EA017641B1 - Применение ивабрадина в качестве диагностического средства в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии - Google Patents

Abstract

Применение ивабрадина или 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами и их гидратов в качестве диагностического средства в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.

Description

(57) Применение ивабрадина или 3-{3-[{ [(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами и их гидратов в качестве диагностического средства в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.

017641 Β1

Настоящее изобретение относится к применению ивабрадина или 3-{3-[{ [(78)-3,4диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (I)

а также его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами и гидратам упомянутых солей присоединения в качестве диагностического средства в методе коронарной ангиографии при помощи многослойной компьютерной томографии.

Ивабрадин, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, главным образом его гидрохлорид, и гидраты упомянутых солей присоединения имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства. Они прямо и выборочно уменьшают активность водителя ритма сердца, придавая им отрицательные хронотропные свойства (сокращение частоты сердечных сокращений), не затрагивая артериальное давление, что позволяет считать возможным их применение в лечении, предотвращении и улучшении прогноза различных сердечно-сосудистых болезней, связанных с миокардиальной ишемией, такой как бронхиальная астма и инфаркт миокарда, и при хронической сердечной недостаточности.

Получение и применение в терапиии ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, главным образом его гидрохлоридом, описано в описании к европейскому патенту ЕР 0534859.

Заявитель выявил, что ивабрадин и его соли присоединения, главным образом его гидрохлорид, имеют ценные свойства, разрешающие его применение в качестве диагностических средств в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.

Коронарная ангиография путем многослойной компьютерной томографии или М8СТ-СА (Многослойная Компьютерная Томография - коронарная ангиография), также называемая МЭСТ-СА (Многодетекторная Компьютерная Томография - коронарная ангиография), быстрая и неразрушающая методика, позволяющая исследовать коронарные артерии и обнаруживать отображением коронарную болезнь, особенно сужение (стеноз) или обтурацию коронарных артерий, а также оценить анатомию и проходимость сосудов и охарактеризовать атеросклеротические бляшки на уровне ткани. Этот метод позволяет избежать необходимости применения обычной техники ангиографии при помощи кардиальной катетеризации, которой вследствие ее агрессивной природы присущи риски.

В методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии больному вводят йодированную контрастную среду, для того чтобы сделать непроницаемым просвет потока коронарных артерий. Получение изображений потом осуществляют путем облучения рентгеновским излучением, применяя многорядный (т. е. многодатчиковый) сканер.

Коронарные артерии представляют собой извилистые, быстродвигающиеся сосуды маленького диаметра и вследствие этого трудно сделать их изображение. Следовательно, требуется высокое пространственное, а также временное разрешение для того, чтобы правильно их проанализировать. Разрешение лучше, когда выше колическтво рядов.

Многорядный сканер в основном имеет от 4 до 64 детекторов. Наиболее новые сканеры обеспечены 64 детекторами и иногда двойным рентгеновским источником, который увеличивает временную разрешающую способность техники.

С другой стороны, вследствие артефактов движения качество изображения нарушается высокой частотой сердечных сокращений.

Заявитель обнаружил, что ивабрадин способен понижать частоту сердечных сокращений в качестве вводной части для процедуры. Это свойство позволяет полагать, что возможно применение ивабрадина у больных, имеющих высокую частоту сердечных сокращения и подвергающихся коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии, чтобы улучшить качество полученных изображений. К тому же, можно предположить, что возможно уменьшение облучения в результате снижения частоты сердечных сокращений.

Настоящее изобретение соответственно относится к применению ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами и гидратов упомянутых солей в получении композиций для применения в качестве диагностических средств в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.

Композиции находятся в форме, подходящей для перорального введения или внутривенным путем, предпочтительно внутривенным путем.

Пригодная дозировка изменяется в соответствии с частотой сердечных сокращений в состоянии покоя обследуемого человека и находится в диапазоне от 2 до 20 мг на введение.

Введение внутривенным путем осуществляется в болюсе или перфузией.

- 1 017641

Болюс, как понимают, означает быстрое введение, которое длится предпочтительно менее чем 30 с.

Композиции, подходящие для введения внутривенным путем, могут быть в форме инъецируемого раствора или лиофилизата, который растворяют в растворителе перед введением.

Инъецируемым раствором предпочтительно является солевой раствор.

Концентрация ивабрадина в пересчете на инъецируемый раствор предпочтительно составляет от 1 до 5 мг/мл.

Процент активного компонента формулы (I) в инъецируемом растворе предпочтительно составляет от 0,1 до 0,5 мас.%.

Процент активного компонента формулы (I) в лиофилизате предпочтительно составляет от 10 до 50 мас.%.

В дополнение к ивабрадину, одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или одному из гидратов одной из упомянутых солей присоединения композиции, подходящие для перорального введения, содержат один или несколько инертных наполнителей или носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, распадающиеся вещества, абсорбенты, красители, подсластители.

Путем примера, не ограничивающего изобретение, могут быть упомянуты в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннитол, сорбитол, целлюлоза, глицерин;

в качестве смазывающих веществ: оксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль;

в качестве связующих веществ: силикат алюминия, силикат магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливинилпирролидон (РУР);

в качестве распадающихся веществ: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.

Процент активного компонента формулы (I) в композиции для введения пероральным путем предпочтительно составляет от 3 до 50 мас.%.

Пример 1. Клиническое исследование. Действие в.в. введения гидрохлорида ивабрадина на частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев.

Частота сердечных сокращений в покое (в позиции лежа) измерялась в Т0. Субъектам потом вводили в.в. болюс раствора гидрохлорида ивабрадина, содержащего 16 мг ивабрадиновой основы (обработанная группа, п=8) или плацебо (контрольная группа, п=2).

Частота сердечных сокращений в покое (в позиции лежа) снова измерялась в Т0 + 30 мин. Результаты.

У субъектов, которых лечили ивабрадином, частота сердечных сокращений составляла на 16% ниже, чем частота сердечных сокращений в контрольной группе.

Пример 2. Клиническое исследование, действие в.в. введения гидрохлорида ивабрадина на частоту сердечных сокращений у больных, подвергающихся коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.

Больные, выбранные для этого исследования, имели частоту сердечных сокращений в покое, равную или выше чем 70 увм.

Частота сердечных сокращений в покое больного измерялась в Т0.

Больным, чья частота сердечных сокращений составляла от 70 до 79 увм, давали в.в. болюс раствора гидрохлорида ивабрадина, содержащего 10 мг ивабрадиновой основы (обработанная группа) или плацебо (контрольная группа).

Больным, чья частота сердечных сокращений равна или выше чем 80 увм, давали в.в. болюс раствора гидрохлорида ивабрадина, содержащего 15 мг ивабрадиновой основы (обработанная группа) или плацебо (контрольная группа).

Частота сердечных сокращений в покое измерялась постоянно после болюсной инъекции.

Как только частота сердечных сокращений становиться меньше чем 65 увм, на больном осуществляется коронарная ангиография.

Больного инъецировали контрастной средой. Потом осуществляли получение изображений при помощи рентгеновского излучения, применяя многорядный сканер, имеющий по крайней мере 64 детектора.

Пример 3. Инъецируемый раствор, содержащий 10 мг/5 мл.

Формула для получения 1000 ампул, из которых каждая содержит 10 мг ивабрадиновой основы: гидрохлорид ивабрадина 10,78 г; хлорид натрия 45 г; вода для инъекций 5 л.

Компоненты смешивают вместе и получившийся раствор распределяют в 1000 ампул, каждая из которых имеет вместимость 10 мл.

Пример 4. Инъецируемый раствор, содержащий 15 мг/7,5 мл.

Формула для получения 1000 ампул, из которых каждая содержит 15 мг ивабрадиновой основы: гидрохлорид ивабрадина 16,17 г; хлорид натрия 67,5 г; вода для инъекций 7,5 л.

Компоненты смешивают вместе и получившийся раствор распределяют в 1000 ампул, каждая из которых имеет вместимость 10 мл.

Пример 5. Лиофилизат для введения внутривенным путем.

- 2 017641

Компоненты примера 2 смешивают вместе и получившийся раствор распределяют в 1000 ампул, каждая из которых имеет вместимость 10 мл, который потом лиофилизируют.

Пример 6. Композиция для введения пероральным путем.

Формула для получения 1000 таблеток, содержащая каждая 5 мг ивабрадиновой основы: гидрохлорид ивабрадина 5,39 г; маисовый крахмал 20 г; безводный коллоидный оксид кремния 0,2 г; маннитол 63,91 г; повидон(РУР) 10 г; стеарат магния 0,5 г.

Claims (4)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение ивабрадина (3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она), его солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или гидратов упомянутых солей в производстве композиции для применения в качестве диагностического средства в методе коронарной ангиографии путем многослойной компьютерной томографии.
2. 2. Применение по п.1, где композиция является подходящей для введения внутривенным путем.
3. 3. Применение по п.2, где композиция представлена в форме инъецируемого раствора.
4. 4. Применение по п.1, где композиция является подходящей для введения пероральным путем.