EA024893B1

EA024893B1 - БЕНЗО[b][1,4]ОКСАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К КАЛЬЦИЮ РЕЦЕПТОРОВ

Info

Publication number: EA024893B1
Application number: EA201370205A
Authority: EA
Inventors: Маноджкумар Рампрасад Шукла; Сарде Гангарам Анкуш; Пашпуте Дилип Випул; Маджид Башир Сайед; Махадео Бхаскар Трьямбаке; Четан Санджай Павар; Ганеш Навинчандра Готе; Санджеев Анант Кулкарни; Венката П. Палле; Раджендер Кумар Камбодж
Original assignee: Люпин Атлантис Холдингс Са
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2016-10-31
Also published as: CA2829466A1; KR20140051846A; EP2686306A1; SG193331A1; AU2012232706B2; JP6033835B2; US20140018358A1; BR112013023914A2; AU2012232706A1; IL228461A0; JP2014510097A; MX2013010670A; NZ616676A; EA024893B9; AP2013007153A0; ZA201306837B; WO2012127388A1; US9464063B2; CN103459377B; PH12013501899A1

Abstract

Соединения формулы (I) и способы их получения, которые применимы для лечения, контроля и/или облегчения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR). Способы лечения, контроля и/или облегчения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR), соединением формулы (I)

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным гетероциклическим соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для лечения, контроля и/или снижения тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (Са8К). Настоящее изобретение также относится к способам лечения, контроля и/или снижения тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (Са8К). Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Предпосылки изобретения

Са²'. как известно, является внутриклеточным вторичным мессенджером с молекулярной идентификацией внеклеточного чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), кроме того, было открыто, что Са²' также может функционировать как мессенджер вне клеток. Информация о локальных изменениях внеклеточной концентрации Са²' передается внутрь клеток различных типов посредством этого уникального рецептора.

Чувствительный к кальцию рецептор (Са8К) представляет собой связанный с О-белком рецептор (ОРСК), который передает сигнал посредством активации фосфолипазы С с повышением уровней инозита 1,4,5-трифосфата и питозольного кальция. Са8К принадлежит подсемейству С суперсемейства ОРСК. Структурно Са8К обладает крайне большим аминоконцевым внеклеточным доменом (ЕСИ) (приблизительно 600 аминокислот), признаком, который является общим для всех членов семейства С ОРСК.

У млекопитающих экспрессия Са8К достаточно распространена и ее присутствие в паращитовидной железе играет важную роль в секреции паращитовидного гормона (РТН). Снижение кальция в сыворотке крови приводит к секреции РТН. Следовательно, секреция РТН приводит к сохранению Са²' в сыворотке крови путем увеличения почечной задержки и кишечной абсорбции Са²'. Это происходит непосредственно путем индуцированного РТН синтеза активного метаболита витамина И - 25дигидроксивитамина И. К тому же, прерывистое действие РТН анаболически влияет на развитие кости, а его устойчивые уровни могут привести к катаболическим эффектам, при которых кости разрушаются, высвобождая Са²⁺, как в случае остеопороза. Все эти системы сводятся к поддержанию исходного уровня Са^2' в сыворотке крови, и это включает жесткую регуляцию между РТН сыворотки крови и внеклеточным кальцием, которая опосредована заметным рецептором Са8К.

При состояниях, таких как первичный и вторичный гиперпаратиреоз, наблюдается избыточная секреция паратиреоидного гормона из-за гиперплазии желез. Самым распространенным случаем первичного гиперпаратиреоза (РНРТ) является паратиреоидная аденома, возникающая в результате клональных мутаций (~97%), и ассоциированная гиперкальцемия. В случае вторичного гиперпаратиреоза (8НРТ) это наиболее часто наблюдается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Почки не в состоянии превращать достаточно витамина И в его активную форму, а также не в состоянии в достаточной степени выделять фосфор. При избытке фосфора еще больше истощается кальций в сыворотке крови с образованием фосфата кальция (почечных камней), что приводит к гипокальцемии.

Небольшие молекулы, которые являются положительными аллостерическими модуляторами, называемыми кальцимиметиками, модулируют и улучшают чувствительность рецепторов к уже существующей среде внеклеточного ионного кальция. В конечном итоге, это приведет к снижению уровней РТН в плазме, что, таким образом, улучшит состояния гиперпаратиреоза, гомеостаз кальция и метаболизм кости.

В заявках И8 2011/0028452, АО 2010/150837, АО 2010/136037, АО 2010/042642, АО 2010/038895, АО 2009/065406, АО 2008/059854, АО 2006/123725, АО 2004/106280, АО 2004/069793, АО 2002/012181 и И8 2003/0199497 раскрываются соединения, родственные чувствительным к кальцию рецепторам (Са8К), для лечения различных заболеваний, опосредованных Са8К. А также 1. Мей. Сйет. (2006), 49, 5119-5128, раскрывает соединения, родственные чувствительным к кальцию рецепторам (Са8К).

- 1 024893

Краткое описание изобретения

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы (I) где О представляет собой

Ка выбран из водорода;

К_ь представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил; или

К_а и К_ь, присоединяясь вместе к одному и тому же атому углерода, образуют С(О) или С(8); при условии, что

Ь выбран из связи, -(СК_сКа)_т и -С(О)-; кольцо А представляет собой (С₆-С₁₀)арил;

К_с и К_а представляют собой водород;

X выбран из связи, -(СК_еК_г)_т, -О-, -О(СК_еК_г)_т-, -(СК_еК_г)_тО-, -С(О)(СК_еК_г)_т-, -С(О)МК₇-, -С(О)ЫК₇(СК_еК_г)_т-, -(С₃-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₃-С₆)циклоалкилена-;

К_е и К_£, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С1-С₆)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С₃-С1₂)циклоалкила; или

К_е и К_£ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо;

К₁ представляет собой -ОК₆ или -МК₇К₈;

К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С₁₄)арил;

К₃ и К₄ представляют собой водород;

К₅ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)галогеналкил;

Кб независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила и замещенного или незамещенного (С₁-С₆)галогеналкила;

К₇ и К₈, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила и замещенного или незамещенного (С₃С12)циклоалкила;

К₉ независимо выбран из галогена или замещенного или незамещенного (С₁ -С₆)алкила;

К₁₀, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С1С₆)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(С₁-С₆)алкила, -ОКб, -С(О)К₆, -МК₇К₈, -\К С(О)К... -3(О)о-2К_ь -3(О)4К 1К и -\К >|О4;

где заместители в алкиле, циклоалкиле, циклоалкилене, галогеналкиле, гидроксиалкиле являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, (С₁-С₆)алкила, (С₁С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеналкокси и (С₃-С₆)циклоалкила;

т представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 3 включительно; η представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 2 включительно; р представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; д представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; и/или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (II)

- 2 024893 где Ь выбран из связи, -(СК_сК_|)_т и -С(О)-;

К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С_б-С₁₄)арил, где (С_б-С₁₄)арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;

Кс, К_а, X, К!, К₉, К₁₀, т, р и с.| определены в формуле (I), или их фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (III)

где Ь выбран из связи, -(СК_сК|)_т и -С(О)-;

К_с Ка, X, К₁, К₉, К₁₀, т, р и с.| определены в формуле (I), или их фармацевтически приемлемая соль.

Следует учитывать, что соединения формул (I), (II) и (III) структурно охватывают все таутомеры, энантиомеры и диастереомеры, включая изотопы, где это применимо, и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предположены из химической структуры класса, описанного в настоящем документе.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением, изложенные ниже, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящих изобретений будут очевидны из описания и формулы изобретения.

Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых Ь выбран из связи или -(СК_сК_а)_т, -С(О)-, -С(8)-, -δ(Ο)₂-, -8(О)₂-ИК₇ и -С(О)О-.

Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых X выбран из связи, -(СК_еК_£)_т, -О-, -О(СК_еК_£)_т-, -(СК_еК_£)_тО-, -С(О)(СК_еК_£)_т-, -С(О)ИК₇-, -С(О)ЫК₇(СК_еК_£)_т-, -(С₃-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₃-С₆)циклоалкилена-; где К_е и К_£ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила и замещенного или незамещенного (С₁-С₁₂)циклоалкила; или К_е и К_£ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; т равняется 1 или 2.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых К1 представляет собой -ОК6, где К6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых К₁ представляет собой -ИК₇К₈, где К₇ и К₈ представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный (С₃-С₆)циклоалкил.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых К₉ выбран из галогена, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила; Кб выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С_б)алкила и замещенного или незамещенного (С₁С_б)галогеналкила; К₇ и К₈ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С₁С_б)алкила или замещенного или незамещенного (С₁-С_б)циклоалкила; с.| равняется 0-2.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), где К10, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, нитро, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С_б)алкила, замещенного или незамещенного (С₁С_б)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(С₁-С_б)алкила, -ОК_б, -С(О)К_б, -ИК₇К₈, -ИК₇С(О)К_б, -§(О)_0-2К_б, -§(О)₂ИК₇К₈ и -МК₇§(О)₂Кб; Кб выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С_б)алкила и замещенного или незамещенного (С₁-С_б)галогеналкила; К₇ и К₈ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С_б)алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С_б)циклоалкила; р равняется 0-2.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил, где заместителей один или несколько, одинаковых или разных и независимо выбранных из галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси или замещенного или незамещенного галогеналкокси.

- 3 024893

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых О мещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил; Ь выбран из связи, -(СК_сК₄)_т и -С(О)-; кольцо А представляет собой (С₁-С₆)арил; К_с и К,| представляют собой водород; X выбран из связи, -(СК_еК_£)_т, -О-,

-О(СКеК_г)_т-, -(СКеК_г)тО-, -С(О)(СК^)т-, -С(О)1ХК7-, -С(О)\К (СКК+..-. -(С1-Сб)циклоалкилена- и -О(С₁-С₆)циклоалкилена-; Ке и К_£, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С1-С6)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С1С₆)циклоалкила; или Ке и К_£ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; К₁ представляет собой -ОК₆ или -ΝΚ₇Κ₈; К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С₁₀)арил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)алкокси и (С₁-С₆)галогеналкокси; К₃ и Кд представляют собой водород; К₅ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)галогеналкил; К6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил и замещенный или незамещенный (С₁-С₆)галогеналкил; К₇ и К₈ представляют собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил; К₉ независимо представляет собой галоген, или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил; К₁₀, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₁С₆)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокс(С₁-С₆)иалкила, -ОК5, -С(О)К₆, -ИК-уКв, -NΚ₇С(О)Κ₆, -§(О)_0-2К₆, ^(О)₂Ж₇К₈ и -ИК^О)^; т равняется 1-3; η равняется 1-3; р равняется 0-3; с] равняется 0-2, или их фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых соединения применяются в виде либо свободного основания, либо фармацевтически приемлемой соли.

Ниже представлены типичные соединения, которые являются исключительно иллюстративными и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.

Метил-4-(2-((((7?)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоата гидрохлорид;

метил-4-(2-((((7()- 1-(нафтален-1 -ил )этил)амино )метил )-2Я-бензо[6] [ 1,4]оксазин4-(377)-ил)бензоата гидрохлорид;

метил-3-(2-((((7()-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7>][1,4]оксазин-4-(37У)-ил)бензоата гидрохлорид;

метил-3-(2-((((7()- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[7>] [ 1,4]оксазин4-(377)-ил)бензоата гидрохлорид;

4-(2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)бензойная кислота;

4-(2-((((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[7'] [ 1,4]оксазин-4-(377)ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

4-(2-((((7()- 1-(3-метоксифенил )этил)амино)метил)-2Н-бензо[/>][1,4]оксазин-4(377)-ил)-Я,Я-диметилбензамид;

Я,Я-диметил-4-(2-((((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил )ам и но)метил)-2 Нбензо [ί>][ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензамид;

3-(2-((((7()-1-(3-метоксифенил )этил)амино)метил)-2Я-бензо[7?][1,4]оксазин-4(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

- 4 024893 метил-3-(3-(2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенил)пропаноат;

метил-3-(4-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Лбензо[/?][ 1,4]оксазин-4-(ЗД)-ил)фенил)пропаноат;

метил-2-(3-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[£>][ 1,4]оксазин-4-(ЗД)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-фтор-5-(2-((((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Дбензо[£>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-(2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амнно)метил)-2//-бензо[й][ 1,4]оксазин4-( ЗН)-ил )бензоат;

метил-3 -мето кси-5 -(2-((( (7?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-4-мето кси-3 -(2-(( ((А)-1 -(нафтален- 1-ил )этил)амино)метил)-2 Дбензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-метокси-3-(2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

2-хлор-5-(2-((((7?)-1 -(нафтален-1-ил )этил)амино)метил)-2Я-бензо[0] [ 1,4]оксазин4-( ЗЯ)-ил (бензоат;

метил-2-метил-3-(2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Дбензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗД)-ил)бензоат;

метил-2-(2-метил-4-(2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино)метил)-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)ацетат;

метил-5-(2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин4-( ЗЯ)-ил)-2-(трифторметил (бензоат;

метил-3-метил-5-((К.)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил (амино (метил )-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

этил-2,6-диметил-3-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Дбензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-4-(2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил )ам ино)метил)-2Д-бензо[6][ 1,4]оксазин4-(ЗЯ)-ил)-2-(трифторметил)бензоат;

этил-2-метил-5-(2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино)метил)-2Ябензо[£>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоата гидрохлорид;

- 5 024893 метил-2-гидрокси-5-(2-((((/?)- 1-(нафтален-1 -ил )этил)амино)метил )-2//бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)бензоат;

метил-2-метокси-5-(2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)бензоат;

метил-2-изопропил-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-(3-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1Д]оксазин-4-(3//)-ил)фенил)ацетат;

метил-2-метил-5-(2-((((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Нбензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)бензоат;

-фтор-5 -(2-((((//)-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино)метил )-2//-бензо[/>] [ 1,4]оксазин4-(3//)-ил)бензоат;

метил-2-(4-(2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-метил-4-(2-((((/?)-1-( нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2//бензо[й][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)бензоат;

метил-2-(2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2//6ензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-метил-2-(2-метил-5-(2-((((/?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил )-2//бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)фенокси)пропаноат;

метил-3-(2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил )-2//бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)фенил)пропаноат;

метил-2-фтор-3-(2-((((/?)-1-(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(3//)-ил)бензоат;

- 6 024893 метил-5-(2-((((7)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)-2-метилбензоат;

метил-2-метил-5-(2-((((7)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-3 -оксо-2Ябензо[7][1,4]оксазин-4-(3/7)-ил)бензоат;

3- (2-((((7)-1-( нафтален- 1-ил )этил)амино)метил )-2Я-бензо|7|| 1,4]оксазин-4-( ЗН)· ил (бензойной кислоты гидрохлорид;

4- (2-((((7)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)-Я-метилбензамид;

Я-метил-4-(2-((((7)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-( ЗЯ)-ил (бензамид;

3-(2-((((7)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[7][ 1,4]оксазин-4(37/)-ил)-Я-метил бензамид;

Я-метил-3-(2-((((7)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензамид;

3-(2-((((7)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)-Я,Я-диметилбензамида гидрохлорид;

Я,Я-диметил-3-(2-((((7)-1-(нафтален-1-ил (этил)амино (метил )-2Ябензо[/?][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензамида гидрохлорид;

-(4-(2-((((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)фенил)пропановая кислота;

2-(4-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2-(3-(2-((((7)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

- 7 024893

2-фтор-5-(2-((((й)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2#-6ензо [Ζ>] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

5- (2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид;

2- (2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

3- метокси-5-(2-((((й)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

4- метокси-3-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/)][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

метил-4-метокси-3-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/’][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоата гидрохлорид;

2-метокси-3-(2-((((Л)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-3-(2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/)][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2- (2-метил-4-(2-((((7?)- 1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Нбензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

5- (2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[£][1,4]оксазин-4-(ЗЛ)ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид;

3- чстил-5-(2-(( ((/?)-1 -(нафтален-1-ил )этил)амино)метил )-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2,6-диметил-3-(2-((((Л)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

- 8 024893

4-(2-((((7/)-1 -( нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо|7>] [ 1,4]оксазин-4-( ЗН)ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-изопропил-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Нбензо[Ъ][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-гидрокси-5-(2-((((7/)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метокси-5-(2-((((7/)-1-( нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил(бензойной кислоты гидрохлорид;

-(3-(2-((((7/)-1 -(нафтален- 1-ил(этил)амино(метил(-2Я-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;

2-(3-(2-((((7/)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[(>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорид;

2,6-диметил-3-(2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ъ][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил (бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-5-(2-((((7/)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[£][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

-фтор-5 -(2-((((7/)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-4-(2-((((7/)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[£>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-З -(2-((((Е.)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо [Ь][ 1,4]оксазин4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-хлор-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин4-( ЗЯ)-ил (бензойной кислоты гидрохлорид;

- 9 024893

2-(2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Я6ензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2- метил-2-(2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил )этил)амино)метил )-2//бензо[/][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)пропановой кислоты гидрохлорид;

3- (2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;

2- (2-метил-5-(2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорид;

метил-2-метил-5-(2-(2-(((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил (бензоат;

метил-3-((2-((((//)-1-( нафтален-1 -ил )этил )амино)метил)-2Я-бензо[/>] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)метил)бензоат;

3- ((2-((((//)-1-( нафтален-1-ил )этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)· ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид;

метил-5-(7-фтор-2-((((//)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)-2-метилбензоат;

5- (7-фтор-2-((((//)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Я-бензо[/>] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид;

метил-2-метил-5-(2-метил-2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Ябензо|А|| 1.4|оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

2-метил-5-(2-метил-2-((((//)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-5-(2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-3 -оксо-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил (бензойной кислоты гидрохлорид;

- 10 024893 метил-2-метил-5-(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябе нз о [ /> ] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-3-(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)а м и но)этил)-2Я-бензо [/>] [ 1,4 ]оксазин4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-метил-4-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-5-(2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2#-бензо[/>][1,4]оксазин·

4-(ЗЯ)-ил)-2-(трифторметил)бензоат;

метил-2-(2-метил- 5-(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Нбепзо[/>] [ 1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-изопропил-5-(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино )этил )-2/7бензо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-(3-(2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси )ацетат;

метил-3-(4-(2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябе 113о[/>] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенил)пропаноат;

метил-2-метил-З -(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябснзо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-метокси-5-(2-(2-(((/()- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-гидрокси-5-(2-(2-(((/()-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>] [1,4] оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-(4-(2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенил)ацетат;

- 11 024893 метил-2-(2-метил-4-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Я6епзо[7] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил )фенокси)ацетат;

метил-4-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[7>][ 1,4]оксазин4-( ЗЯ)-ил (бензоат;

метил-2-(4-(2-(2-(((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[7] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2,6-диметил-3 -(2-(2-(((70-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[7>] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоат;

метил-3-(3-(2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2//бензо[й] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенил)пропаноат;

метил-3-метил-5-(2-(2-(((7?)-1-( нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я6ензо[7] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоат;

метил-2-фтор-5-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[7>] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоат;

метил-4-метил-3-(2-(2-(((7?)-1-( нафтален-1 -ил )этил)амино)этил )-27/бензо[7] [ 1,4]оксазин-4-( 37/)-ил)бензоат;

метил-2-(2-фтор-3-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этнл)-2Ябензо[й] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенокси)ацетат;

этил-2-(2-фтор-5-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Я6ензо[7] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-фтор-3-(2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[0] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоат;

метил-2-(4-фтор-3-(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этнл)-2Ябензо[7] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенокси)ацетат;

- 12 024893 метил-3-фтор-5-(2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-27/бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗН)-ил)бензоат;

этил-2-(3-фтор-5-(2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2//бензо[6] [ 1,4]оксазин-4-( 3#)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(((Л)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2/7бензо[0][1,4]оксазин-4-(3#)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

метил-5-(7-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2/7бензо[й] [ 1,4]оксазин-4-(37У)-ил)-2-метилбензоат;

метил-5-(8-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)-2-метил бензоат;

метил-3-(8-фтор-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензоат;

метил-2-(4-(8-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино)этил )-2Нбензо[6] [ 1,4]оксазин-4-(3#)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-(3-(8-фтор-2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[0] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-(4-(7-фтор-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил )-2Нбензо[£] [ 1,4]оксазин-4-(3#)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-(3-(7-фтор-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил )-27/бензоВД [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-фтор-5-(7-фтор-2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Нбензо[/’] [ 1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензоат;

метил-5-(7-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2ЯбензоВД [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)-2-метил бензоат;

- 13 024893 метил-5-(6-фтор-2-(2-(((А(-1-(нафтален-1-ил(этил(амино(этил(-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил(-2-метил бензоат;

метил-3-(6-фтор-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил(амино)этил(-2Ябензо[6] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил(бензоат;

метил-2-(4-(6-фтор-2-(2-(((/?(-1 -(нафтален-1 -ил)этил )амино)этил )-2Нбензо[Ь] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил(фенокси )ацетат;

метил-2-(4-(6-фтор-2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил(амино)этил(-2Ябензо[Л] [ 1,4]оксазин-4-( ЗЯ(-ил)фенокси(ацетат;

метил-2-(3-(6-фтор-2-(2-(((7?(-1-(нафтален-1-ил)этил)амино(этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)ацетат;

метил-2-фтор-5 -(6-фтор-2-(2-(((й(-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(этил)-2Ябензо[/>] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил (бензоат;

метил-2-фтор-5 -(5-фтор-2-(2-(((А(-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6] [ 1,4]оксазин-4-( ЗЯ)-ил )бензоат;

метил-2-(3-(5-фтор-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-ил(фенокси)ацетат;

метил-2-(4-(5-фтор-2-(2-(((й(-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6] [ 1,4]оксазин-4-( ЗЯ)-ил (фенокси (ацетат;

2-метил-5-(2-(2-(((А(-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(этил(-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(3/7)-ил(бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-4-(2-(2-(((А(-1-(нафтален-1-ил(этил)амино(этил(-2Нбензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

5-(2-(2-(((7?(-1 -(нафтален-1 -ил (этил )амино(этил(-2Я-бензо[й] [ 1,4]оксазин-4-( ЗН)· ил(-2-(трифторметил(бензойной кислоты гидрохлорид;

- 14 024893

2-(2-метил-5-(2-(2-(((7()-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2-изо пропил-5 -(2-(2-(((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2- (3 -(2-(2-(((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2#-бензо[/>] [ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

3- (4-(2-(2-(((7()-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-277-бензо[7>] [ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;

2-метил-3-(2-(2-(((7()- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-277бензо[7>][1.,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метокси-5-(2-(2-(((7()-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[7>][1,4]оксазин-4-(37/)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-гидрокси-5-(2-(2-(((й)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-277бензо[7][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(4-(2-(2-(((7()-1-( нафтален-1-ил)этил )амино)этил )-277-бензо[7>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорид;

2- (2-метил-4-(2-(2-(((7()-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

4- (2-(2-(((7()-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [/>][ 1,4 ]оксазин-4-(377)· ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

3- (2-(2-(((7()-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-277-бензо [/>][ 1,4]оксазин-4-( 377)· ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(4-(2-(2-(((7()-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-27/-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

- 15 024893

2,6-диметил-3-(2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

3- (3 -(2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [ Λ] [ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;

2-метил-5-(2-метил-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(3#)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

- метил-5-( 2-( 2-( ((/?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[£][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-5 -(2-(2-(((.^)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

4-метил-3-(2-(2-(((А)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(2-фтор-3-(2-(2-(((Л)-1-(нафтален-1-ил )этил)амино)э тил)-2Ябензо[/)][1.4]оксазин-4-(ЗЯ)-и_т)фенокси (уксусной кислоты гидрохлорид;

2-(2-ψι ор-5-(2-( 2-((( Λ')-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-З -(2-(2-(((7?)- 1-(нафтален-1 -ил )этил)ам ино)этил)-2Я-бе нзо[/>] [ 1,4]оксазин4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(4-фтор-3-(2-(2-(((й)-1-(нафтален-1-ил )этил)амино)э тил)-2Ябензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

-фтор-5 -(2-(2-(((^)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[&] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

5- (8-фтор-2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин· 4-(ЗЯ)-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид;

- 16 024893

3- ( 8-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [/>] [ 1,4]оксазин4- (3//)^_ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(4-(7-фтор-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2-(3 -(7-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/’][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

5- ( 7-фтор-2-(2-((( Λ¹)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [Ζ>] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид;

2-(4-(8-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2 Нбензо[Ъ][ 1,4]оксазин-4-(3#)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2- ( 3 -(8-фтор-2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я6ензо[/’][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

5- (6-фтор-2-(2-(((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [/>] [ I,4]оксазин4-(?Я)-ил)-2-мет11лбс изо иной кислоты гидрохлорид;

3- (6-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо [Λ] [ 1,4]оксазин4- (ЗЯ)-ил)бензойная кислота;

2-(4-(6-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусная кислота;

2-(3 -(6-фтор-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-5-(5-фтор-2-(2-(((А^,|-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[0][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-(3 -(5-φτορ-2-(2-(((Α)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этнл)-2Ябензо[£][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

- 17 024893

2-(4-(5-фтор-2-(2-(((7/)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;

метил-2-метил-5-((2-(2-(((7/)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й] [ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)метил)бензоат;

метил-2-метил-3-((2-(2-(((7/)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[/’] [ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)метил)бензоат;

метил-3-((2-(2-(((7/)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2#-бензо[6][ 1,4]оксазин4-( 377)-ил)метил)бензоат;

метил-4-((2-(2-(((7/)-1 -(нафтален- 1-гг1)этил)амино)этил)-277-бензо[7][ 1,4]оксазин4-(377)-ил)метил)бензоат;

2-метил-5-((2-(2-(((7/)-1-(нафтален-1-ил )этил)амино)этил )-277бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(377)-ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2- метил-3-((2-(2-(((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-277бензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(377)-ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид;

3- ((2-(2-(((7/)- 1-(нафтален- 1-ил )этил)амино)этил)-277-бензо[7>][1,4]оксазин-4(377)-ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид;

4- ((2-(2-(((7/)- 1-(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-277-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4(377)-ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-метил-5-(2-(2-(((₁$)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[7>][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-5-(6-фтор-2-(2-(((7/)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-277бензо[6][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

2-фтор-5-(7-фтор-2-(2-(((7/)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(377)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (I), применимое в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляторами чувствительного к кальцию рецептора (СаЗК).

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляции чувствительного к кальцию рецептора (СаЗК), содержащая одно или несколько соединений формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция соединения формулы (I), применимая в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляторами чувствительного к кальцию рецептора (СаЗК), у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в терапевтически эффективном количестве для обеспечения модуляции такого рецептора.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или ίη νίνο гидролизуемый сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.

- 18 024893

В другом аспекте представлен способ получения соединений формулы (И)

где кольцо А, Ь, К_Ь, X, К₂, К₅, К₉, К₇, К₈, К₁₀, р и с.] определены в формуле (I); при котором:

а) осуществляют присоединение соединения формулы (5) к соединению формулы (Ь), где Ь¹ представляет собой уходящую группу, К₁ представляет собой алкил, с получением соединения формулы (6)

Ь) восстанавливают соединение формулы (6) с использованием приемлемых восстанавливающих средств с получением соединения формулы (1а)

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (1а), если К₁ представляет собой ОКб, а Кб представляет собой алкил, с получением соединения формулы (1с)

(1а)-сложные эфиры

й) проводят реакцию кислотного соединения формулы (1с) с приемлемым амином с получением соединения формулы (1й)

- 19 024893

В другом аспекте представлены способы получения соединений формулы (II)

где кольцо А, Ь, К_Ь, X, К₁, К₂, К₅, К₉, К₁₀, р и с.] определены в формуле (I), при которых:

а) осуществляют восстановление соединения формулы (18) с получением соединения формулы (19) с использованием приемлемого восстанавливающего средства

Ь) осуществляют присоединение соединения формулы (19) к соединению формулы (Ь), где Ь¹ представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (Τι)

где Ь' представляет собой уходящую группу;

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (И), если К₁ представляет собой ОКб, а Кб представляет собой алкил, с получением соответствующей кислоты и дальнейшее осуществление присоединения к приемлемому амину с получением соответствующего амида.

Детальное описание изобретения

Определения и сокращения.

Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.

С целью пояснения описания будут применяться следующие определения, и, где это необходимо, выражения в единственном числе также будут включать множественное число и наоборот.

Выражение галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Если не указано иное, в данном изобретении оксо означает группу С(=О). Такая оксогруппа может быть частью либо цикла, либо цепи в соединениях в соответствии с настоящим изобретением.

Выражение алкил относится к полученному из алкана углеводородному радикалу, который включает в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, содержит от одного до шести атомов углерода и присоединяется к остатку молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение алкенил относится к углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение алкинил относится к углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение алкокси относится к алкильной группе, присоединенной через кислородную связь. Неограничивающими примерами таких групп являются метокси, этокси, пропокси и т.п. Если не указано

- 20 024893 или не установлено иное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение галогеналкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Предпочтительно галогеналкилом может быть моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогена или комбинацией различных атомов галогена. Предпочтительно полигалогеналкил замещен не более 12 атомами галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтан, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода замещены атомами галогена. Если не указано или не установлено иное, все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение галогеналкокси относится к галогеналкильной группе, определенной в настоящем документе, присоединенной через кислородную связь. Неограничивающими примерами таких групп являются моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, в том числе пергалогеналкокси. Если не указано или не установлено иное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение гидроксиалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами. Предпочтительно гидроксиалкилом является моногидроксиалкил или дигидроксиалкил. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают 2-гидроксиэтил, 3гидроксипропил, 2-гидроксипропил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все гидроксиалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение циклоалкил относится к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе с 3-12 атомами углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение циклоалкилен относится к насыщенному двухвалентному циклическому углеводородному радикалу, который включает в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, С₃-С₇циклоалкилен означает насыщенный двухвалентный циклический углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, например, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкиленовые группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение циклоалкенил относится к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе с 3-12 атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью углерод-углерод, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение циклоалкилалкил относится к циклоалкильной группе, определенной выше, непосредственно связанной с алкильной группой, определенной выше, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилэтил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение арил относится к ароматическому радикалу с 6-14 атомами углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все арильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение арилалкил относится к арильной группе, определенной выше, непосредственно связанной с алкильной группой, определенной выше, например, -СН₂С₆Н₅ и -С₂Н₄С₆Н₅. Если не указано или не установлено иное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Карбоциклическое кольцо или карбоцикл, используемые в настоящем документе, относятся к 310-членному насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому, слитому бициклическому, спироциклическому кольцу или полициклическому кольцу с мостиком, содержащему атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, карбоциклические кольца включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил,

- 21 024893 адаментил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все карбоциклические группы или кольца, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть ароматическими или неароматическими.

Выражение гетероциклическое кольцо, или гетероциклильное кольцо, или гетероциклил, если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и имеет один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8. Гетероциклическим кольцом может быть моно-, би- или трициклическая кольцевая система, которая может включать слитые, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил необязательно может содержать одну или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут прерываться -СР₂-, -С(О)-, -8(0)-, 8(О)₂, -С(=Юалкил)- или -С(=Юциклоалкил) и т.п. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть слито с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, квинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинилсульфон индолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными; заместители могут быть на одном и том же или на разных атомах кольца.

Выражение гетероарил, если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному 514-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероарилом может быть моно-, би- или трициклическая кольцевая система. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре на любом атоме углерода в алкильной группе, что приводит к образованию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение гетероарилалкил относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре на любом атоме углерода в алкильной группе, что приводит к образованию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Если не указано иное, выражение замещенный, используемое в настоящем документе, относится к группе или фрагменту, содержащим один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают без ограничения гидрокси, галоген, карбоксил, пиано, нитро, оксо (=0), тио (=8), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, -С(О)ОК^Х, -С(О)К^Х, -С(8)К^Х, -('(0)ΝΗΊΤ. -ΝΚΤ(0)ΝΚ^γΚ^ζ, -Ν(Κ^χ)8(0)Κζ -4148(0).-14 -ΝΗΊ4 -\Н^ХС(О)Н\ -\Н^ХС(8)Н\ -414(8)444 -8(0)2ΝΚ^χΚ^γ, -0К^Х, -ОС(О)К^Х, -0С(0)1МК^ХК^У, -К^ХС(О)ОК^У, -Κ4(0)Ν^Κ^ζ, -К^ХС(О)К^У, -8К^Х и -8(О)2К^Х; где в каждом случае К^Х, К^У и Κ^ζ независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила и гетероарилалкила. Вышеупомянутые замещенные группы не могут быть далее замещены. Например, если заместителем в замещенном алкиле является арил или алкенил, арил или алкенил не могут быть замещенным арилом или замещенным алкенилом, соответственно.

Таутомер относится к соединению, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные

- 22 024893 таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы (I).

Выражение обработка или лечение состояния, нарушения или болезни включает (а) предотвращение или замедление проявления клинических симптомов состояния, нарушения или болезни, развивающихся у субъекта, который может страдать состоянием, нарушением или болезнью или может быть предрасположен к ним, но еще не испытывает или проявляет клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или болезни; (Ь) ингибирование состояния, нарушения или болезни, т.е. задержку или снижение развития заболевания или по меньшей мере одного их клинического или субклинического симптома; с) уменьшение тяжести заболевания, нарушения или болезни или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов или (й) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии состояния, нарушения или болезни или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.

Выражения модулировать, или модулирование, или модуляция, или модулятор относятся к повышению количественного выражения, качества или эффекта конкретной активности или функции рецептора. В качестве иллюстрации, а не для ограничения они включают агонистов, частичных агонистов, аллостерических модуляторов чувствительного к кальцию рецептора (Са8К) в соответствии с настоящим изобретением. Такая модуляция может зависеть от возникновения определенного события, такого как активация пути передачи сигнала.

Выражение аллостерические модуляторы чувствительного к кальцию рецептора относится к способности соединения связываться с чувствительными к кальцию рецепторами и индуцировать конформационное изменение, что снижает порог активации чувствительного к кальцию рецептора с помощью эндогенного лигандного Са²' в зависимости от концентрации соединения, воздействующего на чувствительный к кальцию рецептор.

Выражение субъект включает млекопитающих (особенно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и недомашние животные (такие как дикие).

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, является достаточным, чтобы вызвать эффект у субъекта, которому вводится. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и отвечаемости субъекта, подлежащего лечению.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может образовывать соли. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные из неорганических оснований, соли органических оснований, соли хиральных оснований, соли природных аминокислот и соли искусственных аминокислот.

Также охвачены таутомерные формы и смеси соединений, описанных в настоящем документе.

Отбор соединений в соответствии с настоящим изобретением для модуляции активности чувствительного к кальцию рецептора (Са8К) может быть осуществлен с использованием различных ίη νίίτο и ίη νίνο протоколов, упомянутых в настоящем документе ниже, или способов, известных в уровне техники.

Фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), раскрытые в настоящем документе, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как носитель или разбавитель). Предпочтительно предусмотренные фармацевтические композиции включают соединение(я), описанное в настоящем документе, в количестве, достаточном для модуляции опосредованных чувствительным к кальцию рецептором (Са8К) заболеваний, описанных в настоящем документе, при введении субъекту.

Предусматриваемые субъекты включают, например, живую клетку и млекопитающее, в том числе млекопитающее - человека. Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть ассоциировано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Фармацевтически приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует продуцирование антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и которое может быть введено без чрезмерной токсичности.

Примеры приемлемых носителей или вспомогательных средств включают без ограничения воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, сульфат кальция, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, эфиры целлюлозы и стеариновой кислоты или более низких ее гомологов, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирной кислоты, моноглицериды и диглицериды жирной кислоты, сложные эфиры пентаэритритола и жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Фармацевтическая композиция также может включать одно или несколько фармацевтически при- 23 024893 емлемых вспомогательных средств, смачивающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей для воздействия на осмотическое давление, буферы, подсластители, ароматизирующие средства, красители или любую комбинацию вышеупомянутых. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования процедур, известных в уровне техники.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены традиционными методиками, известными в уровне техники. Например, активное соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может иметь форму ампулы, капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выполняет функцию носителя, наполнителя или среды для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано в гранулированном твердом контейнере, например, в саше.

Фармацевтические композиции могут быть в традиционных формах, например, капсулы, таблетки, каплеты, перорально распадающиеся таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или продукты для местного применения.

Путем введения может быть любой путь, который эффективно транспортирует активное соединение в соответствии с настоящим изобретением в соответствующий или желаемый участок действия. Приемлемые пути введения включают без ограничения пероральный, назальный, легочный, буккальный, субдермальный, внутридермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, внутриназальный, глазной (такой как с помощью офтальмического раствора) или местный (такой как мазь для местного применения).

Твердые пероральные составы включают без ограничения таблетки, каплеты, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), перорально распадающиеся таблетки, драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пилюли), пастилки и леденцы. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель или связующее, или подобное, являются особенно приемлемыми для перорального применения. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, мягкий желатин и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно приемлемыми являются инъекционные составы растворов или суспензий.

Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мягкий желатин и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Для парентерального применения особенно приемлемыми являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенные в полигидроксилированном касторовом масле.

Фармацевтический препарат предпочтительно имеет стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат разделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартной лекарственной формой может быть упакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, например, таблетки в блистерах, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартной лекарственной формой может быть капсула, таблетка, каплет, саше или леденец сам по себе или это может быть соответствующее число любых из них в упакованной форме.

Для введения субъектам-пациентам общая суточная доза соединений в соответствии с настоящим изобретением зависит, конечно, от способа введения. Например, для перорального введения может требоваться более высокая общая суточная доза, чем для внутривенного (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в препарате стандартной дозы может варьировать или составлять от 0,1 мг до 10000 мг согласно эффективности активного компонента или способа введения.

Приемлемые дозы соединений для применения в лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе, могут быть определены специалистами соответствующей области. Терапевтические дозы, как правило, устанавливают посредством исследования с целью определения оптимальной дозы для субъекта на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными для получения желаемого терапевтического эффекта без возникновения нежелательных побочных эффектов у пациента. Например, суточная дозировка модулятора Са8К может варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 30,0 мг/кг. Способ введения, лекарственные формы, приемлемые фармацевтические наполнители, разбавители или носители также могут быть применены и подобраны специалистами в данной области. Все изменения и модификации предусмотрены объемом настоящего изобретения.

Способы лечения.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые применимы в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, модулированных чувствительным к кальцию рецептором (Са8К).

- 24 024893

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, модулированных Са8К, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

В другом аспекте настоящего изобретения представленные способы также применимы для диагностики состояний, которые можно лечить путем модулирования Са8К, для определения того, будет ли пациент отвечать на терапевтические средства.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения заболеваний, расстройств или состояний путем модулирования Са8К. В этом способе субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанного в настоящем документе.

Соединение и фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением применимы для субъекта, нуждающегося в лечении, с заболеванием, нарушением, синдромом или состоянием, характеризуемым одним или несколькими из следующего: (а) патологический гомеостаза ионов кальция, (Ь) патологический уровень мессенджера, чьи продуцирование или секреция нарушены активностью чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), или (с) патологический уровень активности мессенджера, чья функция нарушена активностью чувствительного к кальцию рецептора. В одном аспекте пациент страдает заболеванием, нарушением, синдромом или состоянием, характеризующимся патологическим уровнем одного или нескольких регулируемых чувствительным к кальцию рецептором компонентов, и соединение является активным по отношению к Са8К клетки, в том числе паратиреоидной клетки, костных клеток (преостеокласта, остеокласта, преостеобласта, остеобласта), юкстагломерулярной клетки почки, мезангиальной клетки почки, гломерулярной клетки почки, проксимальной тубулярной клетки почки, дистальной тубулярной клетки почки, клетки толстого восходящего канальца Хенле и/или собирающего протока, парафолликулярной клетки в щитовидной железе (С-клетки), клетки кишечника, тромбоцита, гладкомышечной клетки сосудов, клетки желудочно-кишечного тракта, гипофизарной клетки или гипоталамической клетки. Мессенджером чувствительного к кальцию рецептора является кальций.

Соединение формулы (I), являясь модулятором Са8К, потенциально применимо в лечении, контроле или уменьшении тяжести, заболеваемости/смертности или осложнений заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, включая без ограничения первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, третичный гиперпаратиреоз, хроническую почечную недостаточность (с диализом или без такового), хроническое заболевание почек (с диализом или без такового), аденому околощитовидной железы, гиперплазию околощитовидной железы, карциному околощитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, такой как гиперкальцемия, патологический гомеостаз фосфора, такой как гипофосфатемия, связанные с костью заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хроническое заболевание почки или карциному околощитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почек, фиброзную генерализованную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечные остеодистрофии, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, некоторые злокачественные заболевания, при которых уровни ионов (Са²+)_е являются патологически высокими, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею, усиление секреции гастрина или желудочного сока с непосредственным или опосредованным эффектом при атрофическом гастрите или с улучшением всасывания фармакологических соединений, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем повышения кислотности желудка.

Первичный гиперпаратиреоз представляет собой нарушение одной или нескольких околощитовидных желез, обусловленное гиперфункцией самих околощитовидных желез (приобретенной спорадически или наследственно), что приводит к сверхсекреции РТН, которая может быть обусловлена одним или двумя из аденомы, гиперплазии, заболевания нескольких желез или реже карциномы околощитовидных желез. В результате уровень кальция в крови повышается до уровня, который выше нормального (что называется гиперкальцемией). Такой повышенный уровень кальция может вызывать множественные кратковременные и долговременные осложнения.

Вторичный гиперпаратиреоз происходит, если снижение циркулирующих уровней Са²' стимулирует секрецию РТН. Причиной вторичного гиперпаратиреоза является хроническая почечная недостаточность (также называемая хроническим заболеванием почек или СКО), такая как при почечном поликистозном заболевании или хроническом пиелонефрите, или хроническая почечная недостаточность, такая как у пациентов на гемодиализе (также называемая заболеванием почек последней стадии или ΕδΚΌ). Избыток РТН может быть образован в ответ на гипокальцемию в результате низкого потребления кальция, 01 расстройства, почечную недостаточность, дефицит витамина И, дефицит магния и почечную гиперкальциурию. Третичный гиперпаратиреоз может происходить после длительного периода вторичного гиперпаратиреоза и гиперкальцемии.

В одном аспекте соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в лечении, контроле или уменьшении кальцификации сосудов и клапана у субъекта. В од- 25 024893 ном аспекте введение соединения в соответствии с настоящим изобретением замедляет или обращает образование, рост или отложение кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. В другом аспекте настоящего изобретения введение соединения в соответствии с настоящим изобретением предотвращает образование, рост или отложение кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. В одном аспекте соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть применены для предотвращения или лечения атеросклеротической кальцификации, медиакальциноза и других состояний, характеризующихся кальцификацией сосудов. В одном аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с хронической почечной недостаточностью, или заболеванием почек последней стадии, или избытком кальция, или самого РТН. В другом аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с пре- или постдиализом или уремией. В следующем аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с сахарным диабетом I или II. В еще одном аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с сердечно-сосудистым нарушением.

Патологический гомеостаз кальция, такой как связанные с гиперпаратиреозом заболевания, может быть охарактеризован, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения в Нат8оп'8 Ргтар1е8 о£ !Шегпа1 Мейкте. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться, в частности, в снижении в сыворотке крови уровней паратиреоидного гормона, известного как РТН; таким образом, эти продукты могут быть применимы для лечения заболеваний, таких как гиперпаратиреоз.

Патологический гомеостаз фосфора, такой как гипофосфатемия, может быть охарактеризован, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения в Нат8оп'8 Ргтар1е8 о£ Πί1сгпа1 Мейкте. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться, в частности, в снижении в сыворотке крови уровней паратиреоидного гормона, известного как РТН; таким образом, эти продукты, могут быть применимы для лечения заболеваний, таких как гипофосфатемия.

В одном аспекте связанные с подоцитами заболевания или расстройства, которые лечат способами в соответствии с настоящим изобретением, обусловлены нарушениями одной или нескольких функций подоцитов. Эти функции подоцитов включают: (ί) размерный барьер для белка; (и) зарядный барьер для белка; (ш) поддержание формы капиллярной петли; (ίν) уравновешивание внутриклубочкового давления; (ν) синтез и поддержание клубочковой базальной мембраны (ОМВ); (νί) продуцирование и секрецию фактора роста эндотелия сосудов (УБОР), необходимого для целостности гломерулярной эндотелиальной клетки (ΟΕΝ). Такие расстройства или заболевания включают без ограничения потерю подоцитов (подоцитопению), мутацию подоцита, увеличение ширины педикул или укорочение щелевой диафрагмы. В одном аспекте связанное с подоцитами заболевание или нарушение может заключаться в сокращении или уменьшении плотности подоцитов. В одном аспекте уменьшение плотности подоцитов может происходить из-за сокращения числа подоцитов, например, из-за апоптоза, разрыва, отсутствия пролиферации, повреждения ДНК или гипертрофии.

В одном аспекте связанное с подоцитами заболевание или нарушение может быть обусловлено повреждением подоцита. В одном аспекте повреждение подоцита может происходить из-за механического стресса, такого как высокое давление крови, гипертензия или ишемия, недостатка подачи кислорода, токсичного вещества, эндокринного нарушения, инфекции, контрастного средства, механической травмы, питотоксического средства (цисплатина, адриамицина, пуромицина), ингибиторов кальциневрина, воспаления (например, вследствие инфекции, травмы, аноксии, обструкции или ишемии), радиации, инфекции (например, бактериальной, грибковой или вирусной), дисфункции иммунной системы (например, аутоиммунного заболевания, системного заболевания или ^А-нефропатии), генетического нарушения, медицинского препарата (например, противобактериального средства, противовирусного средства, противогрибкового средства, иммунодепрессивного средства, противовоспалительного средства, анальгетика или противоракового средства), недостаточности органа, трансплантации органа или уропатии. В одном аспекте ишемией может быть серповидноклеточная анемия, тромбоз, трансплантация, обструкция, шок или потеря крови. В одном аспекте генетические нарушения могут включать врожденный нефротический синдром финского типа, фетальную мембранную нефропатию или мутации в специфичных для подоцитов белках.

В одном аспекте соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения расстройств патологической перистальтики кишечника, таких как диарея. Способы в соответствии с настоящим изобретением предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений формулы I. В следующем аспекте диарея может быть экссудативной диареей, т.е. возникающей из-за непосредственного повреждения слизистой тонкого или толстого кишечника. Этот тип диареи может быть вызван инфекцией или воспалительными расстройствами кишечника. В одном аспекте экссудативная диарея может быть ассоциирована с желудочно-кишечной или абдоминальной хирургией, химиотерапией, обработкой радиационным облучением, воспалением или токсичным, травматическим повреждением. В другом аспекте диарея может быть секреторной, т.е. наблюдается усиление активной секреции или ингибирование всасывания. Практически не наблюдается никакого структурного повреждения. Наиболее распространенной причиной этого типа диареи является холера. В другом аспек- 26 024893 те диарея может объясняться ускорением кишечного транзита (диарея быстрого транзита). Такое состояние может возникать из-за того, что быстрое пропускание нарушает способность кишечника всасывать воду.

Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением может использоваться, в частности, для участия в усилении секреции гастрина или желудочного сока с непосредственным или опосредованным эффектом по отношению к определенным медицинским состояниям, таким как без ограничения атрофический гастрит, или с улучшением всасывания фармакологических соединения, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем повышения кислотности желудка.

Все патенты, патентные заявки и непатентные публикации в настоящем описании включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

Общие способы получения.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены методиками, известными в уровне техники. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены согласно одной или нескольким последовательностям реакций, изображенным на схеме 1 - схеме 8. Кроме того, на следующих схемах, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители, связывающие средства и т.д., следует понимать, что другие основания, кислоты, реагенты, растворители, связывающие средства и т.д., известные в уровне техники, также могут быть применимы и, следовательно, включены в объем настоящего изобретения. Вариации в условиях реакции, например, в температуре и/или длительности реакции, которые могут быть применимы, как известно в уровне техники, также попадают в объем настоящего изобретения. Все изомеры соединений, раскрытых на этих схемах, если не указано иное, также попадают в объем настоящего изобретения.

Соединение формулы (4), где Кь, К₂, К₅, К₉ и с| определены в настоящем документе выше, могут быть получены согласно процедуре, изображенной на схеме 1.

Осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с этил-2,3-дибромпропионатом (1оита1 о£ НеЮгосусПс СНетЖгу (2001), 38, 221-226) в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин, с получением соответствующих дигидро[1,4]бензоксазинов (2а) и (2Ь). В качестве альтернативы, осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с диэтил-2-бром-2-метилмалонатом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин, с получением соединения формулы (3). Далее осуществляется реагирование соединения формулы (3) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия с получением соединения формулы (4).

- 27 024893

Соединение формулы (1а), где кольцо А, Ь, X, К_ь, К₁, К₂, К₅, К₉, К₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше, может быть получено согласно процедуре, изображенной на схеме 2. Осуществляется реагирование соединения формулы (2а) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия с получением соединения формулы (5). Это соединение формулы (5) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-Ν) с соединением формулы (Ь) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда (если Ь представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если Ь не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, ТЕА, ΌΙΡΕΑ или К₂СО₃ и т.п., и в приемлемом растворителе, например ЭСМ. ТНР и т.п., с получением соединения формулы (6). Это соединение формулы (6) подвергается восстановлению с использованием приемлемых восстановителей, например, комплекса боран-диметилсульфид (1оитпа1 о£ Мей1сша1 СНспиЧгу, 1998, 46, 3142-3158), с получением соединения формулы (1а). Это соединение формулы (1а) подвергается Вос-защите на азоте, затем окислению приемлемым окислителем, например, КМпО₄, в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон и т.п., с получением соединения формулы (7Ь). Это окисленное соединение формулы (7Ь) подвергается снятию защиты с получением соединения формулы (1Ь), в случае сложного эфира, которое может быть гидролизовано с получением соответствующего производного кислоты. В качестве альтернативы, соединение формулы (1а) получается из соединения формулы (4) или соединения формулы (5) выполнением реакции восстановления с использованием приемлемых восстановителей, таких как

- 28 024893

ΝηΒΗ₄, комплекс боран-диметилсульфид, ЫЛ1Н₄ и т.п., и в приемлемом растворителе(ях). Это соединение формулы (7) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-Ν) с соединением формулы (Ь) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда (если Ь представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если Ь не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, ТЕА, ΌΙΡΕΑ или К₂СО₃ и т.п., и в приемлемом растворителе, например ЭСМ, ТНР и т.п., с получением соединения формулы (1а).

Кроме того, если соединения формулы (1а) и (1Ь) являются сложными эфирами, они могут быть гидролизованы с получением соответствующей кислоты формулы (1с) с использованием приемлемого основания, такого как №ОН, ЫОН и т.п., а затем превращены в амид формулы (И) путем осуществления реагирования с аминами с использованием приемлемых амидных связывающих средств, таких как ΌΙΡΟ ЭСС, ΟΌΙ, ЕЭС и т.п.

Осуществляется реагирование соединения формулы (3) с соединением формулы (Ь) в присутствии приемлемого растворителя, например, ΌΟΜ, с получением соединения формулы (8), которое затем подвергается реакции восстановления с использованием приемлемых восстановителей, таких как NаΒН₄, комплекс боран-диметилсульфид, ЫА1Н₄ и т.п. (1оигиа1 о£ МеЛста1 СйетЫгу (1998), 46, 3142-3158), с получением соединения формулы (1е), где кольцо А, X, К_ь К₂, К₅, К₉, К₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше. В качестве альтернативы, соединение формулы (3) подвергается восстановлению с использованием приемлемого восстановителя с получением соединения формулы (9), которое затем подвергается реакции присоединения С-Ν с использованием приемлемого основания, такого как триэтиламин, в приемлемом растворителе, таком как ΌΟΜ, с получением соединения формулы (1е).

Осуществляется реагирование соединения формулы (2Ь) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия в приемлемом растворителе, таком как толуол, ТНР и т.п., с получением соединения формулы (10). Соединение формулы (15) подвергается восстановлению с использованием борандиметилсульфида (1оигиа1 о£ МеЙ1С1иа1 СйетЫгу, (1998), 46, 3142-3158) с получением соединения формулы (11). Это соединение формулы (11) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-Ν) с со- 29 024893 единением формулы (Ь) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда (если Ь представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если Ь не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, ТЕА, ΌΙΡΕΑ или К₂СО₃, и в приемлемом растворителе, например ЭСМ, ТНР и т.п., с получением соединения формулы (Ιί), где кольцо А, Ь, X, К_Ь, К₂, К₅, К₉, К.₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше.

Осуществляется реакция присоединения соединения формулы (2а) или соединения формулы (2Ь) с соединением формулы (Ь) в присутствии основания, например, триэтиламина, с получением соединения формулы (12). Осуществляется восстановление группы сложного эфира в соединении формулы (12) с использованием приемлемых восстановителей, например, боргидрида натрия, в приемлемом растворителе, например, в спиртах или ацетоне и т.п., с получением соединения формулы (13), которое затем защищается п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, например, триэтиламина, с получением соответствующего О-тозилированного соединения формулы (14). Это соединение формулы (14) подвергается реакции присоединения с амином формулы (а) в основных условиях, таких как с основанием Ханига, и в приемлемом растворителе с получением соединения формулы (Ι§), где кольцо А, X, К._ь К₂, К₅, К₉, К.₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше.

Осуществляется реагирование соединения формулы (10) с соединением формулы (Ь) в присутствии приемлемых связывающих средств и в приемлемом растворителе с получением соединения формулы (15), которое затем подвергается восстановлению с комплексом боран-диметилсульфид (1оита1 οί Мейкта1 СЬеш18ру (1998), 46, 3142-3158) с получением соединения формулы (ΙΗ), где кольцо А, X, К_Ь, К._ьК₂, К₅, К₉, К.₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше.

- 30 024893

Осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с малеиновым ангидридом формулы (16а) в приемлемом растворителе, например, в толуоле, с получением соответствующей 4-((2гидроксифенил)амино)-4-оксобут-2-еновой кислоты (16). Соединение формулы (16) подвергается циклизации с получением соединения формулы (17) (ЛиТ 1. СЬет., 1986, 39, 503-510). Осуществляется реагирование соединения формулы (17) с соединением формулы (а) в присутствии приемлемого реагента присоединения и в приемлемом растворителе с получением соединения формулы (18), которое затем подвергается восстановлению с комплексом боран-диметилсульфид (1оитиа1 о£ МеФсша1 СЬет151гу. (1998), 46, 3142-3158) с получением соединения формулы (19). Соединение формулы (19) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-Ν) с соединением формулы (Ь) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда (если Ь представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если Ь не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, ТЕА, ΌΙΡΕΑ или К₂СО₃ и т.п., и в приемлемом растворителе, например ΌΟΜ, ТНР и т.п., с получением соединения формулы (II), где кольцо А, Ь, X, Р_Ь, К.₁, Р₂, Р₅, Р₉, К.₁₀, р и с.| определены в настоящем документе выше. Если соединением формулы (II) является сложноэфирное соединение, оно может быть гидролизовано с получением соответствующей кислоты, а затем превращено в соответствующий амид путем осуществления реагирования с приемлемым амином с использованием приемлемых амидных связывающих средств, известных в уровне техники.

- 31 024893

Соединение формулы (Щ), где кольцо А, Ь, X, К₂, К₅, К₉, К.₁₀, р и с.] определены в настоящем документе выше, может быть получено согласно процедуре, изображенной на схеме 8. Осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с трифторуксусным ангидридом в присутствии приемлемого основания, например, пиридина, в приемлемом растворителе, например, в эфире (И8 5550125). Осуществляется реагирование защищенного амида формулы (20) с 4-бром-2-бутеноатом в присутствии приемлемого основания, такого как натрия метоксид, натрия этоксид и т.п., и в приемлемом растворителе с получением соответствующего этил-2-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3-ил)ацетата (21). Затем соединение формулы (21) восстанавливается в присутствии приемлемых восстановителей, например, литий-алюминия гидрида, с получением соответствующего спирта формулы (22), Вос-защита которого осуществляется с использованием (Вос)2О в приемлемом растворителе с получением соединения формулы (23). Гидроксильная группа в соединении формулы (23) защищается метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина с получением соответствующего соединения формулы (24). Это соединение формулы (24) подвергается реакции присоединения с амином формулы (а) в основных условиях, таких как с основанием Ханига, с получением соединения формулы (25) с последующим снятием защиты с использованием МеОН в НС1 с получением соединения формулы (26). Соединение формулы (26) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-Ν) с соединением формулы (Ь) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда (если Ь представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если Ь не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, ТЕА, ΌΙΡΕΑ или К₂СО₃ и т.п., и в приемлемом растворителе, например ЭСМ. ТНР и т.п., с получением соединения формулы (Ц).

Эксперимент.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые представлены исключительно как иллюстрирующие настоящее изобретение и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.

Представленные ниже примеры демонстрируют процедуры синтеза для получения типичных соединений. Определенные модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам данной области и подлежат включению в объем настоящего изобретения. Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящий документ посредством ссылки.

- 32 024893

Промежуточные соединения Промежуточные соединения 1а, 1Ь.

Этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-2-карбоксилат (1а) и этил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3-карбоксилат (1Ь)

2-Аминофенол (68 г, 0,62 моль) добавляли в смесь (430 г, 3,11 моль) карбоната калия в ΌΜΡ (1 л). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ (комнатная температура), и затем каплями добавляли этил-2,3-дибромпропаноат (208 г, 0,80 моль). Реакционную смесь нагревали до 45°С, и затем перемешивали в течение 15 ч при той же температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат вливали в воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Ыа₂ЗО₄ и концентрировали с получением маслянистого продукта (108 г). Полученный в результате коричневый маслянистый продукт очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке, элюировали смесью 5% этилацетата в гексане с получением соединения 1а (25 г) в виде маслянистой массы, и соединение 1Ь элюировали 3% этилацетатом в гексане в виде масла (15 г); (масса/заряд 208,1).

Промежуточное соединение 2.

Ы-((К)-1 -(3 -Метоксифенил)этил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид

(К)-1-(3-Метоксифенил)этанамин (1,46 г, 0,00966 моль) поглощали сухим толуолом (10 мл) в атмосфере азота. Этот раствор нагревали до 50°С, а затем добавляли триметилалюминий (0,65 мл, 0,0072 моль, 2 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре, затем медленно добавляли смесь промежуточного соединения 1а (1 г, 0,0048 моль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали в течение 5 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию гасили разбавленной НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Затем это неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетата и гексана с получением титульного соединения (1,40 г, 92,71%).

Масса/заряд 313,2.

Промежуточное соединение 3.

Ы-((К)-1 -(Нафтален-1 -ил)этил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид

(К)-1-(Нафтален-1-ил)этанамин (1,65 г, 0,0096 моль) поглощали сухим толуолом (10 мл) в атмосфере азота. Этот раствор нагревали до 50°С и добавляли триметилалюминий (0,65 мл, 0,0072 моль, 2 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре, затем медленно добавляли смесь промежуточного соединения 1а (1 г, 0,0048 моль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали в течение 5 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию гасили разбавленной НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Затем это неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетата и гексана с получением титульного соединения (1,45 г, 90,06%).

Масса/заряд 333,2.

- 33 024893

Промежуточное соединение 4.

(1К)-Ы-((3,4-Дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)метил)-1 -(нафтален-1-ил)этанамин

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (6 г, 18,05 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (8,57 мл, 90 ммоль, 2 М) при 0°С, затем нагревали до 70°С, а затем выдерживали в течение 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Реакционную массу охлаждали до 0°С, затем добавляли метанол (15 мл) и разбавленную НС1 (10 мл). Нагревали реакционную массу до 50°С, а затем перемешивали в течение 40 мин при той же температуре для разрушения боранового комплекса. Метанол отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2 М раствором ЫаОН (рН 10). Продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Затем это неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетата и гексана с получением титульного соединения в виде маслянистой массы (5,12 г, 89%).

Масса/заряд 319,0.

Промежуточное соединение 5.

Метил-4-(2-(((К)-1-(3-метоксифенил)этил)карбамоил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(1Н)-ил)бензоат

Смесь промежуточного соединения 2 (0,3 г, 1,0 ммоль), метил-4-бромбензоата (0,26 г, 1,21 ммоль) и С§₂СОз (0,49 г, 1,51 ммоль) в толуоле (7 мл) дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем в реакционную смесь добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,026 г, 0,05 ммоль) и трисдибензилиденацетондипалладий(0) (0,046 г, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С, а затем выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до КТ и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Затем неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением титульного соединение в виде маслянистой массы (0,28 г, 65%).

Масса/заряд 447,2.

Промежуточное соединение 6.

Метил-4-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)карбамоил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоат

Смесь промежуточного соединения 3 (0,3 г, 0,94 ммоль), метил-4-бромбензоата (0,24 г, 1,13 ммоль), С§₂СО₃ (0,46 г, 1,41 ммоль) в толуоле (7 мл) дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем в реакционную смесь добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,024 г, 0,047 ммоль) и трисдибензилиденацетондипалладий(0) (0,043 г, 0,047 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С, а затем выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до КТ и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Затем неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением титульного соединения в виде маслянистой массы (0,29 г, 81%).

Масса/заряд 467,1.

- 34 024893

Промежуточное соединение 7.

Этил-2-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-карбоксилат

2-Аминофенол (1 г, 9,16 моль) добавляли к смеси (1,6 г, 27,5 ммоль) фторида калия в ΌΜΡ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, а затем каплями добавляли диэтил-2-бром2-метилмалонат (3,2 г, 11,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С, а затем перемешивали в течение 15 ч при той же температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат вливали в воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над №-ь5О₄ и концентрировали с получением маслянистого продукта. Полученный в результате коричневый маслянистый продукт очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси этилацетата и гексана с получением титульного соединение в виде маслянистой массы (0,9 г, 42%), (М+Н) (масса/заряд 236,1).

Промежуточное соединение 8.

2-метил-^((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид

(К)-1-(Нафтален-1-ил)этанамин (0,3 г, 1,81 ммоль) поглощали сухим толуолом (5 мл) в атмосфере азота. Этот раствор нагревали до 50°С и добавляли триметилалюминий (0,68 мл, 1,36 ммоль, 2 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре, затем медленно добавляли смесь промежуточного соединения 7 (0,2 г, 0,90 моль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали в течение 5 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию гасили разбавленной НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Затем это неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетата и гексана с получением титульного соединения (0,25 г, 77%).

Масса/заряд 361,2.

Промежуточное соединение 9.

(1К)-^((2-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)метил)-1-((нафтален-1 ил)этил)этанамин

Титульное соединение получали согласно процедуре восстановления, подобной описанной для промежуточного соединения 4, с промежуточным соединением 8 и комплексом боран-диметилсульфид.

Масса/заряд 333,5.

Промежуточное соединение 10.

Этил-7-фтор-3,4-дигидро -2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-2 -карбоксилат

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 1а, 1Ь, с 5-фтор-2-аминофенолом и этил-2,3-дибромпропаноатом.

Масса/заряд 226,1.

Промежуточное соединение 11.

7-Фтор-^((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного со- 35 024893 единения 3, с промежуточным соединением 10 и (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином.

Масса/заряд 351,5.

Промежуточное соединение 12.

(1К)-Ы-((7-Фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)метил)-1 -(нафтален-1-ил)этанамин

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции восстановления, подобной описанной для промежуточного соединения 4, с промежуточным соединением 11 и комплексом борандиметилсульфид.

Масса/заряд 337,1.

Промежуточное соединение 13.

Метил-3-(2-(((К)-1-(3-метоксифенил)этил)карбамоил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции присоединения, подобной описанной для промежуточного соединения 5, с использованием промежуточного соединения 2 и метил-3бромбензоата; масса (масса/заряд): 447,2.

Промежуточное соединение 14.

Метил-3 -(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)карбамоил)-2Н-бензо [6] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции присоединения, подобной описанной для промежуточного соединения 6, с использованием промежуточного соединения 3 и метил-3бромбензоата; масса (масса/заряд): 467,1.

Промежуточное соединение 15.

4-((2-Г идроксифенил)амино)-4-оксобут-2-еновая кислота

Н

К раствору малеинового ангидрида (8,99 г, 92 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли о-аминофенол (10 г, 92 ммоль) при комнатной температуре (КТ) и при перемешивании. Выдерживали реакционную массу в течение 3 ч и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением титульного соединения (13 г, 62%).

Масса/заряд 208,1.

Промежуточное соединение 16.

2-(3 -Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)уксусная кислота

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 15 (10 г, 48,3 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) каплями добавляли триэтиламин (20,18 мл, 145 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, а затем выдерживали в течение 12 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали в вакууме. Реакционную массу подкисляли 2н. НС1 (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x500 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия,

- 36 024893 концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (10 г, 93%).

Масса/заряд 208,2.

Промежуточное соединение 17.

Ν-((Κ)-1 -(Нафтален-1 -ил)этил)-2-(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)ацетамид

К ледяному раствору промежуточного соединения 16 (9,5 г, 45,9 ммоль) в ЭСМ (150 мл) последовательно добавляли ΌΓΡΕΛ (16 мл, 92 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатметанаминий (НАТИ) (20,9 г, 55 ммоль). К реакционной массе капельной воронкой медленно добавляли (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамин (9,41 г, 55 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Затем реакционную массу перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции отделенное твердое вещество фильтровали и промывали ледяным ЭСМ с получением титульного соединения (12 г, 85%).

Масса/заряд 361,5.

Промежуточные соединения 18а, 18Ь.

2-(3,4-Дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)-^((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)этанамин

К смеси промежуточного соединения 17 (9 г, 0,75 ммоль в сухом ТНР (100 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (39 мл, 78 ммоль) при 0°С, затем нагревали до 70°С и выдерживали в течение 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Добавляли метанол (10 мл) и разбавленную НС1 (15 мл) при 0°С, затем нагревали до 50°С, а затем перемешивали в течение 40 мин для разрушения боранового комплекса. Метанол отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2 М раствором №ГОН (рН 10). Продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением рацемического соединения (7 г, 81%). Далее отделяли диастереомеры хиральной хроматографией; СШКАЬРАК 1Ό, 250x4,6 мм 5и; подвижная фаза: А: гексан/1РА (90:10, % объем/объем, 0,1% БеА), В: 1РА (100%), А:В 80/20% объем/объем; поток составляет 1,0 мл/мин.

Масса/заряд 333,1;

а: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): δ 8,27 (б, Б=7,6 Гц, 1Н), 7,94-7,93 (άά, .1 2.4 Гц, Б=7,2 Гц, 1Н), 7,8(6, .1 8.4 Гц, 1Н), 7,68 (ά, .1 6.4 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (т, 3Н), 6,61 (т, 1Н), 6,57-6,51 (т, 2Н), 6,41 (т, 1Н), 5,68 (Ь8, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,21 (б,1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,62 (5, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,38 (ά, ΐ=6.8 Гц, 3Н);

Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): δ 8,26 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,79 (ά, Б=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (ά, .1 6.4 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (т, 3Н), 6,62 (άΐ, Б=1,6 Гц и Б=7,8 Гц, 1Н), 6,53 (άΐ, Б=1,2 Гц и Б=8,2 Гц, 2Н), 6,43 (άΐ, ΐ=1,6 Гц и .1 6.6 Гц, 1Н), 5,70 (Ь5, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,29 (ά, ΐ=12,0 Гц, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,39 (ά, ΐ=6,8 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 19.

(2)-4-((4-Фтор-2-гидроксифенил)амино)-4-оксобут-2-еновая кислота иг

N О Н

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 15, с 5-фтор-2-аминофенолом и малеиновым ангидридом.

Масса/заряд 226,1.

Промежуточное соединение 20.

2-(7-Фтор-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)уксусная кислота

N ^ХО

Н

Титульное соединение получали согласно процедуре циклизации, подобной описанной для промежуточного соединения 16, с промежуточным соединением 19 и триэтиламином.

Масса/заряд 226,1.

- 37 024893

Промежуточное соединение 21.

2-(7-Фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-2-ил)-Ы-(1-(нафтален-1-ил)этил)ацетамид

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 17, с промежуточным соединением 20 и (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином.

Масса/заряд 379,5.

Промежуточное соединение 22.

2-(7-Фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)-Ы-( 1 -(нафтален-1-ил)этил)этанамин

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции восстановления, подобной описанной для промежуточного соединения 18, с промежуточным соединением 21 и комплексом борандиметилсульфид.

Масса/заряд 351,2.

Нижеприведенные в табл. 1 промежуточные соединения 23-25 получали четырьмя этапами.

Этап 1: реагирование замещенного фтором аминофенола с малеиновым ангидридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 15.

Этап 2: циклизация промежуточного соединения этапа 1 с использованием триэтиламина согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 16.

Этап 3: присоединение промежуточного соединения этапа 2 и (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамина согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 17.

Этап 4: восстановление промежуточного соединения этапа 3 с использованием комплекса борандиметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 18.

Таблица 1

Промежуто чные соединения	Структура	Химическое название	Масса (масса/заряд)
23	Η	2-(8-Фтор-3,4-дигидро-2Ябензо[Ъ][ 1,4]οκсазин-2-ил)N-((Κ)-1-(наφτален-1ил)эτил)эτанамин	351,2

24	ДА н	V	2-(6-Фтор-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][ 1,4]оксазин-2-ил)Ν-((Κ)- 1-(нафтален-1ил)этил)этанамин	351,2
25		XX V	2-( 5 -Фтор-3,4-диги дро-2 Нбензо[Ь ] [ 1,4]оксазин-2-ил)Ν-((Κ)- 1-(нафтален-1ил)этил)этанамин	351,2

Промежуточное соединение 26.

(1К)-Ы-((3,4-Дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)метил)-1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)этанамин

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3, с промежуточным соединением 1а и соответствующим (К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этанамином с последующей процедурой реакции восстановления, подобной описанной для промежуточного соединения 4, с использованием комплекса боран-диметилсульфид.

Масса/заряд 317,1.

- 38 024893

Промежуточное соединение 27.

4-((2-Гидроксифенил)амино)-3-метил-4-оксобут-2-еновая кислота

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 15, с 2-аминофенолом и 3-метилфуран-2,5-дионом.

Масса/заряд 222,1.

Промежуточное соединение 28.

2-(2-Метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)уксусная кислота

Титульное соединение получали согласно процедуре циклизации, подобной описанной для промежуточного соединения 16, с промежуточным соединением 27 и триэтиламином.

Масса/заряд 222,1.

Промежуточное соединение 29.

2-(2-Метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-2-ил)-Ж( 1 -(нафтален-1 -ил)этил)ацетамид

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции присоединения, подобной описанной для промежуточного соединения 17, с промежуточным соединением 28 и (К)-1-(нафтален-1ил)этанамином.

Масса/заряд 375,5.

Промежуточное соединение 30.

2-(2-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1.4|оксазин-2-ил)-Ж( 1 -(нафтален-1 -ил)этил)этанамин

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции восстановления, подобной описанной для промежуточного соединения 18, с промежуточным соединением 29 и комплексом борандиметилсульфид.

Масса/заряд 347,5.

Промежуточное соединение 31.

2-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-2-ил)-^((§)-1-(нафтален-1-ил)этил)этанамин

Титульное соединение получали двумя этапами.

Этап 1: реакция конденсации промежуточного соединения 16 с (8)-1-(нафтален-1-ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 17.

Этап 2: восстановление промежуточного соединения этапа 1 с комплексом боран-диметил согласно процедуре, описанной для промежуточного соединения 18.

Масса/заряд 333,5.

- 39 024893

Примеры

Пример 1.

Метил-4-(2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоатагидрохлорид

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,5 г) в сухом ТНР (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,17 мл) при 0°С, затем нагревали до 70°С и выдерживали еще 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Добавляли метанол (5 мл) и разбавленную НС1 (5 мл) при 0°С, затем нагревали до 50°С и далее перемешивали в течение 40 мин для разрушения боранового комплекса. Метанол отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2 М раствором №)ОН (рН 10). Продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением рацемического соединения. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацет/гексан.

Получение хлористо-водородной соли(ей) типичных аминосоединений.

Аминосоединение растворяли в сухом ЭСМ. затем медленно добавляли 2 М эфирный раствор НС1 и перемешивали в течение 10 мин. Растворитель выпаривали и полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем н-пентаном с получением хлористо-водородной соли желаемого соединения (0,3 г, 61,9%).

Масса/заряд 433,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,47 (Ьз, ’Н), 7,9 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,13-7,10 (т, 2Н), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,96-6,94 (т, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,82 (т, 3Н), 3,53-3,48 (т, 2Н), 3,02-3,01 (т, 2Н), 1,59 (т, 3Н).

Примеры 2а, 2Ь.

Метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре восстановления, подобной описанной для примера 1, с промежуточным соединением 6 и комплексом боран-диметилсульфид. Диастереомеры отделяли флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетат/гексан.

Масса/заряд 453,1.

Далее НС1 соли этих изомеров получали согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1.

2а: ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆): δ 11,60 (Ьз, 1Н), 9,13 (Ьз, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 7,93-7,82 (т, 3Н), 7,65 (й, 1=8 Гц, 2Н), 7,56-7,45 (т, 3Н), 7,16 (т, 1Н), 6,86-6,81 (т, 2Н), 6,75-6,66 (т, 3Н), 5,20 (т, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,55-3,50 (т, 1Н), 3,48-3,45 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,01 (т, 3Н).

2Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆): δ 10,56 (Ьз, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,92-7,90 (т, 2Н), 7,86 (й, 1=8,4, 1Н), 7,80-7,75 (т, 2Н), 7,55-7,52 (т, 3Н), 6,93-6,84 (т, 4Н), 6,79-6,70 (т, 2Н), 5,46 (т, ’Н), 5,06 (т, ’Н), 3,87 (з, 3Н), 3,63 (з, ’Н), 3,50-3,45 (т, ’Н), 3,32 (т, ’Н), 3,00 (т, ’Н), 2,04 (т, 3Н).

- 40 024893

Примеры 3 а, 3Ь.

Метил-3 -(2-((((К)-1-(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоатагидрохлорид

Этап 1: смесь промежуточного соединения 2 (0,5 г, 0,96 ммоль) и метил-3-бромбензоата (0,23 г, 1,06 ммоль), Сз₂СО₃ (0,47 г, 1,44 ммоль) в толуоле (7 мл) дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,025 г, 0,048 ммоль) и трисдибензилиденацетондипалладий(0) (0,044 г, 0,048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и далее выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до КТ и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Затем диастереомеры отделяли флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением титульных соединений в виде маслянистой массы, изомера а и изомера Ь (0,18 г, 0,22 г, 80%).

Этап 2: к перемешиваемому раствору изомера а этапа 1 (0,4 г, 0,93 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,93 мл, 1,86 ммоль) при 0°С, затем нагревали до 70°С и далее выдерживали в течение 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Добавляли метанол (5 мл) и разбавленную НС1 (5 мл) при 0°С, затем нагревали до 50°С, а затем перемешивали в течение 40 мин для разрушения боранового комплекса. Метанол отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2 М раствором ЫаОН (рН 10). Продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Затем этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане. Затем получали хлористо-водородную соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1 (0,25 г, 64,4%). Подобным образом, соединение примера 3Ь получали с изомером Ь.

Подобным образом, рацемическое соединение примера 3 также получали с использованием вышеописанной процедуры.

Масса/заряд 433,2.

Пример 3а:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,47 (Ьз, 1Н), 7,9 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,13-7,10 (т, 2Н), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,96-6,94 (т, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,82 (т, 3Н), 3,53-3,48 (т, 2Н), 3,02-3,01 (т, 2Н), 1,59 (т, 3Н).

Пример 3Ь:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,82 (т, 1Н), 7,71-7,69 (т, 1Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,926,88 (т, 2Н), 6,78-6,85 (т, 2Н), 6,79-6,74 (т, 3Н), 4,25 (т, 1Н), 3,90 (т, 3Н), 3,3,79 (т, 3Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,68-3,46 (т, 2Н), 2,83-2,62 (т, 2Н), 1,36-1,34 (т, 3Н).

Пример 4.

Метил-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата гидрохлорид

Этап 1: смесь раствора промежуточного соединения 3 (0,3 г, 0,90 ммоль) и метил-3-бромбензоата (0,21 г, 0,99 ммоль), Сз₂СО₃ (0,44 г, 1,35 ммоль) в толуоле (7 мл) дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,023 г, 0,045 ммоль) и трисдибензилиденацетондипалладий(0) (0,041 г, 0,045 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и далее выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Далее это не- 41 024893 очищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением титульного соединения в виде маслянистой массы (0,24 г, 81,43%).

Масса/заряд 410,2.

Этап 2: к перемешиваемому раствору промежуточного соединения этапа 1 (0,16 г, 0,35 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,35 мл, 0,071 ммоль) при 0°С, затем нагревали до 70°С и далее выдерживали в течение 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Добавляли метанол (5 мл) и разбавленную НС1 (5 мл) при 0°С, затем нагревали до 50°С и далее перемешивали в течение 40 мин для разрушения боранового комплекса. Метанол отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2 М раствором №ГОН (рН 10). Продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Это неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане. Далее получали хлористо-водородную соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1 (0,09 г, 61,9%).

Масса/заряд 453,21.

¹Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ά₆): δ 10,2 (Ь8, 1Н), 9,9 (Ь8, 1Н), 9,57 (Ь8, 1Н), 9,35 (Ь8, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,00-7,99 (т, 3Н), 7,70-7,58 (т, 5Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 6,97-6,85 (т, 1Н), 6,83-6,78 (т, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 3,95 (й, 1=2 Гц, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 3,54-3,49 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 1,72 (8, 3Н).

Пример 5.

4-(2-((((К)-1-(3-Метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойная кислота

К смеси раствора примера 1 (0,2 г, 0,46 ммоль) в МеОН (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (0,094 г, 2,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и далее выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Метанол отгоняли в вакууме и охлаждали до 0°С, затем подкисляли разбавленным раствором НС1 (рН 3-4). Продукт экстрагировали этилацетатом (10 млх2), промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Далее получали хлористо-водородную соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1 (0,18 г, 93,46%).

Масса/заряд 419,32.

Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ά₆): δ 12,7 (Ь8, 1Н), 9,9 (Ь8, 1Н), 9,6 (Ь8, 1Н), 9,2 (Ь8, 1Н), 7,9 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,20-7,15 (т, 3Н), 7,10-7,01 (т, 2Н), 6,99-6,89 (т, 3Н), 6,86-6,81 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,72 (т, 3Н), 3,54-3,45 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 1,60 (й, 1=8 Гц, 3Н).

Пример 6.

4-(2-((((К)-1-(Нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид

К раствору рацемического соединения примера 2 (0,2 г, 0,44 ммоль) в МеОН (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (0,092 г, 2,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и далее выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Метанол отгоняли в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 (рН 3-4). Экстрагировали продукт этилацетатом (10 млх2), промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого соединения. Далее хлористо- 42 024893 водородную соль этого аминосоединения получали согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1 (0,19 г, 98,04%).

Масса/заряд 439,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 12,7 (Ьз, 1Н), 10,01 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,2 (т, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,91-7,80 (т, 3Н), 7,63-7,58 (т, 3Н), 7,20 (т, 1Н), 7,09-7,03 (т, 2Н), 6,97-6,90 (т, 2Н), 6,86-6,83 (т, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,05-4,00 (т, 1Н), 3,55-3,48 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 1,71 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 7.

4-(2-((((К)-1-(3-Метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-Ы^диметилбензамид

К раствору примера 5 (0,1 г, 0,24 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,048 г, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диметиламин (0,25 мл, 0,48 ммоль, 2 М раствор в ТНР). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (10 млх2). Органический слой промывали водой (5 мл), а затем солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это неочищенное соединение очищали препаративной НРЬС с получением 0,045 г титульного соединения в виде твердого вещества.

Масса/заряд 446,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 7,41-7,40 (т, 2Н), 7,39-7,16 (т, 3Н) 7,06-7,03 (т, 1Н), 6,94-6,77 (т, 6Н), 4,25 (т, 1Н), 3,81 (т, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 3,68-3,46 (т, 1Н), 3,46 (т, 6Н), 2,80-2,50 (т, 3Н), 1,38 (т, 3Н).

Пример 8.

^^диметил-4-(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамид

К раствору примера 6 (0,1 г, 0,23 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,046 г, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диметиламин (ΌΕΑ) в 2 М ТНР (0,23 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС, разбавляли диэтиловым эфиром и органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной НРЬС с получением 0,045 г титульного соединения в виде твердого вещества.

Масса/заряд 466,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 8,2 (т, 1Н), 7,9 (т, 1Н) 7,75 (т, 1Н), 7,74-7,38 (т, 6Н), 7,18-7,14 (т, 1Н), 7,06-7,04 (т, 1Н), 6,85-6,5 (т, 4Н), 4,67 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,75-3,62 (т, 1Н), 3,50-3,45 (т, 1Н), 3,06 (т, 6Н), 2,91-2,84 (т, 1Н), 2,75-2,72 (т, 1Н), 1,52 (т, 3Н).

- 43 024893

Пример 9.

-(2-((((К)-1 -(3 -Метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной для примера 5, с рацемическим соединением примера 3 и ЫОН моногидратом. Затем НС1 соль получали согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1.

Масса/заряд 419,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 10,5 (Ьз, 1Н), 10,1 (Ьз, 2Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,49-7,44 (т, 1Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,96-6,92 (т, 2Н), 6,89-6,77 (т, 3Н), 5,45 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,04-3,92 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,76 (т, 1Н), 1,63 (й .16 Гц, 3Н).

Примеры 10а, 10Ь.

Метил-3 -(3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноат

Смесь раствора промежуточного соединения 4 (0,3 г, 0,94 ммоль) и метил-3-(3бромфенил)пропаноата (0,16 г, 0,57 ммоль), (0,28 г, 01,13 ммоль), Сз₂СО₃ (0,46 г, 1,41 ммоль) в толуоле (7 мл) дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем добавляли бис-три-третбутилфосфинпалладий(0) (0,024 г, 0,047 ммоль) и трис-дибензилиденацетондипалладий(0) (0,022 г, 0,047 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и далее выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до КТ и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Диастереомеры отделяли флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением соединений примера 10а и примера 10Ь (0,06 г, 0,09 г, 65%).

Масса/заряд 496,2.

Нижеприведенные в табл. 2 соединения примеров 11-39 получали согласно процедуре, подобной описанной для примера 10а, 10Ь, с использованием промежуточного соединения 4 и соответственно замещенного галогенбензола. Затем эти диастереомеры отделяли флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетата и гексана.

- 44 024893

Таблица 2

Пример	Структура	Химическое название	Масса (масса/заряд)
11	К	Метил-3-(4-(2-((((А)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7?][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенил)пропаноат	482,2
12	0	Метил-2-(3-(2-((((Д)-1- (нафтален-1- ил) этил )амино )метил)-2Ябензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)ацетат	484,2
13а, 13Ь	осМ? Гт'¹' Р 0	Метил-2-фтор-5-(2-((((7?)-1(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	472,5
14а, 14Ь	ОХД?	Метил-2-(2-((((7?)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)^_ил)бензоат	454,3
15	осМ? ,ΐΓγ''. 0	Метил-3-метокси-5-(2-((((/?)1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	484,1
16а, 16Ь	охД9 Ά- о	Метил-4-метокси-З -(2-((((Д)1 -(нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	484,1

- 45 024893

17	оХ ОСч О	Ώ У	Метил-2-метокси-3-(2-((((А)1-(нафтален-1ил)эτил)аминο)меτил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	484,1
18а, 18Ь	ап' X С1 0	И ”У	2-Хлор-5-(2-((((Я)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил (бензоат	487,5
19а, 19Ь	ςχτΑ Х О	п У	Метил-2-метил-3-(2-((((Д)-1 (нафтален-1- ил)этил)амино (метил (-2Я- бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)- ил)бензоат	468,1
20	εχηό фч λ.	ХУ У	Метил-2-(2-метил-4-(2((((/?)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино (метил (-2Ябензо[/\|][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)ацетат	498,1
21а, 21Ь	αχό Φύ°'- снз о	У	Метил-5-(2-((((Д)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино (метил )-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2- (трифторметил)бензоат	522,2
22	.....С очэ & ^г	П У	Метил-4-метил-3-(2-((((й)-1 (нафтален-1- ил)этил)амино (метил (-2Я- бензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)- ил)бензоат	466,48

- 46 024893

23а, 23Ъ	αχΑ О	П	Метил-3-метил-5-((К)-2((((К)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(3#)ил)бензоат	468,1
24а, 24Ь	σχΑ 0--	п ί^	Этил-2,6-диметил-3-(2((((А)-1-( нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	494,2
25а, 25Ь	σχΑ 0, <Ао	Ώ А/	Метил-4-(2-((((А)-1(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2ЯбензоВД 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2- (трифторметил (бензоат	521,5
26Ь	σχΑ γΑ ¹ О	П	Этил-2-метил-5-(2-((((А)-1 (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоата гидрохлорид	481,5
27а, 27Ь	ОХА 0°' ОН 0		Метил-2-гидрокси-5-(2((((А)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	467,5
28а, 28Ь	σχΑ 40 0	Ώι ΆΧ	Метил-2-метокси-5-(2-((((А)1-(нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[7?][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	483,5
29Ъ	ОХА $Х	П ΆΧ	Метил-2-изопропил-5-(2((((К)-1-( нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	495,5

- 47 024893

30	оаА? όυο	Метил-2-(3-(2-((((А(-1- (нафтален-1- ил)этил)амино(метил)-2Ябензо[0][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил (фенил (ацетат	467,5
31а, 31Ъ	αχό? γΧ ¹ О	Метил-2-метил-5-(2-((((А)-1(нафтален-1- ил(этил(амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил(бензоат	467,5
32	σχχ9 ,0% О	3-Фтор-5-(2-((((Л)-1- (нафтален-1- ил)этил(амино)метил)-2Я- бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ(- ил)бензоат	471,5
33	σχά9 ί 1	Метил-2-(4-(2-((((К)-1- (нафтален-1- ил)этил (амино (метил (-2Я- бензо[0][1,4]оксазин-4-(ЗЯ(- ил)фенокси)ацетат	483,5
34а, 34Ь	σχΑ? έ	Метил-2-метил-4-(2-((((Д(-1 (нафтален-1- ил(этил (амино (метил (-2Я- бензо[/][1,4]оксазин-4-(ЗЯ(- ил)бензоат	467,5
35а, 35Ь	4χ	Метил-2-(2-метил-5-(2((((/?}-1 -(нафтален-1 ил)этил(амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ(ил)фенокси)ацетат	497,2

36а, 36Ъ	0X0?	Метил-2-метил-2-(2-метил5-(2-((((//)- 1-(нафтален-1 ил)этил (амино (метил (-2Ябензо[/?][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ(ил)фенокси)пропаноат	525,5
37Ь	οχχ9	Метил-3-(2-метил-5-(2((((/?)-1 -(нафтален-1 ил)этил (амино (метил (-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенил)пропаноат	495,5
38Ь	ех0? ο	Метил-2-фтор-3-(2-((((Л(-1(нафтален-1- ил)этил (амино (метил (-2Я- бензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗЯ(- ил(бензоат	471,2

- 48 024893

Пример 39.

Метил-5-(2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для примера 10а, 10Ь, с использованием промежуточного соединения 2б и метил-5-бром-2-метилбензоата. Полученное неочищенное соединение далее очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане с получением титульного соединения.

Масса (масса/заряд) 4б5,2.

Пример 40Ь.

Метил-2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-3-оксо-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензоат

Титульное соединение получали тремя этапами.

Этап 1: Вос-защита с использованием ди-трет-бутилдикарбоната.

К раствору примера 31Ь (0,3 г, 0,б4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,21 г, 0,9б ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТЬС, затем реакционную смесь гасили 10% лимонной кислотой. Экстрагировали этилацетатом (10 млх2), промывали водой (15 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт далее очищали флэш-хроматографией (10% этилацетат:н-гексан) с получением титульного соединения (0,32 г, выход 88%).

Масса/заряд 5б7,5.

Этап 2: окисление.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения этапа 1 (0,120 г, 0,212 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли КМпО₄ (0,234 г, 1,482 ммоль) и бензилтриэтиламмония хлорид (0,072 г, 0,318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 20 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре. Экстрагировали этилацетатом (10 млх2), промывали водой (15 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт далее очищали флэш-хроматографией (30% этилацетат:н-гексан) с получением титульного соединения (0,07 г, 5б,9%).

Масса/заряд 581,5.

Этап 3: снятие Вос-защиты.

Раствор промежуточного соединения этапа 2 (0,07 г, 0,12 ммоль) растворяли в ЭСМ (5 мл) и МеОН/НС1 (10 мл, 3 н). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, затем добавляли насыщенный раствор №-ьСО₃, (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 млх2) и промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем ее очищали флэш-хроматографией (15% этилацетат:гексан) с получением титульного соединения (0,02 г, 51,8%).

Масса/заряд 481,5.

- 49 024893

Пример 41.

3-(2-((((К)-1-(Нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной для примера 6, с соединением примера 4 с использованием гидроксида лития моногидрата.

Масса/заряд 439,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 13,15 (Ьз, 1Н), 10,25 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,02-7,95 (т, 3Н), 7,70-7,58 (т, 4Н), 7,47-7,41 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 6,94-6,78 (т, 3Н), 5,45 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 3,95 (й, 1=2 Гц, 1Н), 3,51 (й, 1=2 Гц, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 1,72 (з, 3Н).

Нижеприведенные в табл. 3 соединения примеров 42-47 получали согласно процедуре, подобной описанной для примера 7, с кислотным соединением и соответствующим амином. Далее НС1 соли получали согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной для примера 1.

Таблица 3

Пример	Структура	Кислотное соединение	Масса (масса/заряд) и Ή ямр
42		Пример 5	Масса/заряд 432,3; *Н ЯМР
			(400 МГц, ϋΜδΟ-йб): δ 8,2
	А, ^н		(ш, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,76-
			7,73 (ш, 1Н), 7,71-7,68 (ш,
			2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,51-7,44 (т, ЗН), 7,19-7,15 (т, 2Н),
	ΗΝ л)		7,09 (т, 1Н), 6,94-6,93 (т,
	I 4-(2-((((01-(3- Метоксифенил)этил)амин о)метил)-2Я- бензо[6][ 1,4]оксазин-4- (З/Ц-илрА'-метилбензамид		1Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,663,49 (т, 1Н), 2,91-2,87 (т, 1Н), 2,84-2,74 (т, 1Н), 1,52 (т, ЗН).
43	[0\|	Пример 6	Масса/заряд 452,2; *Н ЯМР
	ауХУ		(400 МГц, ϋΜδΟ-йб): δ 8,2 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,767,73 (т, 1Н), 7,71-7,68 (т,
			2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,51-7,44
	Γιΐ		(т, ЗН), 7,19-7,15 (т, 2Н),
			7,09 (т, 1Н), 6,94-6,93 (т,
	ΗΝ03 1		1Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,66-
	Х-Метил-4-(2-((((01-		3,49 (т, 1Н), 2,91-2,87 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 2,84-2,74 (т, 1Н), 1,52
	ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[ />1 [ 1,41оксазин-4-		(т, ЗН).

- 50 024893

(3//)-ил)бензамид
44	=	1	Пример 9	Масса/заряд 432,3; ’Н ЯМР
	АСХАТА			(400 МГц, ОМ8О-46): 6 8,2
	кА) ^н Ч όψ). О	А		(иг, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,767,73 (т, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,51-7,44 (т, ЗН), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,94-6,93 (т, 1Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 6,8 (т,
	3-ί2-ίίί№)-1-ί3-			1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,28 (т,
	Метоксифенил)этил)амин		1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 3,66-
	о)метил)-2Д-			3,49 (т, 1Н), 2,91-2,87 (т,
	бензо[/>][1,4]оксазин-4-		1Н), 2,84-2,74 (т, 1Н), 1,52
	(ЗЯ)-ил)-№метилбензамид		(т, ЗН).
45	-	Ап	Пример 41	Масса/заряд 452,2; 'Н ЯМР
		1 1\|		(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 8,44 (4. ./-3,6 Гц, 1Н), 8,25 (ί, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,95 (т, 2Н),
	\|А.			7,79 (т, 1Н), 7,64-7,63 (т,
	СО			1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,52-7,49
				(т, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н),
	о			7,31 (4,7=8 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,14-7,00 (т, 1Н), 6,94
	А'-Метил-3-(2-((((л)-1-		(т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 5,41 (т,
	(нафтален-1-			1Н), 4,62 (т, 1Н), 3,91(4,
	ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-		7=12 Гц, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,53 (т, ЗН), 1,68 ($, ЗН),
	(3#)-ил)бензамид
46 а,		1	Пример 9	46а: масса/заряд 446,2; Н
46Ь	ΑϊΓθΎΆό			ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ
	к II 1 н у НС1 1			10,10 (Ъз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,02-7,90 (т,
	ΓιΙ ι			2Н), 7,65-7,56 (т, 2Н), 7,36
	Μγκ О			(т, 1Н), 7,17-7,06 (т, 2Н), 6,95-6,93 (т. 2Н), 5,4 (т, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 3,9 (т, 1Н), 3,5
	3-(2-((((//)-1-(3-			(т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,95 (т,
	Метоксифенил )этил)амин		6Н), 1,72 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
	о)метил)-2Д-			46Ь: ’Н ЯМР (400 МГц,
	бензо[/>1[1,41оксазин-4-		ϋΜδΟ-46): δ 10,10 (Ьз, 1Н),
	(ЗЯ)-ил)-УЛ- диметилбензамида гидрохлорид			9,35 (Ьз, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,02-7,90 (т, 2Н), 7,65-7,56 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,177,06 (т, 2Н), 6,95-6,93 (т, 2Н), 5,4 (т, 1Н),4,6 (т, 1Н), 3,9 (т, 1Н), 3,5 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,95 (т, 6Н), 1,72 (4, 7=6,4 Гц, ЗН).



47	₌	Αϊι	Пример 41	а: масса/заряд 466,1; ^]Н ЯМР
	НС1 ⁴	1 11		(400 МГц, ϋΜδΟ-46): 9,5 (Ьз, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), 7,13-
				7,12 (т, 2Н), 7,09-7,03 (т,
	ио			2Н), 6,98-6,95 (т, 2Н), 6,90-
				6,88 (т, 1Н), 6,84-6,96 (т,
	о			1Н), 4,4 (т, 2Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,49-3,44 (т, 1Н), 3,09-
	А,А-Диметил-3-(2-((((Я)-1-		3,02 (т, 2Н), 2,96-2,91 (т,
	(нафтален-1-			6Н), 1,60 (4,7=6,8 Гц, ЗН).
	ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[6][ 1,4]оксазин-4-

	(ЗЯ)-ил)бензамида гидрохлорид

Нижеприведенные в табл. 4 соединения примеров 48-82 получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной для примера 6, с соответствующим сложноэфирным соединением и гидроксида лития моногидратом. Далее НС1 соли получали согласно процедуре соли галогена, подобной описанной для примера 1.

- 51 024893

Таблица 4

Пример	Структура	Сложный эфир	Ή ямр
48	= ιΆ'-'ΐι	Пример 11	Масса/заряд 466,2; 'Н ЯМР
	ах^яЛа		(400 МГц, 0М8О-46): б 8,22 (ш, 1Н), 7,92-7,89 (т, 1Н), 7,78 (ф 7-8,1Н), 7,64-7,61 (т, 1Н),
	К		7,50-7,44 (т, ЗН), 7,23-7,19 (т, 2Н), 7,10-7,07 (т, 2Н), 6,776,71 (т, 2Н), 6,67-6,63 (т, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,793,73 (т, 2 Н), 3,46-3,35 (т, 2Н),
	3-(4-(2-((((Л)-1-(Нафтален-1-		2,81-2,62 (т, 2Н), 2,54-2,52 (т,
	ил)этил)амино)метил)-2Я- бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3//)- ил)фенил)пропановая		2Н), 1,34 (т, ЗН).
	кислота
49	_НС\|	Пример 33	Масса/заряд 469,1; 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-06): δ 13,15 (Ьз, 1Н), 10,3 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,53 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1
	Λ		Н), 8,21 (т, 1Н), 8,03-7,93 (т,
	А Са»		ЗН), 7,64-7,55 (т, ЗН), 7,117,02 (т, 2Н), 6,94-6,88 (т, 2Н), 6,84-6,82 (т, 1Н), 6,72-6,68 (т, 2Н), 6,57-6,53 (т, 1Н), 5,44 (т,
	2-(4-(2-((((//)- 1 -(Нафтален-1-		1Н), 4,66 (ф 7=3,6, 2Н), 3,74-
	ил)этил)амино)метил)-2//-		3,71 (т, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 3,23
	бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3//)-		(т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 1,73 (т,
	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		ЗН).
50	на 0ν-γ^ΟΗ	Пример 12	Масса/заряд 468,67; 'Н ЯМР (400 МГц, Г)М6О-с16): δ 13,15 (Ьз, 1Н), 10,3 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,53 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,03-7,93 (т, ЗН), 7,63-7,58 (т, ЗН), 7,24-7,17 (т, 1Н), 6,94-6,88 (т, 2Н), 6,85-
	О		6,75 (т, 2Н), 6,74-6,65 (т, 2Н),
	2-(3-(2-((((//)-1-(Нафтален-1-		6,60-6,58 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)метил )-2Н-		4,64 (т, ЗН), 3,90 (т, 1Н), 3,47-
	бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		3,41 (т, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 1,71
	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		(т, ЗН).

- 52 024893

51а,		Пример	Масса/заряд 457,04; 51а: ^!Н
51Ь	οσίσ	13а, 13Ь	ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,3 (Ьа, 1Н), 9,85 (Ьа, 1Н), 9,45 (Ьз, 1Н), 8,24 (ш, 1Н), 8,03-7,98
	Φν		(т, 2Н), 7,93 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, 4Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 6,90-
	Ρ 0		6,88 (т, 1Н), 6,83-6,67 (т, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 3,86
	2-Фтор-5-(2-((((Л’)-1-		-3,82 (т, 1Н), 3,49-3,44 (т,
	(нафтален-1-		2Н), 3,24 (т, 1Н), 1,72 (ф 7=6,8
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		Гц, ЗН);
	6еп'ю[/’][ 1,4]оксазин-4-(ЗН)-		51Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-
	ил)бензойной кислоты		46): δ 10,01 (Ьз, 1Н), 9,45 (Ьа,
	гидрохлорид		1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,00-7,90 (т, ЗН), 7,64-7,57 (т, 4Н), 7,387,35 (т, 1Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 6,94-6,92 (т, 1Н), 6,83-6,74 (т, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 3,86-3,82 (т, 1Н), 3,51-3,46 (т, 2Н), 3,06-2,94 (т, 1Н), 1,70 (4, 7-6,4 Гц, ЗН).
52	σχάχ 1	Пример 39	Масса/заряд 451,1; Я ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,95 (Ьз, 1Н), 9,57 (Ьз, 1Н), 9,44-9,42 (Ьз, 2Н), 9,17 (Ьз, 1Н), 7,59 (т,
	ίίί		1Н), 7,42 (ф 7-7,2 Гц, 1Н),
	ЧАг^0Н		7,31-7,23 (т, ЗН), 7,06 (т, 1Н),
	Т ϊ		7,69-6,92 (т, 1Н), 6,81 (ю, ЗН),
	5-(2-((((Κ)-1 -(З-Метокси		4,51 (т, 2Н), 3,83 (т, ЗН), 3,10
	фенил)этил)амино)метил)-		(т, 2Н), 2,9 (т, 1Н), 2,8 (т,
	2Я-бензо[Ь][ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)-2-метилбензойной		1Н), 1,00 (4, <7-0,4 1 ц, ЗН).
	кислоты гидрохлорид

- 53 024893

53а,	₌	Пример	Масса/заряд 439,1; 53а: *Н
53Ь	οοο ν	14а, 14Ь	ЯМР (400 МГц, ОМ8О-96): о 12,84 (Ьа, 1Н), 9,83 (Ьа, 1Н), 9,54 (Ьа, 1Н), 8,25 (ί, ./=8 Гц,
	ЛЛон		1Н), 8,03-7,93 (ш, ЗН), 7,78 (ш,
	ГТ ^он		1Н), 7,65-7,56 (ш, 4Н), 7,32-
			7,29 (т, 2Н), 6,84-6,81 (т, 1Н),
	2-(2-((((/()-1-(Нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		6,66 (т, 2Н), 5,41 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 1,72 (9,7=6,4 Гц, ЗН); 53Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, Ι/Μ8Ο-
	ил)бензойной кислоты		96): δ 12,8 (Ьа, 1Н), 10,1 (Ьа,
	гидрохлорид		1Н), 9,3 (Ьа, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,03-7,95 (т,2Н), 7,92-7,90 (т, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,66-7,57 (т, ЗН), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 6,89-6,83 (т, 1Н), 6,67 (т, 2Н), 6,35 (т, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 3,72-3,71 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 1,70 (9, 7=6,0 Гц, ЗН).
54	₌ АА	Пример 15	Масса/заряд 469,1; Ж ЯМР
	ОХ“ и У НС1		(400 МГц, ОМ8О-96): δ 13,15 (Ьз, 1Н), 10,6 (Ъз, 1Н), 10,2 (Ьа, 1Н), 9,8 (Ьа, 1Н), 9,45 (Ьз, 1Н),
	Λ		8,23 (т, 1Н), 8,02-7,95 (т, ЗН),
	XX ОН		7,63-7,57 (т, ЗН), 7,29 (т, 1Н),
			7,12 (т, 1Н), 6,95-6,92 (т, 2Н),
	О		6,86-6,79 (т, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,03-3,96 (т, 1Н),
	3-Метокси-5-(2-((((/?)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		3,78 (а, ЗН), 3,59-3,44 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 1,73 (9,7=6,4, ЗН).
55а	₌ ΓΊ	Пример	Масса/заряд 483,2; Н ЯМР
	отАУ У НС1 0»	16а	(400 МГц, ϋΜ8Ο-96): β 10,3 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ъз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,4 (Ьа, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,02-7,93 (т, ЗН), 7,85 (9, 7=2,0, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,63-7,56 (т, 2Н), 7,23 (1, 7=2,0
	О		Гц, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 6,91-6,89 (т, 1Н), 6,70-6,67 (т, 2Н), 6,22
	4-Метокси-3-(2-((((Я)-1(нафтален-1-		(т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,68 (т,

- 54 024893

	ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил (бензойной кислоты гидрохлорид		1Н), 3,79 (т, ЗН), 3,70 (т, ЗН), 3,35-3,34 (т, 1Н), 3,11-3,09 (т, 1Н), 1,75 (ф 7=10 Гц, ЗН).
56Ъ	(Ύ	Пример	Масса/заряд 483,2; ‘Н ЯМР
	ОСПХг 7 НС1 О Метил-4-метокси-3-(2-	16Ь	(400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,9 (Ьз, 1Н), 10,1 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,4 (Ьз, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,02-7,90 (т, ЗН), 7,85 (ф 7=2,0, 1Н), 7,64-7,57 (т, ЗН), 7,22-7,18 (т, 1Н), 6,91-6,89 (т, 1Н), 6,70-6,68 (т, 2Н), 6,23 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 3,71 (т, 4Н), 1,72 (ф 7=6,4 Гц, ЗН).
((((К)-1 -(нафтален-1-
ил)этил)амино)метил)-2Я-
бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-
ил)бензоата гидрохлорид
57	σχΥ? НС1 ΓΐΤ⁰''	Пример 17	Масса/заряд 469,1; ^]Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,95 (Ьз, 1Н), 10,5 (Ъз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,00-7,89 (т, ЗН), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,35 (ф 7=1,6 Гц, 1Н),
	О		7,21-7,17 (т, 1Н) 6,88-6,86 (т, 1Н), 6,73-6,71 (т, 2Н), 6,4 (т.
	2-Метокси-3-(2-((((К)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,71-3,68 (т, 1Н), 3,67 (т, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 1,73 (ф 7=6,4 Гц, ЗН).

- 55 024893

58а,	₌	Пример	Масса/заряд 453,29; 58а: *Н
58Ь	дг^й ν	19а, 19Ь	ЯМР (400М Гц, ϋΜδΟ-άό): δ 13 (Ьз, 1Н), 10,01 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 8,28 (ш, 1Н), 8,03-7,96
			(т, ЗН), 7,67-7,57 (пз,4Н), 7,377,34 (т, 2Н), 6,84-6,81 (т, 1Н), 6,69-6,63 (т, 2Н), 5,96-5,94 (т,
	0		1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,8 (т, 1Н), 3,7 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,61-3,58
	2-Метил-3-(2-((((й)-1-		(т, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,42 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 2,33 (з, ЗН), 1,73 (ф 7=6,4
	ил)этил)амино)метил)-2Н-		Гц, ЗН);
	бензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗА)-		58Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, Ι1Μ8Ο-
	ил)бензойной кислоты		ά6): δ 13 (Ьз, 1Н), 10,4 (Ъз, 1Н),
	гидрохлорид		9,4 (Ьз, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,037,92 (т, ЗН), 7,71-7,51 (т, 4Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 6,91-6,87 (т, 2Н), 6,70-6,65 (т, 2Н), 6,0-5,96 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,62 (ф 1-10 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 3,08 (ф 1=8,8 Гц, 1Н), 2,32 (з, ЗН), 1,73 (т, ЗН).
59	₌	Пример 20	Масса/заряд 483,3; ‘Н ЯМР
	ν 'ί НС1		(400 МГц, ОМ8О-16): δ 13 (Ъз, 1Н), 10,5 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 8,21
	Λ		(т, 1Н), 8,02-7,96 (т, ЗН),
			7,63-7,53 (т, 4Н), 6,97-6,93 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,88-6,76 (т,
	°1 ;τόη 2-(2-Метил-4-(2-((((А)-1 -		2Н), 6,70-6,68 (т, 2Н), 6,556,53 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,68 (т, ЗН), 3,72 (ф 1=4,8 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,16 (ф 7=10,8 Гц, ЗН), 1,73 (ф
	(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗА)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		7=6,4 Гц, ЗН).

- 5б 024893

60а,		Пример	60а: масса/заряд 507,19; ^!Н
60Ь	ах» и НС1	21а, 21Ь	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-όό): δ 13,6 (Ьз, 1Н), 10,2 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ъз, 1Н), 8,22 (ш, 1Н), 8,02-7,95
	9υ°^η		(ш, ЗН), 7,72 (ό, 7=8 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (т, ЗН), 7,46 (ф 7=2 гц, ιη), 7,38 (аа, 7=1,6 гц,
	СРз 0		7=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (ф 7=7,6 Гц, 1Н), 6,94-6,92 (т, 2Н), 6,87-
	5-(2-((((А)-1 -(Нафтален-1-		6,82 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,68
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		(а, 7-7,6 Гц, 1Н), 4,13-4,09 (т,
	6ензо\|фЛ1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		1Н), 3,55-3,50 (т, 1Н), 3,17 (т,
	ил)-2-		2Н), 1,72 (ф 7=6,8 Гц, ЗН);
	(трифторметил)бензойной		60Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-
	кислоты гидрохлорид		аб): δ 13,6 (Ьз, 1Н), 10,6 (Ьз, 1Н), 9,4 (Ьз, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,02-7,95 (т, ЗН), 7,63-7,55 (т, 4Н), 7,46 (ф 7=2 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,11 (аа, 7=1,2 Гц, 7=8 Гц, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,15-4,11 (т, 1Н), 3,553,50 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 1,73 (ф 7=6,4 Гц, ЗН).
61	₌	Пример 22	Масса/заряд 452,9; ’Н ЯМР
	Χ/γ НС1 0		(400 МГц, ОМ80-аб): δ 12,9 (Ьз, 1Н), 10,01 (Ьз, 1Н), 9,98 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,4 (Ьз,
			1Н), 9,2 (Ьз, 1Н), 8,3 (т, 2Н),
	КДуон		7,96-7,88 (т, 4Н), 7,80-7,61 (т, 5Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 6,96-
	0		6,89 (т, 2Н), 6,73-6,69 (т, 2Н), 6,13-6,02 (т, 1Н), 5,47 (т, 1Н),
	4-Метил-3-(2-((((/?)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты		4.73 (т, 1Н), 3,73-3,57 (т, 1Н), 2,22-2,18 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1.73 (т, ЗН).

	гидрохлорид

- 57 024893

62а, 62Ъ	Οθή9 НС1 ΛΪγΟΗ	Пример 23а, 23Ь	Масса/заряд 453,2; 62а: 'Н ЯМР (400 М Гц, ϋΜ3Ο-46): 5 13 (Ъв, 1Н), 9,9 (Ъв, 1Н), 9,6 (Ъв, 1Н), 8,25 (4, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,02-7,92 (ш, ЗН), 7,63-7,58 (ш, ЗН), 7,50-7,45 (ш, 2Н), 7,22 (в, 1Н), 6,91-6,81 (ш, 4Н), 5,45 (ш,
	0 3-Метил-5-(2-((((К)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(377)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,92 (44, 7-2.4 Гц, 7=12,8 Гц, 1Н), 3,493,44 (т, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 2,32 (в, ЗН), 1,72 (4, 7=6,4 Гц, ЗН); 62Ъ: ’Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО46): δ 13 (Ъв, 1Н), 10,4 (Ьв, 1Н), 9,4 (Ъв, 1Н), 8,22 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (т, ЗН), 7,637,56 (т, ЗН), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,18 (в, 1Н), 6,95 (44, 7=1,6 Гц, 7=8 Гц, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,94 (44, 7=2,4 Гц, 7=12,8 Гц, 1Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 1,73 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
63а	ауЕ? Аг 2,6-Диметил-3-(2-((((/?)-1 (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2//6ензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	Пример 24	Масса/заряд 494,2; Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46): δ 10,3 (Ьв, 1Н), 9,3 (Ъв, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,937,87 (т, 1Н), 7,65-7,57 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,16-7,08 (т, 1Н), 6,69-6,64 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,364,31 (т, 2Н), 3,71 (т, 1Н), 3,583,46 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,23 (ф 7=12 Гц, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 1,73 (т, ЗН), 1,28 (т, ЗН).

- 58 024893

64 а,	п	Пример	Масса/заряд 506,56; 64а: ’Н
64Ъ	ог+У ά, сАон 4-(2-((((7/)-1-(Нафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2- (трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид	25а, 25Ь	ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб): δ 13,2 (Ъз, 1Н), 10,1 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 8,24 (ф 7-8 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (т, ЗН), 7,84 (ф 7=8 Гц, 1Н), 6,94 (ф 7-4 Гц, 2Н), 6,87-6,83 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,12 (аа, 7=2,4 Гц, 7=13,2 Гц, 1Н), 3,56-3,50 (т, 1Н), 3,19 (т, 2Н), 1,72 (а, 7=6,4 Гц, ЗН); 64Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-аб): δ 13,2 (Ьз, 1Н), 10,3 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ъз, 1Н), 8,19 (ф 7=7,6 Гц, 1Н), 8,02-7,94 (т, ЗН), 7,79 (а, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (т, ЗН), 7,46 (ф 7=2,4 Гц, 1Н), 7,36-7,34 (т, 1Н), 7,10 (аа, 7=1,2 Гц, 7=8 Гц, 1Н), 6,996,96 (т, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,12 (4ф 7=2,4 Гц, 7=13,6 Гц, 1Н), 3,583,53 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 1,72 (а, 7=6,4 Гц, ЗН).



65Ь	--	Пример	65Ь: масса/заряд 481,11; Н
		29Ь	ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-46): δ 12,9 (Ьз, 1Н), 10,10 (Ьз, 1Н), 9,3
	'-' Ν НС1		(Ьз, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,03-7,96
	А		(т, 2Н), 7,94 (ф 7=7,2 Гц, 1Н),
	9υ°^η		7,62-7,56 (т, ЗН), 7,38-7,37 (т, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,20-6,92 (т,
			1Н), 6,81-6,77 (т, Н), 5,41 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 3,88-3,85 (т,
	2-Изопропил-5-(2-((((К.)-1-		1Н), 3,80 (з, 1Н), 3,67-3,60 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 3,49-3,44 (т, 2Н), 3,05 (т,
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		1Н), 1,71 (ф 7=6,4 Гц, ЗН), 1,19
	бензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		(т, 6Н).

- 59 024893

66а,	₌	Пример	66а: масса/заряд 454,98; *Н
66Ь	ОСПХг и на Ц\°^н	27а, 27Ь	ЯМР (400 МГц, НМЬО-46): δ 10,01 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьк, 1Н), 8,26 (4, 7=8.4 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (т, ЗН), 7,64-7,54 (т, ЗН), 7,38 (44, 7=2,8 Гц, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,00 (4, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,85-6,82 (т, 2Н), 6,72-6,70 (т, 2Н), 6,566,54 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 3,76-3,72 (т, 2Н), 3,23
он о 2-Г цдрокси-5-(2-((((й)-1 -
	(нафтален-1-		(т, ЗН), 1,73 (ф 7=6,8 Гц, ЗН);
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		666: 'ΐ 1 ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-
	бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		Ф6); δ 10,1 (Ъз, 1Н), 9,3 (Ък, 1Н),
	ил (бензойной кислоты		8,24 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,97
	гидрохлорид		(т, 2Н), 7,93 (4, 7=6,4 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (т, ЗН), 7,54 (ф 7=1,6 Гц, 1Н), 7,33 (44, 7=2,8 Гц, 7=4 Гц, 1Н), 6,97 (ф 7=8,8 Гц, 1Н), 6,91-6,88 (т, 1Н), 6,74-6,71 (т, 2Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 3,75-3,72 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Η), 1,73 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).
67а,		Пример	67а: масса/заряд 469,1: 'Н ЯМР
67Ь	а,Г;Я Фх°^н	28а, 28Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,75 (Ък, 1Н), 10,0 (Ьк, 1Н), 9,6 (Ъз, 1Н), 8,26 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,43 (ф 7=2,8 Гц, ЗН), 7,34 (44, 7=2,8 Гц, 7=8 Гц, 1Н) 7,16
	^,0 о		(ф 7=8,8 Гц, 1Н), 6,85-6,83 (т, 1Н), 6,74-6,69 (т, 2Н), 6,60-
	2-Метокси-5-(2-((((Д)-1-		6,58 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,70
	(нафтален-1-		(т, 1Н), 380 (т, 5Н), 1,71 (ф
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		7=6,4 Гц, Н);
	бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		676: ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-
	ил)бензойной кислоты		46): δ 10,35 (Ъз, 1Н), 9,4 (Ъз,
	гидрохлорид		1Н), 8,23 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (т, ЗН), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,42 (ф 7=2,8 Гц, 1Н), 7,28 (44, 7=2,8 Гц=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (4, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,90-6,88 (т, 1Н), 6,74-6,71 (т, 2Н) 6,59-6,55 (т, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 3,01 (т, 1Н), 1,71 (з, ЗН).

- 60 024893

68а,	_{= П}	Пример	68а: масса/заряд 466,42; а: *Н
68Ь	ОХ^Й и У НС1	10а, 10Ь	ЯМР (400 МГц, Е)М8()-с16): б 12,2 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ъз, 1Н), 9,4 (Ъз, 1Н), 8,22 (4, ./=8,4 Гц, 1Н), 8,01 ((, 7=9,6, 2Н), 7,90 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (ш, ЗН), 7,28 (1, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,99
	О		(5, 1Н), 6,96-6,90 (т, 2Н), 6,896,83 (т, 1Н), 6,78-6,79 (т, 1Н),
	3-(3-(2-((((Л)-1-(Нафтален-1-		6,77-6,74 (т, 2Н), 5,41 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		4,64 (т, 1Н), 3,85-3,81 (т, 1Н),
	бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗН)-		3,48-3,39 (т, 2Н), 3,27 (т, ЗН),
	ил)фенил)пропановой		2,78 (1, 7=8 Гц, 2Н), 1,71 (4,
	кислоты гидрохлорид		7=6,8 Гц, ЗН); 68Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, БМЗО46): δ 12,2 (Ьз, 1Н), 10,1 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ъз, 1Н), 8,21 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-8,00 (т, 2Н), 7,92 (4, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (т, ЗН), 7,21 (ί, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,99 (з, 1Н), 6,94-6,91 (т, ЗН), 6,806,74 (т, ЗН), 5,41 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 3,86-3,82 (т, 1Н), 3,49-3,39 (т, 2Н), 3,37-3,35 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 3,04-3,02 (т, 2Н), 1,72 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
69		Пример 30	Масса/заряд 453,04; ‘Н ЯМР
	остУ р НС1		(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,4 (Ьз, 1Н), 10 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,03-7,97 (т,
			1Н), 7,90 (4, 7=7,2 Гц, 2Н),
	С1 я		7,63-7,57 (т, ЗН), 7,25 ((, 7=8
			Гц, 1Н), 7,04 ($, 1Н), 6,98-6,91 (т, ЗН), 6,81-6,74 (т, ЗН), 5,41
	2-(3-(2-((((8)-1 -(Нафтален-1-		(т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 3,86-3,82
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		(т, 1Н), 3,52 (з, 2Н), 3,49-3,46
	бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)-		(т, 1Н), 3,16-3,04 (т, 2Н), 1,71
	ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорид		(4,7=6,4 Гц, ЗН).
70Ь	₌	Пример	Масса/заряд 466,36; ‘Н ЯМР
	ψ НС1	24Ъ	(400 МГц, ОМ8О-46): δ 13,26 (Ьз, 1Н), 10,1 (Ъз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,24 (1, 7=11,6 Гц, 1Н),
	Ат		8,04-7,91 (т, ЗН), 7,84 (4,7=7,2
	иСон		Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, 2Н), 7,49
	тт ¹ О		(1, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,16-7,03 (т,

- 61 024893

	2,6-Диметил-3-(2-((((й)-1(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ъ][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		2Н), 6,92-6,86 (ш, 1Н), 6,68 (т, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,13 (4, 7=3,2 Гц, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,53-3,50 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,27 (ф 7=10,4 Гц, ЗН), 2,08 (а, ЗН), 1,72 (т, ЗН).
71а,		Пример	71а: масса/заряд 453,1; 'Н ЯМР
71Ь	ЗУ V у НС1	31а, 31Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,92 (Ьа, 1Н), 9,77 (Ьа, 1Н), 9,44 (Ьа, 1Н), 8,21 (ό, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-
	Λ		8,00 (т, 2Н), 7,92 (ф 7=7,2 Гц,
	ΫΎ^0Η		1Н), 7,66-7,58 (т, 4Н), 7,307,24 (т, 2Н), 6,90-6,88 (т, 1Н),
	¹ 0 2-Метил-5-(2-((((Я)-1-		6,81 (т, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,86-3,82 (т, 1Н), 3,2 (т, 2Н), 2,49 (а, ЗН), 1,71 (ф
	(нафтален-1-		7=6,8Гц, ЗН);
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		71Ъ:‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-
	6ензо[#][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		46): δ 12,9 (Ьа, 1Н), 9,9 (Ьа, 1Н),
	ил)бензойной кислоты		9,3 (Ьа, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,03-
	гидрохлорид		7,99 (т, 2Н), 7,88 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,257,16 (т, 2Н), 6,94 (ф 7=7,6 Гц, 1Н), 6,82-6,76 (т, 2Н), 5,42 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,85-3,81 (т, 1Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 3,08 (т, 1Н), 1,71 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
72	=	Пример 32	Масса/заряд 457,1; 'Н ЯМР
	αχ» и У НС1		(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,35 (Ьа, 1Н), 10,01 (Ьа, 1Н), 9,8 (Ьа, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьа, 1Н),
	Λ		8,2 (т, 1Н), 8,02-7,96 (т, 2Н),
	.Хч. X .пн		9,92 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,57
			(т, ЗН), 7,53-7,50 (т, 1Н),
	О		7,27-7,22 (т, 2Н), 7,03-6,96 (т, 1Н), 6,93-6,92 (т, 2Н), 6,86-
	3-Фтор-5-(2-((((7?)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты		6,84 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 4,01 (ф 7=12, 1Н), 3,51-3,48 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 1,71 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).
	гидрохлорид

- 62 024893

73а,		Пример	73а: масса/заряд 453,1; ²Н ЯМР
73Ъ	’ί НС1	34а, 34Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,50 (Ьз, 1Н), 9,76 (Ьз, 1Н), 9,46 (Ьз, 1Н), 8,23 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-
			7,98 (т, 2Н), 7,91 (4, 7=7,2 Гц,
	СГОН		1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 7,647,59 (т, 2Н), 7,08-7,00 (т, ЗН), 6,94-6,85 (т, ЗН), 5,43 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,54-
	2-Метил-4-(2-((((7?)-Г		3,50 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 2,49
	(нафтален-1-		(з, ЗН), 1,71 (ф 7=6,4 Гц, ЗН);
	ил) этил)амино) м ети л) - 2Н~		73Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-
	бензоЩ [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		46): δ 12,50 (Ьз, ΙΗ), 9,79 (Ьз,
	ил)бензойной кислоты		ΙΗ), 9,21 (Ьз, ΙΗ), 8,20 (ф 7=7,6
	гидрохлорид		Гц, 1Н), 8,02-7,96 (т, 2Н), 7,84 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,76 (ф 7=8,8 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (т, 2Н), 7,03-6,81 (т, 5Н), 5,40 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,97 (ф 7=11,2 Гц, 1Н), 3,54-3,50 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,44 (з, ЗН), 1,70 (4, 7=6,4 Гц, ЗН).
74Ь		Пример	Масса/заряд 456,9; 'Н ЯМР
	000	38Ъ	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): § 13,4 (Ьз, 1Н), 10,35 (Ьз, 1Н), 9,45
	1 р О		(Ьз, 1Н), 8,23 (ф 7=8 Гц, 1Н),
	гТ		8,02-7,98 (т, ЗН),7,69 (1, 7=6,4
	0А-0Н		Гц, 1Н), 7,65-7,56 (т, ЗН), 7,45
	II о		(1, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,27 (1, 7=8 Гц, 1Н), 6,91 (44, 7=2 Гц=7,6
	2-Фтор-3-(2-((((Я)-1-		Гц, 1Н), 6,77-6,74 (т, 2Н), 6,38
	(нафтален-1-		(ф 7=7,2 Гц, 1Н), 5,40 (ф 7=5,6
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		Гц, 1Н), 4,72 (з, 1Н), 3,78 (ф
	бензо[/>] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		7=10,8 Гц, 1Н), 3,59-3,50 (т,
	ил)бензойной кислоты		2Н), 3,09 (з, 2Н), 1,72 (4, 7=6,8
	гидрохлорид		Гц, ЗН).
75а,		Пример	75а: масса/заряд 473,1: 'НЯМР
75Ь	00ό 6 ^α	18а, 18Ъ	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,5 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 8,22 (з, 1Н), 7,97-7,80 (т, 2Н), 7,79 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, ЗН), 7,43-7,50 (т, 2Н), 7,27 (4, 7=2,8 Гц, 1Н), 6,92-6,78 (т, 4Н), 5,39-5,38 (т,
Μυ^οη С1 о
	2-Хлор-5-(2-((((01-		1Н), 4,57-4,5 (т, 1Н), 3,44-3,24
	(нафтален-1-		(т, 2Н), 3,22-3,20 (т, 2Н), 1,68

- 63 024893

	ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[0][1,4]оксазин-4-(37А)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		(4, 7=6,4 Гц, ЗН); 75Ъ:‘Н ЯМР (400 МГц, НМ8О46): δ 13,5 (Ьз, 1Н), 10,2 (Ъз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,22 (з, 1Н), 7,97-7,80 (ш, 2Н), 7,79 (4,7=7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, ЗН), 7,43-7,50 (т, 2Н), 7,27 (4, 7=2,8 Гц, 1Н), 6,92-6,78 (т, 4Н), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,57-4,5 (т, 1Н), 3,44-3,24 (т, 2Н), 3,223,20 (т, 2Н), 1,68 (ф 7=6,4 Гц, ЗН);
76а, 76Ъ	НС1 Οΐ^θΗ 1 О 2-(2-Метил-5-(2-((((й)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[6] [ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид	Пример 35а, 35Ъ	76а: масса/заряд 483,3; ^!Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 9,8 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 8,25 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,93 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,58 (т, ЗН), 7,13 (ф 7=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,77-6,74 (т, ЗН), 6,67-6,63 (т, 2Н), 5,43 (т, 1Н), 4,72 (т, ЗН), 3,78 (т, 2Н), 3,463,41 (т, 1Н), 3,16-3,04 (т, 1Н), 2,16 (з, ЗН), 1,72 (ф 7=6,4 Гц, ЗН); 76Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, 0М8О46): δ 9,6 (Ъз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,25 (ф 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,89-7,81 (т, 1Н), 7,64-7,60 (т, ЗН), 7,13 (ф 7=8 Гц, 1Н), 7,05-6,86 (т, 1Н), 6,79-6,74 (т, ЗН), 6,66-6,63 (т, ЗН), 6,54 (т, 2Н), 5,41 (т, 1Н), 4,65 (з, 2Н), 4,58 (т, 1Н), 3,79 (т, 2Н), 2,15 (з, ЗН), 1,69 (з, ЗН).

- 64 024893

77а,	₌	Пример	77а: масса/заряд 511+2+ *Н ЯМР
77Ь		36а, 36Ь	(400 МГц, ПМ5О-46): β 13,01 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 8,26 (а, 7-8 Гц, 1Н), 8,01
			(1, 7=8,8 Гц, 2Н), 7,92 (а, 7=6,8
			Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,16 (ф 7-8 Гц, 1Н), 6,86-6,84 (т,
	1 о		1Н), 6,75-6,70 (т, ЗН), 6,67 (т, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н),
	2-Метил-2-(2-метил-5-(2-		4,6 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,42
	((((/?)-1 -(нафтален-1 -		(т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 2,12 (з,
	ил)этил)амино)метил)-2Я-		ЗН), 1,71 (а, 7=6,4 Гц, ЗН), 1,49
	бензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗП)-		(т, 6Н);
	ил)фенокси)пропановой		77Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-
	кислоты гидрохлорид		46): 5 13 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,23 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (т, 2Н), 7,89 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,12 (4, 7=8 Гц, 1Н), 6,916,89 (т, 1Н), 6,76-6,8 (т, ЗН), 6,61 (т, 1Н), 6,53 (τη, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,11 (з, ЗН), 1,71 (4, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,48 (т, 6Н).
78Ъ	_{= п}	Пример	78а: масса/заряд 481,11; 'Н
	оТпУ НС1	37Ь	ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): 12,2 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,23 (4, 7=8,4 Гц, 1Н),
			8,03-7,97 (т, 2Н), 7,85 (4, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,08 (4, 7=8 Гц, 1Н), 6,93-6,90 (т,
	' о 3-(2-Метил-5-(2-((((Я)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)метил)-2Ябензо[Ц[ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид		1Н), 6,82-6,69 (т,ЗН), 5,40 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,76-3,45 (т, 1Н), 3,44-3,42 (т, ЗН), 3,01 (т, 2Н), 2,76-2,72 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 1,71 (4,7=6,4 Гц, ЗН).

Пример 79Ь.

2-(2-Метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорид

Этап 1: осуществляли реагирование соединения примера 71Ь с метил-2-аминоацетатом согласно процедуре, подобной описанной для примера 8.

Этап 2: соединение этапа 1 гидролизовали согласно процедуре, подобной описанной в примере 6, с использованием ЫОН моногидрата.

Масса/заряд 510,2.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆): δ 12,6 (Ьз, 1Н), 10,05 (Ьз, 1Н), 9,30 (Ьз, 1Н), 8,58 (1, 1=6 Гц, 1Н), 8,23 (й, 1=8, 1Н), 8,03-7,90 (т, 3Н), 7,65-7,56 (т, 3Н), 7,17-7,13 (т, 1Н), 7,04-7,01 (т, 1Н), 6,93-6,92 (т, 1Н), 6,81-6,73 (т, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 3,85 (т, 3Н), 3,01 (т, 1Н), 2,41 (з, 3Н), 1,72 (т, 3Н).

- 65 024893

Пример 80.

Метил-2-метил-5-(2-(2-(((§)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоат

Промежуточное соединение 31 (0,15 г, 0,45 ммоль) и метил-5-бром-2-метилбензоат (0,12 г, 054 ммоль), С8₂СО₃ (0,22 г, 0,б8 ммоль) добавляли в толуол (7 мл) и дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,012 г, 0,023 ммоль) и трисдибензилиденацетондипалладий(0) (0,021 г, 0,023 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и далее выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетата в гексане (0,14 г, б4%).

Масса/заряд 481,2.

Пример 81.

Метил-3 -((2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоат

Метил-3 -((2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)карбамоил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоат.

Этап 1: промежуточное соединение 3 (0,7 г, 2,1 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли К₂СО₃ (0,58 г, 4,21 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин, затем медленно добавляли метил-3-(бромметил)бензоат (0,72 г, 3,1б ммоль). Реакционную смесь доводили до КТ и далее перемешивали в течение 20 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Затем его очищали флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента с получением титульного соединения в виде маслянистой массы (0,8 г, 80%).

Масса/заряд 480,10.

Этап 2: метил-3 -((2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоат.

Титульное соединение получали согласно процедуре присоединения, подобной описанной в примере 1, с промежуточным соединением этапа 1.

Масса/заряд 4б7,5.

Пример 82.

-((2-((((К)-1 -(Нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной в примере б, с

- бб 024893 соединением примера 81.

Масса/заряд 453,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 12,95 (Ьз, 1Н), 10,3 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,03-7,93 (т, 3Н), 7,85-7,80 (т, 2Н), 7,65-7,57 (т, 3Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 6,85-6,82 (т, 1Н), 6,77-6,72 (т, 1Н), 6,69-6,67 (т, 1Н), 6,60-6,59 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,54-4,48 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,22-3,19 (т, 2Н), 3,04 (т, 1Н), 1,72 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 83.

Метил-5-(7-фтор-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре присоединения, подобной описанной в примерах 10а, 10Ь, с промежуточным соединением 12 и метил-5-бром-2-метилбензоатом. Затем соединение очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане.

Масса/заряд 485,1.

Пример 84.

5-(7-Фтор-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной в примерах 6а, 6Ь, с соединением примера 83.

Масса/заряд 471,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 12,95 (Ьз, 1Н), 10,5 (Ьз, 1Н), 10,13 (Ьз, 1Н), 9,78 (Ьз, 1Н), 9,42 (Ьз, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,02-7,96 (т, 3Н), 7,63-7,53 (т, 4Н), 7,27-7,18 (т, 1Н), 7,14-7,12 (т, 1Н), 6,78-6,75 (т, 2Н), 6,67-6,62 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 3,90-3,85 (т, 1Н), 3,46-3,40 (т, 3Н), 3,20 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 1,73 (й, .1 6.4 Гц, 3Н).

Примеры 85а, 85Ь.

Метил-2-метил-5-(2-метил-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции присоединения, подобной описанной в примерах 10а, 10Ь, с промежуточным соединением 9 и метил-5-бром-2-метилбензоатом. Затем диастереомеры отделяли флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане.

Масса/заряд 482,2.

- 67 024893

Примеры 86а, 86Ь.

2-Метил-5-(2-метил-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной в примерах 6а, 6Ь, с соединением примера 85а. Затем НС1 соль этого аминосоединения получали согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1.

Пример 86а: масса/заряд 466,36.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-бД: δ 12,95 (Ьз, 1Н), 9,65 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 8,02-7,96 (т, 3Н), 7,63-7,57 (т, 4Н), 7,25 (б, 1=8,4, 1Н), 7,17-7,14 (т, 1Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 6,80-6,72 (т, 3Н), 5,35 (т, 1Н), 3,71 (б, 1=12,8, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,40 (т, 3Н), 3,29 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,47 (з, 3Н), 1,73 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).

Подобным образом, соединение примера 86Ь получали из соединения примера 85Ь согласно процедуре, подобной описанной в примерах 6а, 6Ь.

Пример 86Ь:

’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-6₆): δ 12,95 (Ьз, 1Н), 10,10 (Ьз, 1Н), 8,85 (Ьз, 1Н), 8,13 (б, 1=8 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=7,2, 1Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,35 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (бб, 1=1,2 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,85-6,81 (т, 2Н), 3,71 (б, 1=12,8, 1Н), 6,70 (ί, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,60 (бб, 1=1,2 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,40 (т, 3Н), 3,18 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,38 (з, 3Н), 1,73 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 87Ь.

2-Метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-3-оксо-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

К раствору соединения примера 40Ь (0,050 г, 0,10 ммоль) в МеОН (5 мл), ТНР (5,00 мл) и воды (0,5 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (0,075 г, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и далее выдерживали в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 (рН 3-4). Продукт экстрагировали этилацетатом (10 млх2), промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого соединения. Затем получали НС1 соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1 (0,03 г, выход 61,8%).

Масса/заряд 466,1.

’Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,17 (б, 1=7,2, 1Н), 7,89 (б, 1=7,6, 2Н), 7,78-7,68 (т, 2Н), 7,55-7,46 (т, 3Н), 7,37 (б, 1=7,6, ’Н), 7,03-6,95 (т, 2Н), 6,82 (т, ’Н), 6,35 (т, ’Н), 4,95 (т, ’Н), 3,26 (т, ’Н), 2,65 (т, 2Н), 1,61 (т, 3Н), 1,30 (т, 3Н).

Примеры 88а, 88Ь.

Метил-2-метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоат

- 68 024893

Рацемическую смесь промежуточного соединения 18 (0,35 г, 1,05 ммоль) и метил-5-бром-2метилбензоат (0,29 г, 1,26 ммоль), Сз₂СО₃ (0,52 г, 1,58 ммоль) добавляли в толуол (7 мл) и дегазировали в течение 15 мин продуванием азота. Затем добавляли бис-три-трет-бутилфосфинпалладий(0) (0,027 г, 0,053 ммоль) и трис-дибензилиденацетондипалладий(0) (0,048 г, 0,053 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и далее выдерживали в течение 20 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетата в гексане (0,18 г, 86%). Диастереомеры отделяли хиральной хроматографией (СН1КАЬ ГО 250x4,6 5и), растворитель: гексанДРА (90/10), В=1РА А: В 70/30% об./об.

Масса/заряд 481,2.

Пример 88а:

4_К=6,06;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,17 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (т, 2Н), 7,65 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,28-7,26 (т, 2Н), 7,22 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86-6,82 (т, 2Н), 6,77-6,73 (т, 2Н), 4,71 (т, 1Н), 4,3 (т, 1Н), 3,88 (з, 3Н), 3,67-3,65 (т, 1Н), 3,47-3,42 (т, 1Н), 2,86-2,79 (т, 2Н), 2,57 (з, 3Н), 1,95-1,89 (т, 1Н), 1,83-1,78 (т, 1Н), 1,52 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 88Ь:

4_К=7,06, масса/заряд=481,2;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,2 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,88 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (т, 2Н), 7,62 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 6,87-6,83 (т, 2Н), 6,77-6,73 (т, 2Н), 4,68-4,63 (т, 1Н), 4,35-4,33 (т, 1Н), 3,88 (з, 3Н), 3,60-3,50 (т, 1Н), 3,42-3,37 (т, 1Н), 2,86-2,75 (т, 2Н), 2,58 (з, 3Н), 1,99-1,93 (т, 1Н), 1,79-1,73 (т, 1Н), 1,52 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).

Нижеприведенные в табл. 5 соединения примеров 89-113 получали согласно процедуре, подобной описанной для примеров 88а, 88Ь, с промежуточным соединением 18а и соответственно замещенным галогенбензолом.

Таблица 5

Пример	Структура	Химическое название	Масса масса/ заряд
89а	Οχ О	Метил-3-(2-(2-(((7?)- 1-(нафтален1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат	467,1
90а	сЛо	Метил-2-метил-4-(2-(2-(((/?(-1 (нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил (бензоат	481,2
91а	φχ СР₃ 0	Метил-5-(2-(2-(((//)- 1-(нафтален1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-ил)2-(трифторметил (бензоат	535,5

- 69 024893

92а	сгга 1 0	ск и	Метил-2-(2-метил-5-(2-(2-(((Л)-1 (нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)ацетат	511,5
93а			Метил-2-изопропил-5-(2-(2-(((К)-	509,5
	σχη	ЧА и	1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)этил)-2Я- бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-
	А		ил)бензоат
	ΤΎ°
	АЗ
94а	г	Пх	Метил-2-(3-(2-(2-(((Д)-1-	497,1
			(нафтален-1-
	н	13	ил)этил)амино)этил)-2Я-
			бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-
			ил)фенокси)ацетат
	η
	Ау° О
95а			Метил-3-(4-(2-(2-(((Д)-1-	495,5
	\|1 ап	ύ	(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-2Я-
		бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенил)пропаноат
	А
	т
	Ά·ίί
96а		•у	Метил-2-метил-3-(2-(2-(((К)-1 -	481,2
	\|1 суп	хз	(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-2Я-
		бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)- ил)бензоат
	όη
	0
97а			Метил-2-метокси-5-(2-(2-(((Д)-1-	497,2
	\|1 σχΛ	13	(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-2Я-
		бензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензоат
	А
	тп⁴
	<0 0

- 70 024893

98а	н 1М фу⁰' ОН О	Метил-2-гидрокси-5-(2-(2-(((7?)- 1-(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-2Я- 6ензо[6][1,4]оксазин-4-(3#)- ил)бензоат	483,2
99а	со~'т® Л О	Метил-2-(4-(2-(2-(((К)-1 (нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2//бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенил)ацетат	481,5
100а	°Х 1	Метил-2-(2-метил-4-(2-(2-(((Л)-1 (нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2//6ензо[Ъ][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)ацетат	511,5
101а	ОХ“-П о^Сз 1	Метил-4-(2-(2-(((й)- 1-(нафтапен1 -ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗН)ил)бензоат	467,5

- 71 024893

102а	н П ф °х сг^о 1	Метил-2-(4-(2-(2-(((А)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-277- бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗА)- ил)фенокси)ацетат	497,5
103а	Фу⁰'	Метил-2,6-диметил-3-(2-(2-(((А)1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-27/бензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗН)ил (бензоат	495,2
104а	О	Метил-3-(3-(2-(2-(((А)-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я6ензо[/>][1,4]оксазин-4-(3#)ил (фенил (пропаноат	495,5
105а	СфХА /0γΟχ. О	Метил-3-метил-5-(2-(2-(((А(-1 (нафтален-1 ил(этил(амино(этил)-27/бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(37/)ил (бензоат	481,1
106а	^н П фтг⁰' Р О	Метил-2-фтор-5-(2-(2-(((А(-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил (бензоат	485,1
107а	Η 01 00 ο	Метил-4-метил-3-(2-(2-(((А(-1 (нафтален-1 ил)этил)амино(этил)-2Ябензо[#][1,4]оксазин-4-( З/Дил (бензоат	481,5

- 72 024893

108а	СО 0	Αγ 0	α υ	Метил-2-(2-фтор-3-(2-(2-(((й)-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2//бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенокси)ацетат	515,2
109а	со А	н	ζλ υ	Этил-2-(2-фтор-5-(2-(2-(((К)-1 (нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)ацетат	529,2
	о Е	0
110а	со N А-	Η Г	α υ	Метил-2-фтор-3-(2-(2-(((7?)-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2//6епзо[й][ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)бензоат	485,5

		0
111а	00 А	Η	η υ	Метил-2-(4-фтор-3-(2-(2-(((/?)-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил )-2//бензо[А][ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенокси)ацетат	515,2
		0
112а	со А	Η	η Ό	Метил-3-фтор-5-(2-(2-(((/?)-1 (нафтален-1ил)этил)амино)этил )-2//бензо[/][ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)бензоат	485,5
	_РАД	Υ^0-
		0
113а	аэ А	Η /Ά·_ν	Λ V	Этил-2-(3-фтор-5-(2-(2-(((/?)-1(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2//бснзо\|Л\|\| 1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенокси)ацетат	529,2
	_РАД	0

Примеры 114а, 114Ь.

Метил-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре реакции присоединения, подобной описанной

- 73 024893 в примерах 88а, 88Ь, с промежуточным соединением 30 и метил-5-бром-2-метилбензоатом. Затем диастереомеры отделяли хиральной хроматографией, РЬепотепех-СЕЬЬ-1, 250 ммх4,б, 5и поток: 1,0 мл/мин; подвижная фаза: А=н-гексан:ГОА (90:10% об./об., 0,1% ΌΕΆ) В=МеОН:ЕТОН (1:1) А:В=95/5% об./об.

Масса/заряд 495,05.

Примеры 115а, 115Ь.

Метил-5-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоат

Титульное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной в примерах 88а, 88Ь, с промежуточным соединением 22 и метил-5-бром-2-метилбензоатом. Затем диастереомеры отделяли с использованием хиральной хроматографии, колонка: СШКАЬ РАК ГО, 250х4,б мм 5и, подвижная фаза: А: гексан/ГОА (90:10% об./об., 0,1% ΌΕΑ), В: ГОА (100%), А:В 90/10% об./об.: поток составляет 1,0 мл/мин.

Масса/заряд 498,3б.

Нижеприведенные в табл. б соединения примеров 11б-132 получали согласно процедуре, подобной описанной в примерах 88а, 88Ь, с соответствующим промежуточным соединением и соответственно замещенным галогенбензолом. Затем диастереомеры отделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС; колонка: СШКАЬ РАК 1С, 250х4,б5 и, подвижная фаза: А=гексан/ГОА (90:10% об./об., 0,1% ЭЕА). В=ГОА (100%), А:В 70/30% объем/объем, поток составляет 1,0 мл/мин; или колонка: СНГОАЬ РАК ГО, 250х4,б мм 5и. Подвижная фаза: А: гексан/ГОА (90:10% об./об., 0,1% ЬЕА), В: ГОА (100%), А:В 90/10% об./об., поток составляет 1,0 мл/мин.

Таблица б

Пример	Структура	Химическое название	Пром ежуто чное соеди нение	Масса масса/ заряд
116а,	Е			Метил-5-(8-фтор-2-(2-	23	499,2
116Ь	А-°		кА	(((А)-1 -(нафтален-1 -
	Г У	Τ т	т1	ил)этил)амино)этил)-
		> ·	АА	2Я-
	А			бензо [6] [ 1,4]оксазин-4-
	ζ	1 О		(ЗЯ)-ил)-2-
	т	АА		метилбензоат
	1
117а,	Р		Ап	Метил-3-(8-фтор-2-(2-	23	485,2
117Ь		γΆγ	кА	(((/?)-1 -(нафтален-1 -
	о	Т Т	т1	ил)этил)амино)этил)-
		> ·	АА	2Я-
	А	X		бензо[А\|[1,4]оксазин-4-
	с			(ЗЯ)-ил)бензоат
		О

- 74 024893

118а, 118Ъ	АХ Ф Л		Метил-2-(4-(8-фтор-2(2-(((/()-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)2Η- бензо[й][1,4]оксазин-4- (ЗЯ)- ил)фенокси)ацетат	23	515,2
119а,			\|Г	Α	Метил-2-(3-(8-фтор-2-	23	515,2
119Ъ			и		(2-(((/()-1-( нафтален-1-
	А	'X		0	ил)этил)амино)этил)- 2Н-
	кА	ι\τ 1			бензо[/>][1,4]оксазин-4- (ЗЯ)-
	г				ил)фенокси)ацетат
		ο^γ⁰

120а,					Метил-2-(4-(7-фтор-2-	22	515,2
120Ъ			(	Ά,	(2-(((/()-1-( нафтален-1ил)этил)амино)этил)-
			Η	γϊ	2Я-
	X	1			бензо[/>][1,4]оксазин-4- (ЗЯ)- ил)фенокси)ацетат
		А

		X
121а,					Метил-2-(3-(7-фтор-2-	22	515,2
121Ъ			(		(2-(((/()-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-
			н	ΤΊ	2Я-
		,сч		•Ά	бензо[/>][1,4]оксазин-4-
	и	ίΧ 1			(ЗЯ)- ил)фенокси)ацетат
		А
		А-	к^-о	•4.

- 75 024893

122а, 1226	В,	н ХХГ'	η X	Метил-2-фтор-5-(7- фтор-2-(2-(((Д)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)этил)- 2Н- бензо[/>][1,4]оксазин-4- (ЗЯ)-ил)бензоат	22	503,1
123а,			Ά,	Метил-5-(7-фтор-2-(2-	22	499,2
1236				(((/?)-1 -(нафтален-1 -
		н Г И I I	X)	ил)этил)амино)этил)- 2Н-
		ма ¹		бензо[6][1,4]оксазин-4- (ЗЯ)-ил)-2-
		А		метилбензоат
		Τϊ°⁴
		1 О
124а,		н	ΓΧ	Метил-5-(6-фтор-2-(2-	24	499,1
1246		ΛΑ	(((У?)-1 -(нафтален-1 -
	Л	α_ΝΓ0	V	ил)этил)амино)этил)- 2Н-
		ιΧι		бензо[6][1,4]оксазин-4-
		τγ°		(ЗЯ)-ил)-2- метилбензоат
125а,		Η X	Γχ	Метил-3-(6-фтор-2-(2-	24	485,2
1256		ΑΑ	((№)-1 -(нафтален-1 -
	Е''*	сс_нг^	υ	ил)этил)амино)этил)- 2Н-
		(Α		бензо[6][1,4]оксазин-4-
				(ЗЯ)-ил)бензоат
		0
126а,			Γχ	Метил-2-(4-(6-фтор-2-	24	515,2
1266			ΑΑ	(2-(((Д)-1 -(нафтален-1 -
	в	α_ΝΓ0	υ	ил)этил)амино)этил)- 2Н-
		Αι		бензо[/>][1,4]оксазин-4-
				(ЗЯ)- ил)фенокси)ацетат
		°1 οΑ<

- 76 024893

127а,	н		Метил-2-(4-(6-фтор-2-	24	515,2
127Ь	XX Г Т ]\|	(2-(((//)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-
ГТ У
		XX	2Я-
	А		бензо[/>][1,4]оксазин-4-
	оХ		(ЗЯ)- ил)фенокси)ацетат
128а,	н Ж γγ	Ап	Метил-2-(3-(6-фтор-2-	24	515,2
128Ь	XX ГУ]	(2-(((//)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-
ГТ У
		¹ ЧА	2Я-
	А		бензо[6][1,4]оксазин-4-
			(ЗЯ)-
	X	ил)фенокси)ацетат
129а,	н		Метил-2-фтор-5-(6-	24	503,2
129Ь	XX г ΤΊ	фтор-2-(2-(((//)-1- (нафтален-1-
ί 1 1
			ил)этил)амино)этил)-
	А		2Я-
	ζΐ о		бензо[/>][1,4]оксазин-4-
	УА		(ЗЯ)-ил (бензоат
	Р о
130а,	ооХ	001	Метил-2-фтор-5-(5-	25	503,2
130Ь	УХ и	фтор-2-(2-(((//)-1- (нафтален-1-
	τ У		ил)этил(амино)этил)-
	А		2Я-
	иСск		бензо[/>][1,4]оксазин-4-
	ΤΪ ^х		(ЗЯ)-ил (бензоат
	Р О
131а,		00	Метил-2-(3-(5-фтор-2-	25	515,2
131Ь		УХ	(2-(((//)-1 -(нафтален-1 -
	Ссу^у	V	ил)этил(амино)этил)-
	ту	2Я-
	р А		бензо[/][1,4]оксазин-4-
	θ-_ο-γ°^ О		(ЗЯ(- ил)фенокси(ацетат

132а,	^н ГТ	Метил-2-(4-(5-фтор-2-	25	515,2
132Ь	(2-(((//(-1 -(нафтален-1 -
	АА^го	ил)этил)амино)этил(- 2Я-
		бензо[0][1,4]оксазин-4-
	У 0 Ао	(ЗЯ(- ил(фенокси(ацетат

Примеры 133а, 133Ь.

2-Метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

К раствору соединения примера 88а (1,2 г, 2,5 ммоль) в МеОН (10 мл), ТНР (10 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (0,52 г, 12,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и далее выдерживали в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 (рН 3- 77 024893

4). Экстрагировали продукт этилацетатом (10 млх2), промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Затем получали НС1 соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1 (1,15 г, выход 92%).

Масса/заряд 467,4.

Подобным образом, соединение примера 133Ь получали из соединения примера 88Ь с использованием этой процедуры.

Пример 133а: масса/заряд 467,4;

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 13,0 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,1 (Ьз, 1Н), 8,24 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,01 (ί, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, 4Н), 7,29 (з, 2Н), 6,80-6,73 (т, 4Н), 5,3 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,26-3,21 (т, 1Н), 3,0 (т, 1Н), 2,5 (з, 3Н), 2,04-1,99 (т, 2Н), 1,66 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).

Пример 133Ь:

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 13,0 (Ьз, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,1 (Ьз, 1Н), 8,24 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, 4Н), 7,30-7,28 (т, 2Н), 6,77-6,70 (т, 4Н), 5,3 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,26-3,14 (т, 1Н), 3,096-3,04 (т, 1Н), 2,45 (з, 3Н), 2,0-1,96 (т, 2Н), 1,64 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).

Нижеприведенные в табл. 7 соединения примеров 134-158 получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной в примерах 133а, 133Ь, с использованием соответствующего промежуточного соединения сложного эфира кислоты. Затем получали НС1 соли этих аминосоединений согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1.

Таблица 7

Пример	Структура	Сложный эфир	Масса (масса/заряд) и Ή ямр
134а	н ΤΊι	Пример	134а: масса/заряд 467,4: 'Н
	НС1 г	90а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,5 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ъз, 1Н), 9,1 (Ъз, 1Н), 8,24 (4, 7-8.8 Гц,
	Λ		1Н), 8,03 (1, 2Н), 7,88-7,81
	Τ		(ш, 2Н), 7,64-7,64 (пт, ЗН),
	ноАэ		7,08-7,06 (ю, ЗН), 6,83-6,77
	2-Метил-4-(2-(2-(((Л)-1-		(т, ЗН), 5,3 (т, 1Н), 4,26 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,55 (з,
	ил)этил)амино)этил)-27/-		ЗН), 3,09 (т, 2Н), 2,08 (т,
	бензо[й] [ 1,4 ]оксазин-4-(3//)-		2Н), 1,64-1,63 (4, 7-6,8 Гц,
	ил)бензойной кислоты гидрохлорид		ЗН).

135а	н	Пример	135а: масса/заряд 521,2: ‘Н
	атУ0	91а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,5 (Ъз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,1
	ν на		(Ъз, 1Н), 8,22 (4, 7=8,4 Гц,
	А		1Н), 8,03 (1, 7=8,0 Гц, 2Н),
			7,88-7,81 (4, 7=7,2 Гц, 2Н),
	т т		7,644-7,64 (т, ЗН), 7,085-
	5-(2-(2-(((Я)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)этил)-2Я- бензо[/>][1,4]оксазин-4-(37/)- ил)-2- (трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид		7,058 (т, ЗН), 6,83-6,77 (т, ЗН), 5,3 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,64-1,63 (4,7=6,8Гц, ЗН).

- 78 024893

136а,	н ΑΑι	Пример	136а: масса/заряд 497,1: 'Н
136Ъ	οχΎ	92а, 92Ь	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,9 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ъз, 1Н),
	1		9,15 (Ьз, 1Н), 8,26 (4, 7=8,4
	ίί		Гц, 1Н), 8,01 (1, 7=9,2 Гц,
	кЛ₀^°^н		2Н), 7,91 (4, 7=6,8 Гц, 1Н),
	1 о		7,66-7,58 (т, ЗН), 7,13 (4,
	2-(2-Метил-5-(2-(2-(((7?)-1-		7=8,8 Гц, 1Н), 6,78-6,76 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 6,72-6,99 (т, 5Н), 5,37
	ил)этил)амино)этил)-2//-		(т, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,26
	бензо[Л][ 1,4]оксазин-4-(3//)-		(т, 1Н), 3,69-3,66 (т, 1Н),
	ил)фенокси)уксусной кислоты		3,21-3,16 (т, 1Н), 3,03 (т,
	гидрохлорид		1Н), 2,16 (т, ЗН), 2,08 (т, 1Н), 2,03 (т, 2Н), 1,67 (4, 7=6,8 Гц, ЗН); 136Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 9,97 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,25 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (т, 2Н), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,13 (4, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,78-6,74 (т, 1Н), 6,72-6,71 (т, 5Н), 5,34 (т, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,27 (т, 1Н), 3,69-3,66 (т, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 3,10 (т, 1Н), 2,15 (т, ЗН), 1,69 (4, 7=6,4 Гц, ЗН).

137а	Н ХУ]	Пример	Масса/заряд 495,2: ‘Н ЯМР
	ΟΧΎ«	93а	(400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 13,01 (Ьз, 1Н), 9,97 (Ьз, 1Н),
			9,25 (Ьз, 1Н), 8,25 (4, 7=8,4
	Тй ™		Гц, 1Н), 8,02-7,96 (т, ЗН),
	Тт		7,70-7,57 (т, ЗН), 7,44-7,41
	Т о		(т, 2Н), 7,33-7,31 (т, 1Н),
	2-Изопропил-5-(2-(2-(((й)-1-		6,86-6,79 (т, 1Н), 6,76-6,73
	(нафтален-1-		(т, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 4,26
	ил)этил)амино)этил )-2//-		(т, 1Н), 3,75-3,68 (т, 1Н),
	бензо[Ъ][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		3,67-3,61 (т, 1Н), 3,23 (т,
	ил)бензойной кислоты		1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,08-2,05
	гидрохлорид		(т, 2Н), 1,68 (4, 7=6,4 Гц, ЗН), 1,17 (4, 7=6,8 Гц, 6Н), 3,08 (1,7=7,2 Гц, 1Н).
138а		Пример	138а: масса/заряд 483,1: 'Н
	^н ιΥ ААТ 1	94а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,03 (Ьз, 1Н), 9,69 (Ъз, 1Н), 9,13 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,0-7,98 (т, ЗН), 7,917,58 (т,ЗН), 7,24 (1, 7=8 Гц,
	(ΙΊ		1Н), 6,89 (4, 7=5,2 Гц, 1Н),
	^А_о-т^он 0		6,79-6,61 (т, 4Н), 6,59 (4, 7=2 Гц, 1Н), 5,34 (4, 7=5,6
	2-(3-(2-(2-(((/()-1-(Нафтален-1-		Гц, 1Н), 4,65 (з, 2Н), 4,26 (4,
	ил)этил)амино)этил )-2//-		7=6 Гц, 1Н), 3,74 (4,7=10 Гц,
	бензо[Ъ][ 1,4]оксазин-4-(3//)-		2Н), 3,2-3,19 (т, 2Н), 2,03 (4,
	ил)фенокси)уксусной кислоты		7=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (4, 7=6,8
	гидрохлорид		Гц, ЗН).
139а	(ίΥ	Пример	139а: масса/заряд 481,1: ’н
	I	95а	ЯМР (400 МГц, ОМ80-46): б 12,2 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,15 (Ьз, 1Н), 8,21 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,78 (4, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,65-
	Λ		7,58 (т, ЗН), 7,21 (4, 7=8,4
			Гц, 2Н), 7,09 (4, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,74-6,67 (т, 4Н), 5,33 (4, 7=6,8 Гц, 1Н), 4,25 (4,
	НО'Д)		7=7,2 Гц, 1Н), 3,70 (4, 7=2
	3-(4-(2-(2-(((/()-1-(Нафтален-1-		Гц, 1Н), 3,39-3,36 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		3,3-3,27 (т, ЗН), 3,26-3,24
	бензо[Ъ][ 1,4]оксазин-4-(3//)-		(т, 1Н), 2,79 (1, 7=7,2 Гц,
	ил)фенил)пропановой		2Н), 2,02 (I, 7=7,2 Гц, 2Н),
	кислоты гидрохлорид		1,67 (4,7=6,8 Гц, ЗН).

- 79 024893

140а		Пример	140а: масса/заряд 467,2: *Н
		96а	ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-46): δ
	л		9,78 (Ьб, 1Н), 9,2 (Ъз, 1Н), 8,26-8,20 (ш, 1Н), 8,03-7,89 (т, 2Н), 7,95-7,90 (т, 1Н), 7,73-7,6 (т, 4Н), 7,42-7,35
	(\|А		(т, 2Н), 6,71-6,58 (т, ЗН),
	νν*		5,98 (44, 7=7,6 и 1=8 Гц, 1Н),
	1 0		5,37-5,36 (т, 1Н), 4,49-4,1
	2-Метил-3-(2-(2-(((7?)-1-		(т, 1Н), 3,35-3,56 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		3,42-3,38 (т, 1Н), 3,34-3,33
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		(т, 1Н), 3,4-3,11 (т, 1Н),
	бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		2,25 (5,ЗН), 2,32-2,07 (т, 2Н),
	ил)бензойной кислоты гидрохлорид		1,63 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
141а	(ГА	Пример	141а: масса/заряд 483,05: 'Н
		97а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ
	Н 1 ] СХ_МХ НС\|‘ 1		9,8 (Ъз, 1Н), 9,4 (Ъз, 1Н), 8,25 (4,7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-8,0 (т, 2Н), 7,93 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (т. ^зн). 745 4,
	ίίι		7=2,8 Гц, 1Н), 7,37-7,35 (т,
	Μν^ΟΗ		1Н), 7,16-7,14 (т, 1Н), 6,73-
	1 п Ск 0		6,64 (т, ЗН), 6,59-6,58 (т,
	2-Метокси-5-(2-(2-(((й)-1 (нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		1Н), 5,85-5,33 (т, 1Н), 4,304,28 (т, 1Н), 3,81 (я, ЗН), 3,62-3,60 (т, 1Н), 3,27-3,23 (т, ЗН), 3,09-3,07 (т, 1Н), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,68 (4, 7=6,4 Гц, ЗН).
142а		Пример	142 а: масса/заряд 468,48: *Н
	М-Д нс,1 1	98а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 9,5 (Ъз, 1Н), 9,0 (Ъз, 1Н), 8,25 (4, 7=8,4 Гц, 2Н), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,82 (4, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,40
	[ίη		(4, 7=2,8 Гц, 1Н), 7,03 (4,
	νν*		7=8,8 Гц, 1Н), 6,73-6,64 (т,
	1 II он 0		ЗН), 6,59-6,58 (т, 1Н), 585-
	2-Гидрокси-5-(2-(2-(((Л)-1-		5,33 (т, 1Н), 4,30-4,28 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 3,62-3,60 (т, 1Н), 3,27-
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		3,23 (т, ЗН), 3,09-3,07 (т,
	бензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		1Н), 2,08-2,03 (т, 2Н), 1,68
	ил)бснзойной кислоты гидрохлорид		(4,7= 6,4 Гц, ЗН).

- 80 024893

143а		Пример	143а: масса/заряд 467₅2: ²Н
	αχ/Α	99а	ЯМР (400 МГц, ОМ 80-46) δ 12,2 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,15 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (ш, 2Н), 7,86 (4, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,657,53 (ш, ЗН), 7,24 (4, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (4, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,81-6,78 (т, 1Н), 6,766,69 (т, ЗН), 5,35-5,34 (т,

	0		1Н), 4,25 (4, 7=7,2 Гц, 1Н),
	2-(4-(2-(2-( ((7()- 1-(Нафтален-1-		3,73 (4, 7=2 Гц, 1Н), 3,54 (з,
	ил)этил )амино)этил)-2Я-		2Н), 3,39-3,34 (т, 1Н), 3,34-
	бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3#)-		3,24 (т, 1Н), 3,14-3,08 (т,
	ил)фенил)уксусной кислоты		1Н), 2,03-2,01 (т, 2Н), 1,67
	гидрохлорид		(4,7=6,8 Гц, ЗН).
144а	р.	Пример	144а: масса/заряд 496,69: Н
	σχΑ °х нс/лэ	100а	ЯМР (400 МГц, ОМ 80-46): δ 13,03 (Ьз, 1Н), 9,69 (Ьз, 1Н), 9,10 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,0-7,98 (т, 2Н), 7,87 (4, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (т, тН), 7,04-7,03 (т, 1Н), 6,986,95 (т, 1Н), 6,83 (4, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71-6,63 (т, 2Н), 6,55 (44, 7=2 Гц и 7=8 Гц, 1Н), 5,36-5,33 (т, 1Н), 4,69
	2-(2-Метил-4-(2-(2-(((Д)-1 -		(ί, 2Н), 4,28 (4, 7=6 Гц, 1Н),
	(нафтален-1-		3,61 (4, 7=2,4 Гц, 1Н), 3,35-
	ил)этил)амино)этил)-2//-		3,20 (т, 2Н), 3,21-3,16 (т.
	бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		2Н), 2,18 (а, ЗН), 2,04-1,98
	ил)фенокси)уксусной кислоты		(т, 2Н), 1,67 (4, 7=6,8 Гц,
	гидрохлорид		ЗН).
145а		Пример	145а: масса/заряд 452,98: ’Н
		101а	ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) : δ 12,7 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,15 (Ьз, 1Н), 8,21(4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,91-7,86 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,25(4, .08,4 Гц, 2Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 6,876,77 (т, ЗН), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,29-4,27 (т, 1Н), 3,89
ό сЛон
	4-(2-(2-((( Л)-1 -(Нафтален-1-		(4, 7=2Гц, 1Н), 3,39-3,36 (т,
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		1Н), 3,3-3,27 (т, 1Н), 3,16-
	бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		3,06 (т, 1Н), 2,04-1,99 (т, 2

- 81 024893

	ил)бензойной кислоты гидрохлорид		Н), 1,67 (4,7=6,8 Гц, ЗН),
146а	(гП	Пример	146а: масса/заряд 452,98: ’Н
		89а	ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-46): δ
	аПсП 1		13,06 (Ьв, 1Н), 9,87 (Ьв, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,93 (т, ЗН), 7,74 (в, 1Н), 7,64-7,57 (т,
	ίη		4Н), 7,48-7,43 (т, 2Н), 6,88-
	'Ε,Αγ-ΟΗ		6,86 (т, 1Н), 6,77-6,73 (т,
	ΙΤ О		ЗН), 5,34 (4, 7=5,6 Гц, 1Н),
	3-(2-(2-((( Д)-1 -(Нафтален-1-		4,28 (4, 7=6,4 Гц 1Н), 3,80-
	ил)этил)амино)этил )-2//-		3,77 (т, 1Н), 3,46-3,08 (т,
	бензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(3/7)-		ЗН), 2,08-1,98 (т, 2Н), 1,65
	ид)бснЗОЙнОЙ кислоты гидрохлорид		(4,7=6,4 Гц, ЗН).
147а		Пример	147а: масса/заряд 483,05: 'Н
		102а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ
	СфПА А		13,03 (Ьз, 1Н), 9,69 (Ьв, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,24 (4,1=8 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (т, 2Н), 7,90 (4, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,64-7,60
	А		(т, ЗН), 7,18-7,12 (т, 2Н),
			6,95-6,92 (т, 2Н), 6,71-6,62
	1 (X		(т, ЗН), 6,65-6,54 (т, 1Н),
	1 οΆη		5,36-5,34 (т, 1Н), 4,67 (в, 2Н), 4,30-4,28 (т, 1Н), 3,61
	2-(4-(2-(2-(((Д)-1-(Нафтален-1 -		(44, 1=2 и 7=12,4 Гц, 1Н),
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		3,33-3,24 (т, 2Н), 3,11-3,09
	бензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(3//)-		(т, 1Н), 2,07-2,02 (т, 2Н),
	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		1,67 (4,1=6,4 Гц, ЗН).

- 82 024893

148а	(Г0	Пример	148а: масса/заряд 481,1: ^!Н
	А/к	103а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ
	Н Т 1 им нол 1 ,		13,30 (Ьз, 1Н), 9,78 (Ь$, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,27 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (т, 2Н), 7,95-7,90 (т, 1Н), 7,66-7,60
	Р/		(т, ЗН), 7,18-7,15 (т, 2Н),
	АА^0Н		6,70-6,56 (т, ЗН), 6,05-5,93
	т 5		(т, 1Н), 5,34 (4, 7=5,6 Гц,
	2,6-Диметил-3-(2-(2-(((К)-1-		1Н), 4,38 (4, 7=6,4 Гц, 1Н),
	(нафтален-1-		3,57-3,33 (т, ЗН), 3,26-3,10
	ил)этил)амино)этил )-2//-		(т, 2Н), 2,25 (з, ЗН), 2,10-
	бензо[/>] [ 1,4]оксазин-4-(3//)-		2,01 (т, 4Н), 1,68 (4, 7=6,4
	ил)бензойной кислоты гидрохлорид		Гц, ЗН).
149а		Пример	149а; масса/заряд 48,11: 'Н
	кхк	104а	ЯМР (40 МГц, ОМ5О-46): δ
	н 1 Ί		12.23 (Ьз, 1Н), 9,85 (Ьз, 1Н), 9.23 (Ьз, 1Н), 8,18 (4,7=8 Гц,
	им нс1 А		1Н), 8,02-7,93 (т, ЗН), 7,637,60 (т, ЗН), 7,25 (1, 7=8 Гц,
	А		1Н), 7,03 (з, 1Н), 6,98 (4, 7=8
			Гц, 1Н), 6,92 (4, 7=7,6 Гц,
	п О		1Н), 6,80-6,78 (т, 1Н), 6,73-
	3-(3-(2-(2-(((Д)-1-(Нафтален-1-		6,69 (т, ЗН), 5,33-5,28 (т,
	ил)этил)амино)этил )-2//-		1Н), 4,24-4,23 (т, 1Н), 3,67
	бензо[7>] [ 1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид		(4, 7=12,4 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (т, 2Н), 3,24-3,23 (т, 1Н), 3,14-3,07 (т, 1Н), 2,78-2,75 (т, 2Н), 2,55-2,53 (т, 1Н), 2,07-2,02 (т, 2Н), 1,6 (4, 7=6,8 Гц, ЗН).
150а,		Пример	150а: масса/заряд 481,6: Ή
150Ь		114а	ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ
			12,98 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,20 (4,7=8,4 Гц,
	НС1 1		1Н), 8,01-7,95 (т, 2Н), 7,87 (4,7=7,2 Гц, 1Н), 7,68 (з, 1Н),
	ΙΪΊ		7,65-7,55 (т, ЗН), 6,81-6,69
	Ах		(т, 4Н), 5,31 (4, 7=6 Гц, 1Н),
	τ ί		3,51-3,41 (т, 4Н, 3,13-2,98
	2-Метил-5-(2-метил-2-(2-(((Д)-		(т, 2Н), 2,4 (з, 4 Гц, ЗН),
	1-(нафтален-1-		2,13 (4, 7=4 Гц, 1Н), 2,0 ((,
	ил)этил)амино)этил)-2/7-		7=8,4 Гц, 1Н), 1,63 (4, 7=6,4
	бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		Гц, ЗН), 1,25 (з, ЗН);
	ил)бензойной кислоты		150Ъ: масса/заряд 481,6: ’Н-

- 83 024893

	гидрохлорид		ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6): δ 12,98 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,20 (ф ./-8.4Гц, 1Н), 8,01-7,95 (ш, 2Н), 7,87 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,68 (з, 1Н), 7,65-7,55 (ш, ЗН), 6,81-6,69 (ш, 4Н), 5,31 (ф 7=6 Гц, 1Н), 3,51-3,41 (ш, 4Н), 3,13-2,98 (ш, 2Н), 2,4 (з, 7=8,4 Гц, ЗН), 2,13 (ф 7=4 Гц, 1Н), 2,0 (1, 7=8,4 Гц, 1Н), 1,63 (ф 7=6,4 Гц, ЗН), 1,25 (з, ЗН).
151а		Пример	Масса/заряд=467,2; *Н ЯМР
	^н 1М	105а	(400 МГц, £)М8О-с16): δ 12,9 (Ъз, 1Н), 9,8 (Ъз, 1Н), 9,4 (Ьз, 1Н), 8,25 (ф 7=8,4 Гц, 1Н),
	кА/ н_С\|1 1		8,03-8,0 (ш, 2Н), 7,93 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (т,
	ίίΊ		ЗН), 7,56-7,54 (т, 1Н), 7,45
			(ф 7=2,8 Гц, 1Н), 7,21 (ш,
	п о		1Н), 6,87-6,84 (т, 1Н), 6,77-
	3-Метил-5-(2-(2-(((й)-1 -		6,58 (т, ЗН), 5,25 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		4,30-4,28 (т, 1Н), 3,62-3,60
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		(т, 1Н), 3,27-3,23 (т, ЗН),
	бензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		3,09-3,07 (ю, 1Н), 2,33 ($,
	ил)бензойной кислоты		ЗН), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,68
	гидрохлорид		(ф 7=6,4 Гц, ЗН).
152а	\|ГА	Пример	Масса/заряд 471,2: ^]Н ЯМР
	^н ΤΊ γΥγχζΝ,ΛΥ	106а	(400 МГц, ϋΜδΟ-άό: δ 12 (Ъз, 1Н), 9,5 (Ъз, 1Н), 9,0 (Ьз, 1Н), 8,21 (ф 7=8,4 Гц, 1Н),
	кдА нсД 1		8,04-7,99 (т, 2Н), 7,82 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,67 (ф 7=7,6
	[ίΊ		Гц, 1Н), 7,65-7,57 (т, ЗН),
	А°^н		7,46-7,43 (т, 1Н), 7,32-7,29
	1 п Е О		(т, 1Н), 6,74 (т, 4Н), 5,34-
	2-Фтор-5-(2-(2-(((А)-1-		5,29 (т, 1Н), 4,26-4,24 (т,
	(нафтален-1-		1Н), 3,41-3,38 (т, 1Н), 3,73-
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		3,69 (т, 1Н), 3,45-3,43 (т,
	бензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ\|-		1Н), 3,30-3,26 (т, 1Н), 3,10-
	ил)бензойной кислоты		3,08 (т, 1Н), 2,09-1,98 (т,
	гидрохлорид		1Н), 1,68 (ф 7=6,4 Гц, ЗН).

- 84 024893

153а	Н ГА	Пример	Масса/заряд 467,2: ’Н ЯМР
	107а	(400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,8
	Π Ί Г Г Г П		(Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,15 (Ъз,
	НС1 ЭьЭ		1Н), 8,23-8,21 (т, 1Н(, 8,02
	Χλχπ		(1, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,82-7,90 (т, 2Н(, 7,65-7,53 (т, ЗН), 7,47-7,42
	0		(т, 1Н), 6,72-6,59 (т, ЗН(,
	4-Метил-3-(2-(2-(((7/)-1-		5,97 (т, 1Н), 5,35-5,34 (т,
	(нафтален-1-		1Н(, 4,25 (ф >7,2 Гц, 1Н),
	ил)этил)амино)этил)-2//-		3,73-3,70 (т, 1Н), 3,39-3,34
	бензо[Ь][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		(т, 1Н), 3,34-3,24 (т, 1Н),
	ил (бензойной кислоты		3,14-3,08 (т, 1Н), 3,12 (з,
	гидрохлорид		ЗН), 2,03-2,01 (т, 2Н), 1,67 (ф >6,8 Гц, ЗН).
154а		Пример	Масса/заряд 501,1: 'Н ЯМР
	108а	(400 МГц, ϋΜδΟ-άό): δ 13,1 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,2 (Ъз, 1Н), 8,26 (ά, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,93 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,14 (1, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,93-6,89 (т, 2Н(, 6,73-
όζτγΟΗ
	О		6,51 (т, ЗН), 6,40-6,38 (т,
	2-(2-Φτορ-3-(2-(2-(((Λ)-1 -		1Н), 5,35-5,34 (т, 1Н), 4,80
	(нафтален-1-		(з, 2Н(, 4,35-4,33 (т, 1Н),
	ил)этил)амино(этил)-2Я-		3,65-3,35 (т, 2Н), 3,39-3,34
	бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		(т, 2Н), 2,13-2,08 (т, 2Н(,
	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		1,67 (ф >6,8 Гц, ЗН).
155а		Пример	Масса/заряд 501,1: 'Н ЯМР
	(Χ,,,Γζ,ϊυ	109а	(400 МГц, ϋΜδΟ-όό): δ 13,1 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,2 (Ъз, 1Н), 8,22 (й, 7=8,4 Гц, 1Н),
	φ-ο-γ^ΟΗ		8,02 ((, 7=8 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,63-7,59 (т, ЗН), 7,20 (1, 7=8,8 Гц, 1Н),
	Ρ 0		6,90 (ф 7=6,4 Гц, 1Н), 6,74
	2-(2-Фтор-5-(2-(2-(((Л(-1 -		(т, 5Н), 5,33-5,31 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		4,84 (з, 2Н), 4,25-4,23 (т,
	ил)этил)амино)этил)-2У7-		1Н), 3,66-3,60 (т, 2Н), 3,22-
	бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(37/)-		3,08 (т, 2Н), 2,03 (ά, 7=6,4
	ил(фенокси)уксусной кислоты		Гц, 2Н), 1,67 (б, >6,8 Гц,
	гидрохлорид		ЗН).

- 85 024893

156а	н Лк	η	Пример 110а	Масса/заряд 471,2; ²Н ЯМР (400 МГц, ΒΜ$Ο-ά6): δ
	СУ н_С,1	и		13,12 (Ьз, 1Н), 9,9 (Ьз, 1Н), 9,1 (Ьз, 1Н), 8,24 (4,7=8,4 Гц,
				1Н), 8,03 (1, 7=8 Гц, 2Н), 7,94
	Оуон			(4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (4, 7=6,4 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (ш,
	О			4Н), 7,35 (4, 7=7,2 Гц, 1Н),
	2-Фтор-3-(2-(2-(((й)-1-		6,75-5,58 (ш, ЗН), 6,38-6,36
	(нафтален-1-	ш)-2Я-		(ш, 1Н), 5,37-5,34 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)этг		4,36-4,34 (т, 1Н), 3,41-3,38
	бензо[й][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		(т, 1Н), 3,73-3,69 (т, 1Н),
	ил)бензойной	КИСЛОТЫ		3,45-3,43 (т, 1Н), 3,10-3,08
	гидрохлорид			(т, 1Н), 2,11-2,07 (т, 2Н), 1,68 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
157а		ГП	Пример	Масса/заряд 501,1: Н ЯМР
	ОСО	и	111а	(400 МГц, ОМ5О-46): δ 13,0 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,0 (Ьз, 1Н), 8,12 (4, 7=8,4 Гц, 1Н),
				7,99 (1, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,69 (4,
			7=6,8 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (т, ЗН), 7,19 (1, 7=8,8 Гц, 1Н),
	О			6,77-6,72 (т, 2Н), 6,69-6,62
	2-(4-Фтор-3-(2-(2-(((7?)-1 -		(т, ЗН), 6,37-6,35 (т, 1Н),
	(нафтален-1-	ш)-2Я-		5,27-5,24 (т, 1Н), 4,24-4,22
	ил)этил)амино)эгт		(т, 1Н), 3,56-3,54 (т, 1Н),
	беизо[Л][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-		3,42-3,38 (т, ЗН), 3,22-3,19
	ил)фенокси)уксусной кислоты		(т, 1Н), 3,06-3,02 (т, 1Н),
	гидрохлорид			2,00 (4, 7=6,4 Гц, 2Н), 1,67 (4,1=6,8 Гц, ЗН).
158а		А	Пример	Масса/заряд 471,2: 'Н-ЯМР
	«ГХ Г	ЧА	112а	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,1
	и		(Ьз, 1Н), 10,0 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,22 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (1, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,847,83 (т, 1Н), 7,64-7,57 (т, 4Н), 7,29-7,25 (т, 2Н), 7,036
Ху_н о 3-Фтор-5-(2-(2-(((1 (нафтален-1ил (этил )амино )этт
	?)-1- 1л)-2Я-		(4, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,87-6,77 (т, 2Н), 5,37-5,34 (т, 1Н), 4,26-4,24 (т, 1Н), 3,85-3,78
	бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид		(т, 1Н), 3,72-3,70 (т, 1Н), 3,44-3,42 (т, 1Н), 3,10-3,08 (т, 1Н), 2,10-2,07 (т, 2Н), 1,68 (4,7=6,4 Гц, ЗН).

Нижеприведенные в табл. 8 соединения примеров 159-172 получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной в примерах 133а, 133Ь, с использованием соответствующего сложноэфирного соединения. Далее получали НС1 соль этого аминосоединения согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1.

- 86 024893

Таблица 8

Пример	Структура	Пример СЛОЖНОГО эфира	Масса (масса/заряд) и *Н ЯМР
159а,	ϊ ^н А	116а,	159а: масса/заряд 485,1; 'Н ЯМР
159Ь	Ат ТТ)	116Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-96): δ 13,0 (Ьа,
	НС1 ¹ ЧУ		1Н), 9,6 (Ьа, 1Н), 9,1 (Ьа, 1Н), 8,26 (9,
	Л		7-8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (ш, 2Н), 7,86
	Υγ°^Η		(9, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (ш, ЗН),
	1 0		7,32 (ш, 2Н), 6,71-6,65 (т, 2Н), 6,76
	5-( 8-Фтор-2-(2-( ((А)-1 -		(т, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		3,78-3,74 (т, 1Н), 3,50-3,40 (т, 1Н),
	ил) Этил)амино) Этил)-		3,38-3,35 (τη, 1Н), 3,2 (т, 2Н), 3,16
	2Н-		(т, 1Н), 2,08 (т, ЗН), 1,67 (9, 7=6,4
	бензо[й][1,4]оксазин-		Гц, ЗН);
	4-(ЗЯ)-ил)-2-		159Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-96):
	метилбензойной		δ 13,0 (Ьа, 1Н), 9,7 (Ьз, 1Н), 9,2 (Ьз,
	кислоты гидрохлорид		1Н), 8,26 (9, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,89 (9, 7-6.8 Гц, 1Н), 7,667,58 (т, ЗН), 7,32 (т, 2Н), 6,71-6,64 (т, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,77-3,73 (т, 1Н), 3,513,35 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,08 (т, ЗН), 1,66 (9,7=6,4 Гц, ЗН).
160а,	I Н И]	117а,	160а: масса/заряд 471,1; ’Н ЯМР
160Ь		117Ь	(400 МГц, ОМ 80-96): δ 13,1 (Ъз, 1Н), 9,7 (Ьа, 1Н), 9,2 (Ьз, 1Н), 8,26 (9,
	А		7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,88
	ХХон		(9, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,69-
	т О		7,58 (т, 4Н), 7,53-7,47 (т, 2Н), 6,77
	3-(8-Фтор-2-(2-(((Я)-1-		(т, ЗН), 5,36 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		3,84-3,81 (ю, 1Н), 3,54-3,51 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)этил)-		3,22 (τη, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,10-2,06
	2Н-		(т, 2Н), 1,67 (9, 7=6,4 Гц, ЗН);
	бензо[/>][1,4]оксазин-		160Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-96):
	4-(ЗЯ)-ил)бензойной		6 13,1 (Ьа, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 9,15 (Ьа,

- 87 024893

	кислоты гидрохлорид		1Н), 8,26 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,88 (4, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,77 (τη, 1Н), 7,69-7,59 (т, 4Н), 7,54-7,49 (т, 2Н), 6,72-6,62 (т, ЗН), 5,39 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,55-3,50 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,08-2,03 (т, 2Н), 1,66 (4, 7=6,4 Гц, ЗН).
161а,		120а,	161а: масса/заряд 501,2; 'Н ЯМР
161Ь		1206	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): б 13,02 (Ьз,
	Η ΓΙ		1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,25
	ТСГОТ-·		(4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,90 (т, ЗН), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,12 т, 2Н), 6,93
	λ		(т, 2Н), 6,58-6,53 (т, ЗН), 5,35 (т,
	и		1Н), 4,66 (з, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,61
	и		(т, 1Н), 3,37-2,99 (т, ЗН), 2,04 (т,
	2-(4-(7-Фтор-2-(2-		2Н), 1,67 (4,7=6,8 Гц, ЗН);
	(((Λ)-1 -(нафтален-1 -		1616: масса/заряд 501,2; 'Н ЯМР
	ил)этил)амино)этил)-		(400 МГц, ϋΜδΟ-46): 5 13,02 (Ьз,
	2Н-		1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 9,07 (Ъз, 1Н), 8,25
	бензо[й][1,4]оксазин-		(4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,86 (т, ЗН),
	4-(3/7)-		7,64-7,60 (т, ЗН), 7,11-7,09 (т, 2Н),
	ил)фенокси)уксусной		6,94-6,91 (т, 2Н), 6,61-6,53 (т, ЗН),
	кислоты гидрохлорид		5,33 (т, 1Н), 4,66 (з, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,34-3,08 (т, ЗН), 2,01 (т, 2Н), 1,66 (4,7=6,8 Гц, ЗН).
162а,		121а,	Масса/заряд 501,1; 162а: ^]Н ЯМР
162Ъ	ά	1216	(400 МГц, ϋΜ5Ο-46): δ 13,02 (Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ъз, 1Н), 8,24 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,89 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,23 (1, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (44, 7=7,6 и 7=8,8 Гц, 1Н),
	2-(3-(7-Фтор-2-(2-		6,76-6,69 (т, 2Н), 6,65-6,57 (т, ЗН),
	(((Λ)-1 -(нафтален-1 -		5,33 (т, 1Н), 4,65 (з, 2Н), 4,27 (т,
	ил)этил)амино)этил)-		1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,38-3,02 (т, ЗН),
	2Н-		1,95 (т, 2Н), 1,63 (4, 7=6,8 Гц, ЗН);
	бензо[6][1,4]оксазин-		1626: ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46):
	4-(377)-		δ 13,02 (Ьз, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 9,07
	ил)фенокси)уксусной		(Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-
	кислоты гидрохлорид		7,90 (т, ЗН), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,24 (1, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,88 (44, 7=5,6 и 7=9,6 Гц, 1Н), 6,77-6,70 (т, 2Н), 6,61-6,56 (т, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 4,65 (з, 2Н), 4,27 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,36-3,03 (т, ЗН), 2,01 (т, 2Н), 1,66 (4,7=6,4 Гц, ЗН).

- 88 024893

163а,	η	123а,	Масса/заряд 485,11; 163а: ²Н ЯМР
163Ъ	г „ И 11	123Ъ	(400 МГц, ОМЗО-46): δ 12,93 (Ьз,
	угКА		1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,90 (т, ЗН),
	Л		7,65-7,58 (т, 4Н), 7,29-7,24 (т, 2Н),
	00ΌΟΟΗ		6,79 (44, 7=5,6 и 7=8,8 Гц, 1Н), 6,666,58 (т, 2Н), 5,33 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,39-3,07 (т, ЗН),
	5-(7-Фтор-2-(2-(((А)-1-		2,47 (з, ЗН), 2,04 (т, 2Н), 1,67 (ф
	(нафтален-1-		7=6,8 Гц, ЗН);
	ил)этил)амино)этил)-		163Ь: *Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46):
	2Н-		δ 13,38 (Ьз, 1Н), 9,65 (Ьз, 1Н), 9,16
	бензо[6][ 1,4]оксазин-		(Ьз, 1Н), 8,25 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-
	4-(ЗЯ)-ил)-2-		7,98 (т, 2Н), 7,89 (4, 7=6,8 Гц, 1Н),
	метилбензойной		7,66-7,58 (т, 4Н), 7,30-7,25 (т, 2Н),
	кислоты гидрохлорид		6,77 (т, 1Н), 6,63-6,57 (т, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,42-3,01 (т, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 2,03 (т, 2Н), 1,66 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).
164а,	01	118а,	164а: масса/заряд 501,2; *Н ЯМР
164Ь	^р Η	118Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,02 (Ьз,
	0000		1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,26 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н),
			7,88 (ф 7=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (т,
	ф		ЗН), 7,17 (т, 2Н), 6,96 (т, 2Н), 6,656,53 (т, 2Н), 6,32 (4, 7=8,0 Гц, 1Н),
	е° соон 2-(4-(3-Фтор-2-(2-		5,35 (т, 1Н), 4,68 (з, 2Н), 4,37-4,36 (т, 1Н), 3,67 (4, 7=12,4 Гц, 1Н), 3,443,34 (т, ЗН), 3,11-3,09 (т, 1Н), 2,102,05 (т, 2Н), 1,67 (4,7=6,8 Гц, ЗН);
	(((К)-1 -(нафтален-1 -		164Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46):
	ил)этил)амино)этил)-		б 13,02 (Ьз, 1Н), 9,80 (Ъз, 1Н), 9,25
	2Н-		(Ьз, 1Н), 8,26 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-
	бензо [Ъ][1,4]оксазин-		8,00 (т, 2Н), 7,95 (4, 7=6,8 Гц, 1Н),
	4-(ЗЯ)-		7,64-7,58 (т, ЗН), 7,18-7,16 (т, 2Н),
	ил)фенокси)уксусной		6,97-6,95 (т, 2Н), 6,63-6,54 (т, 2Н),
	кислоты гидрохлорид		6,32 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 4,68 ($, 2Н), 4,38-4,37 (т, 1Н), 3,673,64 (ф 7=12,8 Гц, 1Н), 3,44-3,34 (т, 2Н), 3,22-3,03 (т, 1Н), 2,12-2,06 (т, 2Н), 1,67 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).

- 89 024893

165а,	О	119а,	165а: масса/заряд 501,1; ^]Н ЯМР
165Ь		119Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,02 (Ьв, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (ш, ЗН), 7,90 (4, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,28 ((, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,83-6,77 (т, 2Н), 6,69-6,62 (т, ЗН), 5,38 (т, 1Н), 4,66 (в, 2Н), 4,36-4,34 (т, 1Н), 3,79-3,75 (т, 1Н), 3,49-3,44 (т, 1Н),
СЕ I на! А ^---0^0004

2-(3-(8-Фтор-2-(2-
	(((Д)-1 -(нафтален-1 -		3,25-3,01 (т, 2Н), 2,08-2,05 (т, 2Н),
	ил)этил)амино)этил)-		1,65 (4,7=6,8 Гц, ЗН);
	2Я-		165Ъ: масса/заряд 501; *Н ЯМР (400
	бензо[6][1,4]оксазин-		МГц, ОМ8О-4б): δ 13,02 (Ьв, 1Н),
	4-(ЗЯ)-		9,73 (Ьв, 1Н), 9,18 (Ъв, 1Н), 8,24 (4,
	ил)фенокси)уксусной		7=8,0 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, ЗН), 7,89
	кислоты гидрохлорид		(4, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,29 (1, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,82-6,76 (т, 2Н), 6,69-6,63 (т, ЗН), 5,36 (т, 1Н), 4,66 (в, 2Н), 4,35-4,33 (т, 1Н), 3,793,76 (т, 1Н), 3,48-3,43 (т, 1Н), 3,303,10 (т, 2Н), 2,09-1,98 (т, 2Н), 1,65 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
166а,	н ΓΊι	124а,	Масса/заряд: 485,11; 166а: Н ЯМР
166Ь	ХХХ гл Ρ'ΆΑχχ нс1 АА	124Ь	(400 МГц, ΟΜδΟ-46): δ 8,25 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н),
	Λ		7,89-7,87 (т, 1Н), 7,68-7,58 (т, 4Н),
	γγ°^Η		7,37-7,33 (т, 2Н), 6,73-6,70 (т, 1Н),
	ι $		6,51-6,44 (т, 2Н), 5,37-5,35 (т, 1Н),
	5-(6-Фтор-2-(2-(((Д)-1-		4,29-4,27 (т, 1Н), 3,72-3,68 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		3,47-3,30 (т, 4Н), 3,00-3,01 (т, 1Н),
	ил)этил)амино)этил)-		2,05-2,00 (т, 2Н), 1,67-1,65 (т, ЗН);
	2Я-		166Ь: 'Н ЯМР (400 МГц ϋΜδΟ-46):
	бензо[6][1,4]оксазин-		δ 8,24 (4,7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,94 (т,
	4-(ЗЯ)-ил)-2-		ЗН), 7,66-7,57 (т, 4Н), 7,34-7,33 (т,
	метилбензойной		2Н), 6,74-6,70 (т, 1Н), 6,51-6,43 (т,
	кислоты гидрохлорид		2Н), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,29-4,27(т, 1Н), 3,72-3,68 (т, 1Н), 3,47-3,42 (т, 1Н), 3,43-3,30 (т, 4Н), 2,51-2,49 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 2Н), 1,67-1,65 (т, ЗН).
167а,	Н П	125а,	Масса/заряд; 471,04; 167а: ^!Н ЯМР
167Ь	лаА	125Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 8,23 (4, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н),
	Λϊι		7,87-7,85 (т, 1Н), 7,77-7,76 (т, 1Н),
	ίΑ,χΟΗ		7,72-7,69 (т, 1Н), 7,64-7,55 (т, 2Н),
	О		7,53-7,49 (т, 2Н), 6,77-6,74 (т, 1Н),

- 90 024893

	3-(6-Фтор-2-(2-(((/?)-1-		6,57-6,51 (ш, 2Н), 4,30-4,28 (т, 1Н),
	(нафтален-1-		3,78-3,75 (т, 1Н), 3,49-3,44 (т, 2Н),
	ил)этил)амино)этил)-		3,29-3,26 (т, 1Н), 3,17-3,16 (т, 1Н),
	2Н-		2,08-2,00 (т, 2Н), 1,67-1,65 (т, ЗН);
	бензо[й][ 1,4]оксазин-		167Ь: ’Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-46):
	4-(ЗЯ)-ил)бензойная		δ 8,23 (4,7=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т,
	кислота		1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,77-7,76 (т, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,64-7,55 (т, 2Н), 7,53-7,49 (т, 2Н), 6,77-6,74 (т, 1Н), 6,57-6,51 (т, 2Н), 5,36-5,359 (т, 1Н), 4,30-4,28 (т, 1Н), 3,78-3,75 (т, 1Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 3,29-3,22 (т, 1Н), 3,01-3,03 (т, 1Н), 2,08-2,01 (т, 2Н), 1,67-1,66 (т, ЗН).
168а,	^н 01	126а,	Масса/заряд: 501,1; 168а: 'Н ЯМР
168Ь	[Ργ^χΎ^^ΝΥ[(1	126Ь	(400 МГц, ОМ8О-46): δ 8,25 (4, 7=8
	ЧУ		Гц, 1Н), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,83-7,81
	А		(т, 1Н), 7,66-7,59 (т, ЗН), 7,33-7,29
	т		(т, 1Н), 6,87-6,70 (т, 4Н), 6,56-6,51 (т, 2Н), 5,36-5,34 (т, 1Н), 4,68-4,64
	Хон		(т, 1Н), 4,28-4,26 (т, 1Н), 3,74-3,71
	2-(4-(6-Фтор-2-(2-		(т, 2Н), 3,03-2,91 (т, 2Н), 2,01-1,91
	((IΛ')-1-( нафтален-1 -		(т, 2Н), 1,67-1,65 (т, ЗН);
	ил)этил)амино)этил)-		168Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46):
	2Я-		δ 8,25 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (т,
	6еизо[/>][1.4]ог;сазин-		2Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,66-7,58 (т,
	4-(ЗЯ)-		ЗН), 7,33-7,28 (т, 1Н), 6,87-6,69 (т,
	ил)фенокси)уксусная		4Н), 6,53-6,50 (т, 2Н), 5,36-5,34 (т,
	кислота		1Н), 4,68-4,64 (т, 1Н), 4,28-4,26 (т, 1Н), 3,73-3,70 (т, 2Н), 3,15-3,01 (т, 2Н), 2,01-1,91 (т, 2Н), 1,68-1,66 (т, ЗН).
169а,	н 01	128а,	Масса/заряд: 500,69; 169а: ‘Н ЯМР
169Ь	ΑγΆ	128Ь	(400 МГц, ОМ8О-46): δ 8,24 (4, 7=8 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,92-7,90
	А ΧΧ-γΟΗ		(т, 1Н), 7,64-7,60 (т, ЗН), 7,19-7,16 (т, 2Н), 6,98-6,96 (т, 2Н), 6,69-6,66
	0		(т, 2Н), 6,42-6,37 (т, 1Н), 6,19-6,16
	2-(3-(6-Фтор-2-(2-		(т, 1Н), 5,29-5,28 (т, 1Н), 4,69 (т,
	((1 Λ')-1 -(нафтален-1 -		1Н), 4,30-4,28 (т, 1Н), 3,57-3,53 (т,
	ил)этил)амино)этил)-		2Н), 3,38-3,30 (т, 2Н), 3,20-3,05 (т,
	2Я-		2Н), 1,98-1,96 (т, 2Н), 1,65-1,63 (т,
	6еизо[/>][1.4]ог;сазин-		ЗН);
	4-(ЗЯ)-		169Ь: ‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-46):
	ил)фенокси)уксусной		δ 8,24 (4, 7=8 Гц, 1 Н), 8,03-7,98 (т,
	кислоты гидрохлорид		2Н), 7,94-7,93 (т, 1Н), 7,66-7,58 (т,

- 91 024893

			ЗН(, 7,21-7,18 (ш, 2Н), 6,99-6,97 (т, 2Н(, 6,68-6,64 (т, 2Н), 6,40-6,35 (т, 1Н), 6,19-6,16 (т, 1Н(, 5,37-5,35 (т, 1Н(, 4,69 (га, 1Н(, 4,30-4,28 (га, 1Н(, 3,63-3,59 (га, 2Н), 3,45-3,35 (т, 2Н), 3,25-3,03 (т, 2Н), 2,08-1,98 (т, 2Н), 1,68-1,67 (т, ЗН(.
170а,	_н 101	130а,	Масса/заряд: 489,11; 170а: ^]Н ЯМР
170Ь	οχΧύ	130Ъ	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 9,397-9,396 (4, 7-8 Гц, 1Н(, 8,987-8,986 (т, 1Н(,
	Тл		8,245-8,244 (т, 1Н), 8,024-7,827 (т,
	А		2Н(, 7,623-7,622 (га, 1Н), 7,270-7,269
	тп		(т, 2Н(, 7,003-7,002 (т, 2Н), 6,88-
	Р 0		6,77 (т, 2Н), 6,466-6,465 (т, 2Н),
	2-Фтор-5-(5-фтор-2-(2-		5,43-5,34 (т, 1Н), 4,19-3,72 (т, 2Н),
	(((А)-1 -(нафтален-1 -		2,96-3,11 (га, 2Н), 1,966-1,965 (т,
	ил)этил)амино)этил)-		2Н(, 1,661-1,660 (т, ЗН);
	2Я-		170Ь:‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46):
	бензоЩ [ 1,4]оксазин-		δ 8,24 (ф 7=8 Гц, 1Н), 8,034-8,011
	4-(ЗЯ)-ил (бензо иной		(га, 2Н), 7,86-7,84 (га, 1Н), 7,690-7,60
	кислоты гидрохлорид		(га, 4Н), 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,3957,345 (га, 1Н), 6,76-6,72 (га, 1Н), 6,54-6,49 (га, 1Н), 6,44-6,41 (т, 1Н), 5,34-5,34 (га, 1Н), 3,72-3,44 (т, 1Н(, 3,41-3,23 (т, ЗН), 3,091-3,090 (т, 1Н), 1,99-1,97 (т, 2Н(, 1,67-1,65 (т, ЗН(.
171а,	Н П	131а,	Масса/заряд 500,69; 171а: ’Н ЯМР
171Ь		131Ъ	(400 МГц, ОМ80-46), δ 8,25-8,23 (ф
	НС1 Ϊ		7=8,4 1Н), 8,03-7,98 ((, 7=7,2 Гц, 2Н(,
			7,84-7,82 (ф 7=6,8, 1Н), 7,65-7,58 (т,
	Λ _он		ЗН), 7,18-7,14 (т, 1Н), 7,02-6,96 (т,
			1Н), 6,78-6,71 (т, 2Н), 6,52-6,25 (т,
	О		ЗН), 5,23 (Ьб, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,06-
	2-(3-(5-Фтор-2-(2-		4,08 (т, 1Н), 3,38-3,35 (т, 2Н), 3,28-
	(((А)-1 -(нафтален-1 -		3,21 (т, 2Н), 3,08-3,01 (т, 1Н), 1,99-
	ил(этил)амино)этил)-		1,95 (т, 2Н), 1,66-1,64 (ф 7=6,8 Гц,
	2Н-		ЗН);
	бензо[/>] [ 1,4]оксазин-		171Ь: 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46):
	4-(37/)-		δ 8,25-8,23 (ф 7=8,0, 1Н), 8,03-7,95
	ил)фенокси)уксусной		(1, 7=7,2 Гц, 2Н), 7,84-7,82 (ф 7=7,2
	кислоты гидрохлорид		Гц, 1Н, 7,66-7,58 (га, ЗН), 7,18-7,13 (т, 1Н), 7,01-6,95 (т, 1Н), 6,78-6,73 (га, 2Н), 6,75-6,69 (т, 2Н), 6,67-6,59 (га, ЗН), 5,35 (Ьз, 1Н), 4,61 (β, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,39-3,30 (т, 1Н), 3,28-

			3,23 (т, 1Н), 1,95-1,92 (т, 2Н), 1,651,64 (ф 7=6,8, Гц, ЗН),
172а,	н 01	132а,	Масса/заряд 501,2; 172а: ‘Н ЯМР
172Ь	СС°Г^^МТТ) 0/ НС1	132Ь	(400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 8,25-8,22 (ф 7=8,4, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,84 (ф
	ί А		7=7,2, 1Н), 7,64-7,60 (га, ЗН), 6,96-
	9 А		6,81 (т, 5Н), 6,75-6,69 (га, 2Н), 5,31 (Ьз, 1Н), 4,60 (8, 2Н), 4,00-3,99 (т,2Н), 3,21-3,19 (т, 2Н), 3,10-3,07
	2-(4-(5-Фтор-2-(2-		(т, 2Н), 1,92-1,90 (т, 2Н), 1,64 (ф
	(((А)-1 -(нафтален-1 -		7=6,8 Гц, ЗН);
	ил)этил(амино)этил)-		172Ъ: ’Н ЯМР (400 МГц, НМ80-46):
	2Н-		δ 8,25 (4, 1Н), 8,03-7,98 (т, 2Н), 7,84
	бензо[/>] [ 1,4]оксазин-		(ф 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 6,94-6,81
	4-(37/)-		(т, 5Н), 6,69-6,67 (т, 2Н), 5,35 (Ъз,
	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид		1Н), 4,61 (з, 2Н), 3,75-4,00 (1, 7=7,2 Гц, Н), 3,61 (4, 1Н), 3,25-3,21 (т, 2Н), 3,04-3,02 (т, 2Н), 1,99-1,97 7=6,8 Гц, (т, 2Н), 1,65 (ф ЗН).

- 92 024893

Пример 173 а.

Метил-2-метил-5-((2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоат

При перемешивании к раствору промежуточного соединения 18а (0,17 г, 0,511 ммоль) добавляли ТЕА (0,107 мл, 0,767 ммоль) при 0°С и перемешивали при 45°С еще 48 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ, далее органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетата в гексане с получением титульного соединения (0,09 г, выход 35,6%).

Масса/заряд 495,2.

Нижеприведенные в табл. 9 соединения примеров 174-176 получали согласно процедуре, подобной описанной в примере 173а с использованием промежуточного соединения 18а и соответственно замещенного бензилгалогенида.

Таблица 9

Пример	Структура	Сложный эфир	Масса (масса/заряд)
174а	н \|А\|	Метил-2-метил-3-((2-	495,1
	ссг'То	(2-(((8)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-
	1	2Я-
	ΤΊ	6снзо\|Л\|\| 1.4 \|оксазин-4-
	к	(ЗЯ)-ил)метил)бензоат
175а	[ГУ	Метил-3-((2-(2-(((А)-1-	481,2
		(нафтален-1-
	н Г\|\| σχΑ	ил)этил)амино)этил)- 2Н- 6ензо[/>][1,4]оксазин-4-
	ГУ⁰'	(ЗЯ)-ил)метил)бензоат
176а		Метил-4-((2-(2-(((Л)-1- (нафтален-1- ил)этил)амино)этил)- 2Н- бензо[/>][1,4]оксазин-4-	481,2
	/ о	(ЗЯ)-ил)метил)бензоат

- 93 024893

Пример 177а.

2-Метил-5-((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид

К раствору соединения примера 173а (0,09 г, 0,18 ммоль) в МеОН (15 мл), ТНР (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (0,013 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и далее выдерживали в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 (рН 3-4). Экстрагировали продукт этилацетатом (10 млх2), промывали водой (5 млх2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого соединения. Затем получали НС1 соль этих аминосоединений согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1 (0,057 г, выход 65,2%).

Масса/заряд 481,11.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 8,24 (й, 1Н), 8,03-7,98 (т, 3Н), 7,73 (й, 1Н), 7,64-7,59 (т, 3Н), 7,347,32 (й, 1Н), 7,24-7,22 (й, 1Н), 6,69-6,53 (т, 3Н), 6,53-6,51 (т, 1Н), 5,34-5,32 (ц, 1Н), 4,5-4,46 (т, 4Н), 4,254,23 (т, 2Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,21-3,15 (т, 2Н), 2,51-2,43 (з, 3Н), 2,05-1,98 (т, 2Н), 1,69-1,68 (й, 3Н).

Нижеприведенные в табл. 10 соединения примеров 178-180 получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной в примере 177, с использованием соответствующего сложноэфирного промежуточного соединения. Затем получали НС1 соли этих аминосоединений согласно процедуре НС1 соли, подобной описанной в примере 1.

- 94 024893

Таблица 10

Пример	Структура	Сложный эфир	Масса (масса/заряд) и ’НЯМР
178а	Η ίΧΐ	174а	Масса/заряд 467,2; ’Н ЯМР
	ι π		(400 МГц, ОМ8О-(16): δ 13,38
	нс1 ¹ ДД		(Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз,
			1Н), 8,25 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,01
	Ά		(1, 7=9,2 Гц, 2Н), 7,93 (ф 7=7,2
	сАн		Гц, 1Н), 7,86-7,81 (т, 2Н), 7,66-
	2-Метил-3-((2-(2-(((/?)-1-		7,58 (т, ЗН), 7,51 (ф 7=7,6 Гц,
	(нафтален-1-		1Н), 7,45 (ί, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,71-
	ил)этил)амино)этил)-2Я-		6,62 (т, ЗН), 6,52 ((, 7=8,0 Гц,
	бензо[6] [ 1,4]оксазин-4-		1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,52 (φ
	(ЗЯ)-ил)метил)бензойной		7=16,4 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1Н),
	КИСЛОТЫ гидрохлорид		3,39-3,08 (т, 4Н), 2,04 (т, 2Н), 1,68 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).
179а		175а	Масса/заряд 467,2; ’Н ЯМР
	н ΤιΙ		(400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 13,38
			(Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз,
	кДД на ¹		1Н), 8,25 (ф 7=8,4 Гц, 1Н), 8,01
	к ^.ХООН		(1, 7=9,2 Гц, 2Н), 7,93 (ф 7=7,2
			Гц, 1Н), 7,86-7,81 (т, 2Н), 7,66-
	УЗ		7,58 (т, ЗН), 7,51 (ф 7=7,6 Гц,
	3-((2-(2-(((А)-1-{Нафтален-		1Н), 7,45 (ί, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,716,62 (т, ЗН), 6,52 ((, 7=8,0 Гц,
	1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[/>] [ 1,4]оксазин-4(ЗЯ)-ил)метил)бензойной		1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,52 (ц, 7=16,4 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 3,39-3,08 (т, 4Н), 2,04 (т, 2Н),
	кислоты гидрохлорид		1,68 (ό, 7=6,8 Гц, ЗН).
180а	(Гу	176а	Масса/заряд 467,2; ’Н ЯМР
	н Г\|1		(400 МГц, ОМ80-Й6): δ 13,38
			(Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз,
			1Н), 8,25 (ά, 7=8,4 Гц, 1Н),
	N к _Λ		8,03-7,88 (т, 5Н), 7,66-6,52 (т,
			ЗН), 7,39 (ф 7=8,4 Гц, 2Н),
	А^соон		6,70-7,52 (т, 4Н), 5,34 (т, 1Н), 4,52 (η, 7=17,2 Гц, 2Н), 4,28 (т,
	4-((2-(2-(((^)-1 -(Нафтален-		1Н), 3,40-3,07 (т, 4Н), 2,04 (т,
	1-ил)этил)амино)этил)-2Ябензо[й] [ 1,4]оксазин-4(3//)-ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорид		2Н), 1,68 (ф 7=6,8 Гц, ЗН).

Пример 181

2-Метил-5-(2-(2-(((8)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение получали согласно процедуре гидролиза, подобной описанной в примерах 133а, 133Ь, с соединением примера 80 и ЫОН моногидратом.

Масса/заряд 467,4.

’Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆): δ 12,9 (Ьз, ’Н), 9,86 (Ьз, ’Н), 9,26 (Ьз, ’Н), 8,26 (й, .1 8.4 Гц, ’Н), 8,037,94 (т, 3Н), 7,65-7,58 (т, 4Н), 7,29 (з, 2Н), 6,79-6,77 (т, ’Н), 6,74-6,70 (т, 3Н), 5,36-5,34 (т, ’Н), 4,284,25 (т, ’Н), 3,80-3,69 (т, ’Н), 3,40-3,38 (т, ’Н), 3,26-3,21 (т, ’Н), 3,0-2,98 (т, ’Н), 2,5 (з, 3Н), 2,04-1,99 (т, 2Н), 1,64-1,63 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).

- 95 024893

Примеры 182а, 182Ь.

2-Фтор-5-(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Р

Титульное соединение примера 182а получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной в примерах 133а, 133Ь, с использованием соединения примера 129а и ЫОН моногидрата. Подобным образом, соединение примера 182Ь получали из соединения примера 129Ь.

Масса/заряд 489,11.

а: ' 11 ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й₆): δ 8,24 (й, 1=8 Гц, 1Н), 8,034-8,011 (т, 2Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,6907,60 (т, 4Н), 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,395-7,345 (т, 1Н), 6,76-6,72 (т, 1Н), 6,54-6,49 (т, 1Н), 6,44-6,41 (т, 1Н), 5,343-5,342 (т, 1Н), 3,72-3,44 (т, 1Н), 3,41-3,23 (т, 3Н), 3,091-3,090 (т, 1Н), 1,99-1,97 (т, 2Н), 1,67-1,65 (т, 3Н);

Ь: ' 11 ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й₆): δ 8,24 (й, 1=8 Гц, 1 Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,81-7,80 (т, 1Н), 7,677,58 (т, 4Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 6,73-6,70 (т, 1Н), 6,52-6,47 (т, 1Н), 6,43-6,40 (т, 1Н), 5,35-5,33 (т, 1Н), 4,28-4,26 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 2Н), 3,45-3,40 (т, 1Н), 3,27-3,20 (т, 2Н), 2,01-1,99 (т, 2Н), 1,66-1,64 (т, 3Н).

Примеры 183а, 183Ь.

2-Фтор-5-(7-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

Титульное соединение примера 183 а получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной описанной в примерах 133а, 133Ь, с использованием соединения примера 122а и ЫОН моногидрата.

Подобным образом, соединение примера 183Ь получали из соединения примера 122Ь.

Масса/заряд 489,2.

а: Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й₆): δ 13,38 (Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,24 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,91 (т, 3Н), 7,65-7,58 (т, 4Н), 7,42 (т, 1Н), 7,31 (йй, 1=9,2 и 1=10,4 Гц, 1Н), 6,77 (йй, 1=6,0 и 1=9,2 Гц, 1Н), 6,67-6,59 (т, 2Н), 5,33 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,40-3,07 (т, 3Н), 2,04 (т, 2Н), 1,67 (й, 1=6,8 Гц, 3Н);

Ь: Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й₆): δ 13,38 (Ьз, 1Н), 9,73 (Ьз, 1Н), 9,18 (Ьз, 1Н), 8,25 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,87 (т, 3Н), 7,66-7,59 (т, 4Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (ί, 1=10,4 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 6,64-6,60 (т, 2Н), 5,36 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,41-2,98 (т, 3Н), 2,01 (т, 2Н), 1,66 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).

Следующие соединения примеров 184-221, приведенные в табл. 11а и табл. 11Ь, получали согласно процедуре, подобной описанной в примерах 88а, 88Ь, с соответствующим галогенбензолом (сложным эфиром) с последующим сложноэфирным гидролизом с использованием ЫОН моногидрата согласно процедуре, описанной в примерах 133а, 133Ь, с соответственно замещенными промежуточными соединениями, затем получали хлористо-водородную соль, как описано в примере 1.

- 96 024893

Таблица 11а

№ п/п	Структура	Исходное промежуточное соединение
			Η (Αΐ	18а
	А	^0.	нсУ Υ 1
	А
			X
184		9	он
		Р	II 0
	6-Фтор-2-метил-3-(2-(2-(((/?)-!-(нафтален-1-
	ил)э	гил)амино)этил)-2Я-бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-
	ил)бензойной кислоты гидрохлорид

185	сх-АД тД 2-Фтор-6-метил-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	18а
186	Ф9^н Р 0 2,6-Дифтор-3-(2-(2-(((А)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	18а
187	схАД рХьХ^ОН 0 3-Фтор-5-(2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[Л][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	18а
188	хгМЬ Ρ 0 2,3-Дифтор-5-(2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	18а

- 97 024893

189	ο νΑΑΙ чсТхЭ к О 2-Метил-2-(4-(2 -(2-(((А)-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[(>][1₅4]оксазин-4-(ЗЯ)ил(фенил(пропановой кислоты гидрохлорид	18а
190	Г Т 1 ^НСТ Т \|\| γ. Р О 2,4-Дифтор-5-(2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[£>][1,4]оксазин-4-(ЗН)ил (бензойной кислоты гидрохлорид	18а
191	ОфгАЬ СХ^,ОН Р о 3-(2-Фтор-5-(2-(2-(((А(-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[(>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил(фенил(пропановой кислоты гидрохлорид	18а
192	όΑ о 3-(2-Фтор-3-(2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗА)ил(фенил(пропановой кислоты гидрохлорид	18а

- 98 024893

	кА) ^Η°γ ха	18а
193	ркАС-γΟΗ 0 3-( 3 -Фтор-5 -(2-(2-(((7/)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-4-(377)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид
194	Асу, О 3-(4-Фтор-3 -(2-(2-(((7/)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-4-(377)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид	18а
195	А А 2-(3 -Фтор-4-(2-(2-(((7/)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[7>][1,4]оксазин-4-(377)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид	18а
		18а
196	С °х но'Х) 2-(2-Фтор-4-(2-(2-(((7/)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-27У-бензо\|7>1[1,41оксазин-4-(377)-

- 99 024893

	ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
	ζχγίογΑ	18а

197
	°1 но^х» 2-(3-Метил-4-(2-(2-(((й)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
	^н ГХ у ^Η°ψ XX	18а
198
	2-(2-Метил-5-(2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
	н А. Г ιΓ Т ^НСТ Т II	18а
199	СС
	2-(2-Метил-3-(2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
	Н ГХ лк/ЕхЗА Г II Т ^НСТ Т \|1	18а
200	Λ ΛΛ<γ'>
	2-(3-Метил-5-(2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид

- 100 024893

	ОС	\| нс\| Т )	18а
201	τι ΚΑ,-γΟ 0 2-(4-Метил-3-(2-(2-(((й)-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
		н \|П\|	18а
	00	\| НС1\| Т ])
202	А
		ЧЛон
	2-Метил-2-(3-(2-(2-(((/()-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2//-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид
		н ιΠι	18а
	ос	Д А АЛС Г нет \| \|\|
203	с	00
	1 -(3-(2-(2-(((λ)-1 -(Нафтален-1 -ип)этил)амино)этил)2//-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)ил)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты гидрохлорид
		и	18а

	υν	НСР СУ
	Г'
204	V	0
		он
	1 -(4-(2-(2-(((/()-1 -(Нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)2//-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗД)ил)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты гидрохлорид

- 101 024893

Таблица11Ь

№ п/п	Структура	Исходное промежуточное соединение
	Р		н (А нс([ Τ II	23
	X	А
		А	¹ т
		ιΫτ	х'
205		9	т^он
		Р	II О
	6-Фтор-3-(8-фтор-2-(2-(((/()-1-(нафтален-1-
	ил)э	гил)амино)этил)-2Я-бензо[Ъ][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)-
	ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид
	Р		н А	23
		А	нсТГ у 11
	А	А	¹ т
		А	Л
206		А
		А	°н
		I	И
	2-Фтор-3-(8-фтор-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-6-метилбензойной кислоты гидрохлорид
	Р		н А	23
	X	А
		А	* а
		А	л
207		9	^он
		Р	II 0
	2,6-Дифтор-3-(8-фтор-2-(2-(((Я)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид
	Р		н А	23
	X	А	аА
208		А	* ά
	А
		99	^он
			II 0
	3-Фтор-5-(8-фтор-2-(2-(((/?)-1-(нафтален-1-

- 102 024893

	ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид
209	УгМЬ Уг^он Р О 2-Фтор-5-(8-фтор-2-(2-(((7?)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойная кислота	23
210	^н ух Г Г Т ^НСТ Т 1) Г” Р О 6-Фтор-3-(7-фтор-2-(2-(((А)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид	22
211	и А\| Г Г I ^НСТ Т II А ' 2-Фтор-3-(7-фтор-2-(2-(((А)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2#-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-6-метилбензойной кислоты гидрохлорид	22
212	^н УХ ΡχΖΧχΟ, Λ ,Ν. Лч А. Г II Т ^НСТ Т II А ' Р О 2,6-Дифтор-3-(7-фтор-2-(2-(((Л)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид	22

- 103 024893

	0 г у ^НСТ Т 1	22
213	АХ-он
	η О 3 -Фтор-5-(7-фтор-2-(2-(( (А)- 1-(нафтален-1 ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид
	Г Ιί Т ^НСТ Т 1 ρΑΛ_Ν-^ Ч/ 1	24
214	ΨΧ
	Р О 6-Фтор-3-(6-фтор-2-(2-(((Я)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[&][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид
215	И (А Г Ιί 1 ^НСТ Т 1 Φύ^οη	24
	Т о 2-Фтор-3-(6-фтор-2-(2-(((Л)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-6-метилбензойной кислоты гидрохлорид
		24
216	Φύ^οη
	Р О 2,6-Дифтор-3-(6-фтор-2-(2-(((й)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)бензойной кислоты гидрохлорид

- 104 024893

217	Н [ \|\| \| нсТГ Т \|\| ρ''’^-'тг ЧА О 3-Фтор-5-(6-фтор-2-(2-(((7?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3//)ил (бензойной кислоты гидрохлорид	24
218	ффо Р О 6-Фтор-3-(5-фтор-2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1ил(этил)амино)этил)-2#-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(ЗЯ)ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид	25
219	ффои 2-Фтор-3-(5-фтор-2-(2-(((Д)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2#-бензо[/>][1,4]оксазин-4-(3//)ил)-6-метилбензойной кислоты гидрохлорид	25
220	Фф°^н Ρ О 2,6-Дифтор-3-(5-фтор-2-(2-(((К(-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Я-бензо[6][ 1.4]оксазин-4-(3//)ил(бензойной кислоты гидрохлорид	25
221	О 3-Фтор-5-(5-фтор-2-(2-(((й)-1-(нафтален-1ил)этил (амино )этил)-2Д-бензо[/>][ 1,4]оксазин-4-(ЗЯ(ил)бензойной кислоты гидрохлорид	25

Фармакологическая активность

Определенные типичные соединения, попадающие в объем настоящего изобретения, скринировали по отношению к активности Са8К согласно приведенной ниже процедуре. Отбор соединений также может быть выполнен другими способами и процедурами, известными специалистам в данной области.

Способ анализа ίη уйго кальцимиметиков посредством модуляции чувствительного к кальцию рецептора (Са8К).

Способность соединений модулировать чувствительный к кальцию рецептор определяют путем измерения повышения внутриклеточного кальция [Са²+]. Разработали стабильно трансфицируемые клетки НЕК293, экспрессирующие вектор НСа8К_рТпЕ\-3 Будто. Клетки выращивали в течение ночи в 96луночном планшете до 80% конфлюентности в Р12 Нат, содержащей 20% РВ8, при 37°С, 5% СО₂. Затем клетки тщательно промывали 20 мМ буфером НЕРЕ8, содержащим 126 мМ №С1, 1 мМ МдС1₂ и 4 мМ КС1, для удаления компонентов сыворотки крови, которые могут влиять на анализ. Клетки загружали чувствительным к кальцию красителем Р1ио4КА в основном буфере НЕРЕ8, содержащем 0,1% В8А и

- 105 024893 мг/мл глюкозы, в течение 30 мин для измерения изменений внутриклеточного кальция. Активности соединений измеряли на РЬ1РК с использованием 0,3 мМ СаС1₂ в 20 мМ основном буфере НЕРЕ8. Эффективность соединения по отношению к модулированию активности рецептора определяли путем вычисления ответа ЕС₅₀ для этих соединений методом 8 точек и построения графика с использованием СгарЬРай Рпзт 5.

Полученные соединения тестировали с использованием вышеупомянутой процедуры анализа и получали результаты, приведенные ниже. Значения ЕС₅₀ (нМ) некоторых типичных соединений представлены в табл. 12.

Данные активности для типичных соединений приведены в табл. 12.

Таблица 12

Номер примера	Диапазон ЕС₅₀
31Ъ, 64Ь, 66Ь, 70Ь, 71Ь, 73Ъ, 76а, 79Ь, 133а, 133Ь, 135а, 138а, 139а, 141а, 144а, 148а, 160а, 161а, 164а,166а, 167а, 168а, 169а, 171а, 171Ь, 172а, 172Ь, 177а	менее чем 20 нМ
2Ь, 24Ъ, 31а, 41, 50, 51Ь, 58а, 58Ь, 60а, 66а, 84, 87Ь, 159а, 167Ь	от 20 до 50 нМ
2а, 6, 48, 54, 55а, 62а, 62Ь, 67Ь, 68а, 68Ь, 69, 72, 75Ь, 77а, 86а, 86Ь, 134а, 137а, 143а	от 50 до 200 нМ

Путем применения вышеупомянутого способа анализа соединения, как было выявлено, проявляют агонистическую активность, поэтому особенно хорошо подходят для лечения заболеваний или расстройств, описанных в настоящем документе выше.

Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем изобретении, тем самым включены посредством ссылки во всей их полноте для всех целей в той же степени, как если бы каждый отдельные патент, патентная заявка или публикация были указаны отдельно.

Хотя выше были подробно описаны определенные варианты осуществления и примеры, специалистам в данной области будет понятно, что в вариантах осуществления и примерах возможны многочисленные модификации без отступления от их идеи. Все эти модификации предназначены попадать в нижеприведенную формулу настоящего изобретения.

1. Соединение формулы (Ι)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где О представляет собой

К_а выбран из водорода;

К_Ь представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил, или

К_а и К_Ь, присоединяясь вместе к одному и тому же атому углерода, образуют С(О) или С(8);

Ь выбран из связи, -(СК_сК_й)_т и -С(О)-; кольцо А представляет собой (С6-С10)арил;

К_с и К_й представляют собой водород;

X выбран из связи, -(СК_еК_г)_т, -О-, -О(СК_еК_г)_т-, -(СК_еК_г)_тО-, -С(О)(СК_еК_г)_т-, 0Ο)ΝΚ₇-, -С(О^К₇(СК,К_г)_т-, -(С₃-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₃-С₆)циклоалкилена-;

К_е и К, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С1-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С1-С₆)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С₃-С1₂)циклоалкила, или

К_е и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо;

Κι представляет собой -ОК₆ или -ΝΚ₇Κ₈;

К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С_!4)арил;

Κ3 и Κ4 представляют собой водород;

К₅ представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил или замещенный или незаме- 106 024893 щенный (С1-С₆)галогеналкил;

Кб независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С₆)алкила и замещенного или незамещенного (С1-С₆)галогеналкила;

К₇ и К₈, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С₆)алкила и замещенного или незамещенного (С₃С12)циклоалкила;

К₉ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил;

К₁₀, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С1С₆)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(С1-С₆)алкила, -ОШ, -С(О)К₆, -ЫК₇К₈, -ЫК₇С(О)К6, -8(О)0-2К6, ГОТКИ и -ЫК ГОНГ;

где заместители в алкиле, циклоалкиле, циклоалкилене, галогеналкиле, гидроксиалкиле являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкила, (С1С₆)галогеналкила, (С1-С₆)алкокси, (С1-С₆)галогеналкокси и (С₃-С₆)циклоалкила;

т представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 3 включительно; η представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 2 включительно; р представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; с.| представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (II) где Ь выбран из связи, -(СК.Д|).„ и -С(О)-;

К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С_£4)арил, где (С₆-С_£4)арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;

Кс, Κ_ά, X, К_ь К₉, К₁₀, т, р и с.| определены в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (III) где Ь выбран из связи, -(СК_сК,|)_т и -С(О)-;

К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С1₄)арил, где (С₆-С1₄)арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;

К_с, Κ_ά, X, К_ь К₉, К₁₀, т, р и с.| определены в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где Ь представляет собой связь или -(СК_сК_а)_т-, -С(О)-, где К_с и Ка представляют собой водород; т равняется 1.

рц Ш
5. Соединение по п.1, где 0 представляет собой ; К₃ и К₄ представляют собой водород;

η равняется 1 или 2; К₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С_£4)арил; К₅ представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил; К_а представляет собой водород; К_Ь представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил.
6. Соединение по п.1, где X выбран из связи, -(СШША, -О-, -О(СК_еК_£)_т-, -(СК_еК_£)_тО-, -С(О)(СК_еК_£)_т-, -С(О)ЫК₇-, -С(О)ЫК₇(СК_еК_£)_т-, -(С₃-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₃-С₆)циклоалкилена-; где К_е и К_£ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₁С₆)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С^С^циклоалкила, или К_е и К_£ образуют заме- 107 024893 щенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; Р- представляет собой водород, замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; т равняется 1 или 2.
7. Соединение по п.1, где Ρΐ представляет собой -ОР₆, где Р₆ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил.
8. Соединение по п.1, где Р₁ представляет собой -ΝΡ₇Ρ₈, где Р₇ и Р₈ представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный (С₃-С₆)циклоалкил.
9. Соединение по п.1, где X выбран из связи, -(СР_еР_£)_т, -О-, -О(СР_еР_£)_т-, -(СР_еР_£)_тО-, -С(О)(СР_еР_£)_т-, -С(О)NΡ_--, -С(О)^₇(СРеР_£)_т-, -(С₃-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₃-С₆)циклоалкилена-, где Р_е и Р_£ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₁С₆)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С₃-С₆)циклоалкила, или Ре и Р_£ образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; т равняется 1 или 2; Р1 представляет собой -ОР или -NΡ_-Ρ₈, где Р₆ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; Р₇ и Р₈ представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или замещенный или незамещенный (С₁С12)циклоалкил.
10. Соединение по п.1, где Р₉ выбран из галогена и замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила; Р6 выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)галогеналкила; Р₇ и Р₈ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С₁С₆)алкила или замещенного или незамещенного (С₁-С₆)циклоалкила; с.| равняется 0-2.
11. Соединение по п.1, где Р₁₀ выбран из галогена, нитро, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(С₁-С₆)алкила, -ОР₆, -С(О)р, ^Р₇Р, ^Р₇С(О)Р₆, -8(О)_0-2р, -^(О^РЖ и -NΡ_-§(О)₂Ρ₆; р выбран из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)галогеналкила; Р₇ и Р₈ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (С₁С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₃-С₆)циклоалкила; р равняется 0-2.

Нз_н н₅(
12. Соединение по п.1, где О представляет собой к ¹⁼'²; Р_а представляет собой водород; Р_Ьпредставляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил; Ь выбран из связи, -(СР_сР,|)_т и -С(О)-; кольцо А представляет собой (С₁-С₆)арил; Р_с и Р,| представляют собой водород; X выбран из связи, -(СР_еР_£)_т, -О-, -О(СР_еР_£)_т-, -(СР_еР_£)_тО-, -С(О)(СР_еР_£)_т-, -С(О^Р₇-, -С(О^Р₇(СРР_£)_т-, -(С₁-С₆)циклоалкилена- и -О-(С₁-С₆)циклоалкилена-; Р_е и Р_£, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)галогеналкила и замещенного или незамещенного (С₁-С₆)циклоалкила; или Р_е и Р_£ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; Р₁ представляет собой -ОР₆ или ^РЖ; Р₂ представляет собой замещенный или незамещенный (С₆-С₁₀)арил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)алкокси и (С₁-С₆)галогеналкокси; Р₃ и Р₄ представляют собой водород; Р₅представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил или замещенный или незамещенный (С1-С6)галогеналкил; Р6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил и замещенный или незамещенный (С₁-С₆)галогеналкил; Р₇ и Р₈ представляют собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил; Р₉ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил; Р₁₀, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С1-С6)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(С1-С6)алкила, -ОР6, -С(О)Р, ^Р₇Р₈, -NΡ_-С(О)Ρ₆, -8(О)_0-2Р₆, -δ(О)₂NΡ_-Ρ₈ и ^Р₇§(О)₂Р; т равняется 1-3; η равняется 1-3; р равняется 0-2; с.| равняется 0-2, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является хлористо-водородная соль.
14. Соединение по п.1, которое выбрано из метил-4-(2-((((Р)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата гидрохлорида;

метил-4-(2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата гидрохлорида;

метил-3 -(2-((((Р)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата гидрохлорида;

метил-3 -(2-((((Р)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата гидрохлорида;

4-(2-((((Р)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты;

- 108 024893

4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4-(2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-Н,Ыдиметилбензамида;

М,Ы-диметил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамида;

3 -(2-((((К)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

метил-3 -(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноата;

метил-3 -(4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноата;

метил-2-(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-фтор-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата; метил-3 -метокси-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-4-метокси-3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-метокси-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

2- хлор-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата; метил-2-метил-3-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(2-метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензоата;

метил-3-метил-5-((К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

этил-2,6-диметил-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензоата;

этил-2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата гидрохлорида;

метил-2-гидрокси-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-метокси-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2 -изопропил-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-4 (3Н)-ил)бензоата;

метил-2-(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)ацетата;

метил-2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

3- фтор-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(4-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2 -метил-2-(2-метил-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) -2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин4-(3Н)-ил)фенокси)пропаноата;

метил-3 -(2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноата;

метил-2-фтор-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

- 109 024893 метил-5-(2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензоата;

метил-2 -метил-5 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) -3 -оксо -2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-4 (3Н)-ил)бензоата;

3- (2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4- (2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-Ыметилбензамида;

Ы-метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамида;

3 -(2-((((К)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-Иметилбензамида;

Ы-метил-3-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамида;

3- (2-((((К)-1-(3-метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-Н,Ыдиметилбензамида гидрохлорида;

М,Ы-диметил-3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамида гидрохлорида;

3 -(4-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропановой кислоты;

2-(4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

5- (2-((((К)-1 -(3 -метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорида;

2-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -метокси-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4- метокси-3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

метил-4-метокси-3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата гидрохлорида;

2-метокси-3 -(2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метил-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(2-метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

5- (2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2,б-диметил-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-изопропил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-гидрокси-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метокси-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;

2-(3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорида;

2,б-диметил-3 -(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

- 110 024893

2- метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3- фтор-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метил-4-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-3-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-хлор-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(2-метил-5-(2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-метил-2-(2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)фенокси)пропановой кислоты гидрохлорида;

3 -(2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;

2-(2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорида;

метил-2-метил-5-(2-(2-(((§)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-3 -((2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоата;

3 -((2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорида;

метил-5-(7-фтор-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоата;

5-(7-фтор-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорида;

метил-2-метил-5-(2-метил-2-((((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензоата;

2-метил-5-(2-метил-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метил-5-(2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-3-оксо-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

метил-2-метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата; метил-2-метил-4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-5-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензоата;

метил-2-(2-метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-изопропил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензоата;

метил-2-(3 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-3 -(4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноата;

метил-2-метил-3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-метокси-5 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-гидрокси-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)ацетата;

метил-2-(2-метил-4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-4-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензоата; метил-2-(4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

- 111 024893 метил-2,6-диметил-3 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензоата;

метил-3 -(3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропаноата;

метил-3 -метил-5-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-фтор-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-4-метил-3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(2-фтор-3 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

этил-2-(2-фтор-5 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-фтор-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(4-фтор-3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-3 -фтор-5-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

этил-2-(3 -фтор-5 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

метил-5-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоата;

метил-5 -(8-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоата;

метил-3 -(8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(4-(8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(3 -(8-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(4-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(3 -(7-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2 -фтор-5 -(7 -фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-4 (3Н)-ил)бензоата;

метил-5-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоата;

метил-5 -(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)2-метилбензоата;

метил-3 -(6-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензоата;

метил-2-(4-(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(4-(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(3 -(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2 -фтор-5 -(6 -фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-4 (3Н)-ил)бензоата;

метил-2 -фтор-5 -(5 -фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь][1,4] оксазин-4 (3Н)-ил)бензоата;

метил-2-(3 -(5-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

метил-2-(4-(5-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)ацетата;

2-метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

- 112 024893

2-метил-4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(2-метил-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-изопропил-5-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

3 -(4-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;

2-метил-3 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метокси-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-гидрокси-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-(2-метил-4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(4-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2,6-диметил-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -(3 -(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;

2-метил-5-(2-метил-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -метил-5-(2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4- метил-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(2-фтор-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-(2-фтор-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2- (4-фтор-3-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

3- фтор-5-(2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

5- (8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорида;

3-(8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(4-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-(3-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

5-(7-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорида;

2-(4-(8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

- 113 024893

2-(3 -(8-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

5-(6-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорида;

3 -(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты;

2-(4-(6-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты;

2-(3 -(6-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-5-(5 -фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-(3 -(5-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

2-(4-(5-фтор-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;

метил-2-метил-5-((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоата;

метил-2-метил-3 -((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоата;

метил-3 -((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоата;

метил-4-((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензоата;

2-метил-5-((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метил-3 -((2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорида;

3 -((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорида;

4-((2-(2-(((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)метил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-метил-5-(2-(2-(((§)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-5-(6-фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида;

2-фтор-5-(7 -фтор-2-(2-(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-4-(3Н)ил)бензойной кислоты гидрохлорида, или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляции чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), содержащая одно или несколько соединений формулы (I) по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
16. Способ лечения, контроля и/или облегчения заболеваний или расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает этап, на котором субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п.16, где заболевания, расстройства, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), выбраны из гиперпаратиреоза, хронической почечной недостаточности (с диализом или без такового), хронического заболевания почки (с диализом или без такового) и их осложнений.
18. Способ по п.17, где гиперпаратиреозом является первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз.
19. Способ по п.16, где заболевания, расстройства, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией рецепторов Са8К, выбраны из группы, которая включает аденому околощитовидной железы, гиперплазию околощитовидной железы, карциному околощитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, гиперкальцемию, патологический гомеостаз фосфора, гипофосфатемию, связанные с костью заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хроническое заболевание почки или карциному околощитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почек, фиброзную генерализованную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечные остеодистрофии, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею, усиление секреции гастрина или

- 114 024893 желудочного сока с непосредственным или опосредованным эффектом при атрофическом гастрите или с улучшением всасывания фармакологических соединений, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем повышения кислотности желудка.
20. Способ получения соединения формулы (И) где кольцо А, Ь, К_Ь, X, К₂, К₅, К₇, К₈, К₉, К₁₀, р и с.] определены в п.1, при котором:

а) осуществляют присоединение соединения формулы (5) к соединению формулы (Ь), где Ь¹ представляет собой уходящую группу, К; представляет собой алкил, с получением соединения формулы (6)

Ь) восстанавливают соединение формулы (6) с использованием приемлемых восстановителей с получением соединения формулы (Ш)

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (Ш), где Κι представляет собой ОК₆, а К₆ представляет собой алкил, с получением соединения формулы (ГО)

ά) проводят реакцию кислотного соединения формулы (ГО) с приемлемым амином с получением соединения формулы (И)
21. Способ получения соединения формулы (И)

- 115 024893 где кольцо А, Ь, К_Ь, X, Κι, К₂, К₅, К₉, К₁₀, р и с] определены в п.1, при котором:

а) осуществляют восстановление соединения формулы (18) с получением соединения формулы (19) с использованием приемлемого восстановителя

Ь) осуществляют присоединение соединения формулы (19) к соединению формулы (Ь), где Ь' представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (Ιί) где Ь' представляет собой уходящую группу;

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (Ιί), где К₄ представляет собой ОК₆· а Кб представляет собой алкил, с получением соответствующей кислоты;

ά) осуществляют присоединение кислоты к приемлемому амину с получением сответствующего амида.