EA030937B1 - Соединения 1,3,4-тиадиазола и их применение в лечении рака - Google Patents

Соединения 1,3,4-тиадиазола и их применение в лечении рака Download PDF

Info

Publication number
EA030937B1
EA030937B1 EA201692260A EA201692260A EA030937B1 EA 030937 B1 EA030937 B1 EA 030937B1 EA 201692260 A EA201692260 A EA 201692260A EA 201692260 A EA201692260 A EA 201692260A EA 030937 B1 EA030937 B1 EA 030937B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
acetamide
methoxy
thiadiazol
pyridazin
Prior art date
Application number
EA201692260A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692260A1 (ru
Inventor
Морис Реймонд Верскойл Финлей
Чукуемака Теннисон Еквуру
Марк Дэвид Чарльз
Петр Энтони Раубо
Джонатан Джеймс Гордон Уинтер
Йоханнес Вилхелмус Мария Ниссинк
Original Assignee
Астразенека Аб
Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201692260A1 publication Critical patent/EA201692260A1/ru
Publication of EA030937B1 publication Critical patent/EA030937B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям, где Q, R, Rи Rимеют любое из значений, определенных в данном описании изобретения. Изобретение также относится к применению таких соединений и их солей в лечении или предупреждении опосредованного GLS1 заболевания, включая рак. Кроме того, описание изобретения относится к кристаллическим формам соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим такие соединения и соли; способам изготовления таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным в изготовлении таких соединений и солей; и к способам лечения GLS1 киназой опосредованного заболевания, включая рак, с применением таких соединений и солей.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
030937 Bl
и их фармацевтически приемлемым солям, где Q, R, R1 и R2 имеют любое из значений, определенных в данном описании изобретения. Изобретение также относится к применению таких соединений и их солей в лечении или предупреждении опосредованного GLS1 заболевания, включая рак. Кроме того, описание изобретения относится к кристаллическим формам соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим такие соединения и соли; способам изготовления таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным в изготовлении таких соединений и солей; и к способам лечения GLS1 киназой опосредованного заболевания, включая рак, с применением таких соединений и солей.
Область техники
Настоящее изобретение в основном относится к замещенным соединениям 1,3,4-тиадиазола и их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения действуют на фермент глютаминазу 1 (GLS1), и изобретение, следовательно, также относится к применению таких соединений и их солей в лечении или предупреждении опосредованного GLS1 заболевания, включая рак. Изобретение дополнительно относится к кристаллическим формам замещенных соединений 1,3,4-тиадиазола и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим таких соединения и соли; к способам изготовления таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным в изготовлении таких соединений и солей; и к способам лечения опосредованного GLS1 киназой заболевания, включая рак, с применением таких соединений и солей.
Предшествующий уровень техники
Глютамин представляет собой наиболее распространенную аминокислоту плазмы и вовлечен во многие пути ускорения роста. В частности, глютамин вовлечен в окисление в цикле трикарбоновых кислот (ТКК) и в сохранение окислительно-восстановительного равновесия клеток, и также предоставляет азот при синтезе нуклеотидов и аминокислот (Curi et al., Front. Biosc. 2007, 12, 344-57; DeBardinis and Cheng, Oncogene 2009, 313-324). Многие раковые клетки зависят от метаболизма глютамина как результата метаболических изменений в клетке, включая эффект Варбурга, когда гликолитический пируват превращается в молочную кислоту, а не используется в образовании ацетил-КоА (Koppenol et al., Nature Reviews 2011, 11, 325-337). В результате этой зависимости от метаболизма глютамина такие раковые клетки являются чувствительными к изменениям экзогенных уровней глютамина. Кроме того, многочисленные данные указывают на то, что глютаминолиз играет ключевую роль при некоторых типах рака (Hensley et al., J. Clin. Invest. 2013, 123, 3678- 3684) и ассоциируется с известными онкогенными факторами, такими как Мус (Dang, Cancer Res. 2010, 70, 859- 863).
Первая стадия катаболизма глютамина в глютамат катализируется глютаминазом, которая существует в виде 2 изоформ GLS1 и GLS2, первоначально идентифицированных как экспрессирующиеся в почках и печени соответственно. Глютаминаза почек (GLS1), как известно, экспрессируется в большей степени повсеместно, чем глютаминаза печени (GLS2), и имеет 2 сплайс-варианта, KGA и более короткая изоформа GAC, которые оба локализуются в митохондриях. (Elgadi et al., Physiol. Genomics 1999, 1, 51-62; Cassago et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2012, 109, 1092-1097). Экспрессия GLS1 связана с ростом опухоли и злокачественным развитием в целом ряде типов заболеваний (Wang et al., Cancer Cell 2010, 18, 207-219; van der Heuval et al., Cancer Bio. Ther. 2012, 13, 1185-1194). Следовательно, ожидается, что ингибиторы GLS1 являются полезными в лечении рака в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми агентами.
Краткое изложение сущности изобретения
Кратко, в данном описании изобретения описывается, частично, соединение формулы (I)
R
I или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил, 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В данном описании изобретения также описывается, частично, фармацевтическая композиция, которая содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В данном описании изобретения также описывается, частично, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В данном описании изобретения также описывается, частично, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.
В данном описании изобретения также описывается, частично, применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В данном описании изобретения также описывается, частично, способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически
- 1 030937 приемлемой соли.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - порошковая рентгеновская дифрактограмма формы D (28)-2-метокси-2-фенил-Ы-[5-[[(3К)1 -пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида;
фиг. 2 - ингибирование роста опухоли на мышиной модели ксенотрансплантата посредством (2S)-2метокси-2-фенил-Ы-[5-[[(3К)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
фиг. 3 - ингибирование роста опухоли на мышиной модели ксенотрансплантата посредством (2S)-2метокси-2-фенил-Ы-[5-[[(3К)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида в комбинации с Taxotere®.
Описание иллюстративных воплощений
Многие воплощения изобретения подробно излагаются по всему описанию изобретения и будут понятны читателю, являющемуся специалистом в данной области техники. Изобретение не следует толковать как ограниченное любым конкретным его воплощением(ями).
В первом воплощении предложено соединение формулы (I)
R
I Q (I) или фармацевтически приемлемая его соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил, 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В еще одном воплощении предложено соединение формулы (IA)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил, 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В еще одном воплощении предложено соединение формулы (IB)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил, 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
Во избежание разночтений соединения формулы (IA) или (IB) также представляют собой соединения формулы (I), так как их структуры подпадают под определение формулы (I).
Кольца пиридазин-3-ила, 1,2,4-триазин-3-ила и 1,2,4-триазин-6-ила имеют следующие структуры:
- 2 030937
Пиридазин-З-ил 1,2,3-Триазин-3-ил 1,2,4-Триазин-δ-и л
В приведенных выше структурах пунктирная линия указывает положение связывания соответствующей группы с азотом пирролидина в формуле (I), (IA) или (IB).
Термин фармацевтически приемлемый используют для указания на то, что объект (например, соль, лекарственная форма, разбавитель или носитель) является подходящей для применения у пациентов. Примерный перечень фармацевтически приемлемых солей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, PH. Stahl and O.G. Wermuth, editors, Weinheim/Zurich: WileyVCH/VHCA, 2002. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), (IA) или (IB) представляет собой, например, соль присоединения кислоты. Соль присоединения кислоты соединения формулы (I), (IA) или (IB) может быть образована путем приведения соединения в контакт с подходящей неорганической или органической кислотой в условиях, известных специалисту. Соль присоединения кислоты может быть, например, образована с применением неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты также может быть, например, образована с применением органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты.
Следовательно, в одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или соль бензолсульфоновой кислоты. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты или бензолсульфоновой кислоты. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты или бензолсульфоновой кислоты.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты или бромистоводородной кислоты. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты или бромисто-водородной кислоты. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты или бромисто-водородной кислоты.
Дополнительная подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), (IA) или (IB) представляет собой соль присоединения основания. Соль присоединения основания соединения формулы (I), (IA) или (IB) может быть образована путем приведения соединения в контакт с подходящим неорганическим или органическим основанием в условиях, известных специалисту. Соль присоединения основания может быть, например, образована с применением неорганического основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, калия или лития) или гидроксида щелочно-земельного металла (такого как гидроксид кальция или гидроксид магния). Соль присоединения основания может быть также образована с применением органического основания, выбранного из группы, состоящей из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина и трис-(2-гидроксиэтил)амина.
Следовательно, в одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2гидроксиэтил)амина.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая
- 3 030937 соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина.
В еще одном воплощении предложено любое из воплощений, определенных в данном описании изобретения (например воплощении по п.1) при условии, что один или более конкретных примеров (например один, два или три конкретных примера, или, альтернативно, два конкретных примера, или, альтернативно, один конкретный пример), выбранные из группы, состоящей из примеров 1(а), 1(б), 2(а), 2(б), 3, 4(а), 4(б), 5(а), 5(б), 6(а), 6(б), 7(а), 7(б), 8(а), 8(б), 9(а), 9(б), 10(а), 10(б), 11, 12(а), 12(б), 13(а), 13(б), 14(а), 14(б), 15(а), 15(б), 16(а), 16(б), 17(а), 17(б), 18(а), 18(б), 19(а), 19(б), 20(а), 20(б), 21(а), 21(б), 22(а), 22(б), 23(а), 23(б), 24, 25(а), 25(б), 26(а), 26(б), 27(а), 27(б), 28(а), 28(б), 29(а), 29(б), 30(а), 30(б), 31(а), 31(б), 32(а), 32(б), 33(а), 34(б), 34(а) и 35(б), каждый в отдельности исключены из притязаний.
Некоторые значения переменных групп в формуле (I), (IA) или (IB), a также в формуле (II) или (III) (как описано выше) представляют собой следующие. Такие значения можно использовать в комбинации с любым из определений, пунктов формулы изобретения (например, пунктом 1) или воплощений, определенных в данном описании изобретения, для предложения дополнительных воплощений.
а) Q представляет собой 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил.
б) Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил.
в) Q представляет собой 1,2,4-триазин-3-ил.
г) Q представляет собой 1,2,4-триазин-6-ил.
д) Q представляет собой пиридазин-3-ил.
е) R представляет собой водород или фтор.
ж) R представляет собой фтор или метокси.
з) R представляет собой водород.
и) R представляет собой фтор.
к) R представляет собой метокси.
л) R1 представляет собой водород.
м) R1 представляет собой метокси, дифторметокси или трифторметокси.
н) R1 представляет собой метокси или дифторметокси.
о) R1 представляет собой метокси или трифторметокси.
п) R1 представляет собой дифторметокси или трифторметокси.
р) R1 представляет собой метокси.
с) R1 представляет собой дифторметокси.
т) R1 представляет собой трифторметокси.
у) R2 представляет собой метил.
ф) R2 представляет собой этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил;
- 4 030937
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил;
R представляет собой фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой пиридазин-3-ил;
R представляет собой водород, фтор или метокси;
R1 представляет собой водород и
R2 представляет собой метил или этил.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 5 030937 (25)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Р)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗР)-1-(1,2:4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3-иллирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2/?)-2-Метокси-2-фенил-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил]амино]-1:3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-(3-метоксифенип)-Л/-[5-[[(ЗА)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2/?)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2«)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-(5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-А/-[5-[[(ЗД)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2S)-2-MeTOKCH-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1.3.4- тиадиазол-2-ип]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (2Р?)-2-Метсжси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (23)-2-Метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (2Е)-2-Метокси-А1-[5-[[(ЗГ?)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (23)-2-Этокси-2-фенил-М-[5-[[(ЗН)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-И-[5-[[(ЗР)-1 -пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридаэин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(ЗД)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-М-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-/У-[5-[[(ЗР)-1 -пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида,
- 6 030937 (2Я)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-М-[5-[[(ЗР?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23}-2-Этокси-Л/-[5-[[(ЗА)-1-лиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(2Я)-2-Этокси-А/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(23)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2К)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗГ?)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Д}-2-Фенил-И-|5-[[(ЗС)-1 -пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(2Д)-2-Фенил-И-[5-[[(ЗД)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-/У-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2А)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-М-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-3· ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Дейтерио-2-фенил-М-[5-[[(3/?)-1 -пиридазин-З-илпирролидин-Зил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(2й)-2-Дейтерио-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЭ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2S)-2-MeTOKCH-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(2К)-2-Метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2А)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-М-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-6· ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
- 7 030937 (23)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗР)-1-(1,2,4-триазин-3ип)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3ил пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-(3 4-Диметоксифенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3ил пирролидин-3 -ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (28)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2 -метокси -Л/-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-М-[5-[[(ЗР)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗР)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (28)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-И-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (28)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ип]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3ил пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Р)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3ил пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (28)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-.М-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Е)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-А/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Этокси-2-фенил-И-[5-[[(ЗР)-1-(1:2:4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Е)-2-Этокси-2-фенил-А/-[5-[[(ЗР)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3:4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-ЛА[5-[[(ЗР)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; и (2Я)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Ь-[5-[[(ЗР)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 8 030937 (25)-2-Метокси-2-фенил-М-[5-[[(ЗН)-1-[1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Н)-2-Метокси-2-фенил-М-[5-[[(ЗК)-1-(1.214-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-фенил-А/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-24У1етокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-ил пиррол идин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-фенил-М-[5-[[(ЗВ)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-М-[5-[[(ЭР)-1-(1,2.4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2/?)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-М-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2К)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23}-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-[3-{Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-М-[5-[[(ЗК')-'1-пирид азин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Метокси-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (2Я)-2-Метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-(1.2.4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (25)-2-Метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]1,3 4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (2Я)-2-Метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-фенил-.М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-Этокси-2-фенил-Л/-(5-[((ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ}-1 -пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-/У-[5-[[(ЗЯ)-1-г1иридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-И-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3иллирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида,
- 9 030937 (25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2А)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-Л/-[5-[[(ЗА)-1 -пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Этокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида; и (2Р)-2-Этокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида.
В одном воплощении предложено соединение Формулы (I) или фармацевтически приемлемая его соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(2Я)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(3/?)-1 -(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-Метокси-2-фенил-А/-[5-[[(ЗК)-1 -пиридазин-З-илпирролидин-Зил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2$)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-А/-[5-[[(3/?)-1 -пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2$)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-Л/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2S)-2-3tokch-W-[5-[[(3R)-1 -пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида; и (2/?)-2-Этокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 10 030937 (2Д)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2β)-2-(4-ΦτορφθΗππ)-2-Μθτοκεπ-Ν-[5-[[(3Ρ?)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Фенил-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(2Я)-2Л>енил-ЛЛ[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(2Д)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗН)-1-(1,2,4-триазин-3· ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Дейтерио-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(2Я)-2-Дейтерио-2-фенил-М-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(тридейтериометокси)ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2К)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2S)-2-MeTOKCH-A/-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(2К)-2-Метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида;
(25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2Я)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗР?)-1-(1,2,4-триазин-6· ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2S)-2-(3,4-Дим етоксифенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(2К)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
- 11 030937 (25)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2В)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2В)-2-Этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5-[[(ЗР)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-Этокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Н)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-А/-[5-[[(ЗВ)-1-пирид азин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (23)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-ЛА[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-(4-Фтор-3-метокси-фенил)-2-метокси-М-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Н)-2-Этокси-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-А/-[5-[[(ЗВ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (25)-2-Этокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, (2Я)-2-Этокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; и (2Е)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-М-[5-[[(ЗЯ)-1 -(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 12 030937 (25)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗГ?)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(25)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗК)-1 -пиридазин-З-илпирролидин-Зил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(23)-2-Метокси-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(28)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ип]ацетамида; (25)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; (25)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-М-[5-[[(ЗА)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; (23)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-Л/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; (25)-2-Метокси-Л/-[5-[[(3^)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида; (25)-2-Метокси-М-[5-[[(ЗА)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида; (25)-2-Этокси-2-фенил-А/-[5-[[(3/?)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3- ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; (25)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-А/-[5-[[(ЗЯ)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида; и (25)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-А/-[5-[[(ЗЯ)-1 -пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-метокси-2-(3метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1 -пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил] амино] - 1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-метокси-2-(3метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-[3(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-этокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1 -пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4 -тиадиазол-2-ил] ацетамида.
- 13 030937
В одном воплощении предложены (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил] амино] - 1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль (2S)-2-метокси-2-(4метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
В одном воплощении предложены (2S)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен (2S)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил] амино] - 1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид.
В одном воплощении предложена фармацевтически приемлемая соль ^)-2-(4-фторфенил)-2метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида.
Соединения и соли, описанные в данном описании изобретения, могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму, такую как полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат или их альтернативное количество. Настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы соединений формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.
Атомы соединений и солей, описанных в данном описании изобретения, могут существовать в виде их изотопов. Настоящее изобретение охватывает все соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений, где атом замещен одним или более его изотопами (например, соединение формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений, где один или более атомов углерода представляет собой изотоп углерода ПС или 13С, или где один или более атомов фтора представляет собой изотоп 18F, или где один или более атомов водорода представляет собой 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий) изотоп).
Соединения и соли, описанные в данном описании изобретения, могут существовать в виде смеси таутомеров. Таутомеры представляют собой структурные изомеры, которые существуют в равновесии, возникающем вследствие миграции атома водорода. Настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.
Соединения формулы (I), (IA) и (IB) и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений существуют в виде диастереомеров за счет своих асимметричных атомов углерода.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое находится в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%. В одном воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 99%. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, которое находится в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%. В одном воплощении соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 99%. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, которое находится в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%. В одном воплощении соединение формулы (IB) или фармацевтически приемлемая его соль присутствует в диастереомерном избытке (% ДИ) не менее 99%.
Соединения и соли, описанные в данном описании изобретения, могут быть кристаллическими и могут характеризоваться одной или более кристаллическими формами. Изобретение включает любую такую кристаллическую форму соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений. Общеизвестно, что кристаллические вещества можно характеризовать, используя общепринятые способы, такие как дифракция рентгеновских лучей на порошке (ПРД), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термический гравиметрический анализ (TGA), инфракрасная спектроскопия диффузного отражения с Фурье-преобразованием (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра (NIR), спектроскопия ядерного магнитного резонанса твердого тела и/или раствора. Содержание воды в таких кристаллических веществах может быть определена посредством анализа Карла Фишера.
Конкретные твердые формы, описанные в данном описании изобретения, дают дифрактограммы ПРД, по существу, такие же, как дифрактограммы ПРД, показанные на фигурах, и имеют различные величины 2θ, как показано в таблицах, включенных в данное описание изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть получена дифрактограмма ПРД, или дифрактограмма, которая имеет одну или более погрешностей измерений в зависимости от условий снятия показаний, таких как используемое оборудование или устройство. Так же общеизвестно, что интенсивности на дифрактограмме ПРД могут меняться в зависимости от условий измерений или приготовления образца вследствие предпочтительной ориентации. На относительную интенсивность пиков также могут влиять, например, зерна с размером выше 30 мкм и неунитарные отношения ширины к длине. Специалисту по
- 14 030937 нятно, что на положение отражений могут влиять точная высота, на которой образец расположен в дифрактометре, и также калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может иметь небольшой эффект.
Как результат этих рассуждений, представленные данные дифрактограмм не следует принимать в качестве абсолютных величин (Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). Соответственно, следует понимать, что твердые формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллами, которые дают дифрактограммы ПРД, идентичные дифрактограмме ПРД, показанной на фигурах, и любые кристаллы, дающие дифрактограммы ПРД, по существу, такие же, как показанные на фигурах, попадают в объем настоящего изобретения. Специалист в области техники дифракции рентгеновских лучей на порошке способен оценить действительно существующую идентичность дифрактограмм ПРД. Как правило, погрешность измерения угла дифракции при дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет приблизительно плюс или минус 0,2° 2Θ и такую степень погрешность измерения следует принимать во внимание при обсуждении порошковой рентгеновской дифрактограммы на фигурах и при чтении данных, содержащихся в таблицах, включенных в данное описание изобретения.
Соединение примера 2 проявляет кристаллические свойства, и одна кристаллическая форма была охарактеризована в данном описании изобретения.
Таким образом, в одном воплощении предложена форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с одним характерным пиком примерно при 2Θ, равном 7,9°.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с одним характерным пиком примерно при 2Θ, равном 19,3°.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с двумя характерными пиками примерно при 2Θ, равном 7,9 и 19,3°.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с характерными пиками примерно при 2Θ, равном 7,9, 8,3, 14,6, 18,4, 18,9, 19,3, 21,2, 24,4, 24,6 и 25,3°.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую же, как порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 1.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при 2Θ, равном 7,9° плюс или минус 0,2° 2Θ.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при 2Θ, равном 19,3° плюс или минус 0,2° 2Θ.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2Θ, равном 7,9 и 19,3° плюс или минус 0,2° 2Θ.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с характерными пиками при 2Θ, равном 7,9, 8,3, 14,6, 18,4, 18,9, 19,3, 21,2, 24,4, 24,6 и 25,3° плюс или минус 0,2° 2Θ.
В одном воплощении предложена кристаллическая форма, форма D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую же, как порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 1.
Следует понимать, что, если имеются погрешности величин 2Θ, может случиться так, что два близ
- 15 030937 ко расположенных пика могут коалесцировать с образованием одного пика при определенных условиях. Например, в характеризующих порошковых рентгеновских дифрактограммах, приведенных выше, пики при 7,9 и 8,3° 2Θ и пики при 18,9 и 19,3° 2Θ при определенных условиях могут перекрываться. Следовательно, очевидное отсутствие пика не следует автоматически истолковывать как отсутствие действительно существующей идентичности.
Когда сообщается, что воплощение относится к кристаллической форме, степень кристалличности может быть более примерно 60%. В некоторых воплощениях степень кристалличности более примерно 80%. В некоторых воплощениях степень кристалличности более примерно 90%. В некоторых воплощениях степень кристалличности более примерно 95%. В некоторых воплощениях степень кристалличности более примерно 98%.
Соединения формулы (I) могут быть получены, например, посредством взаимодействия соединения формулы (II)
где Q такой, как определено в любом из воплощений в данном описании изобретения (например, как определено в любом из определений Q, перечисленных в пунктах маркированного списка (а)-(ф) выше), с соединением формулы (III)
где R, R1 и R2 такие, как определено в любом из воплощений в данном описании изобретения (например, как определено в любом из определений R, R1 и R2, перечисленных пунктах маркированного списка (а)-(ф) выше), и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена (например, атом хлора) или гидроксигруппа. Взаимодействие удобным образом выполняют в подходящем растворителе (например, N.N-диметилформамиде или N.N-диметилацетамиде) и в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина) при подходящей температуре (например, при комнатной температуре (около 20-30°С) или при повышенной температуре, такой как от 80 до 120°С, удобным образом, около 100°С, где X представляет собой гидроксигруппу, для образования амидной связи используют подходящий связывающий агент (например, HATU).
Соединения формулы (III) и их соли являются, таким образом, полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) и образуют еще одно воплощение.
В одном воплощении предложено соединение формулы (III) или его соль, где
R представляет собой водород;
R1 представляет собой дифторметокси или трифторметокси;
R2 представляет собой метил или этил и
X представляет собой уходящую группу.
В одном воплощении X представляет собой гидрокси или хлор. В одном воплощении X представляет собой гидрокси.
В одном воплощении предложена 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-метокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-этокси-2-(4-фторфенил)уксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метоксиуксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этоксиуксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-этокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота или ее соль.
В одном воплощении предложена 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусная кислота.
В одном воплощении предложена 2-метокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота.
В одном воплощении предложена 2-этокси-2-(4-фторфенил)уксусная кислота.
В одном воплощении предложена 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метоксиуксусная кислота.
- 16 030937
В одном воплощении предложена 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этоксиуксусная кислота.
В одном воплощении предложена 2-этокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота.
Соединения формулы (II) и формулы (III) могут быть получены способами, аналогичными способам, показанным в разделе примеры.
Подходящая соль соединения формулы (III) представляет собой соль присоединения основания. Соль присоединения основания соединения формулы (III) может быть образована путем приведения соединения в контакт с подходящим неорганическим или органическим основанием в условиях, известных специалисту. При таких условиях необязательно образуются фармацевтически приемлемые соли. Соль присоединения основания может быть образована, например, с использованием неорганического основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, калия или лития) или гидроксида щелочно-земельного металла (такого как гидроксид кальция или гидроксид магния). Соль присоединения основания также может быть образована с использованием органического основания, выбранного из группы, состоящей из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина и трис-(2-гидроксиэтил)амина.
Следовательно, в одном воплощении предложено соединение формулы (III) или его соль, где соль представляет собой соль гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2гидроксиэтил)амина.
Вследствие их ингибирующей GLS1 активности ожидается, что соединения формулы (I), (IA) и (IB) и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений являются полезными в терапии, например, в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, GLS1, включая рак.
Когда упоминается рак, он включает как неметастатический рак, так и метастатический рак, так что лечение рака вовлекает лечение первичных опухолей, а также метастазов опухоли.
В любом воплощении, где рак упоминается в общем смысле, можно использовать следующие воплощения.
В одном воплощении рак представляет собой рак молочной железы. В одном воплощении рак представляет собой тройной негативный рак молочной железы.
Тройной негативный рак молочной железы представляет собой любой рак молочной железы, который не экспрессирует гены эстрогенового рецептора, прогестеронового рецептора и Her2/neu.
В одном воплощении рак представляет собой печеночно-клеточный рак.
В одном воплощении рак представляет собой рак легкого. В одном воплощении рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого. В одном воплощении рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном воплощении рак представляет собой рак поджелудочной железы.
В одном воплощении рак представляет собой рак мочевого пузыря.
В одном воплощении рак представляет собой метастатический рак.
В одном воплощении рак представляет собой неметастатический рак.
GLS1 ингибирующая активность относится к снижению активности GLS1 в виде прямой или косвенной реакции на присутствие соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений, относительно активности GLS1 в отсутствие соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений. Такое снижение активности может быть результатом непосредственно взаимодействия соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений с GLS1, или результатом взаимодействия соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений с одним или более из других факторов, что, в свою очередь, влияет на активность GLS1. Например, соединение формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений может снижать активность GLS1 путем непосредственного связывания с GLS1, путем создания (непосредственно или косвенно) другого фактора для снижения активности GLS1 или путем (непосредственно или косвенно) уменьшения количества GLS1, присутствующей в клетке или организме.
Предполагается, что термин терапия имеет обычное свое значение, связанное с заболеванием, с целью полного или частичного ослабления одного, нескольких или всех его симптомов, или для купирования или компенсирования основной патологии. Термин терапия также включает профилактику, если не имеется конкретных указаний обратного. Термины терапевтический и терапевтически следует интерпретировать соответствующим образом.
Предполагается, что термин профилактика имеет обычное свое значение и включает первичную профилактику для предупреждения развития заболевания и вторичную профилактику, причем заболевание уже было обнаружено, и пациент временно или постоянно защищен от обострения или ухудшения заболевания или развития новых симптомов, ассоциированных с заболеванием.
Термин лечение применяют синонимично с терапией. Аналогично, термин лечить можно рассматривать как применение терапии, где терапия определена в данном описании изобретения.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая
- 17 030937 соль для применения в терапии. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В одном воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рак. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или фармацевтически его приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легких), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночноклеточного рака. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.
В одном воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного GLS1. В одном воплощении указанное заболевание, опосредованное GLS1, представляет собой рак. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например немелкоклеточного рака легого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака.
В одном воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака. В одном воплощении предложено применение соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
В одном воплощении предложен способ лечения заболевания, при котором ингибирование GLS1 является полезным, у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении предложен способ лечения заболевания, при котором ингибирование GLS1 является полезным, у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении предложен способ лечения заболевания, при котором ингибирование GLS1 является полез
- 18 030937 ным, у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений, как описано в любом из воплощений в данном описании изобретения, которое является эффективным для обеспечения терапии субъекта, или лечения заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака терапевтически эффективное количество может вызывать любое из изменений, поддающихся наблюдению или измеримых, у субъекта, как описано выше в определении терапии, лечения и профилактики. Например, эффективное количество может снижать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать габаритный размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, включая, например, мягкие ткани и кости; ингибировать и останавливать метастазирование опухоли; ингибировать и останавливать рост опухоли; ослаблять в некоторой степени один или более из симптомов, ассоциированных с раком; снижать болезненность и смертность; улучшать качество жизни; или комбинацию таких эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности GLS1. Для терапии рака эффективность in-vivo можно, например, измерять путем оценивания продолжительности выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), процента положительного клинического ответа (RR), длительности ответа и/или качества жизни. Как было признано специалистами в данной области техники, эффективные количества могут варьироваться в зависимости от пути введения, применения эксципиента и совместного применения с другими агентами. Например, когда применяют комбинированную терапию, количество соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений, описанных в данном описании изобретения, и количество другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов), при комбинировании, являются совместно эффективными в лечении целевого расстройства у пациента-животного. В таком контексте объединенные количества представляют собой терапевтически эффективное количество, если они при комбинировании являются достаточными для уменьшения симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности GLS1, как описано выше. Обычно такие количества могут быть определены специалистом в данной области техники, например, начиная с диапазона дозировки, описанного в данном описании изобретения для соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений, и одобренного или другого опубликованного(ых) диапазона(ов) дозировки другого(их) фармацевтически активного(ых) соединения(ий).
Теплокровное животное включает, например, людей.
В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении предложен способ лечения рак у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака.
Противораковое лечение, описанное в данном описании изобретения, может применяться в виде монотерапии или может вовлекать в дополнение к введению соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений традиционную хирургию, радиотерапию или химиотерапию; или комбинацию таких дополнительных терапий. Такую традиционную хирургию, радиотерапию или химиотерапию можно вводить одновременно, последовательно или раздельно с лечением при помощи соединения формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений.
Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в лечении рака. Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в лечении рака. Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в лечении рака.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в одновременном, раздельном или последовательном лечении рака. В одном воплощении предложено соединение
- 19 030937 формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в одновременном, раздельном или последовательном лечении рака. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в одновременном, раздельном или последовательном лечении рака.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (I) вводят одновременно, раздельно или последовательно по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом. В одном воплощении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (IA) вводят одновременно, раздельно или последовательно по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом. В одном воплощении предложено соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (IB) вводят одновременно, раздельно или последовательно по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом.
В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевогое вещества, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта. В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества, где количества соединение формулы (IA), или его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта. В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества, где количества соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта.
В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества указанному теплокровному животному, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта. В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества указанному теплокровному животному, где количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта. В одном воплощении предложен способ лечения рака у теплокровного животного, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества указанному теплокровному животному, где количества соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются совместно эффективными в создании противоракового эффекта.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой таксан. В одном воплощении таксан представляет собой паклитаксел. В одном воплощении таксан представляет собой доцетаксел (например Taxotere®).
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой препарат платины. В одном воплощении препарат платины представляет собой цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой перметрексед.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с цисплатином, перметрекседом или доцетакселом. В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или фармацевтически его приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (I) или фармацевтически его приемлемую соль вводят в комбинации с
- 20 030937 цисплатином. В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с перметрекседом. В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с доцетакселом.
В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IB) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, для применения в лечении рака. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, для применения в лечении рака. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IB) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, для применения в лечении рака. В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой таксан. В одном воплощении таксан представляет собой паклитаксел. В одном воплощении таксан представляет собой доцетаксел.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой препарат платины. В одном воплощении препарат платины представляет собой цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
Согласно еще одному воплощению предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) еще одно дополнительное противоопухолевое вещество в дополнительной стандартной лекарственной форме;
в) средство в виде контейнера для содержания указанных первой и дополнительной стандартных лекарственных форм; и возможно
г) инструкции для применения.
В еще одном воплощении предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) еще одно дополнительное противоопухолевое вещество в дополнительной стандартной лекарственной форме;
в) средство в виде контейнера для содержания указанных первой и дополнительной стандартных лекарственных форм; и возможно
г) инструкции для применения.
В еще одном воплощении предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) еще одно дополнительное противоопухолевое вещество в дополнительной стандартной лекарственной форме;
в) средство в виде контейнера для содержания указанных первой и дополнительной стандартных лекарственных форм; и возможно
г) инструкции для применения.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой таксан. В одном воплощении таксан представляет собой паклитаксел. В одном воплощении таксан представляет собой доцетаксел.
В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество представляет собой препарат платины. В одном воплощении препарат платины представляет собой цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
- 21 030937
Соединения формулы (I), (IA) и (IB) и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений можно вводить в виде фармацевтических композиций, содержащих один или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
Таким образом, в одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Композиции могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, леденцов, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонко диспергированного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонко диспергированного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного дозирования), или в виде суппозитория для ректального дозирования. Композиции могут быть получены посредством общепринятых методик, используя обычные фармацевтические эксципиенты, хорошо известные в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в терапии. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в терапии. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в терапии.
В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в лечении рака. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в лечении рака. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночноклеточного рака. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в лечении рака. В одном воплощении указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, тройного негативного рака молочной железы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и печеночно-клеточного рака.
Соединение формулы (I), (IA) или (IB) или фармацевтически приемлемую соль любого из этих соединений обычно вводят теплокровному животному в стандартной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела животного или приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма стандартной дозы, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от организма-хозяина, которого лечат, конкретного пути введения, любых вводимых совместно препаратов и тяжести заболевания, которое лечат. Следовательно, практикующий врач, который лечит любого конкретного пациента, может определять оптимальную дозировку.
Примеры
Различные воплощения иллюстрируются посредством следующих примеров. Изобретение не следует интерпретировать как ограниченное примерами. При подготовке примеров, как правило,
1) эксперименты выполняли при комнатной температуре, то есть в диапазоне от примерно 17 до 30°С и при атмосферном давлении, если не указано иное;
2) выпаривание выполняли посредством роторного испарителя или с использованием оборудования Genevac in vacuo, и методики выделения продукта выполняли после удаления оставшегося твердого ве- 22 030937 щества путем фильтрации;
3) очистку посредством флэш-хроматографии выполняли на автоматическом Isco Combiflash Companion, используя предварительно загруженные диоксидом кремния колонки Grace Resolve и (флэш с обращенной фазой) Isco Combiflash Rf, используя колонки Redisep Gold C18;
4) выходы, где присутствуют, необязательно представляют собой максимально достигаемые;
5) структуры конечных продуктов формулы (I) подтверждали посредством спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с величинами химических сдвигов при ЯМР, измеренными по дельташкале. Спектры протонного магнитного резонанса определяли, используя приборы Bruker Avance 700 (700 МГц), Bruker Avance 500 (500 МГц), Bruker 400 (400 МГц) или Bruker 300 (300 МГц); 19F ЯМР определяли при 282 МГц или 376 МГц; 13С ЯМР определяли при 75 МГц или 100 МГц; измерения выполняли приблизительно при 20-30°С, если не указано иначе; использовали следующие сокращения: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; dd, дублет дублетов; ddd, дублет дублета дублетов; dt, дублет триплетов; dtd, двойной триплет дублетов; dddd, двойной дублет дублетов; td, триплет дублетов; dq, дублет квартетов; bs, уширенный сигнал;
6) конечные продукты формулы (I) также характеризовали посредством масс-спектроскопии после жидкостной хроматографии (ЖХ-МС), используя систему ВЭЖХ на основе Waters 2790/95 LC system с 2996 PDA и одноквадрупольным масс-спектрометром ZQ 2000 а.е.м. Используемые растворители представляли собой А - вода, В - ацетонитрил, С - 50:50 ацетонитрил:0,1% муравьиная кислота в воде и D 50:50 ацетонитрил:0,1% гидроксид аммония в воде. 5 мкл образца вводили в 50x2,1 5 мкм колонку Phenomenex Gemini NX со скоростью потока 1,1 мл/мин. Прогон градиента составлял от 95% А до 95% В в течение 4,0 мин с постоянным 5% вливанием С (для кислотного анализа, D применяют для основного анализа). Поток выдерживали при 95% В в течение 0,5 мин перед возвращением к начальным условиям. Данные получали в диапазоне от 150 до 850 а.е.м. как в положительном, так и в отрицательном режиме на масс-спектрометре и при 220-320 нм на PDA. ЖХ-МС также выполняли на системе СВЭЖХ, используя насос для двухкомпонентных смесей Waters Aquity с управлением образцом, Aquity PDA и массспектрометр SQD. Применяемые растворители представляли собой А1 - 0,1% муравьиная кислота (водная), В1 - 0,1% муравьиная кислота в ацетонитрила, А2 - 0,1% гидроксид аммония (водный) и В2 - 0,1% гидроксид аммония в ацетонитриле. Со скоростью потока 1 мл/мин 1 мкл образца вводили в 50x2,1 1,7 мкм колонку Waters ВЕН (при 40°С). Прогон градиента составлял от 97% А1 до 97% В1 в течение 1,30 мин перед выдерживанием в течение 0,2 мин и возвращением к начальным условиям (замена А1 и В1 на А2 и В2 для основного анализа). D Данные получали в диапазоне 150-1000 а.е.м. как в положительном, так и в отрицательном режиме на масс-спектрометре и 245-320 а.е.м. на PDA;
7) промежуточные соединения обычно не характеризовали полностью, и чистоту оценивали посредством тонкослойной хроматографии, масс-спектрального, ВЭЖХ и/или ЯМР анализа;
8) спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке определяли, используя дифрактометр PANalytical CubiX PRO путем устанавливания образца на пластинку монокристалла кремния и распределением образца в тонкий слой. Образец вращали со скоростью 30 об/мин (для улучшения статистики отсчетов) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми медной острофокусной трубкой, работающей при 45 кВ и 40 мА с длиной волны 1,5418 А;
9) данные об отражении рентгеновских лучей от монокристалла собирали на гониометре Rigaku AFC12, оснащенном детектором с усиленной чувствительностью (HG) Saturn724+, установленным в окне генератора с вращающимся анодом из молибдена FR-E+ SuperBright с оптикой HF Varimax (фокус 100 мкм). Параметрирование ячейки, сбор данных, обработку данных и уточнение параметров ячейки и поправку на поглощение выполняли, используя CrystalClear-SM Expert 2.0 r7 (Rigaku, 2011). Решение о структуре выполняли с помощью SHELXS97 (Sheldrick, G.M., Ada. Cryst. 2008, А64, 112-122), с уточнением параметров структуры, выполненном с применением SHELXL2012 (G. M. Sheldrick (2012), University of Gottingen, Germany). Графику воспроизводили на CrystalMaker: программа для структуры кристалла и молекулярной структуры для Mac и Window (CrystalMaker Software Ltd, Oxford, England, www.crystalmaker.com). Данные собирали при 100 К (-173°C);
10) были использованы следующие сокращения: ч - час(ы); КТ - комнатная температура (приблизительно 17-30°С); конц. - концентрированный; FCC - колоночная флэш-хроматография с применением диоксида кремния; AIBN - азобисизобутиронитрил; DCM - дихлорметан; DIPEA - диизопропилэтиламин; DMA - Ν,Ν-диметилацетамид; DMF - Ν,Ν-диметилформамид; DMSO - диметилсульфоксид; EDC - 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; Et2O - диэтиловый эфир; EtOAc - этилацетат; EtOH - этанол; HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксидгексафторфосфат; НОВТ - гидроксибензотриазол; K2CO3 - карбонат калия; МеОН - метанол; MeCN - ацетонитрил; MgSO4 - безводный сульфат магния; Na2SO4 - безводный сульфат натрия; NBS - N-бромсукцинимид; NMP - N-метилпирролидин; TFA - трифторуксусная кислота; THF - тетрагидрофуран; нас. - насыщенный водный раствор; и
11) названия IUPAC получали, используя 'SmiToSd', запатентованную программу, скомпонованную на основании комплекта инструментальных средств OpenEye Lexichem
- 23 030937 (http://www.eyesopen.com/lexichem-tk).
Пример 1(а). (2S)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]1,3,4 -тиадиазол-2 -ил] ацетамид
5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-изопропил (229 мг, 1,27 ммоль), (3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3изопропил (промежуточное соединение 1, 200 мг, 1,21 ммоль) и DIPEA (0,253 мл, 1,45 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и закупоривали в пробирке для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе с получением неочищенного N'-[(3R)-1-(1,2,4триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диизопропила. ЖХ-МС показала завершение взаимодействия. Это вещество брали потом неочищенным в растворе, принимая во внимание 100% превращение, и использовали на следующей стадии. HATU (276 мг, 0,73 ммоль) добавляли к (2S)-2-метокси-2фенилуксусной кислоте (106 мг, 0,64 ммоль), N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4тиадиазол-2,5-диамину (полученному, как указано выше, 160 мг, 0,61 ммоль) и DIPEA (0,316 мл, 1,82 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С. Затем полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между 2-метилтетрагидрофураном и водным рассолом. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Waters XBridge C18 OBD, 5 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 100 мм длина), используя смеси воды (содержащие 1% аммиака) и MeCN в сторону уменьшения полярности в качестве элюентов. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида (118 мг, 47%) в виде твердого вещества.
'll ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.03-2.14 (1Н, m), 2.24-2.34 (1Н, m), 3.31 (3Н, s), 3.65 (3Н, s), 3.81 (1Н, s), 4.33-4.41 (1Н, m), 4.98 (1Н, s), 7.32-7.4 (3Н, m), 7.43-7.48 (2Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.31 (1Н, d),
8.60 (1Н, d); m/z. ES+ [M+H]+ 412,9.
Пример 1(б). (2R)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид
DIPEA (3,17 мл, 18,16 ммоль) добавляли к (3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-амину (промежуточное соединение 1, 1,500 г, 9,08 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амину (1,635 г, 9,08 ммоль) в DMF (10 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 60 мин с получением неочищенного N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и брали потом неочищенным в растворе. HATU (4,14 г, 10,90 ммоль) добавляли к ^)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоте (1,509 г, 9,08 ммоль), N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамину (2,4 г, 9,08 ммоль) и DIPEA (4,74 мл, 27,24 ммоль) в DMF (1,5 мл) при КТ в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и растворяли МеОН (20 мл). Раствор очищали ионообменной хроматографией, используя колонку SCX2. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7М аммиак/МеОН, и чистые фракции упаривали досуха с получением неочищенного продукта в виде коричневой смолы (3,68 г). Неочищенный продукт очищали посредством FCC, градиент элюирования 0-5% МеОН в EtOAc. Чистые фракции упаривали досуха, затем растирали и подвергали азеотропной перегонке со смесями ECO/гептан с получением продукта (2,80 г, 75%) в виде желтой пены. Анализ посредством хиральной ВЭЖХ показывал 95:5 смесь диастереоизомеров. Ее затем растворяли в смеси гептан/EtOH/МеОН 50/25/25 и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak IA, 20 мкм диоксид кремния, 100 мм диаметр, 330 мм длина, элюент гептан/EtOH/МеОН 50/25/25 при 400 мл/мин) с получением (2R)-2метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида в качестве первого элюированного изомера (желтое твердое вещество, 0,100 г, 4%).
'|| ЯМР (500 МГц, DMSO, 30°С) δ 2.09 (1Н, dd), 2.30 (1Н, dd), 3.32 (3Н, s), 3.53-3.89 (4Н, m), 4.38
- 24 030937 (1Н, s), 4.99 (1Н, s), 7.38 (3Н, dt), 7.47 (2Н, d), 7.70 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 8.61 (1Н, d), 12.22 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 413. (2S)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамид (пример 1(а), 1,850 г, 66%) также выделяли из реакционной смеси в качестве второго элюированного изомера (аналитические данные как сообщалось выше).
Пример 2(а). (2S)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
Смесь N'-[(3R)-1 -пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина (промежуточное соединение 5, 150 мг, 0,57 ммоль), (2S)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (174,4 мг, 0,57 ммоль), HATU (325 мг, 0,86 ммоль) и DIPEA(147 мг, 1,14 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ Неочищенную реакционную смесь затем очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка: SunFire Prep C18 OBD Колонка, 5 мкм, 19 мм х 150 мм; подвижная фаза: МеОН и вода с 0,1% TFA, элюирование с помощью 25,0% вода с 0,1% TFA вплоть до 50,0% воды с 0,1% TFA в течение 8-минутного периода; детектор, УФ 220, 254 нм). Таким образом получали продукт (43 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, 26°C) δ 2.00-2.10 (1Н, m), 2.23-2.49 (1Н, m), 3.30 (3Н, s), 3.45-3.57 (3Н, m), 3.71-3.76 (1Н, m), 4.33-4.38 (1Н, m), 4.97 (1Н, s), 6.87 (1Н, d), 7.30-7.47 (6Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.46 (1Н, d), 12.22 (1Н, br); m/z: ES+ [M+H]+ 412.
Вещество, полученное приведенным выше способом, анализировали посредством ПРД и, как обнаружено, оно являлось аморфным с точкой плавления 82,1°С (начало). Эксперименты с суспендированием выполняли на аморфном веществе, помещая 20 мг во флакон с якорем магнитной мешалки и затем добавляя приблизительно 2 мл заданного растворителя. Затем флакон закупоривали герметично с помощью крышки, и смесь оставляли перемешиваться на магнитной мешалке. Через приблизительно 3 суток образец убирали с мешалки, снимали крышку и оставляли растворитель испаряться в условиях окружающей среды перед анализом полученного твердого вещества путем ПРД.
Три формы (типы А, В и С) были выделены и определены как частично кристаллические. Вещество формы А образовывалось при суспендировании в изопропиловом спирте в качестве растворителя при 25°С. Вещество формы В образовывалось при суспендировании в EtOAc в качестве растворителя при 25°С. Вещество формы С образовывалось при суспендировании в MeCN в качестве растворителя при 25°С.
Вещество формы D образовывалось при нагревании вещества формы В или формы С до 200°С перед охлаждением до КТ. Эту форму определяли как кристаллическую посредством ПРД со следующими характеристическими пиками дифракции.
Таблица 1 Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида
Анализ отражения рентгеновских лучей от кристалла выполняли на веществе форме D, подтверждая что соединение представляет собой единственный диастереомер со стереохимией, показанной выше.
Пример 2(а) также получали в большом масштабе, используя следующий альтернативный способ.
N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диизопропил (промежуточное соединение 5, 32,8 г, 124,56 ммоль) и (2S)-2-метокси-2-фенилуксусную кислоту (21,73 г, 130,79 ммоль) суспендировали в DMF (135 мл) с DIPEA (43,4 мл, 249,12 ммоль). Циклический ангидрид 1
- 25 030937 пропанфосфоновой кислоты (50% мас./мас., в DMF, 91 мл, 155,70 ммоль) добавляли каплями, поддерживая температуру содержимого реакционной смеси ниже 20°С. Твердое вещество растворяли, и анализ раствора показывал завершение взаимодействия. Очистка на колонках 13x50 г SCX приводит к образованию раствора МеОН, который концентрировали путем роторного испарения с получением суспензии. Суспензию разбавляли 300 мл МТВЕ и твердый продукт выделяли путем вакуумной фильтрации (аналитические данные согласуются сданными, о которых сообщалось выше).
Пример 2(б). (2R)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2 -ил] ацетамид
Раствор N'-[(3R)-1 -пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина (промежуточное соединение 5, 150 мг, 0,57 ммоль), (2R)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (94 мг, 0,57 ммоль), HATU (325 мг, 0,86 ммоль) и DIEA (147 мг, 1,14 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза - метанол и вода, содержащая 0,1%TFA (25,0% вода с 0,1%TFA вплоть до 50,0% в течение 8 мин); детектор - УФ 220,254 нм. Эти условия давали 43 мг (19%) (2R)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида (пример 2(б)) в виде белого твердого вещества; m/z. ES+ [M+H]+ 412.
Пример 3. (2S)-2-Метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид
HATU (319 мг, 0,84 ммоль) добавляли к N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4тиадиазол-2,5-дидиамину (промежуточное соединение 9, 185 мг, 0,70 ммоль), (2S)-2-метокси-2фенилуксусной кислоте (116 мг, 0,70 ммоль) и DIPEA (0,122 мл, 0,70 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН (5 мл) и очищали путем ионообменной хроматографии, используя колонку 20 г SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 3М аммиак в МеОН, и чистые фракции упаривали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-8% МеОН в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (200 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 2.02-2.13 (1Н, m), 2.21-2.34 (1Н, m), 3.30 (3Н, s), 3.54 (1Н, dd),
3.61 (2Н, dd), 3.78 (1Н, dd), 4.34-4.44 (1Н, m), 4.97 (1Н, s), 7.30-7.40 (3Н, m), 7.45 (2Н, dd), 7.68 (1Н, d), 8.26 (1Н, s), 8.94 (1Н, s), 12.21 (1Н, s); m/z: ES+[M+H]+ 413.
Примеры 4(а) и 4(б). (2S)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5[[(3R)-1-( 1,2,4-триазин-3 -ил)пирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
- 26 030937
DIPEA (0,917 мл, 5,27 ммоль) добавляли к (3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-амину (промежуточное соединение 1, 290 мг, 1,76 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амину (316 мг, 1,76 ммоль) в DMF (8 мл) при 21°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем оставляли охлаждаться до КТ. 2-Метокси-2-(3-метоксифенил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 15, 180 мг, 0,92 ммоль) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору, приведенному выше, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 1М аммиак/МеОН, и фракции адсорбировали на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-15% МеОН (с 5% 1М смесью аммиак/МеОН) в EtOAc, и фракции упаривали с получением неочищенного продукта. Разделение диастереомеров осуществляли на колонке AD, используя 50/50, EtOH/MeOH в качестве элюентов. Образец растворяли в EtOH (5 мл). Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 4(а) в виде первого элюированного изомера (62 мг, 8%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.09 (1Н, m), 2.24-2.4 (1Н, m), 3.32 (3Н, s), 3.62 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 4.38 (1Н, m), 4.94 (1Н, s), 6.83-6.98 (1Н, dd), 7.00-7.10 (2Н, m), 7.29 (1Н, dd), 7.66 (1Н, d), 8.31 (1Н, d), 8.61 (1Н, d), 12.11 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 443;
примера 4(б) в виде второго элюированного изомера (48 мг, 6%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.09 (1Н, m), 2.24-2.4 (1Н, m), 3.32 (3Н, s), 3.62 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 4.38 (1Н, m), 4.94 (1Н, s), 6.83-6.98 (1Н, dd), 7-7.1 (2Н, m), 7.29 (1Н, dd), 7.66(1 Н, d), 8.31 (1Н, d),
8.61 (1Н, d), 12.11 (1Н, s); m/z: ES+[M+H]+ 443.
Примеры 5(а) и 5(б). (2S)-2-Метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1пиридазин-3 -илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид
DIPEA (0,994 мл, 5,69 ммоль) добавляли к (3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-амина дигидрохлориду (промежуточное соединение 6, 300 мг, 1,27 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амину (228 мг, 1,27 ммоль) в DMF (4 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 60 мин с получением неочищенного N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина. К раствору N'[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина (333 мг, 1,26 ммоль) в DMF (4 мл), уже содержащего DIPEA (0,994 мл, 5,69 ммоль), добавляли 2-метокси-2-(3-метоксифенил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 15, 248 мг, 1,26 ммоль) с последующим добавлением HATU (481 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи, после чего оценивали завершение посредством ЖХ-МС. Неочищенную реакционную смесь загружали на картридж SCX2 (20 г). Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией. Целевой продукт элюиро- 27 030937 вали из колонки, используя 1М смесь аммиак/МеОН, и фракции упаривали досуха с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (500 мг). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 100 мм длина), используя смеси воды (содержащей 1% аммиака) и MeCN в сторону уменьшения полярности в качестве элюентов. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением 2метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида (161 мг).
Неочищенный продукт очищали препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Lux C2, 20 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 250 мм длина), элюируя с помощью МеОН при 100 мл/мин. Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 5(а) в виде первого элюированного изомера (57 мг, 0.129 ммоль, 10%).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.03-2.13 (1Н, m), 2.23-2.33 (1Н, m), 3.32 (3Н, s), 3.46-3.63 (3Н, m), 3.76 (4Н, s), 4.33-4.45 (1Н, m), 4.95 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 6.91 (1Н, ddd), 7.00-7.08 (2Н, m), 7.26-7.37 (2Н, m), 7.66 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.13 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 442,55;
примера 5(б) в виде второго элюированного изомера (58 мг, 10%).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.02-2.12 (1Н, m), 2.23-2.34 (1Н, m), 3.31 (3Н, s), 3.43-3.62 (3Н, m), 3.76 (4Н, s), 4.33-4.45 (1Н, m), 4.93 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 6.91 (1Н, ddd), 7.00-7.08 (2Н, m), 7.26-7.36 (2Н, m), 7.62 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.14 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 442.55.
Примеры 6(а) и 6(б). (2S)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-Ίриазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-Ίриазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
DIPEA (917 pL, 5,27 ммоль) добавляли к (3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-амину (промежуточное соединение 1, 290 мг, 1,76 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амину (316 мг, 1,76 ммоль) в DMF (8 мл) при 21°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ. 2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусную кислоту (промежуточное соединение 16, 213 мг, 0.92 ммоль) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1.00 ммоль) добавляли к раствору и реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 1М смесь аммиак/МеОН, и фракции упаривали до смолы (200 мг). Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования от 0 до 15% МеОН (с 5% 1М смесью аммиак/МеОН) в EtOAc. Фракции затем упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка С2, 3 мкм диоксид кремния, 4,6 мм диаметр, 50 мм длина), используя EtOH в качестве элюента. Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 6(б) в виде первого элюированного изомера (65 мг, 16%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.09 (1Н, m), 2.30 (1Н, m), 3.34 (3Н, s), 3.66 (3Н, m), 3.81 (1Н, m), 4.38 (1Н, m), 5.02 (1Н, s), 7.057.26 (2Н, m), 7.28 (1Н, s), 7.34 (1Н, d), 7.45 (1Н, dd), 7.70 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 8.61 (1Н, d), 12.25 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 479;
примера 6(а) в виде второго элюированного изомера (69 мг, 17%).
!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.09 (1Н, m), 2.30 (1Н, m), 3.34 (3Н, s), 3.66 (3Н, m), 3.81 (1Н,
m), 4.38 (1Н, m), 5.02 (1Н, s), 7.05-7.26 (2Н, m), 7.28 (1Н, s), 7.34 (1Н, d), 7.45 (1Н, dd), 7.70 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 8.61 (1Н, d), 12.25 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 479.
Примеры 7(а) и 7(б). (2S)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-[3 -(дифторметокси)фенил] -2метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
- 28 030937
Смесь (3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-амина дигидрохлорида (промежуточное соединение 6, 200 мг, 0,84 ммоль), 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (182 мг, 1,01 ммоль), DIPEA (1, 5,73 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при 100°С (внешняя температура блока) в течение 30 мин и охлаждали до КТ. Добавляли 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусную кислоту (промежуточное соединение 16, 255 мг, 1,10 ммоль) с последующим добавлением HATU (481 мг, 1,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем FCC (градиент элюирования 0-15% МеОН в EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (233 мг, 55%) в виде твердого вещества бежевого цвета, содержащего смесь диастереоизомеров. Смесь разделяли хиральной ВЭЖХ с получением примера 7(а) в виде первого элюированного изомера (твердое вещество, 80 мг, 20%).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.08 (1Н, dt), 2.28 (1Н, dd), 3.34 (3Н, s), 3.49 (1Н, dd), 3.53-3.62 (2Н, m), 3.75 (1Н, dd), 4.29-4.48 (1Н, m), 5.02 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.16 (1Н, dd), 7.28 (1Н, s), 7.23 (1Н, t), 7.30-7.36 (2Н, m), 7.45 (1Н, t). 7.67 (1H,d), 8.48 (1Н, dd), 12.21 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478;
примера 7(б) в виде второго элюированного изомера (77 мг, 19%).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.08 (1Н, dt), 2.28 (1Н, dt), 3.33 (3Н, s), 3.50 (1Н, dd), 3.53-3.63 (3Н, m), 3.76 (1Н, dd), 4.35-4.43 (1Н, m), 5.01 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.16 (1Н, dd), 7.28 (1Н, s), 7.30-7.36 (2Н, m), 7.45 (1Н, t), 7.65 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.22 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478.
Примеры 8(а) и 8(б). (2S)-2-Метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид и (2R)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4триазин-3 -ил)пирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-[3 -(трифторметокси)фенил]ацетамид
DIPEA (423 мкл, 2,42 ммоль) добавляли к (3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-амину (промежуточное соединение 1, 200 мг, 1,21 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амину (218 мг, 1,21 ммоль) в DMF (3 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч с получением неочищенного N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и половину раствора использовали следующим образом.
HATU (0,274 г, 0,72 ммоль) добавляли к 2-метокси-2-(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоте (промежуточное соединение 17, 150 мг, 0,60 ммоль), N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]-
1,3,4-тиадиазол-2,5-диамину (159 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (314 мкл, 1,80 ммоль) в DMF (1,5 мл) при КТ в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и растворяли в МеОН (20 мл). Раствор очищали путем ионообменной хроматографии, используя колонку SCX2. Целевой продукт элюировали из колонки, применяя 7М смесь аммиак/МеОН, и чистые фракции упаривали досуха с получением неочищенного продукта в виде коричневой смолы (196
- 29 030937 мг). Вещество затем очищали хиральной ВЭЖХ. Оптимизация на колонке Agilent 1100, IA (20 мкм диоксид кремния, 4,6 мм диаметр, 250 мм длина) показала, что смесь гептан/1 РА, 75/25 давала лучшее разделение. Этот способ использовали для препаративной обработки. Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 8(б) в виде первого элюированного изомера. Первый элюировали изомер, повторно очищали путем FCC, градиент элюирования 0-5% МеОН в EtOAc. Чистые фракции упаривали досуха с получением продукта в виде бледно-желтой пены (34 мг, 11%).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°С) δ 2.17-2.29 (1Н, m), 2.40 (1Н, dtd), 3.49 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.96 (1Н, s), 4.41-4.49 (1Н, m), 4.92 (1Н, s), 6.06 (1Н, s), 7.21 (1Н, dddd), 7.35 (1Н, s), 7.38-7.46 (2Н, m), 8.10 (1Н, d), 8.49 (1Н, d), 10.33 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 497,41;
примера 8(а) в виде второго элюированного изомера (78 мг, 26%).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°С) δ 2.22 (1Н, dq), 2.43 (1Н, td), 3.49 (3Н, s), 3.65-3.92 (3Н, m), 3.99 (1Н, s), 4.49 (1Н, s), 4.87 (1Н, s), 5.27 (1Н, s), 7.22 (1Н, d), 7.31 (1Н, s), 7.41 (2Н, dt), 8.12 (1Н, d), 8.52 (1Н, d), 9.88 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 497,55.
Примеры 9(а) и 9(б). (2S)-2-Метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид и (2R)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-[3 -(трифторметокси)фенил]ацетамид
К смеси 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-изопропил (330 мг, 1,83 ммоль) и (3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-амина дигидрохлорида (промежуточное соединение 6, 435 мг, 1,83 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли DIPEA (1,181 мл, 6,78 ммоль) и перемешиваемую суспензию нагревали до 100°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 2-метокси-2-(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 17, 504 мг, 2,02 ммоль) в DMF (1 мл) с последующим добавлением HATU (767 мг, 2,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Неочищенную реакционную смесь затем загружали непосредственно на колонку SCX и целевой продукт элюировали из колонки, используя 1М смесь аммиак/МеОН, и чистые фракции упаривали досуха с получением продукта в виде коричневой смолы. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Waters XBridge C18 OBD, 5 мкм диоксид кремния, 19 мм диаметр, 100 мм длина), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 1% аммиака) и MeCN в сторону уменьшения полярности. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением продукта в виде смеси диастереоизомеров (222 мг), которую дополнительно очищали хиральной препаративной ВЭЖХ следующим образом. Тщательный отбор полярных органических спиртов показал возможное разделение на колонке С2 (3 мкм диоксид кремния, 4,6 мм диаметр, 50 мм длина), используя смесь EtOH и МеОН в качестве элюентов (50/50). Этот способ применяли для препаративной обработки на колонке OD (20 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 250 мм длина). Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 9(а) в виде первого элюированного изомера (90 мг, 10%).
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 2.02-2.13 (1Н, m), 2.24-2.36 (1Н, m), 3.35 (3Н, s), 3.45-3.64 (3Н, m), 3.76 (1Н, dd), 4.33-4.45 (1Н, m), 5.07 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.28-7.40 (2Н, m), 7.43-7.59 (3Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.26 (1Н, s); m/z ES+ [M+H]+ 496,5;
примера 9(б) в виде второго элюированного изомера (84 мг, 9%).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 1.99-2.13 (1Н, m), 2.23-2.38 (1Н, m), 3.35 (3Н, s), 3.45-3.64 (3Н,
m), 3.76 (1Н, dd), 4.33-4.46 (1Н, m), 5.07 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.29-7.39 (2Н, m), 7.42-7.59 (3Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.27 (1Н, s); m/z ES+ [М+Н]+ 496,5.
Примеры 10(а) и 10(б). (2S)-2-Этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3 -ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид
- 30 030937
HATU (6,24 г, 16,41 ммоль) добавляли к N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4тиадиазол-2,5-диамину (промежуточное соединение 5, 3,6 г, 13,67 ммоль), 2-этокси-2-фенилуксусной кислоте (промежуточное соединение 18, 2,464 г, 13,67 ммоль) и DIPEA (2,381 мл, 13,67 ммоль) в DMF (40 мл) при 21°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 21°С в течение 1,5 ч. Неочищенный продукт очищали путем ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, применяя 1М смесь аммиак/МеОН, и чистые фракции адсорбировали на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-8% МеОН в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Разделения диастереомеров достигали на колонке AD, используя 75/25, изопропанол/МеОН в качестве элюентов. Образец растворяли в 30 мл IPA/МеОН. Фракции, содержащие целевые соединения, упаривали досуха с получением примера 10(б) в виде первого элюированного изомера (1,4 г, 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 1.17 (3Н, t), 2.06 (1Н, m), 2.22-2.35 (1Н, m), 3.38-3.60 (5Н, m),
3.73 (1Н, m), 4.31-4.50 (1Н, m), 5.07 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.25-7.41 (4Н, m), 7.46 (2Н, m), 7.67 (1Н, d), 8.46 (1Н, dd), 12.16 (1Н, s); m/z. ES+ [М+Н]+ 426;
примера 10(а) в виде второго элюированного изомера (1,6 г, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 1.17 (3Н, t), 2.06 (1Н, m), 2.22-2.35 (1Н, m), 3.38-3.60 (5Н, m),
3.73 (1Н, m), 4.31-4.50 (1Н, m), 5.07 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.25-7.41 (4Н, m), 7.46 (2Н, m), 7.67 (1Н, d), 8.46 (1Н, dd), 12.16 (1Н, s); m/z ES+ [М+Н]+ 426.
Пример 11. (2S)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамид
(2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 19, 0,224 г, 1,14 ммоль) добавляли к N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамину (промежуточное соединение 5, 0,3 г, 1,14 ммоль), EDC (0,328 г, 1,71 ммоль) и НОВТ (0,174 г, 1,14 ммоль) в DMF (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч.
Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini-NX axia C18 OBD, 5 мкм диоксид кремния, 19 мм диаметр, 100 мм длина), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 1% NH4HCO3) и MeCN в сторону уменьшения полярности.
Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением (2S)-2-метокси-2-(4метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида (50 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, 26°С) δ 2.06 (1Н, td), 2.19-2.37 (1Н, m), 3.26 (3Н, s), 3.41-3.61 (3Н, m),
3.73 (4Н, s), 4.37 (1Н, q), 4.88 (1Н, s), 6.80-6.98 (3Н, m), 7.26-7.42 (3Н, m), 7.64 (1Н, d), 8.47 (1Н, dd), 12.15 (1Н, s); m/z: ES+ [М+Н]+ 442.
Примеры 12(а) и 12(б). (2S)-2-(4-Фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
- 31 030937
2-(4-Фторфенил)-2-метоксиуксусную кислоту (промежуточное соединение 23, 0,11 г, 0,57 ммоль) суспендировали в DMF (5 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли DIPEA (0,3 мл, 1,71 ммоль), с последующим добавлением HATU (0,22 г, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин (с охлаждением на ледяной бане) перед добавлением N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-
1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина (промежуточное соединение 5, 0,15 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 5 ч. Затем ее упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали путем ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 2н. смесь аммиак/МеОН. Неочищенный продукт очищали путем FCC, элюент 7% МеОН в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением продукта в виде смеси диастереоизомеров. Смесь диастереоизомеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak IA, 20 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 250 мм длина), гептан/EtOH-МеОН 60/40 с получением примера 12(б) в виде первого элюированного изомера (47 мг, 35%).
'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 26°С) δ 2.08 (1Н, dt), 2.29 (1Н, dtd), 3.47-3.63 (3Н, m), 3.76 (1Н, dd), 4.33-4.49 (1Н, m), 5.00 (1Н, s), 6.87 (1Н, dd), 7.23 (2Н, t), 7.33 (1Н, dd), 7.46-7.55 (2Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.22 (1Н, s); m/z. ES+ [M+H]+ 430;
примера 12(а) в виде второго элюированного изомера (49 мг, 36%).
'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 26°С) δ 2.08 (1Н, dd), 2.30 (1Н, dd), 3.18 (2Н, d), 3.45-3.62 (3Н, m), 3.75 (1Н, dd), 4.08 (1Н, q), 4.33-4.44 (1Н, m), 5.00 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.22 (2Н, t), 7.33 (1Н, dd), 7.50 (2Н, dd), 7.69 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.21 (1Н, s); m/z ES+ [M+H]+ 430.
Примеры 13(а) и 13(б). (2S)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-Этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил] амино] - 1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамид
HATU (0.29 д, 0.76 ммоль) добавляли к N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4тиадиазол-2,5-диамину (промежуточное соединение 5, 0,2 г, 0,76 ммоль), 2-этокси-2-(4фторфенил)уксусной кислоте (промежуточное соединение 25, 0,15 г, 0,76 ммоль) и DIPEA (0,4 мл, 2,279 ммоль) в DMF (2 мл) при КТ в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл) и пропускали через картридж 5 г SCX, промывали МеОН и затем основные продукты элюировали с помощью 2н. аммиака в МеОН. Основную фракцию упаривали и очищали дополнительно путем препаративной ВЭЖХ (колонка SunFire C18, 5 мкм размер пор, размеры колонки 50x19 мм, скорость потока 25 мл/мин и подвижные фазы - вода и MeCN, содержащий 0,1%
- 32 030937 муравьиная кислота. Элюирование начинали с 95% вода:5% MeCN и выдерживали при этом в течение 0,3 мин перед повышением до 5% вода:95% MeCN вплоть до 5,8 мин перед возвращением к начальным условиям в течение 0,1 мин). Чистые фракции упаривали и пропускали через картридж 5 г SCX, промывали МеОН и затем элюировали помощью 2н. аммиака в МеОН. Основную фракцию упаривали и сушили в течение ночи в вакууме с получением неочищенного продукта в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Lux С2, 20 мкм диоксид кремния, 50 мм диаметр, 250 мм длина, EtOH 100%, 120 мл/мин) с получением примера 13(а) в виде первого элюированного изомера (30 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°С) δ 1.17 (3Н, t), 2.01-2.11 (1Н, m), 2.23-2.32 (1Н, m), 3.37-3.59 (5Н, m), 3.74 (1Н, dd), 4.34-4.41 (1Н, m), 5.08 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.16-7.24 (2Н, m), 7.31 (1Н, dd), 7.46-7.53 (2Н, m), 7.66 (1Н, d), 8.46 (1Н, dd), 12.16 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 444;
примера 13(б) в виде второго элюированного изомера (34 мг, 37%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO, 27°С) δ 1.17 (3Н, t), 2-2.1 (1Н, m), 2.22-2.31 (1Н, m), 3.38-3.58 (5Н, m),
3.74 (1Н, dd), 4.33-4.41 (1Н, m), 5.08 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.16-7.24 (2Н, m), 7.31 (1Н, dd), 7.46-7.53 (2Н, m), 7.65 (1Н, d), 8.47 (1Н, dd), 12.19 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 444.
