2), либо иные вещества (RU 2472528C2).It is known to use creatine as a sweet taste improving organic acid additive, together with phenol as an antioxidant; the composition also contains rebaudioside A and erythritol (RU 2588540C2), or other substances (RU 2472528C2).

Известно использование в композиции с иными компонентами креатина в качестве агента клеточного транспорта энергии - вещества аэробного энергетического метаболизма клетки, совместно с фенолом в качестве антибактериального и противогрибкового агента (RU 2288706C2), креатина для регуляции рН, совместно с фенолом в качестве антисептического, противомикробного или антибактериального агента, композиция - для отбеливания зубов (RU 2505282C2).It is known to use creatine in a composition with other components as an agent of cellular energy transport - a substance of aerobic energy metabolism of a cell, together with phenol as an antibacterial and antifungal agent (RU 2288706C2), creatine for pH regulation, together with phenol as an antiseptic, antimicrobial or antibacterial agent, composition for teeth whitening (RU 2505282C2).

Известно соединение, в котором креатин связан с лигандом, при этом лигандом может быть фенилаланин или фенилсерин, однако место такого соединения не указано (US 2011/0008306 А1). Известны пролекарства креатина, т.е. соединения, распадающиеся при попадании в организм, где заместителем может быть фенил, однако в документе описаны соединения именно иной структуры, чем креатин, и местоположение фенольной группы не аналогично предложенному автором настоящего изобретения (WO 2016/106284 А2).A compound is known in which creatine is bound to a ligand, the ligand can be phenylalanine or phenylserine, but the place of such a connection is not indicated (US 2011/0008306 A1). Prodrugs of creatine are known, i.e. compounds that decompose upon ingestion, where the substituent may be phenyl, however, the document describes compounds of a structure other than creatine, and the location of the phenolic group is not analogous to that proposed by the author of the present invention (WO 2016/106284 A2).

Известно соединение на основе креатина, по NH группе которого добавлен дополнительный компонент, соединение с фенольной группой осуществляется без промежуточной СН2-связки, фенольная группа соединена с гетероциклом, один из заместителей кольца - CH2L, где L - дополнительный компо- 3 037869 нент (WO 2009/002913 А1).A compound based on creatine is known, for the NH group of which an additional component is added, the connection with the phenol group is carried out without an intermediate CH 2 linkage, the phenol group is connected to the heterocycle, one of the ring substituents is CH2L, where L is an additional component (WO 2009/002913 A1).

Известно соединение, похожее на фенилкреатин, однако карбоксильная группа заменена на иную (US 09127233B2). Такое строение обеспечивает иной функционал.A compound similar to phenylcreatine is known, but the carboxyl group is replaced by another one (US 09127233B2). This structure provides a different functionality.

Также известен фенилкреатин, в котором связь креатина с фенольной группой осуществляется через аминогруппу, что также обуславливает иной функционал (WO 2015/120299 А1).Phenylcreatine is also known, in which the linkage of creatine with a phenolic group is carried out through an amino group, which also causes a different functional (WO 2015/120299 A1).

Однако прототипом фенилкреатина считаем молекулу креатина, поскольку производные креатина, в том числе описанные выше, имеют несколько иной функционал, обусловленный структурой, как и композиции, содержащие креатин и фенол.However, we consider the creatine molecule to be the prototype of phenylcreatine, since creatine derivatives, including those described above, have a slightly different functionality due to the structure, as do compositions containing creatine and phenol.

Технический результат от использования изобретения заключается в значительном уменьшении дозы применяемого вещества и частоты его применения для достижения требуемого эффекта.The technical result from the use of the invention is to significantly reduce the dose of the substance used and the frequency of its use to achieve the desired effect.

Технический результат от использования изобретения заключается в увеличении длительности эффекта применяемого вещества - он сохраняется в течение 48 ч в случае предложенного фенилкреатина, в отличие от креатина, который эффективен лишь в течение 16 ч.The technical result from the use of the invention is to increase the duration of the effect of the substance used - it lasts for 48 hours in the case of the proposed phenylcreatine, in contrast to creatine, which is effective only for 16 hours.

В дополнение технический результат от использования изобретения заключается в усилении эффекта креатина даже при низких дозировках предложенной молекулы.In addition, the technical result from the use of the invention is to enhance the effect of creatine even at low dosages of the proposed molecule.

Технический результат также выражается в расширении спектра производных креатина, что позволит при невозможности использования аналогов достичь требуемого результата.The technical result is also expressed in the expansion of the spectrum of creatine derivatives, which will allow, if it is impossible to use analogs, to achieve the required result.

Экстрасистолия является наиболее часто встречающимся видом нарушений ритма и диагностируется у пациентов с самым широким спектром заболеваний, не только кардиологических (http://www.lvrach.ru/2005/04/4532384/). Так, например, известно, что нарушения метаболизма и углеводного обмена (диабеты, инсулинорезистентность) ведут к нарушению восстановления АТФ в клетке и приводят к формированию стойкой экстрасистолии (Балашов В.П., Балыкова Л.А., Костин Я.В, Сернов Л.Н.)Extrasystole is the most common type of rhythm disturbances and is diagnosed in patients with a wide range of diseases, not only cardiological (http://www.lvrach.ru/2005/04/4532384/). So, for example, it is known that metabolic and carbohydrate metabolism disorders (diabetes, insulin resistance) lead to impaired recovery of ATP in the cell and lead to the formation of persistent extrasystole (Balashov V.P., Balykova L.A., Kostin Y. V, Sernov L .N.)

Экспериментальная и клиническая фармакология № 2, 17-19 1996). Однако этиология экстрасистолии лишь до некоторой степени определяет выбор антиаритмических препаратов.Experimental and Clinical Pharmacology No. 2, 17-19 1996). However, the etiology of extrasystole only to some extent determines the choice of antiarrhythmic drugs.

Основные типы препаратов для лечения экстрасистолии: бета-адреноблокаторы, ингибиторы продукции ангиотензинпревращающего фермента и лекарственные средства для полного устранения признаков аритмии, причем их эффективность составляет не более порядка 70% (http://www.aritmia.info/ekstrasistolrja). Однако фенилкреатин не действует аналогично данным средствам, его эффект не является временным, как противоаритмических средств, и механизм его действия - не через блокирование и ингибирование соответствующих молекул, а, вероятно, за счет восстановления энергообеспечения клетки, что позволяет эффективно и безопасно бороться с экстрасистолией.The main types of drugs for the treatment of extrasystoles: beta-blockers, inhibitors of the production of angiotensin-converting enzyme and drugs to completely eliminate the signs of arrhythmia, and their effectiveness is no more than about 70% (http://www.aritmia.info/ekstrasistolrja). However, phenylcreatine does not act similarly to these drugs, its effect is not temporary, like antiarrhythmic drugs, and its mechanism of action is not through blocking and inhibition of the corresponding molecules, but, probably, by restoring energy supply to the cell, which allows you to effectively and safely fight extrasystole.

Технический результат выражается, во-первых, в расширении спектра препаратов для профилактики и лечения экстрасистолии, что позволит при невозможности использования аналогов достичь требуемого результата.The technical result is expressed, firstly, in expanding the range of drugs for the prevention and treatment of extrasystole, which will allow, if it is impossible to use analogs, to achieve the required result.

Технический результат также выражается в увеличении безопасности и эффективности профилактики и терапии сердечных экстрасистолий, за счет реализации безопасного для организма механизма и использования молекулы предложенной структуры соответственно.The technical result is also expressed in increasing the safety and effectiveness of prevention and therapy of cardiac extrasystoles, due to the implementation of a mechanism that is safe for the body and the use of the molecule of the proposed structure, respectively.

Таким образом, не является известным применение креатина и фенола, а также молекул на их основе для получения вышеуказанных технических результатов.Thus, the use of creatine and phenol, as well as molecules based on them, for obtaining the above technical results is not known.

Все указанные выше технические результаты достигаются за счет использования предложенной молекулы фенилкреатина.All of the above technical results are achieved through the use of the proposed phenylcreatine molecule.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Предложен фенилкреатин: (N-бензил-N-карбамимидоилглицин, NH=C(NH2)-N(C6H5)-CH2-COOH (C10-H13-N3-O2) следующего строенияPhenylcreatine is proposed: (N-benzyl-N-carbamimidoylglycine, NH = C (NH 2 ) -N (C 6 H 5 ) -CH 2 -COOH (C 10 -H 13 -N 3 -O 2 ) of the following structure

Брутто-формула: C10-H13-N3-O2; М=207,299.Molecular formula: C10-H13-N3-O2; M = 207.299.

Вещество представляет собой рассыпчатый белый порошок.The substance is a friable white powder.

Фенилкреатин синтезируется несложным химическим превращением из цианамида и Nбензилглицина посредством следующей реакции:Phenylcreatine is synthesized by a simple chemical conversion from cyanamide and N-benzylglycine through the following reaction:

СН2- СбН5CH2- SbN5

II

NH2-CN + CeHs-CHs-NH-CHs-COOH —► NH2-C-N-CHj-СООН.NH2-CN + CeHs-CHs-NH-CHs-COOH —► NH2-C-N-CHj-COOH.

IIII

NHNH

Реакция протекает при диапазоне температур от комнатной до +65 °С в течение 24-96 ч при нормальном атмосферном давлении и нормальной влажности воздуха. Самый большой выход наблюдали при проведении реакции при комнатной температуре в течение 96 ч.The reaction takes place at temperatures ranging from room temperature to +65 ° C for 24-96 hours at normal atmospheric pressure and normal air humidity. The highest yield was observed when the reaction was carried out at room temperature for 96 h.

Предложенную молекулу предлагается использовать для профилактики или лечения экстрасистоThe proposed molecule is proposed to be used for the prevention or treatment of extrasysto

- 4 037869 лии.- 4 037869 li.

Проведены лабораторные исследования, отражающие конкретные примеры реализации указанного изобретения. Полученные результаты лабораторных исследований проиллюстрированы примерами 1-3.Conducted laboratory studies, reflecting specific examples of the implementation of the specified invention. The obtained results of laboratory studies are illustrated by examples 1-3.

Пример 1. Получение фенилкреатинаExample 1. Obtaining phenylcreatine

N-бензилглицин массой 429 мг и 0,5 мл дистиллированной воды смешивали в круглодонной колбе объемом 10 мл. Затем к смеси добавляли 152 мг NaCl. Далее при помощи магнитной мешалки смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В небольшой стакан добавляли 206 мг цианамида и 0,2 мл дистиллированной воды. Затем добавляли каплю раствора аммиака в каталитических количествах. Смесь быстро перемешивали переворачиванием, а затем добавляли смесь цианамида к раствору N-бензилглицина. Получившуюся смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. После 96 ч инкубации при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении продукт, а именно фенилкреатин, N-бензил-N-карбамимидоилглицин, выпал в осадок. Кристаллы перемещали в чистую емкость объемом 10 мл.N-benzylglycine weighing 429 mg and 0.5 ml of distilled water were mixed in a 10 ml round bottom flask. Then, 152 mg of NaCl was added to the mixture. Then, using a magnetic stirrer, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To a small beaker was added 206 mg of cyanamide and 0.2 ml of distilled water. Then a drop of ammonia solution was added in catalytic amounts. The mixture was rapidly stirred by inversion, and then the cyanamide mixture was added to the N-benzylglycine solution. The resulting mixture was stirred for one hour at room temperature. After 96 hours of incubation at room temperature and atmospheric pressure, the product, namely phenylcreatine, N-benzyl-N-carbamimidoylglycine, precipitated. The crystals were transferred to a clean 10 ml container.

Очистку пробы проводили рекристаллизацией с использованием 1-2 мл кипящей дистиллированной воды. Затем раствор охлаждали до тех пор, пока его температура не достигла комнатной. Далее раствор охлаждали на ледяной бане в течение 5 мин и высушивали в вакууме.The sample was purified by recrystallization using 1–2 ml of boiling distilled water. Then the solution was cooled until its temperature reached room temperature. Then the solution was cooled in an ice bath for 5 min and dried under vacuum.

Продукт получали и при инкубации при более высоких температурах, вплоть до 65 °С, он кристаллизовывался по прошествии от 24 ч. до недели. Если фенилкреатин оставался в растворе, раствор фильтровали до тех пор, пока не обнаруживались сухие кристаллы вещества, использовали вакуумную фильтрацию. Выход фенилкреатина в конечном итоге составлял 65-80%. Масс-спектр, найдено: m/z: 207,2. Вычислено: М 209.The product was obtained and upon incubation at higher temperatures, up to 65 ° C, it crystallized after 24 hours to a week. If phenylcreatine remained in solution, the solution was filtered until dry crystals of the substance were detected, using vacuum filtration. The phenylcreatine yield was ultimately 65-80%. Mass Spectrum Found: m / z: 207.2. Calculated: M 209.

Пример 2. Исследование стабильности фенилкреатина по сравнению с креатином в водном растворе и в кровиExample 2. Study of the stability of phenylcreatine in comparison with creatine in aqueous solution and in blood

Исследование стабильности фенилкреатина и креатина в водном растворе и крови человека осуществляли следующим образом.The study of the stability of phenylcreatine and creatine in aqueous solution and human blood was carried out as follows.

Для приготовления растворов исследуемых веществ на аналитических весах брали точную навеску фенилкреатина и креатина. К ним добавляли расчетное количество бидистиллированной воды для получения концентрации 1 мг/мл. Часть раствора разбавляли в 10 раз и сразу проводили анализ образца. Далее этот раствор выдерживали при комнатной температуре и через 3 ч повторяли анализ.For the preparation of solutions of the investigated substances on an analytical balance, an exact weighed portion of phenylcreatine and creatine was taken. A calculated amount of bidistilled water was added to them to obtain a concentration of 1 mg / ml. Part of the solution was diluted 10 times, and the sample was analyzed immediately. Then this solution was kept at room temperature and the analysis was repeated after 3 h.

Далее по методике, описанной в статье Dunnett, Harris & Orme (1991) Reverse phase ion-pairing high performance liquid chromatography of phosphocreatine, creatine and creatinine in equine muscle. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 51, 137-141, стр. 139, аликвота (с), удаляли креатинин, креатин и креатинфосфат из образцов, используемых для получения сыворотки крови для смешивания, для получения более точных результатов.Further, according to the method described in the article by Dunnett, Harris & Orme (1991) Reverse phase ion-pairing high performance liquid chromatography of phosphocreatine, creatine and creatinine in equine muscle. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 51, 137-141, p. 139, aliquot (c), creatinine, creatine and creatine phosphate were removed from the samples used to prepare the blood serum for mixing to obtain more accurate results.

К 200 мкл раствора в воде исходного вещества с концентрацией 2-3 мг/мл добавляли 1 мл воды или подготовленной согласно методике, приведенной выше, сыворотки крови, встряхивали и сразу же отбирали пробу объемом 200 мкл и проводили анализ начальной концентрации. Далее раствор помещали в вибротермостат при температуре 37°С и из него отбирали аликвоту 200 мкл через 0,5, 1 и 3 ч термостатирования. К отобранной пробе прибавляли 20 мкл 10 % раствора трихлоруксусной кислоты и выдерживали 15 мин при температуре минус 24°С, центрифугировали при 6000 g в течении 5 мин для осаждения белков плазмы, отбирали супернатант и проводили его анализ.To 200 μl of a solution in water of the starting substance with a concentration of 2-3 mg / ml, 1 ml of water or blood serum prepared according to the method described above was added, shaken and immediately a 200 μl sample was taken and the initial concentration was analyzed. Then the solution was placed in a vibrothermostat at a temperature of 37 ° C and an aliquot of 200 μL was taken from it after 0.5, 1, and 3 h of incubation. To the collected sample, 20 μL of a 10% solution of trichloroacetic acid was added and kept for 15 min at a temperature of minus 24 ° C, centrifuged at 6000 g for 5 min to precipitate plasma proteins, the supernatant was taken and analyzed.

Изучение стабильности фенилкреатина по сравнению с креатином в водном растворе и крови проводилось методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием хроматографической системы Agilent 1220 Infinity LC System (США).The stability of phenylcreatine in comparison with creatine in aqueous solution and blood was studied by reversed-phase HPLC using an Agilent 1220 Infinity LC System (USA).

Буфер А- 30% ацетонитрил с 0.1%TFABuffer A - 30% acetonitrile with 0.1% TFA

Буфер В- 70% ацетонитрил с 0.1%TFABuffer B - 70% acetonitrile with 0.1% TFA

Температура 50°, детекция 220 нмTemperature 50 °, detection 220 nm

Поток 1.5 мл/минFlow 1.5 ml / min

Колонка XRbridge Peptide ВЕН С18 (Waters) 5 мкм 300А 150*4,6 ммColumn XRbridge Peptide VEN C18 (Waters) 5 μm 300A 150 * 4.6 mm

Использовали следующий градиент:Used the following gradient:

Время, мин. Time, min. 0 0 20 twenty 21 21 %А %BUT 100 100 0 0 100 100 %В %IN 0 0 100 100 0 0

Для оценки стабильности анализируемых веществ сравнивали площади пиков соединений в начале эксперимента и через выбранные промежутки времени (табл. 1).To assess the stability of the analytes, the peak areas of the compounds were compared at the beginning of the experiment and at selected time intervals (Table 1).

- 5 037869- 5 037869

Таблица 1. Стабильность фенилкреатина в сравнении со стабильностью креатина в сыворотке кровиTable 1. Stability of phenylcreatine versus the stability of serum creatine

Вещество Substance Стабильность в сыворотке крови Serum stability 0ч 0h 0,5ч 0.5h 1ч 1h Зч Zch Фенилкреатин Phenylcreatine 100% 100% 100% 100% 99% 99% 96% 96% Креатин Creatine 100% 100% 98% 98% 67% 67% 52% 52%

Как следует из приведенных данных, фенилкреатин имеет высокую стабильность в крови и концентрация в течение 3 ч оставалась практически неизменной, в то время как концентрация креатина в крови человека снижалась до 52%.As follows from the above data, phenylcreatine has high stability in blood and the concentration remained practically unchanged for 3 hours, while the concentration of creatine in human blood decreased to 52%.

Пример 3. Эффективность фенилкреатина в профилактике и терапии экстрасистолийExample 3. The effectiveness of phenylcreatine in the prevention and treatment of extrasystoles

Одним из важнейших факторов аритмогенеза и возникновения экстрасистолий является активация симпатоадреналовой системы. Это обстоятельство определило необходимость исследования предложенного автором настоящего изобретения фенилкреатина на модели адреналовой аритмии (экстрасистолий) у крыс (Кушаковский М.С, Аритмии сердца: руководство для врачей, Спб, Гиппократ 1992).One of the most important factors of arrhythmogenesis and the occurrence of extrasystoles is the activation of the sympathoadrenal system. This circumstance determined the need to study the phenylcreatine proposed by the author of the present invention on a model of adrenal arrhythmia (extrasystoles) in rats (Kushakovsky M.S., Cardiac arrhythmias: a guide for doctors, St. Petersburg, Hippocrates 1992).

В контрольной серии экспериментов у всех подопытных животных через 12 с после инъекции адреналина гидрохлорида в дозе 50 мг на кг у всех животных возникала политопная желудочковая экстрасистолия. Число желудочковых экстрасистол до перехода в тахикардию составляло в среднем 32±6. Длительность таких аритмий составляла 80±21 с. В 50% случаев она переходила в желудочковую тахикардию. Продолжительность тахикардии составляла в среднем 86±12 с.In the control series of experiments in all experimental animals 12 s after injection of epinephrine hydrochloride at a dose of 50 mg per kg, all animals developed polytopic ventricular premature beats. The number of ventricular extrasystoles before the transition to tachycardia averaged 32 ± 6. The duration of such arrhythmias was 80 ± 21 s. In 50% of cases, it turned into ventricular tachycardia. The duration of tachycardia averaged 86 ± 12 s.

При введении предложенного автором настоящего изобретения фенилкреатина в количестве 20 мг на одно животное за полчаса до введения адреналина гидрохлорида число желудочковых экстрасистол составило 12±4. Длительность аритмии составляла 60±14 с. Перехода в тахикардию не наблюдалось.With the introduction of phenylcreatine proposed by the author of the present invention in an amount of 20 mg per animal half an hour before the administration of epinephrine hydrochloride, the number of ventricular extrasystoles was 12 ± 4. The duration of the arrhythmia was 60 ± 14 s. There was no transition to tachycardia.

Дополнительно проводили следующее исследование. Мужчина, 36 лет, профессиональный спортсмен (стаж занятия силовым троеборьем 15 лет). Наблюдались по данным холтеровского мониторирования наджелудочковые экстрасистолы с частотой 4 раза в 24 ч. Экстрасистолы очень плохо переносились, были жалобы на дискомфорт и снижение качества жизни (неврозоподобное состояние). Принимал фенилкреатин в количестве 2 мг на 1 кг в день в течение 14 дней. Отмечено постепенное уменьшение количества и силы экстрасистол с начала приема фенилкреатина, после курса экстрасистолы полностью исчезли. В течение 3 месяцев после курса холтеровское мониторирование не фиксирует наджелудочковые экстрасистолы.Additionally, the following study was carried out. Male, 36 years old, professional athlete (15 years of experience in powerlifting). According to Holter monitoring data, supraventricular extrasystoles were observed with a frequency of 4 times every 24 hours. Extrasystoles were very poorly tolerated, there were complaints of discomfort and a decrease in the quality of life (neurosis-like state). Took phenylcreatine in the amount of 2 mg per 1 kg per day for 14 days. A gradual decrease in the number and strength of extrasystoles was noted from the beginning of taking phenylcreatine, after a course of extrasystoles completely disappeared. Within 3 months after the course, Holter monitoring does not record supraventricular extrasystoles.

В ином исследовании вводили мышам (18-22 г) в течение 20 дней фенилкреатин в количестве 50 мг на 1 кг веса, либо водный раствор креатина в дозировке 0,3 мг на 1 г веса. Дозировка выбрана согласно данным о том, что ежедневное употребление креатина в количестве 20 г для взрослых мужчин средней массы 75 кг в течение шести дней приводит к увеличению концентрации мышечного креатина (Daniel Santarsieri TLS. Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians. Drugs in Context. 2015; 4:1-12). При введении препарат растворяли в 0,3 мл воды и через зонд вводили мышам в желудок ежедневно утром натощак. Также в одном из исследований использовались дозировки 10 мг фенилкреатина на животное и 300 мг креатина на животное, животное - мышь. Введение осуществлялось ежедневно на протяжении 25 дней.In another study, mice (18-22 g) were injected with phenylcreatine in an amount of 50 mg per 1 kg of body weight for 20 days, or an aqueous solution of creatine at a dosage of 0.3 mg per 1 g of body weight. The dosage was chosen based on the evidence that daily creatine intake of 20 g for adult men of average weight 75 kg for six days leads to an increase in muscle creatine concentration (Daniel Santarsieri TLS. Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians . Drugs in Context. 2015; 4: 1-12). When injected, the drug was dissolved in 0.3 ml of water and injected through a tube into the stomach of mice daily in the morning on an empty stomach. Also, one study used dosages of 10 mg phenylcreatine per animal and 300 mg creatine per animal, animal - mouse. The introduction was carried out daily for 25 days.

Следует отметить, что при всех проведенных исследованиях отрицательные эффекты фенилкреатина по изобретению не были обнаружены, что говорит о его безопасности.It should be noted that in all the studies carried out, the negative effects of phenylcreatine according to the invention were not found, which indicates its safety.

Claims (1)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM Применение фенилкреатина формулыPhenylcreatine Formula Uses для профилактики или лечения экстрасистолии.for the prevention or treatment of extrasystole.
EA201991971A 2017-01-20 2017-01-20 Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole EA037869B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201991971A EA037869B1 (en) 2017-01-20 2017-01-20 Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201991971A EA037869B1 (en) 2017-01-20 2017-01-20 Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991971A1 EA201991971A1 (en) 2020-01-13
EA037869B1 true EA037869B1 (en) 2021-05-28

Family

ID=69374517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991971A EA037869B1 (en) 2017-01-20 2017-01-20 Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA037869B1 (en)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIETRICH Robert F. et al.: Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Studies of Creatine, Creatinine and some of their Analogs. Organic magnetic resonance, Vol. 13, No. 2, 1980, pp. 79-88, реферат, с. 81, табл. I, соединение 12, с. 86, кол. 2, соединение N-амидино-N-бензилглицин (12) *
ROWLEY Gerald L. et al.: On the Specificity of Creatine Kinase. New Glycocy amines and Glycocyamine Analogs Related to Creatine. Journal of the American Chemical Society, 1971, 93(21), pp. 5542-5551, реферат, с, 5546, табл. II, соединение N-амидино-N-бензилглицин, с. 5548, кол. 1, стр. 20-28, с. 5550, кол. 2; Метод А *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201991971A1 (en) 2020-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9668994B2 (en) Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues
EP1210940B1 (en) Antifatigue composition comprising anserine and D-ribose
US20060045906A1 (en) Compositions and methods for activating protein synthesis and deactivating catabolic processes in skeletal muscle
EP2305237B1 (en) Therapeutic agent for male sterility
US20110218244A1 (en) CREATINE ß-ALANINATE: A NOVEL SALT FOR INCREASING ATHLETIC PERFORMANCE
US8350077B2 (en) Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity
SK287308B6 (en) Fumarate and composition it contains
US20130096193A1 (en) Creatine beta-alaninate: a novel salt for increasing athletic performance
CN1460102A (en) Creatine salt having enhanced nutritional and therapeutic efficacy and compositions containing same
RU2354645C1 (en) Kreatine amides, method for its making, neuroprotective agent
US20080242727A1 (en) Dietary compositions containing alpha amino n-butyrate and methods of enhancing lean body mass
JPS60120995A (en) Production of new amino acid derivative
EA037869B1 (en) Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole
AU2018210739B2 (en) Phenylcreatine, its use and method for its production
JP2785989B2 (en) Composition for drug and / or nutritional supplement containing L-carnitine and L-lysine
CZ20023949A3 (en) Carnitine and amino acid fumarate and food and dietetic supplements as well as medicaments containing thereof
ES2214304T3 (en) NON HYGROSCOPIC SALTS OF ACTIVE INGREDIENTS WITH THERAPEUTIC AND / OR NUTRITIONAL ACTIVITIES AND ADMINISTRABLE COMPOSITIONS ORALALLY CONTAINING THEM.
RU2663836C1 (en) L-enantymer of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypiridinium hydroxybutandioate possessing cerebroprotective activity
EA037841B1 (en) Use of phenylcreatine as a nootropic agent
RU2428414C2 (en) Method of producing creatine amides
RU2601622C1 (en) Agent possessing endothelium protective effect in conditions of experimental diabetes mellitus and cerebral blood circulation disorder
RU2732245C1 (en) Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone for treating and preventing obesity
JP5269297B2 (en) Composition for preventing and / or treating hypertension containing garlic component
JP2006510640A (en) Formulations that can be administered to the gastrointestinal tract and uses thereof
WO2005089734A2 (en) Creatine salt enhanced nutritional and therapeutic efficacy and compositions containing same