EA029788B1 - Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine - Google Patents
Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine Download PDFInfo
- Publication number
- EA029788B1 EA029788B1 EA201790453A EA201790453A EA029788B1 EA 029788 B1 EA029788 B1 EA 029788B1 EA 201790453 A EA201790453 A EA 201790453A EA 201790453 A EA201790453 A EA 201790453A EA 029788 B1 EA029788 B1 EA 029788B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- difluorophenyl
- sulfonyl
- methoxy
- methylmethanamine
- pyrrol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/10—Succinic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
изобретение относится к новой соли присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина.
Известный уровень изобретения
Выбор фармацевтически приемлемых солей представляет собой критическую стадию в процессе исследования и разработки новых лекарственных средств. Это связано с тем, что соли некоторых лекарственных препаратов часто могут быть важными детерминантами, определяющими простоту получения сырого материала лекарственных средств, их растворимость, стабильность в процессах фасовки и хранения, простоту приготовления лекарственных форм и фармакокинетические характеристики.
Получение различного типа солей может быть средством изменения физико-химических и биологических характеристик лекарственных средств без изменения химической структуры конкретных лекарственных средств. При выборе предпочтительной соли приходится рассматривать характеристики множества солей. Например, приходится принимать во внимание зависимость от окружающей среды и ситуации таких факторов, как простота получения, стабильность, растворимость и/или гигроскопичность соли, которую используют.
Таким образом, существует постоянная необходимость в получении лекарственных препаратов, которые проявляли бы более высокую биодоступность или лучшую стабильность или получение, и поэтому предпринимаются непрерывные исследования в поисках новых солей или более чистых солей молекул существующих лекарственных средств.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить новые соли присоединения кислот 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина, которые являются новыми лекарственными средствами, и их можно использовать в фармацевтике на основании их физико-химических свойств и стабильностей, тем самым, завершив настоящее изобретение.
Подробное описание предпочтительного варианта изобретения Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтически приемлемой соли 1-(5-(2,4дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина, которая обладает высокой растворимостью в воде и превосходной стабильностью.
Решение технической проблемы
Для достижения вышеуказанной цели в настоящем изобретении предложены:
1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорид,
1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанаминсукцинат,
1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанаминтартрат и
1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанаминфумарат.
Далее настоящее изобретение будет раскрыто в деталях.
1-(5-(2,4-Дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамин, который является новым активным лекарственным средством, представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой (1), которое соответствует производному 4метоксипиррола:
Химическая формула 1
Вышеуказанный 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)Ν-метилметанамин и его фармацевтически приемлемые соли не только обладают активностью ингибирования протонной помпы, активностью ингибирования повреждений желудочно-кишечного тракта и эффектами усиления защитного фактора, но также обладают превосходной активность в отношении уничтожения НейсоЬас!ег ργίοπ (Η. ργίοπ). Поэтому 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин и его фармацевтически приемлемые соли можно эффективно использовать для профилактики и лечения желудочно-кишечных поражений, вызванных язвой желудочно-кишечного тракта, гастритом, рефлюксным эзофагитом или Н. ργίοτΐ.
Фармацевтически приемлемые соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4- 1 029788
метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина могут быть солями присоединения кислот 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина.
В таком случае кислотами могут быть хлористо-водородная кислота, янтарная кислота, винная кислота или фумаровая кислота.
Соли присоединения кислот 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина можно получить способом, включающим стадии:
1) растворения 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина и кислоты, соответственно, в органическом растворителе до получения раствора 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин и раствора кислоты; и
2) смешивания раствора 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина и раствора кислоты с последующим перемешиванием смешанных растворов.
Стадия 1) представляет собой стадию получения соответствующих растворов с использованием хороших растворителей, способных полностью растворять 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин и кислоту, соответственно, и растворители, используемые для растворения 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина и кислоты, могут быть одинаковыми или могут отличаться.
В таком случае в качестве кислоты можно использовать хлористо-водородную кислоту, янтарную кислоту, виннокаменную кислоту или фумаровую кислоту.
Кроме того, органическим растворителем может быть один или более из выбранных из группы, состоящей из н-гексана, этилацетата, бутилацетата, ацетонитрила, хлороформа, диэтилового эфира, ацетона, метанола и этанола.
Более конкретно, на стадии получения раствора 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина указанный органический растворитель можно использовать в 1-20-кратном объеме (мл/г), или предпочтительно в 1-10-кратном объеме (мл/г), относительно массы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанамина.
Кроме того, на стадии получения раствора кислоты указанный органический растворитель можно использовать в 1-30-кратном объеме (мл/г) или предпочтительно в 5-300-кратном объеме (мл/г) относительно массы кислоты.
Стадия 2) представляет собой стадию смешивания растворов, полученных на стадии 1), с последующим перемешиванием смешанных растворов до получения соли, в которой 1-(5-(2,4-дифторфенил)1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин и кислота химически связаны.
В таком случае, на стадии смешивания полученных растворов кислоту можно использовать в количестве от 0,5 до 3 эквивалентов или предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов относительно 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина. В указанном интервале значений можно получать соли, в которых 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин и кислота связаны в молярном отношении 1:0,5, 1:1, 1:1,5 или 1:2.
Далее, стадию перемешивания смешанных растворов можно осуществлять при температурах от 24 до 28°С в течение от 30 мин до 4 ч. В указанное время скорость перемешивания может находиться в интервале значений от 50 до 300 об/мин. В указанном интервале значений можно получать соли высокой степени чистоты и с высокими выходами.
Соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина, полученную вышеуказанным способом получения, можно выделить из раствора способом вакуумной фильтрации. При необходимости, выделенную соль присоединения кислоты промывают и сушат в вакууме, получая соль присоединения кислоты высокой степени чистоты. Кроме того, условия реакции, такие как количество растворителя, температурный интервал, длительность процесса и т.п., раскрытые в вышеописанном способе получения, можно изменять в зависимости от выбранного растворителя.
С дугой стороны, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения желудочно-кишечных поражений, вызванных язвой желудочно-кишечного тракта, гастритом, рефлюксным эзофагитом или Н. ру1оп, включающая одну или более из солей присоединения кислоты, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, сукцината, тартрата и фумарата 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина.
Такая фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, которые обычно используют. Носителем может быть один из тех, которые обычно используют при создании фармацевтических препаратов, и они включают (но ими не ограничиваются) лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция,
- 2 029788
монокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и т.п. Фармацевтическая композиция может, кроме вышеуказанных компонентов, включать смазывающее средство, смачивающее средство, подсластитель, вкусовое средство, эмульгирующее средство, суспендирующее средство, консервант и т.д.
Указанные фармацевтические композиции можно вводить перорально или вводить парэнтерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный и трансдермальный способы введения.
В таком случае, фармацевтическую композицию можно вводить в терапевтически эффективном количестве, например в эффективном количестве от около 0,001 до около 100 мг/кг в день. Дозы могут варьироваться в зависимости от способа получения композиции, способа введения, возраста пациента, массы тела, инфекций, передаваемых половым путем, рациона питания, времени введения, способа введения, скорости выведения или восприимчивости пациента.
Фармацевтические композиции можно получать способами, которые легко могут осуществить специалисты, используя фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты в единичной дозовой форме или в форме многодозовых контейнеров. В таком случае лекарственные средства можно использовать без ограничений, если они существуют в любой из форм, пригодных для получения фармацевтических препаратов, включая оральные дозовые формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы или аэрозоли, наружные лекарственные средства, такие как мази или кремы, суппозитории и стерилизованные растворы для инъекций. Кроме того, могут быть включены диспергирующие средства или стабилизаторы.
Благоприятные эффекты
Соли присоединения кислот 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина в соответствии с настоящим изобретением обладают высокой растворимостью в воде и превосходной стабильностью, как во влагонепроницаемых условиях, так и в условиях высокой влажности, и таким образом, их можно использовать фармацевтически.
Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения
Далее предложены предпочтительные варианты осуществления изобретения, что должно способствовать пониманию рассматриваемого изобретения. Однако указанные примеры предложены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение указанными примерами.
Пример получения.
Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина (свободное основание).
Стадия 1-1). Получение 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен1-ил)амино)уксусной кислоты.
2,4-Дифторфенилглицин (150,0 г, 801,5 ммоль), диметил 2-(метоксиметилен)малонат (126,9 г, 728,6 ммоль) и ацетат натрия (65,8 г, 801,5 ммоль) добавляют к метанолу (800,0 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении для удаления около 70% метанола и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая 190,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 79,2%).
’Н-ЯМР (500 МГц, СССР): 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
Стадия 1-2). Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1Н-пиррол-3-карбоксилата.
Уксусный ангидрид (1731,2 мл) и триэтиламин (577,1 мл) добавляют к 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоте (190,0 г, 577,1 ммоль), полученной на стадии 1-1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°С в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. К реакционной смеси при 0°С добавляют ледяную воду (577,1 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем экстрагируют этилацетатом.
Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное соединение фильтруют, используя силикагель для удаления твердой части и затем концентрируют при пониженном давлении.
Тетрагидрофуран (140,0 мл) и воду (120,0 мл) добавляют к полученному остатку и полученную смесь охлаждают до 0°С и затем добавляют гидроксид натрия (46,17 г, 1154,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нейтрализуют, используя 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты, и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)), получая 22,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 15,1%).
’Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,80 (с, 1Н), 8,17-8,12 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
- 3 029788
Стадия 1-3). Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-карбоксилата.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1Н-пиррол-3-карбоксилат (22,0 г, 86,9 ммоль), полученный на стадии 1-2, растворяют в тетрагидрофуране (434,5 мл) и метаноле (173,9 мл). К реакционной смеси добавляют (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в диэтиловом эфире, 173,8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н-гексан=1: 4 (об./об.)), получая 18,1 г указанного в заголовке соединения.(выход: 75,3%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,78 (с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 1-4). Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Нпиррол-3-карбоксилата.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-карбоксилат (18,0 г, 67,4 ммоль), полученный на стадии 1-3, растворяют в диметилформамиде (335,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (4,0 г, 101,0 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при комнатной температура в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 3-фторбензолсульфонилхлорид (13,37 мл, 101,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)), получая указанное в заголовке соединение (26,1 г). (Выход: 91,1%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,98 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,15 (кв, 1Н), 7,67 (кв, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н).
Стадия 1-5). Получение 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3карбальдегида.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (26,0 г, 61,1 ммоль), полученный на стадии 1-4, растворяют в тетрагидрофуране (300,0 мл). К полученному раствору добавляют диизобутилалюминийгидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране) (183,4 мл, 183,4 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, нейтрализуют 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (300,0 мл) и затем к раствору добавляют целит (26,0 г) и пиридинийхлорхромат (39,5 г, 183,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют для удаления твердой части и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)), получая указанное в заголовке соединение (17,2 г). (Выход: 70,9%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): 9,89 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 3,63 (с, 3Н).
Стадия 1-6). Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол3 -ил) -Ν -метилметанамина.
5-(2,4-Дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбальдегид (17,0 г, 43,0 ммоль), полученный на стадии 1-5, растворяют в метаноле (430,0 мл). Метилметанамин (9,8 М метанольный раствор) (87,8 мл, 860,0 ммоль) добавляют к полученному раствору и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют боргидрид натрия (16,3 г, 430,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)), получая указанное в заголовке соединение (15,2 г). (Выход: 86,1%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,15 (кв, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 3,60 (д, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Далее, в следующих примерах используют 1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамин (в виде свободного основания), полученный в примере получения.
- 4 029788
Пример 1. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида
1-(5-(2,4-Дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамин (15,0 г, 36,6 ммоль), полученный в примере получения 1, растворяют в этилацетате (36,6 мл), к которому был добавлен раствор хлористо-водородной кислоты (2,0 М раствор в диэтиловом эфире) (36,6 мл, 73,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют и полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15,1 г). (Выход: 92,5%).
Молекулярная масса 446,87.
1Н-ЯМР (500 МГц, МеОЭ): 7,69 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 4,07 (д, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н).
Соединения следующих дополнительных примеров получают способом, аналогичным представленному выше способу примера получения, за исключением того, что соответствующим образом заменяют исходные материалы, чтобы они соответствовали структуре соединений, которые необходимо получить со ссылкой на способы получения настоящего изобретения.
Пример 2. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанаминсукцината
Молекулярная масса 510,51.
1Н-ЯМР (500 МГц, МеОЭ): 7,60 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,46-7,43 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,50 (с, 2Н).
Пример 3. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанаминтартрата
Молекулярная масса 560,50.
1Н-ЯМР (500 МГц, МеОЭ): 7,70 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,49-7,44 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н).
Пример 4. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанаминфумарата
Молекулярная масса 526,48.
1Н-ЯМР (500 МГц, МеОЭ): 7,63 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н).
Тестовый пример 1. Эффекты ингибирования активности протонной помпы (Н+/К+-АТФаза). Эффекты ингибирования активности протонной помпы (Н+/К+-АТФаза) за счет 1-(5-(2,4- 5 029788
дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1 Н-пиррол-3 -ил)-Ы метилметанамингидрохлорида, полученного в примере получения 2, измеряют следующим образом.
Желудочные везикулы приготавливают из свиного желудка в соответствии с известным способом (Ебб С. КаЬоп е! а1., Ргерагайоп СаАпс Н+, К+-АТРаза., МеШобз ΐπ епгуто1о§у, νοί. 157. Асабетщ Ргезз 1пс. (1988), р. 649-654). Содержание белка в подготовленных таким способом желудочных везикулах количественно измеряют, используя набор с бицинхониновой кислотой (Вюшсйошшс Ашб (ВСА) кй (Тйегто)). 80 мкл (тестируемого соединения определенной концентрации, 0,5% ДМСО, 2,5 мМ МдС12, 12,5 мМ КС1, 1,25 мМ БЭТА, 60 мМ ТП8-НС1, рН 7,4) добавляют в каждую лунку 96-луночных планшетов. 10 мкл реакционного раствора, содержащего желудочные везикулы (60 ммоль/л, Тпз-НС1 буфер, рН 7,4) и 10 мкл раствора Тпз буфера, содержащего аденозинтрифосфат (10 мМ АТР, ТП8-НС1 буферный раствор, рН 7,4) добавляют в каждую лунку и осуществляют ферментативную реакцию при 37°С в течение 40 мин. 50 мкл раствора малахитового зеленого (0,12% раствор малахитового зеленого в 6,2н. серной кислоте, 5,8% молибдата аммония и 11% Т\уееп 20 смешанные в отношении 100:67:2) добавляют к полученному для остановки ферментной реакции и к этому добавляют 50 мкл 15,1% цитрата натрия. Количество монофосфата (Ρΐ) в реакционном растворе измеряют на длине волны 570 нм, используя считывающее устройство для микропланшетов (РЬиО81аг Отеда, ВМС). Степень ингибирования (%) измеряют, используя значение активности для контрольной группы и значения активности для тестируемого соединения в различных концентрациях. Концентрации (1С50), при которых происходит ингибирование активности Н+/К+-АТФазы на 50%, рассчитывают для каждого значения % ингибирования соединений с помощью логистической четырехпараметрической функции программы 81§тар1о1 8,0.
В результате 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорид, полученный в примере 1, демонстрирует значение 1С50 0,024 мкМ. Поэтому соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина, полученная в соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения, обладает превосходной ингибирующей способностью в отношении активности протонной помпы и, таким образом, ее можно использовать в фармацевтических композициях для профилактики и лечения желудочно-кишечных поражений, вызванных язвой желудочно-кишечного тракта, гастритом, рефлюксным эзофагитом или Н. ру1оп.
Тестовый пример 2. Тест на гигроскопичность.
Тест на гигроскопичность осуществляют для солей присоединения кислот, полученных в вышеуказанных примерах. Вначале 40 мг солей примеров тщательно закрывают и хранят в каждом стеклянном эксикаторе, содержащем насыщенный водный раствор некоторых солей в течение по меньшей мере двух дней в условиях постоянной относительной влажности, что представлено в табл. 1 далее. В итоге, результаты измерений изменений массы для каждой из солей свидетельствуют о том, что изменений массы за счет влаги не наблюдается. Соответственно, это свидетельствует о том, что соли присоединения кислот, полученные в примерах, не являются гигроскопичными.
Таблица 1
Тестовый пример 3. Тест, подтверждающий стабильность.
Тест на стабильность осуществляют для солей присоединения кислот, полученных в примерах, для оценки степени образования примесей во время хранения в различных условиях (во влагонепроницаемых условия и в условиях высокой влажности). Результаты теста на стабильность во влагонепроницаемых условиях представлены в табл. 2 далее, тогда как результаты теста на стабильность в условиях высокой влажности представлены далее в табл. 3.
Для проведения теста на стабильность ампулы, содержащие 10 мг каждого образца, которые тщательно взвешивают и отбирают, приготавливают в запланированном количестве и хранят, разделив на 2 части: одну хранят во влагонепроницаемых условиях (60°С и менее чем 10% относительной влажности)
- 6 029788
и другую в условиях высокой влажности (60°С и 95% относительной влажности). Однако в условиях экспонирования высокой влажности ампулы пробками не закрывают, чтобы обеспечить для образцов достаточный контакт с влагой воздуха. В фиксированный момент времени после начала теста, отбирают две ампулы для указанного момента времени (число образцов в тесте п=2). В каждую ампулу добавляют 10 мл метанола, чтобы растворить образец, который затем центрифугируют. Полученную надосадочную жидкость анализируют с помощью жидкостной хроматографии. Площади пиков определяют, используя интегрирование для всех детектируемых пиков, и относительные площади пиков для главного компонента и всех примесей рассчитывают и выражают как среднее значение.
Таблица2
Таблица 3
Результаты, представленные в табл. 2 и 3, подтверждают, что соли присоединения кислот, полученные в примерах, не демонстрируют уменьшения площади пиков основного компонента и увеличения площади пиков всех примесей, что является важным как в условиях водонепроницаемости, так и в условиях экспонирования высокой влажности. Таким образом, подтверждено, что соли присоединения кислот, полученные в указанных примерах, препятствуют увеличению примесей, независимо от влияния влажности в жестких условиях, и демонстрируют превосходную химическую стабильность.
Тестовый пример 4. Тест на растворимость в воде.
Тест на растворимость в воде осуществляют для солей присоединения кислот, полученных в примерах, и результаты представлены далее в таблице 4. Для теста растворимости в воде образцы массой менее 10 мг вначале тщательно взвешивают и помещают в ампулы, в которые добавляют 50 мкл деионизированной воды, встряхивают в течение 30 с и обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин. Указанные процессы повторяют несколько раз. Растворимость в воде рассчитывают, измеряя количество воды, используемой для растворения всех образцов.
Таблица 4
Как следует из табл. 4, ее результаты подтверждают, что соли присоединения кислот, полученные в примерах, характеризуются растворимостью в воде, которая в 10 раз или больше превышает растворимость свободного основания, полученного в примере получения. Кроме того, соли присоединения ки- 7 029788
слот, полученные в примерах, демонстрируют высокую растворимость в следующем порядке: гидрохлорид, сукцинат, тартрат и фумарат.
The invention relates to a new acid addition salt of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3 -yl) -Y-methylmethanamine.
Known level of invention
The selection of pharmaceutically acceptable salts is a critical stage in the process of researching and developing new drugs. This is due to the fact that salts of some drugs can often be important determinants, determining the simplicity of obtaining raw material of drugs, their solubility, stability in the processes of packaging and storage, ease of preparation of dosage forms and pharmacokinetic characteristics.
Obtaining various types of salts can be a means of changing the physicochemical and biological characteristics of drugs without changing the chemical structure of specific drugs. When choosing a preferred salt, one has to consider the characteristics of a multitude of salts. For example, it is necessary to take into account the dependence on the environment and the situation of such factors as ease of preparation, stability, solubility and / or hygroscopicity of the salt that is used.
Thus, there is a constant need to obtain drugs that show higher bioavailability or better stability or production, and therefore continuous research is being undertaken in search of new salts or cleaner salts of molecules of existing drugs.
The authors of the present invention have found that it is possible to obtain new acid addition salts of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine , which are new drugs, and they can be used in the pharmaceutical industry on the basis of their physicochemical properties and stability, thereby completing the present invention.
Detailed Description of the Preferred Embodiment Technical Problem
The aim of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable salt of 1- (5- (2,4difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine, which has a high water solubility and excellent stability.
Solving a technical problem
To achieve the above objectives in the present invention proposed:
1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine hydrochloride,
1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-methylmethanamine succinate,
1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine tartrate and
1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine fumarate.
Further, the present invention will be disclosed in detail.
1- (5- (2,4-Difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine, which is a new active drug, is a compound represented by the following chemical formula (1), which corresponds to the 4methoxypyrrole derivative:
Chemical formula 1
The above 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) Ν-methylmethanamine and its pharmaceutically acceptable salts not only have inhibitory activity proton pumping, inhibiting damage to the gastrointestinal tract, and the effects of enhancing the protective factor, but also have excellent activity in relation to the destruction of Neisobacus ργίοπ (Η. ργοπ). Therefore, 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and its pharmaceutically acceptable salts can be effectively used for the prevention and treatment of gastrointestinal lesions caused by an ulcer of the gastrointestinal tract, gastritis, reflux esophagitis, or H. ργίοτ.
Pharmaceutically acceptable salts 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-1 029788
methoxy-1H-pyrrol-3-yl) Y-methylmethanamine can be acid addition salts 1- (5- (2,4difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3 -il) -Y-methylmethanamine.
In this case, the acids can be hydrochloric acid, succinic acid, tartaric acid, or fumaric acid.
Acid addition salts of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine can be obtained by a method including the steps:
1) dissolving 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine and acid, respectively, in an organic solvent to obtaining a solution of 1- (5 (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and an acid solution; and
2) mixing a solution of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and an acid solution, followed by stirring the mixed solutions .
Stage 1) is the stage of obtaining the corresponding solutions using good solvents capable of completely dissolving 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl ) -Y-methylmethanamine and acid, respectively, and the solvents used to dissolve 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and acid may be the same or may differ.
In this case, hydrochloric acid, succinic acid, tartaric acid, or fumaric acid can be used as the acid.
In addition, the organic solvent may be one or more selected from the group consisting of n-hexane, ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile, chloroform, diethyl ether, acetone, methanol, and ethanol.
More specifically, at the stage of obtaining a solution of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine, this organic solvent can be used in 1-20 times the volume (ml / g), or preferably in 1-10 times the volume (ml / g), relative to the weight of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl ) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3 -yl) -Ν-methylmethanamine.
In addition, at the stage of obtaining an acid solution, the specified organic solvent can be used in 1-30-fold volume (ml / g) or preferably in 5-300-fold volume (ml / g) relative to the mass of acid.
Stage 2) is the stage of mixing the solutions obtained in stage 1), followed by stirring the mixed solutions to obtain a salt in which 1- (5- (2,4-difluorophenyl) 1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4 -methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and acid are chemically bound.
In this case, at the stage of mixing the obtained solutions, the acid can be used in an amount of from 0.5 to 3 equivalents, or preferably in an amount of from 0.5 to 2 equivalents relative to 1 - (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - (( 3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3 -yl) -Y-methylmethanamine. In the indicated range of values, salts can be obtained in which 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine and acid bonded in a molar ratio of 1: 0.5, 1: 1, 1: 1.5 or 1: 2.
Further, the stage of mixing of mixed solutions can be carried out at temperatures from 24 to 28 ° C for 30 minutes to 4 hours. At this time, the stirring speed can be in the range of values from 50 to 300 rpm. In the specified range of values, high purity salts can be obtained in high yields.
The acid addition salt of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine, obtained by the above production method, can be isolated from solution by vacuum filtration. If necessary, the selected acid addition salt is washed and dried under vacuum to obtain a high-purity acid addition salt. In addition, the reaction conditions, such as the amount of solvent, the temperature range, the duration of the process, and the like, disclosed in the above preparation method, can be changed depending on the selected solvent.
On the other hand, the present invention proposes a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of gastrointestinal lesions caused by an ulcer of the gastrointestinal tract, gastritis, reflux esophagitis or H. ruopa, including one or more of the acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, succinate, tartrate and fumarate 1- (5- (2,4 difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3 -yl) -Y-methylmethanamine.
Such a pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers that are commonly used. The carrier may be one of those commonly used in the creation of pharmaceuticals, and they include (but are not limited to) lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate,
- 2 029788
monocrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, etc. The pharmaceutical composition may, in addition to the above components, include a lubricant, wetting agent, sweetener, flavoring agent, emulsifying agent, suspending agent, preservative, etc.
These pharmaceutical compositions can be administered orally or administered parenterally, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and transdermal routes of administration.
In this case, the pharmaceutical composition can be administered in a therapeutically effective amount, for example, in an effective amount of from about 0.001 to about 100 mg / kg per day. Doses may vary depending on the method of obtaining the composition, the method of administration, the patient's age, body weight, sexually transmitted infections, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion or susceptibility of the patient.
The pharmaceutical compositions can be obtained by methods that can be easily carried out by specialists using pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients in unit dosage form or in the form of multi-dose containers. In this case, drugs can be used without restriction if they exist in any of the forms suitable for the production of pharmaceutical preparations, including oral dosage forms, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups or aerosols, external medicines , such as ointments or creams, suppositories and sterilized solutions for injection. In addition, dispersing agents or stabilizers may be included.
Beneficial effects
The acid addition salts of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine according to the present invention have a high solubility in water and excellent stability, both in moisture-proof conditions and in conditions of high humidity, and thus, they can be used pharmaceutically.
A detailed description of the preferred variants of the invention
Further proposed preferred embodiments of the invention, which should contribute to the understanding of the invention under consideration. However, these examples are offered only to illustrate the present invention, and should not be construed as limiting the present invention to these examples.
An example of receipt.
Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine (free base).
Stage 1-1). Preparation of 2- (2,4-difluorophenyl) -2 - ((3-methoxy-2- (methoxycarbonyl) -3-oxoprop-1-en1-yl) amino) acetic acid.
2,4-Difluorophenylglycine (150.0 g, 801.5 mmol), dimethyl 2- (methoxymethylene) malonate (126.9 g, 728.6 mmol) and sodium acetate (65.8 g, 801.5 mmol) are added to methanol (800.0 ml) and the resulting mixture is refluxed at 60 ° C for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, then concentrated under reduced pressure to remove about 70% methanol and then filtered. The resulting solid was dried under reduced pressure to give 190.0 g of the title compound. (Yield: 79.2%).
'H-NMR (500 MHz, USSR): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Stage 1-2). Preparation of methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-hydroxy-1H-pyrrole-3-carboxylate.
Acetic anhydride (1731.2 ml) and triethylamine (577.1 ml) are added to 2- (2,4-difluorophenyl) -2 - ((3methoxy-2- (methoxycarbonyl) -3-oxoprop-1-en-1- or) amino) acetic acid (190.0 g, 577.1 mmol) obtained in Step 1-1. The reaction mixture is refluxed at 140 ° C for 30 minutes and then cooled to 0 ° C. Ice-water (577.1 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C, stirred at room temperature for 1 hour and then extracted with ethyl acetate.
The extract obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The compound obtained is filtered using silica gel to remove the solid portion and then concentrated under reduced pressure.
Tetrahydrofuran (140.0 ml) and water (120.0 ml) are added to the obtained residue and the mixture is cooled to 0 ° C and then sodium hydroxide (46.17 g, 1154.2 mmol) is added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, neutralized using 1N. an aqueous solution of hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The extract obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using a silica gel chromatography column (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4 (v / v)) to obtain 22.0 g of the title compound. (Yield: 15.1%).
'H-NMR (500 MHz, SES1 3 ): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H ), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
- 3 029788
Stage 1-3). Preparation of methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1H-pyrrole-3-carboxylate.
Methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-hydroxy-1H-pyrrole-3-carboxylate (22.0 g, 86.9 mmol) obtained in step 1-2 is dissolved in tetrahydrofuran (434.5 ml) and methanol (173.9 ml). (Trimethylsilyl) diazomethane (2.0 M solution in diethyl ether, 173.8 ml) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 48 hours. Water is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4 (v / v)) to obtain 18.1 g of the title compound. (Yield: 75.3%).
-NMR (500 MHz, SES1 3 ): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Stage 1-4). Preparation of methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -1Npyrrole-3-carboxylate.
Methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1H-pyrrole-3-carboxylate (18.0 g, 67.4 mmol) obtained in step 1-3 is dissolved in dimethylformamide (335.0 ml) . Sodium hydride (60%, dispersion in liquid paraffin) (4.0 g, 101.0 mmol) is added to the solution at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. 3-Fluorobenzenesulfonyl chloride (13.37 ml, 101.0 mmol) was added to the reaction mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4 (v / v)) to obtain the title compound (26.1 g). (Yield: 91.1%).
-NMR (500 MHz, SES1 3 ): 7.98 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 1H) , 7.15 (q, 1H), 7.67 (q, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 ( s, 3H).
Stage 1-5). Preparation of 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -1H-pyrrole-3carbaldehyde.
Methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate (26.0 g, 61.1 mmol) obtained in step 1- 4, dissolved in tetrahydrofuran (300.0 ml). Diisobutyl aluminum hydride (1.0 M solution in tetrahydrofuran) (183.4 ml, 183.4 mmol) was added to the resulting solution at 0 ° C and the mixture was stirred at room temperature for 1 h, neutralized with 1N. a solution of hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
The residue obtained is dissolved in dichloromethane (300.0 ml) and then celite (26.0 g) and pyridinium chlorochromate (39.5 g, 183.4 mmol) are added to the solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then filtered to remove the solid, and the resulting filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 2 (v / v)) to obtain the title compound (17.2 g). (Yield: 70.9%).
-NMR (500 MHz, COCl 3 ): 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.63 ( s, 3H).
Stage 1-6). Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -1H-pyrrol3 -yl) -Ν-methylmethanamine.
5- (2,4-Difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde (17.0 g, 43.0 mmol), obtained in step 1-5 , dissolved in methanol (430.0 ml). Methylmethanamine (9.8 M methanol solution) (87.8 ml, 860.0 mmol) was added to the resulting solution and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium borohydride (16.3 g, 430.0 mmol) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 2 (v / v)) to obtain the title compound (15.2 g). (Yield: 86.1%).
-NMR (500 MHz, SES1 3 ): 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15 (sq., 1H), 7.06 ( d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Further, in the following examples, 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((3fluorophenyl) sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) - ^ methylmethanamine (as free base) is used, obtained in the sample received.
- 4 029788
Example 1. Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3yl) -Y-methylmethanamine hydrochloride
1- (5- (2,4-Difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine (15.0 g, 36.6 mmol), obtained in Preparation 1, was dissolved in ethyl acetate (36.6 ml), to which was added a solution of hydrochloric acid (2.0 M solution in diethyl ether) (36.6 ml, 73.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then filtered and the resulting solid was dried under reduced pressure to give the title compound (15.1 g). (Yield: 92.5%).
Molecular weight 446.87.
1 H-NMR (500 MHz, MeOE): 7.69 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H) , 7.20-7.15 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.71 (s 3H).
The compounds of the following additional examples are prepared in a manner analogous to the above preparation method of the preparation example, except that the starting materials are appropriately replaced to match the structure of the compounds that need to be obtained with reference to the production methods of the present invention.
Example 2. Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrole-3yl) -Y-methylmethanamine succinate
Molecular weight 510,51.
1 H-NMR (500 MHz, MeOE): 7.60 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.46-7.43 (t, 1H), 7.30 ( d, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), , 59 (s, 3H), 2.50 (s, 2H).
Example 3. Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3yl) -Y-methylmethanamine tartrate
Molecular weight 560.50.
1 H-NMR (500 MHz, MeOE): 7.70 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (t, 1H), 7.31 ( d, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3 , 46 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
Example 4. Preparation of 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3yl) -Y-methylmethanamine fumarate
Molecular weight 526.48.
1 H-NMR (500 MHz, MeOE): 7.63 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (t, 1H), 7.30 ( d, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3 , 45 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
Test Example 1. Effects of inhibiting the activity of a proton pump (H + / K + -ATPase). Effects of inhibition of proton pump activity (H + / K + -ATPase) due to 1- (5- (2,4- 5 029788
difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3 -yl) -Y methylmethanamine hydrochloride, prepared in Preparation Example 2, is measured as follows.
Gastric vesicles are prepared from the porcine stomach in accordance with the known method (Ebb S. Kabop et al., Rgeragayop CaAps H +, K + -ATPase., Meshobz π etguto1ogu, νοί. 157. Asbestos Rgezz 1ps. (1988) R. 649-654). The protein content of the gastric vesicles prepared in this way is quantitatively measured using a kit with bicinchoninic acid (Wushy Ashshb (BCA) ky (Tiegto)). 80 μl (test compound of a certain concentration, 0.5% DMSO, 2.5 mM MdCl 2 , 12.5 mM KCl, 1.25 mM BETA, 60 mM TP8-HC1, pH 7.4) are added to each well 96- well plates. 10 μl of the reaction solution containing gastric vesicles (60 mmol / l, Tpz-HC1 buffer, pH 7.4) and 10 μl of Tpz solution of buffer containing adenosine triphosphate (10 mM ATP, Tp8-HCl buffer, pH 7.4) in each well and carry out the enzymatic reaction at 37 ° C for 40 minutes 50 μl of a solution of malachite green (0.12% solution of malachite green in 6.2n. Sulfuric acid, 5.8% ammonium molybdate and 11% T / wp 20 mixed in a ratio of 100: 67: 2) is added to the obtained to stop the enzyme reaction and 50 μl of 15.1% sodium citrate is added to this. The amount of monophosphate (Ρΐ) in the reaction solution is measured at a wavelength of 570 nm using a microplate reader (PbiO81ag oder, IUD). The degree of inhibition (%) is measured using the activity value for the control group and the activity values for the test compound in various concentrations. The concentrations (1C 50 ) at which the H + / K + -ATPase activity is inhibited by 50% are calculated for each value of% inhibition of compounds using the logistic four-parameter function of the program 81 tart1o1 8.0.
As a result, 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl) -methylmethanamine hydrochloride obtained in Example 1 shows a value of 1C 50 0.024 μM Therefore, the salt of the addition of acid 1- (5- (2,4-difluorophenyl) -1 - ((3-fluorophenyl) sulfonyl) -4-methoxy-1Npyrrol-3-yl) -Y-methylmethanamine, obtained in accordance with one of the options The present invention has an excellent inhibitory ability in relation to the activity of the proton pump and, thus, it can be used in pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal lesions caused by an ulcer of the gastrointestinal tract, gastritis, reflux esophagitis or H. plops.
Test example 2. Test for hygroscopicity.
The hygroscopicity test is carried out for the acid addition salts obtained in the above examples. Initially, 40 mg of the salts of the examples are carefully closed and stored in each glass desiccator containing a saturated aqueous solution of some salts for at least two days under conditions of constant relative humidity, as shown in table. 1 below. As a result, the results of measurements of changes in mass for each of the salts indicate that no changes in mass due to moisture are observed. Accordingly, this suggests that the acid addition salts obtained in the examples are not hygroscopic.
Table 1
Test example 3. Test confirming stability.
The stability test is carried out for the acid addition salts obtained in the examples to assess the degree of formation of impurities during storage under various conditions (in moisture-proof conditions and in high-humidity conditions). The results of the stability test under waterproof conditions are presented in table. 2 further, whereas the results of the test for stability in high humidity conditions are presented below in Table. 3
For the stability test, ampoules containing 10 mg of each sample are carefully weighed and taken, prepared in a planned amount and stored, divided into 2 parts: one stored under moisture-proof conditions (60 ° C and less than 10% relative humidity)
- 6 029788
and another in conditions of high humidity (60 ° C and 95% relative humidity). However, under conditions of exposure to high humidity, ampoules are not closed with plugs to ensure sufficient contact with air moisture for the samples. At a fixed point in time after the start of the test, two ampoules are taken for the specified point in time (the number of samples in the test is n = 2). 10 ml of methanol is added to each vial to dissolve the sample, which is then centrifuged. The resulting supernatant was analyzed by liquid chromatography. Peak areas are determined using integration for all detected peaks, and relative peak areas for the main component and all impurities are calculated and expressed as an average value.
Table 2
Table 3
The results presented in table. 2 and 3, it is confirmed that the acid addition salts obtained in the examples do not demonstrate a decrease in the peak area of the main component and an increase in the peak area of all impurities, which is important both under waterproof conditions and under conditions of exposure to high humidity. Thus, it was confirmed that the acid addition salts obtained in these examples prevent the increase of impurities, regardless of the influence of moisture in harsh conditions, and demonstrate excellent chemical stability.
Test example 4. Test for solubility in water.
The water solubility test is carried out for the acid addition salts obtained in the examples, and the results are presented below in Table 4. For the water solubility test, samples weighing less than 10 mg are first carefully weighed and placed in ampoules, which are added 50 μl of deionized water, shaken. for 30 s and sonicated for 1 min. These processes are repeated several times. Water solubility is calculated by measuring the amount of water used to dissolve all samples.
Table 4
As follows from the table. 4, its results confirm that the acid addition salts obtained in the examples are characterized by water solubility, which is 10 times or more than the solubility of the free base obtained in the preparation example. In addition, the addition salts of ki 7 029788
The slots obtained in the examples demonstrate high solubility in the following order: hydrochloride, succinate, tartrate and fumarate.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160036081 | 2016-03-25 | ||
| KR1020170018336A KR20170113040A (en) | 2016-03-25 | 2017-02-09 | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790453A2 EA201790453A2 (en) | 2017-09-29 |
| EA201790453A3 EA201790453A3 (en) | 2017-11-30 |
| EA029788B1 true EA029788B1 (en) | 2018-05-31 |
Family
ID=59899552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790453A EA029788B1 (en) | 2016-03-25 | 2017-03-23 | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA029788B1 (en) |
| WO (1) | WO2017164575A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2763287C1 (en) * | 2018-09-19 | 2021-12-28 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Method for obtaining derivatives of 4-methoxypyrrol |
| US11345660B2 (en) | 2017-06-21 | 2022-05-31 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2415838C2 (en) * | 2005-08-30 | 2011-04-10 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | 1-heterocyclylsulphonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero)aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors |
| EP1803709B1 (en) * | 2004-09-30 | 2013-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007114338A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acid secretion inhibitor |
| WO2008036211A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Alevium Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety |
| BR112015010908A2 (en) * | 2012-11-19 | 2017-07-11 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd | pyrrol sulfonamide derivative, method of preparation thereof and medical application thereof |
| CN104447491B (en) * | 2014-11-19 | 2017-06-23 | 连云港恒运医药有限公司 | Hemifumarate and its intermediate and medical usage containing pyrrole ring proton pump inhibitor |
| KR101613245B1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-04-18 | 주식회사 대웅제약 | Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
2017
- 2017-03-17 WO PCT/KR2017/002913 patent/WO2017164575A1/en active Application Filing
- 2017-03-23 EA EA201790453A patent/EA029788B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1803709B1 (en) * | 2004-09-30 | 2013-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
| RU2415838C2 (en) * | 2005-08-30 | 2011-04-10 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | 1-heterocyclylsulphonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero)aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11345660B2 (en) | 2017-06-21 | 2022-05-31 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
| RU2763287C1 (en) * | 2018-09-19 | 2021-12-28 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Method for obtaining derivatives of 4-methoxypyrrol |
| US12110271B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-10-08 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Manufacturing method for 4-methoxypyrrole derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201790453A3 (en) | 2017-11-30 |
| WO2017164575A1 (en) | 2017-09-28 |
| EA201790453A2 (en) | 2017-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI607753B (en) | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine | |
| US20230159454A1 (en) | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
| EA029788B1 (en) | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine | |
| US20210300950A1 (en) | Solid state forms of ixazomib citrate | |
| JP2846070B2 (en) | Carboximidamide derivative | |
| BR112018069540B1 (en) | ACID ADDITION SALT OF 1(5(2,4DIFLUORPHENYL)1((3FLUORPHENYL) SULFONYL)4METHOXY1HPIRROL3YL)NMETHYLMETHANOAMINE, METHOD FOR THE PREPARATION OF SAID ACID AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| WO2015186139A2 (en) | Novel polymorphs of tenofovir disoproxil oxalate and process for preparation of the same | |
| KR20240119083A (en) | Novel salts of 1-sulfonyl pyrrole derivatives, methods for producing the same, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2800939B2 (en) | Tricyclic compounds, esters and salts thereof | |
| KR0147887B1 (en) | 4-thioquinoline derivatives | |
| KR20100125124A (en) | New crystalline form of pitavastatine hemi calcium salt and the preparation thereof | |
| JP2014518236A (en) | Polymorphs of 6- (piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| WO2005108395A1 (en) | Ziprasidone hydrochloride polymorph and process for its preparation | |
| KR20190088551A (en) | Rocotriene A4 inhibitor of hydrolase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |