EA027663B1 - Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method - Google Patents

Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method Download PDF

Info

Publication number
EA027663B1
EA027663B1 EA201600341A EA201600341A EA027663B1 EA 027663 B1 EA027663 B1 EA 027663B1 EA 201600341 A EA201600341 A EA 201600341A EA 201600341 A EA201600341 A EA 201600341A EA 027663 B1 EA027663 B1 EA 027663B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
lenalidomide
accordance
oral administration
solid dosage
Prior art date
Application number
EA201600341A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201600341A1 (en
Inventor
Фернандо Прочаска
Эдгардо Кастанья
Эрнан Гомес
Original Assignee
Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. filed Critical Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.
Priority to EA201600341A priority Critical patent/EA027663B1/en
Publication of EA201600341A1 publication Critical patent/EA201600341A1/en
Publication of EA027663B1 publication Critical patent/EA027663B1/en

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention discloses a method of producing a solid dosage form for oral administration comprising an active angredient, in particular an amorphous and polymorphic forms of lenalidomide, and an adjuvant hydrophilic compound, and also a solid dosage form for oral administration produced in accordance with the proposed method. The proposed method allows to produce solide dosage forms with improved thermal stability, solubility and storage stability.

Description

Изобретение относится к области химической и фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твёрдой лекарственной формы для перорального применения, а также твёрдой лекарственной формы для перорального применения, полученной согласно предложенному способу.The invention relates to the field of chemical and pharmaceutical industries, and in particular to a method for preparing a solid dosage form for oral administration, as well as a solid oral dosage form obtained according to the proposed method.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Известны лекарственные формы в виде капсул и таблеток (заявка на патент № 20120046315). Кристаллический леналидомид может находиться в различных полиморфных формах. Как описано в документе \νϋ 2005/023192, эти полиморфные формы имеют тенденцию к нестабильности и превращению в другие полиморфные формы. Так, например, часто применяемый леналидомида полугидрат (форма В), под воздействием тепла или во влажной среде может превращаться в форму А или форму Е. Однако, как указано в документе νθ 2005/023192, формы А, В и Е имеют различные профили растворимости.Known dosage forms in the form of capsules and tablets (patent application No. 20120046315). Crystalline lenalidomide can be in various polymorphic forms. As described in document \ νϋ 2005/023192, these polymorphic forms tend to become unstable and convert to other polymorphic forms. So, for example, the often used lenalidomide hemihydrate (form B), under the influence of heat or in a humid environment, can turn into form A or form E. However, as indicated in νθ 2005/023192, forms A, B and E have different solubility profiles .

Таким образом, актуальной является задача получения лекарственной формы с улучшенной термической стабильностью, улучшенной текучестью порошка, повышенной растворимостью активного вещества и улучшенными показателями стабильности при хранении.Thus, the urgent task is to obtain a dosage form with improved thermal stability, improved fluidity of the powder, increased solubility of the active substance and improved storage stability.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретение относится к твёрдой лекарственной форме, содержащей в качестве активного вещества некристаллический леналидомид, т.е. предпочтительно аморфный леналидомид со стабилизатором поверхности и матрикс, в котором леналидомид присутствует в виде твёрдого (т.е. молекулярно дисперсного) раствора. Кроме того, изобретение относится к способам получения лекарственных форм, содержащих стабильный аморфный или молекулярно дисперсный леналидомид, а также кристаллический леналидомид, предусматривающим преимущественно сухую обработку леналидомида.The invention relates to a solid dosage form containing non-crystalline lenalidomide as an active substance, i.e. preferably an amorphous lenalidomide with a surface stabilizer and a matrix in which lenalidomide is present in the form of a solid (i.e., molecularly dispersed) solution. In addition, the invention relates to methods for producing dosage forms containing stable amorphous or molecularly dispersed lenalidomide, as well as crystalline lenalidomide, involving predominantly dry treatment of lenalidomide.

В частности, промежуточный продукт согласно изобретению состоит, в основном, из аморфного леналидомида и стабилизатора поверхности. Если, как описано ниже, будет дополнительно использоваться ингибитор кристаллизации, то промежуточный продукт согласно изобретению будет состоять, в основном, из аморфного леналидомида, стабилизатора поверхности и ингибитора кристаллизации. Выражение в основном в данном случае указывает на возможное присутствие незначительного количества других веществ, т.е. растворителей и т.п.In particular, the intermediate product according to the invention consists mainly of amorphous lenalidomide and a surface stabilizer. If, as described below, a crystallization inhibitor is additionally used, the intermediate product according to the invention will consist mainly of amorphous lenalidomide, a surface stabilizer and a crystallization inhibitor. The expression mainly in this case indicates the possible presence of a small amount of other substances, i.e. solvents and the like

Как правило, стабилизатором поверхности является вещество, которое предназначено для стабилизации аморфной формы леналидомида. Стабилизатором поверхности предпочтительно должен быть полимер. Кроме того, стабилизатор поверхности также содержит вещества, которые ведут себя как полимеры. Примерами этого являются жиры и воск. Помимо этого, стабилизатор поверхности содержит также твёрдые неполимерные соединения, которые предпочтительно содержат полярные боковые группы. Примерами этого являются сахарные спирты и дисахариды. Следует отметить, что термин стабилизатор поверхности также включает в себя поверхностно-активные вещества, в особенности поверхностноактивные вещества, которые принимают твёрдую форму при комнатной температуре.Typically, a surface stabilizer is a substance that is designed to stabilize the amorphous form of lenalidomide. The surface stabilizer should preferably be a polymer. In addition, the surface stabilizer also contains substances that behave like polymers. Examples of this are fats and wax. In addition, the surface stabilizer also contains solid non-polymeric compounds, which preferably contain polar side groups. Examples of this are sugar alcohols and disaccharides. It should be noted that the term surface stabilizer also includes surfactants, especially surfactants that take a solid form at room temperature.

Средневзвешенная молекулярная масса полимера, используемого на этапе изготовления промежуточного продукта, должна варьировать предпочтительно в диапазоне от 1000 до 500000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от 2000 до 90000 г/моль. Если полимер, используемый на этапе изготовления промежуточного продукта, растворяют в воде в количестве 2 мас.%, то вязкость полученного раствора, измеряемая при 25°С, должна предпочтительно варьировать в диапазоне от 0,1 до 18 мПа/с, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 15 мПа/с и ещё более предпочтительно от 1,0 до 8 мПа/с (Евр. Фарм., 6-я редакция, гл. 2.2.10). Средневзвешенная молекулярная масса определяется в контексте данного изобретения с помощью гель-проникающей хроматографии.The weighted average molecular weight of the polymer used in the manufacturing step of the intermediate product should preferably vary in the range from 1000 to 500,000 g / mol, more preferably in the range from 2000 to 90,000 g / mol. If the polymer used at the stage of manufacturing the intermediate product is dissolved in water in an amount of 2 wt.%, Then the viscosity of the resulting solution, measured at 25 ° C, should preferably vary from 0.1 to 18 MPa / s, more preferably in the range from 0.5 to 15 MPa / s, and even more preferably from 1.0 to 8 MPa / s (Heb. Pharm., 6th edition, chap. 2.2.10). Weighted average molecular weight is determined in the context of the present invention using gel permeation chromatography.

