EA021912B1

EA021912B1 - Method for prophylactic and/or therapeutic treatment of fibromyalgia

Info

Publication number: EA021912B1
Application number: EA201200407A
Authority: EA
Inventors: Харальд Греве
Original assignee: Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезельшафт Мбх
Priority date: 2009-09-01
Filing date: 2010-07-12
Publication date: 2015-09-30
Also published as: DE202009012983U1; EA201200407A1; DE102009039546A1; GEP20146191B; UA104773C2; WO2011026536A1; EP2432471A1

Abstract

The present invention relates to a method for the prophylactic and/or therapeutic treatment of fibromyalgia by using an antifibromyalgic agent and other pharmaceutical active agent to form a pharmaceutical combination, wherein the antifibromyalgic agent along with pharmaceutically acceptable additives comprises a quinine-based active agent as quinine or at least one salt thereof, and the other pharmaceutical active agent is analgesic or antidepressant, and administering of the quinine-based active agent is estimated in the initial daily dose from 100 to 1000 mg with further reducing it to the maintaining daily dose decreased by 20-80% relative to the initial daily dose, in each case based on quinine.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины, прежде всего к области профилактики и/или терапевтического лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии.The present invention relates to medicine, in particular to the field of prevention and / or therapeutic treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, respectively treatable by suppressing pain irritation, especially fibromyalgia.

Настоящее изобретение относится в первую очередь к применению хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств в качестве действующего вещества для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний.The present invention relates primarily to the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs as an active substance for the prophylaxis and / or therapeutic treatment of dysregulation of pain irritation and / or treatable by suppressing pain irritation diseases, respectively, for the preparation medicinal product intended for prophylaxis and / or therapeutic treatment caused by dysregulation of pain expressions and / or treatable by suppression of the painful stimulus diseases.

Помимо этого настоящее изобретение относится к применению хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств в качестве действующего вещества для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.In addition, the present invention relates to the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs as an active substance for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicinal product intended for prevention and / or therapeutic treating fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia.

Равным образом настоящее изобретение относится к применению хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов), соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов).Similarly, the present invention relates to the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs to improve impaired regulation of endogenous pain stimulation (pain impulses) and / or to influence the disturbed regulation of endogenous pain stimulation (pain impulses), respectively, for preparation of a medicinal product intended to improve impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) / Or to influence the endogenous dysregulation of pain stimulation (pulses of pain).

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов), соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов).In addition, the present invention relates to the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs to suppress endogenous pain irritation (pain impulses), respectively, for the manufacture of a medicament intended to suppress endogenous pain irritation (pain impulses).

Настоящее изобретение относится далее к применению действующего вещества для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) в целях профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.The present invention further relates to the use of the active substance to improve the impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) and / or to influence the impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases primarily fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicinal product intended for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia.

Равным образом настоящее изобретение относится к применению действующего вещества для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) в целях профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.Similarly, the present invention relates to the use of an active substance for suppressing endogenous pain irritation (pain impulses) for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicament for prophylaxis and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, соответственно лекарственному средству, которое предназначено для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии (противофибромиалгическому средству) и которое наряду с фармацевтическими вспомогательными веществами (носителями) содержит в качестве действующего вещества хинин или по меньшей мере одну его соль, изомер, производное или пролекарство.The present invention also relates to a pharmaceutical composition or a medicament which is intended for the prophylaxis and / or therapeutic treatment of fibromyalgia (antifibromyalgic agent) and which, along with pharmaceutical excipients (carriers), contains quinine or at least one salt thereof as an active ingredient, isomer, derivative or prodrug.

Настоящее изобретение относится, кроме того, к лекарственной комбинации (комбинации лекарственных средств), которая содержит, во-первых, указанную выше предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию, соответственно указанное выше предлагаемое в изобретении лекарственное средство, а во-вторых, по меньшей мере одно другое фармацевтическое действующее вещество, которое прежде всего выбрано из группы, включающей анальгетики, антидепрессанты и их комбинации.The present invention also relates to a drug combination (drug combination), which contains, firstly, the above-described pharmaceutical composition of the invention, respectively, the above-described pharmaceutical composition of the invention, and secondly, at least one other a pharmaceutical active substance which is primarily selected from the group consisting of analgesics, antidepressants and combinations thereof.

Помимо этого настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний, соответственно к способу профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, заключающемуся предпочтительно в пероральном введении хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств в организм.In addition, the present invention relates to a method for the prevention and / or therapeutic treatment of disorders caused by dysregulation of pain irritation and / or treatable by suppressing pain irritation of diseases, respectively, to a method for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, comprising preferably in the oral administration of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs to the body.

Фибромиалгия представляет собой хроническое, невоспалительное проявляющееся болями заболевание, которое не следует приравнивать к понятию ревматическое поражение мягких тканей. Однако в наиболее широком смысле фибромиалгический синдром (ФМС) можно причислить к кругу ревматических заболеваний, если трактовать термин ревматическое заболевание как проявляющееся болями заболевание органов опорно-двигательного аппарата, часто связанное с ограничениями подвижности.Fibromyalgia is a chronic, non-inflammatory, painful disease that should not be equated with the concept of rheumatic soft tissue lesions. However, in the broadest sense, fibromyalgic syndrome (PMS) can be classified as a rheumatic disease, if the term rheumatic disease is interpreted as a disease of the organs of the musculoskeletal system manifested by pain, often associated with mobility limitations.

- 1 021912- 1,021912

Слово фибромиалгия состоит из трех частей и происходит от латинского термина йЬга, означающего волокно, греческого слова туов, означающего мускул, а также греческого термина а1дов. означающего боль. Устаревшее название фибромиалгии помимо прочего звучит также как генерализованная тендомиопатия, сокращенно ГТМ. Синонимами термина фибромиалгия являются фибромиалгический синдром, синдром фибромиалгии, синдром фиброзита и другие аналогичные названия.The word fibromyalgia consists of three parts and comes from the Latin term ba, meaning fiber, the Greek word tu, meaning muscle, and the Greek term a1dov. meaning pain. The obsolete name for fibromyalgia, among other things, also sounds like generalized tendomyopathy, abbreviated as GTM. Synonyms of the term fibromyalgia are fibromyalgic syndrome, fibromyalgia syndrome, fibrositis syndrome and other similar names.

В своих руководствах от июня 2008 г. Совет научных медицинских обществ проводит различия между необходимыми для постановки диагноза основными симптомами фибромиалгии и ее часто имеющимися побочными симптомами. К основным симптомам фибромиалгии относятся хронические боли в различных частях тела, длительно сохраняющаяся усталость, общая слабость, нарушения концентрации внимания и аналогичные признаки вплоть до истощения (так называемого синдрома усталости), а также нарушения сна. Болям при этом особенно подвержены спина, затылок, грудная клетка, а также суставы верхних и нижних конечностей. Подобные симптомы должны проявляться на протяжении по меньшей мере трех месяцев. К часто обнаруживаемым сопутствующим симптомам фибромиалгии относятся чувство припухлости в кистях рук, стопах или на лице, утренняя скованность, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженного желудка, головные боли, сухость, соответственно повышенная чувствительность слизистых оболочек, а также повышенные боязливость и депрессивность.In its guidelines of June 2008, the Council of Scientific Medical Societies makes a distinction between the basic symptoms of fibromyalgia necessary for diagnosis and its frequently occurring side effects. The main symptoms of fibromyalgia include chronic pain in various parts of the body, long-lasting fatigue, general weakness, impaired attention and similar signs up to exhaustion (the so-called fatigue syndrome), as well as sleep disturbances. In this case, the back, back of the head, chest, and also joints of the upper and lower extremities are especially prone to pain. Similar symptoms should occur for at least three months. Common concomitant symptoms of fibromyalgia include swelling in the hands, feet, or face, morning stiffness, irritable bowel syndrome, irritable stomach syndrome, headaches, dryness, respectively, increased sensitivity of the mucous membranes, as well as increased fearfulness and depression.

В то время как у одних страдающих фибромиалгией пациентов на первый план выступают прежде всего болевые ощущения, другие пациенты жалуются преимущественно на усталость, напряженность, нарушения концентрации внимания и неестественно длительный восстановительный период после физических, умственных или эмоциональных нагрузок. Научно подтверждена была повышенная чувствительность к шуму, свету и холоду.While some patients with fibromyalgia are primarily affected by pain, other patients complain mainly of fatigue, tension, impaired attention and an unnaturally long recovery period after physical, mental or emotional stress. Hypersensitivity to noise, light and cold has been scientifically confirmed.

В зависимости от конкретного пациента, кроме того, возможно также возникновение различных вегетативных нарушений, таких, например, как нарушения сердечного ритма, чувствительность кожи (например, избыточные реакции при касании непосредственно окружающих людей и т.д.), более выраженный венозный рисунок, выпадение волос, нарушения дыхания, диффузные боли в грудной области в сочетании с одышкой или удушьем, подверженность инфекции, слегка повышенная температура, чувство глухоты, нервозные конечности (синдром беспокойных ног), судороги мышц нижних конечностей, дрожание рук, раздраженный мочевой пузырь, раздраженный кишечник, периодические боли, снижение сексуального интереса, импотенция, охриплость, затрудненное глотание, чувство кома в горле, зубные боли, боли в жевательных мышцах, нарушения слуха, слепота, ушной шум, склонность к гипергидрозу, отеки, связанные с избыточной задержкой воды в организме, раздражимость, колебания настроения, сложности с подбором слов для выражения своих мыслей, боли в области позвоночника, блуждающие боли (например, один день боли в кисти правой руки и левой стопе, на следующий день боли в левой верхней конечности и правой нижней конечности и т.д.). Возможно также появление депрессий и состояний истощения, а также усталости, утомления, мышечных болей и болей в суставах по всему телу. Хотя никаких повреждений органов и тканей до настоящего времени обнаружено не было, тем не менее возможно возникновение обширных нарушений функций внутренних органов, прежде всего на начальной стадии заболевания. Фибромиалгия может начинаться внезапно, например, после гриппоподобного заболевания, или же постепенно.Depending on the particular patient, in addition, various autonomic disorders may also occur, such as, for example, cardiac arrhythmias, skin sensitivity (for example, excessive reactions when touching directly surrounding people, etc.), a more pronounced venous pattern, loss hair, breathing problems, diffuse chest pain combined with shortness of breath or suffocation, susceptibility to infection, mild fever, deafness, nervous limbs (restless legs syndrome), muscle cramps lower extremities, trembling hands, irritated bladder, irritated intestines, periodic pain, decreased sexual interest, impotence, hoarseness, difficulty swallowing, coma in the throat, toothaches, pain in the masticatory muscles, hearing impairment, blindness, ear noise, tendency to hyperhidrosis, edema associated with excessive water retention in the body, irritability, mood swings, difficulty finding words to express your thoughts, pain in the spine, wandering pains (for example, one day of pain in the right hand hands and left foot, the next day pain in the left upper limb and right lower limb, etc.). Depressions and states of exhaustion, as well as fatigue, fatigue, muscle aches and joint pains throughout the body, are also possible. Although no damage to organs and tissues has been discovered to date, nevertheless, extensive violations of the functions of internal organs can occur, especially at the initial stage of the disease. Fibromyalgia can begin suddenly, for example, after a flu-like illness, or gradually.

Часто на начальной стадии подобное заболевание прогрессирует медленно и незаметно. Сначала у пациента появляются в основном неспецифические недомогания, такие, например, как подавленность, нарушения сна или нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Позже к этому добавляются боли в области поясничного отдела позвоночника либо несколько реже в области шейного отдела позвоночника. Лишь после этого появляются типичные боли в верхних и нижних конечностях, а также другие сопутствующие симптомы и недомогания. Обычно болезнь не прогрессирует непрерывно. Приступы сильной боли сменяются периодами, в которые боль отсутствует. К ухудшению могут приводить такие факторы, как холод, сырость или внешние нагрузки. До момента формирования полной картины заболевания в среднем проходит 7-8 лет. Какая-либо определенная закономерность в появлении отдельных приступов и обострений отсутствует, и поэтому спрогнозировать их возможно лишь с трудом, однако наиболее часто они наступают после острых инфекционных заболеваний (например, гриппа, воспаления легких, лаймского борролиоза и иных инфекционных заболеваний).Often at the initial stage, such a disease progresses slowly and imperceptibly. First, the patient appears mainly nonspecific ailments, such as, for example, depression, sleep disturbances or impaired gastrointestinal function. Later, pain in the lumbar spine is added to this, or somewhat less often in the cervical spine. Only after this, typical pains in the upper and lower extremities appear, as well as other concomitant symptoms and ailments. Usually the disease does not progress continuously. Attacks of severe pain give way to periods in which pain is absent. Deterioration can be caused by factors such as cold, damp or external stress. Before the formation of a complete picture of the disease, on average, 7-8 years pass. There is no specific pattern in the appearance of individual seizures and exacerbations, and therefore it is only possible to predict them with difficulty, but most often they occur after acute infectious diseases (for example, flu, pneumonia, Lyme borroliosis and other infectious diseases).

