EA031801B1 - Method for preparing an intermediate of iopromide - Google Patents
Method for preparing an intermediate of iopromide Download PDFInfo
- Publication number
- EA031801B1 EA031801B1 EA201690757A EA201690757A EA031801B1 EA 031801 B1 EA031801 B1 EA 031801B1 EA 201690757 A EA201690757 A EA 201690757A EA 201690757 A EA201690757 A EA 201690757A EA 031801 B1 EA031801 B1 EA 031801B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chemical formula
- reaction
- stage
- compound represented
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения промежуточного соединения иопромида, в частности к способу получения промежуточного соединения иопромида, дихлорангидрида 5метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, путем взаимодействия дихлориангидрида 5-амино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты с метоксиацетилхлоридом при использовании 1,4диоксана в качестве растворителя реакции и к способу получения другого промежуточного соединения иопромида хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида путем взаимодействия первого указанного промежуточного соединения иопромида с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидро фурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции с более быстрым временем реакции, меньшим количеством растворителя и более высоким выходом.
031801 В1
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения иопромида, в частности к способу получения промежуточного соединения иопромида, в котором в реакции используется специфический растворитель для повышения эффективности реакции и не требуется никакого дополнительного процесса для удаления димеров.
Уровень техники
5-Метоксиацетиламино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты [(2,3-дигидрокси-Ы-метилпропил)-(2,3диоксипропил)]диамид (здесь и далее именуемый как иопромид) широко используют в качестве контрастного агента в рентгенографии или компьютерной томографии (КТ).
Способ получения иопромида описан в патенте США № 4364921, в котором метоксиуксусная кислота взаимодействует с тионилхлоридом в диметилформамиде (ДМФ), используемом в качестве растворителя реакции, с образованием метоксиацетилхлорида, а затем добавляют дихлорангидрид 5-амино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты и подвергают его взаимодействию с метоксиацетилхлоридом, получая дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, которая вступает в реакцию с
2.3- дигидроксипропиламином, то есть 3-амино-1,2-пропандиолом, образуя промежуточное соединение иопромида - хлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида, который используют для получения иопромида.
В патенте Кореи № 10-1098553 также описан способ получения иопромида, в котором дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты взаимодействует с метоксиацетилхлоридом при использовании диметилацетамида (DMA) в качестве растворителя реакции, образуя дихлорангидрид 5метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, которая вступает в реакцию с 2,3дигидроксипропиламином, то есть 3-амино-1,2-пропандиолом, в растворителе диметилацетамид в присутствии триэтиламина, образуя промежуточное соединение иопромида - хлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида, который используют для получения иопромида.
Тем не менее, эти обычные способы получения промежуточных соединений иопромида имеют недостатки, связанные с продолжительным временем реакции, использованием больших количеств растворителя и низким выходом. Кроме того, необходим дополнительный процесс для того, чтобы удалить димерные соединения, полученные в качестве побочных продуктов, в которых 2,3дигидроксипропиламинные группы присоединены к обоим из двух карбонилхлоридных фрагментов.
Соответственно существует потребность в разработке нового способа получения промежуточного соединения иопромида, при котором повышается эффективность реакции и не требуется дополнительного процесса для удаления побочных продуктов.
Описание изобретения
Техническая задача.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что дихлорангидрид 5-амино-2,4,6трииодизофталевой кислоты может взаимодействовать с метоксиацетилхлоридом при использовании
1.4- диоксана в качестве растворителя реакции, образуя дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6трииодизофталевой кислоты, который может взаимодействовать с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции, образуя промежуточное соединение иопромида в течение более короткого времени реакции при использовании меньшего количества растворителя и с более высоким выходом, а также с возможностью отделения димеров с помощью стадии кристаллизации при использовании этилацетата (ЭА) и воды без дополнительного процесса удаления димеров, а также выделения исходного материала, тем самым завершая настоящее изобретение.
Решение задачи.
Целью настоящего изобретения является создание способа получения промежуточного соединения иопромида, который повышает эффективность реакции и не требует дополнительного процесса удаления димеров.
Преимущества изобретения.
Согласно настоящему изобретению дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты взаимодействует с метоксиацетилхлоридом при использованиии 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, который взаимодействует с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции с образованием промежуточного соединения иопромида в течение более короткого времени реакции, с использованием меньших количеств растворителя и с более высоким выходом, а также с возможностью отделения димеров посредством стадии кристаллизации при использовании этилацетата (ЭА) и воды, без дополнительного процесса удаления димеров, а также с возможностью выделения исходного материала.
Наилучшее воплощение изобретения.
Для достижения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается способ получения соединения, представленного химической формулой 1, как показано на следующей реакционной схеме 1.
- 1 031801
Реакционная схема 1
о
О
МеО^ЛС|
Более подробно в настоящем изобретении предложен способ получения соединения, представленного химической формулой 1, а именно первого промежуточного соединения иопромида, при использовании 1,4-диоксан в качестве растворителя реакции, как показано в приведенной выше реакционной схеме 1.
То есть настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающему стадию (стадия 1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 2, с соединением, представленным следующей химической формулой 3, при использовании 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции химическая формула 1
химическая формула 2
I о химическая формула 3 о МеО^Ас|
Предпочтительно стадия (стадия 1-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 1, посредством добавления этанола может быть дополнительно включена после стадии 1).
Стадия 1) представляет собой стадию введения метоксиацетильной группы в аминогруппу дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты при использовании дихлорангидрида 5-амино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты, содержащего основной скелет иопромида, в качестве исходного мате риала.
Настоящее изобретение отличается тем, что в качестве растворителя реакции на стадии 1) используют 1,4-диоксан.
Традиционным способом диметилформамид (ДМФ) в патенте США № 4364921 и диметилацетамид (ДМА) в патенте Кореи № 10-1098553 использовали в качестве растворителя реакции на стадии 1) при получении иопромида. Однако обычные способы имеют недостатки, связанные с необходимостью длительного времени реакции, использования больших количеств растворителя и низким выходом. В частности, когда использовали ДМФ, время реакции составляло примерно 20 ч, растворитель требовался в количестве примерно 2,9 л на 1 кг исходного материала, а выход составлял 74%. Кроме того, когда использовали ДМА, время реакции составляло примерно 17 ч, растворитель требовался в количестве примерно 1,26 л на 1 кг исходного материала.
В настоящем изобретении, однако, время реакции сократилось до примерно 2-4 ч, количество используемого растворителя значительно снизилось на примерно 0,5 л на 1 кг исходного материала, в то время как выход увеличился до 92-93% при использовании 1,4-диоксана качестве растворителя реакции (примеры 1 и 2).
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 3, а именно метоксиацетилхлорид, который является исходным материалом на стадии 1), может быть непосредственно получен известным способом (пример 1) либо приобретен из коммерчески доступных источников (пример 2). В частности, метоксиацетилхлорид может быть получен при взаимодействии метоксиуксусной кислоты и тионилхлорида.
В настоящем изобретении температура реакции на стадии 1) может быть предпочтительно 80-90°C. Если температура реакции ниже 80°C, то скорость реакции становится медленной, вследствие увеличивается время реакции. Если температура реакции выше 90°C, то могут образовываться примеси, вследст вие чего снижается выход.
В настоящем изобретении время реакции на стадии 1) может составлять предпочтительно 2-4 ч. Если время реакции меньше 2 ч, то возникает проблема, состоящая в том, что реакция может быть не окончена, и, таким образом, остается исходный материал. Как правило, реакция может быть завершена в течение 4-х ч и, таким образом, нет необходимости проводить реакцию более 4 ч.
Стадия 1-1) представляет собой стадию для повышения чистоты соединения, представленного хи- 2 031801 мической формулой 1, путем кристаллизации соединения, представленного химической формулой 1, посредством добавления этанола в раствор с продуктом реакции, содержащим соединение, представленное химической формулой 1, полученное на стадии 1).
В настоящем изобретении количество этанола, добавленного на стадии 1-1), может быть предпочтительно от 1 до 10 об., более предпочтительно от 3 до 8 об. и наиболее предпочтительно 6 объемов по отношению к 1 объему 1,4-диоксана.
В настоящем изобретении температура кристаллизации на стадии 1-1) может составлять от 10 до 15°C.
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 1, которое получают после стадии кристаллизации 1-1), может быть промыто водой, а затем высушено при температуре от 40 до 60°C.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного химической формулой 4, из соединения, представленного химической формулой 1, полученного описанным выше способом, как показано на следующей реакционной схеме 2:
Реакционная схема 2
1,4-Dioxane(or THF)/IPA 1 Step 2
Более подробно настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного химической формулой 4, а именно ко второму промежуточному соединению иопромида, из соединения, представленного химической формулой 1, а именно из первого промежуточного соединения иопромида, при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропилового спирта, в качестве растворителя реакции, как показано на реакционной схеме 2.
То есть настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей химической формулой 4, включающему стадию (стадия 2) взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1, с соединением, представленным следующей химической формулой 5, при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропилового спирта, в качестве растворителя реакции химическая формула 4
химическая формула 1
химическая формула 5
Предпочтительно стадия (стадия 2-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 4, путем добавления этанола может быть дополнительно включена после стадии 2).
Предпочтительно стадия (стадия 3) выделения соединения, представленного химической формулой 1, из этилацетатной (ЭА) фракции может быть дополнительно включена после стадии 2-1).
Стадия 2) представляет собой стадию введения 2,3-дигидроксипропиламино группы в один из двух карбонилхлоридных фрагментов, присутствующих в соединении, представленном химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1, и соединения, представленного химической формулой 5.
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 1, может быть соединением, полученным таким же способом, как на реакционной схеме 1, или приобретено из коммерчески доступных источников.
В настоящем изобретении соотношение в смеси 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола может составлять предпочтительно 0,5-4:1 (по объему).
В настоящем изобретении стадия 2) может быть осуществлена в присутствии триэтиламина (ТЭА) в качестве основания.
В настоящем изобретении смесь растворителей, состоящую из тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, более предпочтительно используют в качестве растворителя реакции на стадии 2).
В целом, когда 2,3-дигидроксипропиламиногруппу вводят в карбонилхлоридный фрагмент, присут
- 3 031801 ствующий в соединении, представленном химической формулой 1, димерное соединение, представленное следующей химической формулой 6, в котором 2,3-дигидроксипропиламино группы введены в оба из двух карбонилхлоридных фрагментов, может быть получено в качестве побочного продукта совместно с соединением, представленным химической формулой 4, в котором 2,3-дигидроксипропиламино группа введена в одну из двух карбонилхлоридных групп химическая формула 6
Однако когда используют смесь растворителей, состоящую из ТГФ и изопропанола, в качестве растворителя реакции на стадии 2), образование димеров может быть сведено к минимуму, и, кроме того, реагент 3-амино-1,2-пропандиол может также действовать в качестве основания. Таким образом, дополнительное использование основания может не потребоваться (пример 5).
Соответственно настоящее изобретение также отличается тем, что ТГФ используют в качестве растворителя реакции на стадии 2), чтобы свести к минимуму образование димеров.
Кроме того, в настоящем изобретении дихлорметан может быть дополнительно добавлен в качестве растворителя реакции на стадии 2). Когда дихлорметан дополнительно добавляют в качестве растворителя реакции, продукт, а именно соединение, представленное химической формулой 4, получают в твердой форме без дополнительной стадии кристаллизации (стадия 2-1), и преимущественно разделение продукта становится легче (пример 5).
В настоящем изобретении количество добавляемого дихлорметана может составлять от 0,5 до 2 об. по отношению к 1 об. изопропанола.
В настоящем изобретении температура реакции на стадии 2) может составлять предпочтительно от 0 до 10°C. Если температура реакции ниже 0°C, возникает проблема того, что скорость реакции замедляется, вследствие чего увеличивается время реакции. Если температура реакции выше 10°C, возникает проблема того, что увеличивается образование димеров.
В настоящем изобретении время реакции на стадии 2) может составлять предпочтительно 1-2 ч. Если время реакции меньше 1 ч, возникает проблема того, что реакция, возможно, не закончилась и вследствие чего остался исходный материал. Как правило, реакция может быть завершена в течение 2 ч и, таким образом, нет необходимости проводить реакцию более 2 ч.
Стадия 2-1) представляет собой стадию повышения чистоты соединения, представленного химической формулой 4, путем кристаллизации соединения, представленного химической формулой 4, посредством добавления этилацетата (ЭА) и воды в раствор с продуктом реакции, содержащим соединение, представленное химической формулой 4, которое получено на стадии 2), для отделения исходного материала и побочных продуктов от продукта посредством растворения исходного материала, представленного химической формулой 1, в слое этилацетата, а димерного побочного продукта в водном слое, и осаждения продукта, представленного химической формулой 4, в виде кристаллов.
При обычном способе получении иопромида требуется дополнительный процесс удаления для отделения и удаления димерного соединения, представленного химической формулой 6, которое образуется в качестве побочного продукта, от соединения, представленного химической формулой 4. В частности, в патенте Кореи № 10-1098553 проводят дополнительное ацетилирование для удаления димерного соединения.
В настоящем изобретении, однако, димеры можно отделить при использовании специфического растворителя для кристаллизации без дополнительного процесса на стадии 2-1). Кроме того, преимущество состоит в том, что можно выделить исходный материал, а также димеры.
В настоящем изобретении соотношение этилацетата (ЭА) и воды в смеси на стадии 2-1) может составлять предпочтительно 0,5-2:1 (по объему).
Стадия 3) представляет собой стадию выделения соединения, представленного химической формулой 1, которое является исходным материалом, растворенного и остающегося в слое этилацетата (ЭА) после стадии 2-1). Выделенный таким образом исходный материал может быть выделен и повторно использован в реакции на стадии 2) таким образом, чтобы дополнительно получить соединение, представленное химической формулой 4. Соответственно общий выход может быть улучшен.
Варианты воплощения изобретения
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на следующие примеры. Тем не менее, эти примеры приведены только в целях иллюстрации, и изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1. Получение дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (химическая формула 1) I.
0,8 кг метоксиуксусной кислоты и 1,0 л 1,4-диоксана добавили в первый реактор, а затем охладили до 10°C. 1,0 кг тионилхлорида медленно добавили по каплям при 0-10°C, а затем перемешивали при этой
- 4 031801 температуре в течение 1 ч, вследствие чего получив метоксиацетилхлорид. 2,0 кг дихлорангидрида 5амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в первый реактор при комнатной температуре (от 20 до 25°C), а затем перемешивали при температуре 80-90°C в течение 2-4 ч для завершения реакции. После завершения реакции реакционный раствор охладили до температуры 10-15°C, а затем к нему добавили 6 л этанола. 11,4л воды добавили во второй реактор, и реакционный раствор добавили по каплям и перемешивали в течение 30 мин с последующим фильтрованием. После фильтрования полученный продукт сушили в вакууме при 40-60°C, получив указанное титульное соединение (соединение химической формулы 1) с выходом 92%.
’Н-ЯМР (ДМ СО-06. 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).
Пример 2. Получение дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (химическая формула 1) II.
2,0 кг дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты и 1,0 л 1,4-диоксана добавили в первый реактор при комнатной температуре (от 20 до 25°C), а затем к ней добавили 0,95 кг метоксиацетилхлорида. Смесь перемешивали при температуре 80-90°C в течение 2-4 ч для завершения реакции. После завершения реакции реакционный раствор охладили до температуры 10-15°C, а затем к нему добавили 6 л этанола. 11,4 л воды добавили во второй реактор, и реакционный раствор добавили по каплям и перемешивали в течение 30 мин с последующим фильтрованием. После фильтрования полученный продукт сушили в вакууме при 40-60°C, получив указанное титульное соединение (соединение химической формулы 1) с выходом 93%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).
Пример 3. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H), I.
Стадия 1.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор и растворили в добавляемых 4,04 л 1,4-диоксана и 2,02 л изопропилового спирта, а затем смесь охладили до температуры 0-10°C. Добавили 0,18 кг триэтиламина и добавили по каплям раствор 0,17 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 2,02 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упаривали при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 20,2 л этилацетата, 20,2 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили в вакууме при температуре 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 50%. Кроме того, органический слой (слой этилацетата) извлекли из фильтрата и сушили над сульфатом магния, а затем отфильтровали и упарили, выделив дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты.
Стадия 2.
2,02 л 1,4-диоксана и 1,01 л изопропанола добавили к дихлорангидриду 5-метоксиацетиламино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты, выделенному на стадии 1. Смесь растворили и охладили до 0-10°C. Добавили 0,155 кг триэтиламина и добавили по каплям 0,142 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 1,01 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упарили при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 10,1 л этилацетата, 10,1 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при 40-60°C, получив указанное титульное соединение с выходом 31%. Указанное титульное соединение получили с общим выходом 81% на двух стадиях.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
Пример 4. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H), II.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор, а затем добавили 4,04 л 1,4-диоксана и 2,02 л изопропанола. Смесь растворили и охладили до 010°C. Добавили 0,37 кг триэтиламина и по каплям добавили раствор 0,33 кг 3-амино-1,2-пропандиола в 2,02 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упаривали при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 20,2 л этилацетата, 20,2 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 78%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
Пример 5. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H) III.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор, а затем добавили 6,06 л тетрагидрофурана и 2,02 л изопропанола. Смесь растворили и охладили до 0-10°C. По каплям добавили 0,47 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 1,35 л изопропанола,
- 5 031801 поддерживая температуру при 0-10°C. После завершения первого введения по каплям добавили 2,02 л дихлорметана и перемешивали в течение 1 ч. Второе введение по каплям 0,09 кг 3-амино-1,2пропандиола, растворенного в 0,2 л изопропанола, проводили при той же температуре, а третье введение по каплям 0,02 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 0,06 л изопропанола, также проводили при той же температуре. После завершения реакции добавили 0,1 кг концентрированной хлористоводородной кислоты, а реакционный раствор и кристаллы перенесли во второй реактор. Реакционный раствор упарили при 40-50°C и охладили до 10-15°C. Добавили 8,08 л этилацетата и 14,14 л воды во второй реактор с последующим перемешиванием. Смесь выдержали при той же температуре в течение 30 мин - 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при температуре 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 80%.
111-ЯМР (ДМСО-66, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
The invention relates to a method for producing an intermediate of iopromide, in particular to a method for producing an intermediate of iopromide, dimethyl anhydride 5 methoxy acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid, by reacting 5-amino-2,4,6 triiodoisophthalic acid dichlorohydride with methoxy acetyl chloride, using methoxy acetyl chloride. , 4 dioxane as a solvent of the reaction and to a method for preparing another intermediate of iopromide 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid chloride (2,3-dihydroxypropyl) ami Yes, by reacting the first specified intermediate iopromide with 3-amino-1,2-propanediol using a solvent mixture consisting of 1,4-dioxane or tetrahydrofuran (THF) and isopropanol, as a reaction solvent with a faster reaction time, shorter the amount of solvent and higher yield.
031801 B1
Technical field
The present invention relates to a method for producing an intermediate of iopromide, in particular to a method for producing an intermediate of iopromide, in which a specific solvent is used in the reaction to increase the efficiency of the reaction and no additional process is required to remove dimers.
The level of technology
5-Methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid [(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2,3-dioxypropyl)] diamide (hereinafter referred to as iopromide) is widely used as a contrast agent in X-ray or computer tomography (CT).
The method for preparing iopromide is described in US Pat. No. 4,364,921, in which methoxyacetic acid reacts with thionyl chloride in dimethylformamide (DMF), which is used as a reaction solvent, to form methoxyacetyl chloride, and then 5-amino acid dichloride is added.
2,4,6-triiodoisophthalic acid and react with methoxy acetyl chloride to obtain 5-methoxy acetylamino-2,4,6 triiodisophthalic acid dichloride, which reacts with
2.3-dihydroxypropylamine, that is, 3-amino-1,2-propanediol, forming the intermediate of iopromide, 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid chloride (2,3-dihydroxypropyl) amide chloride, which is used to produce iopromide.
Korean Patent No. 10-1098553 also describes a process for the preparation of iopromide, in which 5-amino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichlorohydride interacts with methoxyacetyl chloride using dimethylacetamide (DMA) as a reaction solvent, forming dichlorohydride 5 methoxy acetylamino-2,4 6-triiodoisophthalic acid, which reacts with 2,3-dihydroxypropylamine, that is, 3-amino-1,2-propanediol, in a solvent dimethylacetamide in the presence of triethylamine, forming an intermediate compound of iopromide - 5-methoxyacetyl chloride o-2,4,6-triiodoisophthalic acid (2,3-dihydroxypropyl) amide which is used to obtain iopromide.
However, these conventional methods for preparing intermediates of iopromide have the disadvantages associated with long reaction times, the use of large quantities of solvent and low yield. In addition, an additional process is needed to remove the dimeric compounds obtained as by-products, in which the 2,3-dihydroxypropylamine groups are attached to both of the two carbonyl chloride fragments.
Accordingly, there is a need to develop a new method for producing intermediate iopromide, which increases the efficiency of the reaction and does not require an additional process to remove by-products.
Description of the invention
Technical problem.
The authors of the present invention have found that 5-amino-2,4,6 triiodoisophthalic acid dichloride can interact with methoxyacetyl chloride using
1.4-dioxane as reaction solvent, forming 5-methoxy-acetylamino-2,4,6 triiodoisophthalic acid dichloride, which can react with 3-amino-1,2-propanediol using a solvent mixture consisting of 1,4-dioxane or tetrahydrofuran (THF ) and isopropanol, as a reaction solvent, forming an intermediate compound of iopromide during a shorter reaction time using a smaller amount of solvent and with a higher yield, and also with the possibility of separating dimers using a step to istallizatsii using ethyl acetate (EA) and water without additional removal process dimers, as well as separation of the starting material, thereby completing the present invention.
The solution of the problem.
The aim of the present invention is to provide a method for preparing an intermediate of iopromide, which increases the efficiency of the reaction and does not require an additional process for the removal of dimers.
The advantages of the invention.
According to the present invention, 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride reacts with methoxyacetyl chloride using 1,4-dioxane as a reaction solvent to form 5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride, which reacts with 3 -amino-1,2-propanediol using a mixture of solvents consisting of 1,4-dioxane or tetrahydrofuran (THF) and isopropanol as the reaction solvent with the formation of an intermediate iopromide for a shorter reaction time, using smaller amounts of solvent and with a higher yield, and also with the ability to separate dimers through a crystallization stage using ethyl acetate (EA) and water, without an additional dimer removal process, and with the possibility of isolating the starting material.
The best embodiment of the invention.
To achieve this goal, the present invention proposes a method for producing a compound represented by chemical formula 1, as shown in the following reaction scheme 1.
- 1 031801
Reaction Scheme 1
about
ABOUT
MeO ^ L S |
In more detail, the present invention provides a method for producing a compound represented by chemical formula 1, namely, the first intermediate compound iopromide, using 1,4-dioxane as a reaction solvent, as shown in the above reaction scheme 1.
That is, the present invention relates to a method for producing a compound represented by the following chemical formula 1, comprising a step (step 1) of reacting the compound represented by the following chemical formula 2 with a compound represented by the following chemical formula 3 using 1,4-dioxane as a solvent reaction chemical formula 1
chemical formula 2
I o chemical formula 3 about MeO ^ A with |
Preferably, the step (step 1-1) of crystallizing the compound represented by chemical formula 1, by adding ethanol, can be further included after step 1).
Stage 1) is the stage of introducing the methoxyacetyl group into the amino group of 5-amino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichlorohydride using 5-amino acid dichlorohydrin
2,4,6-triiodoisophthalic acid containing the main skeleton of iopromide as a starting material.
The present invention is characterized in that 1,4-dioxane is used as the reaction solvent in step 1).
In the traditional way, dimethylformamide (DMF) in US Pat. No. 4,364,921 and dimethylacetamide (DMA) in Korean Pat. No. 10-1098553 were used as the reaction solvent in step 1) when preparing iopromide. However, conventional methods have disadvantages associated with the need for a long reaction time, the use of large quantities of solvent and low yield. In particular, when DMF was used, the reaction time was about 20 hours, the solvent was required in an amount of about 2.9 liters per 1 kg of starting material, and the yield was 74%. In addition, when DMA was used, the reaction time was about 17 hours, the solvent was required in an amount of about 1.26 liters per 1 kg of starting material.
In the present invention, however, the reaction time was reduced to about 2-4 hours, the amount of solvent used was significantly reduced by about 0.5 l per 1 kg of starting material, while the yield increased to 92-93% when using 1.4- dioxane as a reaction solvent (examples 1 and 2).
In the present invention, the compound represented by chemical formula 3, namely methoxyacetyl chloride, which is the starting material in step 1), can be directly obtained in a known manner (example 1) or purchased from commercially available sources (example 2). In particular, methoxyacetyl chloride can be obtained by the interaction of methoxyacetic acid and thionyl chloride.
In the present invention, the reaction temperature in step 1) may preferably be 80-90 ° C. If the reaction temperature is below 80 ° C, the reaction rate becomes slow, due to the increased reaction time. If the reaction temperature is above 90 ° C, impurities may form, resulting in a reduced yield.
In the present invention, the reaction time in step 1) may preferably be 2-4 hours. If the reaction time is less than 2 hours, a problem arises that the reaction may not be over, and thus the starting material remains. As a rule, the reaction can be completed within 4 hours and, thus, there is no need to carry out the reaction for more than 4 hours.
Step 1-1) is a step to increase the purity of the compound represented by chemically 2 031801 formula 1, by crystallization of the compound represented by chemical formula 1 by adding ethanol to the solution with the reaction product containing the compound represented by chemical formula 1, stage 1).
In the present invention, the amount of ethanol added in step 1-1) may preferably be from 1 to 10% by volume, more preferably from 3 to 8% by volume. and most preferably 6 volumes relative to 1 volume of 1,4-dioxane.
In the present invention, the crystallization temperature in stage 1-1) can be from 10 to 15 ° C.
In the present invention, the compound represented by the chemical formula 1, which is obtained after the crystallization stage 1-1), can be washed with water and then dried at a temperature of from 40 to 60 ° C.
In addition, the present invention relates to a method for producing a compound represented by chemical formula 4 from a compound represented by chemical formula 1, obtained as described above, as shown in the following Reaction Scheme 2:
Reaction Scheme 2
1,4-Dioxane (or THF) / IPA 1 Step 2
In more detail, the present invention relates to a method for producing a compound represented by chemical formula 4, namely, the second intermediate compound iopromide, from the compound represented by chemical formula 1, namely from the first intermediate compound iopromide, using a solvent mixture consisting of 1,4- dioxane or tetrahydrofuran (THF) and isopropyl alcohol, as the reaction solvent, as shown in reaction scheme 2.
That is, the present invention relates to a method for producing a compound represented by the following chemical formula 4, comprising a step (step 2) of reacting the compound represented by chemical formula 1 with a compound represented by the following chemical formula 5 using a mixture of solvents consisting of 1,4- dioxane or tetrahydrofuran (THF) and isopropyl alcohol, as a reaction solvent, chemical formula 4
chemical formula 1
chemical formula 5
Preferably, the stage (stage 2-1) of crystallization of the compound represented by chemical formula 4, by adding ethanol, can be further included after stage 2).
Preferably, the stage (stage 3) of isolating the compound represented by chemical formula 1 from the ethyl acetate (EA) fraction can be further included after stage 2-1).
Step 2) is the step of introducing a 2,3-dihydroxypropylamino group into one of the two carbonyl chloride moieties present in the compound represented by chemical formula 1, by reacting the compound represented by chemical formula 1 and the compound represented by chemical formula 5.
In the present invention, the compound represented by the chemical formula 1 may be a compound obtained in the same manner as in the reaction scheme 1, or purchased from commercially available sources.
In the present invention, the ratio in a mixture of 1,4-dioxane or tetrahydrofuran (THF) and isopropanol may preferably be 0.5-4: 1 (by volume).
In the present invention, step 2) can be carried out in the presence of triethylamine (TEA) as a base.
In the present invention, a mixture of solvents consisting of tetrahydrofuran (THF) and isopropanol is more preferably used as the reaction solvent in step 2).
In general, when the 2,3-dihydroxypropylamino group is introduced into the carbonyl chloride moiety,
- 3 031801 in the compound represented by chemical formula 1, a dimeric compound represented by the following chemical formula 6, in which 2,3-dihydroxypropylamino groups are introduced into both of the two carbonyl chloride fragments, can be obtained as a by-product together with the compound represented by chemical 4, in which 2,3-dihydroxypropylamino group is introduced into one of two carbonyl chloride groups, chemical formula 6
However, when a solvent mixture consisting of THF and isopropanol is used as the reaction solvent in step 2), the formation of dimers can be minimized and, in addition, the 3-amino-1,2-propanediol reagent can also act as a base. . Thus, additional use of the base may not be required (Example 5).
Accordingly, the present invention is also characterized in that THF is used as the reaction solvent in step 2) to minimize the formation of dimers.
In addition, in the present invention, dichloromethane may be further added as a reaction solvent in step 2). When dichloromethane is additionally added as a reaction solvent, the product, namely the compound represented by chemical formula 4, is obtained in solid form without an additional crystallization step (stage 2-1), and preferably the product separation becomes easier (example 5).
In the present invention, the amount of dichloromethane added may be from 0.5 to 2 vol. in relation to 1 vol. isopropanol.
In the present invention, the reaction temperature in step 2) may preferably be from 0 to 10 ° C. If the reaction temperature is below 0 ° C, the problem arises that the reaction rate slows down, resulting in a longer reaction time. If the reaction temperature is above 10 ° C, the problem arises that the formation of dimers increases.
In the present invention, the reaction time in step 2) may preferably be 1-2 hours. If the reaction time is less than 1 hour, the problem arises that the reaction may not have ended and, as a result, the starting material remains. As a rule, the reaction can be completed within 2 hours and, thus, there is no need to carry out the reaction for more than 2 hours.
Stage 2-1) is the stage of increasing the purity of the compound represented by chemical formula 4 by crystallizing the compound represented by chemical formula 4 by adding ethyl acetate (EA) and water to the solution with the reaction product containing the compound represented by chemical formula 4, which is obtained in stage 2), to separate the starting material and by-products from the product by dissolving the starting material represented by chemical formula 1 in the ethyl acetate layer, and the dimeric by-product odukta in the aqueous layer and precipitation of the product represented by Chemical Formula 4 as crystals.
In the conventional method of producing iopromide, an additional removal process is required for separating and removing the dimeric compound represented by chemical formula 6, which is formed as a by-product, from the compound represented by chemical formula 4. In particular, Korean Patent No. 10-1098553 carries out additional acetylation for remove dimeric compounds.
In the present invention, however, dimers can be separated using a specific solvent for crystallization without an additional process in step 2-1). In addition, the advantage is that you can select the source material, as well as dimers.
In the present invention, the ratio of ethyl acetate (EA) and water in the mixture in step 2-1) can preferably be 0.5-2: 1 (by volume).
Stage 3) is the stage of isolation of the compound represented by chemical formula 1, which is the starting material dissolved and remaining in the ethyl acetate layer (EA) after stage 2-1). The source material thus isolated can be isolated and reused in the reaction in step 2) so that the compound represented by chemical formula 4 is additionally obtained. Accordingly, the overall yield can be improved.
Embodiments of the invention
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples. However, these examples are given only for purposes of illustration, and the invention is not limited to these examples.
Example 1. Preparation of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride (chemical formula 1) I.
0.8 kg of methoxy acetic acid and 1.0 l of 1,4-dioxane were added to the first reactor, and then cooled to 10 ° C. 1.0 kg of thionyl chloride was slowly added dropwise at 0-10 ° C, and then stirred at this
- 4 031801 temperature for 1 h, resulting in the receipt of methoxyacetyl chloride. 2.0 kg of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride was added to the first reactor at room temperature (20 to 25 ° C) and then stirred at 80-90 ° C for 2-4 hours to complete the reaction . After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to a temperature of 10-15 ° C, and then 6 l of ethanol was added to it. 11.4 L of water was added to the second reactor, and the reaction solution was added dropwise and stirred for 30 minutes, followed by filtration. After filtration, the obtained product was dried in vacuum at 40-60 ° C, obtaining the title compound (compound of chemical formula 1) with a yield of 92%.
'H-NMR (DM CO-06. 500 MHz): 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
Example 2. Preparation of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride (chemical formula 1) II.
2.0 kg of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride and 1.0 l of 1,4-dioxane were added to the first reactor at room temperature (from 20 to 25 ° C), and then 0 was added to it, 95 kg methoxyacetyl chloride. The mixture was stirred at 80-90 ° C for 2-4 hours to complete the reaction. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to a temperature of 10-15 ° C, and then 6 l of ethanol was added to it. 11.4 L of water was added to the second reactor, and the reaction solution was added dropwise and stirred for 30 minutes, followed by filtration. After filtration, the resulting product was dried in vacuum at 40-60 ° C, obtaining the title compound (compound of chemical formula 1) in 93% yield.
Ή-NMR (DMSO-Y6, 500 MHz): 10.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
Example 3. Obtaining the acid chloride 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid (2,3-dihydroxypropyl) amide (chemical formula 4, R = H), I.
Stage 1.
2.02 kg of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride was added to the reactor and dissolved in 4.04 l of 1,4-dioxane and 2.02 l of isopropyl alcohol added, and then the mixture was cooled to a temperature of 0-10 ° C 0.18 kg of triethylamine was added and a solution of 0.17 kg of 3-amino-1,2-propanediol dissolved in 2.02 L of isopropanol was added dropwise. The mixture was stirred for 1-2 hours, maintaining the same temperature. After completion of the reaction, the resulting product was evaporated at a temperature below 40 ° C. After evaporation, 20.2 l of ethyl acetate, 20.2 l of water were added and mixed. The mixture was cooled to 3 ° C and held for 1 hour, and then the crystals were filtered and dried in vacuum at 40-60 ° C to obtain the title compound in 50% yield. In addition, the organic layer (ethyl acetate layer) was removed from the filtrate and dried over magnesium sulfate, and then filtered and evaporated to isolate 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride.
Stage 2.
2.02 l of 1,4-dioxane and 1.01 l of isopropanol were added to 5-methoxy-acetylamino-dichloride
2,4,6-triiodoisophthalic acid, isolated in step 1. The mixture was dissolved and cooled to 0-10 ° C. 0.155 kg of triethylamine was added and 0.142 kg of 3-amino-1,2-propanediol dissolved in 1.01 l of isopropanol was added dropwise. The mixture was stirred for 1-2 hours, maintaining the same temperature. After completion of the reaction, the resulting product was evaporated at a temperature below 40 ° C. After evaporation, 10.1 L of ethyl acetate, 10.1 L of water were added and mixed. The mixture was cooled to 3 ° C and held for 1 h, and then the crystals were filtered and dried under vacuum at 40-60 ° C to obtain the title compound in 31% yield. The title compound was obtained in a total yield of 81% in two stages.
Ή-NMR (DMSO-Y6, 500 MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3, 49 (d, 4H), 3.20 ~ 3.14 (m, 2H).
Example 4. Preparation of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid (2,3-dihydroxypropyl) amide chloride (chemical formula 4, R = H), II.
2.02 kg of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride was added to the reactor, and then 4.04 l of 1,4-dioxane and 2.02 l of isopropanol were added. The mixture was dissolved and cooled to 010 ° C. 0.37 kg of triethylamine was added and a solution of 0.33 kg of 3-amino-1,2-propanediol in 2.02 L of isopropanol was added dropwise. The mixture was stirred for 1-2 hours, maintaining the same temperature. After completion of the reaction, the resulting product was evaporated at a temperature below 40 ° C. After evaporation, 20.2 l of ethyl acetate, 20.2 l of water were added and mixed. The mixture was cooled to 3 ° C and held for 1 h, and then the crystals were filtered and dried under vacuum at 40-60 ° C to obtain the title compound in 78% yield.
Ή-NMR (DMSO-Y6, 500 MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3, 49 (d, 4H), 3.20 ~ 3.14 (m, 2H).
Example 5. Preparation of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid (2,3-dihydroxypropyl) amide chloride (chemical formula 4, R = H) III.
2.02 kg of 5-methoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride was added to the reactor, and then 6.06 L of tetrahydrofuran and 2.02 L of isopropanol were added. The mixture was dissolved and cooled to 0-10 ° C. 0.47 kg of 3-amino-1,2-propanediol dissolved in 1.35 l of isopropanol was added dropwise.
- 5 031801 maintaining the temperature at 0-10 ° C. After the first injection was completed, 2.02 L of dichloromethane was added dropwise and stirred for 1 hour. A second dropwise introduction of 0.09 kg of 3-amino-1,2-propanediol dissolved in 0.2 L of isopropanol was carried out at the same temperature, and the third dropwise administration of 0.02 kg of 3-amino-1,2-propanediol dissolved in 0.06 l of isopropanol was also carried out at the same temperature. After completion of the reaction, 0.1 kg of concentrated hydrochloric acid was added, and the reaction solution and crystals were transferred to the second reactor. The reaction solution was evaporated at 40-50 ° C and cooled to 10-15 ° C. 8.08 L of ethyl acetate and 14.14 L of water were added to the second reactor, followed by stirring. The mixture was kept at the same temperature for 30 minutes - 1 hour, and then the crystals were filtered and dried under vacuum at a temperature of 40-60 ° C, obtaining the title compound in 80% yield.
1 11-NMR (DMSO-66, 500 MHz): 10.15 (d, NH), 8.72 (t, NH), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3 , 49 (d, 4H), 3.20 ~ 3.14 (m, 2H).
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130128154A KR101520187B1 (en) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | A method for preparation of an intermediate of iopromide |
| PCT/KR2014/009991 WO2015060657A1 (en) | 2013-10-25 | 2014-10-23 | A method for preparing an intermediate of iopromide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690757A1 EA201690757A1 (en) | 2016-10-31 |
| EA031801B1 true EA031801B1 (en) | 2019-02-28 |
Family
ID=52993179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690757A EA031801B1 (en) | 2013-10-25 | 2014-10-23 | Method for preparing an intermediate of iopromide |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101520187B1 (en) |
| CN (1) | CN105636933B (en) |
| EA (1) | EA031801B1 (en) |
| PH (1) | PH12016500749A1 (en) |
| SA (1) | SA516370977B1 (en) |
| UA (1) | UA114158C2 (en) |
| WO (1) | WO2015060657A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110078636B (en) * | 2019-05-23 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | Method for preparing iopromide intermediate |
| CN114436880B (en) * | 2020-11-03 | 2023-04-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | Preparation method of iopromide intermediate |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| KR20000061780A (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-25 | 강재헌 | Process for preparing iopromide |
| KR20090114729A (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 주식회사 엘지생명과학 | Novel Process for Preparation of Iopromide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3429949A1 (en) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Novel non-ionic 2,4,6-triiodoisophthalic acid bisamides, process for the preparation thereof and the use thereof as X-ray contrast media |
| WO1994005337A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| JP2011506286A (en) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | Contrast agent |
-
2013
- 2013-10-25 KR KR1020130128154A patent/KR101520187B1/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-10-23 WO PCT/KR2014/009991 patent/WO2015060657A1/en active Application Filing
- 2014-10-23 EA EA201690757A patent/EA031801B1/en not_active IP Right Cessation
- 2014-10-23 UA UAA201603924A patent/UA114158C2/en unknown
- 2014-10-23 CN CN201480056144.7A patent/CN105636933B/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-20 SA SA516370977A patent/SA516370977B1/en unknown
- 2016-04-21 PH PH12016500749A patent/PH12016500749A1/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| KR20000061780A (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-25 | 강재헌 | Process for preparing iopromide |
| KR20090114729A (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 주식회사 엘지생명과학 | Novel Process for Preparation of Iopromide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150047997A (en) | 2015-05-06 |
| WO2015060657A1 (en) | 2015-04-30 |
| CN105636933A (en) | 2016-06-01 |
| EA201690757A1 (en) | 2016-10-31 |
| CN105636933B (en) | 2017-12-15 |
| KR101520187B1 (en) | 2015-05-13 |
| UA114158C2 (en) | 2017-04-25 |
| PH12016500749B1 (en) | 2016-06-13 |
| SA516370977B1 (en) | 2017-08-21 |
| PH12016500749A1 (en) | 2016-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101098553B1 (en) | Novel Process for Preparation of Iopromide | |
| JP6307087B2 (en) | Compounds useful for the synthesis of benzamide compounds | |
| CN103570580B (en) | Preparation method of high-purity iopromide | |
| CN107001294A (en) | A kind of method for preparing Gadobutrol | |
| RU2650110C2 (en) | Processes for synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| EA031801B1 (en) | Method for preparing an intermediate of iopromide | |
| ES2549060T3 (en) | Manufacture of a triiodinated contrast agent | |
| US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
| CN114436880B (en) | Preparation method of iopromide intermediate | |
| CN106632594B (en) | Method for synthesizing pidotimod | |
| KR101327866B1 (en) | Improved process for preparing Mitiglinide calcium salt | |
| US6297396B1 (en) | Method of crystallizing and purifying alkyl gallates | |
| CN106279025B (en) | A kind of diester compound containing pyrazole ring and preparation method thereof | |
| CN111217709A (en) | Preparation method of (1-fluorocyclopropyl) methylamine hydrochloride | |
| CN111662233B (en) | Method for synthesizing 4-chloro-1H-imidazole-2-carboxylic acid ethyl ester by one-step method | |
| CN106748853A (en) | It is a kind of（S）The preparation method of O-chlorobenzene glycine methyl ester hydrochloride | |
| CN117603149A (en) | Resmetirom intermediate and preparation method thereof as well as preparation method of key intermediate III | |
| CN117603094A (en) | Synthesis method of amino-protected 2-aminomethyl olefine acid derivative | |
| CN108997327A (en) | The preparation method of aztreonam ethyl ester | |
| KR20000066261A (en) | Preparation method for 9-(2-hydroxy ethoxy methyl) Guanine | |
| WO2015062103A1 (en) | Refining method for 2-nitro-4-methylsulfonyl benzoic acid and intermediate thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |