EA027564B1

EA027564B1 - Вагинальное кольцо, содержащее мелоксикам и агент для модулирования высвобождения активного ингредиента, для применения у женщин в качестве контрацептива для постоянного использования

Info

Publication number: EA027564B1
Application number: EA201491167A
Authority: EA
Inventors: Шу-Чень Чень; Марианела дель Кармен Бельтран Апабласа
Original assignee: Лабораториос Андромако С.А.
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2017-08-31
Also published as: CN104203169A; EP2799043A4; US9533050B2; EP2799043B1; NI201400066A; JP2015503544A; KR20140112040A; CA2860108A1; MX354579B; JP5902318B2; US20150328319A1; EA201491167A1; BR112014015053A2; MX2014007523A; KR101785414B1; CA2860108C; EP2799043A1; WO2013098591A1; CN104203169B

Abstract

Согласно изобретению предложено вагинальное кольцо с пролонгированным высвобождением, содержащее композицию, где указанная композиция содержит следующие компоненты: (а) мелоксикам в количестве от 10 до 30 мас.%, (б) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона K-30 в качестве агента, модулирующего высвобождение мелоксикама, (в) от 51 до 75 мас.% первого полимера, состоящего из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, и (г) от 7 до 10 мас.% второго полимера, состоящего из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, где все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции. Вагинальное кольцо по изобретению может быть использовано в качестве контрацептива для постоянного использования, в частности для введения один раз в месяц.

Description

Настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему мелоксикам, ингибитор циклооксигеназы-2 (СОХ-2), и фармацевтически приемлемые эксципиенты, модифицирующие высвобождение активного ингредиента, полезному в качестве контрацептива для постоянного использования у женщин, для введения один раз в месяц, один раз в два месяца или один раз в три месяца.

Предшествующий уровень техники

Наиболее распространенные способы контроля рождаемости, используемые в настоящее время, включают барьерные способы, предотвращающие проникновение спермы в матку, способы хирургической стерилизации, способы с использованием спермицидов и изменение менструального цикла стероидными гормонами. В качестве фармакологического способа гормональные контрацептивы являются основным способом контрацепции, используемым более 50 лет у женщин по всему миру. Они были разработаны из соображений имитации гормональных изменений, происходящих во время беременности, являющейся у женщин физиологическим периодом, в течение которого оплодотворение не происходит. На протяжении всего этого времени были доступны множество продуктов, содержащих гормоны, приводящие к временной стерильности, главным образом в форме пероральных контрацептивов.

Через пятьдесят лет после появления гормональных противозачаточных таблеток или пероральных контрацептивов (СОС), данный способ остается одним из наиболее часто используемых при планировании семьи во всем мире. В настоящее время более 100 млн женщин принимают пероральные контрацептивы. Данный способ является наиболее распространенным способом планирования семьи у замужних женщин в половине исследованных стран, особенно в Западной Европе (Рори1а1юп Керотк, §епе8 А, № 9, 2000).

За последние 35 лет в разработке новых контрацептивных технологий произошли существенные изменения, основанные главным образом на переходе от высоких доз комбинированных пероральных контрацептивов к низким и синтезе новых эстрогеновых молекул и, главным образом, прогестинов. Изменения, оказавшие значительное влияние, связаны с новыми системами высвобождения половых гормонов. В настоящее время существуют различные пути введения для высвобождения гормонов в организме, представляющие собой пероральный, инъекционный, имплантационный, трансдермальный, интравагинальный и внутриматочный пути введения. Кроме того, очень важным достижением является разработка гормоносодержащих полимеров с контролируемым высвобождением, позволяющих поддерживать постоянные уровни гормонов в течение очень длительных периодов времени.

Тем не менее, введение комбинированных гормональных контрацептивов у женщин, независимо от пути введения, имеет несколько недостатков, не преодоленных до сих пор и состоящих главным образом из рисков, связанных с тромбозом вен, сердечными приступами, инсультами, атерогенным эффектом, повышенной инсулинорезистентностью, заболеваниями желчного пузыря и опухолями печени. У курящих вероятность сердечно-сосудистых осложнений выше, поэтому комбинированные гормональные контрацептивы противопоказаны курящим женщинам старше 35 лет. Еще одной проблемой является развитие гипертензии, исчезающей после прекращения лечения гормонами. Г ипертензия влияет на риск инсульта, и у пациентов с пограничным сердечным резервом этот способ применять не следует, поскольку он может приводить к осложнениям из-за задержки жидкости. Они также противопоказаны женщинам, имеющим в анамнезе сердечный приступ или эмболию, тромбоз, инсульт, подтвержденный диагноз ракового заболевания или подозрение на рак и заболевание печени; женщинам, получающим заместительную гормональную терапию (в перименопаузе).

В настоящее время низкодозированные пероральные контрацептивы и разработанные новые прогестагены направлены на обеспечение более безопасной, чем ранее, терапии при сохранении ее эффективности, поэтому этим способам было отдано предпочтение при попытках существенного снижения основных рисков для жизни, связанных с применением СОС, включая сердечный приступ, инсульт и тромбоэмболию в результате тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Несмотря на это, органы здравоохранения в различных странах продолжают оценку полезных эффектов и рисков, связанных, например, с применением этих новых контрацептивов, таких как прогестин дроспиренон. В недавних исследованиях показан повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, потенциально фатального состояния, у женщин, принимающих дроспиренон в комбинации с эстрадиолом.

Более того, эффективность контрацепции также зависит от регулярности приема СОС, при этом пропуск дозы может приводить к непредвиденной беременности. В клинических исследованиях показано, что при правильном применении вероятность беременности в первые 12 месяцев применения составляет 0,1%. Тем не менее, статистические данные, полученные в 21 стране, показывают, что этот показатель варьирует от 1,7% (Бангладеш) до 10,5% (Боливия), указывая на неправильное применение СОС для достижения предполагаемой эффективности контрацепции. В то же время соблюдение режима лечения пациентом при применении контрацептивных вагинальных колец, содержащих гормоны, таких как ΝιιуаРлпд®. имеющихся в продаже, варьирует. Такие кольца разработаны для применения на протяжении цикла; цикл включает 3 недели применения кольца с последующим периодом продолжительностью 1 неделю без кольца. После введения кольцо должно оставаться на месте в течение 3 недель и затем должно быть извлечено в тот же день недели, в который оно было введено, это означает, что пользователь должен помнить, в какой день извлекать кольцо, и при его позднем извлечении по невнимательности

- 1 027564 возникает неопределенность. Альтернативно, пользователь может выбрать цикл без менструаций, при котором после извлечения кольца через три недели оно должно быть сразу заменено другим.

Существует потребность в фармакологических альтернативах препаратам для контрацепции, используемым в настоящее время. Существует потребность в способах контрацепции, обеспечивающих высокоэффективное предохранение и в то же время приводящих к меньшему числу побочных эффектов, которые могут использоваться женщинами с риском тромбоэмболии или женщинами, получающими заместительную гормональную терапию (в перименопаузе). Кроме того, эти способы должны быть просты в применении для минимизации фактора неэффективности и/или неопределенности, который, в случае вагинальных колец или устройств, может быть обусловлен невнимательностью или задержкой их введения и/или удаления.

Женская репродуктивная система включает яичники, фаллопиевы трубы, матку, шейку матки и влагалище. У женщин в ранней фазе менструального цикла под действием гонадотропинов в яичнике происходит выделение группы фолликулов, называемых первичными фолликулами. Затем на 6 день цикла один из этих фолликулов достигает зрелой или доминантной фазы. Неовулирующие фолликулы дегенерируют, в то время как в ооците первичного фолликула происходит остановка мейоза в профазе (Сагг аиб Ψίίδοη, 1991).

Термин овуляция относится к выходу одной или более яйцеклеток или зрелых ооцитов из фолликулов. Для нее характерны определенные гормональные изменения. Она происходит непосредственно перед повышением уровней лютеинизирующего гормона (ЬН) и фолликулостимулирующего гормона (Р8Н) и снижением уровней эстрогенов.

Непосредственно перед овуляцией предовуляторное повышение ЬН стимулирует последнюю стадию овуляции, возобновление мейоза ооцита (ТкаГпп апб АбакЫ, 1996) с последующим разрывом стенки фолликула, что позволяет выйти зрелому ооциту. Морфологическими проявлениями созревания ооцита являются размножение клеток гранулезы, окружающих фолликул (увеличение яйценосного бугорка) и исчезновение зародышевых пузырьков. Без этого окончательного созревания ооцита или при его нарушении оплодотворение ооцита сперматозоидом невозможно. Поэтому увеличение яйценосного бугорка, регулируемое простагландинами, конкретно РОЕ₂, является необходимой стадией для успешной овуляции и оплодотворения. Селективность этой регуляторной стадии демонстрирует повышение экспрессии фермента, необходимого для синтеза простагландинов, циклооксигеназы-2 (СОХ-2), приблизительно за 10 ч до овуляции, наблюдаемое у различных видов млекопитающих (δίτοίδ апб Поте, 1997).

Клетки яйценосного бугорка комплекса яйценосный бугорок-ооцит образуют простагландины, индуцируемые СОХ-2, а также другие простагландины (Дек 8. е! а1., 2006). В периовуляторном периоде экспрессия ряда генов в клетках яйценосного бугорка критически важна для нормальной овуляции и нормального оплодотворения. Также показано, что одним из генов, индуцируемых для образования простагландинов в первую очередь, является СОХ-2, активность которой в обычных условиях ограничена (δίτοίδ 1. е! а1., 1993, Ψοη§ Ψ.Υ. е! а1., 1992). Было выдвинуто предположение, что СОХ-2 является частью молекулярных часов, определяющих специфичное для каждого вида время овуляции (δίτοίδ 1. е! а1., 2004). Это предположение подтверждают результаты, полученные в исследованиях на макаках. У этого вида время секреции простагландинов зависит от индукции СОХ-2, микросомальной синтазы простагландина Е и, более конкретно, экспрессии и посттранскрипционной активации фосфолипазы А2 в клетках гранулезы (ЭиГГу Ό.Μ. е! а1., 2005). Эти механизмы обеспечивают строгий контроль процессов, необходимых для синтеза простагландинов, и времени овуляции.

В целом принято считать, что присутствие СОХ-2 индуцируют, среди прочего, воспалительные процессы пролиферации и дифференцировки клеток. У мышей полная мутация гена СОХ-2 приводит к нарушениям роста яйценосного бугорка, снижению частоты овуляции и бесплодию (ΌίηαΙιιιΚ 1Е е! а1., 1995; Ыш Н. е! а1., 1997; Όηνίδ В.Р е! а1., 1999; Оейкпет 8.А. е! а1., 2003Ь). Сходным образом, у крыс и мышей как введение индометацина, неселективного ингибитора СОХ, так и введение N8-398, селективного ингибитора СОХ-2, блокируют овуляцию и экспрессию гена Т8С-6 (М1кцш Μ. е! а1., 1998; Υο8Ь^οка 8. е! а1., 2000; Екреу Е.Ь. е! а1., 2002). У макак-резусов наблюдали, что интрафолликулярная инъекция индометацина непосредственно перед овуляцией (через 1 сутки после выброса ЬН) может предотвращать выход ооцита из фолликула (ЭиГГу апб 8ЮиГГег. 2002), и, согласно сообщениям, перед моментом предполагаемой овуляции экспрессия СОХ-2 и концентрации РСЕ₂ в фолликулярной жидкости макак-резусов повышены (ЭиГГу у БЮиГГег 2001).

Ингибирование овуляции наблюдали у кроликов, которым проводили однократное внутрибрюшинное введение мелоксикама, селективного ингибитора СОХ-2, при этом степень ингибирования зависела от дозы и времени, прошедшего после спаривания на момент введения, отражением чего было снижение частоты наступления беременности (8а1йаЬ А.8. е!.а1., 2001). 100%-й контрацептивный эффект наблюдали у животных, получавших мелоксикам перед овуляцией в дозах 20 мг/кг; тем не менее, у животных, получавших мелоксикам после овуляции, даже в высоких дозах, наступала беременность. Эти результаты показывают, что однократное введение мелоксикама действует на овуляцию у кроликов и позволяет исключить эффекты на репродуктивные стадии, включая оплодотворение, децидуализацию и имплантацию. Ингибирование овуляции также наблюдали при пероральном, интравагинальном и ректальном вве- 2 027564 дении мелоксикама (8а1ЬаЬ А8 е! а1., 2003). Кроме того, интравагинальное введение мелоксикама предотвращает беременность у кроликов при введении в форме суппозиториев в дозе 40 мг однократно после спаривания. У некоторых кроликов суппозитории выпадали, и у этих кроликов наступала беременность. Контрацептивный эффект также наблюдали у 100% кроликов, получавших мелоксикам перорально.

В 1996 г. в двух сообщениях был показан эффект нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ) у женщин, постоянно принимавших напроксен, пироксикам, диклофенак или индометацин, перорально для лечения хронических воспалительных заболеваний (8ιηί11ι е! а1., 1996; АкП е! а1., 1996). У этих пациентов наблюдали нарушения овуляции и бесплодие, исчезавшие после прекращения приема Ν8ΑΙΌ, и в результате у всех пациентов наступала беременность. Еще в 1987 г. КППск апб Е1в!ет показали, что индометацин приводил к аномалиям и задержке разрыва фолликулов, состоянию, известному как ЬИР (1ШеПп/еб ипгир1игей £оШс1е (лютеинизация неовулировавшего фолликула)); позднее было подтверждено, что это является причиной бесплодия у пациентов, принимающих Ν8ΑΙΌ (8ιηίΐΠ е! а1., 1996; АкП е! а1., 1996). Лечение индометацином также задерживало овуляцию у женщин на 2-12 дней (А!Ьапавюи 8. е! а1., 1996), и селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиб оказывал сходный эффект.

В 2001 г. Ра11 е! а1. провели рандомизированное двойное слепое исследование с рофекоксибом у женщин в возрасте от 30 до 40 лет. 25 мг рофекоксиба (6 женщинам) или плацебо (7 женщинам) вводили перорально при достижении доминантным фолликулом диаметра 14-16 мм, один раз в сутки 9 суток подряд. Проводили мониторинг размера фолликулов и анализ гормонов в сыворотке. У 4 из 6 женщин, принимавших рофекоксиб, наблюдали задержку разрыва фолликула по сравнению с группой плацебо. Значимых различий концентраций прогестерона, эстрадиола, ЬН и Р8Н в обеих группах не было. Эти результаты показывают, что процесс овуляции может происходить, несмотря на сниженную интрафолликулярную концентрацию простагландинов, но эффективность этого процесса снижена. Дозы рофекоксиба, использованные в этом исследовании, были недостаточны для ингибирования овуляции.

Согласно наблюдениям, в циклах с лечением комбинацией мелоксикама и левоноргестрела снижение частоты разрыва фолликулов выражено сильнее, чем в циклах с лечением левоноргестрелом самим по себе. Было отмечено, что комбинированная терапия предотвращает овуляцию в большем проценте случаев, чем левоноргестрел сам по себе (Мавва1 е! а1., 2007).

В 2006 г. было опубликовано клиническое исследование мелоксикама, направленное на изучение его эффекта на овуляцию у женщин, обратимости этого эффекта и переносимости (Ва!а е! а1., 2006). Было разработано двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование.

Продолжительность исследования составила четыре менструальных цикла. Максимальную дозу мелоксикама (30 мг/сутки), применяемую в лечении ревматоидного артрита, использовали пять суток подряд. В группе, получавшей мелоксикам, наблюдали задержку разрыва фолликулов на 5 суток, увеличение максимального диаметра фолликула на 55% и снижение уровня прогестерона в плазме на 33,5%. Наблюдаемые эффекты были обратимыми.

В 2010 г. 1еваш е! а1. опубликовали исследование, в котором они оценивали суточный рост фолликулов у женщин, получавших мелоксикам в течение 5 суток, начиная с того дня, когда доминантный фолликул достигал диаметра 18 мм. Результаты показали, что мелоксикам в дозах 30 мг, вводимый в течение 5 суток в поздней фолликулярной фазе, задерживал овуляцию эффективнее, чем в дозе 15 мг. Задержка разрыва фолликулов составила более 48 ч в 11 из 22 циклов (50%) в группе, получавшей 15 мг/сутки, и в 20 из 22 циклов (91%) в группе, получавшей 30 мг/сутки. Во всех циклах с овуляторной дисфункцией (задержкой овуляции) наблюдаемые уровни эстрадиола были сопоставимы с овуляторными циклами. В лютеиновой фазе у всех женщин были нормальные уровни прогестерона, и на этой стадии различий между максимальными уровнями прогестерона при двух дозах мелоксикама не было. Овуляторную дисфункцию наблюдали в 100% циклов с введением 30 мг мелоксикама до начала выброса ЬН и только в 46% при дозах 15 мг; тем не менее, при введении после выброса ЬН значимых различий между дозами не было.

На основании представленных данных было предложено, что мелоксикам может быть полезен для экстренной контрацепции (Ра/ов А. е! а1., ТгаЬа.)о бе Огайо, В1Ь1ю!еса бе1 С1аив!го, ИтуегвМаП бе1 Ковало, Со1ошЫа, 1ипе 2010, Ьйр://Ш1.ЬапП1е.пе1/10336/1959), то есть его пероральное введение после полового акта позволит избежать функциональной овуляции и, таким образом, оплодотворения. Тем не менее, по имеющимся данным, этот эффект зависит от стадии менструального цикла женщины, поскольку при приеме мелоксикама после разрыва фолликула контрацептивного эффекта нет и оплодотворение произойдет. При введении мелоксикама на предовуляторной стадии происходит задержка или полное ингибирование овуляции, и если после этой задержки овуляция произойдет, она произойдет поздно, когда ооцит уже не может быть оплодотворен ввиду стадии его развития. Влияния мелоксикама на другие стадии оплодотворения не выявлено.

Было бы полезным, если бы введение мелоксикама оказывало контрацептивный эффект независимо от стадии цикла, на которой произошел половой акт. Альтернативой является постоянный пероральный прием мелоксикама женщинами на протяжении всего цикла, тем не менее, известно, что Ν8ΑΙΌ оказывают побочные эффекты на слизистую оболочку желудка и при длительной терапии могут приводить к кровотечениям, язвам и перфорациям в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, снижению функ- 3 027564 ции почек и, в результате, задержке жидкости и выраженной гипертензии. Также следует помнить о сердечно-сосудистых рисках, таких как тромбоз и инфаркт миокарда. Эти риски могут возрастать при длительном применении ΝδΆΙΌ.

С учетом этого возникает возможность применения неперорального пути введения для минимизации побочных эффектов, вызванных пероральным приемом ΝδΆΙΌ, таких как мелоксикам, при постоянном и/или длительном лечении.

Настоящее изобретение относится к альтернативному пути введения, вместо перорального введения, конкретно, к интравагинальному пути введения мелоксикама вместе с усилителем высвобождения активного агента. Применение данной композиции позволяет получить низкие уровни лекарственного средства в плазме после ее введения во влагалище, даже при увеличении местного всасывания и высвобождения активного агента.

Описаны различные фармацевтические формы для интравагинального введения лекарственных средств, такие как суппозитории, растворы, кремы, пены, гели, таблетки и вагинальные кольца. Системы для интравагинальной доставки описаны в следующих патентах и заявках на патенты: υδ 6086908, υδ 20050276836, υδ 6086909, ЕР 0889724, υδ 7004171, \ΥΟ 2004095161 и υδ 20050276836, где описаны системы для интравагинального высвобождения и среди альтернатив упомянуты вагинальные кольца. Тем не менее, ни в одном из этих документов нет конкретного подробного описания кольца, содержащего мелоксикам и усилитель высвобождения.

В фармацевтической промышленности были предприняты попытки разработки вагинальных колец для доставки различных типов активных ингредиентов, но только некоторые из них, содержащие гормоны, стали частью терапевтического арсенала для применения у человека. Причина этого состоит в том, что лишь немногие продукты в форме вагинальных колец продемонстрировали эффективность и безопасность и были утверждены органами здравоохранения в различных странах. Эти кольца используют в качестве контрацептивов в форме монотерапии (Ргодегтд®, прогестерон), комбинированной терапии (Νιιν;·ιΒίη§®. этоногестрел и этинилэстрадиол), заместительной гормональной терапии эстрадиолом при лечении симптомов менопаузы (Екйтпд®, Решгшд®) и в качестве поддержки функции желтого тела у женщин, которым необходим экзогенный прогестерон, для реципиентов донорских ооцитов в случаях бесплодия, при экстракорпоральном оплодотворении, переносе эмбрионов и других вспомогательных репродуктивных технологиях (Регйгшд®).

В патенте υδ 6086909 описаны интравагинальные устройства, полезные для лечения или предотвращения дисменореи, содержащие активный ингредиент, выбранный, среди прочего, из нестероидных противовоспалительных агентов, ингибиторов простагландинов, ингибиторов СОХ-2 и местных анестетиков. Мелоксикам упомянут как один из ингибиторов СОХ-2. Также указано, что он может быть использован в вагинальных суппозиториях в дозах 7,5 мг. В описании патента υδ 6086909 указано, что вагинальные кольца состоят из инертного эластомерного кольца, покрытого еще одним слоем эластомера, содержащим высвобождаемое лекарственное средство, и возможно содержащего третий наружный слой эластомера, не содержащий лекарственное средство, контролирующий скорость высвобождения. Конкретных примеров фармацевтического продукта в форме вагинальных колец, содержащих мелоксикам, не описано.

В патенте υδ 6951654 указано, что высвобождение лекарственного средства из колец, образованных однородными паттерном или матрицей, в которых активный агент равномерно распределен по эластомерной системе, обеспечивает высвобождение с экспоненциальным снижением первого порядка, для которого характерно интенсивное начальное высвобождение лекарственного средства с последующим более медленным высвобождением, что демонстрирует невозможность высвобождения лекарственного средства с по существу постоянной или контролируемой скоростью высвобождения (нулевого порядка). В патенте υδ 6951654 описаны системы для интравагинальной доставки лекарственных средств, большей частью высвобождения первого порядка в течение первых 24 ч с последующим высвобождением нулевого порядка в течение по меньшей мере трех суток. Упомянуты кольца, содержащие антимикробный агент и агенты, усиливающие высвобождение активного агента, такие как, среди прочего, поливинилпирролидон, эфиры целлюлозы, полиакриловая кислота, карбомер, альгиновая кислота, сахара, такие как лактоза, и циклодекстрины. Среди результатов, демонстрирующих кумулятивное высвобождение лекарственного средства до 25 суток, приведено наблюдение, согласно которому за 25-суточный период при одной и той же дозе, 50 мг метронидазола (МЕТ), кольца с 5 и 10% поливинилпирролидона (РУР) высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без РУР. При сравнении с более высокими дозами были получены другие результаты (υδ 6951654, фиг. 3). В первые трое суток высвобождение из вагинальных колец, содержащих РУР и 50 мг метронидазола (МЕТ) несколько превосходит высвобождение из колец, содержащих более высокую дозу активного агента (100 мг МЕТ) без РУР. С 6 суток высвобождение из колец с РУР начинает уменьшаться, становясь меньше высвобождения из систем, не содержащих данный агент (100 мг МЕТ). С 13 суток кумулятивное высвобождение из колец с РУР существенно меньше, чем высвобождение из колец с двойной дозой, но без РУР. В υδ 6951654 наблюдают, что добавление РУР или лактозы в кольца приводит к усилению высвобождения антисептиков,

- 4 027564 но это усиление исчезает с течением времени и также не превосходит кумулятивное высвобождение наибольшей дозы активного ингредиента без РУР.

Подробное описание изобретения

Существует потребность в эффективном и безопасном способе контрацепции, применимом у широкого спектра пациентов, независимо от их возраста и/или возрастной патологии.

Настоящее изобретение относится к негормональному контрацептивному продукту для постоянного применения, который может быть использован как у молодых женщин, так и у женщин в перименопаузе. Оно также относится к продукту, вводимому один раз в месяц, саморегулируемому обычным менструальным циклом каждой женщины, минимизирующему риск инфекции и недостаточной приверженности пользователя к терапии благодаря отсутствию необходимости запоминать время введения или извлечения продукта, поскольку на это время указывает сам менструальный цикл.

Более конкретно, изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему мелоксикам, для введения женщинам без фармакологических рисков, связанных с постоянной гормональной контрацептивной терапией. Кроме того, трансвагинальное введение кольца минимизирует побочные эффекты, связанные с длительным пероральным введением ингибитора СОХ-2.

При использовании вагинального кольца с мелоксикамом по настоящему изобретению в качестве способа постоянной контрацепции блокировка функций ооцита происходит без вмешательства в половой гормональный фон или в нормальный менструальный цикл. Таким образом, поскольку ингибирование СОХ-2 не меняет менструальный цикл и овуляцию, введение вагинального кольца с мелоксикамом не будет влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. Это обеспечивает существенные преимущества по сравнению с применением обычных стероидных контрацептивов, так как побочные эффекты, связанных с влиянием на гормональные физиологические параметры, уменьшены или полностью устранены.

В настоящем изобретении предложено вагинальное кольцо, содержащее мелоксикам вместе с модификатором высвобождения, с целью повышения концентрации активного ингредиента в тканях без существенного повышения его уровней в плазме.

Было обнаружено, что только вагинальные кольца, содержащие РУР К-30, продемонстрировали профиль высвобождения, способствующий повышению концентрации лекарственного средства в тканях при сохранении низких уровней в плазме на протяжении всего периода лечения. Этот эффект не наблюдали при использовании других усилителей высвобождения, известных в предшествующем уровне техники. РУР К-30 соответствует полимеру 1-винил-2-пирролидона или поливинилпирролидону с вязкостью в 1 %-м растворе (или К-показателем) от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5х 10^-5 м²/с).

Более предпочтительно, предложено вагинальное кольцо, содержащее мелоксикам и усилитель высвобождения лекарственного средства, конкретно, РУР К-30. Неожиданно было обнаружено, что при введении вагинальных колец с мелоксикамом и РУР-К30 концентрация мелоксикама в эндометрии повышается без влияния на концентрацию лекарственного средства в плазме, по сравнению с введением вагинального кольца с той же концентрацией мелоксикама, но без РУР-К30. Это обеспечивает терапевтическую концентрацию в ткани-мишени при сохранении низких концентраций в плазме, обеспечивая терапевтический эффект и снижая вероятность известных системных побочных эффектов ΝδΆΙΌ и в частности ингибиторов СОХ-2.

Описание графических материалов

Фиг. 1. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,25 г мелоксикама без РУР К-30 или с 10% и 15% РУР К-30.

Фиг. 2. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,75 г мелоксикама без РУР К-30 или с 10% и 15% РУР К-30.

Фиг. 3. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,25 г мелоксикама без РУР К-30 или с 15% и 20% РУР К-30.

Фиг. 4. Профиль среднего высвобождения мелоксикама ίη νίίτο в 1-4 сутки из вагинальных колец, содержащих 3,0 г, 2,25 г, 1,75 г и 1,25 г мелоксикама без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 5. Профиль среднего высвобождения мелоксикама ίη νίίτο в 5-30 сутки из вагинальных колец, содержащих 3,0 г, 2,25 г, 1,75 г и 1,25 г мелоксикама без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 6. Профиль среднего высвобождения мелоксикама ίη νίίτο в 31-90 сутки из вагинальных колец, содержащих 3,0 г, 2,25 г, 1,75 г и 1,25 г мелоксикама без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 7. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих от 1,75 г до 3,0 г мелоксикама без РУР К-30, и из колец, содержащих 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30.

Фиг. 8. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих от 2,25 г мелоксикама без РУР К-30, и из колец, содержащих 1,25 г мелоксикама с 20% РУР К-30.

Фиг. 9. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,25 г мелоксикама без лактозы или с 10% и 15% лактозы.

Фиг. 10. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,25 г мелоксикама без лаурилсульфата натрия (§Ь§) или с 0,5% §Ь§.

Фиг. 11. Профиль высвобождения мелоксикама ίη νίίτο из вагинальных колец, образованных поли- 5 027564 мерами А и В (СР-1, описанная в табл. 1) и полимерами С и Ό (СР-10, описанная в табл. 2), содержащих 2,25 г мелоксикама без агента, модулирующего высвобождение лекарственного средства.

Фиг. 12. Уровни мелоксикама в плазме и эндометриальной ткани женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,75 г мелоксикама без агента, модулирующего высвобождение лекарственного средства.

Фиг. 13. Уровни мелоксикама в эндометриальной ткани женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,75 г и 2,25 г мелоксикама без РУР К-30 и 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30.

Фиг. 14. Уровни мелоксикама в плазме женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,75 г и 2,25 г мелоксикама без РУР К-30 и 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30.

Примеры воплощения изобретения

1. Вагинальные кольца, содержащие мелоксикам.

Изготавливали вагинальные кольца, содержащие различные количества мелоксикама с агентом, модулирующим высвобождение активного ингредиента, выбранным из:

РУР К-30: поливинилпирролидона К-30 или полимера 1-винил-2-пирролидона, имеющего вязкость от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5х10^-5 м²/с) (К-показатель от 26 до 35) в 1%-ном растворе;

лаурилсульфата натрия;

кремофора КН40: этоксилированного гидрогенированного касторового масла (САЗ 61788-85-0); поликарбофила АА-1: полимера акриловой кислоты, перекрестно сшитого дивинилгликолем I (САЗ

9003-97-8);

лактозы;

микрокристаллической целлюлозы.

1.1. Протестированные композиции.

Протестированные общие композиции (Сепега1 Рогшикйопз (СР)) описаны в табл. 1 и 2. Они включают полимеры, используемые вместе с различными модификаторами высвобождения.

Таблица 1

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие мелоксикам и РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
СР-1	ОР-2	ОР-3	ОР-4
Полимер А: полидиметилсилоксан-виниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	57,0-80,0	62,0-75,0	53,0-65,0	47,0-65,0
Полимер В: Диметил-метилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан	8,0-10,0	8,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0
Мелоксикам	10,0-35,0	5,0-25,0	5,0-30,0	10,0-35,0
РУР К-30	0	5,0-10,0	10,0-20,0	10,0-15,0

Таблица 2

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие мелоксикам и модификаторы высвобождения активного ингредиента, отличные от РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
ОР-5	ОР-6	ОР-7	ОР-8	ОР-9	ОР- 10
Полимер А: полидиметилсилоксан-виниловый блок- полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	62,9- 74,0	61,0- 75,0	55,0- 72,0	53,0- 65,0	58,0- 65,0	0
Полимер В: Диметил-метилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан	7,0- 10,0	8,0- 10,0	8,0- 10,0	7,0- 10,0	7,0- 10,0	0
Полимер С: Полидиметилсилоксан с концевой гидроксильной группой	0	0	0	0	0	68,8- 81,0
Полимер ϋ: Тетра-н-пропилсиликат δί(Ο0₃Η₇)4	0	0	0	0	0	1,0- 3,0
Октоат олова δη(0₈Η₁₅θ2)2	0	0	0	0	0	0,2- 1,0
Мелоксикам	15,0- 30,0	10,0- 30,0	10,0- 30,3	10,0- 30,0	10,0- 30,0	15,0- 30,0
Лаурилсульфат натрия	0,1- 1,0	0	0	0	0	0
Кремофор РН40	0	1,0- 5,0	0	0	0	0
Поликарбофил АА-1	0	0	7,0- 8,0	0	0	0
Лактоза	0	0	0	10,0- 15,0	0	0
Микрокристаллическая целлюлоза	0	0	0	0	5,0- 15,0	0

Проводили анализы различных композиций для получения колец с адекватной полимеризацией или затвердеванием с необходимыми количествами активного ингредиента в присутствии агента, модифици- 6 027564 рующего высвобождение. Кольца, содержащие кремофор КН40 (общая формула 6 (Сеиега1 Рогти1а 6, СР-6)) или полкарбофил (общая формула 7 (Сеиега1 Рогши1а 7, ОР-7)), не затвердевали, поэтому эти агенты больше не использовали. Другие кольца, приведенные в табл. 1 и 2, полимеризовались в условиях анализа.

Изготовляемые кольца имели массу от 6,0 до 10,5 г, которая варьировала в зависимости от толщины колец. Изготавливали кольца с наружным диаметром от 54 до 58 мм и поперечным сечением от 3 до 6 мм.

1.2. Способ изготовления вагинальных колец.

Готовили однородную смесь всех ингредиентов для введения в кольцевые формы. Сначала взвешивали необходимые количества каждого ингредиента: полимера А, агента, модифицирующего высвобождение, при необходимости, и мелоксикама. Эти ингредиенты смешивали до гомогенности, и полимер В добавляли при постоянном перемешивании. Смесь вводили в кольцевые формы при комнатной температуре и выдерживали в духовке при 105°С в течение 1 ч. Затем формы охлаждали, и образованные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.

Также изготавливали кольца с другими полимерами, которые получали взвешиванием каждого ингредиента, как описано выше, но с заменой полимера А на полимер В, и заменой полимера С на полимер Ώ, как указано в табл. 2 (СР-10). Кроме того, добавляли октоат олова в качестве катализатора реакции полимеризации полимеров С и Ώ. Ингредиенты смешивали до гомогенности и вводили в кольцевые формы. Их оставляли при комнатной температуре (23-25°С) на 1 ч. Затем полученные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.

1.3. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению.

Согласно общим композициям, приведенным в табл. 1 и 2, изготавливали композиции в форме вагинальных колец, содержащие различные количества мелоксикама и усилителей высвобождения лекарственного средства. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению приведены в табл. 3, 4, 5 и 6. Количества всех ингредиентов выражены в граммах.

Таблица 3

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с мелоксикамом, содержащие ΡΥΡ К-30

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	Мелоксикам	РУР К-30
5Р-1	8,0	1,0	1,0	0
5Р-2	7,5	1,о	0,5
5Р-3	7,0	1,0	1,0
5Р-4	6,5	1,0	1,5
5Р-5	6,3	0,7	2,0
5Р-6	7,75	1,0	1,25	0
5Р-7	7,25	1,о	0,5
5Р-8	6,75	1,0		1,0
5Р-9	6,25	1,0	1,5
5Р-10	5,85	0,9	2,0
5Р-11	7,25	1,0	1,75	0
5Р-12	6,75	1,о	0,5
5Р-13	6,25	1,0	1,0
5Р-14	5,75	1,0	1,5
5Р-15	52,5	1,0	2,0
5Р-16	6,75	1,0	2,25	0
5Р-17	6,25	1,0	0,5
5Р-18	5,95	0,8	1,0
5Р-19	5,25	1,0	1,5
5Р-20	6,0	1,0	3,0	0
5Р-21	5,5	1,0	0,5
5Р-22	5,1	0,9	1,0

- 7 027564

Таблица 4

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с мелоксикамом, содержащие лаурилсульфат натрия (ЗЬЗ)

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	Мелоксикам	δΙ_δ
δΡ-23	6,74	1,0	2,25	0,01
δΡ-24	6,7	1,о	0,05

Таблица 5

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с мелоксикамом, содержащие лактозу

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	Мелоксикам	Лактоза
δΡ-25	6,35	0,9	1,75	1,0
δΡ-26	5,85	0,9	1,5
δΡ-27	5,85	0,9	2,25	1,0
δΡ-28	5,35	0,9	1,5

Таблица 6

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с мелоксикамом, содержащие микрокристаллическую целлюлозу

Конкретные	Полимер	Полимер	Мелоксикам	Микрокристаллическая
формулы	А	В	целлюлоза
δΡ-29	6,95	0,8	1,75	0,5
δΡ-30	5,95	0,8	1,5
δΡ-31	6,45	0,8	2,25	0,5
δΡ-32	5,45	0,8	1,5

2. Исследования высвобождения ΐη νότο.

Исследования высвобождения ΐη νότο с вагинальными кольцами, описанными в табл. 1 -6, проводили в соответствии со следующей аналитической процедурой. При описании результатов для анализируемых композиций будет использована номенклатура табл. 3-6 в форме 8Ρ-η, где η представляет собой номер композиции, приведенной в этих таблицах.

a) Приготовление диффузионной среды: отмеряли ровно 189 мл ΖορΗπαη® (17%-й хлорид бензалкония) и переносили его в закрывающийся полиэтиленовый контейнер, содержащий 24 литра дистиллированной воды. Содержимое контейнера перемешивали до однородности. На контейнере отмечали номер партии и дату приготовления.

После приготовления диффузионной среды раствор проверяли, измеряя оптическую плотность при 262,4 нм, и полученный результат должен был быть в диапазоне 1,3-1,6; в противном случае раствор выбрасывали.

b) Подготовка образцов: 4 кольца каждой композиции, отобранные случайным образом, взвешивали по отдельности, учитывая соответствующую массу. К каждому из колец прикрепляли полиэтиленовую нить подходящей длины, позволявшей полностью погружать кольцо. Кольца помещали в полиэтиленовую бутылку объемом 500 мл с широким горлышком и завинчивающейся крышкой (для предотвращения утечки диффузионной среды); кольца фиксировали лентой на наружной поверхности бутылок, располагая их на расстоянии 2,0±0,2 см от дна каждой бутылки. На бутылках делали отметку о соответствующем кольце.

Бутылки с образцами помещали на водяную баню с постоянной температурой (ВТ-47 Мобе1, УашаФ, .1а ран), устанавливая температуру 37°С и рабочую скорость системы перемешивания 100 об/мин. Температуру бани и скорость перемешивания проверяли ежедневно. Температура должна была составлять 37±0,5°С и скорость перемешивания - 100±5 об/мин.

Растворы среды меняли ежедневно (через 24 ч), кроме воскресенья. Начиная со второй недели, образцы, полученные в понедельник, выбрасывали. Следует отметить, что диффузионную среду меняли ежедневно в одно и то же время.

c) Аналитический способ: приготовленные образцы и полученные образцы анализировали ультрафиолетовой (υν) спектрофотометрией при 355 нм.

Строили калибровочную кривую с различными концентрациями ΏΗΕΑ в диффузионной среде для определения диапазона концентраций, соответствующего закону Бера-Ламберта. Определяли необходимые стандартные концентрации и, по необходимости, проводили разведение образцов.

ά) Получение стандартных растворов мелоксикама. Приблизительно 15 мг стандарта мелоксикама точно взвешивали в мерной колбе объемом 100 мл, добавляли приблизительно 30 мл диметилформамида,

- 8 027564 проводили обработку ультразвуком в течение 5 минут, затем добавляли 2,0 мл воды и 25 мл фосфатного буфера, рН 7,2. Содержимое колбы перемешивали и разводили фосфатным буфером. Брали аликвоту объемом 5,0 мл, переносили ее в мерную колбу объемом 50 мл и доводили до нужного объема диффузионной средой. Проводили фильтрацию через 0,45-мкм мембранный фильтр (С = 0,015 мг/мл).

Далее проводили измерение оптической плотности полученных образцов и приготовленных стандартов при 335 нм.

Количество мелоксикама, высвобождаемое за сутки, вычисляли с использованием следующих формул:

, , (концентрация стандарта х средний объем диффузии (400 мл) коэффициент оптической плотности -средняя оптическая плотность стандарта мг мелоксикама = (коэффициент оптической плотности) х (оптическая плотность образца)

Результаты анализов высвобождения ΐη νότο для вагинальных колец, содержащих мелоксикам и модификатор высвобождения лекарственного средства, описаны ниже.

2.1. Одинаковые дозы ВЫЕЛ (2,25 г) при различных концентрациях РУР К-30.

На фиг. 1 показано, что среднее начальное высвобождение (1 сутки) из колец, содержащих 2,25 г мелоксикама в отсутствие РУР К-30 (δΕ-16), составило 5,46 мг мелоксикама (см. также табл. 7). Начальное высвобождение из колец, содержащих 10% (δΕ-18) и 15% (δΕ-19) РУР К-30, было больше, чем в отсутствие этого агента, достигая значений 7,31 и 10,19 мг соответственно. Сходным образом, высвобождение из колец, содержащих 5% РУР К-30 (δΕ-17), также превосходило высвобождение из колец без этого агента, достигая значений 6,11 мг (табл. 7) на 1 сутки при одинаковой дозе мелоксикама (2,25 г). В первые 4 суток высвобождение из колец с РУР К-30 более интенсивно, несмотря на существенное начальное снижение, происходящее во всех случаях (см. фиг. 1).

В табл. 7 приведены средние количества мелоксикама, высвобождаемые в первые 4 суток из колец, содержащих РУР К-30 в перечисленных концентрациях. Для каждого условия отбирали по четыре образца среды от четырех колец.

Таблица 7

Среднее высвобождение мелоксикама из колец, содержащих 2,25 г мелоксикама, в соответствии с конкретными формулами (δΕ), приведенными в табл. 3

Сутки	Среднее высвобождение мелоксикама (мг)
5Р-16 0% РУР К-30	5Р-17 5% ΡνΡ К-30	5Р-18 10%РУР К-30	5Р-19 15% РУР К-30
1	5,46	6,11	10,19	7,31
2	3,37	4,71	3,6	5,36
3	2,54	4,15	3,47	4,09
4	2,17		3,19	3,59
Среднее высвобождение 1 -4 сутки	3,39	4,99	5,11	5,09

Начиная с 8 суток, угол наклона кривой высвобождения значительно уменьшается, и кольца продолжают высвобождать мелоксикам с постоянной интенсивностью до 90 суток (вставка фиг. 1). При сравнении колец с одинаковыми дозами мелоксикама (2,25 г) без РУР и с 10% и 15% РУР К-30, также было отмечено, что высвобождение мелоксикама в течение длительных периодов времени всегда было выше у колец, содержащих РУР К-30, что ясно видно на фиг. 1 и вставке, при этом оно было выше у колец с большим количеством этого агента. При 15% РУР К-30 среднее высвобождение мелоксикама на 530 сутки составлял 2,6 мг; в то время как при 10% среднее значение составляло 2,17 мг, при 5% - 1,8 мг, и в отсутствие РУР К-30 - 1,29 мг (фиг. 5, белые столбцы). Важно отметить, что высвобождение мелоксикама продолжалось даже до 90 суток, сохраняя тенденцию, наблюдаемую в более короткие периоды времени; так, можно видеть, что среднее высвобождение мелоксикама между 31 и 90 сутками в присутствие 15% РУР К-30 составляло 1,74 мг; в то время как при 10% среднее значение составляло 1,21 мг, при 5% - 1,04 мг, и в отсутствие РУР К-30 - 0,68 мг (фиг. 6, белые столбцы).

2.2. Низкие дозы мелоксикама в отсутствии и в присутствии различных концентраций РУР К-30.

При более низких дозах ВЫЕЛ (1,75 г, 1,25 г) наблюдали тот же эффект РУР К-30, то есть высвобождение активного ингредиента было выше у колец, содержащих РУР К-30, увеличиваясь по мере повышения концентрации агента (фиг. 2 и 3). Кроме того, у колец с наименьшими дозами мелоксикама (1,25 мг мелоксикама) наблюдали эффект насыщения РУР К-30, как показано на Фиг. 3, где не было отчетливых различий высвобождения мелоксикама при 15% (δΕ-9) (круги) и 20% (δΕ-10) (ромбы) РУР К30.

2.3. Высокие дозы мелоксикама в отсутствие и в присутствии различных концентраций РУР К-30.

Кроме того, анализировали кольца, содержащие высокие дозы мелоксикама (3,0 г) в отсутствие (δΕ20) и в присутствии РУР К-30 (δΕ-21 и δΕ-22). В этих случаях кольца, не содержащие РУР К-30, высво- 9 027564 бождали большее количество мелоксикама (5,94 мг) в 1-4 сутки, по сравнению с тем, что наблюдали для колец с 5% (δΡ-21) и 10% РУР К-30 (δΡ-22), высвобождавших 4,55 мг и 4,96 мг (фиг. 4, серые столбцы), соответственно. Этот эффект может быть связан с большим количеством активного агента без агента, модулирующего высвобождение лекарственного средства, в сшитой структуре полимерного кольца, что делает возможным немедленное высвобождение большой массы активного ингредиента. В последующие сутки (5-30 сутки) высвобождение мелоксикама из колец также увеличивалось по мере повышения концентрации РУР К-30, составляя 2,01 мг, 2,31 мг и 2,8 мг для 0, 5 и 10% РУР К-30, соответственно (фиг. 5, серые столбцы). Сходным образом, в более продолжительные периоды времени (31-90 суток) все еще наблюдали значительное высвобождение мелоксикама из этих колец, достигавшее 1,07 мг, 1,55 мг и 2,04 мг для концентраций РУР К-300%, 5% и 10% (фиг. 6, серые столбцы).

Доза мелоксикама 3,0 г была наибольшей анализируемой дозой и, соответственно, дозой, при которой было получено наибольшее высвобождение мелоксикама, с РУР К-30 или без него. Высвобождение, наблюдаемое при 3,0 г мелоксикама без РУР К-30, было достигнуто низкой дозой мелоксикама (1,75 г) в присутствии 15% РУР К-30 (δΡ-14, табл. 3). Этот эффект показан на фиг. 7, где приведено сравнение высвобождения из колец с 1,75 г мелоксикама в отсутствие (δΡ-11) (треугольники) или в присутствие 15% (δΡ-14) РУР К-30 (квадраты) и колец, содержащих 3,0 г мелоксикама без РУР К-30 (круги).

Сходным образом, уровень высвобождения из колец, содержащих 2,25 г мелоксикама без РУР К-30, был ниже высвобождения из колец, содержащих меньшие дозы мелоксикама (1,25 г) с 20% РУР К-30 (δΡ-10), что видно на фиг. 8 и сопоставлено на фиг. 4, 5 и 6, белые столбцы (0% РУР К-30) против заштрихованных столбцов (15 и 20% РУР К-30).

2.4. Другие агенты, модифицирующие высвобождение активного ингредиента.

Кольца, содержащие мелоксикам в дозах 1,75 г и 2,25 г с 10% лактозы (δΡ-25 и δΡ-27), 15% лактозы (δΡ-26 и δΡ-28), 5% микрокристаллической целлюлозы (δΡ-29 и δΡ-31) или с 15% микрокристаллической целлюлозы (δΡ-30 и δΡ-32), высвобождали большее количество мелоксикама за короткие периоды времени, по сравнению с кольцами, содержащими мелоксикам без лактозы или без микрокристаллической целлюлозы, достигавшими тех же уровней высвобождения в более продолжительные периоды времени. На фиг. 9 показан эффект 10 и 15% лактозы, приводящий к большему высвобождению мелоксикама из колец в 1-19 сутки; но в 21-90 сутки уровни высвобождения из колец с лактозой и без нее были неразличимы.

Кольца, содержащие 2,25 г мелоксикама с 0,1% (δΡ-23) или 0,5% (δΡ-24) лаурилсульфата натрия, также высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без лаурилсульфата натрия, но только в короткие периоды времени (1-8 сутки). В 9-60 сутки различий между кольцами с агентом и без него не наблюдали, как показано на фиг. 10 для колец, содержащих 0,5% лаурилсульфата натрия, и колец без лаурилсульфата натрия.

Также анализировали более высокие концентрации δΕδ (1%), но кольца не затвердевали должным образом, поэтому их не использовали.

На основании этих результатов авторы изобретения сделали вывод, что достижение высокого высвобождения активного ингредиента, по сравнению с кольцами без агента, как в короткие периоды времени, так и в длительные периоды времени (по меньшей мере до 90 суток), возможно только с использованием РУР К-30. Сходного эффекта не было получено ни с одним из проанализированных агентов, кольца либо не затвердевали при изготовлении на стадии полимеризации, либо не демонстрировали различий высвобождения в длительные периоды времени.

Наибольшее высвобождение мелоксикама из колец, содержащих РУР К-30 в качестве агента, модулирующего высвобождение, сохранялось до 90 суток, всегда превосходя высвобождение из колец, не содержащих этого агента.

Эти результаты совершенно неожиданны, поскольку ничто не предсказывало, что кольца, содержащие РУР К-30, в отличие от всех других проанализированных агентов, будут иметь наблюдаемый профиль высвобождения.

2.5. Другие полимеры.

Анализировали кольца, образованные полимерами С и Ό (см. табл. 2, СР-10), содержащие различные дозы мелоксикама без РУР К-30. Эти кольца не могли быть использованы в качестве продукта, рекомендованного для применения у человека, из-за их физических свойств (см. табл. 8 ниже). Тем не менее, анализировали профиль высвобождения из колец, содержащих 2,25 г мелоксикама, и было обнаружено, что они высвобождают большее количество активного ингредиента во всем периоде наблюдения по сравнению с кольцами, изготовленными из полимеров А и В (фиг. 11), судя по СР-1, описанной в табл. 1.

Эти результаты показывают, что для фармацевтического продукта в форме вагинального кольца недостаточно, чтобы кольца демонстрировали профиль высвобождения ίη νίΐΓΟ с высокой и постоянной скоростью высвобождения активного агента, но, среди прочих факторов, также необходимо, чтобы они имели подходящие физические свойства для соответствия требованиям приемлемости конечного продукта.

- 10 027564

3. Физические свойства колец.

Помимо определенных требований приемлемости для пользователей и необходимых параметров высвобождения активного ингредиента для достижения тканевых уровней, позволяющих получить терапевтический эффект, вагинальные кольца, содержащие мелоксикам, должны иметь другие свойства, делающие их подходящими для интравагинального введения. В частности, кольцо должно быть гибким, чтобы пользователь мог сжать его для придания необходимой формы для введения во влагалище. Кроме того, кольцо должно иметь однородную гладкую поверхность, гладкую на ощупь, без липкости и с однородной консистенцией, то есть с определенной мягкостью для облегчения его применения.

Анализировали кольца с различными дозами мелоксикама, содержащие различные агенты, модулирующие высвобождение активного ингредиента, в различных концентрациях. В этих анализах оценивали консистенцию (твердость), гибкость, пористость, липкость и прозрачность.

Кольца, содержащие мелоксикам с РУР К-30 в качестве агента, модифицирующего высвобождение, имели разные физические свойства, в зависимости от концентрации этого агента и количества мелоксикама в кольце. Добавление РУР К-30 постепенно повышало твердость, уменьшая гибкость и повышая пористость. Кроме того, при высоких дозах РУР К-30 и мелоксикама существенно возрастала липкость колец.

Это хорошо видно в табл. 8, где указаны концентрации мелоксикама, используемые с агентом, модулирующим высвобождение активного ингредиента.

С учетом свойств, которыми должны обладать кольца для интравагинального введения, кольца с более плотной консистенцией, недостаточной прозрачностью, размерами или гибкостью, а также очевидной пористостью и липкостью, далее не использовали. Поэтому кольца, содержащие высокие концентрации мелоксикама и/или РУР К-30, то есть кольца с 3,0 г мелоксикама и 5% или 10% РУР К-30 и кольца с 2,25 г мелоксикама и 15% РУР К-30, не являются подходящими для интравагинального введения.

Другие проанализированные модификаторы высвобождения также изменяли физические свойства колец, содержащих мелоксикам. Кольца, содержащие лактозу, продемонстрировали более плотную консистенцию, то есть большую плотность, чем кольца с РУР К-30 при той же дозе мелоксикама, что видно из сравнения данных табл. 8 и табл. 9. Гибкость колец, содержащих 2,25 г мелоксикама и лактозу, была значительно меньше гибкости колец, содержащих 1,75 г мелоксикама с тем же агентом (10 или 15%). Кольца с лактозой имели высокую пористость при низком уровне прозрачности и липкости. Уже по их физическим свойствам кольца, содержащие высокие дозы мелоксикама (2,5 г) и лактозы (10 или 15%), не рекомендованы в качестве конечного продукта (табл. 9).

Таблица 8

СОСТАВ КОЛЕЦ	ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА	ОЦЕНКА
Мелоксикам (г)	Модулирующий агент	Модулирующий агент (%)	Консистенция	Прозрачность	Г ибкость	Пористость	Липкость	Рекомендация на основе физических свойств
1,25	Нет	0	+	+++	+++	-	-	Да
1,25	РУР К-30	15	++	++	++	+	+	Да
1,25	РУР К-30	20	+++	+	++	+++	+	Да
1,75	Нет	0	+	+++	+++	-	-	Да
1,75	РУР К-30	10	++	++	++	-	-	Да
1,75	РУР К-30	15	++	+	++	+++	+	Да
2,25	Нет	0	++	+++	++	-	-	Да
2,25	РУР К-30	5	++	++	++	+	+	Да
2,25	РУР К-30	10	++	+	++	+	+	Да
2,25	РУР К-30	15	+++	+	+	+++	++	Нет
3	Нет	0	++	+++	++	+	+	Да
3	РУР К-30	5	+++	++	+	+++	++	Нет
3	РУР К-30	10	+++	++	+	+++	++	Нет
2,25 (*)	Нет	0	++++	++	+	+++	++	Нет

(*) Эти вагинальные кольца были изготовлены с использованием полимера ΌΌυ 4340 согласно общей формуле 11 (РО-11), приведенной в табл. 2.

- 11 027564

Таблица 9

СОСТАВ КОЛЕЦ	ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА	ОЦЕНКА
Мелоксикам (г)	Модулирующий агент	Модулирующий агент (%)	Консистенция	Прозрачность	Г ибкость	Пористость	Липкость	Рекомендация на основе физических свойств
1,75	Лактоза	10	++	++	++	++	+	Да
1,75	Лактоза	15	+++	+	++	+++	+	Да
2,25	Лактоза	10	+++	+	+	++	+	Нет
2,25	Лактоза	15	+++	+	+	+++	+	Нет
1,75	Микрокристал- лическая целлюлоза	5	+	++	++	++	-	Да
1,75	Микрокристал- лическая целлюлоза	15	+++	+	++	++	+	Да
2,25	Микрокристал- лическая целлюлоза	5	++	++	++	+++	-	Да
2,25	Микрокристал- лическая целлюлоза	15	+++	+	+	+++	+	Нет
2,25	5Ι.5	0,1	++	++	++	+	-	Да
2,25	5Ι.5	0,5	++	+	++	+	-	Да

Консистенция, гибкость, липкость и прозрачность колец с мелоксикамом и микрокристаллической целлюлозой были подходящими для трансвагинального введения, даже при некоторой степени пористости; за исключением колец с высокими дозами мелоксикама (2,5 г) и микрокристаллической целлюлозы (15%), которые не были рекомендованы в качестве конечного продукта из-за их плотной консистенции (твердости) и высокой пористости (шероховатой поверхности) (табл. 9).

Также анализировали кольца, содержащие 2,25 г мелоксикама и 0,1% или 0,5% лаурилсульфата натрия (ЗЬЗ). В обоих случаях кольца имели хорошие физические свойства (табл. 9), поэтому при рассмотрении только этих параметров они могут быть рекомендованы в качестве конечного продукта.

Кроме того, альтернативные полимеры, используемые для изготовления колец (полимеры С и Ό, как определено в табл. 2), также влияли на их физические свойства. В процессе изготовления при введении в формы было отмечено, что смесь, содержащая эти полимеры, была значительно более плотной и вязкой, чем смеси с другими полимерами (полимерами А и В), затрудняя введение и заполнение форм, поскольку для этого было необходимо оказывать давление. Кольца полимеризовались (затвердевали), но были очень ригидными, твердыми и менее гибкими, что затрудняло их сгибание, имитирующее интравагинальное введение. Поэтому из-за их плотной консистенции (твердости), недостаточной гибкости, определенной пористости и липкости (табл. 8) эти кольца не являются подходящими в качестве конечного продукта.

4. Исследования высвобождения мелоксикама ΐη νίνο.

Для оценки вагинального высвобождения и всасывания мелоксикама ΐη νίνο, 3 вагинальных кольца разного состава вводили шести здоровым добровольцам женского пола в возрасте от 28 до 42 лет с регулярным менструальным циклом продолжительностью 28-32 дня. После введения колец, содержащих мелоксикам с модулирующими агентом или без него, измеряли уровни активного агента в плазме и эндометрии.

Кольца, использованные в этом исследовании, содержали: 1) 1,75 г мелоксикама без модулирующего агента; 2) 2,25 г мелоксикама без модулирующего агента; 3) 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30. Каждое из этих колец вводили двум добровольцам. Эти дозы активного и модулирующего агентов были выбраны для исследований ΐη νίνο, поскольку в исследованиях высвобождения ΐη νίίτο было показано значимое различие между ними по высвобожденному количеству мелоксикама на протяжении всего периода наблюдения (1-90 сутки), а также с учетом отличных физических свойств соответствующих колец. Все это позволило рекомендовать их в качестве потенциальных конечных продуктов.

Женщины устанавливали вагинальные кольца на 5 день их менструального цикла, при этом за первый день принимали день начала кровотечения. В следующие моменты времени от каждого волонтера получали образцы крови (часы после введения кольца): 4, 6, 8, 10, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 204, 372, 540 и 708. Также проводили биопсию эндометрия через 4 и 36 ч после введения и затем на 9 (204 ч), 16 (372 ч), 23 (540 ч) и 30 (708 ч) сутки. Все добровольцы извлекали кольцо в начале следующего менструального цикла (при начале кровотечения, на 23-27 сутки) и вводили его снова на 5 день второго цикла.

Эффект вагинального кольца с мелоксикамом на менструальный цикл женщин значительно отличается от колец с гормональными контрацептивами. Извлечение гормональных колец, имеющихся в продаже, приводит к резкому снижению уровней эстрогенов и прогестинов, вызывая фармакологическую менструацию из-за недостатка гормонов. В отличие от этого, кольцо с мелоксикамом извлекают при

- 12 027564 спонтанном и физиологическом начале следующего менструального периода без влияния на гормоны. Кроме того, пользователю не обязательно помнить время извлечения кольца с мелоксикамом, поскольку первый день ее менструального цикла (первый день кровотечения) указывает, что пришло время извлечь кольцо для повторного введения того же кольца или нового кольца на 5 день этого цикла.

На фиг. 12 показаны уровни мелоксикама в плазме и эндометрии, полученные после введения колец с 1,75 г мелоксикама без модулирующего агента. Количество мелоксикама в плазме было очень небольшим (круги), и максимальное полученное значение составило лишь около 0,08 г/мл. Это хорошо видно во вставке на фиг. 12, соответствующей продолжению оси ΟΥ. В отличие от этого, уровни мелоксикама в ткани были значительно выше (квадраты), достигая значений, близких к 5 мкг/г ткани. Через 36 ч после введения кольца как в плазме, так и в эндометрии наблюдали постоянный уровень высвобождения мелоксикама, достигавший значений 0,06 мкг/мл (плазма) и 3,5 мкг/г ткани (эндометрий). Такое положение сохранялось до последних суток забора образцов (30 (708 ч) и 23 (540 ч) суток для плазмы и ткани соответственно). Провести биопсию эндометрия на 30 сутки было невозможно, поскольку у большинства женщин были первые дни их второго цикла и кровотечение. Как указано выше, добровольцы извлекали кольцо в начале кровотечения этого второго цикла. Добровольцы использовали интравагинальное кольцо на протяжении периода продолжительностью 1-3 месяца и сообщали о простоте введения и простоте извлечения. Даже женщины, использовавшие его 3 месяца, сообщали, что они могли извлечь его в начале следующего периода после его первого введения и вводили его повторно в конце менструации (заданной предварительно как 5 день) для продолжения терапии.

Уровни мелоксикама в эндометрии, полученные после введения колец, содержащих 1,75 г мелоксикама и 15% РУР К-30, были выше, чем при использовании колец с РУР К-30. Этот эффект хорошо виден на фиг. 13. При введении колец, содержащих модулирующий агент, количество мелоксикама в образцах было в среднем в 2,4 раза больше (треугольники), чем при использовании колец без модулирующего агента (квадраты). Более того, кольца, содержащие 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30 (треугольники) индуцировали в 2,1 раза большее среднее повышение, чем кольца, содержащие 2,25 г мелоксикама без модулирующего агента (перекрестия). Эти результаты указывают на пик уровней мелоксикама в эндометрии через 4 ч после введения вагинального кольца. Вероятно, это не является точным временем пика, поскольку определить точное время было невозможно из-за небольшого числа возможных биопсий эндометрия, полученных от женщин. В любом случае, полученные результаты позволяют сделать вывод, что количество мелоксикама, достигающее эндометриальной ткани, было значительно больше при использовании вагинальных колец, содержащих РУР К-30, чем при использовании колец, не содержащих этот агент, как в случае колец с 1,75, так и в случае колец с 2,25 г мелоксикама. Эти результаты нельзя было предсказать на основании анализов высвобождения ίη νίίτο (см. фиг. 5), поскольку, несмотря на то, что высвобождение мелоксикама ίη νίίτο в 5-30 сутки для колец, содержащих 1,75 г мелоксикама с 15% РУР К-30, по сравнению с кольцами без этого агента, было в среднем в 2,2 раза больше (против 2,4 раза в эндометрии), оно превышало высвобождение из колец, содержащих 2,25 г мелоксикама без РУР К-30, лишь в 1,61 раза (против 2,1 раза в эндометрии, фиг. 13). Т.е. кольца с 1,75 г мелоксикама с РУР К-30 обеспечивают значительно более высокие уровни мелоксикама в эндометрии, чем можно было предсказать, по сравнению с кольцами без РУР с более высокими дозами мелоксикама.

Измеряемые уровни мелоксикама в плазме изменялись не так, как в эндометриальной ткани. Как показано на фиг. 14, несмотря на то, что для колец, содержащих модифицирующий агент РУР К-30 при дозе мелоксикама 1,75 г уровни, определенные в плазме, были выше (перекрестия против кругов); наблюдаемое количество мелоксикама в плазме, по сравнению с кольцами без РУР К-30 с той же дозой мелоксикама (1,75 г), было увеличено всего в 1,1 раза. Результаты высвобождения ίη νίίτο (фиг. 5, столбцы с точечной штриховкой) продемонстрировали различия между этими двумя типами колец в 1,61 раза. Наоборот, учитывая характер высвобождения ίη νίίτο (фиг. 5, 15% РУР К-30, заштрихованный столбец, против 0% РУР К-30, белый столбец), предполагаемые уровни в плазме для колец с 1,75 г мелоксикама и 15% РУР К-30 могли быть в 2,2 раза выше, по сравнению с кольцами, содержащими более высокие дозы мелоксикама (2,25 г) без модифицирующего агента; но эффект на уровни в плазме был обратным, поскольку для колец, содержащих 2,25 г мелоксикама, они были выше (в 1,83 раза), чем для колец с 1,75 г мелоксикама и 15% РУР К-30 (фиг. 14, треугольники против перекрестий).

Эти результаты совершенно неожиданны и непредсказуемы, поскольку при высвобождении ίη νίίτο было отмечено увеличение высвобождения мелоксикама в присутствии РУР-К30, зависевшее от концентрации этого агента в кольцах. Это не позволило авторам изобретения заключить, что ίη νίνο, будет получена более высокая концентрация мелоксикама в ткани без повышения концентрации лекарственного средства в плазме. Также нельзя было предвидеть, что высокие концентрации мелоксикама в кольцах без модифицирующего агента могут повысить уровни лекарственного средства в плазме значительно сильнее, чем при использовании колец с РУР К-30; вместо этого на тканевом уровне была продемонстрирована обратная тенденция, то есть более высокая концентрация мелоксикама при использовании колец, содержащих РУР К-30, чем без этого агента, даже когда кольцо содержит более высокую дозу этого лекарственного средства.

Исходя из результатов высвобождения ίη νίίτο, ожидали, что при одинаковой концентрации мело- 13 027564 ксикама кольца с РУР К-30 обеспечат более высокую концентрацию мелоксикама, чем кольца без РУР К-30, как на уровне плазмы, так и на уровне эндометрия, но были получены неожиданные результаты, демонстрирующие, что использование колец, содержащих РУР К-30, приводит к повышению уровней лекарственного средства в ткани ΐη зйи, не оказывая влияния на концентрации в плазме.

При увеличении количества мелоксикама в кольцах (без добавления РУР К-30) для получения более высоких концентраций в эндометрии концентрация лекарственного средства в плазме также будет возрастать (фиг. 14). Таким образом, для достижения более высокой концентрации в ткани без аналогичного влияния на концентрацию в плазме достаточно включать в кольцо мелоксикам вместе с РУР, не повышая дозу мелоксикама в кольце (фиг. 13).

Пероральное введение 7,5 мг мелоксикама в форме таблеток приводит к максимальным концентрациям в плазме 1,05 мкг/мл через 4,9 ч (БаЬе1 МОВ1С®, онлайн-публикация: ййр://^^^.ассе88ба1а.£ба.доу/бгид8а1£ба_бос8/1аЬе1/2011/0209388021,02153080091Ь1.рб1). Пероральный прием таблеток в дозе 15 мг у женщин более старшего возраста приводит к концентрациям 3,2 мкг/мл через 6 ч. В настоящем изобретении, при введении интравагинальных колец, содержащих 1,75 г мелоксикама и 15% РУР К-30, максимальная концентрация в плазме 0,085 г/мл была достигнута через 8 ч. Такие очень низкие системные уровни мелоксикама (примерно в 12-37 раз ниже, чем при пероральном приеме) делают введение вагинальных колец безопасным, благодаря значительному снижению вероятности развития побочных эффектов, типичных для ингибиторов СОХ-2, таких как мелоксикам. Следует отметить, что введение вагинального кольца позволяет избежать известных желудочно-кишечных эффектов мелоксикама и необходимости ежедневного введения, поскольку его достаточно вводить один раз в месяц или один раз в два или три месяца.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Вагинальное кольцо с пролонгированным высвобождением, содержащее композицию, где указанная композиция содержит следующие компоненты: (а) мелоксикам в количестве от 10 до 30 мас.%, (б) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К-30 в качестве агента, модулирующего высвобождение мелоксикама, (в) от 51 до 75 мас.% первого полимера, состоящего из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, и (г) от 7 до 10 мас.% второго полимера, состоящего из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, где все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции.
2. Применение вагинального кольца, содержащего композицию, по п.1 в качестве контрацептива для постоянного использования.
3. Применение вагинального кольца, содержащего композицию, по п.1 в качестве контрацептива для введения один раз в месяц.