Примеры 14(а) и 14(б). ^)-2-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-метокси-Щ5-[[(3К)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2И)-2-(4-фтор-3 -метоксифенил)-2-метокси№[5-[[(3К)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
HATU (0,71 г, 1,868 ммоль) добавляли к №-[(3К)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4тиадиазол-2,5-диамину (промежуточное соединение 5, 0,25 г, 0,934 ммоль), 2-(4-фтор-3-метоксифенил)2-метоксиуксусной кислоте (промежуточное соединение 26, 0,2 г, 0,934 ммоль) и DIPEA (0,49 мл, 2,801 ммоль) в DMF (5 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН и пропускали через картридж 5 г SCX, промывали МеОН, затем элюировали с помощью 2н. аммиака в МеОН. Основную фракцию упаривали и очищали путем FCC (0-8% МеОН в DCM) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (колонка SunFire С18, 5 мкм размер пор, размеры 50x19 мм, скорость потока 25 мл/мин и подвижные фазы воды и MeCN, содержащего 0,1% муравьиную кислоту. Элюирование начинали при 95% вода:5% MeCN и выдерживали при этом в течение 0,3 мин перед повышением до 5% вода:95% MeCN вплоть до 5,8 мин перед возвращением к начальным условиям в течение 0,1 мин). Чистые фракции упаривали и пропускали через картридж 5 г SCX, промывали МеОН, затем элюировали с помощью 2н. аммиака в МеОН. Основную фракцию упаривали и сушили в течение ночи в вакууме с получением неочищенного продукта в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка С2, 50x250 мм, 20 мкм диоксид кремния, элюирование с помощью 50/50 смеси EtOH/MeOH при 110 мл/мин) с получением примера 14(а) в виде первого элюированного изомера (42 мг, 33%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°С) δ 2.02-2.11 (1Н, m), 2.23-2.32 (1Н, m), 3.31 (3Н, s), 3.48 (1Н, dd), 3.52-3.59 (2Н, m), 3.74 (1Н, dd), 3.83 (3Н, s), 4.33-4.42 (1Н, m), 4.95 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.01 (1Н, ddd), 7.20 (1Н, dd), 7.25 (1Н, dd), 7.31 (1Н, dd), 7.67 (1Н, d), 8.47 (1Н, dd), 12.15 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 460;
примера 14(б) в виде второго элюированного изомера (46 мг, 36%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°С) δ 2.01-2.11 (1Н, m), 2.22-2.31 (1Н, m), 3.31 (3Н, s), 3.46-3.59 (3Н, m), 3.74 (1Н, dd), 3.83 (3Н, s), 4.32-4.42 (1Н, m), 4.94 (1Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.01 (1Н, ddd), 7.20 (1Н, dd), 7.25 (1Н, dd), 7.32 (1Н, dd), 7.65 (1Н, d), 8.47 (1Н, dd), 12.17 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 460.
Примеры 15(а) и 15(б). ^)-2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-Н-[5-[[(3К)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид и (2R)-2-[3 -(дифторметокси)фенил] -2-этоксиN-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
- 33 030937
2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этоксиуксусную кислоту (промежуточное соединение 27, 0,14 г, 0,57 ммоль) и N'-[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамин (промежуточное соединение 5, 0,15 г, 0,57 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе. Добавляли DMF (3 мл) и DIPEA (0,18 г, 1,424 ммоль) с последующим добавлением HATU (0,22 г, 0,57 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться при КТ в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смолу растворяли в DCM, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали путем FCC (градиент элюирования 1-8% МеОН в DCM). Упаривание чистых фракций при пониженном давлении приводило к получению смолы. Диастереоизомеры отделяли от этой смолы путем препаративной ВЭЖХ (колонка Amy-С, 5 мкм размер пор, 20 мм диаметр, 250 мм длина, элюирование с помощью МеОН/СО2 40%, содержащего аммиачный модификатор) с получением примера 15(а) в виде первого элюированного изомера (25 мг, 8%).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 21°С) δ 1.19 (3Н, t), 2.01-2.14 (1Н, m), 2.22-2.36 (1Н, m), 3.62-3.38 (5Н, m), 3.74 (1Н, dd), 4.33-4.44 (1Н, m), 5.12 (1Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.16 (1Н, dd), 7.24 (1Н, t), 7.26-7.30 (1Н, m), 7.30-7.48 (3Н, m), 7.72 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.27 (1H,s). m/z: ES+ [M+H]+ 492;
примера 15(б) в виде второго элюированного изомера (23 мг, 8%).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 21°С) δ 1.19 (3Н, t), 2.01-2.14 (1Н, m), 2.22-2.36 (1Н, m), 3.62-3.38 (5Н, m), 3.74 (1Н, dd), 4.33-4.44 (1Н, m), 5.12 (1Н, s), 6.87 (1Н, dd), 7.16 (1Н, dd), 7.25 (1Н, t), 7.26-7.30 (1Н, m), 7.30-7.48 (3Н, m), 7.72 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.27 (1Н, s). m/z: ES+ [M+H]+ 492.
Примеры 16(а) и 16(б). (2S)-2-Этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид и (2R)-2-этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3 -ил]амино] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-[3 -(трифторметокси)фенил]ацетамид
DIPEA (0,15 мл, 0,85 ммоль), HATU (260 мг, 0,68 ммоль) и 2-этокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусную кислоту (промежуточное соединение 28, 180 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору N'[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина (промежуточное соединение 5, 150 мг, 0,57 ммоль) в DMF (4 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем ее разбавляли водой (5 мл) и затем экстрагировали DCM (10 мл), упаривали и очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, 5 мкм размер пор, 50 мм длина х19 мм диаметр, скорость потока 25 мл/мин, подвижная фаза - вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония и MeCN. Элюирование начинали при 95% вода:5% MeCN и выдерживали при этом в течение 1,5 мин быстро, линейно увеличивая вплоть до 5% во
- 34 030937 да:95% MeCN в течение 8 мин. Элюент выдерживали при 95% MeCN до 12 мин). Чистые фракции упаривали и пропускали через картридж SCX, промывая МеОН и затем элюируя с помощью 2М аммиака в МеОН. Основную фракцию упаривали и сушили в вакууме с получением продукта в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры затем разделяли посредством ВЭЖХ (колонка Lux C4, 5 мкм (20 мм диаметр, 250 мм длина, МеОН, содержащий аммиачный модификатор, 21 мл/мин) с получением примера 16(а) в виде первого элюированного изомера (46 мг, 16%).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 21°С) δ 1.19 (3Н, t), 1.97-2.15 (1Н, m), 2.18-2.36 (1Н, m), 3.40-3.65 (5Н, m), 3.65-3.81 (1Н, m), 4.32-4.46 (1Н, m), 5.17 (1Н, s), 6.87 (1Н, dd), 7.28-7.40 (2Н, m), 7.40-7.59 (3Н, m),
7.74 (1Н, d), 8.48 (1Н, dd), 12.32 (1Н, s); m/z. ES+ [M+H]+ 510;
примера 16(б) в виде второго элюированного изомера (39 мг, 14%).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 21°С) δ 1.19 (3Н, t), 2.06 (1Н, m), 2.20-2.35 (1Н, m), 3.39-3.63 (5Н, m),
3.74 (1Н, m), 4.34-4.44 (1Н, m), 5.17 (1Н, s), 6.88 (1Н, dd), 7.28-7.41 (2Н, m), 7.42-7.58 (3Н, m), 7.73 (1Н, d), 8.48 (1Н, d), 12.32 (1Н, s); m/z ES+ [M+H]+ 510.
Следующие примеры получали аналогичным примерам 1-16 образом, применяя способы и реагенты, известные специалисту с обычным знанием органической химии:
Пример № Структура Название Цанные массспектр. mb: ES’ м+нГ
17(a) и 17(6) η,<γ Н’С λ-l (25)-2-(4-фторфеаил)-2-метокси-Л/-[5[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид (2/?)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-А/-[5[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 431/431
18(a) 14 18(6) ο О Ν Ο-Α·0 (23)-2-фенил-М-[5-[[(3/?)-1-пиридазин3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]-2(тридейтериометокси)ацетамид; (2К)-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗК)-1-пиридазин3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]-2(тридейтериометокси)ацетамид 415/415
19(a) и 19(6) F Η50 lAjt (у// /Н} г НЭС (23)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2метокси-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид (2/?)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2метокси-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 479/479
20(a) и 20(6) O-R* Aq О д Μ Η < Λ-Λ о N (23)-2-дейтерио-2-фенил-А/-[5-[[(3/?)-1пи ридази н-3-ил пирролидин-3ил]а ми но]-1,3,4-тиадиазол-2-и л]-2(тридейтериометокси)ацетамид (2/?)-2-дейтерио-2-фенил-Д/-[5-[[(37?)-1пи ридази н-3-ил пирролидин-3ил]а ми но]-1,3,4-тиадиазол-2-и л]-2(тридейтериометокси)ацетамид 416/416
- 35 030937
21(a) и 21(6) нэС—о НзС_д О уЛ О НэС О уу 0 н3сг -AV, (23)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-Л/· [5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-еи л) пи рролиди н-З-и л]амино]-1,3,4гиа диазол-2-и л]ацета мид (2/?)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-Л([5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-еи л) пи рролиди н-З-и л]амино]-1,3,4гиа диазол-2-и л]ацета мид 443/443
АА Ν-ιΤ 0
ХУ
у> A г\ /=:Ν (25)-2-метокси- W-[5-[[(3R)-1 -(1,2,4-
FF С А % ~Ό гриазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
Л° о Ν—Η 1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-
22(a) н3с (трифторметокси)фенил]ацетамид
И 497/497
22(6) о АА /-Ν (2/?)-2-мет0кСи-Л/-[5-[[(3/?)-1 -(1,2,4гриазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
уА Ή 1,3;4-тиадиазол-2-ил]-2-[3-
О нэс' ν-η (трифторметокси)фенил]ацетамид
О Xs Онгч (23)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-
у у- метокси-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-6-
Л° и л) пи рролид ин-3-и л]амино]-1,3,4-
23(a) 0 H# гиа диазол-2-и л]ацета мид
И 479/479
23(6) (2/?)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-
X уА _.AS ΓΥλι метокси-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-6-
F X н Μ ил) пи рролиди н-З-и л]амино]-1,3,4-
Л<А о H3CZ гиа диазол-2-и л]ацета мид
24 нэс о у> ΐΑΑ (25)-2-метокси-2-(4-мето1<сифенил)-Л/[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-три азин-3-
ил) пи рролиди н-З-и л]амино]-1,3,4-
О- сн3 гиа диазол-2-и л]ацета мид
н,с еУъ, (22)-2-(3,4-д и метоксифени л)-2-
о метокси- W-[5- [[(3/?)-1 -п иридазин-3-
Ух Η А/ ~Ό илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
25(a) Н3С--О 0, гиа диазол-2-и л]ацета мид
И 472/472
25(6) yy-v (2/?)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-
5'х V / Ks Γ^« . Ζ==Λ метокси- N-[5- [[(3/?)-1 -п иридазин-3-
η А/ А/ илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
НзС-о^ 0- -сн3 гиа диазол-2-и л]ацета мид
- 36 030937
26(a) и 26(6) нас О-. НЭС-С н3с О— ОСУ lUk-ii уу к °-сн3 N^V-N у у у 0-СН3 Ό Y} (2£)-2-(3,4-диметоксифенил)-2метокси-Л/-[5-[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид (2R)-2-(3,4-диметоксифен ил)-2метокси-/У-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 473/473
Ν' к—N А/ Μ-x (23)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-Л/-[5[[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3-
27(a) и 27(6) О- ко® о О/ ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
Н3С~о |Г%-Л Η-г/ гиадиазол-2-ил]ацетамид (2К)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5- 457/457
σ Ό [[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
н,с_0 о-у 3 гиадиазол-2-ил1ацетамид
Н3С уЛО (25)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5[[(3/?)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-
Ό'Ο ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-
28(a) Л *tn3 Ν—Μ .1л|ацетамид
И 456/456
28(6) н3с 0 Ovx (2Я)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-
к О-_ 0 κΛθ С-*. <=\ [[(ЗЯ)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-
X Ън, .1л|амино]-1,3,4-тиадиазол-2-
о-_/ 1 .1л]ацетамид
о. о-о (23)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-
нас [[(ЗЯ)-1-(1,2,4-триазин-3-
29(a) и 0-^ о~ ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 457/457
29(6) нас о О- V (2Р)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-Л/-[5-
о-. О- >с [[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3-
ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
O--Z гиадиазол-2-ил1ацетамид
30(a) и О- If-V-N у/У О* Ό ύ (2$)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-М-[5[[(37?)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-
Н3С— ζ л |Ун3 О—/ 3 U-0 ил]ацетамид 456/456
30(6) trOJJ 0 V f X—л (2Р)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-А/-[5-
О' V.^·5 Zru /=^ [[(3/?)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-
0 ^н3 к/ ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-
О-У 3 ,1Л|ацетамид
О- Ν'Χ-Ν <?, V/ Ул (23)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифен и n)-W-[5-[[(3R)-1 -п иридази н-3-
31(a) F— Ou θ О—/ илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
Н3с-О Н~/ гиадиазол-2-ил]ацетамид
31ф) Ν Η о ГУУ-^ (2Р)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метокси- 474/474
F-_ О- УЛ5 On фен иn)-/V-[5-[[(3R)-1 -п иридази н-3-
0 *tn3 Ό илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-
Чз*“~С 0-_/ ’ гиадиазол-2-ил]ацетамид
- 37 030937
32(a) и 32(6) рР нгс-о о~сна Η3°Ό °--СН3 (2£)-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-2метокси-Л/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид (2й)-2-(4-фтор-3-метокси-фенил)-2метокси-А/-[5-[[(ЗК)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 461/461
33(a) и 33(6) рР Р НэС-о * N ιγ\-ν PP HjC-q' Ο·— ” сн3 (2$)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-Знл)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил|ацетамид (2К)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-А/-[5-[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-Зил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 475/475
34(a) и 34(b) Ν Η Nf о-Хг 0—7 3 м сн3 (25)-2-ЭтОкСи-2-фенил-Л/-[5-[[(ЗК)-1(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3нл]амино]-1,3,4-тиадиазол-2нл]ацетамид (2/?)-2-этокси-2-фенил-Л/-[5-[[(3/?)-1(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3нл]амино]-1,3,4-тиадиазол-2нл]ацетамид 427/427
35(a) и 35(b) O-Z 1 N Н °~сна (23)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид (2К)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-Л/-[5[[(3/?)-1-(1,2,4-триазин-3ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4гиадиазол-2-ил]ацетамид 445/445
Промежуточное соединение 1. (3К)-1-(1,2,4-Триазин-3-ил)пирролидин-3-изопропил
TpcT-SyTH4-N-|(3R)-1 -(1,2,4-триазин-3 -ил)пирролидин-3 -ил]карбамат (промежуточное соединение 2, 2,39 г, 9,01 ммоль) растворяли в смеси DCM (20 мл) и трифторуксусной кислоты (5 мл) и раствор оставляли отстаиваться в течение 1 ч при КТ перед упариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через картридж 20 г SCX, промывая МеОН, а затем 3н. аммиаком в МеОН для вывода продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (3R)-1-(1,2,4триазин-3-ил)пирролидин-3-амина (1,460 г, 98%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3, 27°С) δ 1.8-1.92 (1Н, m), 2.18-2.29 (1Н, m), 3.45 (1Н, s), 3.6-4.01 (4Н, m), 8.13 (1Н, d), 8.50 (1Н, d); m/z. ES+ [M+H]+ 166.
Промежуточное соединение 2. тpет-Бyтил-N-[(3R)-1-(1,2,4-тpиазин-3-ил)пиppолидин-3-ил]каpбамат
3-Метилсульфанил-1,2,4-триазин (промежуточное соединение 3, 1,5 г, 11,80 ммоль) и трет-бутил-N[(3R)-пиppолидин-3-ил]каpбамат (2,64 г, 14,15 ммоль) растворяли в EtOH (12 мл) и закупоривали в пробирке для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 ч в микроволновом реакторе и охлаждали до КТ. ЖХ/МС показала 61% продукта и 34% непрореагировавшего триазина. До
- 38 030937 бавляли дополнительный трет-бутил-N-[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат (0,52 г) и нагревание при 100°С в микроволновом реакторе продолжали в течение 15 ч. ЖХ/МС показала 76% продукта и 18% непрореагировавшего триазина. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между EtOAc и водным бикарбонатом натрия. Водный слой повторно экстрагировали свежим EtOAc и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-80% EtOAc в гептане. Соответствующие фракции упаривали с получением трет-бутил-N-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил]карбамата (2,390 г, 76%) в виде желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3, 27°С) δ 1.46 (9Н, s), 1.96-2.07 (1Н, m), 2.26-2.37 (1Н, m), 3.55 (1Н, s), 3.75 (2Н, s), 3.90 (1Н, s), 4.39 (1Н, s), 4.69 (1Н, s), 8.14 (1Н, d), 8.53 (1Н, d); m/z: ES- [M-H]- 264.
Промежуточное соединение 3. 3-Метилсульфанил-1,2,4-триазин
CH, ez J
N^ N
Раствор метилгидразин-карбимидотиоата йодгидрата (промежуточное соединение 4, 7,5 г, 32,18 ммоль) в смеси лед/вода (400 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 40% оксалальдегида (14,70 мл, 128,71 ммоль) и бикарбоната натрия (6,76 г, 80,45 ммоль) в смеси лед/вода (400 мл), охлажденной до 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 ч, затем экстрагировали DCM (2x150 мл). Экстракты объединяли, промывали 1М лимонной кислотой (50 мл), сушили над MgSO4 и восстанавливали с получением 3-метилсульфанил-1,2,4-триазина (3,60 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, 27°С) δ 2.68 (3Н, s), 8.38 (1Н, d), 8.94(1Н, d).
Промежуточное соединение 4. Метилгидразинкарбимидотиоата йодгидрат
Н н H2NY%h2 ___hnY%h2 S H3C'S
Йодметан (0,623 мл, 10,00 ммоль) добавляли к гидразинкарботиоамиду (0,911 г, 10 ммоль) в EtOH (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Реакционную смесь затем фильтровали через нейлоновый фильтр. Полученное твердое вещество затем промывали Et2O и сушили в вакууме в течение ночи до получения метилгидразинкарбимидотиоата йодгидрата (1,810 г, 78%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 5. N'-[(3R)-1-Пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5диизопропил
В круглодонную колбу на 1000 мл помещали раствор (3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-амина дигидрохлорида (промежуточное соединение 6, 10,5 г, 44,29 ммоль) в DMF (400 мл), 5-бром-1,3,4тиадиазол-2-изопропил (7,94 г, 44,10 ммоль) и DIPEA (17,07 г, 132,08 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из EtOH/EtOAc. Это приводило к образованию N'-[(3R)-1пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5-диамина в виде light желтого твердого вещества (11 г, 94%).
'll ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 30°C) δ 2.04 (1Н, td), 2.22-2.31 (1Н, m), 3.43-3.62 (3Н, m), 3.72 (1Н, dd), 4.28 (1Н, dq), 6.27 (2Н, s), 6.86 (1Н, dd), 7.07 (1Н, d), 7.33 (1Н, dd), 8.48 (1Н, dd); m/z. ES+ [M+H]+ 264,28.
Промежуточное соединение 5 также получали в большом масштабе согласно следующему альтернативному способу.
Щ)-1-(Пиридазин-3-ил)пирролидин-3-амин (промежуточное соединение 6, форма свободного основания, 25,5 г, 150,63 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин (29,8 г, 165,70 ммоль) с DIPEA (39,4 мл, 225,95 ммоль) перемешивали в виде суспензии в МеОН (200 мл) при 45°С. Суспензию охлаждали до 20°С и твердое вещество выделяли путем вакуумной фильтрации. 50 мл МеОН использовали в качестве промывки вытеснением осадка на фильтре и затем сушили его в течение ночи в вакуумной печи при 40°С. Получали промежуточное соединение 5 (32,9 г, 83%) в виде сыпучего порошка бежевого цвета.
Промежуточное соединение 6. (3R)-1-Пиридазин-3-илпирролидин-3-амина дигидрохлорид
- 39 030937
В круглодонную колбу на 1000 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]карбамата (промежуточное соединение 7, 20 г, 75,66 ммоль) в диоксане (200 мл) и конц. HCl (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при КТ. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из МеОН/EtOAc в соотношении 1:2. Это приводило к образованию (3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-амина дигидрохлорида в виде не совсем белого твердого вещества (13,4 г, 75%).
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, 26°С) δ 2.25-2.43 (2Н, m), 3.66-3.74 (1Н, m), 3.78-3.90 (3Н, m), 4.024.10 (1Н, m), 7.75 (1Н, d), 7.94 (1Н, dd), 8.66 (1Н, d), 8.77-8.98 (3Н, br); m/z: ES+ [М+Н]+ 165.
Промежуточное соединение 6 (форма свободного основания) также получали согласно следующему способу.
трет-Бутил-N-[(3R)-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил]карбамат (промежуточное соединение 8, 20 г, 107,38 ммоль) в пиридине (400 мл) смешивали с гидроксидом палладия на угле (Pearlman's Catalyst, 27,5 г, 25,84 ммоль) и 1-метил-1,4-циклогексадиеном (31,0 мл, 276,13 ммоль) в МеОН (1375 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 65°С в течение 90 мин. При наблюдаемом завершении превращения реакционную смесь охлаждали обратно до КТ и катализатор удаляли путем фильтрации. Затем 3М соляную кислоту в МеОН (184 мл, 552,27 ммоль) приливали к реакционной смеси и раствор нагревали до 65°С в течение 1 ч. При наблюдаемом завершении превращения реакционный раствор охлаждали обратно до температуры окружающей среды и пропускали через колонку 10х50 г SCX, которую предварительно элюировали МеОН. Соединение высвобождали из колонки SCX посредством 1М аммиака в МеОН. Полученный раствор разбавляли толуолом (1000 мл) и концентрировали досуха при помощи роторного испарителя с получением сыпучего твердого вещества. (3R)-1-Пиридазин-3-илпирролидин-3изопропил выделяли в концентрации 97% мас./мас. в виде свободного основания.
Промежуточное соединение 7. трет-Бутил N-[(3R)-1 -пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]карбамат
CI
В круглодонную колбу на 2000 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(3R)-1-(6-хлорпиридазин-3ил)пирролидин-3-ил]карбамата (промежуточное соединение 8, 23 г, 76,98 ммоль) в МеОН (800 мл) и палладий на угле (2 г). Систему продували газообразным водородом и поддерживали с ним. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это приводило к образованию трет-бутил-N-[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]карбамата (20 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, CDCl3, 24°С): δ 1.44 (9Н, s), 2.25-2.35 (2Н, m), 3.48-3.56 (1Н, m), 3.70-4.10 (3Н, m), 4.35-4.42 (1Н, m), 7.26-7.32 (1Н, m), 7.70-7.75 (1Н, m), 8.53-8.55 (1Н, m); m/z: ES+ [M+H]+ 265.
Промежуточное соединение 8. трет-Бутил-N-[(3R)-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)пирролидин-3ил]карбамат
В круглодонную колбу на 1000 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(3R)-пирролидин-3ил]карбамата (20 г, 107,38 ммоль) в пиридине (400 мл) и 3,6-дихлорпиридазин (16 г, 107,40 ммоль). Полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из EtOH/Et2O в соотноше
- 40 030937 нии 1:3. Это приводило к образованию трет-бутил-N-[(3R)-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)пирролидин-3ил]карбамата (23 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°С) δ 1.45 (9Н, s), 2.02 (1Н, dq), 2.31 (1Н, td), 3.41 (1Н, dd), 3.54-3.70 (2Н, m), 3.78 (1Н, dd), 4.37 (1Н, s), 4.76 (1Н, s), 6.61 (1Н, d), 7.17 (1Н, d); m/z: ES+ [M+H]+ 299.
Промежуточное соединение 9. N'-[(3R)-1-(1,2,4-Триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол2,5-диамин
.N
5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин (177 мг, 0,99 ммоль), (3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-амин (промежуточное соединение 10, 155 мг, 0,94 ммоль) и DIPEA (0,196 мл, 1,13 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) и закупоривали в пробирку для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли МеОН (4 мл) перед пропусканием через картридж 10 г SCX, промывая МеОН с последующим промыванием 3н. метанольным аммиаком для вывода продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с MeCN (10 мл) с получением N'-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2,5диамина (198 мг, 80%) в виде твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 27°С) δ 1.99-2.10 (1Н, m), 2.19-2.3 (1Н, m), 3.51 (1Н, dd), 3.59 (2Н, t), 3.74 (1Н, dd), 4.24-4.33 (1Н, m), 6.28 (2Н, s), 7.07 (1Н, d), 8.26 (1Н, s), 8.94 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 265.
Промежуточное соединение 10. (3R)-1-(1,2,4-Триазин-6-ил)пирролидин-3-изопропил
трет-Бутил-N-[(3R)-1 -(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3 -ил]карбамат (промежуточное соединение 11, 280 мг, 1,06 ммоль) растворяли в смеси DCM (4 мл) и TFA (1 мл) и раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при КТ перед упариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через 10 г картридж SCX, промывая МеОН с последующим промыванием 3н. аммиаком в МеОН для вывода продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (3R)-1(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-амина (155 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 27°С) δ 1.69-1.79 (1Н, m), 1.88 (2Н, s), 2.00-2.10 (1Н, m), 3.13-3.21 (1Н, m), 3.44-3.53 (1Н, m), 3.54-3.65 (3Н, m), 8.20 (1Н, s), 8.90 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 166.
Промежуточное соединение 11. трет-Бутил N-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил]карбамат
Смесь Ίрет-бутил-N-[(3R)-1-(3-метилсульфанил-1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]карбамата (промежуточное соединение 12, 1,7 г, 5,46 ммоль) и никеля Ренея (приблизительно 50% водная смесь с алюминием) (0,935 г, 5,46 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-5% МеОН в DCM. Чистые фракции упаривали досуха с получением Ίрет-бутил-N-[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]карбамата (0,180 г, 12%) в виде твердого вещества вместе с непрореагировавшим исходным веществом (0,98 г).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 27°С) δ 1.39 (9Н, s), 1.92 (1Н, td), 2.14 (1Н, dq), 3.32-3.37 (1Н, m), 3.463.62 (2Н, m), 3.67 (1Н, dd), 4.09-4.21 (1Н, m), 7.22 (1Н, d), 8.23 (1Н, s), 8.93 (1Н, s); m/z: ES+ [M+H]+ 266.
Промежуточное соединение 12. трет-Бутил-N-[(3R)-1-(3-метилсульфанил-1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]карбамат
- 41 030937
Br
Η
Смесь Ίрет-бутил-N-[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамата (1,452 г, 7,79 ммоль) и 6-бром-3метилсульфанил-1,2,4-триазина (промежуточное соединение 13, 1,46 г, 7,09 ммоль) и DIPEA (3,71 мл, 21,26 ммоль) в бутан-1-оле (15 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждали до КТ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc и рассолом, водный слой повторно экстрагировали свежим EtOAc и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество растирали с Et2O (15 мл) с получением трет-бутил-N-[(3R)-1-(3-метилсульфанил-1,2,4-триазин-6ил)пирролидин-3-ил]карбамата (1,750 г, 79%) в виде желтого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3, 27°C) 1.46 (9Н, s), δ 1.97-2.08 (1Н, m), 2.27-2.40 (1Н, m), 2.63 (3Н, s), 3.43 (1Н, dd), 3.58-3.72 (2Н, m), 3.80 (1Н, dd), 4.39 (1Н, s), 4.66 (1Н, s), 7.91 (1Н, s); m/z. ES+ [M+H]+ 312.
Промежуточное соединение 13. 6-Бром-3-метилсульфанил-1,2,4-триазин
Br nh2
Br
трет-Бутилнитрит (7,59 мл, 63,78 ммоль) добавляли каплями к смеси 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (промежуточное соединение 14, 1,86 г, 10,63 ммоль) и 1,2-диметилдисульфана (9,45 мл, 106,29 ммоль) в безводном MeCN (30 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли МеОН (3 мл) и смесь упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-20% EtOAc в гептане. Фракции, содержащие продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 6-бром-3-метилсульфанил-1,2,4-триазина (1,520 г, 69%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при отстаивании.
' Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, 27°С) δ 2.66 (3Н, s), 8.43 (1Н, s); m/z ES+ [M+H]+ 205,9. Промежуточное соединение 14. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин nh2
Br
nh2
1-Бромпирролидин-2,5-дион (8,13 г, 45,68 ммоль) добавляли частями к 1,2,4-триазин-3-амину (4,18 г, 43,50 ммоль) в MeCN (48 мл) и воде (72 мл), охлаждали до 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли EtOAc (150 мл) и карбонат натрия (3,23 г, 30,45 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С и затем в течение 10 мин при КТ. Органический слой отделяли, а водный повторно экстрагировали свежим EtOAc, объединенные органические вещества промывали водным бикарбонатом натрия, сушили (MgSO4) фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество растирали с MeCN (20 мл) с последующим растиранием с EtOH (5 мл) с получением 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (2,97 г, 39%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 27°С) δ 7.45 (2Н, s), 8.39 (1Н, s); m/z ES- [М-Н]- 173. Промежуточное соединение 15. 2-Метокси-2-(3-метоксифенил)уксусная кислота
Вг
Вг Вг
НО
Раствор гидроксида калия (2,267 г, 40,40 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли в течение 2 ч небольшими порциями к перемешиваемой смеси 3-метоксибензальдегида (1 г, 7,34 ммоль) и бромоформа (0,771 мл, 8,81 ммоль) в МеОН (5,00 мл) при 0°С. Смесь затем оставляли нагреваться до КТ и оставляли перемешиваться в течение ночи. Твердые вещества фильтровали при пониженном давлении, ополаскивая твердые вещества МеОН (15 мл).
Фильтрат упаривали до густой белой пасты, затем повторно растворяли в воде (50 мл). Затем про
- 42 030937 мывали Et2O (50 мл) и водную порцию подкисляли до рН 2 (приблизительно 5 мл 2М раствора HCl). Водную фазу затем экстрагировали EtOAc (3х50 мл). Объединенные органические вещества сушили над MgSO4 и фильтровали, затем растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 2метокси-2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты в виде желтого масла (1,4 г, 97%), которое использовали без дополнительной очистки.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°С) δ 3.18 (3Н, s), 3.75 (3Н, s), 4.74 (1Н, s), 6.82-7.05 (3Н, m), 7.29 (1Н, m), 12.78 (1H, s).
Промежуточное соединение 16. 2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусная кислота
Твердый гидроксид калия (5,38 г, 95,86 ммоль) добавляли частями в течение 1 ч к перемешиваемому раствору 3-(дифторметокси)бензальдегида (3 г, 17,43 ммоль), бромоформа (1,829 мл, 20,91 ммоль) и безводного МеОН (25 мл) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ (начиналась сильная экзотермическая реакция). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Неорганическое твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме до небольшого объема, разбавляли водой (100 мл) и промывали дважды Et2O (2х50 мл) и подкисляли до рН, равного 2, путем медленного добавления 37% HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (3х50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 0-60% EtOAc в гептане с 0,5% муравьиной кислоты. Чистые фракции упаривали досуха с получением 2-[3(дифторметокси)фенил]-2-метоксиуксусной кислоты (1,710 г, 42%) в виде смолы.
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°C) 3.33 (3Н, s), 4.82 (1Н, s), 7.16 (2Н, dd), 7.28 (1Н, d), 7.23 (1Н, t), 7.42-7.47 (1Н, m), 12.93 (1Н, s); m/z: ES- [M-H]- 231,25.
Промежуточное соединение 17. 2-Метокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота
Раствор гидроксида калия (1,851 г, 33,00 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли в течение 2 ч небольшими частями к перемешиваемой смеси 3-(трифторметокси)бензальдегида (1,141 г, 6 ммоль) и бромоформа (0,630 мл, 7,20 ммоль) в МеОН (5,00 мл) при 0°С. Смесь затем оставляли нагреваться до КТ и оставляли перемешиваться в течение ночи. В реакционной смеси образовался белый осадок. Твердые вещества фильтровали при пониженном давлении, ополаскивая твердые вещества МеОН (15 мл). Раствор фильтрата упаривали до густой белой пасты, затем повторно растворяли в воде (50 мл). Затем его промывали Et2O (50 мл) и водную фазу затем подкисляли до рН 2 (приблизительно 5 мл 2М раствора HCl), получая мутный водный слой. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3х50 мл). Объединенные органические вещества сушили над MgSO4 и фильтровали, затем растворители выпаривали при пониженном давлении с получением прозрачного масла. Неочищенный продукт очищали путем FCC, градиент элюирования 10-50% EtOAc в гептане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 2-метокси-2-[3(трифторметокси)фенил]уксусной кислоты (0,832 г, 55%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°С) δ 3.47 (3Н, s), 4.81 (1Н, s), 7.20-7.24 (1Н, m), 7.33 (1Н, s), 7.37-7.46 (2Н, m); m/z. ES- [М-Н]- 249,4.
Промежуточное соединение 18. 2-Этокси-2-фенилуксусная кислота
К суспензии гидрида натрия 60% (3,25 г, 81,38 ммоль) в безводном THF (70 мл) при 10°С добавляли каплями в течение 20 мин раствор EtOH (1,425 мл, 24,41 ммоль) в безводном THF (70 мл). Смесь затем обрабатывали по каплям раствором 2-бром-2-фенилуксусной кислоты (3,5 г, 16,28 ммоль) в безводном THF (20 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли медленно возвращаться к КТ и перемешивали в течение 5 ч. Смесь осторожно разбавляли смесью рассол/2М HCl и экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали насыщенным рассолом перед сушкой (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого масла (3,90 г, 133%).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 30°C) δ 1.08 (3Н, t), 3.33 (1Н, m), 3.47 (1Н, m), 4.76 (1Н, s), 7.13-7.44 (5Н, m), 12.56 (1Н, s).
- 43 030937
Промежуточное соединение 19. (2S)-2-Метокси-2-(4-метоксифенил)уксусная кислота
В 3-горлую круглодонную колбу на 1000 мл, продутую в инертной атмосфере азота и поддерживаемую в ней, помещали гидроксид лития (17,3 г, 722,4 ммоль), воду (120 мл), МеОН (500 мл, 12,35 моль) и метил (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетат (промежуточное соединение 20, 29 г, 137,95 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток экстрагировали DCM (3x100 мл), и органические слои объединяли. 2-молярную HCl использовали для регулирования смеси до рН, равного 2. Полученный раствор экстрагировали DCM (5x100 мл) и органические слои объединяли. После сушки (MgSO4) и упаривания получали (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)уксусную кислоту в виде желтого твердого вещества (23 г, 85%).
'|| ЯМР (300 МГц, CDCl3, 26°С) δ 3.39 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 4.73 (1Н, s), 6.89-6.91 (2Н, d), 7.32-7.35 (2Н, d); m/z. ES- [M-H]- 195.
Промежуточное соединение 20. Метил-(2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетат
В 3-горлую круглодонную колбу на 500 мл, продутую в инертной атмосфере азота и поддерживаемую в ней, помещали МеОН (300 мл) и частями металлический натрий (9,2 г, 400,18 ммоль). Раствор затем нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин перед охлаждением до КТ. Затем добавляли метил-2-бром-2-(4-метоксифенил)ацетат (промежуточное соединение 21, 80 г, 308,76 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 65°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем FCC, элюируя с помощью смеси EtOAc/петролейный эфир (1:1). Рацемическую смесь затем разделяли посредством хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка CHIRALPAK IC; подвижная фаза НЕХ:IPA (90:10), детектор 254 нм. Скорость потока 90 г/мин. Это приводило к образованию метил-(2R)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетата в виде желтого масла (27 г, 83%) и метил-(2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетата в виде желтого твердого вещества (23 г, 71%).
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3, 26°С) δ 3.39 (3Н, s), 3.71-3.73 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 4.72 (1Н, s), 6.89 (2Н, d), 7.35 (2H, d).
Промежуточное соединение 21. Метил-2-бром-2-(4-метоксифенил)ацетат
В 3-горлую круглодонную колбу на 2 л, продутую в инертной атмосфере азота и поддерживаемую в ней, помещали метил-2-(4-метоксифенил)ацетат (промежуточное соединение 22, 210 г, 1,17 моль), AIBN (3 г, 18,27 ммоль), NBS (208 г, 1,17 моль) и CCl4 (1500 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 80°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани вода/лед. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали DCM (4x150 мл), и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Это приводило к образованию метил-2-бром-2-(4метоксифенил)ацетата в виде желтого масла (80 г, 26%).
'|| ЯМР (300 МГц, CDCl3, 26°С) δ 3.79-3.82 (6Н, s), 5.35 (1Н, s), 6.84-6.90 (2Н, d), 7.45-7.50 (2Н, d).
Промежуточное соединение 22. Метил-2-(4-метоксифенил)ацетат
В круглодонную колбу на 500 мл помещали 2-(4-метоксифенил)уксусную кислоту (200 г, 1,20 моль), серную кислоту (2 мл, 37,52 ммоль) и МеОН (200 мл, 4,68 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 70°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли Н2О (200 мл). Значение рН раствора регулировали до 7 бикарбонатом натрия (5 моль/л). Полученный раствор экстрагировали DCM (3x300 мл),и органические слои объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении. Это приводило к образованию метил-2-(4метоксифенил)ацетата в виде коричневого масла (210 г, 97%).
- 44 030937 'll ЯМР (300 МГц, CDCl3, 26°С) δ 3.78-3.89 (6Н, s), 5.35 (1Н, s), 6.85-6.90 (2Н, d), 7.45-7.50 (2Н, s).
Промежуточное соединение 23. 2-(4-Фторфенил)-2-метоксиуксусная кислота
Метил-2-(4-фторфенил)-2-метоксиацетат (промежуточное соединение 24, 1,32 г, 6,66 ммоль) растворяли в МеОН (24 мл) и перемешивали при КТ. Добавляли раствор гидроксида калия (0,45 г, 7,992 ммоль) в МеОН (12 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и EtOAc (по 70 мл каждого). Водную фракцию промывали EtOAc (70 мл), затем подкисляли (до рН, равного 2) 2 н. соляной кислотой. Затем ее экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные кислые экстракты сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении с получением 2-(4-фторфенил)-2-метоксиуксусной кислоты (1,16 г, 94%) в виде бесцветной смолы.
' Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, 20°С) δ 3.42 (3Н, s), 4.77 (1Н, s), 7.10-7.04 (2Н, m), 7.44-7.40 (2Н, m).
Промежуточное соединение 24. Метил-2-(4-фторфенил)-2-метоксиацетат
Карбонат цезия (7,64 г, 23,45 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) при КТ. Добавляли йодометан (2,4 мл, 38,55 ммоль) с последующим добавлением 2-(4-фторфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (2,0 г, 11,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. DMF выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc и водой (по 75 мл каждого). Органические вещества промывали водой (75 мл), сушили (MgSO4), упаривали при пониженном давлении и очищали путем FCC, элюент 3:1 циклогексан:EtOAc. Чистые фракции упаривали досуха с получением метил-2-(4-фторфенил)-2метоксиацетата (1,68 г, 72%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3, 20°С) δ 3.40 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 4.76 (1Н, s), 7.09-7.03 (2Н, m), 7.44-7.40 (2Н, m).
Промежуточное соединение 25. 2-Этокси-2-(4-фторфенил)уксусная кислота
К перемешиваемой смеси 4-фторбензальдегида (2,82 мл, 26,299 ммоль) и бромоформа (2,76 мл, 31,559 ммоль) в EtOH (30 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 30 мин раствор гидроксида калия (8,12 г, 144,645 ммоль) в EtOH (60 мл). Смесь перемешивали и нагревали до КТ в течение ночи. Полученный осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением пасты, которую перемещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл) для удаления непрореагировавшего альдегида. Водную фазу затем подкисляли до рН, равного 2, с помощью 2н. соляной кислоты и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали путем FCC (3% МеОН в DCM) с получением 2-этокси-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (3,76 г, 72%) в виде прозрачной смолы.
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°С) δ 1.14 (3Н, t), 3.43-3.36 (2Н, m, частично затененный пиком воды), 4.87 (1Н, s), 7.21-7.17 (2Н, m), 7.45-7.41 (2Н, m); m/z. ES- [М-Н]- 197.
Промежуточное соединение 26. 2-(4-Фтор-3-метоксифенил)-2-метоксиуксусная кислота
К перемешиваемой смеси 4-фтор-3-метоксибензальдегида (1,0 г, 6,488 ммоль) и бромоформа (0,68 мл, 7,785 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 1 ч раствор гидроксида калия (2,0 г, 35,682 ммоль) в МеОН (20 мл). После добавления смесь перемешивали и нагревали до КТ в тече
- 45 030937 ние ночи. Полученный осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением пасты, которую перемещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2х100 мл). Водную фазу затем подкисляли до рН, равного 2, с помощью 2н. соляной кислоты, а затем экстрагировали EtOAc (2х100 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали путем FCC (градиент элюирования 0-5% МеОН в DCM) с получением 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метоксиуксусной кислоты (0,66 г, 47%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°С) δ 3.43 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 4.75 (1Н, s), 6.95-7.00 (1Н, m), 7.10-7.04 (2Н, m); m/z. ES- [М-Н]- 213.
Промежуточное соединение 27. 2-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этоксиуксусная кислота
К перемешиваемой смеси 3-(дифторметокси)бензальдегида (2,0 г, 11,61 ммоль) и бромоформа (1,22 мл, 13,94 ммоль) в EtOH (40 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 1 ч раствор гидроксида калия (3,59 г, 63,90 ммоль) в EtOH (20 мл). После добавления смесь оставляли перемешиваться и нагревали до КТ в течение ночи. Образовавшийся осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением пасты, которую растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2х75 мл). Водную фазу затем подкисляли до рН 1 с помощью 2М HCl и экстрагировали EtOAc (2х75 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением бледно-коричневого масла. Его очищали путем FCC (градиент элюирования от 5% EtOAc + 0,1% муравьиная кислота в циклогексане до 20% EtOAc + 0,1% муравьиная кислота в циклогексане). Чистые фракции упаривали при пониженном давлении с получением 2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этоксиуксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,8 г, 62%).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3, 21 °С) δ 1.29 (3Н, t), 3.49-3.70 (2Н, m), 4.89 (1Н, s), 6.52 (1Н, t), 7.07-7.15 (1Н, m), 7.21-7.26 (1Н, m), 7.28-7.35 (1Н, m), 7.34-7.41 (1Н, m). m/z ES- [М-Н]- 245.
Промежуточное соединение 28. 2-Этокси-2-[3-(трифторметокси)фенил]уксусная кислота
К перемешиваемой смеси гидроксида калия (1,62 г, 28,93 ммоль) и бромоформа (0,55 мл, 6,31 ммоль) в EtOH (15 мл) при 0°С добавляли медленно, в течение 10-минутного периода, раствор 3(трифторметокси)бензальдегида (0,75 мл, 5,26 ммоль) в EtOH (30 мл). После добавления смесь оставляли перемешиваться и нагревали до КТ в течение ночи. Осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением пасты, которую растворяли в воде (200 мл) и экстрагировали DCM (100 мл). При этом образовывалась эмульсия, водную фазу затем подкисляли 2М HCl (10 мл) и отделяли. Ее затем дополнительно экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические вещества упаривали при пониженном давлении и очищали путем FCC (градиент элюирования 0-50% EtOAc в циклогексане). Чистые фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением 2-этокси-2-[3(трифторметокси)фенил]уксусной кислоты (690 мг, 49%).
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 21 °С) δ 1.16 (3Н, t), 3.38-3.50 (1Н, m), 3.53-3.66 (1Н, m), 4.99 (1Н, s), 7.28-7.39 (2Н, m), 7.45 (1Н, d), 7.53 (1Н, t), 13.04 (1Н, s); m/z ES+ [M+H]+ 265.
Биологические анализы
Следующие анализы использовали для измерения эффектов соединений по настоящему изобретению: а) анализ активности фермента GLS; б) анализ активности GLS в клетках; в) анализ пролиферации клеток GLS и г) мышиная модель ксенотрансплантата.
В описании анализов, как правило
1) были использованы следующие сокращения: СО2 - диксид углерода; DMEM - среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко; DMSO - диметилсульфоксид; EDT - этилендиаминтетрауксусная кислота; EGT - этиленгликольтетрауксусная кислота; FCS - фетальная телячья сыворотка; ч - час(ы);
- 46 030937
NBS - несвязывающая поверхность; SDS - натрия додецилсульфат; КТ - комнатная температура; ТРИС трис(гидроксиметил)аминометан;
2) величины IC50 вычисляли, используя смарт-аппроксимации (smart fitting) от Genedata. Величина IC50 представляла собой концентрацию тестируемого соединения, которая ингибировала 50% биологической активности. Когда многочисленные повторные испытания выполняли на заданном примере, приведенный результат представляет собой среднее геометрическое.
Анализ а): анализ активности фермента GLS.
Анализ на основе связывания глютаматоксидазы/AmplexRed использовали для измерения способности соединений связываться с GLS1 и ингибировать активность GLS1 in vitro. 6His-меченный белок GLS (аминокислоты 63-669), экспрессированный в Е. coli, очищали и хранили при -80°С в аликвотах. GLS1 разбавляли до удвоенной рабочей концентрации и инкубировали при КТ, чтобы дать возможность тетрамерным/димерным формам достичь равновесного состояния. Измерения в ходе анализа выполняли в буфере, содержащем 50 мм ТРИС рН 7,8, 100 мм NaPO4, pH 7,8, 0,001% об./об. Твин 20. Очищенный рекомбинантный белок GLS1 разбавляли в буфере для анализа до 12 нм и предварительно инкубировали при КТ в течение 30 мин. Тестируемые соединения получали путем разбавления в 100% DMSO с получением корректного диапазона доз для 12-точечной кривой концентрация-ответ, и соответствующий объем (2,5-60 нл) дозировали в 384-луночные планшеты для микроанализа (код продукта Greiner 784900), используя акустический диспенсер Labcyte Echo 555. Концентрацию DMSO поддерживали на уровне 2% путем обратного заполнения раствором DMSO.
Затем 3 мкл разбавленного белка GLS1 (12 нМ) дозировали в каждую лунку, используя автоматический диспенсер BioRaptr (Beckman-Coulter) и инкубировали в течение 15 мин при КТ. Затем добавляли 3 мкл 100 мМ глютамина, разбавленного в буфере для анализа, и реакционную смесь инкубировали при КТ в течение 60 мин. Затем взаимодействие останавливали путем добавления 45 мкм 6-(2-бромэтинил)2,3-диметилхиназолина-4-она, 75 мкМ Amplex Red, 0,375 единиц/мл пероксидазы хрена, 0,12 единиц/мл глютаматоксидазы в 100 мм ТРИС, рН 7,5. Через 30 мин при комнатной температуре в темноте планшеты считывали на Perkin Elmer EnVision, используя оптические фильтры 535/590 нм, и первичные данные анализировали, используя Genedata, для получения величин IC50 Артефактную версию анализа, где 6Hisмеченный белок GLS и глютамин заменяли буфером для анализа, также использовали для исключения неспецифических воздействий на анализируемые компоненты.
Анализ б): анализ активности GLS в клетках.
Соединения оценивали в отношении их потенциальной возможности ингибировать активность клеточной GLS с использованием анализа связывания РС3, измеряя истощение клеточного глютамата. Тестируемые соединения приготавливали путем разбавления в 100% DMSO с получением корректного диапазона доз для 12-точечной кривой концентрация-ответ, и соответствующий объем (5-120 нл) дозировали в 384-луночные планшеты для микроанализа (код продукта Corning 3712), используя акустический диспенсер Labcyte Echo 555. Концентрацию DMSO сохраняли при 0,3% путем обратного заполнения раствором DMSO. Клетки РС3 выращивали в среде DMEM, не содержащей фенол, с 10% диализированного FCS, 2 мм глютамина и после диспергирования путем трипсинизации высевали в концентрации 5,6x103 клеток на лунку в 40 мкл среды для выращивания непосредственно в 384-луночные аналитические планшеты, содержащие дозированное соединение. После инкубации в течение 6 ч при 37°С, 5% СО2 среду для выращивания аспирировали, и клетки лизировали в 15 мкл буфера, содержащего 10 мм ТРИС рН 7,4, 100 мм NaCl, 1 мм EDTA, 1 мм EGTA, 1 мм NaF, 20 мм Na4P2O7, 2 мм Na3VO4, 1% тритон Х-100, 10% глицерин, 0,1% SDS и 0,5% дезоксихолат. Затем 4 мкл клеточного лизата переносили в 384луночный планшет NBS (с несвязывающей поверхностью) (код продукта Corning 3575) и добавляли 35 мкл 27,5 мкм Amplex Red, 0,1375 единиц/мл пероксидазы хрена, 0,044 единиц/мл глютаматоксидазы, 100 мМ ТРИС рН 7,5. После 30 мин при комнатной температуре в темноте планшеты считывали на Perkin Elmer EnVision, используя оптические фильтры 535/590 нм, и первичные данные анализировали, используя собственное программное обеспечение для получения величин IC50.
Анализ в): анализ пролиферации клеток GLS.
Способность соединений ингибировать рост клеток измеряли, используя анализ пролиферации клеток NCI-H1703 в 384-луночном планшете. Клетки NCI-H1703 выращивали в среде RPMI1640, не содержащей феноловый красный, с 10% FCS и 2 мм глютамина и засевали с плотностью 750 клеток на лунку в 40 мкл среды для выращивания в 384-луночные аналитические планшеты с прозрачным дном (код продукта Corning 3712) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Тестируемые соединения получали путем разбавления в 100% DMSO с получением корректного диапазона доз для 12-точечной кривой концентрация-ответ, и соответствующий объем (5-120 нл) дозировали непосредственно в аналитические планшеты, содержащие засеянные клетки. Концентрацию DMSO поддерживали 0,3% путем обратного заполнения раствором DMSO. Планшеты инкубировали в течение 5 суток при 37°С, 5% СО2, Sytox Green и сапонин добавляли до конечной концентрации 2 мкм и 0,25% соответственно и инкубировали в течение 6 ч перед анализом. Планшеты считывали на Acumen еХ3 (ТТР Labtech), используя возбуждение при 488 нм и набор фильтров FITC (флуоресцеин изотиоцианат) (500-530 нм) для эмиссии. Величины IC50
- 47 030937 вычисляли путем вычерчивания кривой до максимального ингибирования дня с нулевым ростом, используя анализ на основе программного обеспечения GeneData.
Активность примеров в анализах а)-в) показана в табл. 2.
Таблица 2
Данные по активности для примеров в анализах а)-в)
Пример Анализ анализе активное а) 1Сб|| в ферментной ти GLS(мкм) Анализ б) 1С60 в анализе активности GLS в клетках (мкм) Анализ в) Анализ пролиферации клеток GLS (мкм)
1(a) 0,0628 0,0039 0,05351
1(6) 1,6984 0,07 2,237
2(a) 0,0213 0,00035 0,004851
2(6) 0,1468 0,012 0,179
3 0,0290 0,00039 0,003237
4(a) 0,0355 0,00151 0,005006
4(6) 0,908 0,076 0,2622
5(a) 0,0215 0,00019 0,003382
5(6) 0,0879 0,0053 0,0535
6(a) 0,0851 0,00257 0,01662
6(6) 0,5187 0,037 0,08171
7(a) 0,0148 0,00055 0,002235
7(6) 0,0271 0,0038 0,006943
8(a) 0,0306 0,0013 0,005038
8(6) 0,2209 0,029 0,03675
9(a) 0,0186 0,00014 0,000725
9(6) 0,0329 0,0023 0,004396
Ю(а) 0,0276 0,00091 0,01095
10(6) 0,1102 0,013 0,2338
11 0,0310 0,0004006 0,01075
12(a) 0,0220 0,0003474 0,01353
12(6) 0,1023 0,02 0,4289
13(a) 0,027 0,00096 0,01834
13(6) 0,1697 0,014 0,5598
14(a) 0,0255 0,00078 0,01507
14(6) 0,1679 0,065 0,5185
15(a) - - 0,0009208
15(6) - - 0,002471
16(a) - - 0,001324
16(6) - - 0,006375
17(a) 2,187 0,1751 3,566
17(6) 0,09262 0,005954 0,1205
18(a) 0,01531 0,000526 0,001875
18(6) 0,1069 0,01116 0,07295
19(a) 0,08513 0,00254 0,01662
19(6) 0,5187 0,03736 0,08171
20(a) 0,01619 0,000302 0,00194
20(6) 0,1188 0,01041 0,1661
21(a) 0,1621 0,01569 0,1684
21(6) 0,04691 0,00035 0,001776
22(a) 0,07292 0,001504 0,01068
22(6) 0,04336 0,000206 0,000729
23(a) 0,02755 0,00032 0,004626
23(6) 0,162 0,009014 0,03539
24 0,07468 0,004584 0,1183
- 48 030937
25(a) 0,03543 0,001807 0,06848
25(6) 0,1354 0,05612 0,6298
26(a) 2,268 0,221 2,048
26(6) 0,08774 0,003374 0,1007
27(a) 0,05082 0,002226 0,01168
27(6) 0,844 0,01953 0,3369
28(a) 0,03412 0,000711 0,009281
28(6) 0,08477 0,01515 0,1506
29(a) 0,1084 0,005425 0,1252
29(6) 1,367 0,1345 1,962
30(a) 0,09279 0,006738 0,0716
30(6) 0,02096 0,000419 0,002009
31(a) 0,05016 0,000559 0,01646
31(6) 0,08615 0,03334 0,6241
32(a) 2,461 0,3003 2,956
32(6) 0,07069 0,00499 0,1069
33(a) 0,05018 0,007128 0,1684
33(6) 1,973 0,6899 5,538
34(a) 0,08811 0,01204 0,09311
34(6) 1,481 0,1685 2,898
35(a) 1,946 0,3372 7,133
35(6) 0,155 0,01873 0,4041
Анализ г): Мышиная модель ксенотрансплантата.
Монотерапия.
Самкам мышей Harlan Nude трансплантировали подкожно клетки NCI-B3122 NSCLC человека для определения in vivo противоопухолевой активности ингибиторов GLS. 5х106 клеток в 50% матригеле (BD Bioscience) инъецировали подкожно в левый бок животных. Животных рандомизировали в группы по 10-15, когда опухоли достигали объема приблизительно 200-300 мм3, и начинали лечение. Животным вводили дозу примера 2(а) 50 мг/кг один раз в день в течение 17 суток перорально в виде монотерапии. Опухоли измеряли два раза в неделю циркулем и объем опухолей вычисляли, используя эллиптическую формулу (π/6 х ширину х ширину х длину). Статистическую значимость оценивали, используя односторонний критерий Стьюдента. Пример 2 готовили в 1% полисорбате 80 и рН регулировали с помощью 1М HCl до концентрации конечного рН рН 3,5. Результаты тестирования примера 2(а) на мышиной модели ксенотрансплантата с NCI-H3122 показаны на фиг. 2. Данные представлены в виде среднего объема опухоли с вычисленными средними стандартными планками погрешностей. Лечение ксенографта NCIH3122 монотерапией с примером 2(а) вызывает ингибирование роста in vivo.
Комбинированная терапия.
Самцам мышей Scid трансплантировали подкожно клетки NCI-H1703 NSCLC человека (АТСС CRL-5889) для определения in vivo противоопухолевой активности ингибиторов GLS. 1х 107 клеток в 50% матригеле (BD Bioscience) инъецировали подкожно в левый бок животных.
Животных рандомизировали в группы по 10-12, когда опухоли достигали объема приблизительно 200-300 мм3, и начинали лечение. Животным вводили дозу примера 2(а) 100 мг/кг один раз в день в течение 16 суток перорально в виде монотерапии или в комбинации с Taxotere®. В группе дозирования Taxotere® животным вводили один раз в неделю внутривенно, где Taxotere® вводили через 1 ч после пероральной дозы примера 2(а). Опухоли измеряли два раза в неделю циркулем и объем опухолей вычисляли, используя эллиптическую формулу (π/6 х ширину х ширину х длину). Статистическую значимость оценивали, используя односторонний критерий Стьюдента. Taxotere® (Sanofi) готовили в физиологическом растворе. Пример 2 готовили в 1% полисорбате 80 и рН регулировали с помощью 1М HCl до концентрации конечного рН рН 3,5. Результаты тестирования примера 2(а) на мышиной модели ксенотрансплантата с NCI-H1703 показаны на фиг. 3. Данные представлены в виде среднего объема опухоли с вычисленными средними стандартными планками погрешностей. Лечение ксенографта NCI-H1703 монотерапией с примером 2(а) вызывает ингибирование роста in vivo. Лечение ксенографта NCI-H1703 примером 2(а), дозированным в комбинации с Taxotere® по схеме один раз в неделю, вызывает незначительную регрессию по сравнению с лечением одним Taxotere®.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 49 030937
    R или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой пиридазин-3-ил, 1,2,4-триазин-3-ил или 1,2,4-триазин-6-ил;
    R представляет собой водород, фтор или метокси;
    R1 представляет собой водород, метокси, дифторметокси или трифторметокси и
    R2 представляет собой метил или этил.
  2. 2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Q представляет собой пиридазин-3-ил или 1,2,4-триазин-3-ил.
  3. 3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Q представляет собой пиридазин-3-ил.
  4. 4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R представляет собой водород.
  5. 5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой метокси, дифторметокси или трифторметокси.
  7. 7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где R1 представляет собой метокси.
  8. 8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где R2 представляет собой метил.
  9. 9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где R2 представляет собой этил.
  10. 10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол2 -ил] ацетамида; (2R)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида;
    (2R)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида; (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида; (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида; (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида; (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3 -ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2[3 -(трифторметокси)фенил] ацетамида;
    (2R)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-Ίриазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2[3 -(трифторметокси)фенил] ацетамида;
    - 50 030937 (2S)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3(трифторметокси)фенил]ацетамида;
    (2R)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3(трифторметокси)фенил]ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида; (2R)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамида;
    (2S)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида; (2S)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида; (2R)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3 -илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида; (2S)-2-этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3(трифторметокси)фенил]ацетамида;
    (2R)-2-этокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-[3(трифторметокси)фенил]ацетамида;
    (2S)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида; (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-метокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1.3.4- тиадиазол-2 -ил] ацетамида; (2S)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2- [3 -(трифторметокси)фенил] ацетамида;
    (2R)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2[3 -(трифторметокси)фенил] ацетамида;
    (2S)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-6-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4 -тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-метокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1.3.4- тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2R)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3 -ил)пирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазо л-2 -ил] ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    - 51 030937 (2R)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-(4-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-(3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3-илпирролидин-3-ил]амино]-
    1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
    (2S)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2R)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метокси-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3ил] амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида;
    (2S)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол2-ил]ацетамида;
    (2R)-2-этокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол2-ил]ацетамид;
    (2S)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил]ацетамида и (2R)-2-этокси-2-(4-фторфенил)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-триазин-3-ил)пирролидин-3-ил]амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамида.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для использования в лечении рака, опосредованного GLS1 (глютаминаза 1), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в лечении рака, опосредованного GLS1.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения рака, опосредованного GLS1.
    20000 _ 15000 л
    о л £ с i, 10000 с
    Ώ
    5000 о
    10 20 30 40
    Шкала 2-тета
    Фиг. 1
    Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы D (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин3-илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида
    - 52 030937
    Ингибирование роста опухоли посредством (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида на мышиной модели ксенотрансплантации
    Ингибирование роста опухоли посредством (2S)-2-метокси-2-фенил-N-[5-[[(3R)-1-пиридазин-3илпирролидин-3-ил]амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида в комбинации с Taxotere® на мышиной модели ксенотрансплантации
EA201692260A 2014-05-30 2015-05-27 Соединения 1,3,4-тиадиазола и их применение в лечении рака EA030937B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1409624.2A GB201409624D0 (en) 2014-05-30 2014-05-30 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
PCT/GB2015/051537 WO2015181539A1 (en) 2014-05-30 2015-05-27 1, 3, 4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692260A1 EA201692260A1 (ru) 2017-06-30
EA030937B1 true EA030937B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=51214473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692260A EA030937B1 (ru) 2014-05-30 2015-05-27 Соединения 1,3,4-тиадиазола и их применение в лечении рака

Country Status (39)

Country Link
US (2) US10040788B2 (ru)
EP (1) EP3148994B1 (ru)
JP (1) JP6538830B2 (ru)
KR (1) KR20170005875A (ru)
CN (1) CN106795150B (ru)
AP (1) AP2016009578A0 (ru)
AR (1) AR100694A1 (ru)
AU (1) AU2015265703B2 (ru)
BR (1) BR112016028002B1 (ru)
CA (1) CA2949598C (ru)
CL (1) CL2016003074A1 (ru)
CR (1) CR20160558A (ru)
CY (1) CY1120836T1 (ru)
DK (1) DK3148994T3 (ru)
DO (1) DOP2016000308A (ru)
EA (1) EA030937B1 (ru)
ES (1) ES2688396T3 (ru)
GB (1) GB201409624D0 (ru)
GT (1) GT201600250A (ru)
HR (1) HRP20181490T1 (ru)
HU (1) HUE039879T2 (ru)
IL (1) IL249020B (ru)
LT (1) LT3148994T (ru)
MX (1) MX2016015738A (ru)
MY (1) MY192861A (ru)
NI (1) NI201600176A (ru)
NZ (1) NZ726790A (ru)
PE (1) PE20170148A1 (ru)
PH (1) PH12016502394A1 (ru)
PL (1) PL3148994T3 (ru)
PT (1) PT3148994T (ru)
RS (1) RS57876B1 (ru)
SG (1) SG11201609880QA (ru)
SI (1) SI3148994T1 (ru)
SV (1) SV2016005330A (ru)
TN (1) TN2016000511A1 (ru)
TW (1) TWI693220B (ru)
UY (1) UY36145A (ru)
WO (1) WO2015181539A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201520959D0 (en) 2015-11-27 2016-01-13 Astrazeneca Ab And Cancer Res Technology Ltd Bis-pyridazine compounds and their use in treating cancer
US10040789B2 (en) * 2015-11-30 2018-08-07 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
US9938265B2 (en) * 2015-11-30 2018-04-10 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
US10323028B2 (en) * 2015-11-30 2019-06-18 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
CN110741003B (zh) * 2017-06-13 2021-07-23 南京明德新药研发有限公司 作为gls1抑制剂的化合物
JP2019064976A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 国立大学法人 熊本大学 抗がん剤
AU2019363115B2 (en) 2018-10-16 2021-12-09 Medshine Discovery Inc. Thiadiazole derivative and uses thereof as a GLS1 inhibitor
CA3131156A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Astrazeneca Ab Fused tricyclic compounds useful as anticancer agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013078123A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
US20140142081A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-22 Agios Pharmaceuticals, Inc Compounds and their methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200416221A (en) * 2002-10-30 2004-09-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of ROCK and other protein kinases
US20140186325A1 (en) 2011-06-10 2014-07-03 President And Fellows Of Harvard College Methods of Cancer Treatment and Prevention Through the Modulation of SIRT4 Activity
ES2690829T3 (es) * 2012-09-17 2018-11-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Uso de e-cadherina y vimentina para la selección de pacientes que responden al tratamiento
DK2920168T3 (da) 2012-11-16 2021-10-18 Calithera Biosciences Inc Heterocykliske glutaminase-inhibitorer
AU2013347933C1 (en) 2012-11-21 2018-10-04 Agios Pharmaceuticals, Inc. Glutaminase inhibitors and methods of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
SG11201504184PA (en) 2012-12-03 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013078123A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
US20140142081A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-22 Agios Pharmaceuticals, Inc Compounds and their methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AJIT G. THOMAS, CLIONA M. O’DRISCOLL, JOSEPH BRESSLER, WALTER E. KAUFMANN, CAMILO J. ROJAS, BARBARA S. SLUSHER: "Small molecule glutaminase inhibitors block glutamate release from stimulated microglia", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS, vol. 443, no. 1, 1 January 2014 (2014-01-01), pages 32 - 36, XP055200049, ISSN: 0006291X, DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.043 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20181490T1 (hr) 2019-01-11
CA2949598C (en) 2022-08-09
HUE039879T2 (hu) 2019-02-28
NZ726790A (en) 2017-11-24
IL249020A0 (en) 2017-01-31
KR20170005875A (ko) 2017-01-16
WO2015181539A1 (en) 2015-12-03
SV2016005330A (es) 2017-06-07
BR112016028002B1 (pt) 2022-09-27
UY36145A (es) 2016-01-08
AP2016009578A0 (en) 2016-11-30
AU2015265703B2 (en) 2017-12-07
BR112016028002A2 (ru) 2017-08-22
MX2016015738A (es) 2017-02-27
TN2016000511A1 (en) 2018-04-04
TWI693220B (zh) 2020-05-11
US10294221B2 (en) 2019-05-21
LT3148994T (lt) 2018-11-26
US20170197954A1 (en) 2017-07-13
CR20160558A (es) 2017-09-01
GB201409624D0 (en) 2014-07-16
CA2949598A1 (en) 2015-12-03
US20180305349A1 (en) 2018-10-25
SI3148994T1 (sl) 2018-12-31
DOP2016000308A (es) 2017-03-15
EA201692260A1 (ru) 2017-06-30
CY1120836T1 (el) 2019-12-11
ES2688396T3 (es) 2018-11-02
EP3148994B1 (en) 2018-07-11
JP2017516859A (ja) 2017-06-22
PT3148994T (pt) 2018-10-22
TW201609720A (zh) 2016-03-16
SG11201609880QA (en) 2016-12-29
GT201600250A (es) 2019-06-10
NI201600176A (es) 2017-08-25
AU2015265703A1 (en) 2016-12-15
CN106795150B (zh) 2019-10-15
RS57876B1 (sr) 2018-12-31
IL249020B (en) 2020-11-30
CL2016003074A1 (es) 2017-04-28
PL3148994T3 (pl) 2019-04-30
PH12016502394A1 (en) 2017-02-20
DK3148994T3 (en) 2018-10-08
AR100694A1 (es) 2016-10-26
PE20170148A1 (es) 2017-04-05
EP3148994A1 (en) 2017-04-05
CN106795150A (zh) 2017-05-31
JP6538830B2 (ja) 2019-07-03
MY192861A (en) 2022-09-13
US10040788B2 (en) 2018-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030937B1 (ru) Соединения 1,3,4-тиадиазола и их применение в лечении рака
US10981904B2 (en) 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
AU2016361834B2 (en) 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
US10577354B2 (en) Bis-pyridazine compounds and their use in treating cancer
AU2016363719B2 (en) 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU