EA031413B1 - Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin - Google Patents
Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin Download PDFInfo
- Publication number
- EA031413B1 EA031413B1 EA201500493A EA201500493A EA031413B1 EA 031413 B1 EA031413 B1 EA 031413B1 EA 201500493 A EA201500493 A EA 201500493A EA 201500493 A EA201500493 A EA 201500493A EA 031413 B1 EA031413 B1 EA 031413B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bilirubin
- skin
- toxic
- radiation
- dermis
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к области неонатологии, и может быть использовано при проведении фототерапевтического лечения желтухи новорожденных. Направлено на решение задачи непосредственно определения скорости фотоизомеризации билирубина в любой момент времени при фототерапии неонатальной желтухи. Поставленная задача достигается тем, что устанавливают спектральную характеристику источника фототерапевтического излучения ϋ(λ), в любой момент фототерапии измеряют спектр диффузного отражения света от кожи новорожденного τ(λ) на основе спектрофотометра с интегрирующей сферой или с волоконно-оптическим датчиком для подвода и сбора излучения, определяют оптические параметры кожи, концентрацию билирубина путем минимизации невязки (расхождения) между измеренными спектрами диффузного отражения кожи г(/) и рассчитываемыми значениямина τ(λ) на основе связи оптических параметров, рассчитывают распределение плотности излучения Ε(ζ, λ) по глубине кожи ζ в спектральном диапазоне фототерапевтического воздействия [λχ, λ2] в соответствии с определяемыми для нее оптическими параметрами, а скорость трансформации токсичного ZZ-билирубина в нетоксичный и водорастворимый фотоизомер люмирубин LR определяют на основе выражения 2pz ί^ζ,λΙΏ^εζζ^Ιφ^ζλ^λ dCrR _ ΈΤΒλ Ζ| χ,_______________________________ dt L Ν he \ ’ d μ Ρζρ(ζ,λ)Ζ)(λ)εζζ(λ)φΖΕ(λ)ό/λ λ|
031413 Bl 1 + X-----------------------]dz ^(ζΑΙΏ/λΙε^λ^/λ^λ
Σ} λ} где εζζ и εΖΕ (см_1/мкМ) - молярные коэффициенты поглощения фото изомеров билирубина ΖΖ и ΖΕ; φΖΕ, φζζ, (pLR - квантовые выходы процессов фотоизомеризации ΖΖ—>ZE, ZE—>ZZ и ZZ—>LR соответственно, h=6.63-10'34 Дж-с - постоянная планка, с=3-1010 см/с - скорость света, Νμ=6.02·1023 моль'1 - число Авогадро, Le и Ld - толщины эпидермиса и дермы, Zi=Le, z2=Le+Ld.
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к области неонатологии, и может быть использовано при проведении фототерапевтического лечения желтухи новорожденных.
Гипербилирубия (желтуха) развивается у новорожденных в результате накопления в крови, и как следствие, в тканях кожного покрова избыточного количества молекул ZZ-билирубина - токсичного пигмента, образующегося из гемоглобина в результате разрушения эритроцитов. Наиболее распространенным методом лечения гипербилирубинемии является фототерапия. При воздействии на кожу новорожденного оптическим излучением происходит изомеризация находящихся в ней молекул ZZбилирубина с образованием малотоксичных фотоизомеров - ZE-билирубин, EZ-билирубин (конфигурационные фотоизомеры) и люмирубин (LR, структурный фотоизомер). EZ-билирубин, поглощая квант излучения, в последствии также трансформируется в LR. Молекулы LR существенно более гидрофильны по сравнению с молекулами ZZ-билирубина и его конфигурационными изомерами. В следствие этого он хорошо растворяется в воде и легко выводится из организма. На место выводимого изомеризованного (трансформированного) билирубина, в свою очередь, в подкожную ткань вновь поступают из крови молекулы ZZ-билирубина, которые также подвергаются изомеризации. Лечение сопровождается периодическим забором крови пациента и продолжается до тех пор, пока уровень билирубина в крови не снизится до безопасного для пациента значения.
Для выбора разовых доз фототерапии и определения оптимального времени между процедурами при проведении курсового лечения важно иметь возможность оценки эффективности индивидуального фототерапевтического воздействия. Общепринятый способ решения этой задачи включает периодический забор крови новорожденного и измерение концентрации общего билирубина в сыворотке крови прямым фотометрированием или путем биохимического анализа [1]. Метод является длительным и болезненным для новорожденного. Кроме того, он не позволяет оценить эффективность фототерапии на ее начальном этапе, поскольку водорастворимый фотоизомер билирубина (LR) образуется крайне медленно и суммарное содержание в крови обычного и изомеризованного билирубина в течение первых часов фототерапии практически неизменно.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ определения показателя эффективности фототерапевтического воздействия при желтухе новорожденного [2], включающий определение содержания билирубина в подкожной ткани пациента непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия, определение скорости снижения содержания билирубина в начале воздействия, прерывание фототерпии не более чем через 5 ч от ее начала для определения скорости увеличения содержания билирубина и расчет показателя эффективности фототерапевтического воздействия в соответствии с полученной формулой. Данный способ правомерен только при равенстве концентраций билирубина в кожной ткани и крови новорожденного (на начальном этапе фототерапии) и динамическом равновесии между этими концентрациями в процессе фототерапии. Только при выполнении этих условий способ позволяет оценить разницу между содержанием билирубина в коже и крови пациента. Более того, эта разница зависит от ряда физиологических факторов и не связана напрямую со скоростью фотоизомеризации билирубина. Основным же фактором, определяющим эффективность и время проведения фотодинамической терапии желтухи, является скорость фотоизомеризации билирубина. Кроме того, метод применим только на начальном этапе фототерапии (до тех пор пока неизменна концентрация билирубина в крови) и не позволяет предсказать эффективность фотовоздействия до его начала, а также выбирать спектральные и энергетические параметры индивидуального фотовоздействия.
Предлагаемое изобретение направлено на решение задачи непосредственно определения скорости фотоизомеризации билирубина в любой момент времени при фототерапии неонатальной желтухи.
Сущность изобретения заключается в том, что устанавливают спектральную характеристику источника фототерапевтического излучения D(Z), в любой момент фототерапии измеряют спектр диффузного отражения света от кожи новорожденного г(Х) на основе спектрофотометра с интегрирующей сферой или с волоконно-оптическим датчиком для подвода и сбора излучения, определяют оптические параметры кожи, концентрацию билирубина путем минимизации невязки (расхождения) между измеренным спектрами диффузного отражения кожи г( λ) и рассчитываемыми на основе связи оптических параметров с г( λ) в виде
-них)=£+..(₽')”+Σ+Λ”+ΣλΛ+Σ+.ζ+ m=) m=l m=l m=l +£aS.(nst “0 +Σα«.»>δ +£+»(Ve) +Σα«.»(^δΐ) + m=l m=l m-l m=l
где β' и g - соответственно транспортный коэффициент рассеяния и фактор анизотропии рассеяния эпидермиса и дермы; ke и kd - коэффициенты поглощения эпидермиса и дермы; kt - коэффициент поглощения соединительной (обескровленной) ткани; kb - коэффициент поглощения крови; sHbO2 и sHb молярные коэффициенты поглощения окси- и деоксигемоглобина; а - поправочный коэффициент, учи
- 1 031413 тывающий эффект локализованного поглощения света кровеносными сосудами, причем β', g; ke, kd, kt, kbi, еньо2, sHb; α зависят от λ, т.е., например, g(A)=g и т.д.;. CtHb - молярная концентрация общего гемоглобина в крови; S - степень оксигенации крови, nsk - показатель преломления кожи; Bsca - транспортный коэффициент рассеяния соединительной ткани при λ0=400 нм; рМ1е - доля рассеяния Ми в общем рассеянии ткани при λ0=400 нм; x - параметр спектральной зависимости транспортного коэффициента рассеяния Ми; Le - толщина эпидермиса; /т - объемная концентрации меланина в эпидермисе; /bl - объемная концентрация капилляров в дерме; dv - средний диаметр капилляров; εΖΖ и εΖΕ (см-1/мкМ) - молярные коэффициенты поглощения фотоизомеров билирубина ΖΖ и ΖΕ; φΖΕ, φΖΖ, 9LR - квантовые выходы процессов фотоизомеризации ΖΖ^ΖΕ, ΖΕ^ΖΖ и ΖΖ^-LR соответственно; h=6.63-10-34 Дж-с - постоянная Планка; с=3-1010 см/с -скорость света; Νμ=6.02-1023 моль-1 - число Авогадро; Czz, Сж - соответственно концентрация ΖΖ- и ΖΕ-билирубина; QTB=5; a1,m - коэффициенты, зависящие от геометрических параметров оптоволоконного датчика, приведенные в таблице; 5d=[3kd(kd+e')]-1/2 - глубина проникновения света в дерму, рассчитывают распределение плотности излучения Ε(ζ, λ) по глубине кожи ζ в спектральном диапазоне фототерапевтического воздействия [λ1, λ2] с использованием определяемых оптических параметров, а скорость трансформации MLR токсичного ΖΖ-билирубина в нетоксичный и водорастворимый фотоизомер люмирубин LR определяют на основе выражения ζ2 λ2 \dz ί£(ζ,λ)Ώ(λ)ε^(λ)φΕΚ(λ)<Α ду _ dCLR _ ΕΤΒλ Z[ χ, _________________________ LR dt LdN he \ \ ’ d μ pz ρ(ζ,λ)Ώ(λ)εζζ(λ)φΖΕ(λ)ίΖλ i+fH;...............
pz Ρ(ζ,λ)Ώ(λ)εΖΕ(λ)φζζ(λ)ί/λ
Ζι Xj где СТВ=С^+СЖ - концентрация общего билирубина в ткани, Ε(ζ, λ) - плотность излучения с длиной волны λ на глубине ζ, соответствующая единичной освещенности поверхности ткани; Ώ(λ) - спектральная характеристика источника фототерапевтического излучения, λ1 и λ2 - границы спектра фототерапевтического излучения, Νμ=6.02-1023 моль-1 - число Авогадро, εΖΖ и εΖΕ (см-1/мкМ) - молярные коэффициенты поглощения фотоизомеров билирубина ΖΖ и ΖΕ; φΖΕ, φΖΖ, <pLR - квантовые выходы процессов фотоизомеризации ΖΖ^ΖΕ, ΖΕ^ΖΖ, и ΖΖ^-LR соответственно, h=6.63-10-34 Дж-с - постоянная Планка, с=3-1010 см/с - скорость света, Νμ=6.02-1023 моль-1 - число Авогадро, Le и Ld - толщины эпидермиса и дермы кожи новорожденных, z1=Le, z2=Le+Ld.
Сущность данного изобретения поясняется с помощью фиг. 1-5. На фиг. 1 представлены нормированные спектры диффузного отражения кожи, рассчитанные методом Монте-Карло (точки) и подобранные с использованием модели переноса излучения в коже (линии); 1 - гестационный возраст (ГВ)=30 недель, объемное содержаниее меланина в эпидермисе fm=2%, объемное содержание кровеносных сосудов в тканях дермы /b1=0.2%; 2-ГВ=30 недель, /т=10%, /bl=2%; 3-ГВ=40 недель, /т=2%, /bl=0.2%; 4ГВ=40 недель, /т=10%, /bl=2%.
На фиг. 2 представлены спектральные зависимости скорости образования LR в коже, восстановленные из спектров ее диффузного отражения, изображенных на фиг. 1.
На фиг. 3 сопоставлены скорости фотоизомеризации билирубина в тканях кожи на λ=490 нм, рассчитанные на основе метода Монте-Карло (ось абсцисс) для 550 реализаций модельных параметров и восстановленные из соответствующих реализаций спектров диффузного отражения кожи (ось ординат).
На фиг. 4 представлены экспериментальные (сплошные кривые) и расчетные (пунктир) спектры коэффициента диффузного отражения в норме (1) и при гипербилирубинемии (2).
На фиг. 5 представлены зависимости скорости продукции люмирубина в ткани от длины волны возбуждающего излучения, восстановленные из спектров диффузного отражения кожи, изображенных на фиг. 4.
Будем рассматривать модель кожи с двумя однородными и плоскопараллельными слоями - эпидермис и дерма [3-5]. Очевидно, что в такой среде поле излучения является горизонтально-однородным, т.е. плотность излучения Ε(ζ, λ) зависит лишь от одной вертикальной координаты ζ, отсчитываемой от поверхности среды. Полагаем, что весь билирубин находится в дерме, где сосредоточены кровеносные сосуды, и равномерно распределен по ее глубине. Скорость превращения одного изомера билирубина (А) в другой (В) на глубине ζ облучаемой ткани пропорциональна плотности излучения Ε(ζ, λ) на этой глубине, концентрации исходного изомера СА в дерме, коэффициенту поглощения света исходным изомером εΑ(λ) и квантовому выходу фотоизомеризации φΑΒ(λ) на длине волны возбуждающего излучения λ. Глубина проникновения света в кожу варьируется от долей до нескольких миллиметров в зависимости от λ [6]. В связи с этим при оценке эффективности фототерапии целесообразно рассматривать усредненную по всей толще дермы скорость фотоизомеризации:
- 2 031413
где E(z, λ) - плотность излучения с длиной волны λ на глубине z, соответствующая единичной освещенности поверхности ткани; ϋ(λ) - спектральная характеристика источника фототерапевтического излучения, λι и λ2 - границы спектра фототерапевтического излучения, CA и CB (мкМ) - молярные концентрации изомеров А и В, ca (см-1/мкМ) - молярный коэффициент поглощения изомера A, h=6.63-10-34 Дж-с - постоянная планка, с=3· 1010 см/с - скорость света, Np=6.02-1023 моль-1 - число Авогадро, Le и Ld толщины эпидермиса и дермы, z1=Le, z2=Le+Ld. Поскольку на распределение светового поля в многократно рассеивающей среде влияние оказывают не геометрические, а оптические толщины ее слоев (произведение коэффициента ослабления на геометрическую толщину), то для геометрических параметров модели кожи Le и Ld можно использовать фиксированные значения, а свободными параметрами модели считать коэффициенты поглощения и коэффициенты рассеяния слоев среды. Средняя толщина эпидермиса для кожи новорожденных составляет ~60 мкм. По причине быстрого убывания плотности излучения с глубиной его проникновения в кожу (за счет сильного поглощения меланином, гемоглобином и билирубином) фактическая толщина дермы практически не влияет на характеристики светорассеяния кожи, регистрируемые спектральным прибором, и распределение плотности излучения по ее глубине. Это позволяет рассматривать дерму кожи как полубесконечную среду, а интегрирование в формуле (1) выполнять до глубин дермы, на которых излучение практически полностью затухает (~1 мм). В связи с этим здесь далее полагаем, что Le=60 мкм, Ld=1 мм.
Длительность сеанса фототерапии напрямую зависит от скорости образования LR в кожной ткани пациента, поскольку именно этот фотопродукт билирубина быстрее всего выводится из организма. Однако квантовый выход образования LR невысок (φ^®0.001), и процесс изомеризации ZZ^LR протекает очень медленно [7, 8]. Между тем фототрансформация ΖΖθΖΕ характеризуется высоким квантовым выходом и является обратимой (φΖΕ~0.1 и φΖΖ«0.2 - для процессов ZZ^ZE и ZE^ZZ соответственно), поэтому между количествами молекул ZZ- и ZE-билирубина в зоне облучения быстро устанавливается устойчивое равновесие, при котором скорость фотоизомеризации ΖΖθΖΕ одинакова в обоих направлениях, т. е. dCZZ/St=SCZE/dt. Соотношение между концентрациями ZZ- и ZE-билирубина в условиях их фоторавновесия в соответствии с (1) задается следующим выражением:
ζ2 λ2 ζ2 λ2 czz \dz |^λ)£(λ)εζζ(λ)φΖΕ(λ)ό7λ = CZE ]dz |£(ζ,λ)Ζ)(λ)εΖΕ(λ)φζζ(λ)ό/λ, (2)
Z| λ, Z] λ.
где εΖΖ и Cze - молярные коэффициенты поглощения ZZ- и ZE-билирубина.
Из (1) и (2) вытекает выражение для скорости образования LR- MLR в любой момент времени t при фототерапии
где MLR=dCLR/dt, CTB=CZZ+CZE - концентрация общего билирубина в ткани (концентрация LR пренебрежимо мала и, кроме того, LR быстро выводится из ткани через кровеносные сосуды). При использовании узкого спектрального участка [λ1, λ2] все интегралы по λ в формуле (3) следует заменить значениями подынтегральных функций в центральной точке λ=(λ1+λ2)/2. В этом случае формула (3) дает зависимость MLR от длины волны возбуждающего излучения. Зависимости εζζ, εΖΕ, φζζ, φΖΕ и (pLR от λ, используемые в наших расчетах, взяты из работ [8, 9].
Как следует из формулы (3), для оценки скорости образования LR при фототерапии необходимо знать концентрацию в ткани общего билирубина и распределение плотности излучения по глубине ткани в спектральном диапазоне воздействующего света. Концентрацию билирубина в ткани можно опреде лять неинвазивными методами путем измерения спектральных или спектрально-пространственных характеристик диффузного отражения (ДО) ткани [3-5, 10, 11]. Измерения могут выполняться на основе как оптоволоконной техники [3-5], так и бесконтактных измерительных систем [10, 11]. Аналитические решения соответствующих прямых и обратных задач, предложенные в работах [3, 5, 10, 11], позволяют выполнять обработку данных измерений относительно определяемых параметров (концентрации билирубина) в реальном времени и с высокой точностью. Учитывая близость спектров поглощения ΖΖ- и ΖΕбилирубина [8], концентрация общего билирубина, определяемая на основе вышеотмеченных методов, будет соответствовать суммарной концентрации фотоизомеров билирубина в ткани (CTB).
Для определения плотности излучения в коже новорожденного необходимо знать ее оптические па
- 3 031413 раметры (коэффициенты поглощения и рассеяния эпидермиса и дермы). Можно использовать как приближенные методы теории переноса излучения (как, например, закон Бугера), так и наиболее точный метод Монте-Карло, который не обладает оперативностью (большое время расчета). Более оперативно информацию о оптических параметрах можно получать на основе измерений спектральных или спектрально-пространственных (при разнесении источника и приемника излучения) характеристик диффузного отражения кожи [6, 12]. Оценки оптических параметров кожи получают путем подбора (минимизации невязки) измеренного спектра диффузного отражения кожи с рассчитываемым в рамках модели переноса в ней излучения. Оперативность и точность восстановления E(z, λ) из спектра ДО достигается также и за счет использования полуаналитического метода решения уравнения переноса излучения в оптически-плотной многослойной ткани [12], позволяющего за доли секунды рассчитывать E(z, λ) и Κ(λ) в спектральных областях сильного (λ<0.6 мкм) и слабого (λ=0.6-1.0 мкм) поглощения света в ткани.
Определить CTB и E(z, λ) можно на основе относительно недорогих и коммерчески-доступных устройств - оптоволоконных спектрофотометров. В устройствах такого типа в качестве источника излучения используется дейтериво-галогеновая лампа, а в качестве приемника - ПЗС-спектрометр на дифракционной решетке. Подвод излучения от источника к ткани и доставка обратно рассеянного тканью излучения к приемнику выполняется с помощью миниатюрного волоконно-оптического датчика, в котором волокна расположены в естественной конфигурации - шесть осветительных волокон вокруг одного считывающего. Как показано в работе [5], такие измерения позволяют надежно определять концентрацию общего билирубина в кожной ткани в условиях априорной неопределенности всех параметров кожи, влияющих на потоки обратно рассеянного ей излучения. Рассмотрим возможность определения оптических параметров в тканях кожного покрова новорожденного по данным оптического зондирования кожи оптоволоконным спектрофотометром.
Аналитическая модель спектра диффузного отражения (ДО) кожи г(/), измеряемого при наличии базы между источником и приемником излучения, предложена в работе [5]. Под сигналом ДО будем понимать отношение г=Р(/)/Р0(/), где Ρ0(λ) - мощность коллимированного света, падающего на среду; Ρ(λ) - мощность диффузного излучения, выходящего с площадки на поверхности среды вне области падающего света, λ - длина волны. Модельными параметрами являются: nsk - показатель преломления кожи; Bsca -транспортный коэффициент рассеяния соединительной ткани при λ0=400 нм; pMie - доля рассеяния Ми в общем рассеянии ткани при λ0=400 нм; x - параметр спектральной зависимости транспортного коэффициента рассеяния Ми; Le - толщина эпидермиса; /т - объемная концентрации меланина в эпидермисе; /bl - объемная концентрация капилляров в дерме; dv -средний диаметр капилляров; CtHb - молярная концентрация общего гемоглобина в крови; S - степень оксигенации крови. Для целей настоящей работы учтем также присутствие ZZ- и ZE-билирубина в ткани и кровеносных сосудах дермы. Отношение концентраций общего билирубина в крови и в окружающей ткани QTB положим равным 5. В общем случае это отношение зависит от скорости фотоизомеризации билирубина и скорости диффузии билирубина через стенки кровеносных сосудов, однако учитывая малость влияния билирубина в крови на световое поле в коже по сравнению с билирубином в тканях дермы [13], для параметра QTB можно использовать фиксированное значение.
При заданных параметрах среды, моделирующей кожную ткань, оптические характеристики среды с учетом сделанных выше замечаний рассчитываются по формулам [3-5, 11]
где β' и g - транспортный коэффициент рассеяния и фактор анизотропии рассеяния эпидермиса и дермы; ke и kd - коэффициенты поглощения эпидермиса и дермы; kt - коэффициент поглощения соединительной (обескровленной) ткани [14]; kbl - коэффициент поглощения крови; aHb02 и aHb - молярные коэффициенты поглощения окси- и деоксигемоглобина [15]; α - поправочный коэффициент, учитывающий эффект локализованного поглощения света кровеносными сосудами [16]. Коэффициенты β', g; ke, kd, kt, kbl, sHb02, sHb; α зависят от длины волны, т.е., например, g(/J=g и т.д.
Связь нормированного сигнала ДО кожи с ее оптическими и структурными характеристиками в рамках используемой модели описывается следующим выражением [5]:
- 4 031413
где ai,m - коэффициенты, зависящие от геометрических параметров оптоволоконного датчика; 5d=[3kd [kd+β')]-172 - глубина проникновения света в дерму (в диффузионном приближении).
Таким образом, сигнал ДО кожи можно рассчитывать аналитически в зависимости от λ и вышеуказанных модельных параметров. Это позволяет в реальном масштабе времени проводить обработку реги стрируемых сигналов и определять все оптические и структурные параметры кожи, влияющие на плотность излучения в среде E(z, λ).
Для быстрого расчета функции E(z, λ) можно использовать и полуаналитический метод, предложенный в работе [12]. Точность такого расчета сравнима с точностью метода Монте-Карло, однако вычислительные затраты методов отличаются на несколько порядков (на персональных компьютерах со средними на сегодняшний день техническими характеристиками расчет распределения плотности излучения по глубине кожи методом [12] выполняется за миллисекунды). Зная спектральную характеристику источника фототерапевтического излучения D(/), концентрацию общего билирубина CTb в тканях дермы, распределение плотности излучения по глубине дермы E(z, λ) при единичной освещенности кожи пациента, можно по формуле (3) рассчитать скорость трансформации ZZ-билирубина в нетоксичный и водорастворимый изомер LR, обеспечиваемую конкретной фототерапевтической установкой.
Зная скорость фотоизомеризации билирубина при единичной освещенности несложно пересчитать ее скорость, соответствующую фактической освещенности E0, как Ео MLR. Следует отметить, что используя E0, изменится масштаб представления MLR, но не характер поведения MLR, который определяется спектральной характеристикой источника D(/), концентрацией общего билирубина Ctb в тканях дермы, распределением плотности излучения по глубине дермы E(z, λ) при единичной освещенности кожи пациента. Другими словами, вполне можно обходится масштабом представления MLR с использованием единичной освещенности. При этом не требуется проводить измерения E0, что, в свою очередь, упрощает измерительную систему по предлагаемому способу.
Оценим точность определения скорости изомеризации билирубина в кожной ткани на основе результатов численных решений уравнения переноса излучения в среде, моделирующей кожу. Рассматривалась двухслойная модель кожи, оптические характеристики которой описываются формулами (4)-(9). Толщина эпидермиса и концентрация общего гемоглобина в крови полагались фиксированными Le=60 мкм, CtHb=2.3 мМ. Параметры светорассеяния слоев Bsca, pMie и x задавались в соответствии с экспериментальными данными для кожи новорожденных с гестационным возрастом (ГВ) от 20 недель и более [17]: Bsca=2.35-9.96 мм-1, pMie=1, x=1.6-3.0. Концентрация общего билирубина в крови QtbCtb варьировалась в диапазоне 20-500 мкМ, соотношение между концентрациями изомеров билирубина в крови и окружающей ткани в диапазоне Cze/Czz=0-1. Для вариаций других модельных параметров выбраны диапазоны, характерные для умеренно пигментированной кожи новорожденных [14, 18]: /m=1-16%, /bl=0.23%, S=20-98%, dv=5-30 мкм, ^=1.4-1.5.
Сигнал ДО среды rMC(/) рассчитывался методом Монте-Карло [19] как отношение суммарного веса фотонов, вылетевших из круговой приемной площадки на поверхности среды, к общему весу всех фотонов, введенных в среду в пределах осветительной площадки. Диаметр осветительной и приемной площадок задавался равным 0.8 мм, расстояние между их центрами 0.83 мм. Коэффициенты a^m выражения (10), отвечающие такой геометрии эксперимента, приведены в таблице. Плотность излучения на глубине среды z рассчитывалась путем суммирования веса всех фотонов, пролетевших через уровень z во всех направлениях.
Модельные параметры х^В^, pMie, x, Cze, Czz, /m, /bl, S, dv, nsk) восстанавливались из нормированных спектров ДО кожи oMC^)=rMC^)/rMC^ref), где λ=450-750 нм и /ref=750 нм, путем поиска минимального отклонения ω^(λ) от аналогичных аналитических спектров ω(λ)=^λ)^(λ^ί), рассчитываемых по формулам (4)-(10), т.е. путем минимизации невязки. Спектр omC(/)) не зависит от числовых апертур волокон и на практике определяется.
Коэффициенты формулы (10) для расчета сигнала ДО кожи
- 5 031413
путем сопоставления относительных спектральных зависимостей сигналов ДО кожи и белого диффузного отражателя [5].
На фиг. 1, 2 представлены примеры определения скорости изомеризации билирубина в кожной ткани MLR по спектру ДО кожи. Спектры omc(/J соответствуют одному и тому же содержанию изомеров билирубина в ткани (CTB=40 мкМ, CZE/CZZ=0.5) и различному содержанию других хромофоров кожи (гемоглобина и меланина). Для оценки влияния ГВ новорожденного расчет omc(/J выполнен при двух значениях параметров светорассеяния кожи, соответствующих ГВ 30 недель (Bsca=4.22 мм-1, pMie=1, х=2.1) и 40 недель (Bsca=8.04 мм-1, pMie=1, х=1.7) [17]. Другие модельные параметры, отвечающие представленным спектрам, имеют следующие значения: S=75%, dv=18 мкм, nsk=1.45. Минимизация невязки между численными omc(/J и аналитическими ω(λ) спектрами ДО кожи выполнялась методом ЛевенбергаМарквардта [20]. Исходные спектры oMC(/J и спектры ω(λ), рассчитанные по формулам (4)-(10) при восстановленных модельных параметрах х , представлены на фиг. 1. Распределения плотности излучения по глубине кожи и длине волны света рассчитывались в соответствии с найденными значениями х методом, описанным в работе [12]. Освещенность кожи полагалась независящей от λ и равной 1 мВт/см2. Спектральные зависимости Mlr(/), рассчитанные по формуле (3) при истинных (соответствующих спектру ω^(λ)) и восстановленных значениях CTB и E(z, λ), сопоставлены на фиг. 2. Видно, что заявляемый способ позволяет получать достаточно точные оценки Mlr(/) в спектральной области поглощения света изомерами билирубина (450-530 нм).
Результаты, представленные на фиг. 2, демонстрируют существенную зависимость эффективности фототерапии от ГВ и пигментации кожи новорожденного. Экранирующее влияние меланина и гемоглобина проявляется в уширении спектра Mlr(/) и снижении скорости изомеризации билирубина. Влияние ГВ не приводит к существенному изменению формы спектра Mlr(/), однако влияет на абсолютные значения Mlr(/). Причиной такого влияния является увеличение плотности коллагеновых волокон соединительной ткани с возрастом новорожденного [17], приводящее к увеличению доли обратно рассеянного кожей светового потока по сравнению с потоком, поглощенным внутри кожи.
Аналогичные численные эксперименты по восстановлению MLR из спектров omc(/J проведены для 550 случайных реализаций модельных параметров. На фиг. 3 сопоставлены истинные MLR и восстановленные M LR значения скорости образования LR в среде, моделирующей кожу, при освещенности среды 1 мВт/см2 и длине волны воздействующего излучения 490 нм. Среднеквадратичное отклонение M*LR от линии регрессии M LR=MLR составляет 0.25 нМ/с, коэффициент корреляции между MLR и M LK - 0.988.
Представляло интерес экспериментально опробовать разработанный метод. Для этого использовались спектры ДО кожи новорожденных, полученные в работе [21] на основе спектрофотометра с интегрирующей сферой. В этом случае апертура сбора обратно рассеянных средой фотонов соответствует всей площади среды, охватываемой входным отверстием интегрирующей сферы. Аналитическая модель ДО кожи, отвечающая такой геометрии эксперимента, предложена нами в работе [11]. Данная модель позволяет рассчитывать ДО кожи как функцию толщины эпидермиса и оптических параметров (коэффициента поглощения и транспортного коэффициента рассеяния) эпидермиса и дермы. Спектральные зависимости оптических параметров кожи описываются формулами (5)-(9).
Минимизация невязки между экспериментальными и аналитическими спектрами ДО кожи позволяет оценить ее оптические параметры в рамках используемой модели. Экспериментальные и аналитические спектры ДО сопоставлены на фиг. 4. Видно, что используемая модель достаточно хорошо описывает экспериментальные данные. Концентрации общего билирубина в тканях дермы, полученные по экспериментальным спектрам ДО пяток новорожденных в норме и при гипербилирубинемии, имеют значения 5.8 и 50.2 мкМ. Отношение этих концентраций (0.11) примерно совпадает с отношением концентраций сывороточного билирубина (0.12) для испытуемых новорожденных [21].
Зависимости скорости продукции LR в тканях дермы от длины волны возбуждающего излучения, рассчитанные в соответствии с восстановленными оптическими параметрами кожи новорожденных, приведены на фиг. 5. Видно, что функции Mlr(/), полученные по экспериментальным данным, достаточно хорошо согласуются с результатами их моделирования (фиг. 2).
Полученные значения MLR позволяют оценить освещенность кожи новорожденных, необходимую для эффективной фототерапии. Известно, что клинический эффект фототерапии достигается при сниже
- 6 031413 нии уровня билирубина в течение At=4-6 ч на 34 мкМ [1]. Допустим, изменение концентрации ZZбилирубина в тканях кожи, обусловленное его продукцией в крови, за это время составляет ACZZ. Значение ACZZ можно определить на основе неинвазивных измерений концентрации общего билирубина в коже пациента до начала фототерапии [3-5, 12, 13]. Тогда в предположении динамического равновесия между концентрациями билирубина в кожной ткани и крови освещенность кожи на начальном этапе фототерапии должна удовлетворять очевидному условию
Фо> [(34 mkM+ACzz)/MlrA/]-1 мВт/см2. (11)
В качестве примера рассмотрим ситуацию, соответствующую спектру 2 на фиг. 5. Пусть для облучения кожи новорожденного используется свет с λ=484 нм (в этом случае достигается наибольшая эффективность фототерапии). Соответствующее значение MLrA) составляет 11.25 мкМ/л. Тогда, если за 5 ч до начала фототерапии концентрация ZZ-билирубина в ткани увеличилась, например, на 15 мкМ, то освещенность кожи пациента в соответствии с условием (11) должна быть не менее 0.87 мВт/см2. Таким образом, в качестве показателя эффективности фототерапевтического воздействия предполагается использование самой скорости преобразования токсичного ZZ-билирубина в тканях кожи в его малотоксичный и водорастворимый фотоизомер люмирубин.
Представленные результаты позволяют говорить о возможности неинвазивного мониторинга эффективности фотоизомеризации билирубина при фототерапии неонатальной желтухи. Следует отметить, что неинвазивные измерения CTb, проводимые через некоторые временные промежутки в течение фототерапии, не дают адекватной информации о скорости снижения концентрации ZZ-билирубина в ткани и крови, поскольку концентрация CTb может изменяться как за счет процесса фотоизомеризации билирубина в ткани, так и за счет поступления билирубина из кровеносных сосудов в окружающую ткань. Оценить раздельное влияние этих факторов на измеряемые значения CTb не представляется возможным. Что касается предлагаемого способа, то он позволяет определять скорость снижения ZZ-билирубина в ткани, обусловленную непосредственно процессом его фотоизомеризации. Причем измерения этой скорости могут выполняться в начале фототерапии, что позволяет выбирать оптимальную освещенность кожи конкретного пациента с учетом ее структурно-морфологических особенностей.
Как отмечено в [2], скорость поступления билирубина из крови в подкожную ткань, равная скорости его изомеризации, определяется значением AC, где AC - показатель эффективности фототерапевтического воздействия, равный разности содержания билирубина в подкожной ткани перед началом фототерапевтического воздействия и содержанием билирубина в подкожной ткани в момент прерывания фототерапевтического воздействия. Другими словами, скорость изменения концентрации билирубина равна скорости изомеризации, т.е. скорости превращения токсичного билирубина в легковыводимый нетоксичный.
Таким образом, предлагается в качестве показателя эффективности фототерапевтического воздействия при желтухе новорожденных использовать контроль концентрации билирубина через скорости преобразования токсичного ZZ-билирубина в тканях кожи в его малотоксичный и водорастворимый фотоизомер люмирубин. Фактически, таким образом, осуществляется эквивалентный общепринятому контроль показателей при лечении фототерапией желтухи новорожденных.
Внедрение предлагаемой методики позволит определять скорость превращения билирубина в люмирубин оперативно и неинвазивно. Более того, с использованием предлагаемого способа можно выбирать оптимальную освещенность кожи конкретного пациента с учетом ее структурно-морфологических особенностей. При этом отпадает и необходимость взятия проб крови в разные моменты времени.
Источники информации, принятые во внимание.
1. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation/American academy of pediatrics//Pediatrics, 2004, v. 114, № 1, p. 297-316.
2. Патент РФ № 2054181; G01N33/72; 10.02.1996.
3. Лысенко С.А., Кугейко М.М. Регрессионный подход к неинвазивному определению билирубина в крови новорожденных//Журн. прикл. Спектр, 2012, т. 79, № 3. с. 403-410.
4. Лысенко С.А., Кугейко М.М. Метод оперативной количественной интерпретации спектральнопространственных профилей диффузного отражения биологических тканей//Оптика и спектр, 2013, т. 114, № 2, с. 105-114.
5. Лысенко С.А. Аналитическая модель спектра диффузного отражения кожной ткани/С.А. Лысенко, М.М. Кугейко, В.А. Фираго, А.Н. Собчук//Квант, электроника, 2014, т. 44, № 1, с. 69-75.
6. Лысенко С.А., Кугейко М.М., Лисенкова A.M. Неинвазивное определение спектральной глубины проникновения света в кожу//Оптика и спектр, 2013, т. 115, № 5, с. 184-191.
7. Greenberg J.W. Wavelength dependence of the quantum yield for the structural isomerization of bilirubin/J.W. Greenberg, V. Malhotra, J.F. Ennever//Photochem. Photobiol. 1987,. vol. 46, №. 4, p. 453-456.
8. Quantum yields for laser photocyclization of bilirubin in the presence of human serum albumin. Dependence of quantum yield on excitation wavelength/A.F. McDonagh [et. al.]//Photochem. Photobiol. 1989, vol. 50, № 3, p. 305-319.
9. Agati G. Quantum yield and skin filtering effects on the formation rate of lumirubin/G. Agati, F. Fusi//J.
- 7 031413
Photochem. Photobiol. B: Biol. 1993, vol. 18, № 2, 3, p. 197-203.
10. Лысенко С.А., Кугейко М.М. Метод оперативной количественной интерпретации мультиспектральных изображений биологических тканей/С.А. Лысенко, М.М. Кугейко//Оптика и спектр, 2013, т. 115, № 4, с. 148-157.
11. Лысенко С.А., Кугейко М.М. Бесконтактная диагностика биопараметров кожи и крови на основе аппроксимирующих функций для потоков рассеянного кожей излучения//Квант, электроника, 2014, т. 44, № 3, с. 252-258.
12. Лысенко С.А. Метод расчета характеристик световых полей в задачах оптической диагностики и персонифицированной терапии биологических тканей/С.А. Лысенко, М.М. Кугейко//Журн. прикл. спектр., 2013, т. 80, № 2, с. 273-280.
13. Kumar A.S., Clark J., Beyette F.R. Clinical system model for monitoring the physiological status of jaundice by extracting bilirubin components from skin diffuse reflectance spectra//Proc. of SPIE, 2009, v. 7169, p. 716908-1-12.
14. Jacques S.L. Skinoptics//Oregon, Oregon Medical Laser Center Monthly News. 1998. [Electronic resource]. - Mode of access: http://omlc.org/news/jan98/skinoptics.html.-Date of access: 23.01.2015.
15. Prahl S.A. Optical absorption of hemoglobin//Oregon Medical Laser Center [Electronic resource]. Mode of access: http://omlc.org/spectra/hemoglobin. - Date of access: 23.01.2015.
16. van Veen, R.L.P., Verkruysse W., Sterenborg H.J.C.M. Diffuse-reflectance spectroscopy from 500 to 1060 nm by correction for inhomogeneously distributed absorbers//Opt. Lett. 2002, v. 27, № 4, p. 246-248.
17. Transcutaneous Optical Measurement of Hyperbilirubinemia in Neonates [Electronic resource]/I. Saidi.
PhD thesis. - Houston, Texas, Rice University. 1992. - Mode of access:
http://scholarship.rice.edu/handle/1911/19082. - Date of access: 24.07.2014.
18. Laser treatment of port wine stains: therapeutic outcome in relation to morphological parameters/E.I. Fiskerstrand [et. al.]//British J. Dermatol. 1996, vol. 134, № 6, p. 1039-1043.
19. Wang L., Jacques S.L., Zheng L. MCML - Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues//Computers Methods and Programs in Bio-medicine. 1995, № 47, p. 131-146.
20. Numeric recipes. The art of scientific computing. Third edition/W.H. Press [et. al.]. -New York: Cambridge University Press, 2007. p. 801-806.
21. In vivo spectroscopy of newborn skin reveals more than a bilirubin index/L.L. Randeberg [et. al.]//Acta Paediatrica. 2005, vol. 94, № 1, p. 65-71.
The invention relates to the field of medicine, in particular to the field of neonatology, and can be used when conducting phototherapeutic treatment of neonatal jaundice. Aimed at solving the problem of directly determining the rate of photoisomerization of bilirubin at any time during phototherapy of neonatal jaundice. The task is achieved by installing a spectral characteristic of a source of phototherapeutic radiation ϋ (λ), at any time phototherapy measure the diffuse reflection of light from the skin of the newborn τ (λ) based on a spectrophotometer with an integrating sphere or a fiber-optic sensor to supply and collect radiation , determine the optical parameters of the skin, the concentration of bilirubin by minimizing the residuals (discrepancies) between the measured diffuse reflectance spectra of the skin g (/) and the calculated values of the min τ (λ) based on the coupling of optical parameters, calculate the radiation density distribution Ε (ζ, λ) over the skin depth ζ in the spectral range of phototherapeutic effects [λχ, λ 2 ] in accordance with the optical parameters determined for it, and the transformation rate of toxic ZZ- bilirubin in non-toxic and water-soluble photoisomer lumirubin LR is determined on the basis of the expression 2 pz ί ^ ζ, λΙΏ ^ εζζ ^ Ιφ ^ ζλ ^ λ dCrR _ ΤΒ λ | χ, _______________________________ dt L Ν he \ 'd μ Ρζρ (ζ, λ) Ζ) (λ) ε ζζ (λ) φ ΖΕ (λ) ό / λ λ |
031413 Bl 1 + X -----------------------] dz ^ (ζΑΙΏ / λΙε ^ λ ^ / λ ^ λ
Σ } λ} where ε ζζ and ε ΖΕ (cm _1 / μM) are the molar absorption coefficients of the photo isomers of bilirubin and ΖΕ; φΖΕ, φζζ, (pLR - quantum yields processes photoisomerization ΖΖ-> ZE, ZE-> ZZ and ZZ-> LR, respectively, h = 6.63-10 'J-34 s - Planck's constant, c = 3.10 to 10 cm / s - speed of light, Νμ = 6.02 · 10 23 mol ' 1 - Avogadro number, Le and L d - thickness of the epidermis and dermis, Zi = L e , z 2 = L e + L d .
The present invention relates to the field of medicine, in particular to the field of neonatology, and can be used when conducting phototherapeutic treatment of neonatal jaundice.
Hyperbilirubia (jaundice) develops in newborns as a result of accumulation in the blood and, as a result, in the skin tissues of an excess of ZZ-bilirubin molecules - a toxic pigment formed from hemoglobin as a result of the destruction of red blood cells. The most common treatment for hyperbilirubinemia is phototherapy. When a newborn is exposed to the skin by optical radiation, isomerization of the Z Z bilirubin molecules present in it with the formation of low-toxic photo isomers - ZE-bilirubin, EZ-bilirubin (configuration photo isomers) and Lumirubin (LR, structural photo isomer). EZ-bilirubin, absorbing a quantum of radiation, later also transformed into LR. LR molecules are significantly more hydrophilic than ZZ-bilirubin molecules and its configurational isomers. As a result, it dissolves well in water and is easily excreted from the body. In place of the excreted isomerized (transformed) bilirubin, in turn, the ZZ-bilirubin molecules, which also undergo isomerization, are reintroduced into the subcutaneous tissue from the blood. The treatment is accompanied by periodic blood sampling of the patient and continues until the level of bilirubin in the blood drops to a safe value for the patient.
To select single doses of phototherapy and determine the optimal time between procedures during a course of treatment, it is important to be able to assess the effectiveness of individual phototherapy effects. The generally accepted way to solve this problem includes the periodic collection of the blood of a newborn and the measurement of total serum bilirubin concentration by direct photometry or by biochemical analysis [1]. The method is long and painful for the newborn. In addition, it does not allow to evaluate the effectiveness of phototherapy at its initial stage, since the water-soluble photoisomer of bilirubin (LR) is formed extremely slowly and the total blood levels of normal and isomerized bilirubin during the first hours of phototherapy are almost unchanged.
The closest to the claimed invention is a method for determining the effectiveness of phototherapy effects on jaundice of a newborn [2], including determining the content of bilirubin in the subcutaneous tissue of a patient immediately before the start of phototherapy, determining the rate of decrease in the content of bilirubin at the beginning of exposure, interrupting photothermia no more than 5 hours from its beginning to determine the rate of increase in the content of bilirubin and the calculation of the indicator of the effectiveness of phototherapy nical influence, in accordance with the obtained formula. This method is valid only with equal concentrations of bilirubin in the skin tissue and blood of the newborn (at the initial stage of phototherapy) and the dynamic equilibrium between these concentrations in the process of phototherapy. Only when these conditions are met, the method allows to estimate the difference between the content of bilirubin in the skin and the patient's blood. Moreover, this difference depends on a number of physiological factors and is not directly related to the rate of photoisomerization of bilirubin. The main factor determining the effectiveness and time of photodynamic therapy of jaundice is the rate of bilirubin photoisomerization. In addition, the method is applicable only at the initial stage of phototherapy (as long as the concentration of bilirubin in the blood is unchanged) and does not allow to predict the effectiveness of a photo exposure before it starts, as well as to choose the spectral and energy parameters of an individual photo exposure.
The present invention is directed to solving the problem of directly determining the rate of photoisomerization of bilirubin at any time during phototherapy of neonatal jaundice.
The essence of the invention is to establish the spectral characteristic of the source of phototherapeutic radiation D (Z), at any time phototherapy measure the spectrum of diffuse reflection of light from the skin of the newborn g (X) on the basis of a spectrophotometer with an integrating sphere or fiber optic sensor for supplying and collecting radiation, determine the optical parameters of the skin, the concentration of bilirubin by minimizing the residuals (discrepancies) between the measured diffuse reflectance spectra of the skin g (λ) and calculated on the basis of optical parameters with g (λ) in the form
-one) = £ + .. (₽ ') ”+ Σ + Λ” + ΣλΛ + Σ + .ζ + m =) m = lm = lm = l + £ a S. ( n st “0 + Σ α " . "> Δ + £ +" (Ve) + Σ α "." (^ Δ ) + m = lm = l ml m = l
where β 'and g are respectively the transport scattering coefficient and the scattering anisotropy factor of the epidermis and dermis; k e and k d are the absorption coefficients of the epidermis and dermis; k t is the absorption coefficient of connective (bloodless) tissue; k b - blood absorption coefficient; s HbO2 and s Hb are the molar absorption coefficients of hydroxy and deoxyhemoglobin; a - correction factor, teach
- 1 031413 melting effect of localized absorption of light by blood vessels, with β ', g; k e , k d , k t , kbi, eno2, s Hb ; α depend on λ, i.e., for example, g (A) = g, etc .; C tH b - the molar concentration of total hemoglobin in the blood; S is the degree of blood oxygenation, n sk is the index of refraction of the skin; B sca is the transport coefficient of connective tissue scattering at λ 0 = 400 nm; p M1e is the proportion of Mie scattering in the total tissue scattering at λ 0 = 400 nm; x is the parameter of the spectral dependence of the transport coefficient of dispersion Mi; L e is the thickness of the epidermis; / t is the volume concentration of melanin in the epidermis; / bl is the volume concentration of capillaries in the dermis; d v - the average diameter of the capillaries; ε ΖΖ and ε ΖΕ (cm -1 / μM) are the molar absorption coefficients of the photo isomers of bilirubin ΖΖ and ΖΕ; φΖΕ, φΖΖ, 9LR - quantum outputs of photoisomerization processes ΖΖ ^ ΖΕ, ΖΕ ^ ΖΖ and ΖΖ ^ -LR, respectively; h = 6.63-10 -34 Js - Planck's constant; c = 3-10 10 cm / s is the speed of light; Νμ = 6.02-10 23 mol -1 is the Avogadro number; Czz, LF - respectively the concentration of ΖΖ-and ΖΕ-bilirubin; Q TB = 5; a 1 , m are coefficients depending on the geometrical parameters of the fiber optic sensor, given in the table; 5 d = [3k d (k d + e ')] -1/2 is the depth of penetration of light into the dermis, calculate the radiation density distribution Ε (, λ) over the skin depth ζ in the spectral range of phototherapeutic effects [λ 1 , λ 2 ] using the determined optical parameters, and the rate of transformation of M LR of toxic б-bilirubin into a non-toxic and water-soluble photoisomer of lumirubin LR is determined based on the expression ζ 2 λ 2 \ dz £ ((, λ) Ώ (λ) ε ^ (λ) φ ΕΚ (λ) <Α do _ dC LR _ ε ΤΒ λ Z [χ, _________________________ LR dt L d N he \ \ 'd μ pz ρ (ζ, λ) Ώ (λ) ε ζζ (λ) φ ΖΕ (λ ) ίΖλ i + fH; ...............
pz Ρ (ζ, λ) Ώ (λ) ε ΖΕ (λ) φ ζζ (λ) ί / λ
Ζι Xj where C TB = C * F + C - the concentration of total bilirubin in the tissue, Ε (ζ, λ) - density of radiation with a wavelength λ at a depth ζ, corresponding illumination unit tissue surface; Ώ (λ) is the spectral characteristic of the source of phototherapeutic radiation, λ1 and λ2 are the boundaries of the spectrum of phototherapeutic radiation, Νμ = 6.02-10 23 mol -1 is the Avogadro number, εΖΖ and εΖΕ (cm -1 / μM) are the molar absorption coefficients of bilirubin photo isomers and ΖΕ; φΖΕ, φ ΖΖ , <p LR - quantum outputs of photoisomerization processes ΖΖ ^ ΖΕ, ΖΕ ^ ΖΖ, and ΖΖ ^ -LR, respectively, h = 6.63-10 -34 Js - Planck's constant, c = 3-10 10 cm / c is the speed of light, Νμ = 6.02-10 23 mol -1 is the Avogadro number, L e and L d are the thicknesses of the epidermis and dermis of the skin of newborns, z 1 = L e , z 2 = L e + L d .
The essence of the present invention is explained using FIG. 1-5. FIG. 1 shows the normalized diffuse reflectance spectra of the skin, calculated by the Monte Carlo method (points) and selected using the model of radiation transfer in the skin (line); 1 - gestational age (HB) = 30 weeks, the volume content of melanin in the epidermis is f m = 2%, the volume content of blood vessels in the tissues of the dermis / b1 = 0.2%; 2-GV = 30 weeks, / t = 10%, / bl = 2%; 3-GV = 40 weeks, / t = 2%, / bl = 0.2%; 4GV = 40 weeks, / t = 10%, / bl = 2%.
FIG. 2 shows the spectral dependences of the LR formation rate in the skin, reconstructed from the diffuse reflectance spectra shown in FIG. one.
FIG. Figure 3 compares the photoisomerization rate of bilirubin in skin tissues at λ = 490 nm, calculated on the basis of the Monte Carlo method (abscissa axis) for 550 realizations of model parameters and reconstructed from the corresponding realizations of the diffuse reflectance spectra of the skin (ordinate axis).
FIG. 4 shows the experimental (solid curves) and calculated (dashed) spectra of the diffuse reflection coefficient in the norm (1) and in hyperbilirubinemia (2).
FIG. Figure 5 shows the dependences of the lumirubin production rate in tissue on the excitation radiation wavelength, recovered from the diffuse reflectance spectra of the skin depicted in FIG. four.
We will consider a skin model with two homogeneous and plane-parallel layers - the epidermis and the dermis [3-5]. It is obvious that in such an environment the radiation field is horizontally homogeneous, i.e. radiation density Ε (ζ, λ) depends only on one vertical coordinate, measured from the surface of the medium. We believe that all bilirubin is located in the dermis, where blood vessels are concentrated, and is evenly distributed throughout its depth. The rate of transformation of one isomer bilirubin (A) to another (B) at a depth ζ irradiated tissue proportional Ε radiation density (ζ, λ) at this depth, the concentration of the starting isomer C A in the dermis, the absorption coefficient of light source isomer ε Α (λ) and photoisomerization quantum yield φ ΑΒ (λ) at the wavelength of the excitation radiation λ. The depth of penetration of light into the skin varies from fractions to a few millimeters depending on λ [6]. In this regard, when assessing the effectiveness of phototherapy, it is advisable to consider the photoisomerization rate averaged over the entire thickness of the dermis:
- 2 031413
where E (z, λ) is the radiation density with a wavelength λ at a depth z, corresponding to a single illuminance of the fabric surface; ϋ (λ) is the spectral characteristic of the source of phototherapeutic radiation, λι and λ 2 are the boundaries of the spectrum of phototherapeutic radiation, C A and C B (µM) are the molar concentrations of A and B isomers, c a (cm -1 / µM) is the molar absorption coefficient isomers A, h = 6.63-10 -34 J-s - constant bar, s = 3 · 10 10 cm / s - the speed of light, Np = 6.02-10 23 mol -1 - Avogadro number, L e and L d of epidermis thickness and the dermis, z 1 = L e , z 2 = L e + L d . Since the distribution of the light field in a multiple-scattering medium is influenced not by the geometric, but by the optical thickness of its layers (the product of the attenuation coefficient on the geometric thickness), for the geometric parameters of the skin model Le and Ld, you can use fixed values, and the free parameters of the model are absorption coefficients and scattering coefficients of medium layers. The average thickness of the epidermis for the skin of newborns is ~ 60 microns. Due to the rapid decrease in radiation density with the depth of its penetration into the skin (due to the strong absorption by melanin, hemoglobin and bilirubin), the actual thickness of the dermis practically does not affect the light scattering characteristics of the skin recorded by the spectral device and the distribution of the radiation density over its depth. This allows us to consider the dermis of the skin as a semi-infinite medium, and the integration in the formula (1) can be performed to the depths of the dermis, where the radiation is almost completely damped (~ 1 mm). In this regard, here we further assume that Le = 60 μm, Ld = 1 mm.
The duration of a phototherapy session directly depends on the rate of LR formation in the patient’s skin tissue, since it is this photoproduct of bilirubin that is most rapidly excreted from the body. However, the quantum yield of LR formation is low (φ ^ ®0.001), and the ZZ ^ LR isomerization process proceeds very slowly [7, 8]. Meanwhile phototransformation ΖΖθΖΕ characterized by a high quantum yield and is reversible (φ ΖΕ ~ 0.1 and φ ΖΖ «0.2 - ZZ processes for ^ ZE and ZE ^ ZZ respectively), so that between the amounts ZZ- molecules and ZE-bilirubin in the irradiation zone is rapidly established stable the equilibrium in which the photoisomerization rate ΖΖθΖΕ is the same in both directions, that is, dC ZZ / St = SC ZE / dt. The ratio between the concentrations of ZZ-and ZE-bilirubin in terms of their photoequilibrium in accordance with (1) is given by the following expression:
the z 2 lambda 2 the z 2 lambda 2 c zz \ dz | ^ λ) £ (λ) ε ζζ (λ) φ ΖΕ (λ) ό7λ = C ZE] dz | £ (ζ, λ) Ζ) (λ) ε ΖΕ (λ) φ ζζ (λ) / λ, (2)
Z | λ, Z] λ.
where ε ΖΖ and Cze - molar absorption coefficients and ZZ- ZE-bilirubin.
From (1) and (2) follows the expression for the rate of formation of LR- M LR at any moment of time t during phototherapy
where M LR = dC LR / dt, C TB = C ZZ + C ZE is the concentration of total bilirubin in the tissue (the concentration of LR is negligible and, moreover, LR is rapidly removed from the tissue through the blood vessels). When using a narrow spectral region [λ 1 , λ 2 ], all integrals with respect to λ in formula (3) should be replaced by the values of integrand functions at the central point λ = (λ 1 + λ 2 ) / 2. In this case, formula (3) gives the dependence of M LR on the wavelength of the exciting radiation. Depending ε ζζ, ε ΖΕ, φ ζζ , φ ΖΕ and (p LR from lambda, used in our calculations, taken from [8, 9].
As follows from formula (3), to estimate the rate of LR formation during phototherapy, it is necessary to know the concentration of total bilirubin in the tissue and the distribution of radiation density over the depth of the tissue in the spectral range of the incident light. The concentration of bilirubin in the tissue can be determined by non-invasive methods by measuring the spectral or spectral-spatial characteristics of the diffuse reflection (DL) of the tissue [3-5, 10, 11]. Measurements can be made on the basis of both fiber optic technology [3-5] and contactless measuring systems [10, 11]. Analytical solutions of the corresponding direct and inverse problems proposed in [3, 5, 10, 11] allow the processing of measurement data relative to the determined parameters (bilirubin concentration) in real time and with high accuracy. Given the proximity of the absorption spectra of ΖΖ-and ΖΕ bilirubin [8], the concentration of total bilirubin, determined on the basis of the above-mentioned methods, will correspond to the total concentration of photo-isomers of bilirubin in tissue (CTB).
To determine the density of radiation in the skin of a newborn, it is necessary to know its optical parameters.
- 3 031413 measurements (absorption and scattering coefficients of the epidermis and dermis). It is possible to use both approximate methods of radiation transfer theory (such as, for example, the Bouguer law) and the most accurate Monte Carlo method, which does not have efficiency (long calculation time). More efficiently, information on optical parameters can be obtained from measurements of spectral or spectral-spatial (with separation of the source and radiation receiver) characteristics of the diffuse reflection of the skin [6, 12]. Estimates of the optical parameters of the skin are obtained by selecting (minimizing the discrepancy) of the measured spectrum of diffuse reflection of the skin with the radiation calculated in the framework of the radiation transfer model. The efficiency and accuracy of recovery of E (z, λ) from the spectrum of DO is also achieved by using a semi-analytical method for solving the radiation transfer equation in optically dense multilayer fabric [12], which allows calculating E (z, λ) and Κ (λ ) in the spectral regions of strong (λ <0.6 μm) and weak (λ = 0.6-1.0 μm) light absorption in the tissue.
C TB and E (z, λ) can be determined on the basis of relatively inexpensive and commercially available devices - fiber optic spectrophotometers. In devices of this type, a deutero-halogen lamp is used as a radiation source, and a CCD spectrometer on a diffraction grating is used as a receiver. Supply of radiation from the source to the tissue and delivery of radiation backscattered by the tissue to the receiver is performed using a miniature fiber-optic sensor, in which the fibers are arranged in a natural configuration - six illumination fibers around one reader. As shown in [5], such measurements reliably determine the concentration of total bilirubin in the skin tissue under conditions of a priori uncertainty of all skin parameters affecting the back-scattered radiation fluxes. Consider the possibility of determining the optical parameters in the tissues of the skin of a newborn using optical fiber sensing data with a fiber-optic spectrophotometer.
An analytical model of the diffuse reflection spectrum (DO) of the skin g (/), measured when there is a base between the source and the radiation receiver, was proposed in [5]. The signal DO will be understood as the relation r = Р (/) / Р 0 (/), where Ρ 0 (λ) is the power of collimated light incident on the medium; Ρ (λ) is the power of diffuse radiation emerging from a platform on the surface of the medium outside the region of incident light; λ is the wavelength. Model parameters are: n sk - the refractive index of the skin; B sca - transport coefficient of connective tissue scattering at λ 0 = 400 nm; p Mie is the proportion of Mie scattering in the total tissue scattering at λ 0 = 400 nm; x is the parameter of the spectral dependence of the transport coefficient of dispersion Mi; L e is the thickness of the epidermis; / t is the volume concentration of melanin in the epidermis; / bl is the volume concentration of capillaries in the dermis; d v is the average diameter of the capillaries; C tH b - the molar concentration of total hemoglobin in the blood; S is the degree of blood oxygenation. For the purposes of this work, we also take into account the presence of ZZ-and ZE-bilirubin in the tissue and blood vessels of the dermis. The ratio of total bilirubin concentrations in the blood and in the surrounding tissue Q TB is set to 5. In general, this ratio depends on the photoisomerization rate of bilirubin and the diffusion rate of bilirubin through the walls of blood vessels, but considering the small effect of bilirubin in the blood on the light field in the skin compared to bilirubin in dermal tissue [13], for the Q TB parameter, a fixed value can be used.
Given the parameters of the medium that simulates skin tissue, the optical characteristics of the medium, taking into account the above observations, are calculated by the formulas [3-5, 11]
where β 'and g are the transport scattering coefficient and the scattering anisotropy factor of the epidermis and dermis; k e and k d are the absorption coefficients of the epidermis and dermis; k t is the absorption coefficient of connective (bloodless) tissue [14]; k bl - blood absorption coefficient; a Hb02 and a Hb are the molar absorption coefficients of hydroxy and deoxyhemoglobin [15]; α is a correction factor that takes into account the effect of localized light absorption by blood vessels [16]. Coefficients β ', g; k e , k d , k t , k bl , s Hb02 , s Hb ; α depend on the wavelength, that is, for example, g (/ J = g, etc.
The relationship of the normalized signal TO skin with its optical and structural characteristics within the model used is described by the following expression [5]:
- 4 031413
where ai, m are coefficients depending on the geometrical parameters of the fiber optic sensor; 5 d = [3k d [kd + β ')] -172 is the depth of penetration of light into the dermis (in the diffusion approximation).
Thus, the skin BEFORE signal can be calculated analytically depending on λ and the above model parameters. This allows real-time processing of the recorded signals and determining all the optical and structural parameters of the skin that affect the radiation density in the medium E (z, λ).
To quickly calculate the function E (z, λ), the semi-analytical method proposed in [12] can be used. The accuracy of such a calculation is comparable to the accuracy of the Monte-Carlo method, however, the computational costs of the methods differ by several orders of magnitude (on personal computers with average technical characteristics to date, the calculation of the radiation density distribution over the skin depth is done in milliseconds). Knowing the spectral characteristic of the source of phototherapeutic radiation D (/), the concentration of total bilirubin C T b in the tissues of the dermis, the distribution of radiation density over the depth of the dermis E (z, λ) with a single illumination of the patient's skin, one can calculate the rate of transformation ZZ- by formula (3) bilirubin in the non-toxic and water-soluble isomer LR provided by a specific phototherapy unit.
Knowing the rate of photoisomerization of bilirubin in a single light intensity, it is easy to recalculate its speed corresponding to the actual light intensity E 0 , as E о M LR . It should be noted that using E 0 , the scale of the representation of M LR will change, but not the nature of the behavior of M LR , which is determined by the spectral characteristic of the source D (/), the concentration of total bilirubin C tb in dermal tissues, the distribution of radiation density over the depth of the dermis E λ) with a single illumination of the patient's skin. In other words, it is quite possible to get by with the scale of the representation of M LR using unit illumination. In this case, it is not necessary to measure E 0 , which, in turn, simplifies the measuring system according to the proposed method.
Let us estimate the accuracy of determining the rate of bilirubin isomerization in skin tissue on the basis of the results of numerical solutions of the radiation transfer equation in a medium simulating the skin. A two-layer skin model was considered, the optical characteristics of which are described by formulas (4) - (9). The thickness of the epidermis and the concentration of total hemoglobin in the blood were assumed to be fixed L e = 60 μm, C tH b = 2.3 mM. The scattering parameters of the B sca , p Mie and x layers were set in accordance with the experimental data for the skin of newborns with gestational age (GW) of 20 weeks or more [17]: B sca = 2.35-9.96 mm -1 , p Mie = 1, x = 1.6-3.0. The concentration of total bilirubin in the blood Q tb C tb varied in the range of 20-500 μM, the ratio between the concentrations of bilirubin isomers in the blood and surrounding tissue in the range of C ze / C zz = 0-1. For variations of other model parameters, ranges characteristic for moderately pigmented skin of newborns were chosen [14, 18]: / m = 1-16%, / bl = 0.23%, S = 20-98%, d v = 5-30 μm, ^ = 1.4-1.5.
The DO signal of the medium r MC (/) was calculated by the Monte Carlo method [19] as the ratio of the total weight of photons emitted from the circular receiving platform on the surface of the medium to the total weight of all photons introduced into the medium within the lighting platform. The diameter of the lighting and receiving sites was set equal to 0.8 mm, the distance between their centers was 0.83 mm. The coefficients a ^ m of expression (10) corresponding to this geometry of the experiment are shown in the table. The radiation density at the depth of the medium z was calculated by summing the weights of all the photons that flew through the level z in all directions.
Model parameters x ^ B ^, pMie, x, C ze , C zz , / m , / bl , S, d v , n sk ) were recovered from the normalized TO skin spectra o MC ^) = r MC ^) / r MC ^ ref ), where λ = 450-750 nm and / ref = 750 nm, by searching for the minimum deviation ω ^ (λ) from similar analytical spectra ω (λ) = ^ λ) ^ (λ ^ ί), calculated by the formulas (4 ) - (10), i.e. by minimizing the residuals. The spectrum o mC (/)) does not depend on the numerical apertures of the fibers and is determined in practice.
The coefficients of the formula (10) to calculate the signal TO skin
- 5 031413
by comparing the relative spectral dependences of the signals from the skin TO and the white diffuse reflector [5].
FIG. 1, 2 presents examples of determining the rate of isomerization of bilirubin in the skin tissue M LR from the spectrum TO the skin. Spectra o mc (/ J correspond to the same content of bilirubin isomers in the tissue (C TB = 40 μM, C ZE / C ZZ = 0.5) and different content of other skin chromophores (hemoglobin and melanin). To assess the effect of GW in a newborn, o mc (/ J performed with two values of the parameters of skin light scattering, corresponding to GW 30 weeks (B sca = 4.22 mm -1 , pMie = 1, x = 2.1) and 40 weeks (Bsca = 8.04 mm -1 , pMie = 1, x = 1.7) [17]. Other model parameters corresponding to the presented spectra have the following values: S = 75%, d v = 18 μm, n sk = 1.45. Minimization of the discrepancy between the numerical o mc (/ J and analytical ω (λ) The LE spectra of the skin were carried out by the Levenberg-Markvartt method [20]. The initial spectra of o MC (/ J and spectra ω (λ), calculated according to formulas (4) - (10) with the reconstructed model parameters x, are shown in Fig. 1. The depth of the skin and the wavelength of light were calculated in accordance with the x values found by the method described in [12]. The illumination of the skin was assumed to be independent of λ and equal to 1 mW / cm 2 . The spectral dependences M lr (/) calculated by the formula (3) with the true values (corresponding to the spectrum ω ^ (λ)) and the recovered values of C TB and E (z, λ) are compared in FIG. 2. It can be seen that the claimed method allows to obtain fairly accurate estimates of M lr (/) in the spectral region of light absorption by bilirubin isomers (450-530 nm).
The results shown in FIG. 2 demonstrate a significant dependence of the effectiveness of phototherapy on hepatitis B and pigmentation of the skin of the newborn. The screening effect of melanin and hemoglobin is manifested in the broadening of the spectrum of M lr (/) and a decrease in the rate of isomerization of bilirubin. The influence of GW does not lead to a significant change in the shape of the spectrum M lr (/), however it affects the absolute values of M lr (/). The reason for this effect is an increase in the density of the collagen fibers of the connective tissue with the age of the newborn [17], leading to an increase in the proportion of back light scattered by the skin compared to the flow absorbed inside the skin.
Similar numerical experiments on the recovery of M LR from the spectra o mc (/ J were carried out for 550 random realizations of model parameters. In Fig. 3, the true M LR and reconstructed M LR values of the LR formation rate in the medium simulating the skin are compared when the ambient light is 1 mW / cm 2 and the wavelength of the acting radiation is 490 nm. The standard deviation of M * LR from the regression line M LR = M LR is 0.25 nM / s, the correlation coefficient between M LR and M LK is 0.988.
It was of interest to experimentally test the developed method. For this, we used the spectra of the skin of newborns, obtained in [21] on the basis of a spectrophotometer with an integrating sphere. In this case, the aperture of collecting back-scattered photons by the medium corresponds to the entire area of the medium covered by the inlet of the integrating sphere. An analytical model of skin to skin, corresponding to this geometry of the experiment, was proposed by us in [11]. This model allows you to calculate the skin TO as a function of the thickness of the epidermis and optical parameters (absorption coefficient and transport coefficient of dispersion) of the epidermis and dermis. The spectral dependences of the optical parameters of the skin are described by formulas (5) - (9).
Minimization of the discrepancy between the experimental and analytical spectra of the skin TO allows its optical parameters to be evaluated within the framework of the model used. Experimental and analytical spectra of DOs are compared in FIG. 4. It can be seen that the model used describes the experimental data quite well. Concentrations of total bilirubin in the dermal tissues, obtained from experimental spectra of up to five newborns in normal conditions and with hyperbilirubinemia, have values of 5.8 and 50.2 μM. The ratio of these concentrations (0.11) approximately coincides with the ratio of serum bilirubin concentrations (0.12) for test newborns [21].
The dependences of the LR production rate in dermal tissues on the excitation radiation wavelength, calculated in accordance with the reconstructed optical parameters of the skin of newborns, are shown in FIG. 5. It can be seen that the functions M lr (/) obtained from experimental data are in fairly good agreement with the results of their modeling (Fig. 2).
The obtained values of M LR allow us to estimate the illumination of the skin of newborns, which is necessary for effective phototherapy. It is known that the clinical effect of phototherapy is achieved by reducing
- 6 031413 NII level of bilirubin for At = 4-6 h at 34 μM [1]. Let us assume that the change in the concentration of ZZ bilirubin in the skin tissues, due to its production in the blood, during this time amounts to AC ZZ . The value of AC ZZ can be determined on the basis of non-invasive measurements of the concentration of total bilirubin in the patient's skin before the start of phototherapy [3-5, 12, 13]. Then, assuming dynamic equilibrium between the concentrations of bilirubin in the skin tissue and blood, the skin illumination at the initial stage of phototherapy should satisfy the obvious condition
F o > [(34 mkM + AC zz ) / M lr A /] - 1 mW / cm 2 . (eleven)
As an example, consider the situation corresponding to spectrum 2 in FIG. 5. Let light with λ = 484 nm be used for irradiating the skin of a newborn (in this case, the highest efficiency of phototherapy is achieved). The corresponding value of M L rA) is 11.25 μM / L. Then, if 5 h before the start of phototherapy, the concentration of ZZ-bilirubin in the tissue increased, for example, by 15 μM, then the patient’s skin should be at least 0.87 mW / cm 2 in accordance with condition (11). Thus, as an indicator of the effectiveness of phototherapeutic effects, it is proposed to use the very rate of conversion of toxic ZZ-bilirubin in skin tissues into its low-toxic and water-soluble photo isomer lumirubin.
The presented results suggest the possibility of non-invasive monitoring of the effectiveness of photoisomerization of bilirubin during phototherapy of neonatal jaundice. It should be noted that non-invasive C T b measurements carried out at certain time intervals during phototherapy do not provide adequate information about the rate of decrease in ZZ-bilirubin concentration in tissue and blood, since the C Tb concentration may change as a result of the photoisomerization of bilirubin in tissue, and due to the entry of bilirubin from the blood vessels into the surrounding tissue. It is not possible to estimate the separate influence of these factors on the measured C Tb values. As for the proposed method, it allows you to determine the rate of decline of ZZ-bilirubin in the tissue, due directly to the process of its photoisomerization. Moreover, measurements of this speed can be performed at the beginning of phototherapy, which allows you to choose the optimal illumination of the skin of a particular patient, taking into account its structural and morphological features.
As noted in [2], the rate of bilirubin intake from the blood into the subcutaneous tissue, equal to the rate of its isomerization, is determined by the value AC, where AC is an indicator of the effectiveness of phototherapy exposure, equal to the difference between the content of bilirubin in the subcutaneous tissue before the start of phototherapeutic exposure and the content of bilirubin in the subcutaneous tissue at the time of interruption of phototherapy. In other words, the rate of change in the concentration of bilirubin is equal to the rate of isomerization, i.e. the rate of conversion of toxic bilirubin into a easily removable non-toxic.
Thus, it is proposed to use the control of bilirubin concentration as a measure of the effectiveness of phototherapeutic effects on jaundice of newborns through the conversion rates of toxic ZZ bilirubin in skin tissues into its low-toxic and water-soluble photo isomer lumirubin. In fact, in this way, equivalent to the generally accepted monitoring of indicators is carried out in the treatment of jaundice of newborns with phototherapy.
The implementation of the proposed method will allow determining the rate of bilirubin conversion to lumirubin operatively and non-invasively. Moreover, using the proposed method, it is possible to choose the optimal illumination of the skin of a particular patient, taking into account its structural and morphological features. This eliminates the need for blood sampling at different points in time.
Sources of information taken into account.
1. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant or young adults / American academy of pediatrics // Pediatrics, 2004, v. 114, No. 1, p. 297-316.
2. RF patent № 2054181; G01N33 / 72; 02/10/1996.
3. Lysenko S.A., Kugeiko M.M. Regression approach to non-invasive determination of bilirubin in the blood of newborns // Zhurn. tack Spectrum, 2012, vol. 79, No. 3. p. 403-410.
4. Lysenko S.A., Kugeiko M.M. The method of rapid quantitative interpretation of the spectral-spatial profiles of diffuse reflection of biological tissues // Optics and Spectrum, 2013, V. 114, No. 2, p. 105-114.
5. Lysenko S.A. Analytical model of the diffuse reflectance spectrum of the skin tissue / C.A. Lysenko, M.M. Kugeiko, V.A. Firago, A.N. Sobchuk // Quantum, electronics, 2014, t. 44, № 1, p. 69-75.
6. Lysenko SA, Kugeiko MM, Lisenkova AM Non-invasive determination of the spectral depth of light penetration into the skin // Optics and Spectrum, 2013, t. 115, No. 5, p. 184-191.
7. Greenberg JW Greenberg, V. Malhotra, JF Ennever // Photochem. Photobiol. 1987, vol. 46, no. 4, p. 453-456.
8. Quantum yields for laser photocyclization of bilirubin in the presence of human serum albumin. Dependence of quantum yield on excitation wavelength / AF McDonagh [et. al.] // Photochem. Photobiol. 1989, vol. 50, No. 3, p. 305-319.
9. Agati G. Quantum yield of lumirubin / G. Agati, F. Fusi // J.
- 7 031413
Photochem. Photobiol. B: Biol. 1993, vol. 18, no. 2, 3, p. 197-203.
10. Lysenko S.A., Kugeiko M.M. Method of rapid quantitative interpretation of multispectral images of biological tissues / S.A. Lysenko, M.M. Kugeiko // Optics and Spectrum, 2013, Vol. 115, No. 4, p. 148-157.
11. Lysenko S.A., Kugeiko M.M. Non-contact diagnosis of skin and blood bioparameters based on approximating functions for radiation scattered by skin fluxes // Kvant, Electronics, 2014, T. 44, No. 3, p. 252-258.
12. Lysenko S.A. The method of calculating the characteristics of light fields in the problems of optical diagnostics and personalized therapy of biological tissues / S.A. Lysenko, M.M. Kugeiko // Zh. tack range., 2013, t. 80, No. 2, p. 273-280.
13. Kumar, AS, Clark J., Beyette FR, skin diffuse reflectance spectra, Proc. of SPIE, 2009, v. 7169, p. 716908-1-12.
14. Jacques SL Skinoptics // Oregon, Oregon Medical Laser Center Monthly News. 1998. [Electronic resource]. - Mode of access: http://omlc.org/news/jan98/skinoptics.html.-Date of access: 01/23/2015.
15. Prahl SA Optical absorption of hemoglobin // Oregon Medical Laser Center [Electronic resource]. Mode of access: http://omlc.org/spectra/hemoglobin. - Date of access: 01/23/2015.
16. van Veen, RLP, Verkruysse W., Sterenborg HJCM Diffuse-reflectance spectroscopy from 500 to 1060 nm by Opt. Lett. 2002, v. 27, No. 4, p. 246-248.
17. Transcutaneous Optical Measurement of Hyperbilirubinemia in Neonates [Electronic resource] / I. Saidi.
PhD thesis. - Houston, Texas, Rice University. 1992. - Mode of access:
http://scholarship.rice.edu/handle/1911/19082. - Date of access: 07.24.2014.
18. Laser treatment of port morphological parameters / EI Fiskerstrand [et. al.] // British J. Dermatol. 1996, vol. 134, No. 6, p. 1039-1043.
19. Wang L., Jacques SL, Zheng L. MCML - Multi-layered tissues // Computer Methods and Programs in Bio-medicine. 1995, No. 47, p. 131-146.
20. Numeric recipes. The art of scientific computing. Third edition / WH Press [et. al.]. -New York: Cambridge University Press, 2007. p. 801-806.
21. In vivo spectroscopy of newborn skin reveals more than a bilirubin index / LL Randeberg [et. al.] // Acta Paediatrica. 2005, vol. 94, No. 1, p. 65-71.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201500493A EA031413B1 (en) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201500493A EA031413B1 (en) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201500493A1 EA201500493A1 (en) | 2016-10-31 |
| EA031413B1 true EA031413B1 (en) | 2018-12-28 |
Family
ID=57189653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201500493A EA031413B1 (en) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA031413B1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5353790A (en) * | 1992-01-17 | 1994-10-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and apparatus for optical measurement of bilirubin in tissue |
| RU2054181C1 (en) * | 1993-07-30 | 1996-02-10 | Акционерное общество закрытого типа "Научно-производственное предприятие "Техномедика" | Method for determining effectiveness index of phototherapeutic treatment in cases of neonatal jaundice |
| US6630673B2 (en) * | 1998-11-23 | 2003-10-07 | Abbott Laboratories | Non-invasive sensor capable of determining optical parameters in a sample having multiple layers |
| RU2506567C1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-10 | Белорусский Государственный Университет (Бгу) | Method to determine concentrations of biological tissue chromophores |
| RU2511747C2 (en) * | 2012-03-07 | 2014-04-10 | Белорусский Государственный Университет (Бгу) | Method for determining bilirubin concentration |
-
2015
- 2015-04-16 EA EA201500493A patent/EA031413B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5353790A (en) * | 1992-01-17 | 1994-10-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and apparatus for optical measurement of bilirubin in tissue |
| RU2054181C1 (en) * | 1993-07-30 | 1996-02-10 | Акционерное общество закрытого типа "Научно-производственное предприятие "Техномедика" | Method for determining effectiveness index of phototherapeutic treatment in cases of neonatal jaundice |
| US6630673B2 (en) * | 1998-11-23 | 2003-10-07 | Abbott Laboratories | Non-invasive sensor capable of determining optical parameters in a sample having multiple layers |
| RU2511747C2 (en) * | 2012-03-07 | 2014-04-10 | Белорусский Государственный Университет (Бгу) | Method for determining bilirubin concentration |
| RU2506567C1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-10 | Белорусский Государственный Университет (Бгу) | Method to determine concentrations of biological tissue chromophores |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201500493A1 (en) | 2016-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Meglinski et al. | Quantitative assessment of skin layers absorption and skin reflectance spectra simulation in the visible and near-infrared spectral regions | |
| Shimojo et al. | Measurement of absorption and reduced scattering coefficients in Asian human epidermis, dermis, and subcutaneous fat tissues in the 400-to 1100-nm wavelength range for optical penetration depth and energy deposition analysis | |
| Vogel et al. | Using noninvasive multispectral imaging to quantitatively assess tissue vasculature | |
| Bargo et al. | In vivo determination of optical properties of normal and tumor tissue with white light reflectance and an empirical light transport model during endoscopy | |
| JP3433498B2 (en) | Method and apparatus for measuring internal information of scattering medium | |
| Sinichkin et al. | In vivo fluorescence spectroscopy of the human skin: experiments and models | |
| Teng et al. | Monitoring cerebral oxygen saturation during cardiopulmonary bypass using near-infrared spectroscopy: the relationships with body<? xpp qa?> temperature and perfusion rate | |
| JP2003510556A (en) | Non-invasive sensor capable of determining optical parameters of a sample with multiple layers | |
| Lyngsnes Randeberg et al. | In vivo spectroscopy of jaundiced newborn skin reveals more than a bilirubin index | |
| Chatterjee et al. | Investigating optical path and differential pathlength factor in reflectance photoplethysmography for the assessment of perfusion | |
| Ong et al. | Reactive oxygen species explicit dosimetry for photofrin‐mediated pleural photodynamic therapy | |
| Nishidate et al. | In vivo estimation of light scattering and absorption properties of rat brain using a single-reflectance fiber probe during cortical spreading depression | |
| Kholodtsova et al. | Scattered and fluorescent photon track reconstruction in a biological tissue | |
| Lisenko et al. | Method for estimating bilirubin isomerization efficiency in phototherapy to treat neonatal jaundice | |
| JP3304559B2 (en) | Optical measurement method and device | |
| EA031413B1 (en) | Method for determination of toxic bilirubin transformation speed into non-toxic, and water-soluble photoisomer lumirubin | |
| Kanishyna et al. | Study of tissue microcirculation disorders after tooth extraction by photoplethysmography in diabetic patients | |
| Rohrbach et al. | Intraoperative optical assessment of photodynamic therapy response of superficial oral squamous cell carcinoma | |
| Seteikin et al. | Dynamic model of thermal reaction of biological tissues to laser-induced fluorescence and photodynamic therapy | |
| Pluciński et al. | New aspects in assessment of changes in width of subarachnoid space with near-infrared transillumination/backscattering sounding, part 1: Monte Carlo numerical modeling | |
| Zherebtsov et al. | Hyperspectral system for Imaging of skin chromophores and blood oxygenation | |
| da Cruz et al. | Optical properties of human skin phototypes and their correlation with individual angle typology | |
| RU2539367C1 (en) | Method for photodynamic therapy of oncological diseases | |
| Penjweini et al. | Singlet oxygen explicit dosimetry to predict local tumor control for HPPH-mediated photodynamic therapy | |
| Kikuchi et al. | Goniometric examination of diffuse reflectance of a skin phantom in the wavelength range from 400 to 1600 nm |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |