EA020042B1 - Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) - Google Patents
Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- EA020042B1 EA020042B1 EA201200274A EA201200274A EA020042B1 EA 020042 B1 EA020042 B1 EA 020042B1 EA 201200274 A EA201200274 A EA 201200274A EA 201200274 A EA201200274 A EA 201200274A EA 020042 B1 EA020042 B1 EA 020042B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solid dosage
- dosage form
- methyl
- ethyl
- hydroxypyridine succinate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм, обладающих нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.The invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and can be used to create and use solid dosage forms with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Уровень техникиState of the art
Важной проблемой современной медицины является создание новых средств, способных эффективно защищать, а также лечить заболевания мозга. Для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний используют современные российские средства на основе препарата 6-метил-2этил-3-гидроксипиридина сукцинат, в частности мексидол (Инструкция по применению препарата мексидол. Регистрационный номер Р № 002161/01).An important problem of modern medicine is the creation of new drugs that can effectively protect and also treat brain diseases. For the treatment of acute cerebrovascular accidents, dyscirculatory encephalopathy, vegetovascular dystonia, atherosclerotic dysfunctions of the brain, neurotic and neurosis-like disorders with anxiety, for the relief of withdrawal symptoms in alcoholism, for the treatment of acute intoxication with antipsychotics and a number of other diseases using modern Russian drugs based on 6 -methyl-2ethyl-3-hydroxypyridine succinate, in particular Mexidol (Instructions for use of the drug Mexidol. Register Discount Room P № 002161/01).
Мексидол обладает механизмом действия, принципиальным отличием которого от механизма действия традиционных нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него специфического связывания с известными рецепторами (НИИ Фармакологии РАМН, Т.А. Воронина. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение (Ййр://ет^ет.уоеб.ги/тех1бо1.й1т1). Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов, он активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина, и фосфотидилинозита, и др.) в мембране, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.Mexidol has a mechanism of action, the fundamental difference from the mechanism of action of traditional neuropsychotropic drugs is its lack of specific binding to known receptors (Research Institute of Pharmacology RAMS, T.A. Voronin. Mexidol. Main effects, mechanism of action, application (Yyr: // et ^ et.uoeb.gi / teh1bo1.y1t1). Mexidol is an inhibitor of free radical processes, lipid peroxidation, it activates superoxide dismutase, affects the physicochemical properties of the membrane, increases the content of the polar fractions of lipids (phosphotidylserine, and phosphotidylinositol, etc.) in the membrane reduces the cholesterol / phospholipid ratio, reduces the viscosity of the lipid layer and increases the fluidity of the membrane, activates the energy synthesizing functions of mitochondria and improves energy metabolism in the cell and, thus, protects the cell apparatus and the structure of their membranes.
Вызываемое мексидолом изменение функциональной активности биологической мембраны приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, вследствие чего мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового, усиливая их способность к связыванию с лигандами, повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов. Наряду с этим, мексидол обладает выраженным гиполипидемическим действием, уменьшает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличивает липопротеиды высокой плотности.The change in the functional activity of the biological membrane caused by mexidol leads to conformational changes in protein macromolecules of synaptic membranes, as a result of which mexidol has a modulating effect on the activity of membrane-bound enzymes, ion channels and receptor complexes, in particular benzodiazepine, GABA, acetylcholine, increasing their ability to bind to the ligand neurotransmitter activity and activation of synaptic processes. Along with this, Mexidol has a pronounced lipid-lowering effect, reduces the level of total cholesterol and low density lipoproteins and increases high density lipoproteins.
Таким образом, механизм действия мексидола определяют, прежде всего, его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов, чрезвычайно малые побочные проявления и низкую токсичность, обладает способностью потенцировать действие других центральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.Thus, the mechanism of action of Mexidol is determined, first of all, by its antioxidant properties, the ability to stabilize cell biomembranes, activate the energy-synthesizing functions of mitochondria, modulate the functioning of receptor complexes and the passage of ion currents, enhance the binding of endogenous substances, improve synaptic transmission and the relationship of brain structures. Thanks to this mechanism of action, Mexidol affects the key basic links of the pathogenesis of various diseases, has a wide range of effects, extremely small side effects and low toxicity, and has the ability to potentiate the action of other central active substances, especially those that realize their action as direct receptor agonists.
В заявке представлены два варианта твердой лекарственной формы.The application provides two options for solid dosage forms.
Аналогом каждому варианту твердой лекарственной формы является фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической активностью, содержащая мексидол и семакс (заявка на изобретение РФ 2006146529, опубликованная 27.12.2006). Из фармацевтической композиции известными способами (в частности, выпариванием) может быть получена твердая лекарственная форма.An analogue to each variant of the solid dosage form is a pharmaceutical composition having neurotropic, antiamnestic activity, containing Mexidol and Semax (application for invention of the Russian Federation 2006146529, published on December 27, 2006). A solid dosage form can be prepared from a pharmaceutical composition by known methods (in particular by evaporation).
Недостатком аналога является малая стабильность фармацевтической композиции в течение срока годности (в частности, в течение 3 лет).The disadvantage of this analogue is the low stability of the pharmaceutical composition over the shelf life (in particular, within 3 years).
Другим аналогом вариантам твердой лекарственной формы является лекарственное средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества: крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическую целлюлозу, сахар молочный (патент РФ 2145855, опубликованный 26.05.1999). Лекарственное средство предназначено для лечения нарушений функций мозга, в частности острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.Another analogue of the solid dosage form variants is a medicine containing mexidol and excipients: potato starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearic acid, microcrystalline cellulose, milk sugar (RF patent 2145855, published May 26, 1999). The drug is intended for the treatment of impaired brain functions, in particular acute and chronic cerebrovascular disorders.
Недостатком аналога является малая стабильность средства в течение срока годности.The disadvantage of this analogue is the low stability of the product during the expiration date.
Кроме того, имеется аналог - патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000. В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий (4-380 мг/л), магний (1-510 мг/л), железо (1-2100 мг/л), цинк (1-1240 мг/л), мексидол (1-200 мг/л) и дополнительно 29 различных веществ. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает антигипоксическими и антиоксидантными свойствами. Описанная в патенте БАД известными технологиями может быть выполнена в виде твердой формы.In addition, there is an analogue - RF patent 2156087, published on 09/20/2000. The patent describes a dietary supplement (BAA) for food, including potassium (4-380 mg / l), magnesium (1-510 mg / l), iron (1-2100 mg / l), zinc (1-1240 mg / l), Mexidol (1-200 mg / l) and an additional 29 different substances. The patent claims that the dietary supplement has antihypoxic and antioxidant properties. The dietary supplement described in the patent by known technologies can be made in the form of a solid form.
Недостатком аналога является невозможность его применения в виде лекарственного препарата. Невозможность применения обусловлена малым содержанием мексидола в килограмме (литре), на несколько порядков меньше, чем требуется для твердой лекарственной формы.The disadvantage of the analogue is the impossibility of its use in the form of a drug. The impossibility of use is due to the low content of Mexidol in kilogram (liter), several orders of magnitude less than required for a solid dosage form.
Известен также патент ЕАПВ 008591, опубликованный 29.06.2007. В патенте предложено испольAlso known patent EAPO 008591, published 29.06.2007. The patent proposes the use of
- 1 020042 зовать производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов Р2Х7 для лечения различных заболеваний, в том числе ишемию при инсульте или сердечном приступе.- 1 020042 to identify derivatives of 3- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- (1,2,4) triazin-2-yl) benzamide as P2X 7 inhibitors for the treatment of various diseases, including ischemia with a stroke or heart attack.
В патенте предусмотрено использование изотопов 13С, 15Ν и др. для внесения изотопных меток в лекарственное средство. По изотопам определяют динамику распространения лекарства в тканях организма. Этот патент может быть аналогом для 4-7 вариантов изобретения.The patent provides for the use of isotopes 13 C, 15 Ν, etc. for making isotopic labels in a drug. The isotopes determine the dynamics of the distribution of the drug in the tissues of the body. This patent may be an analogue for 4-7 variants of the invention.
Прототипом двум вариантам изобретения является твердая лекарственная форма (Мексидол. Таблетки. Регистрационный номер: ЛСР-002063/07 от 09.08.2007), выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Прототип содержит активное вещество: 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридин сукцинат) в количестве 125 мг. При этом вес твердой лекарственной формы равен 135 мг. Таким образом, содержание 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме составляет величину 926 г/кг (граммов 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы).The prototype of the two variants of the invention is a solid dosage form (Mexidol. Tablets. Registration number: LSR-002063/07 from 08/09/2007), made in the form of a tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate. The prototype contains the active substance: 125 mg of 2-ethyl-6methyl-3-hydroxypyridine succinate (ethylmethylhydroxypyridine succinate). The weight of the solid dosage form is 135 mg. Thus, the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the solid dosage form is 926 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a kilogram of solid dosage form).
Прототип содержит вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлозу (кармеллозу натрия), магния стеарат. Кроме того, прототип содержит оболочку, содержащую опадрай II белый (макрогол (полиэтиленгликоль)), поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид.The prototype contains auxiliary substances: lactose monohydrate, sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose), magnesium stearate. In addition, the prototype contains a shell containing Opadra II white (macrogol (polyethylene glycol)), polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide.
Твердая лекарственная форма относится к группе антиоксидантных средств.Solid dosage form belongs to the group of antioxidant agents.
В прототипе в качестве аниона использован С4Н6О4 (сукцинат). Сукцинат - анион янтарной кислоты или соль этой кислоты.In the prototype as anion used With 4 H 6 About 4 (succinate). Succinate is an anion of succinic acid or a salt of this acid.
Препарат применяют при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при инсульте и его последствиях. Исследования показали, что прототип не всегда эффективен при этих патологиях.The drug is used for acute and chronic cerebrovascular insufficiency and related diseases, including stroke and its consequences. Studies have shown that the prototype is not always effective in these pathologies.
Формула препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат может быть представлена в следующем виде:The formula of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate can be represented as follows:
Связь Ν+-Η - это ковалентная связь.The Ν + -Η bond is a covalent bond.
Вышеуказанный препарат содержит катион 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (2-этил-6-метил-3гидроксипиридиния) и фармацевтически приемлемый анион, а именно С4Н6О4. Ионная связь между катионом и анионом - это связь между отрицательно и положительно заряженными частицами в препарате.The above preparation contains a 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine cation (2-ethyl-6-methyl-3hydroxypyridinium) and a pharmaceutically acceptable anion, namely C 4 H 6 O 4 . The ionic bond between the cation and the anion is the bond between the negatively and positively charged particles in the preparation.
Признаки прототипа твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат совпадают с признаками заявленных вариантов изобретения.The characteristics of the prototype solid dosage form made in the form of a tablet containing 2ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate coincide with the characteristics of the claimed variants of the invention.
В качестве аниона может быть использован не только сукцинат, но и другое вещество, в частности хлорид. Поэтому более широкая формулировка признаков, совпадающих с изобретением, может быть следующей: твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3гидроксипиридиний и фармацевтически приемлемый анион.As the anion, not only succinate can be used, but also another substance, in particular chloride. Therefore, a broader formulation of the features consistent with the invention may be as follows: solid dosage form made in the form of a tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium and a pharmaceutically acceptable anion.
Недостатками прототипа являются относительно малая скорость наступления лечебного эффекта, недостаточно большой лечебный эффект, низкая стабильность в течение срока годности.The disadvantages of the prototype are the relatively low speed of the onset of the therapeutic effect, insufficiently large therapeutic effect, low stability during the expiration date.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Дадим определения терминам.Let us define the terms.
Твердыми лекарственными формами являются таблетки, порошки (в том числе в капсулах), гранулы.Solid dosage forms are tablets, powders (including capsules), granules.
Таблетки - это твердая лекарственная форма. Таблетки получают путем прессования лекарственных веществ. Таблетки выполняют различной формы, в частности в форме цилиндров, шаров, приплюснутых шаров.Pills are a solid dosage form. Tablets are made by compressing drugs. Tablets are of various shapes, in particular in the form of cylinders, balls, flattened balls.
Таблетки назначают для приема внутрь. В некоторых случаях таблетки используют для приготовления растворов, в том числе и инъекционных, а также для подкожного имплантирования (эспераль).Tablets are prescribed for oral administration. In some cases, tablets are used for the preparation of solutions, including injection, as well as for subcutaneous implantation (Esperal).
Порошки - это твердая лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести.Powders are a solid dosage form with the property of flowability.
В некоторых случаях порошки располагаются в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных лекарственных средств, применяемых внутрь.In some cases, powders are placed in capsules. Capsules are coatings for metered-dose powdered drugs used internally.
Гранулы - это твердая лекарственная форма в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или другой формы.Granules are a solid dosage form in the form of grains (grains) of a round, cylindrical or other shape.
Срок годности - период, в течение которого твердая лекарственная форма сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей ее использование по назначению.Shelf life - the period during which the solid dosage form retains its properties to the extent that ensures its intended use.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы, обладающей нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.The present invention is the creation of an effective solid dosage form with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества, иThe problem is solved due to the fact that the solid dosage form made in the form of a tablet contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and differs from the prototype in that it additionally contains mineral substances, and
- 2 020042 содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - от 1,0 до 990,0 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы), содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):- 2 020042 the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form is from 1.0 to 990.0 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in kilogram of solid drug form), the content of mineral substances in solid dosage form, mg / kg (milligrams of mineral substance in kilogram of solid dosage form):
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
марганец - 0,006-38,0, и при этом твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,005 до 0,75 (от 0,5 до 75%), и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.manganese is 0.006-38.0, and the solid dosage form is designed in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5 to 75%), and the solid dosage form has neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Также задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - от 1 до 990 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы), а содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):The problem is also solved due to the fact that the solid dosage form, made in the form of tablets, contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and differs from the prototype in that it additionally contains mineral substances, and the content of 2-ethyl-6- solid-3-methyl-3-hydroxypyridine succinate - from 1 to 990 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate per kilogram of solid dosage form), and the content of mineral substances in solid dosage form, mg / kg (milligrams of mineral in kilogram Verdi dosage form):
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
марганец - 0,006-38,0, и при этом твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,005 до 0,75 (от 0,5 до 75%), кроме того, твердая лекарственная форма содержит изотопы азота 15Ν, и отношение количества изотопов азота 15Ν к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,0001 до 0,1375 (от 0,01 до 13,8%), и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.manganese is 0.006-38.0, and the solid dosage form contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5 to 75 %), in addition, the solid dosage form contains 15 Ν nitrogen isotopes, and the ratio of 15 Ν nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375 (from 0.01 to 13.8% ), while the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant Dent, antihypoxic, antiischemic activity.
В твердой лекарственной форме кроме действующего вещества и минеральных веществ используют фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в частности лактозы моногидрат, карамелозу натрия, магния стеарат или другие фармацевтически приемлемые вещества.In solid dosage form, in addition to the active substance and minerals, a pharmaceutically acceptable excipient or pharmaceutically acceptable excipients, in particular lactose monohydrate, sodium caramelose, magnesium stearate or other pharmaceutically acceptable substances, are used.
Другими словами, основой твердой лекарственной формы являются действующее вещество 2-этил6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральные вещества. А фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в твердой лекарственной форме - остальное.In other words, the active substance of 2-ethyl6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals are the basis of the solid dosage form. And the pharmaceutically acceptable excipients in solid dosage form are the rest.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, может содержать оболочку. Оболочка может быть выполнена с использованием следующих веществ: опадрай II белый, тальк, титана диоксид, поливиниловый спирт, или других фармацевтически приемлемых веществ.A solid dosage form in the form of a tablet may contain a shell. The shell can be made using the following substances: Opadry II white, talc, titanium dioxide, polyvinyl alcohol, or other pharmaceutically acceptable substances.
При описании лекарственных веществ, входящих в состав твердой лекарственной формы, используется удельный показатель О: содержание лекарственного вещества (в граммах) в килограмме твердой лекарственной формы.When describing the medicinal substances that make up the solid dosage form, the specific indicator O is used: the content of the drug substance (in grams) in kilogram of solid dosage form.
0=(6лв/(0тлф)1000 г/1 кг где О - содержание лекарственного вещества (в граммах) в килограмме твердой лекарственной формы;0 = (6lv / (0tlf) 1000 g / 1 kg where O is the content of the drug substance (in grams) per kilogram of solid dosage form;
Олв - вес лекарственного вещества (в граммах) в твердой лекарственной форме, г;Olv - weight of the drug substance (in grams) in solid dosage form, g;
Отлф - вес твердой лекарственной формы (в частности, таблетки), г.Otlf - weight of a solid dosage form (in particular, tablets), g.
Поясним формулу. Пусть в заявленной твердой лекарственной форме содержится 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат - 0,05 г (50 мг). Пусть вес таблетки - 60 мг. Тогда можно написать, что содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - 833,33 г/кг. Или, другими словами, содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - 833,33 г в килограмме твердой лекарственной формы.Let us explain the formula. Suppose that in the declared solid dosage form contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 0.05 g (50 mg). Let the tablet weigh 60 mg. Then we can write that the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form is 833.33 g / kg. Or, in other words, the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is 833.33 g per kilogram of solid dosage form.
Для этого примера О=833,33 г/кг. Из вышеприведенной формулы можно определить вес Олв, зная, сколько весит таблетка Отлф=60 мг.For this example, O = 833.33 g / kg. From the above formula, you can determine the weight of Olv, knowing how much the tablet Otlf = 60 mg weighs.
Олв=(О 1 кг/1000 г)6тлф=(833,33/1000)60=50 гOlv = (About 1 kg / 1000 g) 6tlf = (833.33 / 1000) 60 = 50 g
Содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме можетThe content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form may
- 3 020042 быть выбрано из диапазона значений. Тогда можно написать: содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - от 0,1 до 990 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы).- 3 020042 to be selected from the range of values. Then you can write: the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a solid dosage form is from 0.1 to 990 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a kilogram of solid dosage form).
Или, другими словами, содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - от 0,1 до 990 г в килограмме твердой лекарственной формы.Or, in other words, the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is from 0.1 to 990 g per kilogram of solid dosage form.
Такая форма записи удобна при описании содержания лекарственного препарата (вещества) или минерального вещества в твердой лекарственной форме.This form of recording is convenient when describing the content of a drug (substance) or mineral substance in solid dosage form.
Техническими результатами изобретения являются увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации препарата 2-этил6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;The technical results of the invention are to increase the rate of onset of the therapeutic effect (decrease the time of onset of the therapeutic effect) while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the drug 2-ethyl6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the treatment of disorders of the nervous system, ischemia and hypoxia of the central nervous system and myocardium, amnesia , as well as with an increase in the activity of the endogenous system and a decrease in the intensity of free radical processes;
увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the treatment of disorders of the nervous system, ischemia and hypoxia of the central nervous system and myocardium, amnesia, as well as with an increase in the activity of the endogenous system and a decrease in the intensity of free radical processes;
повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.increased stability of the solid dosage form with the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate over the expiration date.
В настоящее время увеличение скорости наступления лечебного эффекта обеспечивают дозировкой средства и временем его воздействия;Currently, an increase in the onset of the therapeutic effect is provided by the dosage of the drug and the time of its effect;
введением в лекарственную форму вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости воздействия).introducing into the dosage form an auxiliary ingredient - an accelerator of the speed of exposure (a special case of a regulator of speed of exposure).
Приведем примеры. Известна лекарственная форма (заявка РФ № 94015245, опубликованная 27.12.1995), в которой в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты.Here are some examples. A known dosage form (RF application No. 94015245, published on December 27, 1995), in which a 5-10% solution of hyaluronic acid is used as a regulator of the rate of exposure.
Известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ № 2068697, опубликованный 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.Known pacemaker drug (RF patent No. 2068697, published 10.11.1996), containing green toad poison, chlorobutanodihydrate, sodium chloride and water. To increase the onset of the pacemaker effect (while maintaining the duration of action) provided by the specified poison, up to 95% ethyl alcohol is introduced into the drug. Alcohol due to osmotic phenomena causes pain and local negative reaction, which accelerates the effect of the drug.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так, в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР № 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.Biologically active additives are known which, when introduced together with the active principle, increase the pharmacological activity of therapeutic drugs by optimizing the rate of assimilation of the active principle. So, polyvinylpyrrolidone and sorbic acid are additionally introduced into the antitumor agent (USSR author's certificate No. 1683190, published on 04/20/1995). These components increase the antitumor activity of the active principle.
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации действующего вещества за счет введения в твердую лекарственную форму минеральных веществ.In the invention, an increase in the speed of the onset of the therapeutic effect is achieved while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the active substance due to the introduction of mineral substances into the solid dosage form.
Ниже приведем общие сведения о минеральных веществах.Below is a summary of minerals.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.Minerals are subdivided into macro- and microelements.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.Macronutrients include calcium, phosphorus, magnesium, potassium, sodium, chlorine and sulfur.
Микроэлементы: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен, признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.Trace elements: iron, copper, manganese, zinc, cobalt, iodine, fluorine, chromium, molybdenum, vanadium, nickel, strontium, silicon, selenium, are recognized as essential for human and animal life.
Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.Macronutrients regulate water-salt metabolism, maintain the osmotic pressure in cells and intercellular fluids, which is necessary for the movement of nutrients and drugs between them. Blood formation processes occur with the participation of iron, copper, manganese, calcium and other mineral substances (elements). Minerals (trace elements) activate the action of enzymes, hormones, participate in all types of metabolism.
Минеральные вещества (Ре, Си, Ζη и другие) в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых солей, например сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.Mineral substances (Fe, Cu, Ζη and others) in solid dosage form are in the composition of pharmaceutically acceptable salts, for example succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
Минеральные вещества, соли металлов оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.Minerals, metal salts have an antimicrobial effect, inactivating the enzymes necessary for the life of microorganisms. Enzyme inactivation occurs through the interaction of metal ions with sulfhydryl groups of enzymes.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.Metals have a pronounced local effect on the mucous membranes. At the concentrations of mineral substances considered in the application, the local action of these substances may be astringent or irritating.
Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.The mechanism of local action of metals is due to their ability to react with tissue proteins. As a result of this interaction, proteins coagulate and form albuminates with metal ions. Moreover, if partial coagulation of proteins occurs only in the surface layers of tissues, an astringent or irritating effect is observed that is reversible.
- 4 020042- 4 020042
Проведенные исследования показали, что минеральные вещества, входящие в состав твердой лекарственной формы, усиливают ее лечебный эффект. Обеспечивается это, в основном, за счет явно выраженного раздражающего эффекта на ткани организма, а также путем воздействия на ферментативную систему организма.Studies have shown that the mineral substances that make up the solid dosage form enhance its therapeutic effect. This is ensured, mainly due to a pronounced irritating effect on body tissues, as well as by exposure to the enzymatic system of the body.
Для всех вариантов твердых лекарственных форм, рассматриваемых в изобретении, рациональные диапазоны значений содержания минеральных веществ следующие, мг/кг:For all variants of solid dosage forms considered in the invention, the rational ranges of the values of the content of mineral substances are as follows, mg / kg:
калий - 0,02-930,0;potassium - 0.02-930.0;
магний - 0,065-1050,0;magnesium - 0.065-1050.0;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
марганец - 0,006-38,0.Manganese - 0.006-38.0.
У изобретения и у биологически активной добавки (БАД), описанной в патенте РФ 2156087, диапазоны удельного показателя М* (М**) для минеральных веществ частично пересекаются.The invention and the biologically active additives (BAA) described in the patent of the Russian Federation 2156087, the ranges of the specific indicator M * (M **) for mineral substances partially overlap.
Показатель М* - это количество минерального вещества в миллиграммах, приходящееся на 1 мг препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в изобретении или БАД (патент РФ 2156087).The indicator M * is the amount of mineral matter in milligrams per 1 mg of the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the invention or dietary supplement (RF patent 2156087).
Показатель М** - это количество минерального вещества в миллиграммах, приходящееся на 1 мг мексидола в литре БАД. Мы предположили, что авторы запатентованной БАД под словом мексидол имели в виду препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, а воду из мексидола учли в составе воды БАД.The indicator M ** is the amount of mineral matter in milligrams per 1 mg of mexidol in a liter of dietary supplement. We suggested that the authors of the patented dietary supplement under the word mexidol had in mind the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and the water from mexidol was taken into account in the composition of the dietary supplement water.
Поэтому в формуле для обеспечения новизны изобретения минеральные вещества заявлены совместно с изотопами 13С и 15Ν.Therefore, in the formula for ensuring the novelty of the invention, mineral substances are declared together with 13 C and 15 из isotopes.
При разработке изобретения установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме, повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности обеспечиваются введением в твердую лекарственную форму определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в твердой лекарственной форме. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не только не приводит к достижению технических результатов, но, в ряде случаев, ухудшает лечебный эффект от действия препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лечебный эффект от препарата исчезает.When developing the invention, it was found that an increase in the onset of the therapeutic effect, an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form, an increase in the stability of the solid dosage form with 2-ethyl-6-methyl -3-hydroxypyridine succinate during the expiration date is provided by the introduction into the solid dosage form of certain minerals (a certain combination of minerals) in a strictly defined amount for each mineral. As a result of the research, a weight range in solid dosage form was established for each mineral. The use of less than indicated in the range, the amount of mineral substance does not lead to the achievement of technical results. The use of a larger amount of mineral substance than indicated in the range not only does not lead to the achievement of technical results, but, in some cases, worsens the therapeutic effect of the action of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate. It was found that with an increase in the concentration of mineral substances in solid dosage form (above the stated ranges), they suppress the action of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, the therapeutic effect of the drug disappears.
Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме, повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности обеспечиваются частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С и частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов азота 14Ν на изотопы азота 15Ν.An additional increase in the speed of the onset of the therapeutic effect, an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form, an increase in the stability of the solid dosage form with the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for expiration dates are ensured by partial replacement in solid dosage form of carbon isotopes 12 C with carbon isotopes 13 C and partial replacement in solid dosage form with nitrogen isotopes 14 Ν by nitrogen isotopes 1 5 Ν.
Перечень фигурList of figures
На фиг. 1 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с ЕЬБО детектором. На хроматограмме показаны массовые доли компонентов водной вытяжки твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральными веществами, содержащей изотопы углерода 13С.In FIG. 1 presents a chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with an EBO detector. The chromatogram shows the mass fraction of the components of the aqueous extract of a solid dosage form with the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances containing carbon isotopes 13 C.
На фиг. 2 представлена левая часть (по шкале абсцисс от 90 до 170) 13С-ЯМР-спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.In FIG. 2 shows the left side (on an abscissa scale of 90 to 170) 13 C-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
На фиг. 3 представлена правая часть (по шкале абсцисс от 10 до 85) 13С-ЯМР-спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.In FIG. 3 presents the right side (on an abscissa scale of 10 to 85) 13 C-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
На фиг. 4 представлен 'Н-ЯМР-спектр образца заявленной твердой лекарственной формы.In FIG. 4 shows the 'H-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
На фиг. 5 представлена укрупненная деталь 'Н-ЯМР-спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.In FIG. 5 shows an enlarged detail of the 'H-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
На фиг. 6 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с УФ-детектором (220 нм).In FIG. 6 presents a chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with a UV detector (220 nm).
На фиг. 7 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с масс-селективным-детектором.In FIG. 7 is a chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with a mass selective detector.
На фиг. 8 представлен М8М8 молекулярного иона со значением т/х=138. где т - молекулярная масса, ζ - заряд.In FIG. Figure 8 shows the M8M8 molecular ion with a value of t / x = 138. where m is the molecular mass, ζ is the charge.
На фиг. 9 представлена левая часть М8М8 молекулярного иона со значением ιη/ζ=355.In FIG. Figure 9 shows the left-hand side of the М8М8 molecular ion with the value ιη / ζ = 355.
На фиг. 10 представлена правая часть М8М8 молекулярного иона со значением ιη/ζ=355.In FIG. Figure 10 shows the right-hand side of the M8M8 molecular ion with a value of ιη / ζ = 355.
- 5 020042- 5 020042
На фиг. 11 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.In FIG. 11 is a diagram of a cavitation reactor for isotopic enrichment of various mixtures.
На фиг. 12 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.In FIG. 12 is a cross-sectional view of a cavitation reactor.
На фиг. 13 представлена схема установки по изотопному обогащению.In FIG. 13 is a diagram of an isotope enrichment plant.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
На фиг. 1-10 представлены результаты тестирования первого заявленного варианта твердой лекарственной формы с минеральными веществами, мг/кг:In FIG. 1-10 presents the test results of the first claimed variant of a solid dosage form with minerals, mg / kg:
калий - 378,6;potassium - 378.6;
магний - 431,36;magnesium - 431.36;
железо - 0,8;iron - 0.8;
цинк - 1,43;zinc - 1.43;
марганец - 3,8.Manganese - 3.8.
Тесты образцов твердых лекарственных форм с другим составом минеральных веществ аналогичны.Tests of samples of solid dosage forms with a different composition of mineral substances are similar.
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.The invention is illustrated by the examples below.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду.Example 1 - a method of introducing minerals into water.
Пример 2 - способ получения твердой лекарственной формы и проверка на стабильность.Example 2 - a method of obtaining a solid dosage form and verification of stability.
Пример 3 - испытания твердой лекарственной формы на общую токсичность.Example 3 - tests of solid dosage forms for general toxicity.
Примеры 4-8 иллюстрируют эффективность заявленных твердых лекарственных форм с нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.Examples 4-8 illustrate the effectiveness of the claimed solid dosage forms with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Исследования проведены с использованием материалов, опубликованных в источниках (1-5).The studies were carried out using materials published in sources (1-5).
Пример 1.Example 1
Введение минеральных веществ в раствор (в воду) осуществляли по методике (6). Существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.The introduction of mineral substances into the solution (in water) was carried out according to the procedure (6). There are other ways to introduce minerals into the solution. Solutions were prepared from pure metals using pharmaceutically acceptable solvents to ensure storage stability of the solutions.
Для проведения углубленных исследований при разработке заявки на изобретение концентрации металлов в твердой лекарственной форме обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:To conduct in-depth studies when developing an application for the invention, the concentration of metals in solid dosage form was provided in the following ranges, mg / kg:
калий - от 0,01 до 930;potassium - from 0.01 to 930;
магний - от 0,03 до 1050;magnesium - from 0.03 to 1050;
железо - от 0,01 до 24,5;iron - from 0.01 to 24.5;
цинк - от 0,05 до 72,8;zinc - from 0.05 to 72.8;
марганец - от 0,006 до 38,0.Manganese - from 0.006 to 38.0.
Кроме того, были проведены исследования на сверхбольшое содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме. Об этих исследованиях будет написано ниже.In addition, studies have been conducted on the extremely high content of minerals in solid dosage form. These studies will be written below.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника (6).The concentration of metals in solutions was controlled by the atomic absorption method for determining the contents of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobolt, nickel, and chromium. A.1.3.2.1 source (6).
Кроме того, исследовались и другие твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат с минеральными веществами кальций, медь, кобальт, хром, натрий и молибден. Для исследований концентрации этих металлов в твердой лекарственной форме обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:In addition, other solid dosage forms were studied containing a preparation of 2-ethyl-6methyl-3-hydroxypyridine succinate with minerals calcium, copper, cobalt, chromium, sodium and molybdenum. For studies, the concentrations of these metals in solid dosage form were provided in the following ranges, mg / kg:
медь - от 0,0001 до 2,3;copper - from 0.0001 to 2.3;
кобальт - от 0,0001 до 0,75;cobalt - from 0.0001 to 0.75;
хром - от 0,001 до 1,58;chromium - from 0.001 to 1.58;
молибден - от 0,0001 до 1,59;molybdenum - from 0.0001 to 1.59;
кальций - от 0,0008 до 30;calcium - from 0,0008 to 30;
натрий - от 1,00 до 1750.sodium - from 1.00 to 1750.
Пример 2.Example 2
Для примера, опишем получение одной твердой лекарственной формы с калием, магнием, цинком, марганцем и железом определенной концентрации.For example, we describe the preparation of one solid dosage form with potassium, magnesium, zinc, manganese, and iron of a certain concentration.
В реактор с мешалкой наливают 8 л дистиллированной воды. После чего в реактор загружают препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 10 г, заливают раствор с калием (общее содержание калия - 378,6 мг), заливают раствор с магнием (общее содержание магния - 431,36 мг), заливают раствор с железом (общее содержание железа - 0,8 мг), заливают раствор с цинком (общее содержание цинка - 1,43 мг), заливают раствор с марганцем (общее содержание марганца - 3,8 мг) при постоянном перемешивании. Затем доводят рН раствора до значения 4,5. Полученный раствор доводят до объема 10 л водой и пропускают через фильтр. После чего в раствор добавляют вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлозу (кармеллозу натрия), магния стеарат с общим сухим весом 133,7 мг. После чего осуществляют выпаривание, формование и сушку твердой лекарственной формы.8 l of distilled water are poured into a stirred reactor. After that, the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 10 g was loaded into the reactor, a solution with potassium (total potassium content - 378.6 mg) was poured, a solution with magnesium was added (total magnesium content - 431.36 mg ), pour the solution with iron (total iron content - 0.8 mg), fill the solution with zinc (total zinc content - 1.43 mg), fill the solution with manganese (total manganese content - 3.8 mg) with constant stirring. Then adjust the pH of the solution to 4.5. The resulting solution was adjusted to a volume of 10 l with water and passed through a filter. Then, auxiliary substances are added to the solution: lactose monohydrate, sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose), magnesium stearate with a total dry weight of 133.7 mg. Then carry out the evaporation, molding and drying of the solid dosage form.
Твердая лекарственная форма исследована методом 'Н ЯМР и 13С ЯМР.The solid dosage form was investigated by the method of 'H NMR and 13 C NMR.
В результате исследований найдено:As a result of research found:
- 6 020042 ’Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): 6,98 (д, 1=7,9 Гц, 0,96Н); 6,84 (д, 1=7,9 Гц, 0,96Н); 5,5-3,9 (м, 3,73Н); 3,9-2,8 (м, 10,35Н); 2,64 (к, 1=7,2 Гц, 2,05Н); 2,54-2,45 (м, 1,93Н); 2,41 (с, 4,14Н); 2,30 (с, 3,03Н); 2,15-1,2 (м, 2,87Н); 1,121 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);- 6 020042 'H-NMR (360 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ): 6.98 (d, 1 = 7.9 Hz, 0.96H); 6.84 (d, 1 = 7.9 Hz, 0.96H); 5.5-3.9 (m, 3.73H); 3.9-2.8 (m, 10.35H); 2.64 (q, 1 = 7.2 Hz, 2.05H); 2.54-2.45 (m, 1.93H); 2.41 (s, 4.14H); 2.30 (s, 3.03H); 2.15-1.2 (m, 2.87H); 1.121 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H);
13С-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): 173,66; 149,48; 148,53; 146,74; 121,96; 120,87; 103,84; 96,70; 92,08; 81,33; 75,51; 73,29; 72,17; 71,41; 70,68; 69,83; 68,20; 60,71; 40,44; 39,5; 28,95; 25,01; 22,99; 12,54. 13 C-NMR (360 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ): 173.66; 149.48; 148.53; 146.74; 121.96; 120.87; 103.84; 96.70; 92.08; 81.33; 75.51; 73.29; 72.17; 71.41; 70.68; 69.83; 68.20; 60.71; 40.44; 39.5; 28.95; 25.01; 22.99; 12.54.
Контроль показал качественное выполнение твердой лекарственной формы.The control showed high-quality performance of the solid dosage form.
Аналогичным образом были получены и проконтролированы другие заявленные твердые лекарственные формы с минеральными веществами и препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.Similarly, other claimed solid dosage forms with minerals and 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate were prepared and controlled.
Установлено, что 1Н-ЯМР-спектры и 13С-ЯМР-спектры не чувствительны к незначительному изменению количества и концентраций минералов в твердой лекарственной форме.It was found that 1 H-NMR spectra and 13 C-NMR spectra are not sensitive to a slight change in the amount and concentration of minerals in solid dosage form.
Проведенные исследования стабильности (срока хранения) показали, что полученные таким образом твердые лекарственные формы стабильны и сохраняют исходные показатели в течение 3,5 лет. Проводились УФ-спектрофотометрия и другие вышеуказанные исследования каждые полгода в течение 3,5 лет. Установлено повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение 3,5 лет по сравнению с мексидолом. Мексидол проявлял стабильные свойства в течение 3 лет. В мексидоле стабильность обеспечивает стабилизатор метабисульфит натрия.Studies of stability (shelf life) showed that the solid dosage forms obtained in this way are stable and retain their baseline values for 3.5 years. UV spectrophotometry and other of the above studies were carried out every six months for 3.5 years. Installed increased stability of the claimed solid dosage forms for 3.5 years compared with Mexidol. Mexidol showed stable properties for 3 years. In mexidol, sodium metabisulfite stabilizer provides stability.
Пример 3.Example 3
Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения раствора (2 мл), полученного из твердой лекарственной формы на базе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и минеральных веществ крысам. В твердой лекарственной форме обеспечивалось 75% содержание изотопов углерода 13С и 13,9% содержание изотопов азота 15Ν.Tests for general toxicity were carried out by intraperitoneal injection of a solution (2 ml) obtained from a solid dosage form based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals in rats. In solid dosage form, a 75% content of carbon isotopes of 13 C and 13.9% content of nitrogen isotopes of 15 обеспеч was provided.
Для проведения исследований концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме выбраны, мг/кг:For studies of the concentration of mineral substances in solid dosage form selected, mg / kg:
калий - 1330;potassium - 1330;
магний - 1950;magnesium - 1950;
железо - 124;iron - 124;
цинк - 172;zinc - 172;
марганец - 138;Manganese - 138;
медь - 30;copper - 30;
кобальт - 3,75;cobalt - 3.75;
хром - 4,98;chromium 4.98;
молибден - 4,98;molybdenum - 4.98;
кальций - 130;calcium - 130;
натрий - 1990.sodium - 1990.
Ι.ΙΤ составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые твердые лекарственные формы к нетоксичным веществам.Ι.ΙΤ is up to 3000 mg / kg, which makes it possible to attribute the claimed solid dosage forms to non-toxic substances.
При длительном применении твердой лекарственной формы на базе 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцината и минеральных веществ у крыс не выявлено изменений со стороны органов и тканей организма (были несущественные).With prolonged use of a solid dosage form based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals in rats, no changes in the organs and tissues of the body were detected (were insignificant).
Пример 4.Example 4
Антиоксидантную активность твердой лекарственной формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащей изотопы углерода 13С и изотопы азота 15Ν, сравнивали с антиоксидантной активностью таблетки мексидола хемилюминесцентным методом (7).The antioxidant activity of a solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances, and containing carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν, was compared with the antioxidant activity of Mexidol tablets by the chemiluminescent method (7).
Таблетку мексидола, содержащую 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 125 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлозу (кармеллозу натрия), магния стеарат с общим сухим весом 133,7 мг, сравнивали с твердой лекарственной формой на базе препарата 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ (порядковые номера твердых лекарственных форм №№ 33-48). Для проведения сравнения твердые лекарственные формы растворяли в дистиллированной воде.A Mexidol tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 125 mg, excipients: lactose monohydrate, sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose), magnesium stearate with a total dry weight of 133.7 mg, was compared with a solid dosage form on the basis of the preparation 2ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and mineral substances (serial numbers of solid dosage forms No. 33-48). For comparison, solid dosage forms were dissolved in distilled water.
В каждой из твердых лекарственных формах №№ 33-48 содержится препарат 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат - 483 мг/кг, а также вспомогательные вещества и оболочка - 133,7 мг.Each of the solid dosage forms No. 33-48 contains a preparation of 2-ethyl-6-methyl-3hydroxypyridine succinate - 483 mg / kg, as well as excipients and shell - 133.7 mg.
Общий вес твердой лекарственной формы - 258,7 мг.The total weight of the solid dosage form is 258.7 mg.
Результаты сравнения приведены в табл. 9.The comparison results are given in table. nine.
Установлено, что по антиоксидантной активности (АОА) твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С и азота 15Ν, в основном, превосходили мексидол на величину до 20%.According to antioxidant activity (AOA), solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances and carbon isotopes 13 C and nitrogen 15 Ν were found to be superior to mexidol by up to 20% .
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 33, 39, 41, 47 не превосходили мексидол.Solid dosage forms with serial numbers 33, 39, 41, 47 did not exceed Mexidol.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 40 и 48 уступали по эффективности действия мексидолу. Содержание (концентрация) минеральных веществ этих твердых лекарственных форм подавляют действие препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.Solid dosage forms with serial numbers 40 and 48 were inferior in terms of effectiveness to Mexidol. The content (concentration) of mineral substances of these solid dosage forms inhibit the action of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.
Следовательно, твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 33, 39, 40, 41, 47 и 48 применять в качестве антиоксидантного средства не целесообразно.Therefore, solid dosage forms with serial numbers 33, 39, 40, 41, 47 and 48 to use as an antioxidant agent is not advisable.
- 7 020042- 7 020042
Исследования на антиоксидантную активность твердых лекарственных форм также проведены по методике (8). Результаты, в основном, аналогичны вышеприведенным.Studies on the antioxidant activity of solid dosage forms were also carried out according to the method (8). The results are basically the same as above.
Пример 5.Example 5
Противогипоксическую активность твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов 15Ν сравнивали с противогипоксической активностью препарата мексидол.The antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and isotopes 15 Ν was compared with the antihypoxic activity of the drug mexidol.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 23-27 г по острой гипоксии (9, 10).Comparisons were made on nonlinear white mice (males) weighing 23-27 g for acute hypoxia (9, 10).
Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию) моделировали путем помещения мышей в термокамеру объемом 250 см3.Acute hypoxia (normobaric hypoxic hypoxia) was modeled by placing mice in a 250 cm 3 heat chamber.
В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в термокамеру. Животные помещались в термокамеру поодиночке.In the experiments, the lifespan of animals was recorded after the cessation of air access to the heat chamber. Animals were placed in a heat chamber individually.
Таблетки мексидола растворяли в дистиллированной воде и вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.Mexidol tablets were dissolved in distilled water and injected once intraperitoneally 30, 60 and 90 minutes before placing the mice in the heat chamber and stopping air from entering the heat chamber.
Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в табл. 10-14 обозначено Тв в минутах.The time from the introduction of the drug to the placement of mice in a heat chamber and the cessation of air access in the table. 10-14 is indicated by TV in minutes.
Каждую твердую лекарственную форму на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ растворяли в воде и вводили однократно внутрибрюшинно также за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.Each solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals was dissolved in water and administered once intraperitoneally also 30, 60 and 90 minutes before placing the mice in the heat chamber and stopping the air from entering the heat chamber.
После помещения мышей в термокамеру по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью секундомера и по ее увеличению судили об эффективности испытанных препаратов.After placing mice in a heat chamber, as oxygen was consumed, its concentration in the air and in the body of the mice decreased, and the amount of carbon dioxide increased. As a result, animals developed acute hypoxic hypoxia. Life expectancy (until breathing stopped) was recorded using a stopwatch, and the effectiveness of the tested drugs was judged by its increase.
Результаты сравнения противогипоксической активности твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13С, с противогипоксической активностью препарата мексидол приведены в табл. 10, 11 и 13.The results of comparing the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances, and those containing carbon isotopes 13 C, with the antihypoxic activity of the drug mexidol are given in table. 10, 11 and 13.
Результаты сравнения противогипоксической активности твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15Ν, с противогипоксической активностью препарата мексидол приведены в табл. 10, 12 и 14.The results of comparing the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals containing carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν, with antihypoxic activity of the drug mexidol are given in table. 10, 12 and 14.
На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии (в термокамере) установлено, что большая часть твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ увеличивала продолжительность жизни мышей на 5-9% по сравнению с мексидолом.On the model of acute normobaric hypoxic hypoxia (in a heat chamber), it was found that most of the solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals increased the life expectancy of mice by 5-9% compared with mexidol.
Установлено увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации твердых лекарственных форм. Это хорошо видно в табл. 13 и 14. Заявленные твердые лекарственные формы увеличивают скорость наступления лечебного эффекта, что сближает значения продолжительности жизни при Тв=60 мин и Тв=90 мин.An increase in the speed of the onset of the therapeutic effect was established while maintaining the duration of action without increasing the concentration of solid dosage forms. This is clearly seen in the table. 13 and 14. The claimed solid dosage forms increase the speed of the onset of the therapeutic effect, which brings together the values of life expectancy at Tv = 60 min and Tv = 90 min.
Достигнуто увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации и количества препарата 2этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат.An increase in the therapeutic effect was achieved without increasing the concentration and amount of the drug 2ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.
Сравнения также проведены на моделях острой гипобарической гипоксии в вытяжной барокамере с имитацией подъема животных со скоростью 50 м/с до высоты 11000 м; острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии.Comparisons were also made on models of acute hypobaric hypoxia in an exhaust pressure chamber with imitation of raising animals at a speed of 50 m / s to a height of 11,000 m; acute hemic hypoxia and acute histotoxic hypoxia.
Результаты этих сравнений аналогичны результатам, полученным на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии.The results of these comparisons are similar to those obtained in the acute normobaric hypoxic hypoxia model.
Кроме вышеуказанных исследований было проведено дополнительное сравнение противогипоксического действия композиции мексидола и семакса (композиция мексидол+семакс) и противогипоксического действия твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ с изотопами углерода 13С и азота 15Ν и пептидной последовательности Мс1О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго (семакс) на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии в термокамере.In addition to the above studies, an additional comparison was made of the antihypoxic effect of the composition of mexidol and semax (composition of mexidol + semax) and the antihypoxic effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals with isotopes of carbon 13 C and nitrogen 15 Ν and the peptide sequence Ms1O1i-H18-Rye-Rgo-O1y-Rgo (semax) in a model of acute normobaric hypoxic hypoxia in a heat chamber.
Весовое соотношение: мексидол/семакс составляло 1/0,001-0,1.The weight ratio: Mexidol / Semax was 1 / 0.001-0.1.
В исследованиях содержание препарата семакс в твердой лекарственной форме составляло величину от 0,001 до 99,0 г/кг.In studies, the content of Semax in solid dosage form ranged from 0.001 to 99.0 g / kg.
Установлено, что большая часть твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, семакса и минеральных веществ (по сравнению с композицией мексидол+семакс) увеличивала продолжительность жизни мышей до 10-15%.It was found that the majority of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, semax and minerals (compared with the composition Mexidol + Semax) increased the life expectancy of mice to 10-15%.
Пример 6.Example 6
Нейропротекторное действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15Ν, сравнивали с нейропротекторным действием препарата мексидол (с содержанием препарата 2-этил6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 125 мг, что соответствует величине 483 г/кг твердой лекарственной формы).The neuroprotective effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances containing carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν, was compared with the neuroprotective effect of the drug mexidol (with the content of the drug 2-ethyl6-methyl-3 -hydroxypyridine succinate - 125 mg, which corresponds to a value of 483 g / kg solid dosage form).
- 8 020042- 8 020042
Сравнительные исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-240 г, у которых моделировали ишемический инсульт и геморрагический инсульт.Comparative studies were performed on white non-linear male rats weighing 220-240 g, in which ischemic stroke and hemorrhagic stroke were simulated.
Ишемический инсульт у крыс воспроизводили двусторонней перевязкой общих сонных артерий. Подопытным животным вводили внутрибрюшинно растворенные в дистиллированной воде (2 мл) мексидол и заявленные твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17-32.Ischemic stroke in rats was reproduced by bilateral ligation of the common carotid arteries. The experimental animals were injected intraperitoneally dissolved in distilled water (2 ml) Mexidol and the claimed solid dosage forms with serial numbers 17-32.
Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.Animals after surgery were observed for 2 weeks, taking into account the survival of rats. Neurological deficit in animals was determined every hour for 24 hours, and then 1 time per day. The severity of the condition was determined by the sum of the corresponding points.
Результаты исследования нейропротекторного действия препаратов представлены в табл. 15. Анализ результатов, приведенных в таблице, показал, что у крыс, получивших внутрибрюшинно мексидол, неврологический дефицит был максимально выражен (5,3±0,1 балла) через 3 и 4 сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий. Количество крыс в опыте - 12. Из них погибло 2 животных (16,67%).The results of the study of the neuroprotective effects of drugs are presented in table. 15. An analysis of the results shown in the table showed that in rats who received intraperitoneal injection of mexidol, the neurological deficit was most pronounced (5.3 ± 0.1 points) 3 and 4 days after bilateral ligation of the common carotid arteries. The number of rats in the experiment is 12. Of these, 2 animals died (16.67%).
В опытах было установлено, что составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ы в дозах 31 мг в сутки на крысу оказывает выраженное нейропротекторное действие, в целом, превосходя по выраженности действия в отношении неврологического дефицита мексидол.In experiments it was found that the compositions based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N at doses of 31 mg per day on the rat has a pronounced neuroprotective effect, in general , superior in severity of action in relation to the neurological deficit of Mexidol.
Было проведено 24 опыта с крысами, получившими внутрибрюшинно лекарственную форму на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ы. Количество крыс в каждом опыте - 12. В опытах погибало 8-14% животных.Twenty four experiments were performed with rats who received an intraperitoneal dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes. The number of rats in each experiment is 12. In the experiments, 8-14% of animals died.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17 и 25 по нейропротекторному действию практически не превосходят мексидол. Нейропротекторные действия остальных лекарственных форм превосходят нейропротекторное действие мексидола.Solid dosage forms with serial numbers 17 and 25 in terms of neuroprotective action practically do not exceed Mexidol. The neuroprotective effects of the remaining dosage forms are superior to the neuroprotective effect of Mexidol.
Наиболее выраженое нейропротекторное действие - у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 18-22, 26-30.The most pronounced neuroprotective effect is in solid dosage forms with serial numbers 18-22, 26-30.
Нейропротекторное действие у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 23 и 31 равно действию мексидола.The neuroprotective effect of solid dosage forms with serial numbers 23 and 31 is equal to the action of mexidol.
Нейропротекторное действие у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 24 и 32 существенно уступает действию мексидола.The neuroprotective effect of solid dosage forms with serial numbers 24 and 32 is significantly inferior to the action of mexidol.
Нейропротекторное действие твердых лекарственных форм проверяли на модели геморрагического инсульта (ГИ).The neuroprotective effect of solid dosage forms was tested on a hemorrhagic stroke (GI) model.
Геморрагический инсульт у крыс воспроизводили моделированием локального кровоизлияния в головном мозге (создание ГИ с ишемией мозга) и проводили по методике (11). В соответствии с методикой проводили трепанацию черепа крысы и деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим введением в место повреждения крови этой же крысы (0,03 мл крови). Таким образом, достигали инсульта в области внутренней капсулы практически без повреждений соседних тканей мозга.Hemorrhagic stroke in rats was reproduced by modeling local hemorrhage in the brain (the creation of HI with cerebral ischemia) and was performed according to the procedure (11). In accordance with the technique, rat skull trepanation and brain tissue destruction were performed in the area of the internal capsule with the subsequent injection of the same rat into the site of blood damage (0.03 ml of blood). Thus, a stroke was achieved in the area of the internal capsule with virtually no damage to neighboring brain tissues.
Твердые лекарственные формы измельчали и растворяли в 2 мл дистиллированной воды, получая инъекционный раствор.Solid dosage forms were crushed and dissolved in 2 ml of distilled water to give an injection solution.
Исследуемые твердые лекарственные формы и мексидол вводили животным внутрибрюшинно в дозе 31 мг в сутки на крысу.The studied solid dosage forms and mexidol were administered to animals intraperitoneally at a dose of 31 mg per day per rat.
Схема введения была следующей: первую инъекцию (половину суточной дозы) осуществляли через 2 ч после операции, вторую инъекцию (половину суточной дозы) осуществляли через 4 ч после операции.The administration schedule was as follows: the first injection (half the daily dose) was performed 2 hours after the operation, the second injection (half the daily dose) was performed 4 hours after the operation.
Затем инъекции осуществляли ежедневно 1 раз в сутки в течение 14 суток.Then the injections were carried out daily 1 time per day for 14 days.
В течение 14 суток после операции оценивали координацию движений на вращающемся стержне в течение 2 мин и способность препаратов повышать выживаемость животных (см. табл. 16).Within 14 days after the operation, coordination of movements on a rotating rod for 2 min and the ability of the drugs to increase the survival of animals were evaluated (see table. 16).
Установлено, что твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17, 23, 25 и 31 по нейропротекторному действию не превосходят мексидол.It was established that solid dosage forms with serial numbers 17, 23, 25 and 31 in terms of neuroprotective effect do not exceed Mexidol.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 24 и 32 по нейропротекторному действию уступают мексидолу.Solid dosage forms with serial numbers 24 and 32 are inferior to Mexidol in neuroprotective action.
Пример 7.Example 7
Антиамнестическое действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ы сравнивали с антиамнистическим действием препарата мексидол.The anti-amnestic effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes was compared with the anti-amnestic effect of the drug mexidol.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 25-27 г.Comparisons were made on white non-linear mice (males) weighing 25-27 g.
Влияние исследуемых твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат и препарата мексидол на амнезию (процессы обучения и памяти) у мышей оценивали, используя условную реакцию пассивного избегания электрокожного раздражения. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ток 30 мА в течение 0,3-0,5 с к ушным раковинам) сразу после обучения условной реакции пассивного избегания (модель амнезии, вызванной электросудорожным шоком) (10, 12).The effect of the studied solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and the preparation Mexidol on amnesia (learning and memory processes) in mice was evaluated using the conditioned reaction of passive avoidance of electrodermal irritation. Mice were exposed to electroconvulsive shock (current of 30 mA for 0.3-0.5 s to the auricles) immediately after learning the conditioned passive avoidance reaction (model of amnesia caused by electroconvulsive shock) (10, 12).
Влияние твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ы и препарата мексидол на амнеThe effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N and the drug mexidol on amna
- 9 020042 зию также оценивали на модели скополаминовой амнезии после обучения условной реакции пассивного избегания (10).- 9 020042 Sia was also evaluated on the scopolamine amnesia model after learning the conditioned passive avoidance reaction (10).
Твердые лекарственные формы (доза 31 мг - одна четверть таблетки) измельчали и растворяли в 2 мл дистиллированной воды, получая инъекционный раствор.Solid dosage forms (dose of 31 mg — one quarter of a tablet) were crushed and dissolved in 2 ml of distilled water to give an injection solution.
Препараты вводили однократно внутрибрюшинно за 15, 30, 60, 90 и 120 мин до обучения мышей. Сохранность условной реакции пассивного избегания проверяли через 24 ч после амнезирующего воздействия.The drugs were administered once intraperitoneally 15, 30, 60, 90 and 120 minutes before the training of mice. The safety of the conditioned reaction of passive avoidance was checked 24 hours after the amnesiac effect.
На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было обнаружено, что у мышей твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ν, а также препарат мексидол активно предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. табл. 17).On a model of amnesia caused by electroconvulsive shock, it was found that mice have solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν, as well as mexidol actively prevent the development of amnesia of the conditioned reaction of passive avoidance (see table. 17).
Анализ табл. 17 показывает, что твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации действующего вещества. Также наблюдается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации действующего вещества.Table analysis 17 shows that solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and carbon and nitrogen isotopes increase the rate of onset of the therapeutic effect while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the active substance. There is also an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the active substance.
Некоторый эффект может быть достигнут за счет увеличения дозы мексидола или его концентрации в дозе. В опытах (см. табл. 17) количество мексидола было увеличено с 31 до 62,5 мг на мышь.Some effect can be achieved by increasing the dose of Mexidol or its concentration in the dose. In the experiments (see table. 17), the amount of Mexidol was increased from 31 to 62.5 mg per mouse.
На модели скополаминовой амнезии было обнаружено, что у мышей твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ν, а также препарат мексидол предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. табл. 18).On the model of scopolamine amnesia, it was found that mice have solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν, as well as mexidol prevent the development of conditional amnesia passive avoidance reactions (see tab. 18).
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ν увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации лекарственной формы. Также наблюдается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации лекарственной формы.Solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 Ν increase the onset of the therapeutic effect while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the dosage form. There is also an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the dosage form.
Установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта и увеличение лечебного эффекта за счет использования мексидола могут быть достигнуты путем увеличения его количества в инъекции.It has been established that an increase in the speed of the onset of the therapeutic effect and an increase in the therapeutic effect due to the use of Mexidol can be achieved by increasing its amount in injection.
Пример 8.Example 8
Противоишемическое действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ν сравнивали с противоишемическим действием препарата мексидол. Результаты сравнения представлены в табл. 19.The anti-ischemic effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, 13 C isotopes of carbon and 15 азота of nitrogen isotopes was compared with the anti-ischemic effect of mexidol. The comparison results are presented in table. nineteen.
Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35-37 г.Studies were conducted on white non-linear mice (males) weighing 35-37 g.
Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней.Brain ischemia was reproduced by ligation of both common carotid arteries. Animals after surgery were observed for 7 days.
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота и препарат мексидол измельчали, растворяли в дистиллированной воде (2 мл), получали инъекционный раствор, а затем вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней. В первый день препараты вводились дважды: сразу после операции и через 3 ч после операции. Во второй, третий, и т.д. до седьмого дня препараты вводились 1 раз в сутки.Solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and carbon and nitrogen isotopes and the preparation Mexidol were ground, dissolved in distilled water (2 ml), an injection solution was obtained, and then administered intraperitoneally during 7 days. On the first day, drugs were administered twice: immediately after surgery and 3 hours after surgery. In the second, third, etc. until the seventh day, drugs were administered 1 time per day.
После двусторонней перевязки общих сонных артерий (и неиспользовании вышеуказанных препаратов) более 90% мышей погибали в течение наблюдаемых дней.After bilateral ligation of the common carotid arteries (and not using the above drugs), more than 90% of the mice died during the observed days.
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода и азота, а также препарат мексидол существенно увеличивали выживаемость мышей в период наблюдения (см. табл. 19).Solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon and nitrogen isotopes, as well as the preparation Mexidol significantly increased the survival of mice during the observation period (see Table 19).
Выживаемость мышей повышалась с увеличением дозы препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в инъекции, а также при увеличении содержания минеральных веществ. Установлено также, что выживаемость повышалась с увеличением в твердой лекарственной форме количества изотопов углерода 13С и азота 15Ν.The survival of mice increased with an increase in the dose of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the injection, as well as with an increase in the mineral content. It was also established that survival increased with an increase in the amount of carbon isotopes 13 C and nitrogen 15 Ν in solid dosage form.
Из табл. 19 видно, что выживаемость мышей при использовании большинства твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота выше, чем выживаемость мышей при использовании только мексидола.From the table. Figure 19 shows that the survival rate of mice when using most solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and carbon and nitrogen isotopes is higher than the survival rate of mice using only Mexidol.
Твердые лекарственные формы 1, 7, 9, 15, 17, 23, 25, 31, 33, 39, 41, 47, 49, 55, 57 и 63 по своему действию не превосходили действие мексидола. А твердые лекарственные формы 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 и 64 уступали по эффективности мексидолу. Снижение эффективности препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат объясняется чрезмерным увеличением содержания минеральных веществ в твердой лекарственной форме.Solid dosage forms 1, 7, 9, 15, 17, 23, 25, 31, 33, 39, 41, 47, 49, 55, 57, and 63 did not exceed the effect of Mexidol in their action. And solid dosage forms 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 and 64 were inferior to Mexidol in effectiveness. The decrease in the effectiveness of the drug 2-ethyl-6-methyl-3hydroxypyridine succinate is due to an excessive increase in the content of mineral substances in solid dosage form.
Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты твердой лекарственной формы, выполненной в виде таблетки, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и которая дополнительно содержит минеральные вещества, иThus, the application is described and the technical results of a solid dosage form made in the form of a tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and which additionally contains mineral substances, are confirmed, and
- 10 020042 содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - от 1,0 до 990,0 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы), содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):- 10 020042 the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form is from 1.0 to 990.0 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in kilogram of solid drug form), the content of mineral substances in solid dosage form, mg / kg (milligrams of mineral substance in kilogram of solid dosage form):
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
марганец - 0,006-38,0, и твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,005 до 0,75 (от 0,5 до 75%), и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.manganese is 0.006-38.0, and the solid dosage form contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (0.5 to 75%) and the solid dosage form has neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Вышеописанную твердую лекарственную форму назовем твердой лекарственной формой № 1.The above solid dosage form will be called solid dosage form No. 1.
Также описано применение и подтверждены технические результаты твердой лекарственной формы, выполненной в виде таблетки, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и которая дополнительно содержит минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в твердой лекарственной форме - от 1,0 до 990,0 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в килограмме твердой лекарственной формы), содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):The use and confirmed the technical results of a solid dosage form made in the form of a tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and which additionally contains minerals, and the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine is also described succinate in solid dosage form - from 1.0 to 990.0 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate per kilogram of solid dosage form), the content of mineral substances in solid dosage form, mg / kg ( milligrams of mineral to kilogram IU solid dosage form):
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
марганец - 0,006-38,0, и твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,005 до 0,75 (от 0,5 до 75%), кроме того, твердая лекарственная форма содержит изотопы азота 15Ы, и отношение количества изотопов азота 15Ы к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0,0001 до 0,01375 (от 0,01 до 13,9%), и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.manganese is 0.006-38.0, and the solid dosage form contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (0.5 to 75%) in addition, the solid dosage form contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.01375 (from 0.01 to 13.9%), while the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
Вышеописанную твердую лекарственную форму назовем твердой лекарственной формой № 2.The above solid dosage form will be called solid dosage form No. 2.
Проведены также исследования твердой лекарственной формы № 1 с расширенным содержанием минеральных веществ.Studies of solid dosage form No. 1 with an expanded content of minerals were also conducted.
Установлено, что дополнительно к вышеуказанным минаральным веществам в твердой лекарственной форме № 1 может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ (за исключением содержащихся в твердой лекарственной форме № 1), мг/кг:It was found that in addition to the above mineral substances in solid dosage form No. 1, any of the following mineral substances (except those contained in solid dosage form No. 1) can be added or added, mg / kg:
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
цинк - 0,065-72,8;zinc - 0.065-72.8;
кальций - 0,001-30,0;calcium - 0.001-30.0;
натрий - 19-1750,0;sodium - 19-1750.0;
хром - 0,0012-1,58;chromium 0.0012-1.58;
марганец - 0,006-38,0;manganese - 0.006-38.0;
медь - 0,0003-2,3;copper - 0.0003-2.3;
кобальт - 0,0003-0,75;cobalt - 0.0003-0.75;
молибден - 0,0013-1,59.molybdenum - 0.0013-1.59.
Проведены также исследования твердой лекарственной формы № 2 с расширенным содержанием минеральных веществ.Studies of solid dosage form No. 2 with an expanded content of minerals were also conducted.
Установлено, что дополнительно к вышеуказанным минаральным веществам в твердой лекарственной форме № 1 может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ (за исключением содержащихся в твердой лекарственной форме № 2), мг/кг:It was found that in addition to the above mineral substances in solid dosage form No. 1, any of the following mineral substances (except those contained in solid dosage form No. 2) can be added or added, mg / kg:
калий - 0,02-930;potassium - 0.02-930;
магний - 0,065-1050;magnesium - 0.065-1050;
железо - 0,027-24,5;iron - 0.027-24.5;
- 11 020042 цинк - 0,065-72,8;- 11 020042 zinc - 0.065-72.8;
кальций - 0,001-30,0;calcium - 0.001-30.0;
натрий - 19-1750,0;sodium - 19-1750.0;
хром - 0,0012-1,58;chromium 0.0012-1.58;
марганец - 0,006-38,0;manganese - 0.006-38.0;
медь - 0,0003-2,3;copper - 0.0003-2.3;
кобальт - 0,0003-0,75;cobalt - 0.0003-0.75;
молибден - 0,0013-1,59.molybdenum - 0.0013-1.59.
В настоящее время в мире изотопы углерода 13С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С на стабильность и эффективность действия твердых лекарственных форм на базе препарата 2этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат.At present, 13 C carbon isotopes in the world are widely used in biochemistry and medicine for diagnostics. The application presents the results of our own studies on the effect of 13 C carbon isotopes on the stability and effectiveness of solid dosage forms based on the preparation of 2ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.
Установлено, что повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение срока годности может быть достигнуто за счет замены (от 0,5 до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Установлено, что изотопы углерода 13С в молекулах препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.It was found that increasing the stability of the claimed solid dosage forms over the shelf life can be achieved by replacing (from 0.5 to 75%) the carbon isotopes of 12 C with carbon isotopes of 13 C. It is established that the carbon isotopes of 13 C in the molecules of the drug 2- ethyl 6-methyl-3-hydroxypyridine succinate slows down the chemical reactions that occur in the molecules, form stronger covalent bonds than carbon isotopes 12 C.
Изотопы углерода 13С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.Carbon isotopes 13 C increase the resistance of molecules to the oxidative effects of radicals.
Изотопы углерода 13С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.Carbon isotopes 13 C are not toxic. The experiments show that feeding mice and rats with foods enriched with 75% 13 C carbon does not lead to side effects and poor health.
В процессе экспериментальной проверки заявленных твердых лекарственных форм, обогащенных изотопами углерода 13С, установлено, что они обладают повышенной стабильностью, они не токсичны и, кроме того, обладают повышенной нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью по сравнению с твердой лекарственной формой, в которой отсутствуют изотопы углерода 13С.In the process of experimental verification of the claimed solid dosage forms enriched in carbon 13 C isotopes, it was found that they have increased stability, they are non-toxic and, in addition, have increased neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, anti-ischemic activity compared to the solid dosage form, in which there are no carbon isotopes 13 C.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода-13 широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода-13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике (13).Methods for the production of a stable highly enriched non-radioactive carbon-13 isotope are widely used in Russian and world industry. Methods for producing the carbon-13 isotope by gas diffusion through porous walls, diffusion in a vapor stream, thermal diffusion, as well as by distillation, isotope exchange, centrifugation, electrolysis, genetic engineering, and others are well developed. A brief description of these methods is given in the source (13).
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до 100% изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике (14) приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.At the Moscow State Academy of Fine Chemical Technology. M.V. Lomonosov practiced modern nanotechnology for the production and incorporation of atoms of stable carbon isotopes 13 C into molecules of various structures. At the academy, molecules of isotopically labeled compounds with various levels of isotope enrichment are obtained - from fractions of a percent to 100% of isotopes in a substance. The work is in the interests of medical diagnosis. The source (14) contains 165 references to foreign sources of information on the isotope enrichment of various substances.
В свою очередь, авторы активно участвовали в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопом углерода 13С (замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В.И. (Московский энергетический институт - технический университет).In turn, the authors actively participated in the work on the isotopic enrichment of hydrocarbons, as well as reagents for the production of various drugs. The reagents were enriched with 13 C carbon isotope (replacing 12 C carbon isotopes with 13 C carbon isotopes) in a cavitation reactor designed by Professor V. I. Kormilitsyn. (Moscow Power Engineering Institute - Technical University).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике (15). Скорость течения в реакторе по длине канала изменялась от 10 до 50 м/с.The reactor was manufactured according to the procedure given in the source (15). The flow velocity in the reactor along the channel length varied from 10 to 50 m / s.
На фиг. 11 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности углеводородных реагентов для получения препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, обогащенного изотопом углерода 12С. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/ч, напор 125 м при мощности электродвигателя 75 кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.In FIG. 11 is a diagram of a cavitation reactor for the isotope enrichment of various mixtures, in particular hydrocarbon reagents for the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3hydroxypyridine succinate enriched with carbon isotope 12 C. The reactor is located in the installation, which contains a pump 6NK-6x1, providing maximum flow 90 m 3 / h, head 125 m with an electric motor power of 75 kW, a rotational speed of an electric motor rotor and a pump wheel of 2950 rpm. Additionally, the installation contains tanks for reagents and measuring instruments.
Схема установка представлена на фиг. 11.The installation diagram is shown in FIG. eleven.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг. 11) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.The cavitation reactor 1 (see Fig. 11) is made in the form of a flat Laval nozzle with cavitation bodies 2-9 in the channel 10.
На фиг. 12 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.In FIG. 12 is a cross-sectional view of a cavitation reactor. The reactor channel in the area of cavitation bodies is divided into several channels. For example, cavitation bodies 5 and 6 divide the channel into smaller channels 13, 14 and 15. Outside, the channel is limited by walls 16 and 17, as well as two covers 11 and 12.
На фиг. 11 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.In FIG. 11, arrows 18 show the direction of movement of the reagent at the inlet to the reactor, arrow 19 shows the direction of movement of the reagent at the outlet of the reactor.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.In the wall 16, channels 24 and 25 are made for supplying carbon dioxide and nitrogen to the cavitation zones.
Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. ПодогревInstallation works as follows. The hydrocarbon reagent from the tank 28 is pumped through the reactor 27 through the reactor 27 and enters the tank 28. The pressure drop across the reactor is controlled by pressure gauges 29 and 30. The temperature of the reactant is monitored by thermometer 31. Heating
- 12 020042 реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.- 12 020042 reagent in the tank is carried out by the heater 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдаются повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до 1000°С. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.When the reactor is operating, the hydrocarbon reagent moves along the cavitator channel in direction 18. When flowing around cavitation bodies, the stream is divided into several streams. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise. In particular, behind the bodies (if you look in the direction of movement of the reagent) cavitation 2, 3, and 4 are cavitation zones 20, 21, 22, and 23. Upon entering the cavitation region, the reagent “boils”, cavitation bubbles arise, and cavitation cavities exit the cavitation region the bubbles collapse. Moreover, in the area (in the place) of the collapse of the cavitation bubble, an increase in pressure to several thousand atmospheres and an increase in temperature to 1000 ° C are observed. Through channels 24 and 25, carbon dioxide is supplied to the stream so that the gas enters the cavitation zone.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе, совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и 12С разделяются.The gas-vapor mixture obtained in the reactor, together with the liquid reagent, enters the vessel 28. Next, the gas-vapor mixture is passed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 13 C and 12 C are separated.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопом 13С от времени работы кавитационного реактора.In the experiments, the reactor worked from several hours to several days. A direct dependence of the degree of enrichment of the vapor-gas mixture and the reagent with the 13 C isotope on the operating time of the cavitation reactor is established.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.The amount of 13 C carbon isotopes was controlled by high resolution mass spectroscopy.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С до 75%.As a result of the experiments, the reagent was enriched with the 13 C carbon isotope to 75%.
Таким образом, были получены растворы (реагенты), а из растворов были получены твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием изотопа углерода 13С от 0,5 до 75% от всего углерода в твердой лекарственной форме.Thus, solutions (reagents) were obtained, and solid dosage forms containing the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate with a carbon content of 13 C from 0.5 to 75% of all carbon in solid dosage form.
Также проведены работы по обогащению растворов изотопами 15Ν.Also, work was carried out to enrich the solutions with 15 из isotopes.
Замещение изотопов азота 14Ν на изотопы азота 15Ν осуществляли в вышеописанном кавитационном реакторе. При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. В эксперименте через каналы 24 и 25 в поток подавали азот таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.Substitution of 14 азота nitrogen isotopes with 15 азота nitrogen isotopes was carried out in the cavitation reactor described above. When the reactor is operating, the reagent moves along the cavitator channel in direction 18. When flowing around cavitation bodies, the flow is divided into several flows. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise. At the entrance to the cavitation area, the reagent “boils”, cavitation bubbles appear, when leaving the cavitation area, cavitation bubbles collapse. In the experiment, nitrogen was supplied through the channels 24 and 25 in such a way that the gas entered the cavitation zones.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе, совместно с реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 14Ν и 15Ν разделяются.The gas-vapor mixture obtained in the reactor, together with the reagent, enters the tank 28. Next, the gas-vapor mixture is fed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 14 Ν and 15 Ν are separated.
На момент разработки заявки на изобретение было достигнуто обогащение реагента изотопом азота до 13,9%.At the time of the development of the application for the invention, the reagent was enriched with a nitrogen isotope up to 13.9%.
Таким образом, были получены твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием изотопов азота 15Ν от 0,01 до 13,9% от всего азота в твердой лекарственной форме.Thus, solid dosage forms were obtained containing the preparation of 2-ethyl-6methyl-3-hydroxypyridine succinate with a nitrogen isotope content of 15 Ν from 0.01 to 13.9% of all nitrogen in solid dosage form.
При разработке заявки были проведены исследования по существенному повышению концентрации минеральных веществ в твердых лекарственных формах. В табл. 1-8 твердые лекарственные формы с повышенным содержанием минеральных веществ имеют порядковые номера 7, 8, 15, 16, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 47, 48, 55, 56, 63 и 64.When developing the application, studies were conducted to significantly increase the concentration of mineral substances in solid dosage forms. In the table. 1-8 solid dosage forms with a high content of minerals are numbered 7, 8, 15, 16, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 47, 48, 55, 56, 63 and 64.
В исследованиях установлено, что твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ повышенной концентрации обладают пониженной (даже по отношению к препарату мексидол) нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.The studies found that solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals of increased concentration have a reduced (even in relation to the drug mexidol) neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, anti-ischemic activity.
Это необходимо учитывать при создании твердых лекарственных форм.This must be considered when creating solid dosage forms.
Таким образом, при реализации заявленных твердых лекарственных форм обеспечиваются увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации препарата 2-этил6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;Thus, the implementation of the claimed solid dosage forms provides an increase in the rate of onset of the therapeutic effect (decrease in the onset of the therapeutic effect) while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the drug 2-ethyl6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the treatment of disorders of the nervous system, ischemia and central hypoxia nervous system and myocardium, amnesia, as well as with an increase in the activity of the endogenous system and a decrease in the intensity of free radical processes;
увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the treatment of disorders of the nervous system, ischemia and hypoxia of the central nervous system and myocardium, amnesia, as well as with an increase in the activity of the endogenous system and a decrease in the intensity of free radical processes;
повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.increased stability of the solid dosage form with the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate over the expiration date.
- 13 020042- 13 020042
Таблица 1 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в лекарственной формеTable 1 Solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon isotope content of 13 C equal to 0.5% of all carbon in the dosage form
*) Нумерация твердых лекарственных форм сквозная.*) The numbering of solid dosage forms is through.
Таблица 2 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в лекарственной форме, и содержанием изотопов азота 15Ы, равным 0,01% от всего азота в лекарственной формеTable 2 A solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon content of 13 C equal to 0.5% of all carbon in the dosage form and a nitrogen isotope content of 15 N, equal to 0.01% of all nitrogen in the dosage form
Таблица 3Table 3
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 25% от всего углерода в лекарственной формеA solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and a carbon content of 13 C equal to 25% of all carbon in the dosage form
Таблица 4 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 25% от всего углерода в лекарственной форме, и содержанием изотопов азота 15Ы, равным 1% от всего азота в лекарственной формеTable 4 A solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and a carbon content of 13 C equal to 25% of all carbon in the dosage form and a nitrogen content of 15 N equal to 1 % of total nitrogen in dosage form
- 14 020042- 14 020042
Таблица 5 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 35% от всего углерода в лекарственной формеTable 5 A solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and a carbon content of 13 C equal to 35% of all carbon in the dosage form
Таблица 6 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 35% от всего углерода в лекарственной форме, и содержанием изотопов азота 15Ν, равным 2,3% от всего азота в лекарственной формеTable 6 Solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon content of 13 C equal to 35% of all carbon in the dosage form and a nitrogen isotope content of 15 Ν equal to 2 , 3% of all nitrogen in dosage form
Таблица 7 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в лекарственной формеTable 7 A solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and a carbon content of 13 C equal to 75% of all carbon in the dosage form
Таблица 8 Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в лекарственной форме, и содержанием изотопов азота 15Ν, равным 13,9% от всего азота в лекарственной формеTable 8 Solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon content of 13 C equal to 75% of all carbon in the dosage form and a nitrogen isotope content of 15 Ν, equal to 13 9% of all nitrogen in dosage form
- 15 020042- 15 020042
Таблица 9 Результаты сравнения антиоксидантной активности таблетки мексидола с антиоксидантной активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15Ν (порядковые номера твердых лекарственных форм 33-48)Table 9 Comparison of the antioxidant activity of Mexidol tablets with the antioxidant activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and containing 13 C carbon isotopes and 15 азота nitrogen isotopes (serial numbers of solid dosage forms 33-48)
- 16 020042- 16 020042
Таблица 10Table 10
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола, доза*) 125 мг в 2 мл инъекционного раствораResults of testing the antihypoxic activity of Mexidol tablets, dose *) 125 mg in 2 ml of injection
*) Доза препарата на одну мышь.*) The dose of the drug per mouse.
**) Среднее время по испытуемым мышам в опыте.**) The average time for the tested mice in the experiment.
Таблица 11 Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13СTable 11 The results of testing the antihypoxic activity of Mexidol tablets with the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and 13 C carbon isotopes
Средняя продолжительность жизни, минAverage life, min
Таблица 12 Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15Ы Средняя продолжительность жизни, минTable 12 The results of checking the antihypoxic activity of Mexidol tablets with the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and containing 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes Average life, min
Таблица 13 Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13СTable 13 The results of testing the antihypoxic activity of Mexidol tablets with the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and 13 C carbon isotopes
Средняя продолжительность жизни, минAverage life, min
- 17 020042- 17 020042
Таблица 14Table 14
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15ΝResults of testing the antihypoxic activity of Mexidol tablets with the antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and containing 13 C carbon isotopes and 15 азота nitrogen isotopes
Средняя продолжительность жизни, минAverage life, min
Таблица 15 Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели ишемического инсульта) твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15Ν и нейропротекторного действия препарата мексидол Измерения в баллах, М±т, где т=0,1Table 15 Test results of the neuroprotective effect (on the model of ischemic stroke) of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C, nitrogen isotopes 15 Ν and the neuroprotective effect of the drug mexidol Measurements in points, M ± t, where t = 0.1
- 18 020042- 18 020042
Таблица 16 Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели геморрагического инсульта) твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15Ν и нейропротекторного действия препарата мексидол Количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 мин (количество выживших крыс)Table 16 The results of testing the neuroprotective effect (on the model of hemorrhagic stroke) of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C, nitrogen isotopes 15 Ν and the neuroprotective effect of the drug mexidol Number of rats not kept on a rotating rod for 2 min (number of surviving rats)
*) Количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 мин.*) The number of rats that did not stay on the rotating rod for 2 minutes
**) Количество выживших крыс к моменту контроля. На контроль предоставлялось 10 крыс.**) The number of surviving rats at the time of control. 10 rats were provided for control.
- 19 020042- 19 020042
Таблица 17Table 17
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15Ν, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шокомResults of testing the effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, 13 C isotopes, 15 азота nitrogen isotopes, and mexidol on amnesia in mice caused by electroconvulsive shock
Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 ч после амнезирующего воздействия, % (значения округлены до целого числа)The number of mice with amnesia of the conditioned passive avoidance reaction 24 hours after amnesic exposure,% (values rounded to the nearest whole number)
*) Количество мышей в каждом опыте - 15.*) The number of mice in each experiment is 15.
**) Мексидол, доза 62,5 мг (половина таблетки) на мышь.**) Mexidol, dose of 62.5 mg (half a tablet) per mouse.
- 20 020042- 20 020042
Таблица 18Table 18
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15Ν, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную скополаминомResults of checking the effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C, nitrogen isotopes 15 Ν, as well as mexidol on amnesia in mice caused by scopolamine
Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 ч после амнезирующего воздействия, % (значения округлены до целого числа)The number of mice with amnesia of the conditioned passive avoidance reaction 24 hours after amnesic exposure,% (values rounded to the nearest whole number)
**) Мексидол, доза 62,5 мг (половина таблетки) на мышь.**) Mexidol, dose of 62.5 mg (half a tablet) per mouse.
- 21 020042- 21 020042
Таблица 19Table 19
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15Ы, а также мексидола на выживаемость мышей на 7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий Количество мышей в каждом опыте - 30Results of checking the effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N, as well as mexidol on the survival of mice on the 7th day after bilateral ligation of the common carotid arteries The number of mice in each experiment is 30
- 22 020042- 22 020042
- 23 020042- 23 020042
ЛитератураLiterature
Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ.//Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - с. 153-158.Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. Guidelines for the study of the nootropic activity of pharmacological substances.// Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances./ Ed. Fisenko V.P. - M., 2000 .-- p. 153-158.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ./Под. ред. Батуева А.С. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.2. Buresh Y., Bureshova O., Houston P.D. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior: Per. from English / Under. ed. Batueva A.S. - M .: Higher. school., 1991 .-- 399 p.
3. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции.//Биофизика. - 1992. - т. 37, вып. 6. - с. 1041-1047.3. Vladimirov Yu.A., Sherstnev M.P., Azimbaev T.K. Assessment of antioxidant and antiradical activities of substances and biological objects using iron-initiated chemiluminescence. // Biophysics. - 1992.- vol. 37, no. 6. - p. 1041-1047.
4. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 21 с.4. Voronina T.A. Domestic drug of the new generation Mexidol: main effects, mechanism of action, application. - M., 2004 .-- 21 p.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.5. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebral ischemia. - M .: Medicine, 2001.
6. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240 с.6. Guidance on methods for monitoring the quality and safety of dietary supplements. - M .: Federal Center for Sanitary Inspection of the Ministry of Health of Russia, 2004, - 240 p.
7. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции.//Биофизика. - 1992. - т. 37, вып. 6. - с. 1041-1047.7. Vladimirov Yu.A., Sherstnev M.P., Azimbaev T.K. Assessment of antioxidant and antiradical activities of substances and biological objects using iron-initiated chemiluminescence. // Biophysics. - 1992.- vol. 37, no. 6. - p. 1041-1047.
8. В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, В.Н. Анисимов. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных. Успехи геронтологии, 1999 г., выпуск 3.8. V.Kh. Havinson, V.G. Morozov, V.N. Anisimov. The effect of epithalamin on free radical processes in humans and animals. Advances in Gerontology, 1999, Issue 3.
9. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под редакцией Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990.9. Guidelines for the experimental study of drugs proposed for clinical study as antihypoxic drugs. Edited by L.D. Lukyanova. - M., 1990.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У. Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005.10. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Edited by R.U. Khabrieva. - M.: Ministry of Health of the Russian Federation, 2005.
11. МеСга\\· С.Р., РакЬауап Ά.Ο., \Успбс1 О.Т. СегеЬга1 ίηΓαΓοΙίοη ίη (Нс МопдоНап дегЬб ехасегЬа1еб Ьу рЬепохуЬепгатте 1геа1теп1.//81гоке. - 1976 - νοί. 7, Νο. 5.- р. 485-488.11. MeSga \\ · S.R., Rakyauap Ά.Ο., \ Uspbs1 O.T. Széb1a1 ίηΓαΓοΙίοη ίη (Hs Mopdoапnap déb ehasegébéb ü répuhuepgatte 1gea1ep1 .// 81goke. - 1976 - νοί. 7, Part 5.
12. Ситт К., Вапб1е Е.Е., Оатгц Е., НаеГе1у ^.Е. ЕГГес1 оГ (Не ηονе1 сотроипб апЕгасе1ат (Во 135057) ироп 1трагеб 1еагп1пд апб тетогу т гобеп18.//Р8усЬорЬагтасо1. - 1982. - νο1. 78. - р. 104-111.12. Sitt K., Wapbee E.E., Oatgts E., NaeGe1u ^ .E. EGGes1 OG (Not ηονе1 sotroipb apEgase1at (Vo 135057) Europe 1tradeb 1eagnpd apb tetogu t gobep18. // P8usborgagtaso. - 1982. - νο1. 78. - p. 104-111.
13. Разделение изотопов. Физическая энциклопедия. Ы1р://б1с.асабет1с.ги/б1с.п8Г7епс_рйу81с8/1071/ИЗОТОПОВ13. Separation of isotopes. Physical Encyclopedia. Y1p: //b1.sasabet1s.gi/b1.sp8G7eps_ryu81s8/1071/ISOTOPOV
14. Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13С, азота 15Ν и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков.14. Nanotechnology and the inclusion of atoms of deuterium 2H, carbon 13C, nitrogen 15Ν and oxygen 180 in the molecules of amino acids and proteins.
Н11р://5^1т1|Ь.ш/о/о1ед_и_т/сбоси^пеп15^1пб9е111пд9о1едто81птойоки^пеп1уп^1по1еНпо1од11а1ик1|исНеп1е^11отоибе11еп)а2Н11£5Н1т1H11p: // 5 ^ 1t1 | b.h / o / o1ed_i_t / disbursement ^ pe15151pb9e111pd9o1to81ptoyoki ^ pe1up ^ 1po1eHp1od11a1ik1 |
15. Р.Ф. Ганиев, В.И. Кормилицын, Л.И. Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания. - М.: Научно-издательский центр Регулярная и хаотическая динамика, 2008. - 116 с.15. R.F. Ganiev, V.I. Kormilitsyn, L.I. Ukrainian. Wave technology for the preparation of alternative fuels and the efficiency of their combustion. - M .: Scientific and Publishing Center Regular and chaotic dynamics, 2008. - 116 p.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA201200274A EA020042B1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA201200274A EA020042B1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201200274A1 EA201200274A1 (en) | 2013-09-30 |
EA020042B1 true EA020042B1 (en) | 2014-08-29 |
Family
ID=49232806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201200274A EA020042B1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA020042B1 (en) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2309751C1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-11-10 | Татьяна Анатольевна Шепелева | Method for treating the disorders of mineral metabolism at arthritis, or osteochondrosis, or rickets, or arthrosis, or osteoporosis |
RU2385722C1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Pharmaceutical neuroprotective, antioxidant, antihypoxic, antiapoptotic and membrane protective composition and method of treatment |
RU2412188C2 (en) * | 2006-09-21 | 2011-02-20 | Раквалиа Фарма Инк. | Benzimidazole derivatives as selective acid pump inhibitors |
-
2012
- 2012-03-11 EA EA201200274A patent/EA020042B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2309751C1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-11-10 | Татьяна Анатольевна Шепелева | Method for treating the disorders of mineral metabolism at arthritis, or osteochondrosis, or rickets, or arthrosis, or osteoporosis |
RU2412188C2 (en) * | 2006-09-21 | 2011-02-20 | Раквалиа Фарма Инк. | Benzimidazole derivatives as selective acid pump inhibitors |
RU2385722C1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Pharmaceutical neuroprotective, antioxidant, antihypoxic, antiapoptotic and membrane protective composition and method of treatment |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201200274A1 (en) | 2013-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020033B1 (en) | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020042B1 (en) | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020041B1 (en) | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020040B1 (en) | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020058B1 (en) | Solid dosage form having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA022836B1 (en) | Pharmaceutical composition for injections having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and antiischaemic activity (embodiments) | |
EA020584B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020558B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA022860B1 (en) | Pharmaceutical composition for injections having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and antiischaemic activity (embodiments) | |
EA022859B1 (en) | Pharmaceutical composition for injections having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and antiischaemic activity (embodiments) | |
EA020559B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA023752B1 (en) | Pharmaceutical composition for injections having neuroprotective, antiamnaesic, antioxidant, antihypoxic, antiischaemic activity (embodiments) | |
EA020538B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020585B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020539B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020521B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA024401B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020560B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
EA020673B1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotective, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and anti-ischemic activity (variants) | |
WO2013137777A1 (en) | Pharmaceutical composition having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, neurometabolic and antiischaemic activity (alternatives) | |
WO2014171854A1 (en) | Antioxidant pharmaceutical composition (variants) | |
EA020401B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sodium, calcium, magnesium, iron, zinc and having a metabolic, anti-cataract, retina-protecting effect (variants) | |
EA020062B1 (en) | Solid dosage form having an anorectic effect (variants) | |
EA020063B1 (en) | Solid dosage form having an anorectic effect (variants) | |
EA020110B1 (en) | Solid dosage form having an anorectic effect (variants) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |