EA037056B1 - Ксеногенные вакцины, полученные из здоровых тканей, для преодоления иммунной толерантности в отношении опухолеассоциированных антигенов - Google Patents
Ксеногенные вакцины, полученные из здоровых тканей, для преодоления иммунной толерантности в отношении опухолеассоциированных антигенов Download PDFInfo
- Publication number
- EA037056B1 EA037056B1 EA201790709A EA201790709A EA037056B1 EA 037056 B1 EA037056 B1 EA 037056B1 EA 201790709 A EA201790709 A EA 201790709A EA 201790709 A EA201790709 A EA 201790709A EA 037056 B1 EA037056 B1 EA 037056B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cells
- composition according
- tumor
- antigens
- tissue
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 39
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 39
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 39
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 title claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title abstract description 40
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims abstract description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims abstract description 9
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 3
- 230000000920 spermatogeneic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 25
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000718529 Saccharolobus solfataricus (strain ATCC 35092 / DSM 1617 / JCM 11322 / P2) Alpha-galactosidase Proteins 0.000 description 3
- NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N alpha-D-Gal-(1->3)-beta-D-Gal-(1->4)-D-GlcNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- -1 2 mM 1-glutamine Substances 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00118—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Описана противоопухолевая вакцина, содержащая тестикулярные и полученные из ткани плода компоненты. Клеточные препараты получают из здоровых тканей, взятых непосредственно из животных. Такие вакцины можно применять для лечения и предотвращения различных раков. Например, было обнаружено, что вакцина, содержащая обработанные глутаральдегидом клетки, полученные из семенников и легкого плода овцы, эффективна при индуцировании противоопухолевых клеточных ответов, а также при увеличении выживаемости мышей с раком легких.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к ксеногенным полиантигенным противоопухолевым вакцинам и более конкретно к вакцинам, содержащим как гетерогенные (общие), так и тканеспецифичные, дифференцировочные антигены, полученные из здоровых (неопухолевых) тканей. Вакцины могут быть подходящими для лечения и предотвращения рака.
Уровень техники
В настоящее время системное лечение рака основывается главным образом на применении химиотерапии. Однако в большинстве случаев химиотерапия не является радикальным средством для лечения. В первоначально выявленных опухолях уже существуют клетки, которые устойчивы к действию токсического лекарственного средства вследствие своих биохимических свойств. Кроме того, доля таких клеток постепенно увеличивается в течение всего периода лечения, поскольку они получают селективные преимущества роста по сравнению с цитотоксическими клеткам, восприимчивыми к лекарственным средствам. Следует также отметить, что цитотоксическое действие противоопухолевых лекарственных средств не является селективным: указанные лекарственные средства воздействуют не только на опухоль, но и на здоровые клетки. Следовательно, существует потребность в получении лекарственных средств с селективной цитотоксической активностью.
Опухолевые клетки отличаются от здоровых количественной и качественной экспрессией на их поверхностях потенциально иммуногенных структур (антигенов). Общепринято, что иммунные ответы, вызванные этими структурами, могут вызывать разрушение опухолевых клеток и что реактивность иммунной системы может определять исход заболевания. Все опухолеассоциированные антигены (TAA) можно разделить на две группы: первая включает в себя дифференцировочные антигены, экспрессия которых может осуществляться не только в опухолевых, но и в здоровых клетках, тогда как вторая содержит продукты мутированных или вирусных генов, экспрессия которых осуществляется исключительно в злокачественных клетках. Подавляющее большинство TAA относится к первой группе. Экспрессия некоторых из TAA в этой группе, например раково-тестикулярных антигенов (CTA), может осуществляться во множестве опухолей вследствие общности внутриклеточных механизмов, участвующих в малигнизации различных типов клеток. Другие TAA (например, онкофетальные антигены) определяются типом опухоли и главным образом представлены тканеспецифичными, дифференцировочными антигенами (рассмотрено Strioga и др., 2014). У взрослого организма экспрессия CTA обычно осуществляется только в органах с иммунной привилегией, включая семенники и плаценту, и они могут ошибочно экспрессироваться в раковых клетках. Например, в теле взрослого организма экспрессия продуктов семейств генов MAGE, BAGE, GAGE и некоторых других главным образом происходит в семенниках, а не в других тканях и органах. С другой стороны, многие типы опухолей могут экспрессировать данные CTA (рассмотрено Fratta и др., 2011). CTA обладают высоким иммуногенным потенциалом, поскольку они неизвестны иммунной системе и, следовательно, не переносятся. Экспрессия онкофетальных антигенов может нормальным образом осуществляться при очень низких уровнях в здоровых тканях (например, альфа-фетопротеин в печени), и их гиперэкспрессия может происходить при некоторых раковых заболеваниях или при различных незлокачественных патологиях. Гиперэкспрессированные онкофетальные антигены являются менее иммуногенными, нежели CTA (Strioga и др., 2014).
Следует отметить, что иммунизация одним или несколькими опухолеассоциированными антигенными пептидами часто не контролирует общее развитие опухоли, создавая благоприятные условия для роста клонов опухолевых клеток, не содержащих вакцинных детерминант. Более того, вследствие высокой лабильности генома рака существует антигенное разнообразие даже в опухолевых клетках одного и того же происхождения (рассмотрено Khong НТ, RestifoNP., 2002).
Поскольку цельные опухолевые клетки экспрессируют различные TAA и способны вызывать широкий спектр иммунных реакций, они могут быть более применимы для конструирования вакцин против рака по сравнению с одиночными или всего лишь несколькими антигенными пептидами. Более того, антигенные клеточные частицы обычно значительно более иммуногенны по сравнению с растворимыми антигенными пептидами вследствие их способности полностью фагоцитироваться профессиональными антиген-презентирующими клетками, способными к презентации идентичных, полученных из клеток пептидов в сочетании с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) при плотности, достаточной для запуска Т-клеточных ответов.
Разработаны различные типы вакцин на основе опухолевых клеток. Аутологичные (полученные из опухолевых клеток одного и того же индивидуума) и аллогенные (полученные из опухолевых клеток другого индивидуума того же вида) цельноклеточные вакцины, а также вакцины на основе дендритных клеток, применяли для индукции специфичных противоопухолевых иммунных ответов (de Gruijl и др., 2008; Itoh и др., 2009). Тем не менее, иммунизация с немодифицированными гомологичными (аутологичными или аллогенными) опухолевыми клетками продемонстрировала лишь ограниченный терапевтический эффект у пациентов с раком. Существует две основные причины низкой иммуногенности гомологичных клеточных вакцин. Во-первых, как упоминалось выше, большинство TAA представляют собой аутоантигены, которые по своей природе не являются иммуногенными. Во-вторых, антигенпрезентирующие клетки не распознают гомологичные опухолевые клетки как потенциально патогенные
- 1 037056 мишени, которые должны быть интернализованы, а их антигены обработаны (Khong HT, Restifo NP,
2002). Соответственным образом, преодоление иммунной толерантности в отношении TAA является главной целью иммунотерапии рака.
Определенные подходы были предприняты для повышения иммуногенности аутологичных или аллогенных вакцин против рака на основе генетических модификаций вакцинных клеток, что делает их поверхностно-экспрессирующими костимулирующими молекулами и/или секретирующими иммуностимулирующими цитокинами (de Gruijl и др., 2008; Andersen и др. 2008). Однако все эти виды модификаций трудно реализовать в клинической практике, так как модификация опухолевых клеток технически сложна и занимает много времени (рассмотрено Parmiani и др., 2011).
Для преодоления иммунной толерантности в отношении гомологичных собственных TAA было предложено использовать ксеногенные TAA. Действительно, с эволюционной точки зрения многие гены являются высококонсервативными с различной степенью сходства у разных видов. Тем не менее, небольшие межвидовые структурные различия могут придавать повышенную иммуногенность ксенопротеинам и обеспечивать выраженную иммунную перекрестную реактивность, направленную против их гомологичных аналогов. Фактически, ксеноантигены, возможно, могут представлять собой измененное свое, с достаточными отличиями от аутоантигенов, чтобы обладать свойством иммуногенности, однако с достаточными сходствами для того, чтобы реактивные Т-клетки сохраняли способность к распознаванию своего (рассмотрено Seledtsov и др., 2011; Strioga и др., 2014). Существуют доказательства того, что ксеноэпитопы могут сильнее связывать молекулы ГКГ хозяина, чем те эпитопы, которые получены из нативных гомологичных белков, в результате чего образуются более устойчивые комплексы вида ксеногенный пептид/ГКГ. В конечном итоге это приводит к более эффективным индуцированным ксеноантигенами Т-клеточным ответам, перекрестно-реактивным с TAA, полученными из собственных белков (Overwijk и др., 1998).
Большинство исследований, касающихся ксеногенных вакцин, проводили на животных с меланомой, опухолью, которая экспрессирует целый ряд потенциально иммуногенных антигенов. Существует убедительное доказательство того, что ксеногенные антигены, ассоциированные с меланомой, гораздо более эффективны при индуцировании противоопухолевых иммунных ответов у мышей, чем их мышиные аналоги. Например, сообщалось о том, что множественные иммунизации мышей гликопротеинами gp75 и gp-100 человека эффективны в предотвращении роста сингенных клеток меланомы, экспрессирующих соответствующие мышиные аналоги (Overwijk и др., 1998; Weber и др., 1998). Об иммуногенных и противоопухолевых эффектах ксеновакцинации также сообщали при экспериментальных моделях гепатоцеллюлярной карциномы, глиомы, нейробластомы, рака толстой кишки и карциномы легких. Было обнаружено, что вакцинотерапия способна образовывать специфичные к опухоли CD4+ и CD8+ Тлимфоциты, а также противоопухолевые антитела (рассмотрено Strioga и др., 2014).
Также накапливаются данные, указывающие на возможности применения в терапии противоопухолевой ксеновакцинации у людей. Например, сообщалось, что вакцина, состоящая из клеток меланомы и карциномы мыши, а также клеток семенника свиньи, иммунологически и клинически эффективна у определенных пациентов с меланомой и колоректальным раком (патент RU 2192884 C2). Опубликованные результаты свидетельствуют о том, что ксеногенные вакцины безопасны в применении, способны индуцировать измеримые клеточные и гуморальные иммунные ответы у пациентов и могут служить эффективным средством для лечения меланомы, рака почек, опухолей пищеварительной системы, рака легких и рака предстательной железы (Seledtsov и др., 2011).
Важно отметить то, что у всех людей присутствуют естественные (ранее существовавшие) антитела (Abs), которые обеспечивают резкое отторжение любых клеток, не относящихся к человеку, и выполняют функцию основного барьера для трансплантации органов животных у людей. Значимая часть этих Abs представляет собой иммуноглобулины (IgG), специфичные к альфа-гал (alpha-gal) эпитопу экспрессия которого в большом количестве осуществляется на гликопротеинах и гликолипидах млекопитающих, не являющихся человеком, и обезьян Нового Света (Galili U., 1993). Благодаря опсонизации ксеногенных клеток естественные Abs способствуют интернализации антигенного материала в антигенпрезентирующих клетках (АПК) через опосредованный Fcg-рецептором механизм и значительным образом улучшают иммуногенную перекрестную презентацию антигенных пептидов антигенспецифичным CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитам (Galili U., 1993; Platzer и др., 2014). Это предложение согласуется с опубликованными результатами, свидетельствующими о том, что отторжение альфа-гал-положительных опухолевых клеток может эффективно усиливать иммунный ответ в отношении других опухолеассоциированных антигенов, присутствующих в альфа-гал-отрицательных опухолевых клетках (Rossi и др., 2005).
Вакцины на основе ксеногенных клеток обычно представлены в виде цельных опухолевых клеток или их лизатов (Seledtsov и др., 2011). Однако применение культур опухолевых клеток является довольно дорогостоящим, и они не всегда являются воспроизводимыми источниками TAA. Важно также знать и то, что хотя опухолевые клетки, применяемые в ксеногенных вакцинах, не являются жизнеспособными, такие вакцины могут все еще содержать компоненты, которые могут участвовать в опухолегенезе.
Как уже упоминалось, подавляющее большинство TAA принадлежит к дифференцировочным антигенам, высокая экспрессия которых осуществляется в здоровых клетках, участвующих в морфогенезе
- 2 037056 органов. Это повышает возможность получения ксеногенных вакцинных антигенов из здоровых тканей, где происходит их высокая экспрессия. Например, раково-тестикулярные антигены (CTA), относящиеся к так называемым общим TAA, можно легко получить из здоровых тестикулярных тканей и впоследствии их можно применять в качестве универсальных противоопухолевых иммуногенов. Согласно опубликованным данным (рассмотрено Lim и др., 2012), иммунные ответы, направленные против CTA, могут вызвать разрушение опухоли, не нарушая здоровых тканей и органов. Здоровые ткани, полученные из плода, могут быть подходящими источниками для онкофетальных вакцинных антигенов. Также хорошо известно, что плацента экспрессирует целый ряд дифференцировочных антигенов, включая те, которые являются общими для разных опухолей, включая меланому (Zhong и др, 2006).
Несмотря на вышесказанное, остается потребность в вакцине против рака, которая будет клинически эффективной, легко получаемой, воспроизводимой и недорогой. Также весьма желательно, чтобы технология на основе вакцин против рака могла быть применима для лечения или предотвращения более одного типа рака, или можно было бы легко изменять ее специфичность. Ксеногенные вакцины, полученные из здоровых тканей, по-видимому, могут соответствовать всем этим требованиям.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Представлена инфильтрация лейкоцитов опухоли у контрольных и вакцинированных мышей, где ** обозначает P <0,05 по сравнению с контролем на этой и других фигурах.
Фиг. 2. Представлено индуцированное LLC-антигеном образование ИЛ-2 клетками селезенки, выделенными из контрольных и вакцинированных мышей.
Фиг. 3. Представлена медиана выживаемости контрольных и вакцинированных мышей.
Описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на преодоление ранее существовавшей иммунной толерантности в отношении опухолеассоциированных дифференцировочных антигенов. Предложена ксеногенная вакцина, которая содержит компоненты, полученные из здоровой ткани, собранной у одного вида млекопитающего, для предотвращения или лечения опухолей у млекопитающих другого вида. Объектами данного изобретения являются композиции вакцин, содержащие ксеногенные тестикулярные клетки и ксеногенные клетки, полученные из тканей. Предполагается, что такие композиции вакцин могут быть подходящими для лечения многих видов рака и обладают очевидными преимущества перед всеми ранее описанными вакцинами. Они намного более иммуногенны по сравнению с аутологичными или аллогенными аналогами. Они индуцируют поликлональные иммунные реакции и, следовательно, более эффективны при ингибировании роста опухоли по сравнению с вакцинами на основе пептидов, способными индуцировать только олигоклонные иммунные ответы.
Очень важным преимуществом ксеногенных вакцин, полученных из здоровых тканей, согласно настоящему изобретению является применение неограниченных и воспроизводимых источников для их получения. Из выбранного животного источника, представляющего млекопитающее, можно получить многочисленные количества тестикулярных и получаемых из тканей клеток. Предпочтительно указанное млекопитающее представляет собой овцу, свинью, кошку или мышь. Наиболее предпочтительным животным источником является овца.
Композиции вакцин обычно будут содержать тестикулярные клетки и клетки, полученные из ткани плода от одного и того же ксеногенного вида; однако в некоторых вариантах реализации можно применять тестикулярные клетки от первого ксеногенного вида и клетки, полученные из тканей от второго ксеногенного вида, например, тестикулярные клетки овцы и клетки, полученные из тканей свиньи, или наоборот.
Количество компонентов композиции вакцины будет очевидным для специалиста в данной области техники. Предпочтительное соотношение тестикулярных клеток и полученных из тканей клеток в указанной композиции вакцины составляет от 1:10 до 10:1; более предпочтительное соотношение составляет от 1:5 до 5:1; наиболее предпочтительное соотношение составляет 1:1.
Настоящее изобретение обеспечивает возможность получения ряда вакцин, подходящих для лечения различных типов рака. Каждую специализированную вакцину получают при помощи сочетания гетерогенных (общих) и тканеспецифичных TAA. Например, композиция вакцины для рака легких может содержать тестикулярные клетки и клетки, полученные из ткани легкого; композиция вакцины для рака почек может состоять из тестикулярных клеток и клеток, полученных из ткани почек плода; и так далее. Указанная композиция вакцины для лечения рака легких является предпочтительной. Следует отметить то, что ткани плода животных могут служить источниками не только для тканеспецифичных, но и общих дифференцировочных антигенов.
В некоторых вариантах реализации упомянутая композиция вакцины описывается как гетерологичная смесь антигенов, представленных цельными клетками тканей, которые были обработаны глутаральдегидом. Можно применять другие вещества для фиксации и консервации клеток, такие как формальдегид и спирт. Вакцины также можно использовать в виде интактных или лиофилизированных клеточных лизатов.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ксеногенных тестикулярных клеток и ксеногенных клеток, полученных из тка- 3 037056 ни плода. Указанные фармацевтические композиции могут использоваться для применения человеком или животными в медицине человека и ветеринарии.
Примеры
Материалы и способы.
Мыши.
Авторы настоящего изобретения выращивали мышей C57BL/6(B6; H-2b) в собственных устройствах. Мыши были самцами в возрасте от 4 до 6 месяцев. Они получали автоклавированную пищу и кипяченую воду.
Линия опухолевых клеток.
Линия LLC-клеток карциномы В6(Н-2ь) происхождения получили из Московского онкологического научного центра РАМН и поддерживали в среде RPMI 1640, дополненной 10% ФБС, 2 мМ 1-глутамином и антибиотиками.
Приготовление лизата опухолевых клеток для иммунореактивного анализа.
LLC-клетки собирали, интенсивно промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и дополнительно хранили при -20°С до применения.
Приготовление вакцинных компонентов.
У взрослых овец выделяли семенники. После освобождения из капсул сперматогенную ткань фрагментировали ножницами, и затем суспендировали при помощи стеклянного гомогенизатора, применяя мягкое прессование фрагментов ткани в холодном PBS. Суспензию клеток выдерживали в течение 7 мин для осаждения крупных агрегатов. После переноса из гомогенизатора в пробирку клетки промывали холодным PBS. Затем часть указанных клеток инкубировали в 0,1% глутаральдегиде (об./об.) при 37°С в течение 20 мин и далее интенсивно промывали, чтобы получить препарат вакцинных клеток. Другую часть клеток три раза подвергали процедуре замораживания и оттаивания и затем центрифугировали для получения супернатанта, содержащего растворимые тестикулярные антигены.
Легкие выделяли у трех-четырех месячного плода овец. Изолированные легкие интенсивно промывали в большом объеме холодного PBS и затем фрагментировали ножницами. Клетки осторожно выдавливали из фрагментов легких в холодный PBS и переносили в пробирку. Обработанные глутаральдегидом вакцинные клетки легкого и супернатант, содержащий растворимые легочные антигены, по существу получали так, как описано выше.
Процедуры имплантации опухоли и вакцинации.
Создали пять групп из мышей-самцов В6, каждая из которых состояла из 15 животных. Все мышам подкожно (s.c.) осуществляли инъекцию LLC-клеток (2х 105 на мышь) на нулевой день.
1. Контрольная группа. Мышей не подвергали какой-либо иммунизации.
2. Группу вакцинировали ксеногенными клетками семенников. Мышей подкожно иммунизировали обработанными глутаральдегидом клетками семенников на 3, 7 и 11 день в дозе 2х106, 4х106 и 6х106 на мышь соответственно.
3. Группу вакцинировали ксеногенными клетками легкого. Мышей иммунизировали обработанными глутаральдегидом клетками легкого на 3, 7 и 11 день в дозе 2х106, 4х106 и 6х106 на мышь соответственно.
4. Группу вакцинировали ксеногенным клетками семенников и легкого. Иммунизацию мышей осуществляли при помощи обработанных глутаральдегидом клеток семенников и легкого в дозе 1х106, 2х106 и 3х106 на мышь для каждого вида клеток на 3, 7 и 11 день соответственно.
5. Группу вакцинировали ксеногенными растворимыми тестикулярными и легочными антигенами. Мышей иммунизировали трижды смесью растворимых продуктов семенников и легкого в количествах, эквивалентных вакцинным клеткам, применяемым в четвертой группе.
Анализ на определение иммунореактивности.
Пять мышей из каждой группы анализировали на иммунореактивность в отношении LLC-антигенов карциномы на 18-й день после имплантации опухоли. Для гистологических исследований микроскопические срезы толщиной от 5 до 7 мкм окрашивали гематоксилинэозином. Степень инфильтрации лейкоцитов оценивали по шкале от 0 до 5. Для анализа реактивности Т-клеток, селезенки суспендировали при помощи стеклянного гомогенизатора. Суспензии клеток выдерживали в течение 7 мин, чтобы осадить большие агрегаты, и затем суспензии одиночных клеток переносили из гомогенизатора в пробирку. После интенсивного промывания холодной средой клетки селезенки культивировали в количестве 2х105 на лунку с лизатами LLC-клеток (каждого 5х104 на лунку) или без них в контроле в 96-луночном планшете с круглым дном в среде без содержания сыворотки в течение 3 дней. Количество интерлейкина-2 (ИЛ-2) в культуральных супернатантах оценивали с применением коммерчески доступных иммуноферментных анализов (ИФА). Индекс стимуляции рассчитывали следующим образом: исследуемый уровень ИЛ2/контрольный уровень ИЛ-2.
Регистрация выживания.
За выживаемостью мышей наблюдали ежедневно и мертвых животных вскрывали. Явным образом были выявлены признаки опухолей с четко заметным процессом метастазирования.
- 4 037056
Статистика.
Статистическую значимость данных определяли с применением критерия Стьюдента. Значение
P<0,05 рассматривали как статистически значимое. Метод Каплана-Мейера использовали для оценки общей выживаемости.
Пример 1.
Вакцинация ксеногенными клетками, полученными из тканей, стимулирует инфильтрацию опухоли лейкоцитами.
Воспалительный ответ на краю опухоли оценивали путем подсчета моноядерных и гранулоцитарных клеток в 10 полях зрения при большом увеличении (40х объектив). Как можно увидеть на фиг. 1, ксеновакцинация мышей с опухолью клетками либо семенников, либо легкого, а также смесью этих клеток индуцировала выраженную инфильтрацию лейкоцитов опухоли, тогда как вакцинация растворимыми ксеногенными антигенами не оказывает такого эффекта. Обнаруженные воспалительные ответы состояли из эозинофилов (около 20%), нейтрофилов (40%), лимфоцитов (30%) и макрофагов (10%). Выраженная опухолеассоциированная эозинофилия тканей на краях опухолей вакцинированных клетками мышей проводила различение этих воспалительных ответов от тех, которые наблюдали в опухолях контрольных мышей. Было показано, что опухолеассоциированный эозинофильный инфильтрат является благоприятным прогностическим показателем при колоректальной карциноме и ранней плоскоклеточной карциноме пищевода (FemandeZ-Acemo и др., 2000; OhashiY и др., 2000). Было обнаружено, что активированные эозинофилы или супернатанты их культур способны значимо ингибировать рост культивируемых клеток рака предстательной железы человека (Furber't-Harris и др., 2003). В собственных экспериментах авторов настоящего изобретения эозинофилы могли играть возможную роль при защитном иммунном ответе, вызванном ксеновакцинацией на основе клеток.
Пример 2.
Вакцинация ксеногенными клетками, полученными из ткани, индуцирует иммунную реактивность в отношении опухолевых клеток.
Данный пример демонстрирует, что иммунизация ксеногенными клетками, полученными из тканей, способна индуцировать противоопухолевую Т-реактивность, проявляющуюся в образовании интерлейкина-2 (ИЛ-2). Хорошо известно, что ИЛ-2 является основным посредником в механизме формирования продолжительного адаптивного иммунитета. Как представлено на фиг. 2, растворимые ксеногенные (тестикулярные и легочные) антигены не способны индуцировать Т-клеточную реактивность в отношении LLC-антигенов у мышей с опухолью. По всей видимости, адъюванты необходимы для того, чтобы придать ксеногенным растворимым антигенам способность индуцировать иммунные ответы с заметной эффективностью. В отличие от растворимых антигенов, клетки как семенников, так и легкого, способны индуцировать обнаруживаемую противоопухолевую реактивность (р<0,05 по сравнению с контролем). Примечательно то, что комбинированная вакцинация клетками семенников и легкого в этом отношении была более эффективна по сравнению с вакцинацией либо только клетками семенников, либо только клетками легкого.
Пример 3.
Вакцинация ксеногенными клетками, полученными из тканей, увеличивает выживаемость мышей с опухолью.
Как можно увидеть на фиг. 3, медиана выживаемости мышей с LLC, вакцинированных комбинацией ксеногенных клеток семенников и легкого, была значимо более продолжительной (Р<0,05), чем у контрольных мышей с LLC. Вакцинация либо только клетками семенников, либо только клетками легкого чуть незначительно увеличивает выживаемость мышей с LLC. В этом отношении ксеногенные растворимые антигены не являются эффективными. Из этих данных можно сделать вывод о том, что: 1) в отсутствие иммуноадъювантов ксеногенные клетки, полученные из тканей, намного более эффективны в качестве вакцины против рака, чем ксеногенные растворимые антигены того же происхождения; и 2) противоопухолевые клинические ответы могут быть в значительной степени высокоэффективны при комбинации вакцинных клеток, экспрессирующих гетерогенные (например, тестикулярные) и специфичные тканям плода (например, легким плода) антигены, которые могут экспрессироваться в опухолевых клетках.
Ссылки.
1. Strioga М.М., Darinskas A., Pasukoniene V и др. Vaccine. 2014; 32: 4015-4024.
2. Fratta Е., Coral S., Covre А. и др. Mol. Oncol. 2011; 5:164-82.
- 5 037056
3. Khong H.T., Restifo N.P. Nat. Immunol. 2002; 3: 999-1005.
4. de Gruijl T.D., van den Eertwegh A.J., Pinedo H.M., Scheper R.J. Cancer Immunol.
Immunother. 2008; 57: 1569-77.
5. Itoh K., Yamada A., Mine T, Noguchi M. Jpn. J. Clin. Oncol. 2009; 39: 73-80.
6. Parmiani G., Pilla L., Maccalli C., Russo V Cancer J. 2011; 17: 331-336.
7. Andersen M.H., Schrensen R.B., Schrama D. и др. Cancer Immunol. Immunother. 2008;
57: 1735-43.
8. Seledtsov VI., Shishkov A.A, Seledtsova GV In: Ozdemir 0., editor. Current cancer treatment - novel beyond conventional approaches. InTech. 2011; 415-428.
9. Overwijk W.W, TsungA., Irvine K.R. и др. J. Exp. Med. 1998; 188: 277-286.
10. Weber L.W., Bowne WB., Wolchok J.D. и др. J. Clin. Invest. 1998; 102: 1258-1264.
11. Galili U. Immunol. Today 1993; 14: 480-482.
12. Platzer B., Stout M, Fiebiger E. Front. Immunol. 2014; 5: 140.
13. Rossi G.R., Unfer R.C., Seregina T, Link C.J. Cancer Immunol. Immunother. 2005; 54: 999-1009.
14. Lim S.H., Zhang Y, Zhang J. Am. J. Blood Res. 2012; 2: 29-35.
15. Zhong Z., Kusznieruk K.P, Popov I.А. и др., J. Transl. Med. 2006; 4: 22.
16. Fernandez-Acemo M.J. и др. Cancer 2000; 88: 1544-48.
17. Ohashi Y и др. Anticancer Res. 2000; 20: 3025-30.
18. Furbert-Harris P. и др. Prostate 2003; 57: 165-175.
Claims (12)
1. Композиция, содержащая ксеногенные клетки, полученные из сперматогенной ткани взрослого организма и экспрессирующие тестикулярные антигены, и ксеногенные клетки, полученные из ткани плода и экспрессирующие онкофетальные антигены, для проведения противоопухолевой иммунотерапии, причем иммунологическую специфичность указанной композиции против конкретного типа опухоли определяют ксеногенные клетки, полученные из ткани плода.
2. Композиция по п. 1 для иммунотерапии опухоли легкого, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит клетки, полученные из семенников взрослого барана, и клетки, полученные из фетальной ткани легкого плода овцы.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяют интактные цельные клетки.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяют фиксированные цельные клетки.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанные клетки фиксируют глутаральдегидом.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяют лизаты интактных клеток.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяют лиофилизированные клетки или их лиофилизированные лизаты.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные клетки получают из млекопитающего.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанное млекопитающее представляет собой овцу (барана) или другое млекопитающее, дискордантное по отношению к человеку.
10. Применение ксеногенной композиции по любому из пп.1-9 для преодоления иммунной толерантности в отношении тканеспецифичных, дифференцировочных антигенов.
11. Применение ксеногенной композиции по п.10 для лечения рака у пациентов в условиях, когда не требуется сохранение пораженного опухолью органа.
12. Применение композиции по любому из пп.1-9 при получении лекарственного средства как для лечения, так и для профилактики опухолевого заболевания.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2014112A LT6313B (lt) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | Iš normalių audinių gautos ksenogeninės vakcinos, skirtos pažeisti imuninės sistemos su navikais susijusių antigenų toleravimą |
| PCT/IB2015/052738 WO2016046651A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-04-15 | Xenogenic normal tissue-derived vaccines for breaking the immune tolerance to tumor-associated, antigens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790709A1 EA201790709A1 (ru) | 2017-10-31 |
| EA037056B1 true EA037056B1 (ru) | 2021-01-29 |
Family
ID=53284311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790709A EA037056B1 (ru) | 2014-09-26 | 2015-04-15 | Ксеногенные вакцины, полученные из здоровых тканей, для преодоления иммунной толерантности в отношении опухолеассоциированных антигенов |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10695408B2 (ru) |
| EP (1) | EP3197484A1 (ru) |
| EA (1) | EA037056B1 (ru) |
| LT (1) | LT6313B (ru) |
| WO (1) | WO2016046651A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3833383A1 (en) * | 2018-08-06 | 2021-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192884C2 (ru) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета |
| WO2007106576A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and materials for immunization against cancer |
-
2014
- 2014-09-26 LT LT2014112A patent/LT6313B/lt unknown
-
2015
- 2015-04-15 EP EP15727068.7A patent/EP3197484A1/en active Pending
- 2015-04-15 US US15/514,100 patent/US10695408B2/en active Active
- 2015-04-15 WO PCT/IB2015/052738 patent/WO2016046651A1/en active Application Filing
- 2015-04-15 EA EA201790709A patent/EA037056B1/ru unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192884C2 (ru) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета |
| WO2007106576A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and materials for immunization against cancer |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AMBROSE K.R.; ANDERSON N.G.; COGGIN J.H.: "Interruption of SV40 oncogenesis with human foetal antigen.", NATURE, vol. 233, no. 5316, 1 January 1971 (1971-01-01), pages 194-195, XP055204856, United Kingdom ISSN: 0028-0836, DOI: 10.1038/233194a0, the whole document * |
| BREWER, B.G. ; MITCHELL, R.A. ; HARANDI, A. ; EATON, J.W.: "Embryonic vaccines against cancer: An early history", EXPERIMENTAL AND MOLECULAR PATHOLOGY., ACADEMIC PRESS., US, vol. 86, no. 3, 1 June 2009 (2009-06-01), US, pages 192 - 197, XP026096504, ISSN: 0014-4800, DOI: 10.1016/j.yexmp.2008.12.002 * |
| WPI / THOMSON Week 200314, 20 November 2002 Derwent World Patents Index; XP002742742, KOZLOV V A; SAMARIN D M; SELEDTSOVA G V; SELEDTSOV V I; SENYUKOV V V; STRUNKIN D N: "Vaccine for antitumor immunity stimulation, contains xenogenic tumor cells or murine carcinoma and melanoma cells, and xenogenic nontumor cells" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3197484A1 (en) | 2017-08-02 |
| LT2014112A (lt) | 2016-04-25 |
| WO2016046651A1 (en) | 2016-03-31 |
| LT6313B (lt) | 2016-09-12 |
| US20170296642A1 (en) | 2017-10-19 |
| EA201790709A1 (ru) | 2017-10-31 |
| US10695408B2 (en) | 2020-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220016164A1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of pancreatic cancer | |
| Chiang et al. | Whole tumor antigen vaccines | |
| Shahabi et al. | Development of a Listeria monocytogenes based vaccine against prostate cancer | |
| IL257533A (en) | Muc1-conserved immunotherapy-therapeutic compositions and their uses | |
| Vermeij et al. | Immunological and clinical effects of vaccines targeting p53‐overexpressing malignancies | |
| EP2403935B1 (en) | Compositions comprising angiogenic factors and methods of use thereof | |
| JP2005523277A (ja) | 癌の治療 | |
| CN103570818B (zh) | 肿瘤抗原性多肽及其作为肿瘤疫苗的用途 | |
| JP5435938B2 (ja) | ワクチン接種のための天然ペプチド及びそれらの最適化された誘導体の使用 | |
| CN101511384A (zh) | 采用GM-CSF和α干扰素制成的并装载热处理的且杀死的癌细胞的树突状细胞 | |
| Blanchard et al. | Vaccines against advanced melanoma | |
| US9314484B2 (en) | Methods and compositions for cancer immunotherapy using flagellin-tumor associated antigen fusion protein expressing tumor cells | |
| EP2736527A1 (en) | Dendritic cell (dc)-vaccine therapy for pancreatic cancer | |
| WO2001054716A2 (en) | Genetically engineered tumor cell vaccines | |
| KR101502518B1 (ko) | 세포주, 이를 포함하는 흑색종의 치료를 위한 조성물, 조성물 제조방법 및 치료방법 | |
| Tamir et al. | Induction of tumor-specific T-cell responses by vaccination with tumor lysate-loaded dendritic cells in colorectal cancer patients with carcinoembryonic-antigen positive tumors | |
| Qiu et al. | Heat-shocked tumor cell lysate-pulsed dendritic cells induce effective anti-tumor immune response in vivo | |
| Sher et al. | Endoplasmic reticulum-targeting sequence enhanced the cellular immunity of a tumor-associated antigen L6-based DNA vaccine | |
| CN104136040B (zh) | 自体癌细胞疫苗 | |
| US10695408B2 (en) | Xenogenic normal tissue-derived vaccines for breaking the immune tolerance to tumor-associated, antigens | |
| Seledtsov et al. | Xenovaccinotherapy for colorectal cancer | |
| Seledtsov et al. | Xenovaccinotherapy for melanoma | |
| Nagarajan et al. | Helicase antigen (HAGE)‐derived vaccines induce immunity to HAGE and ImmunoBody®‐HAGE DNA vaccine delays the growth and metastasis of HAGE‐expressing tumors in vivo | |
| WO2004012685A2 (en) | Shed antigen vaccine with dendritic cells adjuvant | |
| Nathalie et al. | Therapeutic MUC1-based cancer vaccine expressed in flagella-efficacy in an aggressive model of breast cancer |