На этапе изготовления промежуточного продукта используются предпочтительно гидрофильные полимеры. Это относится к полимерам, которые имеют гидрофильные группы. Примерами подходящих гидрофильных групп являются гидрокси, алкокси, акрилат, метакрилат, сульфонат, карбоксилат и четвертичные аммониевые группы.In the manufacturing step of the intermediate, preferably hydrophilic polymers are used. This applies to polymers that have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.

Промежуточный продукт согласно изобретению может содержать, например, гидрофильные полимеры как в качестве стабилизатора поверхности, так и в качестве вещества матрикса - полисахариды, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ, в особенности соли натрия и кальция), этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ); микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, поливинилацетат (ПВА), поливиниловый спирт (ПВС), полимеры акриловой кислоты и их солей, полиакриламид, полиметакрилаты, сополимеры винилпирролидона/винилацетата (например, Коллидон® УА64 производства концерна БАСФ), полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль или предпочтительно полиэтиленгликоль, блок-сополимеры полиэтиленгликоля, в особенности блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (Плюроник® производства концерна ВА8Р) и смеси упомянутых полимеров.The intermediate product according to the invention may contain, for example, hydrophilic polymers, both as a surface stabilizer and as a matrix substance, polysaccharides such as hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), carboxymethyl cellulose (CMC, especially sodium and calcium salts), ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose ethyl ethyl hydroxyethyl cellulose; hydroxypropyl cellulose (HPC); microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate (PVA), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and their salts, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers (for example, Kollidon® UA64 manufactured by BASPolyglycol, polyalkyl, preferably , block copolymers of polyethylene glycol, in particular block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic® manufactured by BA8P) and mixtures of the mentioned polymers.

Известны лекарственые формы, содержащие аморфный или кристаллический леналидомид (ΌΕ 102008057284).Dosage forms are known containing amorphous or crystalline lenalidomide (ΌΕ 102008057284).

Данное изобретение описывает способ получения лекарственной формы, являющейся твёрдой ле- 1 027663 карственной формой (капсулой), для которой характерна улучшенная растворимость активного ингредиента и низкая текучесть порошка для дозирования.The present invention describes a method for preparing a dosage form which is a solid dosage form (capsule), which is characterized by improved solubility of the active ingredient and low powder flowability for dosing.

Данное изобретение обеспечивает способ получения лекарственного препарата в форме капсул для перорального применения, содержащих активный ингредиент и вспомогательные вещества, в том числе наполнители, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, агглютинаты и скользящие вещества.This invention provides a method for producing a medicament in the form of oral capsules containing the active ingredient and excipients, including fillers, binders, surfactants, disintegrants, agglutinates and glidants.

Предлагаемый способ получения лекарственного препарата в форме капсул включает стадии копроцессинга, измельчения и смешивания. Копроцессинг осуществляют с использованием агломерации (уплотнение путём пропускания через роликовые валки) для получения гранул, характеризующихся улучшенной текучестью и повышенным взаимодействием леналидомида и лактозы, а также повышенной растворимостью активного вещества.The proposed method for producing a drug in the form of capsules includes the stages of coprocessing, grinding and mixing. The coprocessing is carried out using agglomeration (compaction by passing through roller rolls) to obtain granules characterized by improved fluidity and increased interaction of lenalidomide and lactose, as well as increased solubility of the active substance.

Предпочтительно формируют гранулы леналидомида и лактозы. Этот процесс осуществляют в машине для уплотнения путём пропускания через роликовые валки, а затем порошок пропускают через сито с размером ячеек максимум 150 мкм для того, чтобы за счёт копроцессинга получить большее количество леналидомида и лактозы с улучшенными показателями текучести. Объём микронизированного леналидомида с размером частиц не более 10 мкм увеличивается примерно в 10-15 раз за счёт связывания лактозы, что улучшает текучесть и повышает растворимость. Полученная смесь после сопроцессинга смешивается с растворителем и разрыхлителем в течение 10 (минимум) - 20 (максимум) мин, а затем смешивается со скользящим веществом в течение максимум 3 мин. В результате получается однородная смесь.Preferably granules of lenalidomide and lactose are formed. This process is carried out in a compaction machine by passing through roller rolls, and then the powder is passed through a sieve with a mesh size of a maximum of 150 microns in order to obtain more lenalidomide and lactose with improved flow rates due to coprocessing. The volume of micronized lenalidomide with a particle size of not more than 10 microns increases by about 10-15 times due to the binding of lactose, which improves fluidity and increases solubility. The resulting mixture after coprocessing is mixed with a solvent and a disintegrant for 10 (minimum) - 20 (maximum) minutes, and then mixed with a sliding substance for a maximum of 3 minutes. The result is a homogeneous mixture.

Это объединение леналидомида и лактозы, являющееся результатом копроцессинга, обусловлено химическим связыванием двух веществ с последующим образованием связей внутри лекарственной формы. Наиболее сильные связи между атомами возникают там, где есть обмен (ионная связь) или распределение электронов (ковалентная связь). Химическая связь возникает тогда, когда атомы на границе двух отдельных поверхностей образуют ионные, ковалентные или водородные связи. Химическая связь между молекулами осуществляется на границах поверхностей, которые объединяются с помощью сети этих связей. Эти ионные ковалентные силы притяжения действуют только на очень малом расстоянии менее одного нанометра. Эти связи между молекулами являются довольно хрупкими.This combination of lenalidomide and lactose, which is the result of coprocessing, is due to the chemical binding of two substances with the subsequent formation of bonds within the dosage form. The strongest bonds between atoms arise where there is an exchange (ionic bond) or electron distribution (covalent bond). A chemical bond occurs when atoms at the boundary of two separate surfaces form ionic, covalent or hydrogen bonds. A chemical bond between molecules is carried out at the boundaries of surfaces that are combined using a network of these bonds. These ionic covalent attractive forces act only at a very small distance of less than one nanometer. These bonds between the molecules are quite fragile.

Предлагаемый способ обеспечивает по сравнению с известными техническими решениями улучшение сыпучести порошка, повышение растворимости активного вещества и более точное распределение доз по капсулам, что повышает объёмы производства партий лекарственного препарата, характеризующихся пониженными показателями относительного стандартного отклонения (ОСО) дозы.The proposed method provides, in comparison with known technical solutions, an improvement in the flowability of the powder, an increase in the solubility of the active substance and a more accurate dosage distribution in capsules, which increases the production volumes of batches of the drug, characterized by lower rates of relative standard deviation (TOC) of the dose.

Препарат, полученный по заявляемому способу, представляет собой твёрдую лекарственную форму (капсулы) и содержит предпочтительно в качестве вспомогательных веществ лактозу безводную, микрокристаллическую целлюлозу (связующее вещество), кроскармеллозу натрия (разрыхлитель), стеарат магния (скользящее вещество для твёрдых лекарственных форм, обеспечивающее сыпучесть порошков, необходимую для заполнения капсул на высокой скорости).The preparation obtained by the present method is a solid dosage form (capsules) and preferably contains anhydrous lactose, microcrystalline cellulose (binder), croscarmellose sodium (disintegrant), magnesium stearate (glidant for solid dosage forms) as adjuvants powders needed to fill capsules at high speed).

Краткое описание фигурBrief Description of the Figures

Изобретение иллюстрируется следующими чертежами.The invention is illustrated by the following drawings.

Фиг. 1 - порошковый рентгеноструктурный анализ полиморфной формы Н1 леналидомида.FIG. 1 - powder x-ray diffraction analysis of the polymorphic form H1 of lenalidomide.

Фиг. 2 - распределение частиц леналидомида и лактозы в соответствии с их размерами в результате копроцессинга ингредиентов лекарственной формы.FIG. 2 - distribution of particles of lenalidomide and lactose in accordance with their size as a result of coprocessing of the ingredients of the dosage form.

Фиг. 3 - сравнительные кривые растворимости капсул, содержащих леналидомид.FIG. 3 - comparative solubility curves of capsules containing lenalidomide.

Определение коэффициента различия (Р1) и коэффициента подобия (Р2):Determination of the coefficient of difference (P1) and similarity coefficient (P2):

Коэффициент Coefficient Р1 P1 0,26 0.26 Р2 P2 88,82 88.82

Коэффициент различия (Р1), рассчитываемый в процентах, определяет разницу между двумя кривыми в каждой временной точке и служит мерой относительной погрешности между двумя кривыми.The difference coefficient (P1), calculated as a percentage, determines the difference between the two curves at each time point and serves as a measure of the relative error between the two curves.

Коэффициент подобия (Р2) представляет собой преобразование обратного квадратного корня из суммы ошибок квадратов логарифмов и является мерой подобия в анализируемом растворе.The similarity coefficient (P2) is the inverse square root transformation of the sum of the errors of the squares of the logarithms and is a measure of similarity in the analyzed solution.

Для рассматриваемых подобий кривых значения Р1 должны быть близки к нулю, а значения Р2 должны быть близки к 100. Как правило, значения Р1 варьируют в диапазоне от 0 до 15 (до 15), а значения Р2 превышают 50 (в диапазоне от 50 до 100), что обеспечивает равенство или эквивалентность двух кривых.For the similarities of the curves under consideration, the values of P1 should be close to zero, and the values of P2 should be close to 100. As a rule, the values of P1 vary in the range from 0 to 15 (up to 15), and the values of P2 exceed 50 (in the range from 50 to 100 ), which ensures the equality or equivalence of two curves.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Предлагаемый способ согласно изобретению предусматривает предварительный копроцессинг и стандартизированный копроцессинг частиц, что позволяет производить капсулы с улучшенной термической стабильностью, улучшенной текучестью порошка, повышенной растворимостью активного вещества и улучшенными показателями стабильности при хранении.The proposed method according to the invention provides for preliminary coprocessing and standardized coprocessing of particles, which allows the production of capsules with improved thermal stability, improved fluidity of the powder, increased solubility of the active substance and improved storage stability.

Твёрдая лекарственная форма, изготовленная по предлагаемому способу, содержащая как аморф- 2 027663 ный, так и кристаллический леналидомид, обладает следующими свойствами: улучшенная термическая стабильность (вплоть до 50°С), повышенная растворимость активного вещества и улучшенные показатели стабильности при хранении.A solid dosage form manufactured by the proposed method, containing both amorphous and crystalline lenalidomide, has the following properties: improved thermal stability (up to 50 ° C), increased solubility of the active substance, and improved storage stability.

Изобретение основано на обнаружении того факта, что кристаллы леналидомида могут быть термодинамически стабилизированы за счёт добавления вспомогательных веществ; кроме того, вспомогательное вещество стабилизирует полиморфные формы активного фармацевтического ингредиента, улучшает растворимость и, как следствие, повышает биологическую доступность активного фармацевтического ингредиента.The invention is based on the discovery of the fact that lenalidomide crystals can be thermodynamically stabilized by the addition of auxiliary substances; in addition, the excipient stabilizes the polymorphic forms of the active pharmaceutical ingredient, improves solubility and, as a result, increases the bioavailability of the active pharmaceutical ingredient.

Вспомогательные вещества определяются в соответствии с настоящим изобретением, как вещества, имеющие молекулы, способные образовывать ковалентные связи, что способствует их высокой растворимости в воде, в сравнении с маслами или другими гидрофильными растворителями. Гидрофильные вспомогательные вещества могут, в частности, содержать гидрофильный полимер, который, в свою очередь, содержит гидрофильные группы, такие как гидроксил, амино, карбокси и/или сульфонат. Примерами подходящих гидрофильных полимеров могут служить дисахариды, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), предпочтительно натрийкарбоксиметилцеллюлоза или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллозола, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза и 2-гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимеры этилена и карбоновой кислоты и акрилатов; рокасгПапибех; действия полиметакрилатных депрессорных; сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полиалкиленгликоли, такие как блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля.Excipients are defined in accordance with the present invention as substances having molecules capable of forming covalent bonds, which contributes to their high solubility in water, in comparison with oils or other hydrophilic solvents. Hydrophilic excipients may, in particular, contain a hydrophilic polymer, which, in turn, contains hydrophilic groups such as hydroxyl, amino, carboxy and / or sulfonate. Examples of suitable hydrophilic polymers can serve as disaccharides, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC), preferably sodium carboxymethylcellulose or calcium carboxymethylcellulose, etiltsellozola, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose and 2-hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of ethylene and carboxylic acid acrylates; rockasgPapibeh; the actions of polymethacrylate depressants; copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, polyalkylene glycols such as block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol.

Дополнительные гидрофильные вспомогательные вещества, используемые в составе лекарственной формы, согласно изобретению содержат в качестве примера моносахариды, дисахариды, олигосахариды и сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, ксилит, изомальтаза, глюкоза, фруктоза или мальтаза.The additional hydrophilic adjuvants used in the dosage form of the invention contain, by way of example, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, isomaltase, glucose, fructose or maltase.

Согласно изобретению лекарственная форма может содержать одно (или более) гидрофильное вспомогательное вещество. В одном из вариантов изобретения гидрофильное вспомогательное вещество не является поверхностно-активным веществом, т.е. не содержит каких-либо гидрофильных зон, таких как жирные кислоты в структуре лаурилсульфата натрия.According to the invention, the dosage form may contain one (or more) hydrophilic excipient. In one embodiment of the invention, the hydrophilic excipient is not a surfactant, i.e. does not contain any hydrophilic zones, such as fatty acids in the structure of sodium lauryl sulfate.

Согласно изобретению количество гидрофильного вспомогательного веществ в составе лекарственной формы может быть определено любым специалистом в данной области с учётом обеспечения желательных свойств лекарственной формы, например, в отношении потенциальной уплотняемости или термодинамически стабилизированных полиморфных форм Н1 леналидомида.According to the invention, the amount of hydrophilic excipients in the composition of the dosage form can be determined by any person skilled in the art, taking into account the desired properties of the dosage form, for example, with regard to potential sealability or thermodynamically stable polymorphic forms of H1 lenalidomide.

Удельный показатель объёма вспомогательного вещества в составе лекарственной формы может варьировать примерно от 40 до примерно 80 мас.%; предпочтительно от 45 до примерно 75 мас.%; более предпочтительно от 50 до примерно 70 мас.%; ещё более предпочтительно от 55 до примерно 65 мас.%.The specific indicator of the volume of excipient in the composition of the dosage form can vary from about 40 to about 80 wt.%; preferably from 45 to about 75 wt.%; more preferably from 50 to about 70 wt.%; even more preferably from 55 to about 65 wt.%.

Размер частиц Ό90 (термин изобретения) активного фармацевтического ингредиента в составе лекарственной формы после копроцессинга должен составлять не более 150 мкм. Размер частиц Ό90 означает, что более 90 об.% леналидомида и лактозы в составе лекарственной формы после сопроцессинга должны иметь размеры частиц ниже 150 мкм (при измерении с помощью анализатора размеров модели Ма81ег δί/сг 2000 [Мастер Сайзер] и парафина [Ό2], используемого в качестве диспергирующего средства).The particle size Ό90 (term of the invention) of the active pharmaceutical ingredient in the composition of the dosage form after coprocessing should be no more than 150 microns. A particle size of Ό90 means that more than 90 vol.% Of lenalidomide and lactose in the composition of the dosage form after co-processing should have particle sizes below 150 μm (when measured using a Ma81eg δ Ма / cg 2000 size analyzer [Master Sizer] and paraffin [Ό2], used as a dispersant).

Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, а именно повышение термодинамической стабильности и растворимости аморфной и полиморфных форм леналидомида при смешивании со вспомогательными веществами, является более существенным в тех случаях, когда гидрофильное соединение связано с поверхностью частиц леналидомида или абсорбировано на их поверхности. Указанная абсорбция или связь обеспечивается за счёт смешивания активного фармацевтического ингредиента и вспомогательного вещества с их последующим уплотнением, например, путём пропускания через роликовые валки.The technical result achieved by using the invention, namely, the increase in the thermodynamic stability and solubility of amorphous and polymorphic forms of lenalidomide when mixed with excipients, is more significant in cases where the hydrophilic compound is bonded to or absorbed on the surface of the particles of lenalidomide. Said absorption or coupling is achieved by mixing the active pharmaceutical ingredient and the excipient with their subsequent densification, for example, by passing through roller rolls.

Также возможно изготовление твёрдой лекарственной формы методами уплотнения при пропускании через роликовые валки, прямого прессования и сухого гранулирования.It is also possible to manufacture a solid dosage form by compaction methods when passing through roller rolls, direct compression and dry granulation.

Согласно изобретению лекарственная форма может содержать одно или несколько фармацевтических веществ, в частности таких, которые используются для лечения пациентов с пролиферативными заболеваниями, такими как онкологические заболевания. Согласно изобретению лекарственная форма может быть использована в составе комбинированной терапии вместе с противоопухолевыми препаратами.According to the invention, the dosage form may contain one or more pharmaceutical substances, in particular those that are used to treat patients with proliferative diseases, such as cancer. According to the invention, the dosage form can be used as part of combination therapy together with antitumor drugs.

Согласно изобретению лекарственная форма может дополнительно содержать одно или несколько вспомогательных веществ, в том числе связывающие вещества, скользящие вещества (лубриканты), вещества, улучшающие текучесть порошка, разрыхлители (дезинтегранты), а также антиадгезивные вещества и растворители.According to the invention, the dosage form may further comprise one or more excipients, including binders, glidants (lubricants), powder flow improvers, disintegrants (disintegrants), as well as release agents and solvents.

Предпочтительно используют следующие вспомогательные вещества: лактоза, маннит, сорбит и микрокристаллическая целлюлоза. Содержание вспомогательного вещества в составе лекарственной формы варьирует от 80 до примерно 95 мас.%. В качестве связывающих веществ могут быть использованы лактоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. В качестве скользящих веществ (лубрикант) предпоч- 3 027663 тительно использовать стеараты, такие как стеараты щелочно-земельных металлов, в частности стеарат магния или стеарил фумарат натрия. Предпочтительное содержание скользящих веществ (лубрикантов) варьирует примерно от 0,5 до примерно 2,0 мас.%.Preferably, the following excipients are used: lactose, mannitol, sorbitol and microcrystalline cellulose. The content of the excipient in the composition of the dosage form varies from 80 to about 95 wt.%. As binders, lactose or hydroxypropyl methylcellulose can be used. As glidants (lubricant), it is preferable to use stearates, such as alkaline earth metal stearates, in particular magnesium stearate or sodium fumarate, stearates. The preferred content of moving substances (lubricants) varies from about 0.5 to about 2.0 wt.%.

Предпочтительно используются следующие разрыхлители (дезинтегранты): производные целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, а также производные крахмала - карбоксиметилкрахмал натрия, в частности предварительно желатинированный крахмал; синтетические полимеры, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), или пищевая сода. Содержание разрыхлителя (в форме сухого вещества или раствора) в составе лекарственной формы варьирует предпочтительно от 1 до примерно 20 мас.%; более предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 мас.%.Preferably, the following disintegrants (disintegrants) are used: cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, as well as starch derivatives sodium carboxymethyl starch, in particular pregelatinized starch; synthetic polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), or baking soda. The content of baking powder (in the form of a dry substance or solution) in the composition of the dosage form preferably varies from 1 to about 20 wt.%; more preferably from about 5 to about 10 wt.%.

Согласно изобретению лекарственная форма может быть изготовлена любым известным способом предпочтительно в форме таблеток, капсул, гранул или комбинированных таблеток. Предпочтительно лекарственная форма представлена в форме капсул согласно изобретению. Гранулированные формы могут быть приготовлены путём сухого гранулирования с добавлением соответствующих разрыхлителей и скользящих веществ (лубрикантов), с последующим заполнением капсул либо путём прессования для получения таблеток соответствующего размера.According to the invention, the dosage form can be made by any known method, preferably in the form of tablets, capsules, granules or combination tablets. Preferably, the dosage form is in the form of capsules according to the invention. Granular forms can be prepared by dry granulation with the addition of suitable disintegrants and lubricants (lubricants), followed by filling capsules or by pressing to obtain tablets of the appropriate size.

Капсулы могут быть изготовлены в соответствии с методами прямого заполнения отмеренными дозами порошка без предварительного гранулирования состава.Capsules can be made in accordance with direct filling methods with measured doses of powder without prior granulation of the composition.

Смесь порошка или гранулированной лекарственной формы могут быть изготовлены в соответствии с методами высушивания распылением, лиофилизации, гранулирования с применением продувки инертным газом.A mixture of powder or granular dosage form can be made in accordance with the methods of spray drying, lyophilization, granulation using an inert gas purge.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Производство капсул с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1 (аморфный леналидомид) и 2 (Н1 леналидомид).Example 1. Production of capsules using the ingredients listed in the table. 1 (amorphous lenalidomide) and 2 (H1 lenalidomide).

Таблица 1Table 1

Ингредиент Ingredient Леналидомид 5 мг Lenalidomide 5 mg Леналидомид 10 мг Lenalidomide 10 mg мг на капсулу mg per capsule % % мг на капсулу mg per capsule % % Леналидомид Lenalidomide 5,0 5,0 2,13 2.13 10,0 10.0 2,27 2.27 Безводная лактоза Anhydrous lactose 140,0 140.0 59,57 59.57 290,0 290.0 65,91 65.91 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 80,60 80.60 34,30 34.30 122,40 122.40 27,82 27.82 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 7,05 7.05 3,00 3.00 13,20 13,20 3,00 3.00 Магния стеарат Magnesium stearate 2,35 2,35 1,00 1.00 4,40 4.40 1,00 1.00

Т аблица 2Table 2

Ингредиент Ingredient Леналидомид 15 мг Lenalidomide 15 mg Леналидомид 25 мг Lenalidomide 25 mg мг на капсулу mg per capsule % % мг на капсулу mg per capsule % % Леналидомид Lenalidomide 15,0 15.0 3,41 3.41 25,0 25.0 5,68 5.68 Безводная лактоза Anhydrous lactose 288,0 288.0 65,45 65.45 285,0 285.0 64,77 64.77 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 119,40 119.40 27,14 27.14 25,55 25.55 25,55 25.55 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 13,20 13,20 3,00 3.00 3,00 3.00 3,00 3.00 Магния стеарат Magnesium stearate 4,40 4.40 1,00 1.00 1,00 1.00 1,00 1.00

Согласно требованиям Фармакопеи США растворимость изготовленных таблеток определяли при помощи лопастной мешалки путём растворения таблеток в 900 мл 0,01н. раствора соляной кислоты (рН 1), при 37°С и 50 об/мин. Также определяли показатели растворимости таблеток, хранившихся в течение 2 и 4 недель соответственно, при следующих условиях: температура 40°С/относительная влажность 75% и температура 25°С/относительная влажность 60% соответственно. Результаты испытаний приведены в табл. 3, 4 (аморфный леналидомид) и 5, 6 (Н1 леналидомид).According to the requirements of the US Pharmacopoeia, the solubility of the prepared tablets was determined using a paddle stirrer by dissolving the tablets in 900 ml of 0.01n. hydrochloric acid solution (pH 1), at 37 ° C and 50 rpm. The solubility indices of tablets stored for 2 and 4 weeks, respectively, were also determined under the following conditions: temperature 40 ° C / relative humidity 75% and temperature 25 ° C / relative humidity 60%, respectively. The test results are given in table. 3, 4 (amorphous lenalidomide) and 5, 6 (H1 lenalidomide).

Таблица 3Table 3

Леналидомид 5 мг Lenalidomide 5 mg 2 недели 2 weeks 4 недели 4 weeks 25°С/ 60 % относительной влажности 25 ° C / 60% RH 40°С/ 75 % относительной влажности 40 ° C / 75% RH 30 минут 30 minutes 98 98 96 96

- 4 027663- 4,027663

Таблица 4Table 4

Леналидомид 10 мг Lenalidomide 10 mg 2 недели 2 weeks 4 недели 4 weeks 25°С/ 60 % относительной влажности 25 ° C / 60% relative humidity 40°С/ 75 % относительной влажности 40 ° C / 75% RH 30 минут 30 minutes 99 99 98 98

Таблица 5Table 5

Леналидомид 15 мг Lenalidomide 15 mg 2 недели 2 weeks 4 недели 4 weeks 25°С/ 60 % относительной влажности 25 ° C / 60% RH 40°С/ 75 % относительной влажности 40 ° C / 75% RH 30 минут 30 minutes 96 96 95 95

Таблица 6Table 6

Леналидомид 25 мг Lenalidomide 25 mg 2 недели 2 weeks 4 недели 4 weeks 25°С/ 60 % относительной влажности 25 ° C / 60% RH 40°С/ 75 % относительной влажности 40 ° C / 75% RH 30 минут 30 minutes 96 96 95 95

Таким образом, твёрдая лекарственная форма, изготовленная по предлагаемому способу, обладает следующими свойствами: улучшенная термическая стабильность (вплоть до 50°С), повышенная растворимость активного вещества и улучшенные показатели стабильности при хранении.Thus, the solid dosage form manufactured by the proposed method has the following properties: improved thermal stability (up to 50 ° C), increased solubility of the active substance, and improved storage stability.

Согласно ΏΕ 102008057284 в случае ΙΚ композиций (таблетки) профиль высвобождения составлял от по крайней мере 30 до 70% после 10 мин, для МК композиций (таблетки) профиль высвобождения составлял от 10 до 30% после 60 мин, причём стабильность при хранении и термическая стабильность не определялись.According to ΏΕ 102008057284, in the case of ΙΚ compositions (tablets), the release profile was from at least 30 to 70% after 10 minutes, for MK compositions (tablets) the release profile was from 10 to 30% after 60 minutes, moreover, storage stability and thermal stability not determined.

Claims (7)

1. Способ получения твёрдой лекарственной формы для перорального применения, отличающийся тем, что осуществляют предварительное смешивание активного ингредиента и вспомогательного гидрофильного соединения путём их уплотнения при пропускании через роликовые валки, затем порошок пропускают через сито с размером ячеек максимум 150 мкм и смешивают с растворителем и разрыхлителем в течение 10-20 мин с последующим смешиванием со скользящим веществом в течение максимум 3 мин.1. A method of obtaining a solid dosage form for oral administration, characterized in that they pre-mix the active ingredient and the auxiliary hydrophilic compound by densifying them by passing through roller rollers, then the powder is passed through a sieve with a mesh size of maximum 150 microns and mixed with a solvent and baking powder for 10-20 minutes, followed by mixing with a sliding substance for a maximum of 3 minutes. 2. Твёрдая лекарственная форма для перорального применения, полученная способом по п.1, содержащая активный ингредиент и гидрофильное вспомогательное вещество, причём содержание гидрофильного вспомогательного вещества в составе лекарственной формы составляет от 55 до 70 мас.%.2. A solid dosage form for oral administration, obtained by the method according to claim 1, containing the active ingredient and a hydrophilic excipient, the content of the hydrophilic excipient in the composition of the dosage form is from 55 to 70 wt.%. 3. Лекарственная форма по п.2, в которой гидрофильное вспомогательное вещество выбирают из группы, включающей гидрофильные полимеры, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и сахарные спирты.3. The dosage form according to claim 2, in which the hydrophilic excipient is selected from the group comprising hydrophilic polymers, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and sugar alcohols. 4. Лекарственная форма по п.3, в которой дисахариды включают сахарозу, лактозу, мальтозу, а также другие дисахариды.4. The dosage form according to claim 3, in which the disaccharides include sucrose, lactose, maltose, as well as other disaccharides. - 5 027663- 5,027,663 Фиг. 1FIG. one Графическое отображение порошкового рентгеноструктурного анализа полиморфной формы Н1 леналидомидаGraphical representation of powder X-ray diffraction analysis of the polymorphic form H1 of lenalidomide 5. Лекарственная форма по п.4, в которой лактоза характеризуется пониженными размерами поверхности частиц, составляющими от 0,78 до 1,30 м2/г, и/или размерами частиц, средние значения которых составляют от 10 до 100 мкм.5. The dosage form according to claim 4, in which lactose is characterized by reduced particle surface sizes of 0.78 to 1.30 m 2 / g and / or particle sizes, the average values of which are from 10 to 100 μm. - 6 027663- 6 027663 ®уйёт Ойайв·' Яапде Тепа. 300РР тт Веат кепдЦу 2.40 тт 8атр|аг. ОЬ&сотаСот; 16.6% Ргезепадогг ЗОНЕ) {РапМе «1, = { 1.5295, 0 1 000). Сйреъагй Ш = 1.3300} ' Апа)уя5:Моёе1: РОуйзрегее ЙезМцЙ: 0.412% МосМсайсг®: Моте®youet Oyive · 'Jaapde Tepa. 300РР тт Веат кепдЦу 2.40 тт 8 atr | ag. OR &cell; 16.6% of Rhezepadogg ZONE) {RapMe «1, = {1.5295, 0 1,000). Syreagy Sh = 1.3300} 'Apa) uya5 : My1: ROUZREGEI YESMTSY: 0.412% MosMaysig®: Mote 8«ий §1аП«1Св Й5ЙМ0П Туре Усйите СопсеЖгайот = 0.0084 %Ш Оегейу = ЗДООд/сиЬ ст ЗресЖеЗА = 0.9814зд. т/д Меапаате5еге 0(ν01ρ 062ит Ο(ν, 05)= ТОЭбит Ο(ν, 0 9) = 120.33 ит 0(4.3( = 4198 ит 0(3 2(= 197ит 5ра« - 1032Е+01 ип4опте(у = 3521Е+О0 8 “1st §1aP“ 1Sv Q5JM0P Tour Boost SopseZhgayot = 0.0084% W Ogeyyu = ZDOOd / sbst ZRESZheZA = 0.9814zd. t / d Meapaate5ee 0 (ν01ρ 062it Ο (ν, 05) = TOEbit Ο (ν, 0 9) = 120.33 it 0 (4.3 (= 4198 um 0 (3 2 (= 197it 5pа - - 1032Е + 01 ип4опте (у = 3521Е + О0 δίζβ ёж (ит) δίζβ hedgehog (it) .....θί?β Н(дИ (ит) ..... θί? β N (dI (it) ипйег% ipyeg% &гек»|игт & geck "| igt (п% (P% Зге К|дь (ига) Zge K | q (yoke) Йгйег% Yyyeg% 0 05 0:06 шг 0-.08 0.09 0.11 0.13 0,15 Ό.17 0.20 0.23 0.27 0.31 '0.36 0.42 0.48 0Л8' 0,67 0.76 ' 0.91 108 1.24 144 1.68. 1,95. 2.28/ 2.Ж 3,00 3.60 413 4,88 .5«'· 0 05 0:06 shh 0 -08 0.09 0.11 0.13 0.15  Ό.17 0.20 0.23 0.27 0.31 '0.36 0.42 0.48 0L8 ' 0.67 0.76 ' 0.91 108 1.24  144 1.68. 1.95. 2.28 / 2.G 3.00 3.60 413 4.88 .5"'· ——-Щ5—— 0:01 0,02 0.03 0.05 0,10 0.17 0.28 0,47 0.72' 1,03' ' 1.28 1:87 1.33 1.28 1.24 113 1,08' ' 1М 113 .123'. 1.40 162 ' 1,88 ' 2,15 2,44 2,71 2 93 ' ' 3,07 3,13 : зла 2.32, : ——— Щ5—— 0:01 0.02 0.03 0.05 0.10 0.17 0.28 0.47 0.72 ' 1.03 '' 1.28 1:87 1.33 1.28 1.24 113 1,08 ' ' 1M 113 .123 '. 1.40 162 '1.88' 2.15 2.44 2.71 2 93 '' 3.07  3.13: evil 2.32,: 0 08 0.07 0.08 0.09 . 0.11' 0.13 0.15 0.17' 0,20 0.23 0.27 0.31 <36 0,42 0.49 0.5Й . 0:87 0.78 0:81 1.06 1.24 144 Ί68 1.Э5· 2.28· 2:65 3.09 3> 4.19 4:88- 5.89· .....е.ез 0 08 0.07 0.08 0.09 . 0.11 ' 0.13 0.15 0.17 ' 0.20 0.23 0.27 0.31 <36 0.42 0.49 0.5J. 0:87 0.78 0:81 1.06 1.24 144 Ί68 1.E5 2.28 2:65 3.09 3>  4.19 4: 88- 5.89 ..... e. ez .....................ООО 0,01 0.03 ож 0:11. . 1 ' 0.21 : 0,38 0.66 ) 1.13 ί 1.85 ! 2,88' Ί 4.16 5 5.53 6:86 8.15 9.39 10.51 11.58 12,65 13.78 15,01 ί 1641 1 18,03 19,89 22.04 24,48 27.19 30.12 33.19 36.32 38,40 42,32 I .....................LTD  0.01 0.03 ozh 0:11. . 1 '0.21: 0.38 0.66) 1.13 ί 1.85! 2.88 'Ί 4.16 5 5.53 6:86 8.15 9.39 10.51 11.58  12.65 13.78 15,01 ί 1641 1 18.03 19.89 04/22 24.48 27.19 12/30 33.19 36.32 38.40 42.32 I 6 63 7,72 ) аоо 10.48 I 12.21 ! 14.22 ! 16,57. ί 18.31 ! 22« ) 26.20 3053 35.56 4143 48,27' ' 56,23 65,51 76,32 88.91 103.58 120.67 ί 140.58 163.77 190 80 22223 25895- »188' 351.46 409.45 477,01 55571 ' 647.41 754 23 6 63 7.72) aoo 10.48 I 12.21 ! 14.22 ! 16.57. ί 18.31 ! 22 " ) 26.20 3053 35.56  4143 48.27 ' '56.23 65.51 76.32 88.91 103.58 120.67 ί 140.58 163.77 190 80 22223 25895- »188 ' 351.46 409.45 477.01 55571 '647.41 754 23 —2^7— 2.38 2,98' 1.82 1.64 156 139 1,74 1,88 '2,29 2.64 2,99 3.31 361 3;© 247 . 3,17 2:78 2.38 2:02 1.70 157 1,44 128 1,01 0,64 0.23 Ш 0,00 0.00 . 0,® 0.® —2 ^ 7— 2.38 2.98 ' 1.82 1.64 156 139 1.74 1.88 '2.29 2.64 2.99 3.31 361 3; © 247 . 3.17 2:78 2.38 2:02 1.70 157 1.44 128 1.01 0.64 0.23 W 0.00 0.00. 0, ® 0.® 7 72 зле 10.48 12.21 14 22 16:57 18.31 . 22,49 26 20 30,83 35.56 41.43' . 48.2? 86,23' 66:61 76 32 88:81 103 53 120 67 140 58 163 7? 190 80 222 28 258.95 5 30168 35146 4® 45 477 01 655:71 647.41 : 754,28 5 ШШ ί 7 72 evil 10.48 12.21 14 22 16:57 18.31. 22.49 26 20 30.83 35.56 41.43 ' . 48.2? 86.23 ' 66:61 76 32 88:81 103 53 120 67 140 58 163 7? 190 80 222 28 258.95 5 30168 35146 4® 45 477 01 655: 71 647.41: 754.28 5 Shh ί 44.99 .47,36 48,44' '5126' 52.90. 54,46 56.05 /57.76 59:76 82,06 ' ' 64.69 87.68 '7088' 74,60 78 22 8169 84,87 87,66 90.04 82.06 83,62 95 39 86,83 98:11' 39,12' 98.76 10000 100.00 «о» 100.00 100,00 «.во 44.99 .47.36 48.44 ' '5126' 52.90. 54.46 56.05 /57.76 59:76 82.06 ' '64.69 87.68' 7088 '74.60 78 22 8169 84.87 87.66 90.04 82.06 83.62 95 39 86.83 98:11 ' 39.12 '98.76 10000 100.00 "o" 100.00 100.00 ".vo
Рай 1с1е Оатйег (рт.)Paradise 1c1e Oatieg (mercury) Перевод обозначений на фиг. 2The translation of the notation in FIG. 2 8уз1ет Ое1а1к 8uz1et Ое1а1к Характеристика анализатора Analyzer characteristic Кт§е Ь«ж ЗООКР тш Ktb «zOOKR tsh Диапазон разрешения оптической системы: 300 мм (при обратном преобразовании сигнала по Фурье) Resolution range of the optical system: 300 mm (with the inverse Fourier signal conversion) РгезеШайоп: ЗОН О RegeShayop: ZON O Диаграмма рассеяния: тин ЗОНО Scatter chart: tin ZONO Апа1у818 Мо(1е1: РсйусНкрегзе Apa1u818 Mo (1e1: Rsius Nkregze Режим анализа: нниииеиерсный Analysis Mode: NNIIiers МоШйсайопз: Νοηβ MosSiops: Νοηβ Модификации: отсутствуют Modifications: none Веат Ееп§Ш; 2.40 тт Beat Ephesh; 2.40 tt Длина луча: 2,40 мм Затемнения: 16.6% Beam Length: 2.40 mm Dimming: 16.6% 5атр1ег: 5atr1eg: Устройство для размещения анализируемых образцов: Device for placing the analyzed samples: [Рагйс1е К.1. = ( 1.5295» 0.1000); [Rags1e K.1. = (1.5295 »0.1000); Внутренние радиусы размеров частиц: 1.5295. 0.1000 Inner particle size radii: 1.5295. 0.1000 Вюреюап! КЛ. = 1.3300] Vureyup! KL. = 1.3300] Внутренний радиус размеров частиц диспергатора: 1,3300 ' Dispersant Particle Inner Radius: 1.3300 ' ОЬзсигаОоп: 16,6 4« OzsigaOop: 16.6 4 " Затемнение луча (модуль диспергирования: 16,6 % Beam dimming (dispersion modulus: 16.6% Ксзкйт!: 0.412% Kszkit !: 0.412% Остаточное количество частиц: 0,412 % Residual particles: 0.412% КезиИ §1аЙ8Йсз Kesi §1aI8Ysz Представление выходных данных результатов измерений Presentation of the output of the measurement results ОЫпЬибоп Туре: Уо1ите OPENBOP TOUR: Wojite Тип распределения: по объём) Type of distribution: by volume) Меап О1ате1ег8: Meap O1ate1eg8: Средние значения диаметра частиц: Average particle diameter: I) {4.3] = 41.98 рт I) {4.3] = 41.98 RT Диаметр (4,3): 41.98 мкм Diameter (4.3): 41.98 μm СопсеШгайоп = 0.0094 %Уо1 SosseShgayop = 0.0094% Yo1 Концентрация: 0,0094 (в процентах к объём)) Concentration: 0.0094 (as a percentage of volume)) О (ν, 0.1) = 0.62 рт O (ν, 0.1) = 0.62 RT Диаметр (ν, 0.1): 0.62 мкм Diameter (ν, 0.1): 0.62 μm О [3.2] = 1,97 рт About [3.2] = 1.97 RT Диаметр (3.2): 1.97 мкм Diameter (3.2): 1.97 μm □епхйу: 3.100 в · еиЬ. ст □ ephyu: 3.100 in st Плотность: 3,100 г/см3 Density: 3,100 g / cm 3 ϋ(ν, 0.5)= 10.96 μηι ϋ (ν, 0.5) = 10.96 μηι Диаметр (ν, 0.5): 10.96 мкм Diameter (ν, 0.5): 10.96 μm 5рап = 1.092Е+01 5rap = 1.092E + 01 Диапазон измерений: 1.092Е + 01 Measuring Range: 1.092Е + 01 8рее1йс 8.А. = 0.9814 яц. т ' в 8reiys 8.A. = 0.9814 oz. t 'in Средний удельный размер поверхности частиц: 0,9814 м2/граммAverage specific surface area of particles: 0.9814 m 2 / gram О (ν, 0.9) = 120.33 рт O (ν, 0.9) = 120.33 RT Диаметр (ν, 0.9): 120.33 мкм Diameter (ν, 0.9): 120.33 μm иш&гтйу = 3.521Е+00 ish & gtyu = 3.521E + 00 Показатель однородности: 3,521Е + 00 Homogeneity Index: 3,521Е + 00 8ίζε Ьои (рт) 8ίζε Loe (RT) Минимальный размер частиц (мкм) Minimum particle size (μm) 1п% 1p% В процентах к общему количеств)' Percentage of total)) 8ίζε 1П§Ь (рт) 8ίζε 1П§Ь (mer) Максимальный размер частиц (мкм) Maximum particle size (μm) ипйег% ipyeg% Диапазон различий (%) Difference Range (%) δΐζε Γο\ν (рт) δΐζε Γο \ ν (rt) Минимальный размер частиц (мкм) Minimum particle size (μm) 1п% 1p% В процентах к общему количеству As a percentage of the total δΐζε Ηΐ§Η (рт) δΐζε Ηΐ§Η (RT) Максимальный размер частиц (мкм) Maximum particle size (μm) ит1его/оtotal o / o Диапазон различий (%) Difference Range (%) ¥о!ите (°·ο) ¥ o! Ite (° · ο) Объём (%0 Volume (% 0 Рагйск В1ате(ег (рт.) Ragysk B1ate (eg (mercury) Диаметр частиц (мкм): Particle Diameter (μm):
Фиг. 2FIG. 2 Распределение частиц леналидомида и лактозы в соответствии с их размерами в результате копроцессинга ингредиентов лекарственной формыThe distribution of particles of lenalidomide and lactose in accordance with their size as a result of coprocessing of the ingredients of the dosage form 6. Лекарственная форма по п.1, в которой активный ингредиент представляет полиморфную форму Н1 лендалидомида.6. The dosage form according to claim 1, in which the active ingredient is a polymorphic form H1 of lendalidomide. 7. Лекарственная форма по п.5 или 6, в которой гидрофильное вспомогательное вещество связано ковалентными связями с соединением леналидомида, причём размер частиц (Ώ90) после копроцессинга составляет не более 150 мкм.7. The dosage form according to claim 5 or 6, in which the hydrophilic excipient is linked by covalent bonds to the lenalidomide compound, and the particle size (Ώ90) after coprocessing is not more than 150 microns. 8. Лекарственная форма по п.6, в которой гидрофильное соединение абсорбировано на поверхности частиц леналидомида.8. The dosage form according to claim 6, in which the hydrophilic compound is absorbed on the surface of the particles of lenalidomide. - 7 027663- 7 027663 —ίΝΝΟν.ΑΤΙΟΝ 5 тд ΪΝΝΟνΑΤίΟΝ 15 тд —ΊΝΝΟν.ΑΤΙΟΝ 5 td ΪΝΝΟνΑΤίΟΝ 15 td •я·· ΙΝΝΟνΑΤίΟΝ 10 тд -4-|ΝΝΟ7ΑΤΙΟΝ 25 тд  • I ·· ΙΝΝΟνΑΤίΟΝ 10 td -4- | ΝΝΟ7ΑΤΙΟΝ 25 td 100 .--- ·- - one hundred .--- ·- - 80 ; 80; ? ? 60 - 60 - Й Th > 40 > 40 20twenty о р·· o r 0 0 15 30 15 30 45 60 45 60 Т!те (т!п) T! Those (t! P)
Перевод обозначений на фиг. 3The translation of the notation in FIG. 3 ΙΝΝΟΥΛΤΙΟΝ 5 ту ΙΝΝΟΥΛΤΙΟΝ 5 tu Леналвдомид 5 мг, изготовленный в соответствии с изобретением. Lenalvdomid 5 mg, made in accordance with the invention. ΙΝΝΟΥΛ'ΠΟΝ 10 ту ΙΝΝΟΥΛ'ΠΟΝ 10 tu Леналвдомид 10 мг, изготовленный в соответствии с изобретением. Lenalvdomid 10 mg manufactured in accordance with the invention. ΙΝΝΟΥΑΊΊΟΧ 15 ту ΙΝΝΟΥΑΊΊΟΧ 15 tu Леналвдомид 15 мг, изготовленный в соответствии с изобретением. Lenalvdomid 15 mg, made in accordance with the invention. ΙΧΧΟν,ΥΠΟΧ 25 ту ΙΧΧΟν, ΥΠΟΧ 25 tu Леналвдомид 25 мг, изготовленный в соответствии с изобретением. Lenalvdomid 25 mg, made in accordance with the invention. % Αδοίναΐ % Αδοίναΐ Показатели растворимости (%) Solubility Indicators (%) Типе (пип) Type (pip) Время (минуты) Time (minutes)
Фиг. 3FIG. 3 Кривые растворимости капсул леналидомида, изготовленных в соответствии с изобретениемThe solubility curves of lenalidomide capsules made in accordance with the invention
EA201600341A 2016-05-20 2016-05-20 Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method EA027663B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201600341A EA027663B1 (en) 2016-05-20 2016-05-20 Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201600341A EA027663B1 (en) 2016-05-20 2016-05-20 Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600341A1 EA201600341A1 (en) 2017-07-31
EA027663B1 true EA027663B1 (en) 2017-08-31

Family

ID=59383879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600341A EA027663B1 (en) 2016-05-20 2016-05-20 Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA027663B1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008057284A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Preparation of tablets containing lenalidomide and adhesion promoter, where the tablets are produced by dry granulation or direct compression, useful e.g. for stimulating erythropoiesis and as an immunomodulator
US20120046315A1 (en) * 2008-11-14 2012-02-23 Katrin Rimkus Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide
WO2013005229A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Hetero Research Foundation Process for lenalidomide
WO2015028172A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Holy Stone Biotech Co., Ltd. Compound of glycosaminoglycan, preparation method and use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008057284A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Preparation of tablets containing lenalidomide and adhesion promoter, where the tablets are produced by dry granulation or direct compression, useful e.g. for stimulating erythropoiesis and as an immunomodulator
US20120046315A1 (en) * 2008-11-14 2012-02-23 Katrin Rimkus Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide
WO2013005229A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Hetero Research Foundation Process for lenalidomide
WO2015028172A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Holy Stone Biotech Co., Ltd. Compound of glycosaminoglycan, preparation method and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201600341A1 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5775464B2 (en) Delayed release oral dosage composition containing amorphous CDDO-ME
JP6679495B2 (en) Immunosuppressant
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
JP2008531737A (en) Wet granulation pharmaceutical composition of aripiprazole
Hanada et al. Ternary amorphous solid dispersions containing a high-viscosity polymer and mesoporous silica enhance dissolution performance
Patel et al. Formulation development and process optimization of theophylline sustained release matrix tablet
KR20120098878A (en) Elution-stabilized preparation
RU2662562C2 (en) Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride
EP1713452A2 (en) Sustained release pharmaceutical composition of indapamide
EP1648451A2 (en) Fluconazole capsules with improved release
EP4058025A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor
EP2644197A1 (en) Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
KR101650213B1 (en) A method for the production of bioadhesive compact matrices
US20230225977A1 (en) Formulation comprising daprodustat
EA027663B1 (en) Method of producing a solid dosage form for oral administration and solid dosage form for oral administration produced in accordance with said method
JP6813822B2 (en) Manufacturing method of atomoxetine tablets and atomoxetine tablets
JP2024528260A (en) Osmotic pump controlled release tablets for poorly soluble drugs and their manufacturing method
EA015440B1 (en) Solid dosage form containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph form 1
WO2007090595A1 (en) Solid formulations of valacyclovir hydrochloride
JP2021518422A (en) Pharmaceutical composition containing lenalidomide
JP2019089758A (en) Method for improving dissolution in celecoxib-containing tablets
KR102330953B1 (en) Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate
RU2751163C1 (en) Macozinone-based pharmaceutical composition for treatment of tuberculosis including multi- and extensively drug-resistant forms thereof
KR20220003975A (en) A tablet comprising Pazopanib as an active ingredient and a method of preparation thereof
WO2021209940A1 (en) Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n&#39;-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
QB4A Registration of a licence in a contracting state