EA028448B1 - Способ снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, и набор для титрования для снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, внутримышечным введением интерферона-βв течение восьминедельного периода, предусматривающему внутримышечное введение интерферона-βпациенту с рассеянным склерозом один раз в неделю согласно режиму, который включает внутримышечное введение 7,5 мкг интерферона-βпациенту в первую неделю, внутримышечное введение 15 мкг интерферона-βпациенту во вторую неделю, внутримышечное введение 22,5 мкг интерферона-βпациенту в третью неделю и внутримышечное введение 30 мкг интерферона-βпациенту в четвертую неделю и в каждую последующую неделю. Другим объектом данного изобретения является набор для титрования для снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, внутримышечным введением интерферона-βв течение восьминедельного периода согласно вышеописанному способу. Причем набор для титрования включает интерферон-βи устройства для внутримышечного введения, что позволяет соблюсти режим терапии с изменяющейся дозировкой интерферона в течение периода времени.

Description

Настоящее изобретение относится к способу снижения подобных гриппу симптомов, которые ассоциируются с лечением пациента с рассеянным склерозом. В частности, способ использует быстрый режим титрования с повышающейся дозой при внутримышечном введении интерферона. Изобретение также относится к набору для титрования, которая способствует соблюдению режима титрования дозы.

Описание уровня техники

Рассеянный склероз (М§) представляет собой хроническое неврологическое и воспалительное расстройство центральной нервной системы, которое характеризуется фокальными аутореактивными Тклетками и инфильтрацией макрофагов через гематоэнцефалический барьер, что приводит к демиелинизации, а также к потере аксонов и нейронов. У людей, которые страдают от М§, участки повреждений, которые называются бляшками или очагами, появляются как бы в случайных участках белого вещества ЦНС. В сайте повреждения изолирующий материал нерва, миелин, подвергается демиелинизации. Воспаление, демиелинизация, гибель олигодендроцитов, повреждение мембраны и смерть аксонов осуществляют свой вклад в симптомы М§.

Несмотря на то, что М§ имеет неизвестную этиологию, классическая гипотеза заключается в том, что М§ представляет собой аутоиммунное заболевание, опосредованное клетками Т-хелперов 1 (ТН1). Развитие повреждений характеризуется аккумуляцией активированной микроглии и макрофагов. Возникновение острых бляшек характеризуется повреждением гематоэнцефалического барьера, инфильтрацией активированными СИ4+ Т-клетками и клонотипическими СИ8+ Т-клетками, которые узнают аутоантигены ЦНС, а также присутствием реактивных астроцитов и пролиферирующих олигодентроцитов. Кроме того, заболевание характеризуется присутствием провоспалительных цитокинов, например интерлейкина 12 (1Ь-12) и фактора некроза опухолей α (ΤΝΡ-α). Существует дополнительное подтверждение того факта, что другие адаптивные иммунные клетки (например, ТН17 клетки и периферические В лимфоциты) и генетически детерминированные иммунные клетки (дендритные клетки, Т-клетки природных киллеров и резидентная микроглия) играют определенную роль в патогенезе М§.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, наиболее общая форма этого заболевания, характеризуется значительным обострением болезни с течением времени. Обострения представляют собой приступы нарушений зрительного, моторного, сенсорного и сфинктерного контроля, а также когнитивных процессов. Пациенты с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом не восстанавливаются полностью после таких обострений и приобретают неврологическую недееспособность с каждым последующим обострением.

Природный интерферон-бета фибробластов человека (ΙΡΝ-β) представлял собой первое лекарственное средство для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. ΙΡΝ-β оказывает иммуномодуляторные эффекты, которые включают модулирование уровней цитокина (например, индукцию ТЫ (Т-хелперов 1) родственных цитокинов и ТЬ2 родственных цитокинов), ингибирование активации и пролиферации Т-клеток, ингибирование перемещения аутореактивных Т-клеток в ЦНС, повышение уровня апоптоза Т-клеток и снижение экспрессии молекул, которые являются необходимыми для презентации антигена. ΙΡΝ-β имеет хорошо установленные клинические эффекты и подтверждает тот факт, что ΙΡΝ-β работает против эффектов рассеянного склероза посредством иммуномодуляции.

В настоящее время существуют два различных способа лечения М§ на основе рекомбинантного интерферона-β: при использовании интерферона-бета-1а (ΙΡΝ-β_1α) и интерферона-бета-1Ь (ΙΡΝ-β_1Ι). ΙΡΝ-β_1α и ΙΡΝ-βιι, представляют собой две различные молекулы с различными рекомендуемыми дозировками, путями введения и интервалами между введением дозы. ΙΡΝ-β _1а представляет собой гликопротеин из 166 аминокислот с прогнозируемым молекулярным весом приблизительно 22500 Да. Его получают с помощью методики рекомбинантной ДНК при использовании генетически сконструированных клеток яичника китайского хомячка, в которые был введен ген интерферона бета человека. Аминокислотная последовательность является идентичной таковой природного интерферона бета человека. ΙΡΝ-β_1Ι содержит 165 аминокислот и имеет молекулярный вес 18500 Да. Он не включает углеводных боковых цепей, которые обнаружены в природном материале. ΙΡΝ-β_1Ι получают путем бактериальной ферментации штамма ΕδсНспсЫа сой, который несет генетически сконструированную плазмиду, содержащую ген человеческого интерферона β_δ6Γ17. Специфическая активность ΙΡΝ-β _1а и ΙΡΝ-β_1Ι являются различными и основываются на различных аналитических стандартах рекомбинантного интерферона β Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и различных анализах, которые используются для измерения активности.

Известные в настоящее время лекарственные средства на основе ΙΡΝ-β_1α включают Авонекс®, Цинновекс™, Ребиф® и Резиген. Известные в настоящее время лекарственные средства на основе ΙΡΝβ_1| включают Бетасерон® в США и Бетаферон® в Европе, а также Экставия®. Авонекс® и Цинновекс™ вводятся внутримышечно, в то время как другие лекарственные средства на основе интерферона для лечения М§ вводятся подкожно.

Несмотря на то, что существует отличие в специфической активности между этими двумя типами интерферонов, ΙΡΝ-βι_α и ΙΡΝ-βιι, имеют подобные профили побочных эффектов. Например, общий по- 1 028448 бочный эффект, который ассоциируется с терапиями на основе интерферона, представляет собой подобные гриппу симптомы, которые развиваются в течение нескольких часов после введения и стихают в течение 24 ч. Подобные гриппу симптомы, которые ассоциируются с введением интерферонов, включают лихорадку, мышечную боль (миалгию), озноб, выделение пота, слабость, головную боль и плохое самочувствие. Точные механизмы развития подобных гриппу симптомов не являются хорошо понятными, но возникают у пациентов, которые принимают интерферон вне зависимости от состояния заболевания. Было выдвинуто предположение, что интерфероны стимулируют находящиеся под таламусом ядра, вызывая, таким образом, температуру, в то время как локальные цитокины приводят к другим симптомам.

В общем случае подобные гриппу симптомы будут значительно снижаться через 2-3 месяца. Однако подобные гриппу симптомы, ассоциированные с введение интерферона, в начале лечения могут представлять собой серьезный барьер для начала или продолжения терапии, направленной против Μδ, даже перед наступлением каких-либо терапевтических преимуществ. Применение режима дозирования с повышающимися дозами (которое также является известным как титрование доз) представляет собой обычную практику для введения терапевтических средств на основе интерферона для контроля побочных эффектов при инициации терапии. Цель титрования доз заключается в улучшении приемлемости и соблюдения терапии и, таким образом, влияет на долгосрочные преимущества в отношении здоровья для пациентов с рассеянным склерозом. В настоящее время существует только два продукта на основе интерферона, Бетасерон® и Ребиф®, которые обеспечивают инструкции для титрования дозы на своих этикетках. Как Бетасерон®, так и Ребиф®, вводятся подкожно.

Этикетка Бетасерона® (10/07) включает инструкции для титрования дозы при подкожном введении ΙΡΝ-βΐ5 в течение периода 6 месяцев, с введением полной дозы начиная с недели 7:

Недели 1-2 - ¹/₄ дозы (0,0625 мг/0,25 мл).

Недели 3-4 - ¹/₂ дозы (0,125 мг/0,5 мл).

Недели 5-6 - ³/₄ дозы (0,1875 мг/0,75 мл).

Неделя 7 - полная доза (0,25 мг/1 мл).

Этикетка Бетасерона® указывает на то, что титрование дозы может снижать подобные гриппу симптомы. Этикетка европейского Бетаферона ® (1-8-24) включает инструкции для титрования дозы при подкожном введении в течение периода трех недель с введением полной дозы, начиная с недели 4:

Неделя 1 - ¹/₄ дозы (0,0625 мг/0,25 мл).

Неделя 2 - ¹/₂ дозы (0,125 мг/0,5 мл).

Неделя 3 - ³/₄ дозы (0,1875 мг/0,75 мл).

Неделя 4 - полная доза (0,25 мг/1 мл).

Несмотря на то, что этикетка европейского Бетаферона® содержит информацию о трехнедельном периоде титрования с ¹/4 приращения дозы, этикетка рекомендует титрование дозы в начале лечения для того, чтобы увеличить переносимость и снизить побочные эффекты в начале терапии только в целом. В отличие от американского Бетасерона®, этикетка которого указывает на шестинедельный период титрования и возможность снижения подобных гриппу симптомов, этикетка с указанием трехнедельного периода титрования европейского Бетаферона® умалчивает в отношении подобных гриппу симптомов. Два клинических исследования выявили, что приращение ¹/4 дозы в течение трехнедельного периода не обеспечивает значительного снижения подобных гриппу симптомов по сравнению с более длительными режимами титрования.

Юсе и др. (Юсе СРЛ, ЕЬетз ОС, ЬиЫш ΡΌ, КпоЫет КЬ. 1ЬиргоГеп Ттеа1теп1 ует8И8 Стабиа1 1п1тобисИоп οί БИегГегоп Ье1а-1Ь ш Райеп18 \νίθι Μδ. №иго1оду 1999; 52: 1893-1895) оценивали эффективность титрования дозы в комбинации с ибупрофеном для снижения подобных гриппу эффектов Бетасерона®, который вводился подкожно у 49 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом (КК и δΡΜδ). Это исследование было рандомизированным исследованием при отсутствии контроля плацебо, сравнивающим пациентов, которых не подвергали титрованию при использованию Бетасерона®, но которые профилактически принимали ибупрофен (группа А), по сравнению с теми, у которых осуществляли титрование Бетасерона® с применением лечения при использовании ибупрофена (группа В) и при отсутствии лечения с помощью ибупрофена (группа С). Группа А получала 8 млн ΜΕ (М1И) Бетасерона® через день (стандартная доза) в течение 0-4 недель. Каждая из групп В и С получала Бетасерон® в соответствии с режимом титрования, начиная с 2 ΜΕ (25% стандартной дозы) и с приращением 2 Е (25% стандартной дозы) в течение 0-4 недель. На протяжении 0-4 недель 11% (2 из 18) пациентов из группы А развивали подобные гриппу симптомы, 6% (1 из 6) пациентов из группы В развивали подобные гриппу и 40% пациентов из группы С развивали подобные гриппу симптомы (табл. 1 Юсе и др.). Различия в частоте возникновения подобных гриппу симптомов между группой, которая получала лечение только при использовании ибупрофена (группа А), и группой, которая получала повышающиеся дозировки и лечение с помощью ибупрофена (группа В), не было определено как значимое.

Кроме того, Юсе и др. сообщали о том, что 5 (трое из группы А, один из группы В и один из группы

- 2 028448

С) из 49 пациентов (10%) в исследовании испытывали трудности при повышении дозы ΙΕΝ-βιι,. и эти пациенты требовали либо снижения дозировки, либо отсрочки в режиме повышения.

Это является общей практикой в соответствии с Вауак и др. (Вауак А и Кюсктапп Р. Мападшд 1ке Лбеегке ЕГГес1к оГ 1п1егГегоп-в Ткегару ίη Ми1йр1е 8с1егок1к. Эгид §аГе1у 2000 ЕеЬ: 22(2): 149-159). Вауак и др. описали титрование дозы для введения ΙΕΝ-β_1Ι (который вводился только подкожно), где лечение начинали при 20 - 25% дозе в течение первой недели, повышая ее до 50% дозы на второй неделе, и если лечение было переносимым, то увеличивали дозу до полной. В соответствии с Вауак и др. дозировку интерферона-β следует снижать или удерживать на том же уровне в течение более длительного периода времени до улучшенной переносимости лекарственного средства, которая позволяет осуществлять повышение. \Уа11кег и др. (АУаккег Еи, Нок1Ге1б К. Ми1йр1е 8с1егок1к 8Ше ЕГГес1к оГ ЕнегГегоп Ье1а Ткегару апб 1ке1г МападетепГ №иго1оду 1999; 53: 1622-1627) рекомендовали снижение одной дозы (от 25 до 50%), которое должно поддерживаться, а не повышаться, на протяжении 4-6 недель. Таким образом, является общей практикой отклоняться в сторону от длительного расписания титрования.

\Угое (\Угое §1. ЕГГес1к оГ боке Шгайоп оп 1о1егаЬШ1у апб еГПсасу оГ иНегГегоп Ье1а-1Ь ш реор1е \νίΐΗ тиШр1е кс1егок1к. 1. 1п1 Меб Кек 2005; 33: 309-18) оценивал, будет ли более медленное, четырехэтапное, четырехнедельное титрование до заключительной дозы 250 мкг подкожно ΙΕΝ-β_1Ι улучшать переносимость по сравнению с более быстрым, двухэтапным, двухнедельным титрованием у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим М§ на протяжении периода 3 месяцев. В группе медленного титрования ΙΕΝβ_1Ι вводили подкожно, сначала при дозе 62,5 мкг (1/4 дозы) через день в течение 9 дней, и потом при приращениях 1/4 дозы (125 мкг и 187,5 мкг соответственно) в дни 11 и 21, а полную дозу (250 мкг) начинали в день 31 (т.е. в середине 5 недели) для оставшегося трехмесячного периода лечения. См. фиг. 1 \Угое и др. В группе быстрого титрования ΙΕΝ-β_1Ι вводили подкожно сначала при дозе 125 мкг (1/4 дозы) через день в течение 2 недель, а потом при полной дозе для оставшегося трехмесячного периода лечения. Одним их первичных побочных эффектов, которые подвергали оценке, были подобные гриппу симптомы. \Угое сообщал об отсутствии заметных различий в отношении возникновения побочных эффектов между двумя группа лечения, например, коэффициенты возникновения подобных гриппу симптомов были подобными при медленном (32,4%) и быстром титровании (41,9%) для групп (фиг. 3 \Угое и др.). \Угое сделал вывод о том, что режим быстрого титрования (1/2 приращение дозы с началом введения полной дозы в неделю 3) приводил к более быстрому возникновению клинического преимущества, а медленное титрование (1/4 приращение дозы, с началом введения полной дозы в середине недели 5) продемонстрировало незначимое снижение подобных гриппу симптомов по сравнению с режимом быстрого титрования.

Этикетка Ребифа® включает инструкции по титрованию для подкожного введения ΙΕΝ-β₁₃ три раза в неделю в течение четырехнедельного периода, с полной дозой, которая вводится в неделю 5:

недели 1-2 - 1/5 дозы - подкожная инъекция 3Х/неделя (доза для титрования 33 мкг = 4,4 мкг) (доза для титрования 44 мкг = 8,8 мкг), неделя 3-4 - 1/2 дозы - подкожная инъекция 3Х/неделя (доза для титрования 33 мкг =11 мкг) (доза для титрования 44 мкг = 22 мкг), неделя 5 - полная доза - подкожная инъекция 3Х/неделя.

Этикетка европейского Ребифа® рекомендует постепенное повышение в течение четырехнедельного периода времени для снижения вредных реакций. Доза 1/5 в течение первых двух недель служит для того, чтобы позволить развиться тахифилаксии, позволяя, таким образом, уменьшить побочные эффекты. Как американская, так и европейская этикетки, умалчивают по поводу лечения подобных гриппу симптомов, ассоциированных с введением интерферона-β. Все эти продукты и клинически исследования, которые обсуждаются, в значительной степени относятся к подкожному введению ΙΕΝ-βι_Ι или ΙΠΝ-β _1Ь.

Вгапбек и др. (Вгапбек И.^., В1д1еу К, Ногпк1еш Сокеп Н., Аи 8киЬш К. Л11е\аа1тд Р1иНке §утр1отк \γίΐΗ Эоке ТкгаДоп апб Апа1декюк ш М§ РабеШк оп ПИгатиксиПг ШегГегоп Ье1а-1а Ткегару: а рйо! к!ибу. Сигг Меб Кекеагск и Орииопк 2007; 23: 7: 1667-1672) первыми оценили титрование дозы для внутримышечного введения (ГМ) ΙΕΝ-β₁₃. Вгапбек и др. оценивали эффективность титрования дозы в комбинации с ацетаминофеном или ибупрофеном в снижении подобных гриппу побочных эффектов Авонекса® (ΙΕΝ-β₁₃) у 47 пациентов с рецидивирующе-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Исследование Вгапбек и др. представляло собой многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование в течение двенадцати недель. Группа 1 пациентов получала (£М) ΙΕΝ-β_1Ι при дозе 30 мкг один раз в неделю без титрования. Группы 2 и 3 получали внутримышечно (£М) ΙΕΝ-β₁₃ при 1/4 дозе в течение недель 1 и 2, 1/2 дозы в недели 3 и 4, 3/4 дозы в недели 5 и 6 и полную дозу (30 мкг) в недели 712. Группы 1 и 2 получали ацетаминофен в количестве 650 мг за один час перед каждой внутримышечной инъекцией (£М) ΙΕΝ-β₁₃, потом каждые 4 ч, в случае необходимости. Группа 3 получала ибупрофен 400 мг за один час перед каждой внутримышечной инъекцией ΙΕΝ-β₁₃, а затем через 6 ч после инъекции, потом каждые 6 ч, в случае необходимости. Подобные гриппу симптомы регистрировали в трех точках времени: базовая линия (первая доза анальгетика, за один час до инъекции); время А (вторая доза анальгетика, через 4 ч после инъекции); и время В (через 12-15 ч после инъекции).

- 3 028448

Вгапбек и др. обнаружили, что титрование одной четвертью (группы 2 и 3) значительно снижало соотношение пациентов со средним значением повышения >2 от базовой линии в отношении значений подобных гриппу симптомов по сравнению с отсутствием титрования только через 4 ч после инъекции в течение первых двух недель (фиг. 1А Вгапбек и др., р = 0,015 обозначения с помощью *). Не существовало значимого отличия между титрованием одной четвертью (группы 2 и 3) и отсутствием титрования (группа 1) через 4 ч в течение недель 3-12 тогда как доза повышалась. Эти данные предполагают, что повышения дозы на 1/4 не уменьшает подобные гриппу симптомы, что дает возможность предположить, что дальнейшее длительное титрование, т.е. даже более медленное титрование, будет необходимым.

Кроме того, не существовало значимого отличия между титрованием одной четвертью (группы 2 и 3) и отсутствием титрования (группа 1) через 12-15 в течение любой недели, включая первые две недели. Эти данные дают возможность предположить, что начало внутримышечной инъекции ΙΡΝ-β_1α с помощью 1/4 дозы имеет ограниченные эффекты в отношении снижения подобных гриппу симптомов, поскольку 1/4 дозы только отсрочивает подобные гриппу симптомы и осуществляет это только в течение первых двух недель.

Ргобтап и др. (Ргобтап Е. и др. ОЕеаке-МоДГуапд Тбегару ίη Ми1бр1е 8с1егок1к: 8бйед1ек Гог Орбии/1пд Мападетей. №иго1од151 2002; 8:227-236) в современном обзоре контроля терапии М8 рекомендует начинать лечение в течение фазы постепенного снижения дозы стероидов и применения фракционированной схемы дозирования у пациентов, которых подвергали лечению либо с помощью Авонекса®, Ребифа®, либо Бетасерона® в комбинации с нестероидным противовоспалительным агентом. В частности, пациенты начинали с 25% рекомендованной дозы и дозировки увеличивали на 25% еженедельно через неделю. Ргобтап и др. описывают дозу 25% в качестве дозы, которая обычно ассоциируется с минимальными побочными эффектами - отсутствием побочных эффектов при условии, что связанные с интерфероном побочные эффекты являются зависимыми от дозы. Важно отметить, что, Ргобтап и др. при этом указывают: Если пациенты испытывают тяжелые и крайние побочные эффекты при увеличении дозы, в общем случае мы будем продолжать титрование, используя то же приращение каждые 2-4 недели. При таком подходе мы имели очень небольшое количество пациентов с неудачным началом приема лекарственного средства. Таким образом, Ргобтап демонстрирует допущение ошибки в дополнение к удлиненному расписанию титрования.

Является, таким образом, желательным обеспечить способ для дальнейшего снижения подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, который будет улучшать соблюдение терапевтический рекомендаций и продолжение интерферонотерапии для лечения М8.

Краткое изложение сущности изобретения

В этом изобретении неожиданно было обнаружено, что с помощью уменьшения периода времени режима титрования дозы для внутримышечного введения в соответствии с изобретением (быстрое титрование) появление подобных гриппу симптомов значительно снижается по сравнению с более длительным режимом титрования дозы (медленное титрование).

Как таковое настоящее изобретение относится к способу снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, внутримышечным введением интерферона-в!_а в течение восьминедельного периода, предусматривающему внутримышечное введение интерферона-в!_а пациенту с рассеянным склерозом один раз в неделю согласно режиму, который включает внутримышечное введение 7,5 мкг интерферона-β пациенту в первую неделю, внутримышечное введение 15 мкг интерферона-βι,, пациенту во вторую неделю, внутримышечное введение 22,5 мкг интерферона-βι,, пациенту в третью неделю и внутримышечное введение 30 мкг интерферона-βпациенту в четвертую неделю и в каждую последующую неделю.

Причем подобные гриппу симптомы включают лихорадку, мышечную боль, озноб, выделение пота, слабость, головную боль и плохое самочувствие.

Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления изобретения способ предполагает дополнительное введение анальгетического или противовоспалительного лекарственного средства или их смеси. При этом лекарственным средством может служить стероид или нестероидный противовоспалительный агент. В самых предпочтительных вариантах осуществления заявленного способа лекарственное средство представляет собой ацетаминофен или ибупрофен.

Другим объектом данного изобретения является набор для титрования для снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, внутримышечным введением интерферона-β ь в течение восьминедельного периода согласно вышеописанному способу. Причем набор для титрования включает интерферон-βи устройства для внутримышечного введения, которые включают первое устройство для внутримышечного введения 7,5 мкг интерферона-βь пациенту в первую неделю;

- 4 028448 второе устройство для внутримышечного введения 15 мкг интерферона-β _1н пациенту во вторую неделю; и третье устройство для внутримышечного введения 22,5 мкг интерферона-в_1а пациенту в третью неделю.

Интерферон может находиться в лиофилизированной форме и, таким образом, является упакованным в контейнер или флакон. В этом случае комплект также предпочтительно содержит устройство, такое как шприц, предварительно наполненный разбавителем для лиофилизированного интерферона.

Альтернативно, интерферон может содержаться в жидкой форме. В этом случае интерферон может находиться в предварительно наполненных шприцах. В случае, когда интерферон находится в шприце, то шприц может также обеспечиваться предохранительным устройством для иглы. Такое устройство может включать экран иглы, который может быть автоматическим. Экран иглы может быть полностью автоматическим (т.е. не подразумевает какого-либо действия пациента) или может активироваться пациентом.

Интерферон может также находиться в устройствах для доставки, таких как шприц-ручка.

Набор для титрования может дополнительно содержать ограничивающее дозу устройство для титрования, а также анальгетическое или противовоспалительное лекарственное средство или их смеси. Причем предпочтительно средство представляет собой стероид или нестероидный противовоспалительный агент. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство является ацетаминофеном или ибупрофеном.

Краткое описание фигур

Сопровождающие описание фигуры, которые являются введенными в данную заявку и формируют часть описания, иллюстрируют воплощения настоящего изобретения и вместе с описанием служат для дополнительного объяснения принципов изобретения.

Фиг. 1 представляет собой диаграмму, которая демонстрирует модель опытов титрования быстрое против медленного. Следует отметить, что в примерах, приведенных ниже, исследуются дополнительные объекты.

Фиг. 2 представляет собой таблицу с расписанием титрования в клиническом исследовании. Пациенты в группе лечения 1 получали полную внутримышечную дозу Авонекса® каждую неделю в течение 8 недель. Пациенты в группе лечения 2 получали внутримышечные дозы Авонекса® в соответствии с режимом быстрого титрования (1/4 дозы в неделю 1, 1/2 дозы в неделю 2, 3/4 дозы в неделю 3 и полная доза в недели 4-8).

Пациенты в группе лечения 3 получали внутримышечные дозы Авонекса® в соответствии с режимом медленного титрования (1/4 дозы в недели 1-2, 1/2 дозы в недели 3-4, % дозы в недели 5-6 и полная доза в недели 7-8). Все пациенты групп получали профилактические лекарственные средства.

Фиг. 3 описывает способ подсчета подобных гриппу симптомов (РЬ§) в соответствии с изобретением.

Фиг. 4 представляет собой линейную диаграмму переменной первичного исхода и показывает изменения в общем показателе подобных гриппу симптомов (РЬ§) от момента до инъекции до 4-6 ч после инъекции в течение 8 недель.

Фиг. 5 представляет собой линейную диаграмму переменной первичных исходов и показывает изменения в общем показателе подобных гриппу симптомов (РЬ8) с момента перед инъекцией до 12-15 ч после инъекции в течение 8 недель.

Фиг. 6 представляет собой таблицу переменной вторичных исходов и обеспечивает коэффициент относительного риска возникновения подобных гриппу симптомов (РЬ8) через 4-6 ч и через 12-15 ч после инъекции в течение 8 недели.

Фиг. 7 обеспечивает данные для сравнения влияния на подобные гриппу симптомы при отсутствии титрования при быстром титровании и при медленном титровании.

Фиг. 8 представляет собой диаграмму, которая сравнивает изменения в подобных гриппу симптомах (РЬ8) через 4-6 ч, при сравнении с отсутствием титрования и с быстрым титрованием.

Фиг. 9 обеспечивает данные для сравнения влияния на подобные гриппу симптомы при отсутствии титрования и при медленном титровании.

Подробное описание изобретения

Изобретение обеспечивает способ лечения субъекта с рассеянным склерозом путем внутримышечного введения интерферона при использовании исходного режима дозирования при повышении дозы или периода титрования. Лечение предпочтительно осуществляют один раз в неделю. Режим дозирования при повышении дозы типично вовлекает введение одной четверти дозы в неделю 1, половинной дозы в неделю 2, трех четвертей дозы в неделю 3 и полной терапевтически эффективной дозы в неделю 4 и в дальнейшем.

Снижение частоты возникновения подобных гриппу симптомов через 4-6 ч составляет предпочтительно по крайней мере 5%, более предпочтительно по крайней мере 10%, даже более предпочтительно по крайней мере 15% и наиболее предпочтительно приблизительно 20%. Предпочтительно снижение

- 5 028448 частоты возникновения подобных гриппу симптомов через 12-15 ч составляет по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 15%, даже более предпочтительно по крайней мере 20% и наиболее предпочтительно приблизительно 25%. В данной заявке используются следующие термины.

Интерферон - интерферон (также обозначается как ΙΡΝ) представляет собой маленький, специфический видоспецифический одноцепочечный полипептид, который вырабатывается клетками млекопитающих в ответ на воздействие разнообразных индукторов, таких как вирусы, полипептиды, митогены и тому подобное. Наиболее предпочтительный интерферон, используемый в изобретении, представляет собой гликозилированный человеческий интерферон-β, который является гликозилированным при остатке 80 (Аки 80) и который предпочтительно является полученным с помощью методик рекомбинантной ДНК. Такой предпочтительный гликозилированный интерферон-β называется интерферон-βι,,. Термин интерферон-β ι₃ является также предназначенным для того, чтобы охватывать все его мутантные формы (т.е. пример 1), при условии, что эти мутанты также являются гликозилированными при остатке Акп 80.

Способы рекомбинантной ДНК для получения белков также являются известными.

Предпочтительные полинуклеотиды интерферона-βι,,, которые могут использоваться в способах в соответствии с изобретением, имеют происхождение от последовательностей гена интерферона β дикого типа различных позвоночных животных, предпочтительно млекопитающих, и являются полученными при использовании способов, которые являются хорошо известными среднему специалисту в данной области техники, такие как способы, которые описываются в следующих патентах США: патент США № 5641656 (опубликованный 24 января 1997: ДНК, кодирующая пропротеин интерферона типа I и зрелый интерферон типа I); патент США № 5605688 (25 февраля 1997: Рекомбинантные интерфероны типа I собак и лошадей); патент США № 5231176 (27 июля, 1993, Молекула ДНК, кодирующая человеческий лейкоцитарный интерферон); патент США № 5071761 (10 декабря 1991: Последовательность ДНК, кодирующая подпоследовательность лимфобластоидных интерферонов ΕνΙΡΝ-α-2 и ΕνΙΡΝ-α-З); патент США № 4970161 (13 ноября 1990: Последовательность ДНК, кодирующая человеческий интерферонгамма); патент США № 4738931 (19 апреля 1988, ДНК, содержащая ген человеческого интерферонабета); патент США № 4695543 (22 сентября 1987: Ген человеческого интерферона-альфа Ох-1) и патент США № 4456748 (26 июня 1984: ДНК, кодирующая подпоследовательности различных, существующих в природе лейкоцитарных интерферонов).

Мутанты интерферона-β ι,, могут использоваться в соответствии с данным изобретением. Мутации осуществляют при использовании традиционных способов направленного мутагенеза, которые являются известными квалифицированному специалисту в данной области техники. Кроме того, изобретение обеспечивает функционально эквивалентные полинуклеотиды интерферона-βι,, которые кодируют функционально эквивалентные полипептиды интерферона-βι _а.

Вкратце, термин интерферон включает, но без ограничения, агенты, приведенные выше, а также их функциональные эквиваленты. Как используется в данной заявке, термин функциональный эквивалент, таким образом, относится к белку интерферона-βι,, или полинуклеотиду, который кодирует белок интерферона-β ι,,, который оказывает такое же или улучшенное благоприятное влияние на реципиента млекопитающего, что и интерферон, в качестве эквивалента которого он предполагается. Как будет оценено квалифицированным специалистов в данной области техники, функционально эквивалентный белок может быть получен с помощью рекомбинантных методик, например, путем экспрессии функционально эквивалентной ДНК. В соответствии с этим настоящее изобретение охватывает белки интерферона-βι,, которые кодируются существующими в природе ДНК, а также несуществующими в природе ДНК, которые кодируют тот же белок, что и кодируемый существующими в природе ДНК. Благодаря вырожденности кодирующих нуклеотидных последовательностей другие полинуклеотиды также могут использоваться для кодировки интерферона-βι,. Такие включают полные последовательности или части указанных последовательностей, которые изменяются путем замены различных кодонов, которые кодируют тот же аминокислотный остаток в рамках последовательности, образуя, таким образом, молчащее изменение. Такие измененные последовательности считаются эквивалентами этих последовательностей. Например, Рйе (Р) кодируется двумя кодонами, ТТС или ТТТ, Туг(У) кодируется ТАС или ТАТ и Ηίδ(Η) кодируется САС или САТ. С другой стороны, Ττρ(ν) кодируется одним кодоном, ТОО. В соответствии с этим будет понятным, что для данной последовательности ДНК, кодирующей определенный интерферон, может существовать много вырожденных последовательностей ДНК, которые будут его кодировать.

Интерферон может вводиться сам по себе, а также в форме фармацевтически приемлемых эфиров, солей и в виде его других физиологически функциональных производных. В таких фармацевтических и лекарственных композициях интерферон предпочтительно используется вместе с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(носителями) и необязательно какими-либо другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(должны) быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен(должны) быть ненадлежащим образом вредным(и) для их реципиента. Интерферон обеспечивается в количестве, эффективном для достижения желаемого фармакологического эффекта, как описывается выше, и в количестве, приемлемом для достижения желаемой суточной дозы.

- 6 028448

Лекарственные формы включают такие, которые являются приемлемыми для внутримышечного введения.

Лекарственные формы могут быть традиционно представленными в виде форм единичной дозы и могут быть получены с помощью любого из способов, которые являются хорошо известными в области фармацевтики. Такие способы в общем случае включают этап приведения активного(ых) ингредиента(ов) в соединение с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Типично композиции получают путем однородного и тщательного приведения активного(ых) ингредиента(ов) в сочетание с жидким носителем.

Лекарственные формы могут быть представлены в форме единичной дозы или в форме множественных доз.

В дополнение к указанным выше ингредиентам лекарственные формы могут дополнительно включать один или более вспомогательный(ых) ингредиент(ов), выбранных из разбавителей, буферов, дезинтегрирующих агентов, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих веществ, консервантов (включая антиоксиданты), и подобных им.

Примеры

Композиции и процессы в соответствии с настоящим изобретением будут более понятны в связи со следующими примерами, которые являются предназначенными в качестве иллюстрации и не являются такими, которые ограничивают объем данного изобретения. Различные изменения и модификации в отношении раскрытых воплощений будут понятными специалисту в данной области техники и такие изменения и модификации, включая без ограничения те, которые относятся к процессам, лекарственным формам и/или способам в соответствии с изобретением, могут быть сделаны без отступления от духа изобретения и объема приложенных пунктов формулы.

Авонекс® подвергался изучению в рандомизированном, трехстороннем исследовании при отсутствии информации о дозе в параллельных группах для определения эффекта титрования дозы Авонекса®, который вводился внутримышечно, на тяжесть и частоту возникновения ассоциированных с ΙΡΝ-β_1α подобных гриппу симптомов у здоровых волонтеров. Одобренная терапевтическая доза Авонекса® составляла 30 мкг еженедельно при внутримышечном введении.

В слепом исследовании параллельных групп субъектов случайным образом определяли в одну из трех ветвей обработки: группа 1 - при отсутствии титрования (еженедельное внутримышечное введение ΙΡΝ-β_1α 30 мкг в течение 8 недель); группа 2 - быстрое титрование дозы (приращения дозы на четверть каждую неделю вплоть до 30 мкг в течение 3 недель, полная доза до недели 8); и группа 3 - медленное титрование дозы (приращения дозы на четверть каждые две недели вплоть до 30 мкг в течение 6 недель, полная доза до недели 8). См. фиг. 1. Для того чтобы оценить подобные гриппу симптомы (РЬ§) при контролируемых условиях и избежать необъективности, всем субъектам без учета симптомов вводили профилактические лекарственные средства (ацетаминофен в дозе 650 мг перорально в течение 1 ч перед осуществлением инъекции Авонекса® и через 4-6 ч, 8-10 ч и 12-15 ч после инъекции).

Каждую неделю наличие и интенсивность лихорадки, мышечных болей (миалгии), озноба, слабости регистрировали перед инъекцией, через 4-6 ч и через 12-15 ч после инъекции. Каждый РЬ§ оценивался показателем от 0 до 3 исследователем: 0 = отсутствует; 1 = слабый, не препятствует ежедневной активности; 2 = умеренный, достаточный для того, чтобы препятствовать ежедневной активности; 3 = тяжелый, является необходимым оставаться в постели. Температуру тела регистрировали для определения лихорадки при использовании следующей шкалы: 0 (<99,1°Р); 1 (>99,1°Р, но <100,1°Р); 2 (>100,1°Р, но <101,1°Р); 3 (>101,1°Р). Общий показатель (сумма показателей трех симптомов и показатель лихорадки) для каждой из трех точек времени (перед инъекцией, через 4-6 ч и через 12-15 ч после инъекции) подсчитывали в процессе анализа данных. Для каждой точки времени максимальный общий показатель составлял 12, а минимальный общий показатель составлял 0. Общий показатель, который был на 2 единицы или более выше показателя перед инъекцией рассматривали как позитивный на присутствие РЬ8.

В исследование принимали участие в общей сложности 234 субъекта, 78 для каждой ветви исследования и 195 (83%) из них закончили исследование. Основная часть субъектов была женщинами (62%), а среднее значение возраста составляло 32,9 лет. Субъекты в ветви быстрого и медленного титрования имели значительно менее тяжелые РЬ8 в течение 8 недель, чем субъекты в ветви полной дозы через 4-6 ч после инъекции (0,132 [Р<0,001] и 0,267 [Р<0,001] против 0,539) (см. фиг. 2) и через 12-15 ч после инъекции (0,475 [Р<0,001] и 0,515 [Р=0,002] против 0,753) (см. фиг. 3). При сравнении с группой при отсутствии титрования через 4-6 ч после инъекции частота возникновения РЬ§ была значительно меньшей для группы быстрого титрования (отношение шансов [ΘΚ]: 0,179 [0,075, 0,429], Р<0,001) и для группы медленного титрования (ΘΚ: 0,414 [0,194, 0,994], Р=0,023) (см. фиг. 4). Подобные результаты были продемонстрированы через 12-15 ч после инъекции (быстрое титрование ΘΚ: 0,469 [0,272, 0,907], Р=0,006; медленное титрование ΘΚ: 0,562 [0,338, 0,936], Р=0,027) (см. фиг. 4).

Патенты и научно-техническая литература, которая упоминается в данной заявке, определяют знания, которые являются доступными квалифицированному специалисту в данной области техники. Все патенты США, опубликованные и неопубликованные патентные заявки США, которые приводятся в

- 7 028448 данной заявке, являются введенными в нее в качестве ссылки. Все опубликованные иностранные патенты и патентные заявки, которые приводятся в данной заявке, являются введенными в качестве ссылки. Все опубликованные ссылки, документы, рукописи и научная литература, которая приводится в данной заявке, являются введенными в качестве ссылки.

Несмотря на то, что изобретение было, в частности, представлено и описано со ссылкой на его предпочтительные воплощения, квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятным, что могут быть сделаны различные изменения в отношении формы и деталей без отступления от объема изобретения, который определяется приложенной формулой изобретения.

Claims (26)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом путем внутримышечного введения интерферона-βι,, в течение восьминедельного периода один раз в неделю согласно режиму, который включает внутримышечное введение 7,5 мкг интерферона-βι,, пациенту в первую неделю, внутримышечное введение 15 мкг интерферона-βι,, пациенту во вторую неделю, внутримышечное введение 22,5 мкг интерферона-βι,, пациенту в третью неделю и внутримышечное введение 30 мкг интерферона-βι,, пациенту в четвертую неделю и в каждую последующую неделю.
2. 2. Способ по п.1, где подобные гриппу симптомы включают лихорадку, мышечную боль, озноб, выделение пота, слабость, головную боль.
3. 3. Способ по п.1, который дополнительно включает введение анальгетического или противовоспалительного лекарственного средства или их смеси.
4. 4. Способ по п.3, где лекарственное средство представляет собой стероид.
5. 5. Способ по п.3, где лекарственное средство представляет собой нестероидный противовоспалительный агент.
6. 6. Способ по п.3, где лекарственное средство представляет собой ацетаминофен.
7. 7. Способ по п.3, где лекарственное средство представляет собой ибупрофен.
8. 8. Набор для титрования для снижения тяжести подобных гриппу симптомов, ассоциированных с лечением пациента с рассеянным склерозом, внутримышечным введением интерферона-β^ в течение восьминедельного периода согласно способу по п.1, который содержит интерферон-β^ и устройства для внутримышечного введения, которые включают первое устройство для внутримышечного введения 7,5 мкг интерферона-β^ пациенту в первую неделю;

   второе устройство для внутримышечного введения 15 мкг интерферона-β^ пациенту во вторую неделю и третье устройство для внутримышечного введения 22,5 мкг интерферона^^ пациенту в третью неделю.
9. 9. Набор для титрования по п.8, дополнительно включающий флаконы с интерфероном-β^ в лиофилизированной форме.
10. 10. Набор для титрования по п.9, который дополнительно включает адаптер для флакона, а устройства для внутримышечного введения представляют собой шприцы, предварительно наполненные разбавителем для указанного лиофилизированного интерферона^^.
11. 11. Набор для титрования по п.8, где устройства для внутримышечного введения представляют собой предварительно наполненные шприцы, содержащие точные дозировки интерферона^^ в виде жидкой композиции.
12. 12. Набор для титрования по п.8, где устройство для внутримышечного введения включает автоматический медицинский шприц.
13. 13. Набор для титрования по п.8, где устройство для внутримышечного введения представляет собой безыгольное устройство для доставки.
14. 14. Набор для титрования по п.8, где устройство для внутримышечного введения представляет собой шприц-ручку.
15. 15. Набор для титрования по п.8, который дополнительно включает предохранительное устройство для иглы.
16. 16. Набор для титрования по п.15, где предохранительное устройство для иглы включает экран иглы.
17. 17. Набор для титрования по п.16, где экран иглы активируется вручную пациентом.
18. 18. Набор для титрования по п. 16, где экран иглы представляет собой автоматический экран иглы.
19. 19. Набор для титрования по п.18, где автоматический экран иглы активируется пациентом.
20. 20. Набор для титрования по п.18, где игла автоматически защищается без каких-либо действий пациента.

    - 8 028448
21. 21. Набор для титрования по п.8, где набор дополнительно включает ограничивающее дозу устройство для титрования.
22. 22. Набор для титрования по любому из пп.8-21, который дополнительно включает анальгетическое или противовоспалительное лекарственное средство, или их смеси.
23. 23. Набор для титрования по п.22, где лекарственное средство представляет собой стероид.
24. 24. Набор для титрования по п.22, где лекарственное средство представляет собой нестероидный противовоспалительный агент.
25. 25. Набор для титрования по п.22, где лекарственное средство представляет собой ацетаминофен.
26. 26. Набор для титрования по п.22, где лекарственное средство представляет собой ибупрофен.

    Схема исследования