Обычно сама фибромиалгия не приводит к обусловленному ею разрушению костных тканей, как это имеет место, например, при ревматоидном артрите, однако отчасти обширное ограничение подвижности может приводить к сморщиванию суставных сумок и иным неизлечимым осложнениям в суставах, что, однако, встречается очень редко.Typically, fibromyalgia itself does not lead to the destruction of bone tissue caused by it, as is the case, for example, with rheumatoid arthritis, but partly an extensive restriction of mobility can lead to wrinkling of the joint bags and other incurable complications in the joints, which, however, is very rare.

Фибромиалгию достаточно сложно диагностировать, поскольку ни рентгеновские снимки, ни результаты лабораторных исследований не позволяют сделать однозначный вывод о наличии этого заболевания. Поэтому поставить точный диагноз в конечном итоге удается не всегда. Для постановки диагноза чаще всего прибегают к помощи так называемых чувствительных точек или болевых точек (англ. (спйсг ροίηΐβ) (см. классификационные критерии Американского колледжа ревматологии (Атейсаи Со11еде οί КНеита1о1о§у), 1990): если в 11 или более из 18 чувствительных точек повышена болезнен- 2 021912 ность при надавливании, то существуют все основания предполагать у пациента наличие фибромиалгии. Такие диагностические точки чаще всего расположены вблизи суставов в местах прикрепления сухожильных частей мышц. Часто окончательный диагноз ставится лишь по истечении 8-10 лет, и поэтому полная картина заболевания складывается только в тот момент, до которого пациент не получал надлежащего лечения.Fibromyalgia is quite difficult to diagnose, since neither x-rays nor the results of laboratory tests make it possible to draw an unambiguous conclusion about the presence of this disease. Therefore, an accurate diagnosis is ultimately not always possible. In order to make a diagnosis, they most often resort to the help of so-called sensitive points or pain points (Eng. If painful points are increased due to pressure, then there is every reason to believe that the patient has fibromyalgia, these diagnostic points are most often located near the joints at the sites of attachment of tendon parts of the muscles. Oz is diagnosed only after 8-10 years, and therefore the complete picture of the disease develops only at that moment until which the patient has not received proper treatment.

К критериям, на основании которых диагностируют фибромиалгию, относятся помимо прочих спонтанные боли в мышцах или на протяжении сухожилий и в местах их прикрепления, появляющиеся на протяжении по меньшей мере трех месяцев в трех разных областях тела, болезненность при надавливании на чувствительные точки (см. выше), а также сопутствующие вегетативные и функциональные симптомы (например, нарушения сна, усталость, головные боли или мигрени, холодные руки/ноги, сухость во рту, гипергидроз, соответственно избыточное потоотделение, нарушения кровообращения, головокружение, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, чувство кома в горле, нарушения дыхательной функции, ложные ощущения, такие, например, как формикация, нарушения функции сердечной мышцы, дизурия и/или дисменорея).The criteria on the basis of which fibromyalgia is diagnosed include, among other things, spontaneous muscle pains or throughout the tendons and in the places of their attachment, appearing for at least three months in three different areas of the body, pain when pressing on sensitive points (see above) ), as well as concomitant autonomic and functional symptoms (e.g., sleep disturbances, fatigue, headaches or migraines, cold hands / feet, dry mouth, hyperhidrosis, respectively, excessive sweating, disturbances blood circulation, dizziness, impaired function of the gastrointestinal tract, feeling of a lump in the throat, impaired respiratory function, false sensations, such as formation, impaired function of the heart muscle, dysuria and / or dysmenorrhea).

Страдающие фибромиалгией пациенты в связи со сложностью постановки точного диагноза часто сталкиваются с трудностями по признанию их нетрудоспособными, что нередко приводит к значительным социальным, соответственно финансовым проблемам. Хотя подобное заболевание и не является смертельным, однако может существенно ухудшать качество жизни. Причина возникновения (этиология) фибромиалгии, равно как и механизмы возникновения и развития этого заболевания (патогенез) в настоящее время носят неясный характер. Существует целое множество результатов исследований, касающихся генетических, гормональных, нейрофизиологических, психических и иных факторов. В целом по результатам таких исследований в настоящее время преимущественно обсуждается нарушение функции отвечающих за обработку болевых ощущений систем в центральной нервной системе, следствием чего является низкий болевой порог. Касательно гормональных и нейрофизиологических факторов обсуждается, например, дефицит такого нейротрансмиттера, как серотонин, который играет важную роль в обработке болевых ощущений и в регуляции сна. Так, в частности, у пациентов с фибромиалгией помимо прочего был выявлен пониженный уровень продуктов метаболизма серотонина в Псщог сегеЪгокртаПк (спинномозговой жидкости), при этом в настоящее время наряду с серотонином исследуется также роль иных гормонов и нейротрансмиттеров, а также соматотропного гормона, которую они играют в возникновении и развитии фибромиалгии.Patients suffering from fibromyalgia, due to the difficulty of making an accurate diagnosis, often encounter difficulties in recognizing them as disabled, which often leads to significant social and financial problems. Although this disease is not fatal, it can significantly impair the quality of life. The cause (etiology) of fibromyalgia, as well as the mechanisms of occurrence and development of this disease (pathogenesis) are currently unclear. There are a variety of research results regarding genetic, hormonal, neurophysiological, mental and other factors. In general, according to the results of such studies, the dysfunction of the systems responsible for the treatment of pain sensations in the central nervous system is currently mainly discussed, which results in a low pain threshold. Regarding hormonal and neurophysiological factors, for example, a deficiency of a neurotransmitter such as serotonin, which plays an important role in the treatment of pain and in the regulation of sleep, is discussed. So, in particular, in patients with fibromyalgia, among other things, a reduced level of serotonin metabolism products in the psycho-cerebrospinal fluid (cerebrospinal fluid) was revealed, while at the same time, along with serotonin, the role of other hormones and neurotransmitters, as well as the growth hormone, they play in the occurrence and development of fibromyalgia.

У большей части пациентов с фибромиалгией часто встречаются психические нарушения, такие как депрессивность и боязливость. Причина этого неясна и является предметом научных дискуссий, в ходе которых обсуждается, в какой мере сами такие психические нарушения являются следствием хронических болей или же симптомы фибромиалгии отражают лежащие в ее основе психические нарушения. В остальном по результатам исследований у многих страдающих фибромиалгией пациентов в анамнезе была установлена повышенная встречаемость причинения телесных повреждений и развратных действий.Most patients with fibromyalgia often experience mental disorders, such as depression and timidity. The reason for this is unclear and is the subject of scientific discussions, during which it is discussed to what extent these mental disorders themselves are the result of chronic pain or the symptoms of fibromyalgia reflect the underlying mental disorders. Otherwise, according to the results of studies, many patients with fibromyalgia have a history of an increased incidence of bodily harm and lecherous actions.

В Федеративной Республике Германии от этого заболевания страдают примерно от 0,6 до 4% населения, из которых от 85 до 90% приходится на женщин. Фибромиалгия обычно начинается в конце двадцатого года жизни, полностью развиваясь примерно к середине тридцатого года жизни, и наиболее часто встречается в климактерический и постклимактерический период. Реже от этого заболевания страдают также дети и несовершеннолетние, а у пожилых людей подобное заболевание часто может быть ошибочно классифицировано как старческое недомогание.In the Federal Republic of Germany, approximately 0.6 to 4% of the population suffers from this disease, of which 85 to 90% are women. Fibromyalgia usually begins at the end of the twentieth year of life, fully developing around the middle of the thirtieth year of life, and is most common in menopause and postmenopausal women. Less commonly, children and minors also suffer from this disease, and in older people, such a disease can often be erroneously classified as senility.

Обычно течение болезни растягивается на несколько десятилетий. Выраженность ее симптомов и вытекающих отсюда ограничений по здоровью различны у отдельных индивидуумов, а в тяжелых случаях носят даже жизнеопределяющий, соответственно по меньшей мере существенно ограничивающий характер вплоть до длительного постельного режима. Помимо этого около 60% страдающих фибромиалгией пациентов страдают также так называемым синдромом раздраженного кишечника (СРК).Usually the course of the disease stretches for several decades. The severity of its symptoms and the resulting health restrictions are different in individual individuals, and in severe cases they are even life-determining, respectively, at least significantly limiting, up to a long bed rest. In addition, about 60% of patients with fibromyalgia also suffer from the so-called irritable bowel syndrome (IBS).

Типичны так называемые профессиональные пациенты, т.е. больные, которые до постановки окончательного диагноза посетили множество врачей и которым пришлось выдержать различные, отчасти излишние диагностические и/или терапевтические процедуры.The so-called occupational patients are typical, i.e. patients who, prior to the final diagnosis, were visited by many doctors and who had to withstand various, partly unnecessary diagnostic and / or therapeutic procedures.

В целом фибромиалгия не поддается излечению проведением медицинских мероприятий. В принципе существует опасность злоупотребления медикаментами вплоть до развития пристрастия к ним, а также опасность непредвиденного причинения вреда здоровью вследствие длительного медикаментозного лечения различными обезболивающими средствами.In general, fibromyalgia is not treatable by medical measures. In principle, there is a risk of abuse of drugs up to the development of addiction to them, as well as the risk of unforeseen harm to health due to prolonged medical treatment with various painkillers.

В настоящее время один из подходов к лечению фибромиалгии заключается в так называемой мультимодальной терапии в соответствии с последними данными, полученными в ходе исследований, посвященных проблемам возникновения болей и их устранения. Целью всех таких мероприятий является при этом сохранение и улучшение функциональной активности пациентов в повседневной жизни и тем самым повышение качества их жизни, а также ослабление и/или смягчение проявлений соответствующих недугов. Поскольку речь при этом в целом может идти о сохраняющейся на протяжении всей жизни совокупности недугов, рекомендуются прежде всего лечебные мероприятия, которые больные могут вы- 3 021912 поднять самостоятельно (самоуход) и которые не обладают никакими или обладают лишь незначительными побочными эффектами и должны долгосрочно сохранять свою эффективность.Currently, one of the approaches to the treatment of fibromyalgia is the so-called multimodal therapy in accordance with the latest data obtained in the course of studies on the problems of the occurrence of pain and their elimination. The goal of all such measures is to preserve and improve the functional activity of patients in everyday life and thereby improve their quality of life, as well as weaken and / or mitigate the manifestations of the corresponding ailments. Since we can generally speak of a combination of ailments that persist throughout life, it is recommended, first of all, that medical measures that patients can independently raise (self-care) and which do not have any or have only minor side effects and should be maintained long-term its effectiveness.

Дополнительно к научным рекомендациям по диагностике и терапии фибромиалгического синдрома федеральным объединением ВипбскуегЬапб бет Оси^еНсп НЬготугПфсусгспидипд ΌΡν е.У. было издано основанное на таких рекомендациях руководство для страдающих фибромиалгией пациентов.In addition to the scientific recommendations for the diagnosis and treatment of fibromyalgic syndrome, the federal association Vipbskiebapb Bet Axis ^ eNsp NgotugPfusgspidipd U.U. a guide based on such recommendations has been published for patients with fibromyalgia.

Согласно этому руководству рекомендуются следующие возможные методы лечения и мероприятия, которые не в последнюю очередь из-за неоднородной картины болезни должны подбираться индивидуально для каждого больного: обучение пациентов и использование возможностей организаций оказания самопомощи, обезболивающее лечение в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией, болеутоляющая терапия с применением антидепрессантов, крайне редкое и ни в коем случае не постоянное применение классических обезболивающих средств, при этом антагонисты опиатов следует применять с особой осторожностью, систематически увеличивая физические нагрузки при занятии лечебным спортом, прежде всего развивающими выносливость видами спорта, такими как ходьба, велоспорт, плавание, акваджоггинг и другие, психотерапия в виде гипнотерапии, управляемого воображения и т.д., трудотерапия и лечебная физкультура, отчасти с очень медленным повышением требований, прежде всего ввиду отчасти высокого болевого порога, физиотерапия, прежде всего бальнео- и кренотерапия, общая термотерапия, прежде всего лечение сауной, принятие ванн, посещение термальных бассейнов и т.д., дренаж грудного лимфатического протока, расслабляющие (релаксационные) процедуры, прежде всего аутогенный тренинг, медитация, иные техники снятия стрессов и т.д., гомеопатия.According to this guide, the following possible treatment methods and measures are recommended, which, not least due to the heterogeneous picture of the disease, must be selected individually for each patient: patient education and the use of self-help organizations, analgesic treatment combined with cognitive-behavioral therapy, analgesic therapy with the use of antidepressants, an extremely rare and by no means constant use of classic painkillers, with antagonists opiates should be used with extreme caution, systematically increasing physical activity when engaged in medical sports, primarily endurance sports such as walking, cycling, swimming, aqua-jogging and others, psychotherapy in the form of hypnotherapy, guided imagination, etc., occupational therapy and physiotherapy exercises, partly with a very slow increase in requirements, primarily due to partly a high pain threshold, physiotherapy, primarily balneotherapy and roll therapy, general thermotherapy, primarily treatment e sauna, bathing, visiting thermal pools, etc., drainage of the thoracic lymphatic duct, relaxing (relaxation) procedures, primarily autogenous training, meditation, other stress relieving techniques, etc., homeopathy.

Поскольку диагностика фибромиалгии представляет собой описательную диагностику путем исключения, сначала полностью необходимо исключить наличие других определенных заболеваний. Важное значение при этом имеет также тщательное психиатрическое обследование, поскольку, например, депрессия часто остается незамеченной.Since the diagnosis of fibromyalgia is a descriptive diagnosis by exclusion, it is first necessary to completely exclude the presence of other specific diseases. A thorough psychiatric examination is also important, since, for example, depression often goes unnoticed.

Современные методы визуализации, которые позволяют в реальном времени визуально исследовать различные области центральной нервной системы, свидетельствуют о наличии явных отклонений, например, в восприятии боли у страдающих фибромиалгией пациентов. Подобные полученные опытным путем данные в последнее время нашли различное подтверждение.Modern imaging methods, which allow real-time visual examination of various areas of the central nervous system, indicate the presence of obvious deviations, for example, in the perception of pain in patients with fibromyalgia. Similar data obtained experimentally recently have found various confirmation.

Более подробную информацию о фибромиалгии можно также найти, например, в словаре (но не ограничиваясь только им) Р8сйугстЬс1 КЦшксйск ХУоПегЬисН. 257-е изд., изд-во ^г1ад бе Сгиу1сг ВегБи/Мсте Уотк, 1994, с. 468, ключевое слово: Р1Ьготуа1дю (Фибромиалгия), содержание которого в этом отношении включено в настоящее описание в качестве ссылки.More detailed information on fibromyalgia can also be found, for example, in the dictionary (but not limited to it) P8yugsts1 KTschksysk HUoPegbisN. 257th ed., Publishing house ^ g1ad be Sgiu1sg VegBi / Mste Watk, 1994, p. 468, keyword: P1brotha1du (Fibromyalgia), the contents of which are hereby incorporated by reference in this regard.

Существующие терапевтические подходы к лечению фибромиалгии и терапевтические концепции ее лечения в целом являются недостаточными и ограничиваются в основном ослаблением симптомов, прежде всего болей.Existing therapeutic approaches to the treatment of fibromyalgia and therapeutic concepts for its treatment as a whole are insufficient and are limited mainly to the alleviation of symptoms, especially pain.

Особенно медикаментозное лечение часто оказывается неэффективным. Как уже говорилось выше, методы медикаментозного лечения фибромиалгии ограничиваются прежде всего приемом антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, миорелаксантов и обезболивающих средств, а также применением местных анестетиков. Иногда используются также относящиеся к этому растительные препараты и гомеопатические средства.Especially drug treatment is often ineffective. As mentioned above, the methods of drug treatment of fibromyalgia are limited primarily to the use of antidepressants, serotonin reuptake inhibitors, muscle relaxants and pain medications, as well as the use of local anesthetics. Sometimes herbal remedies and homeopathic remedies are also used.

Поэтому существующие в настоящее время терапевтические возможности по лечению фибромиалгии в целом можно назвать неудовлетворительными. Поскольку причины возникновения фибромиалгии все еще неизвестны во всех деталях, в настоящее время отсутствуют лечебные средства с направленным против фибромиалгии действием. Те же лекарственные средства, которые способны, по меньшей мере, смягчать симптомы фибромиалгии, часто ограничены в своем клиническом применении присущими им побочными эффектами.Therefore, the current therapeutic options for the treatment of fibromyalgia in general can be called unsatisfactory. Since the causes of fibromyalgia are still not known in detail, there are currently no cures with anti-fibromyalgia effects. The same drugs, which are capable of at least mitigating the symptoms of fibromyalgia, are often limited in their clinical use by their inherent side effects.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить эффективный способ лечения, соответственно эффективную терапевтическую концепцию, соответственно эффективное или действенное лекарственное средство для профилактики и/или терапевтического лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии, что позволило бы по меньшей мере частично устранить или же, по меньшей мере, частично смягчить рассмотренные выше недостатки и побочные действия, присущие уровню техники.Based on the foregoing, the present invention was based on the task of proposing an effective method of treatment, respectively, an effective therapeutic concept, respectively, an effective or effective drug for the prevention and / or therapeutic treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation correspondingly treatable by suppressing pain irritation, primarily f bromialgii, which would at least partially eliminate or at least partially mitigate the above discussed disadvantages and side effects inherent in the prior art.

Задача изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить лекарственные средства, соответственно медикаменты, которые были бы пригодны прежде всего для профилактики и/или терапевтического лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии. Предлагаемый в этом отношении согласно изобретению фармацевтический, соответственно медицинский препарат прежде всего должен хорошо переноситься соответствующими пациентами, главным образом не должен приводить ни к каким или в крайнем случае должен приводить лишь к незначительным побочным эффектам или сопутствующим явлениям, или должен быть, по меньшей мере, в основном нетоксичным.The objective of the invention was primarily to offer medicines, respectively, medications that would be suitable primarily for the prevention and / or therapeutic treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, respectively, treatable by suppression of pain irritation, especially fibromyalgia. The pharmaceutical or medical product according to the invention according to the invention must first of all be well tolerated by the respective patients, mainly it should not lead to any or in the extreme case it should only lead to minor side effects or concomitant effects, or at least mostly non-toxic.

- 4 021912- 4 021912

Для решения вышеуказанной задачи в настоящем изобретении в соответствии с его первым, соответственно вторым аспектом предлагается применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств согласно п.1, соответственно п.2 формулы изобретения, при этом различные предпочтительные варианты осуществления этих аспектов изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.In order to solve the above problem, the present invention, in accordance with its first or second aspect, provides the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs according to claim 1, respectively, claim 2, while various preferred embodiments of these aspects of the invention are the subject matter of the dependent claims.

Следующим объектом настоящего изобретения в соответствии с его третьим, соответственно четвертым аспектом является применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств согласно п.14, соответственно п.15 формулы изобретения, при этом различные предпочтительные варианты осуществления этих аспектов изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.The next object of the present invention in accordance with its third, respectively fourth aspect is the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs according to claim 14 or claim 15, while various preferred embodiments of these aspects of the invention are the subject of the respective dependent claims.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его пятым, соответственно шестым аспектом является применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств согласно п.19, соответственно п.20 формулы изобретения, при этом различные предпочтительные варианты осуществления этих аспектов изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.Another object of the present invention in accordance with its fifth or sixth aspect is the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs according to claim 19, respectively claim 20, while various preferred embodiments of these aspects of the invention are the subject of the corresponding dependent claims.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с его седьмым, соответственно восьмым аспектом является далее фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно п.23, соответственно лекарственная комбинация согласно п.29 формулы изобретения, при этом различные предпочтительные варианты осуществления этих аспектов изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.The object of the present invention in accordance with its seventh or eighth aspect is further a pharmaceutical composition or a medicine according to claim 23, respectively a drug combination according to claim 29, while various preferred embodiments of these aspects of the invention are the subject of the respective dependent claims .

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его девятым аспектом является способ согласно п.31, соответственно 32 формулы изобретения, при этом различные предпочтительные варианты осуществления этих аспектов изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.Another object of the present invention in accordance with its ninth aspect is the method according to p. 31, respectively 32 of the claims, while various preferred embodiments of these aspects of the invention are the subject of the respective dependent claims.

Очевидно, что особые и частные варианты осуществления изобретения, которые рассмотрены во взаимосвязи только с каким-либо одним аспектом изобретения, соответственно относятся и к другим аспектам изобретения без конкретного указания на это.Obviously, particular and particular embodiments of the invention, which are considered in conjunction with only one aspect of the invention, respectively, apply to other aspects of the invention without specifically indicating this.

При рассмотрении всех указанных ниже данных об относительных, соответственно процентных количествах, прежде всего данных об отнесенных к массе количествах, следует учитывать, что при выборе, соответственно комбинировании конкретных количественных значений, относящихся к предлагаемой в изобретении композиции, их сумма, при необходимости с учетом содержания других компонентов, соответственно ингредиентов, соответственно добавок, всегда, прежде всего в соответствии с приведенными ниже определениями, должна равняться 100%, соответственно 100 мас.%. Однако подобное условие в принципе очевидно для специалиста в данной области.When considering all of the following data on relative, respectively, percentage amounts, primarily data on the quantities assigned to the mass, it should be borne in mind that when choosing, or combining specific quantitative values related to the composition proposed in the invention, their sum, if necessary, taking into account the content other components, respectively ingredients, respectively additives, always, first of all, in accordance with the definitions below, should be 100%, respectively 100 wt.%. However, such a condition is in principle obvious to a person skilled in the art.

В остальном же в зависимости от практических условий или в единичных случаях специалист в данной области может изменять количества до значений, отличных от указанных ниже, не выходя при этом за объем настоящего изобретения.Otherwise, depending on practical conditions or in isolated cases, a person skilled in the art can change the quantities to values other than those indicated below, without departing from the scope of the present invention.

При создании настоящего изобретения, таким образом, неожиданно было установлено, что хинин, включая его производные и изомеры, а также его соли (т.е. фармацевтически, соответственно фармакологически, соответственно физиологически безвредные или приемлемые соли хинина, такие, например, как сульфат хинина), эффективны при лечении, соответственно пригодны для лечения болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии, главным образом благодаря тому, что они смягчают, соответственно полностью устраняют вызванные этими заболеваниями симптомы.When creating the present invention, thus, it was unexpectedly found that quinine, including its derivatives and isomers, as well as its salts (i.e., pharmaceutically, respectively pharmacologically, physiologically harmless or acceptable salts of quinine, such as, for example, quinine sulfate ), are effective in the treatment, respectively suitable for the treatment of diseases, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, respectively amenable to treatment by suppressing pain of irritation, especially fibromyalgia, mainly due to the fact that they soften, respectively completely eliminate the symptoms caused by these diseases.

Термин хинин, используемый в описании настоящего изобретения и в формуле изобретения, должен трактоваться в наиболее широком смысле и означает не только вещество хинин как таковое, но и, более того, его соли всех типов, его производные всех типов (например, сложные эфиры, простые эфиры и т.д.), его изомеры всех типов (например, стереоизомеры, структурные изомеры и т.д.), а также его пролекарства всех типов (например, приемлемые (вещества-)предшественники, которые ίη νίνο, соответственно в физиологических условиях способны образовывать хинин, и т.д.). Данный термин прежде всего обозначает хинин и его соли, сложные эфиры, простые эфиры и стереоизомеры. В последующем описании применяемые согласно изобретению формы действующего вещества (т.е. хинин, его соли, производные, изомеры и пролекарства) обобщенно и синонимично обозначаются также как действующее вещество на основе хинина или лишь просто как действующее вещество.The term quinine, used in the description of the present invention and in the claims, should be interpreted in the broadest sense and means not only the substance quinine as such, but, moreover, its salts of all types, its derivatives of all types (for example, esters, ethers ethers, etc.), its isomers of all types (for example, stereoisomers, structural isomers, etc.), as well as its prodrugs of all types (for example, acceptable (substances) precursors that are ίη νίνο, respectively, under physiological conditions able to form quinine, and t .d.). This term primarily refers to quinine and its salts, esters, ethers and stereoisomers. In the following description, the forms of the active substance used according to the invention (i.e., quinine, its salts, derivatives, isomers and prodrugs) are generically and synonymously referred to as the active substance based on quinine or only simply as the active substance.

В принципе согласно изобретению можно использовать природные, соответственно основанные на природном веществе или искусственно модифицированные природные, соответственно основанные на природном веществе или же (чисто) синтетические хинин или его соединения указанного выше типа.In principle, according to the invention, it is possible to use natural, respectively based on a natural substance or artificially modified natural, respectively based on a natural substance or (purely) synthetic quinine or its compounds of the above type.

Хинин, химическое название которого звучит также как (8а,9К)-6'-метоксицинхонан-9-ол и который имеет брутто-формулу С₂₀Н₂₄Ы₂О₂ и молярную массу 324,44 г/моль, представляет собой твердое при комнатной температуре, лишь очень плохо растворимое в воде (растворимость в воде при 20°С: 0,5 г/л), исходно выделенное из коры хинного дерева, белое кристаллическое порошкообразное вещество, кото- 5 021912 рое плавится с разложением при температуре 174,9°С.Quinine, the chemical name of which also sounds like (8a, 9K) -6'-methoxycinhonan-9-ol and which has the gross formula C ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ and a molar mass of 324.44 g / mol, is solid at room temperature, only very poorly soluble in water (solubility in water at 20 ° C: 0.5 g / l), originally isolated from the bark of a cinchona tree, a white crystalline powdery substance that melts with decomposition at a temperature of 174, 9 ° C.

Хинин представляет собой алкалоид следующей структурной формулы:Quinine is an alkaloid of the following structural formula:

Хинин был первоначально выделен из коры хинного дерева (СлпсНопа рцЬексепк, семейство: КиЫасеае, подсемейство: СлпсНопоИеае). Родиной хинного дерева являются расположенные на высоте примерно 1500-2700 м над уровнем моря высокоствольные леса в Андах, простирающиеся от Венесуэлы до Боливии. Название этого растения происходит от языка коренных жителей этих мест (с.]шпа-с.|шпа ), которые уже знали о жаропонижающих свойствах хинина.Quinine was originally isolated from the bark of a quinine tree (Slpsnopa rtsexepp, family: KiSaseeae, subfamily: Slpsnopoeideae). The homeland of the cinchona tree is located at an altitude of about 1500-2700 m above sea level, high-trunk forests in the Andes, stretching from Venezuela to Bolivia. The name of this plant comes from the language of the indigenous inhabitants of these places (s.] Shpa-s. | Shpa), who already knew about the antipyretic properties of quinine.

Хинин был впервые выделен из коры хинного дерева в 1820 г. Пьером Жозефом Пеллетье (Р1етге 1о8ерЬ РеИейет) и Жозефом Бьенеме Каванту (1о8ерЬ В1па1те СауеШон) путем экстракции спиртом. После разбавления экстракта раствором едкого кали образовался желтоватый, аморфный, обладающий очень горьким вкусом осадок. Пеллетье и Каванту назвали высушенное вещество хинином. В 1823 г. аптекарь Фридрих Кох (ЕпейпсН КосН) из г. Оппенгейм впервые получил хинин в промышленном масштабе из коры деревьев видов СлпсНопа. В 1908 г. Зденко Ханс Скрауп (2йепко Наш §ктаир), Вильгельм Кёнигс (\УПНе1т Котдк) и Пауль Рабе (Раи1 КаЬе) установили структуру хинина. В 1944 г. хинин был формально полностью синтезирован Робертом Вудвордом (КоЬей В. \Уоой\уагй), однако фактический полный синтез хинина удался лишь в 1970 г. Ускоковицу (Иккокоую).Quinine was first isolated from the bark of a quinine tree in 1820 by Pierre Joseph Pelletier (P1etge 1o8er Reieyet) and Joseph Bienme Cavantou (1o8erB1Pete SaueShon) by extraction with alcohol. After diluting the extract with a solution of potassium hydroxide, a yellowish, amorphous precipitate with a very bitter taste formed. Pelletier and Cavanto called the dried substance quinine. In 1823, pharmacist Friedrich Koch (EpepsN KosN) from the city of Oppenheim first received quinine on an industrial scale from the bark of trees of the species SlpsNop. In 1908, Zdenko Hans Skraup (2nd Our Nashktair), Wilhelm Koenigs (\ UPNe1t Kotdk) and Paul Rabe (Rai1 Kaie) established the quinine structure. In 1944, quinine was formally completely synthesized by Robert Woodward (Koya V. \ Uoya \ uagy), however, the actual complete synthesis of quinine was successful only in 1970. Uskokovitsa (Ikkokuyu).

Хинин имеет горький вкус и флуоресцирует в кислом растворе при облучении ультрафиолетовым излучением (около 350 нм), испуская интенсивное светло-голубое свечение, что, однако, не относится к раствору в соляной кислоте, поскольку содержащиеся в ней хлорид-ионы тушат флуоресценцию. В кислом водном растворе хинин окисляется оксидом хрома(У1) (СгО₃) до хининовой кислоты и мерохинена.Quinine has a bitter taste and fluoresces in an acidic solution when irradiated with ultraviolet radiation (about 350 nm), emitting an intense light blue glow, which, however, does not apply to the solution in hydrochloric acid, since the chloride ions contained in it extinguish fluorescence. In an acidic aqueous solution, quinine is oxidized by chromium oxide (U1) (CrO ₃ ) to quininic acid and merohinene.

Согласно уровню техники хинин применяют для лечения малярии, прежде всего тропической малярии (Ма1апа (горка), поскольку у бесполых возбудителей этой болезни он подавляет синтез нуклеиновых кислот. Помимо этого хинин обладает болеутоляющим действием, анестезирующим (одурманивающим) действием в непосредственном окружении и жаропонижающим действием. В Китае хинин благодаря его жаропонижающему и болеутоляющему действию в малых дозах примешивают к средствам для лечения гриппозных проявлений. Кроме того, хинин обладает стимулирующим действием на мускулатуру матки и тем самым стимулирующим родовую деятельность действием. Поэтому ранее хинин благодаря его стимулирующему действию на мускулатуру матки применяли также в качестве средства, стимулирующего родовую деятельность. В этом отношении хинином злоупотребляли также как абортивным средством, что из-за необходимости его приема в этих целях в очень высоких дозах часто приводило к смерти роженицы. В одной из своих публикаций Федеральный институт оценки рисков (ВипйейшШШ Еиг ЮйкоЬезуегШпд (ВЕК)) предостерегает беременных женщин от употребления хинина из-за его действия на мускулатуру матки.According to the state of the art, quinine is used to treat malaria, especially tropical malaria (Ma1apa (hill), because it suppresses the synthesis of nucleic acids in asexual pathogens of this disease. In addition, quinine has an analgesic effect, anesthetic (stupefying) effect in the immediate environment and an antipyretic effect. In China, quinine, due to its antipyretic and analgesic effect in small doses, is mixed with flu agents, and quinine has a stimulating effect. quinine due to its stimulating effect on the uterine muscles was also used as a means of stimulating labor activity. In this regard, quinine was also abused as an abortive drug, because of the need to take it in For these purposes, in very high doses, often led to the death of the woman in childbirth.In one of her publications, the Federal Institute for Risk Assessment (VipyeyShShSh Eig YuykojesuegShpd (VEK)) warns pregnant women omen from the use of quinine because of its effect on the muscles of the uterus.

В пищевой промышленности обладающий горьким вкусом хинин в малых количествах (примерно 70 мг/г) добавляют также в напитки типа ВйЕет Ьетоп (газированный безалкогольный напиток с добавками хинина и лимона) и типа Тошс \Уа1ег (безалкогольный газированный напиток с добавлением хинина, тоник). В принципе хинин является также популярным придающим горький вкус веществом в пищевой промышленности и поэтому встречается также, например, в горьких настойках. Поскольку, однако, хинин является фармакологически активным веществом, содержащие его пищевые продукты в Германии всегда должны снабжаться информацией о его применении в них.In the food industry, bitter-tasting quinine in small quantities (about 70 mg / g) is also added to drinks of the type ВеЕетethоп (carbonated soft drink with the addition of quinine and lemon) and the type Toshs \ Va1eg (soft carbonated drink with the addition of quinine, tonic). In principle, quinine is also a popular bitter tastant in the food industry and therefore also occurs, for example, in bitter tinctures. Since, however, quinine is a pharmacologically active substance, food products containing it in Germany should always be provided with information about its use in them.

Однако до настоящего времени хинин еще не рассматривался как средство для лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии. Неожиданная возможность подобного применения хинина впервые была установлена авторами настоящего изобретения в ходе их интенсивной исследовательской деятельности и разработок.However, to date, quinine has not yet been considered as a means for the treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, and accordingly treatable by suppressing pain irritation, especially fibromyalgia. The unexpected possibility of such a use of quinine was first established by the authors of the present invention during their intensive research and development.

Настоящее изобретение связано со множеством преимуществ, усовершенствований и особенностей, которые отличают его от уровня техники.The present invention is associated with many advantages, improvements and features that distinguish it from the prior art.

В настоящем изобретении впервые предлагаются эффективная терапия, соответственно эффективная терапевтическая концепция, соответственно эффективное или действенное лекарственное средство профилактики и/или терапевтического лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии, благодаря чему удается, по меньшей мере, частично устранить или же, по меньшей мере, частично смягчить рассмотренные выше недостатки и побочные действия, присущие уровню техники.The present invention for the first time proposes effective therapy, respectively, an effective therapeutic concept, respectively, an effective or effective drug for the prevention and / or therapeutic treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, respectively treatable by suppressing pain irritation primarily fibromyalgia, due to which at least often to eliminate or at least partially mitigate the disadvantages and side effects discussed above inherent in the prior art.

- 6 021912- 6 021912

В настоящем изобретении прежде всего впервые предлагаются лекарственные средства, соответственно медикаменты, которые пригодны прежде всего для профилактики и/или терапевтического лечения встречающихся в медицине или ветеринарии болезней, соответственно заболеваний, вызываемых нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии. Предлагаемый в этом отношении согласно изобретению фармацевтический, соответственно медицинский препарат прежде всего хорошо переносится соответствующими пациентами и главным образом не приводит ни к каким или в крайнем случае приводит лишь к незначительным побочным эффектам или сопутствующим явлениям, а также по меньшей мере в основном является нетоксичным.In the present invention, first of all, for the first time, there are provided medicines, respectively medicines, which are suitable primarily for the prevention and / or therapeutic treatment of diseases encountered in medicine or veterinary medicine, respectively, diseases caused by dysregulation of pain irritation, which are accordingly treatable by suppressing pain irritation, primarily fibromyalgia. The pharmaceutical or medical preparation according to the invention according to the invention is primarily well tolerated by the respective patients and mainly does not lead to any or in the extreme case leads to only minor side effects or concomitant effects, and is at least mainly non-toxic.

Применяемые согласно изобретению хинин и его соли, производные, изомеры и пролекарства представляют собой давно известные действующие вещества, использование которых связано с потенциальным риском и опасностью, хорошо поддаются оценке, соответственно регулированию, благодаря уже длительному применению таких веществ в пищевой и химико-фармацевтической промышленности. Благодаря необходимому согласно изобретению применению этого действующего вещества в сравнительно малых количествах удается, по меньшей мере, в основном исключить, соответственно минимизировать побочные эффекты и потенциальную угрозу здоровью пациентов, для лечения которых оно используется. Помимо этого применяемые согласно изобретению лекарственные средства с используемым согласно изобретению действующим веществом на основе хинина имеются в продаже (при этом, однако, следует отметить, что известные из уровня техники, соответственно доступные лекарственные средства предназначены для применения в иных терапевтических целях).The quinine and its salts, derivatives, isomers and prodrugs used according to the invention are long-known active substances, the use of which is associated with potential risk and danger, can be easily assessed, regulated, due to the long-term use of such substances in the food and pharmaceutical industries. Due to the use of this active substance in relatively small amounts according to the invention, it is possible to at least largely eliminate, accordingly minimize the side effects and potential health risks of the patients for whose treatment it is used. In addition, the drugs used according to the invention with the active substance based on quinine used according to the invention are commercially available (however, it should be noted, however, that known from the prior art, accordingly available drugs are intended for use for other therapeutic purposes).

Не основываясь на какой-либо определенной теории, эффективность хинина, соответственно его солей, производных, изомеров и пролекарств, проявляемую им, соответственно ими согласно настоящему изобретению (т.е. при лечении заболеваний, вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения, соответственно поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения, прежде всего фибромиалгии), можно, вероятно, объяснить следующими причинами. Результаты последних исследований, проведенных авторами настоящего изобретения в отношении патофизиологии фибромиалгии, предоставляют в распоряжение модель, объясняющую этиологию фибромиалгии. Известно, что нейротрансмиттер - серотонин в процессе передачи болевых импульсов усиливает болевое раздражение, исходящее из периферии тела. После повторяющихся болевых раздражений при моделировании на животных удалось установить, что соответствующие нейроны становятся также спонтанно активными, в результате чего увеличиваются соответствующие, отвечающие за обработку болевых ощущений зоны коры больших полушарий мозга. Полученные на основании этого опытные данные коррелируют с результатами проводившихся авторами настоящего изобретения клинических исследований страдающих фибромиалгией пациентов. В этом отношении представляется очевидным, что повторяющиеся болевые раздражения индуцируют новообразование сверхчувствительных натриевых каналов в нервных клетках, в результате чего возможно возникновение болевой памяти. В этом случае достаточно уже минимальных раздражений для того, чтобы вызвать болевые ощущения. Результаты проводившихся авторами настоящего изобретения исследований однозначно указывают на то, что у страдающих фибромиалгией пациентов причиной этого заболевания является нарушение регуляции обработки болевых ощущений. Вследствие нарушенного механизма подавления боли пациенты сверхчувствительно реагируют на болевое раздражение. Так, в частности, при создании изобретения было установлено, что у страдающих фибромиалгией пациентов боль при неизменной интенсивности раздражения всегда ощущается как более интенсивная, чем у здоровых людей, о чем свидетельствуют результаты объективных исследований с вызванными потенциалами.Not based on any particular theory, the effectiveness of quinine, respectively its salts, derivatives, isomers and prodrugs, manifested by them, respectively, according to the present invention (i.e., in the treatment of diseases caused by dysregulation of pain irritation, correspondingly treatable by suppression of pain irritation, especially fibromyalgia) can probably be explained by the following reasons. The results of recent studies by the present inventors regarding the pathophysiology of fibromyalgia provide a model for explaining the etiology of fibromyalgia. It is known that the neurotransmitter - serotonin in the process of transmission of pain impulses enhances pain irritation emanating from the periphery of the body. After repeated painful stimulations during animal modeling, it was found that the corresponding neurons also become spontaneously active, as a result of which the corresponding ones responsible for processing pain in the cortex of the cerebral hemispheres increase. The experimental data obtained on the basis of this correlate with the results of clinical trials of patients with fibromyalgia by the authors of the present invention. In this regard, it seems obvious that repeated painful irritations induce the formation of supersensitive sodium channels in nerve cells, as a result of which pain memory may occur. In this case, minimal irritation is enough to cause pain. The results of the studies carried out by the authors of the present invention clearly indicate that in patients with fibromyalgia, the cause of this disease is a violation of the regulation of the treatment of pain. Due to the impaired mechanism of pain suppression, patients are hypersensitive to pain irritation. So, in particular, when creating the invention, it was found that in patients with fibromyalgia, pain with a constant intensity of irritation is always felt as more intense than in healthy people, as evidenced by the results of objective studies with evoked potentials.

Соответственно повышенная чувствительность страдающих фибромиалгией пациентов обусловлена нарушением эндогенного механизма подавления боли. Речь при этом идет о сигналах, которые, исходя из головного мозга, влияют на отвечающие за обработку болевых ощущений нейроны в спинном мозге. Такая система контролируется теми вышестоящими областями в лобных долях головного мозга, которыми оценивается значение боли для организма. При переоценке подобного болевого сигнала система подавления боли тормозится. Вследствие этого боль ощущается сильнее, чем здоровыми людьми. По причине переоценки болевого сигнала у страдающих фибромиалгией пациентов постоянно срабатывает ложная тревога, в результате чего у таких пациентов возникает так сказать заколдованный круг (С1гси1и8 уШо8И8). Согласно результатам многочисленных исследований, проводившихся авторами настоящего изобретения, предположение о том, что переоценка болевого сигнала у пациентов с фибромиалгией играет решающую роль, представляется вполне обоснованным. Отсюда вытекает необходимость фармакотерапевтического подавления проведения болевого раздражения от периферии в центральную нервную систему. Описанные выше патомеханизмы фибромиалгии объясняют, почему согласно изобретению применение хинина является обоснованным терапевтическим подходом к положительному влиянию на нарушенную регуляцию проведения болевых импульсов. Результаты исследований, проводившихся авторами настоящего изобретения, свидетельствуют о том, что в отношении механизма действия хинина следует принимать во внимание увеличение рефрактерного периода вследствие непосредственного воздействия хинина на мышечные волокна. Возбудимость на концевой двигательной пластинкеAccordingly, the increased sensitivity of patients suffering from fibromyalgia is due to a violation of the endogenous mechanism of pain suppression. We are talking about signals that, proceeding from the brain, affect the neurons in the spinal cord that are responsible for the treatment of pain. Such a system is controlled by those superior regions in the frontal lobes of the brain that evaluate the importance of pain for the body. When re-evaluating such a pain signal, the pain suppression system is inhibited. As a result, pain is felt more than healthy people. Due to the overestimation of the pain signal in patients suffering from fibromyalgia, a false alarm is constantly triggered, as a result of which such patients have a so-called vicious circle (C1gci1i8 uSho8I8). According to the results of numerous studies conducted by the authors of the present invention, the assumption that the reassessment of the pain signal in patients with fibromyalgia plays a decisive role seems reasonable. This implies the need for pharmacotherapeutic suppression of pain irritation from the periphery to the central nervous system. The pathomechanisms of fibromyalgia described above explain why, according to the invention, the use of quinine is a reasonable therapeutic approach to positively affect the disturbed regulation of pain impulses. The results of studies conducted by the authors of the present invention indicate that in relation to the mechanism of action of quinine, an increase in the refractory period due to the direct effect of quinine on muscle fibers should be taken into account. Excitability on the end motor plate

- 7 021912 снижается, и оказывается положительное влияние на распределение кальция в мышечных волокнах. При этом хинин повышает порог, при котором мышца реагирует на отдельное раздражение максимальной интенсивности. Подобное происходит вне зависимости от того, воздействует ли такое раздражение на мышцу непосредственно или через нерв. Выявленные патомеханизмы у страдающих фибромиалгией пациентов в рамках проведения болевых импульсов, а также механизмы действия хинина приводят к предлагаемой в изобретении гипотезе, что пациенты с фибромиалгией могут получить пользу от лечения хинином. Документация с информацией о пациентах с фибромиалгией указывает на терапевтическую пользу хинина, поскольку у этих пациентов были выявлены уменьшение болей и ослабление симптоматики фибромиалгии, что подкрепляет теоретические выкладки авторов настоящего изобретения.- 7 021912 decreases, and a positive effect on the distribution of calcium in muscle fibers. At the same time, quinine raises the threshold at which the muscle responds to a separate stimulation of maximum intensity. This happens regardless of whether such irritation affects the muscle directly or through the nerve. The revealed pathomechanisms in patients with fibromyalgia as part of pain impulses, as well as the mechanisms of action of quinine, lead to the hypothesis proposed in the invention that patients with fibromyalgia can benefit from treatment with quinine. Documentation of information about patients with fibromyalgia indicates the therapeutic benefit of quinine, since these patients have been shown to reduce pain and alleviate the symptoms of fibromyalgia, which reinforces the theoretical findings of the authors of the present invention.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с его первым аспектом является, таким образом, применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств в качестве действующего вещества для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний.The object of the present invention in accordance with its first aspect is, therefore, the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs as an active substance for the prevention and / or therapeutic treatment caused by dysregulation of pain irritation and / or treatable by suppressing the conduct pain irritation of diseases, respectively, for the preparation of a medicinal product intended for the prevention and / or therapeutic treatment of drug-induced suturing the regulation of pain irritation and / or treatable by suppressing pain irritation diseases.

Следующим объектом настоящего изобретения в соответствии с его вторым аспектом является применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств, прежде всего в соответствии с первым аспектом изобретения, в качестве действующего вещества для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.The next object of the present invention in accordance with its second aspect is the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs, especially in accordance with the first aspect of the invention, as an active substance for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, in particular fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicinal product intended for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic disease s, especially fibromyalgia.

Как уже отмечалось выше, настоящее изобретение в принципе находит применение и в медицине, и в ветеринарии.As noted above, the present invention, in principle, finds application in medicine and in veterinary medicine.

Что касается применяемого согласно изобретению действующего вещества на основе хинина, то такое действующее вещество, как уже указывалось выше, предпочтительно применять в виде (чистого) хинина, его соли, его сложного эфира, его простого эфира или его стереоизомера, более предпочтительно в виде соли, особенно предпочтительно в виде сульфата хинина.As for the active substance based on quinine used according to the invention, such active substance, as already mentioned above, is preferably used in the form of (pure) quinine, its salt, its ester, its ether or its stereoisomer, more preferably in the form of a salt, particularly preferably in the form of quinine sulfate.

Одной из особенно предпочтительных согласно изобретению солей хинина является его сульфат. Пригодная для приема внутрь лекарственная форма содержит сульфат хинина, например, в количестве 200 мг из расчета на одну дозированную форму применения, прежде всего из расчета на одну таблетку, капсулу, пилюлю, драже или иную дозированную лекарственную форму, что соответствует содержанию хинина 165,7 мг.One of the quinine salts particularly preferred according to the invention is its sulfate. A suitable dosage form for oral administration contains quinine sulfate, for example, in an amount of 200 mg per dosage unit, especially based on one tablet, capsule, pill, dragee or other dosage form, which corresponds to a quinine content of 165.7 mg

Согласно изобретению действующее вещество на основе хинина предпочтительно применять системно или местно, более предпочтительно системно. Иными словами, действующее вещество в предпочтительном варианте представлено в применяемой системно или местно форме, более предпочтительно в применяемой системно форме.According to the invention, the active substance based on quinine is preferably used systemically or topically, more preferably systemically. In other words, the active substance is preferably present in a systemically or locally applicable form, more preferably in a systemically applicable form.

Как таковой путь введения действующего вещества в организм согласно изобретению в целом не имеет существенного значения. В принципе действующее вещество согласно изобретению можно вводить в организм перорально, ректально, внутримышечно, подкожно, внутрисуставно или внутривенно, предпочтительно перорально, т.е. действующее вещество согласно изобретению представлено во вводимой в организм перорально, ректально, внутримышечно, подкожно, внутрисуставно или внутривенно форме, предпочтительно во вводимой в организм перорально форме.As such, the route of administration of the active substance to the body according to the invention as a whole is not significant. In principle, the active substance according to the invention can be administered orally, rectally, intramuscularly, subcutaneously, articularly or intravenously, preferably orally, i.e. the active substance according to the invention is presented in the form administered orally, rectally, intramuscularly, subcutaneously, articularly or intravenously, preferably in the form orally administered.

Согласно изобретению действующее вещество предпочтительно применять в виде таблеток, драже, пилюль, капсул, растворов, дисперсий, препаратов для инъекций, мазей, кремов, ингаляционных препаратов, аэрозолей или суппозиториев, более предпочтительно в виде таблеток, драже, пилюль или капсул, соответственно перерабатывать действующее вещество в таблетки, драже, пилюли, капсулы, растворы, дисперсии, препараты для инъекций, мази, кремы, ингаляционные препараты, аэрозоли или суппозитории, более предпочтительно в таблетки, драже, пилюли или капсулы.According to the invention, the active substance is preferably used in the form of tablets, dragees, pills, capsules, solutions, dispersions, preparations for injections, ointments, creams, inhalants, aerosols or suppositories, more preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules, respectively, to process the active the substance in tablets, dragees, pills, capsules, solutions, dispersions, injectables, ointments, creams, inhalants, aerosols or suppositories, more preferably in tablets, dragees, pills or capsules ly.

В одном из особых вариантов действующее вещество присутствует в пригодной для приема внутрь, соответственно для перорального применения, прежде всего твердой форме, предпочтительно в виде таблеток, драже, пилюль или капсул.In one particular embodiment, the active substance is present in an oral, suitably for oral administration, especially in solid form, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules.

Применяемые согласно изобретению фармацевтические композиции, соответственно лекарственные средства с действующим веществом на основе хинина можно приготавливать известным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ), а также при необходимости других ингредиентов, соответственно добавок. Как указано выше, такие композиции могут быть представлены в форме, предназначенной, например, для введения в организм перорально, парентерально, ректально, интраназально или иным путем, либо могут быть представлены, например, в форме, предназначенной для применения путем ингаляции, инсуффляции или иным аналогичным путем.The pharmaceutical compositions used according to the invention, respectively, drugs with an active substance based on quinine can be prepared in a known manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers (excipients), as well as, if necessary, other ingredients or additives. As indicated above, such compositions may be presented in a form intended, for example, to be administered orally, parenterally, rectally, intranasally or otherwise, or may be presented, for example, in a form intended for use by inhalation, insufflation or otherwise in a similar way.

Для перорального применения предпочтительны, как описано выше, определенные фармацевтиче- 8 021912 ские композиции (формы приготовления) с действующим веществом на основе хинина.For oral administration, certain pharmaceutical compositions (formulations) with an active substance based on quinine are preferred as described above.

Согласно изобретению фармацевтические формы приготовления, пригодные для перорального применения, могут представлять собой, например, таблетки, драже, пилюли или капсулы, изготавливаемые известными способами с использованием фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ) и при необходимости других ингредиентов и добавок (например, разбавителей, связующих, наполнителей, смазывающих веществ, разрыхлителей, смачивателей и т.д.), и помимо этого имеются в продаже как таковые (даже если они и предназначены для применения при иных медицинских показаниях, полностью отличных от рассмотренных выше). Предпочтительные согласно изобретению пероральные формы применения, прежде всего в виде таблеток, драже, пилюль, капсул и т.д., при необходимости можно известными способами снабжать покрытием. Подобная возможность хорошо известна и не требует дополнительных пояснений.According to the invention, pharmaceutical forms of preparation suitable for oral administration can be, for example, tablets, dragees, pills or capsules made by known methods using pharmaceutically acceptable carriers (excipients) and, if necessary, other ingredients and additives (for example, diluents, binders , fillers, lubricants, disintegrants, wetting agents, etc.), and in addition are commercially available as such (even if they are intended for use in other medical conditions that are completely different from those discussed above). Oral forms of administration which are preferred according to the invention, in particular in the form of tablets, dragees, pills, capsules, etc., can be coated using known methods if necessary. This possibility is well known and does not require additional explanation.

Жидкие формы приготовления для перорального применения могут представлять собой, например, водные или масляные растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии или суспензии или же в другом варианте могут представлять собой сухой продукт (порошок), растворяемый или разводимый перед его применением в воде или ином пригодном для этого носителе. Подобные жидкие формы приготовления можно приготавливать известными способами с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и при необходимости других добавок, таких, например, как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители и консерванты. Жидкие формы приготовления по необходимости могут также содержать известные буферные вещества, улучшители вкуса, соответственно ароматизаторы, красители, подсластители и другие.Liquid formulations for oral administration can be, for example, aqueous or oily solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions, or in another embodiment, can be a dry product (powder), dissolved or reconstituted before use in water or otherwise suitable for this carrier. Such liquid preparations can be prepared by known methods using pharmaceutically acceptable excipients and, if necessary, other additives, such as, for example, suspending agents, emulsifiers, non-aqueous vehicles and preservatives. Liquid form preparations, if necessary, may also contain known buffering agents, flavoring agents, respectively, flavors, colorants, sweeteners and others.

Для парентерального применения можно использовать формы приготовления, предназначенные прежде всего для инъекций, предпочтительно для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций. Такие формы приготовления для инъекций могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм, содержащих разовую дозу действующего вещества, таких, например, как ампулы, или же в виде недозированных лекарственных форм, содержащих несколько доз действующего вещества, таких, например, как так называемые многодозовые емкости обычно с добавкой консерванта. В этом варианте такие формы приготовления могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и при необходимости могут также содержать соответствующие вспомогательные вещества, такие, например, как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы и/или средства для регулирования тоничности (концентрации) раствора. В другом варианте действующее вещество может быть представлено в виде восстанавливаемого препарата, растворяемого или разбавляемого перед применением в пригодном для этого носителе, например, стерильной апирогенной воде.For parenteral administration, forms of preparation intended primarily for injection can be used, preferably for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection. Such injection preparations can be presented as unit dosage forms containing a single dose of the active substance, such as, for example, ampoules, or as non-dose dosage forms containing several doses of the active substance, such as, for example, so-called multi-dose containers usually with a preservative. In this embodiment, such forms of preparation may be suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and, if necessary, may also contain appropriate auxiliary substances, such as, for example, suspending agents, stabilizers and / or dispersants and / or means for regulating tonicity ( concentration) of the solution. In another embodiment, the active substance may be presented in the form of a reconstituted preparation, dissolved or diluted before use in a suitable vehicle, for example, sterile pyrogen-free water.

Для применения можно также использовать ректальные формы приготовления, такие как суппозитории, например, таковые, которые содержат известные основы.For use, you can also use rectal forms of preparation, such as suppositories, for example, those that contain known bases.

Для интраназального введения соединения можно использовать в виде жидких спреев, например, в виде капель и/или нюхательных порошков.For intranasal administration, the compounds can be used in the form of liquid sprays, for example, in the form of drops and / or snuff.

Для введения путем ингаляции действующее вещество может распыляться прежде всего в виде аэрозольной струи, например, из находящейся под давлением упаковки, прежде всего с использованием приемлемых пропеллентов, или из упаковки с распылителем. В случае находящегося под давлением препарата для аэрозольной ингаляции его разовая доза может отмеряться, например, клапаном, дозирующим препарат в необходимом количестве.For administration by inhalation, the active substance can be sprayed primarily in the form of an aerosol jet, for example, from a pressurized package, especially using suitable propellants, or from a package with a spray. In the case of a pressurized preparation for aerosol inhalation, its single dose can be measured, for example, by a valve dosing the preparation in the required amount.

При изготовлении капсул и патронов для применения в ингаляторе или инсуффляторе их можно, например, заполнять порошковой смесью из применяемого согласно изобретению действующего вещества на основе хинина и приемлемой порошковой основы, такой, например, как лактоза или крахмал.In the manufacture of capsules and cartridges for use in an inhaler or insufflator, they can, for example, be filled with a powder mixture of the active substance according to the invention based on quinine and an acceptable powder base, such as, for example, lactose or starch.

Согласно изобретению соответствующие фармацевтические композиции (формы приготовления), соответственно лекарственные средства с действующим веществом на основе хинина вводят в организм по мере необходимости. Поскольку такие композиции с хинином или его солями, изомерами, производными и пролекарствами нетоксичны, как таковая дозировка в этом отношении не критична и в принципе может легко корректироваться врачом в зависимости от тяжести заболевания, веса получающих лечение пациентов, пути введения действующего вещества в организм, частоты введения действующего вещества в организм и длительности лечения.According to the invention, the corresponding pharmaceutical compositions (formulations), respectively, drugs with an active substance based on quinine are introduced into the body as necessary. Since such compositions with quinine or its salts, isomers, derivatives and prodrugs are non-toxic, as such, the dosage in this regard is not critical and, in principle, can be easily adjusted by a doctor depending on the severity of the disease, the weight of patients receiving treatment, the route of administration of the active substance into the body, frequency the introduction of the active substance into the body and the duration of treatment.

Тем не менее согласно изобретению как целесообразная зарекомендовала себя дозировка, при которой действующее вещество вводят в организм в суточной дозе от 5 до 5000 мг, прежде всего от 10 до 2000 мг, преимущественно от 20 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 750 мг, более предпочтительно от 50 до 600 мг, особенно предпочтительно от 75 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг, в каждом случае из расчета на хинин, соответственно при которой действующее вещество представлено в форме, пригодной или предназначенной для его введения в организм в суточной дозе от 5 до 5000 мг, прежде всего от 10 до 2000 мг, преимущественно от 20 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 750 мг, более предпочтительно от 50 до 600 мг, особенно предпочтительно от 75 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг, в каждом случае из расчета на хинин.Nevertheless, according to the invention, the dosage at which the active substance is administered into the body in a daily dose of 5 to 5000 mg, especially 10 to 2000 mg, mainly 20 to 1000 mg, preferably 25 to 750 mg, more preferably from 50 to 600 mg, particularly preferably from 75 to 500 mg, most preferably from 100 to 400 mg, in each case based on quinine, respectively, in which the active substance is presented in a form suitable or intended for daily administration before from 5 to 5000 mg, especially from 10 to 2000 mg, preferably from 20 to 1000 mg, preferably from 25 to 750 mg, more preferably from 50 to 600 mg, particularly preferably from 75 to 500 mg, most preferably from 100 to 400 mg, in each case, based on quinine.

Согласно изобретению как наиболее целесообразная зарекомендовала себя дозировка, при которой действующее вещество вводят в организм в исходной суточной дозе от 100 до 1000 мг, прежде всего отAccording to the invention, the dosage at which the active substance is introduced into the body in an initial daily dose of 100 to 1000 mg, primarily from

- 9 021912- 9 021912

200 до 750 мг, предпочтительно от 250 до 600 мг, в каждом случае из расчета на хинин, предпочтительно с распределением по меньшей мере на два приема в сутки, прежде всего на протяжении периода времени, составляющего от 7 дней до 6 месяцев, предпочтительно от 2 недель до 4 месяцев, особенно предпочтительно от 3 недель до 3 месяцев, с последующим уменьшением до поддерживающей суточной дозы, сниженной на 20-80%, прежде всего на 30-60%, относительно исходной суточной дозы, прежде всего в поддерживающей суточной дозе от 50 до 600 мг, предпочтительно от 75 до 450 мг, более предпочтительно от 100 до 350 мг, в каждом случае из расчета на хинин.200 to 750 mg, preferably from 250 to 600 mg, in each case based on quinine, preferably with a distribution of at least two doses per day, especially over a period of time ranging from 7 days to 6 months, preferably from 2 weeks to 4 months, particularly preferably from 3 weeks to 3 months, followed by a decrease to a maintenance daily dose reduced by 20-80%, especially 30-60%, relative to the initial daily dose, especially in a maintenance daily dose of 50 up to 600 mg, preferably from 75 to 450 mg, more preferably from 100 to 350 mg, in each case based on quinine.

Иными словами, согласно изобретению в качестве наиболее целесообразной зарекомендовала себя дозировка, при которой действующее вещество представлено в форме, обеспечивающей его введение в организм в исходной суточной дозе от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 750 мг, прежде всего от 250 до 600 мг, в каждом случае из расчета на хинин, предпочтительно с распределением по меньшей мере на два приема в сутки, прежде всего на протяжении периода времени, составляющего от 7 дней до 6 месяцев, предпочтительно от 2 недель до 4 месяцев, особенно предпочтительно от 3 недель до 3 месяцев, с последующим уменьшением до поддерживающей суточной дозы, сниженной на 20-80%, прежде всего на 30-60%, относительно исходной суточной дозы, прежде всего в поддерживающей суточной дозе от 50 до 600 мг, предпочтительно от 75 до 450 мг, прежде всего от 100 до 350 мг, в каждом случае из расчета на хинин.In other words, according to the invention, the dosage in which the active substance is presented in a form ensuring its introduction into the body in an initial daily dose of from 100 to 1000 mg, preferably from 200 to 750 mg, especially from 250 to 600 mg, has proven itself to be the most appropriate , in each case, based on quinine, preferably with a distribution of at least two doses per day, especially over a period of time ranging from 7 days to 6 months, preferably from 2 weeks to 4 months, especially prefer flax from 3 weeks to 3 months, followed by a decrease to a maintenance daily dose, reduced by 20-80%, especially 30-60%, relative to the initial daily dose, especially in a maintenance daily dose of 50 to 600 mg, preferably 75 to 450 mg, primarily from 100 to 350 mg, in each case based on quinine.

Согласно изобретению предлагаемое в нем применение можно далее сочетать с применением по меньшей мере одного другого лекарственного средства (например, на чисто синтетической, соответственно чисто химической основе или на растительной основе). Иными словами, согласно изобретению действующее вещество на основе хинина можно применять в комбинации по меньшей мере с одним другим фармацевтическим действующим веществом, соответственно согласно изобретению действующее вещество на основе хинина может быть предназначено для комбинированного применения в сочетании с по меньшей мере одним другим фармацевтическим действующим веществом. Такое другое фармацевтическое действующее вещество прежде всего может представлять собой действующее вещество, которое используется для симптоматического лечения фибромиалгии, прежде всего уже используется в этих целях согласно уровню техники. Подобное другое фармацевтическое действующее вещество прежде всего может быть выбрано из группы анальгетиков, антидепрессантов и их комбинаций. Обычно это другое фармацевтическое действующее вещество может быть представлено и/или может вводиться в организм пространственно отдельно от действующего вещества на основе хинина (т.е. в виде отдельного лекарственного средства с образованием так называемого набора).According to the invention, the use proposed therein can be further combined with the use of at least one other drug (for example, on a purely synthetic, respectively purely chemical basis or on a plant basis). In other words, according to the invention, the quinine-based active substance can be used in combination with at least one other pharmaceutical active substance, according to the invention, the quinine-based active substance can be intended for combined use in combination with at least one other pharmaceutical active substance. Such another pharmaceutical active ingredient may first of all be an active substance which is used for the symptomatic treatment of fibromyalgia, first of all it is already used for these purposes according to the prior art. A similar other pharmaceutical active ingredient can be primarily selected from the group of analgesics, antidepressants and their combinations. Typically, this other pharmaceutical active substance may be presented and / or may be administered spatially separately from the active substance based on quinine (i.e., as a separate drug with the formation of a so-called kit).

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его третьим аспектом является применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов), соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов).Another object of the present invention in accordance with its third aspect is the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs to improve the impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) and / or to influence the impaired regulation of endogenous pain irritation (conduct pain impulses), respectively, for the preparation of a medicinal product intended to improve impaired regulation of endogenous pain expression (of pain impulses) and / or to influence the endogenous dysregulation of pain stimulation (pulses of pain).

Следующим объектом настоящего изобретения в соответствии с его четвертым аспектом является применение хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов), соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов). Согласно этому аспекту изобретения прежде всего обеспечивается увеличение рефрактерного периода вследствие прежде всего непосредственного воздействия на мышечные волокна и/или снижение возбудимости на концевой двигательной пластинке и/или положительное влияние на распределение кальция в мышечных волокнах и/или повышение порога, при котором мышца реагирует на отдельное раздражение максимальной интенсивности.The next object of the present invention in accordance with its fourth aspect is the use of quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs to suppress endogenous pain irritation (pain impulses), respectively, for the preparation of a medicinal product intended to suppress endogenous pain irritation (pain pain pulses). According to this aspect of the invention, first of all, an increase in the refractory period is provided due primarily to a direct effect on muscle fibers and / or a decrease in excitability on the terminal motor plate and / or a positive effect on the distribution of calcium in muscle fibers and / or an increase in the threshold at which the muscle responds to a separate irritation of maximum intensity.

Аналогично первому и второму аспектам изобретения согласно его третьему и четвертому аспектам в их основе также лежит применение для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний.Similarly to the first and second aspects of the invention, according to its third and fourth aspects, they are also based on the use for the prophylaxis and / or therapeutic treatment of disorders caused by dysregulation of pain irritation and / or treatable by suppressing pain irritation diseases, respectively, for the preparation of a medicinal product intended for prophylaxis and / or therapeutic treatment caused by dysregulation of pain irritation and / or amenable to treatment by suppressing pain irritation of diseases.

Аналогично первому и второму аспектам изобретения согласно его третьему и четвертому аспектам в их основе также лежит применение для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.Similarly to the first and second aspects of the invention according to its third and fourth aspects, they are also based on the use for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia.

В отношении подробностей, относящихся к третьему и четвертому аспектам изобретения, во избежание излишних повторений можно сослаться на приведенные выше относящиеся к первому и второмуWith regard to the details relating to the third and fourth aspects of the invention, in order to avoid unnecessary repetitions, reference may be made to the above regarding the first and second

- 10 021912 аспектам изобретения пояснения, которые соответственно справедливы и применительно к третьему и четвертому аспектам изобретения.- 10,021,912 to the aspects of the invention, explanations that are respectively true in relation to the third and fourth aspects of the invention.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его пятым аспектом является применение действующего вещества для улучшения нарушенной регуляции эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) и/или для влияния на нарушенную регуляцию эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) в целях профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.Another object of the present invention in accordance with its fifth aspect is the use of the active substance to improve the impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) and / or to influence the impaired regulation of endogenous pain irritation (pain impulses) for prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicament designated for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его шестым аспектом является также применение действующего вещества для подавления эндогенного проведения болевого раздражения (проведения болевых импульсов) в целях профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, соответственно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии.Another object of the present invention in accordance with its sixth aspect is the use of an active substance to suppress endogenous pain irritation (pain impulses) for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, respectively, for the preparation of a medicament, intended for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia .

Согласно пятому и шестому аспектам изобретения в качестве действующего вещества применяют хинин или его соли, изомеры, производные или пролекарства.According to the fifth and sixth aspects of the invention, quinine or its salts, isomers, derivatives or prodrugs are used as the active substance.

В отношении подробностей, относящихся к пятому и шестому аспектам изобретения, во избежание излишних повторений можно сослаться на приведенные выше относящиеся к остальным аспектам изобретения пояснения, которые соответственно справедливы и применительно к пятому и шестому аспектам изобретения.With regard to the details relating to the fifth and sixth aspects of the invention, in order to avoid unnecessary repetitions, reference may be made to the above explanations regarding the remaining aspects of the invention, which are respectively true for the fifth and sixth aspects of the invention.

Следующим объектом настоящего изобретения в соответствии с его седьмым аспектом является противофибромиалгическое средство (т.е. фармацевтическая композиция, соответственно лекарственное средство для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии), которое наряду с фармацевтическими вспомогательными веществами, соответственно носителями содержит в качестве действующего вещества хинин или по меньшей мере одну его соль, изомер, производное или пролекарство.The next object of the present invention in accordance with its seventh aspect is an antifibromyalgic agent (i.e., a pharmaceutical composition, respectively, a drug for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia), which, along with pharmaceutical excipients, carriers, contains quinine or at least one salt, isomer, derivative or prodrug thereof.

Подобное противофибромиалгическое средство может быть представлено прежде всего в виде таблеток, драже, пилюль, капсул, растворов, дисперсий, препаратов для инъекций, мазей, кремов, ингаляционных препаратов, аэрозолей или суппозиториев, предпочтительно в виде таблеток, драже, пилюль или капсул.Such an anti-fibromyalgic agent can be presented primarily in the form of tablets, dragees, pills, capsules, solutions, dispersions, injectables, ointments, creams, inhalants, aerosols or suppositories, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules.

В предпочтительном варианте противофибромиалгическое средство представлено в пригодной для приема внутрь, соответственно для перорального применения, прежде всего твердой форме, предпочтительно в виде таблеток, драже, пилюль или капсул, предпочтительно в виде таблеток, драже, пилюль или капсул.In a preferred embodiment, the antifibromyalgic agent is presented in an oral, suitably for oral administration, especially in solid form, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules.

Противофибромиалгическое средство содержит прежде всего хинин или по меньшей мере одну его соль, изомер, производное или пролекарство в фармацевтически эффективных количествах.The antifibromyalgic agent primarily contains quinine or at least one salt, isomer, derivative or prodrug thereof in pharmaceutically effective amounts.

В предпочтительном варианте противофибромиалгическое средство рассчитано на введение хинина или по меньшей мере одной его соли, изомера, производного или пролекарства в организм в суточной дозе от 5 до 5000 мг, прежде всего от 10 до 2000 мг, преимущественно от 20 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 750 мг, более предпочтительно от 50 до 600 мг, особенно предпочтительно от 75 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг, в каждом случае из расчета на хинин.In a preferred embodiment, the antifibromyalgic agent is designed to introduce quinine or at least one salt, isomer, derivative or prodrug into the body in a daily dose of from 5 to 5000 mg, especially from 10 to 2000 mg, mainly from 20 to 1000 mg, preferably 25 to 750 mg, more preferably 50 to 600 mg, particularly preferably 75 to 500 mg, most preferably 100 to 400 mg, in each case based on quinine.

Противофибромиалгическое средство прежде всего содержит хинин или по меньшей мере одну его соль, изомер, производное или пролекарство в количестве, которое из расчета на одну дозированную форму применения, прежде всего из расчета на одну таблетку, одно драже, одну пилюлю или одну капсулу, составляет от 10 до 1000 мг, прежде всего от 25 до 750 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг, в каждом случае из расчета на хинин.The antifibromyalgic agent first of all contains quinine or at least one salt, isomer, derivative or prodrug in an amount which, based on one dosage form of application, primarily based on one tablet, one tablet, one pill or one capsule, is from 10 to 1000 mg, especially from 25 to 750 mg, preferably from 50 to 500 mg, in each case based on quinine.

В отношении подробностей, относящихся к седьмому аспекту изобретения, во избежание излишних повторений можно сослаться на приведенные выше относящиеся к остальным аспектам изобретения пояснения, которые соответственно справедливы и применительно к седьмому аспекту изобретения.With regard to the details relating to the seventh aspect of the invention, in order to avoid unnecessary repetitions, reference may be made to the above explanations regarding the remaining aspects of the invention, which are respectively true for the seventh aspect of the invention.

Следующим объектом настоящего изобретения в соответствии с его восьмым аспектом является лекарственная комбинация, во-первых, из противофибромиалгического средства (т.е. фармацевтической композиции, соответственно лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии), описанного выше, и, во-вторых, по меньшей мере одного другого фармацевтического действующего вещества.A further object of the present invention in accordance with its eighth aspect is a drug combination, firstly, of an antifibromyalgic agent (i.e., a pharmaceutical composition, respectively, of a drug for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia) described above, and secondly at least one other pharmaceutical active ingredient.

Как уже указывалось выше, такое другое фармацевтическое действующее вещество прежде всего может представлять собой действующее вещество, которое используется для симптоматического лечения фибромиалгии, прежде всего уже используется в этих целях согласно уровню техники.As already mentioned above, such another pharmaceutical active substance can primarily be an active substance that is used for the symptomatic treatment of fibromyalgia, primarily is already used for these purposes according to the prior art.

Подобное другое фармацевтическое действующее вещество прежде всего может быть выбрано из группы анальгетиков, антидепрессантов и их комбинаций.A similar other pharmaceutical active ingredient can be primarily selected from the group of analgesics, antidepressants and their combinations.

Обычно это другое фармацевтически действующее вещество может быть представлено и/или может вводиться в организм пространственно отдельно от действующего вещества на основе хинина (т.е. в виде отдельного лекарственного средства с образованием так называемого набора).Typically, this other pharmaceutically active substance may be presented and / or may be introduced into the body spatially separate from the active substance based on quinine (i.e., as a separate drug with the formation of the so-called kit).

- 11 021912- 11 021912

В отношении подробностей, относящихся к восьмому аспекту изобретения, во избежание излишних повторений можно сослаться на приведенные выше относящиеся к остальным аспектам изобретения пояснения, которые соответственно справедливы и применительно к восьмому аспекту изобретения.With regard to the details relating to the eighth aspect of the invention, in order to avoid unnecessary repetitions, reference may be made to the above explanations regarding the remaining aspects of the invention, which are respectively true in relation to the eighth aspect of the invention.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с его девятым аспектом является способ профилактики и/или терапевтического лечения вызванных нарушением регуляции проведения болевого раздражения и/или поддающихся лечению путем подавления проведения болевого раздражения заболеваний, соответственно способ профилактики и/или терапевтического лечения фибромиалгии или ревматических заболеваний, прежде всего фибромиалгии, заключающийся предпочтительно в пероральном введении хинина или его солей, изомеров, производных или пролекарств в организм.Another object of the present invention in accordance with its ninth aspect, is a method for the prevention and / or therapeutic treatment of disorders of regulation of pain irritation and / or treatable by suppressing pain irritation of diseases, respectively, a method for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia or rheumatic diseases, especially fibromyalgia, which preferably consists in the oral administration of quinine or its salts, isomers, derivatives or pro ekarstv the body.

В отношении подробностей, относящихся к девятому аспекту изобретения, во избежание излишних повторений можно сослаться на приведенные выше относящиеся к остальным аспектам изобретения пояснения, которые соответственно справедливы и применительно к девятому аспекту изобретения.With regard to the details relating to the ninth aspect of the invention, in order to avoid unnecessary repetitions, reference may be made to the above explanations regarding the remaining aspects of the invention, which are respectively true for the ninth aspect of the invention.

Другие варианты осуществления и модификации настоящего изобретения, а также его преимущества без дополнительных пояснений очевидны для специалиста в данной области из контекста настоящего описания и допускают возможность их практической реализации без выхода за объем изобретения.Other embodiments and modifications of the present invention, as well as its advantages without further explanation, are obvious to a person skilled in the art from the context of the present description and allow the possibility of their practical implementation without going beyond the scope of the invention.

Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах его осуществления, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.Below the present invention is illustrated by examples of its implementation, which are purely illustrative and do not limit its scope.

Примеры осуществления изобретения Клинические исследования Примеры лечения фибромиалгииExamples of carrying out the invention Clinical studies Examples of the treatment of fibromyalgia

Для терапии в качестве действующего вещества применяли сульфат хинина в виде принимаемого внутрь лекарственного средства, представляющего собой таблетки (200 мг сульфата хинина, соответствует 165,7 мг хинина в одной таблетке), при этом пациенты принимали ежедневно по 2 таблетки на протяжении нескольких недель. По истечении 3-6 недель у пациентов с фибромиалгией было отмечено явное улучшение общей клинической картины.For therapy, quinine sulfate was used as the active ingredient in the form of an oral drug, which was tablets (200 mg of quinine sulfate, corresponding to 165.7 mg of quinine in one tablet), while patients took 2 tablets daily for several weeks. After 3-6 weeks, patients with fibromyalgia showed a clear improvement in the overall clinical picture.

Эффективность терапии проиллюстрирована на следующих примерах.The effectiveness of therapy is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

63-летняя пациентка, у которой на протяжении 2-х лет проявлялись симптомы фибромиалгии согласно классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (Атепсап Со11еде о£ Кйеита(о1о§у) от 1990 г., в течение одного месяца принимала дважды в день по 1 таблетке с сульфатом хинина. Через 4 недели после начала терапии стало наблюдаться начинающееся улучшение согласно используемому для оценки тяжести фибромиалгии ΡΙβ-вопроснику (от англ. РЩготугйща 1трас( Оие5(юппаце). Продолжение терапии с приемом дважды в день по 1 таблетке привело к явному и постоянному улучшению общей клинической картины обследования, что было подтверждено также самой пациенткой и членами ее семьи.A 63-year-old patient who showed symptoms of fibromyalgia for 2 years according to the classification criteria of the American College of Rheumatology (Atepsap Co11de o £ Kieita (o1o§u) from 1990, took 1 tablet twice a day for 1 month with quinine sulfate. 4 weeks after the start of therapy, a beginning improvement began to be observed according to the ΡΙβ-questionnaire used to assess the severity of fibromyalgia (from the English. and continuous improvement of the overall clinical picture of the examination, which was also confirmed by the patient herself and her family members.

Пример 2.Example 2

51-летняя пациентка с фибромиалгией на протяжении 3 недель ежедневно принимала дважды в день по 1 таблетке с сульфатом хинина (с последующим уменьшением дозы до 1 таблетки). Начиная с 4-й недели после начала терапии наблюдалось явное улучшение симптомов, которые значительно ухудшали качество жизни пациентки. После сокращения дозы вполовину достигалось дальнейшее улучшение качества жизни.A 51-year-old patient with fibromyalgia for 3 weeks daily took 1 tablet with quinine sulfate twice a day (followed by a dose reduction to 1 tablet). Starting from the 4th week after the start of therapy, a clear improvement in symptoms was observed, which significantly worsened the patient's quality of life. After halving the dose, further improvement in the quality of life was achieved.

Пример 3.Example 3

49-летняя пациентка с фибромиалгией согласно классификационным критериям Американского колледжа ревматологии от 1990 г. ежедневно принимала дважды в день по 1 таблетке с сульфатом хинина. По истечении 3-х недель болевая чувствительность значительно снижалась, и пациентка начинала проявлять постоянно возрастающее участие в повседневной жизни. Помимо этого общий агрессивный характер поведения пациентки постепенно исчезал при явном снижении восприятия боли.A 49-year-old patient with fibromyalgia, according to the classification criteria of the American College of Rheumatology from 1990, took 1 tablet of quinine sulfate daily twice a day. After 3 weeks, the pain sensitivity decreased significantly, and the patient began to show an ever-increasing participation in everyday life. In addition, the general aggressive nature of the patient's behavior gradually disappeared with a clear decrease in pain perception.

Пример 4.Example 4

43-летняя пациентка, которая на протяжении многих лет страдала фибромиалгией и лечение которой самыми разнообразными лекарственными средствами не дало положительных результатов, ежедневно принимала дважды в день по 1 таблетке с 200 мг сульфата хинина. Уже по истечении 3 недель отмечалось первое заметное улучшение общей ситуации, которое хотя и медленно, но постоянно прогрессировало.The 43-year-old patient, who for many years suffered from fibromyalgia and whose treatment with a variety of drugs did not give positive results, took 1 tablet twice a day with 200 mg of quinine sulfate. After 3 weeks, the first noticeable improvement in the general situation was noted, which, although slowly but constantly progressing.

Обобщение полученных в примерах результатовSummarizing the results obtained in the examples

Обобщение полученных в примерах результатов свидетельствует о том, что в отдельных случаях терапия хинином в виде его сульфата может оказаться успешной при лечении фибромиалгии. Для выяснения подобного клинически неожиданного результата в рамках статистически подкрепленного наблюдения многих пациентов проверяли возможность лечения пациентов с фибромиалгией.A generalization of the results obtained in the examples suggests that in some cases, treatment with quinine in the form of its sulfate may be successful in the treatment of fibromyalgia. To elucidate such a clinically unexpected result as part of a statistically substantiated observation, many patients tested the possibility of treating patients with fibromyalgia.

Результаты итогового сбора данных пациентов с фибромиалгией на протяжении 6 недель ежедневно принимали дважды в день по 200 мг сульфата хинина (соответствует 165,7 мг хинина). Для оценки успеха лечения пациентам предлагалось в начале терапии и по ее окончании через 6 недель помимо прочего заполнить ΡΙβ-вопросник (ΡίЪготуа1д1а 1трас( ОнеЧюппайе) и оценить болевые ощущения по визуальным аналоговым шкалам. По- 12 021912 лученный результат свидетельствует в среднем о статистически значимом улучшении состояния пациентов с фибромиалгией на основании данных ПЦ-вопросников и оценки болевых ощущений по визуальным аналоговым шкалам.The results of the final data collection of patients with fibromyalgia for 6 weeks were taken twice a day, 200 mg of quinine sulfate each (corresponding to 165.7 mg of quinine). To evaluate the success of treatment, patients were offered at the beginning of therapy and after it ended after 6 weeks, among other things, fill out the ΡΙβ-questionnaire (гΡίотуотуаоту11а1д 1 11 1 1 1 ((((((О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О О и и и и и и и и и и) and evaluate pain according to visual analogue scales. the state of patients with fibromyalgia based on the data of PC questionnaires and pain assessment on visual analogue scales.

Тем самым было получено доказательство тому, что выявленную в примерах на лечение фибромиалгии эффективность хинина (в частности, сульфата хинина) у пациентов с фибромиалгией удалось подтвердить в практических условиях. Терапевтически многообещающие результаты, полученные на 20 пациентах, которых использовали для сбора данных, не были лимитированы релевантными побочными эффектами.Thus, evidence was obtained that the efficacy of quinine (in particular, quinine sulfate) in patients with fibromyalgia in the examples for the treatment of fibromyalgia was confirmed in practical conditions. Therapeutically promising results from 20 patients who were used to collect data were not limited by relevant side effects.

Модель, объясняющая эффективность хинина при лечении фибромиалгииA model explaining the effectiveness of quinine in the treatment of fibromyalgia

Не основываясь на какой-либо определенной теории, эффективность хинина, проявляемую им при лечении фибромиалгии, можно объяснить следующими причинами.Not based on any particular theory, the efficacy of quinine in the treatment of fibromyalgia can be explained by the following reasons.

Результаты последних исследований, проведенных авторами настоящего изобретения в отношении патофизиологии фибромиалгии, предоставляют в распоряжение модель, объясняющую этиологию фибромиалгии. Известно, что нейротрансмиттер - серотонин - в процессе передачи болевых импульсов усиливает болевое раздражение, исходящее из периферии тела. После повторяющихся болевых раздражений при моделировании на животных удалось установить, что соответствующие нейроны становятся также спонтанно активными, в результате чего увеличиваются соответствующие, отвечающие за обработку болевых ощущений зоны коры больших полушарий мозга. Полученные на основании этого опытные данные коррелируют с результатами клинических исследований страдающих фибромиалгией пациентов.The results of recent studies by the present inventors regarding the pathophysiology of fibromyalgia provide a model for explaining the etiology of fibromyalgia. It is known that the neurotransmitter - serotonin - in the process of transmission of pain impulses enhances pain irritation emanating from the periphery of the body. After repeated painful stimulations during animal modeling, it was found that the corresponding neurons also become spontaneously active, as a result of which the corresponding ones responsible for processing pain in the cortex of the cerebral hemispheres increase. The experimental data obtained on the basis of this correlate with the results of clinical studies of patients with fibromyalgia.

В этом отношении представляется очевидным, что повторяющиеся болевые раздражения индуцируют новообразование сверхчувствительных натриевых каналов в нервных клетках, в результате чего возможно возникновение болевой памяти. В этом случае достаточно уже минимальных раздражений для того, чтобы вызвать болевые ощущения. Результаты проводившихся авторами настоящего изобретения исследований однозначно указывают на то, что у страдающих фибромиалгией пациентов причиной этого заболевания является нарушение регуляции обработки болевых ощущений. Вследствие нарушенного механизма подавления боли пациенты сверхчувствительно реагируют на болевое раздражение. Так, в частности, при создании изобретения было установлено, что у страдающих фибромиалгией пациентов боль при неизменной интенсивности раздражения всегда ощущается как более интенсивная, чем у здоровых людей, о чем свидетельствуют результаты объективных исследований с вызванными потенциалами. Соответственно повышенная чувствительность страдающих фибромиалгией пациентов обусловлена нарушением эндогенного механизма подавления боли. Речь при этом идет о сигналах, которые, исходя из головного мозга, влияют на отвечающие за обработку болевых ощущений нейроны в спинном мозге. Такая система контролируется теми вышестоящими областями в лобных долях головного мозга, которыми оценивается значение боли для организма. При переоценке подобного болевого сигнала система подавления боли тормозится. Вследствие этого боль ощущается сильнее, чем здоровыми людьми. По причине переоценки болевого сигнала у страдающих фибромиалгией пациентов постоянно срабатывает ложная тревога, в результате чего у таких пациентов возникает так сказать заколдованный круг (сггСи1и5 УЙ1О8И8).In this regard, it seems obvious that repeated painful irritations induce the formation of supersensitive sodium channels in nerve cells, as a result of which pain memory may occur. In this case, minimal irritation is enough to cause pain. The results of the studies carried out by the authors of the present invention clearly indicate that in patients with fibromyalgia, the cause of this disease is a violation of the regulation of the treatment of pain. Due to the impaired mechanism of pain suppression, patients are hypersensitive to pain irritation. So, in particular, when creating the invention, it was found that in patients with fibromyalgia, pain with a constant intensity of irritation is always felt as more intense than in healthy people, as evidenced by the results of objective studies with evoked potentials. Accordingly, the increased sensitivity of patients suffering from fibromyalgia is due to a violation of the endogenous mechanism of pain suppression. We are talking about signals that, proceeding from the brain, affect the neurons in the spinal cord that are responsible for the treatment of pain. Such a system is controlled by those superior regions in the frontal lobes of the brain that evaluate the importance of pain for the body. When re-evaluating such a pain signal, the pain suppression system is inhibited. As a result, pain is felt more than healthy people. Due to the overestimation of the pain signal in patients suffering from fibromyalgia, a false alarm is constantly triggered, as a result of which, in such patients, a so-called vicious circle appears (srgCi1i5 UY1O8I8).

Согласно результатам многочисленных исследований, проводившихся авторами настоящего изобретения, предположение о том, что переоценка болевого сигнала у пациентов с фибромиалгией играет решающую роль, представляется вполне обоснованным. Отсюда вытекает необходимость фармакотерапевтического подавления проведения болевого раздражения от периферии в центральную нервную систему.According to the results of numerous studies conducted by the authors of the present invention, the assumption that the reassessment of the pain signal in patients with fibromyalgia plays a decisive role seems reasonable. This implies the need for pharmacotherapeutic suppression of pain irritation from the periphery to the central nervous system.

Описанные выше патомеханизмы фибромиалгии объясняют, почему согласно изобретению применение хинина является обоснованным терапевтическим подходом к положительному влиянию на нарушенную регуляцию проведения болевых импульсов. Результаты исследований, проводившихся авторами настоящего изобретения, свидетельствуют о том, что в отношении механизма действия хинина следует принимать во внимание увеличение рефрактерного периода вследствие непосредственного воздействия хинина на мышечные волокна. Возбудимость на концевой двигательной пластинке снижается, и оказывается положительное влияние на распределение кальция в мышечных волокнах. При этом хинин повышает порог, при котором мышца реагирует на отдельное раздражение максимальной интенсивности. Подобное происходит вне зависимости от того, воздействует ли такое раздражение на мышцу непосредственно или через нерв.The pathomechanisms of fibromyalgia described above explain why, according to the invention, the use of quinine is a reasonable therapeutic approach to positively affect the disturbed regulation of pain impulses. The results of studies conducted by the authors of the present invention indicate that in relation to the mechanism of action of quinine, an increase in the refractory period due to the direct effect of quinine on muscle fibers should be taken into account. Excitability at the end of the motor plate is reduced, and there is a positive effect on the distribution of calcium in muscle fibers. At the same time, quinine raises the threshold at which the muscle responds to a separate stimulation of maximum intensity. This happens regardless of whether such irritation affects the muscle directly or through the nerve.

Выявленные патомеханизмы у страдающих фибромиалгией пациентов в рамках проведения болевых импульсов, а также механизмы действия хинина приводят к предлагаемой в изобретении гипотезе, что пациенты с фибромиалгией могут получить пользу от лечения хинином. Документация с информацией о пациентах с фибромиалгией указывает на терапевтическую пользу хинина, поскольку у этих пациентов были выявлены уменьшение болей и ослабление симптоматики фибромиалгии, что подкрепляет теоретические выкладки авторов настоящего изобретения.The revealed pathomechanisms in patients with fibromyalgia as part of pain impulses, as well as the mechanisms of action of quinine, lead to the hypothesis proposed in the invention that patients with fibromyalgia can benefit from treatment with quinine. Documentation of information about patients with fibromyalgia indicates the therapeutic benefit of quinine, since these patients have been shown to reduce pain and alleviate the symptoms of fibromyalgia, which reinforces the theoretical findings of the authors of the present invention.

Claims

CLAIM

1. A method for the prevention and / or therapeutic treatment of fibromyalgia, which consists in the use of an anti-fibromialgic agent and other pharmaceutical active ingredient to form a drug combination, and the anti-fibromyalgic agent, in addition to pharmaceutically acceptable excipients, contains a quinine-based active ingredient or at least one its salts, and the other pharmaceutical active ingredient is an analgesic or antidepressant and acts its substance based on quinine intended for introduction into the body in the initial daily dose of from 100 mg to 1000, followed by a decrease to a maintenance daily dose reduced by 20-80% relative to the initial daily dose, in each case based on quinine.

2. The method according to claim 1, in which the anti-fibromyalgia agent is presented in the form of tablets, dragees, pills, capsules, solutions, dispersions, preparations for injections, ointments, creams, inhalants, aerosols or suppositories, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules.

3. The method according to claim 1 or 2, wherein the anti-fibromyalgic agent is present in a form suitable for oral administration, respectively for oral administration, especially in solid form, preferably in the form of tablets, dragees, pills or capsules.

4. The method according to one of the preceding paragraphs, wherein the anti-fibromyalgic agent contains a quinine-based active ingredient in a pharmaceutically effective amount.

5. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the anti-fibromyalgic agent contains a quinine-based active ingredient in an amount that is based on one dosage form administered, preferably based on one tablet, one pill, one pill or one capsule, from 10 up to 1000 mg, preferably from 25 to 750 mg, preferably from 50 to 500 mg, in each case based on quinine.

6. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the quinine-based active ingredient is used in the form of quinine, its salt, preferably in the form of its salt, particularly preferably in the form of its sulfate.

7. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the quinine-based active ingredient is presented in a systemically or topically applied form, preferably in a systemically applied form.

8. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the quinine-based active ingredient is presented in the form administered orally, rectally, intramuscularly, subcutaneously, intra-articularly or intravenously, preferably in the form administered orally to the body.

9. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the quinine-based active ingredient is presented in a form that ensures its introduction into the body in an initial daily dose of 200 to 750 mg, preferably 250 to 600 mg, in each case based on quinine, preferably with a distribution of at least two doses per day, preferably over a period of time ranging from 7 days to 6 months, preferably from 2 weeks to 4 months, particularly preferably from 3 weeks to 3 months, followed by a decrease to maintenance th daily dose, reduced by 20-80%, preferably 30-60%, relative to the initial daily dose, preferably in a supporting daily dose of 50 to 600 mg, preferably from 75 to 450 mg, preferably from 100 to 350 mg, each case based on quinine.

10. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the other pharmaceutical active substance is presented spatially separate from the anti-fibromyalgic agent, preferably in the form of a spatially separate drug.