EA017121B1 - Process for the preparation of a potassium salt of penicillin g - Google Patents
Process for the preparation of a potassium salt of penicillin g Download PDFInfo
- Publication number
- EA017121B1 EA017121B1 EA200801491A EA200801491A EA017121B1 EA 017121 B1 EA017121 B1 EA 017121B1 EA 200801491 A EA200801491 A EA 200801491A EA 200801491 A EA200801491 A EA 200801491A EA 017121 B1 EA017121 B1 EA 017121B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- penicillin
- potassium salt
- potassium
- suspension
- butyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к способу получения калиевой соли пенициллина О (Реп О К) в кристаллической форме.This invention relates to a method for producing potassium salt of penicillin O (Rep O K) in crystalline form.
Сведения о предшествующем уровне техникиBackground of the Related Art
Пенициллины обычно получают из ферментационного способа (процесса) с использованием микробных штаммов, способных продуцировать пенициллин, в присутствии подходящего предшественника боковой цепи. Например, пенициллин О продуцируется селекционированными штаммами РешсШшш сйтукодепиш в присутствии фенилуксусной кислоты в качестве предшественника боковой цепи. После ферментации пенициллин выделяют из ферментационной жидкой среды (бульона) в соответствии с известными способами, зависящими от типа пенициллина (И8 2599401).Penicillins are usually obtained from a fermentation method (process) using microbial strains capable of producing penicillin in the presence of a suitable side chain precursor. For example, penicillin O is produced by breeding strains of Essential Syndrome in the presence of phenylacetic acid as a side chain precursor. After fermentation, penicillin is isolated from the fermentation liquid medium (broth) in accordance with known methods depending on the type of penicillin (I8 2599401).
В типичном способе выделения пенициллина О известного уровня техники (Вю1есЬпо1. Вюепд. (2002) 78, 785) полученный ферментационный бульон фильтруют и фильтровальный осадок промывают, после чего пенициллин О, присутствующий в собранном фильтрате, экстрагируют в органический растворитель, такой как н-бутилацетат или метилизобутилкетон, после подкисления этого фильтрата. Затем полученный таким образом экстракт может быть обесцвечен при помощи активированного угля, и пенициллин О обратно экстрагируют в воду после нейтрализации водным раствором соли калия, такой как ацетат калия. Этот раствор смешивают с достаточным количеством второго растворителя, например н-бутанола, после чего содержание воды уменьшают выпариванием азеотропа н-бутанол-вода, после чего образованные кристаллы пенициллина О К выделяют фильтрованием и последующим промыванием и сушкой. Недостатком этого способа известного уровня техники является то, что во время выпаривания азеотропа н-бутанол-вода происходят существенные потери Реп О К вследствие деградации Реп О К, приводящие к существенно уменьшенному выходу Реп О К (например, <92%).In a typical prior art method of isolating penicillin O (B1bb1, Vuepd. (2002) 78, 785), the resulting fermentation broth is filtered and the filter cake washed, after which the penicillin O present in the collected filtrate is extracted into an organic solvent such as n-butyl acetate or methyl isobutyl ketone, after acidification of this filtrate. Then, the extract thus obtained can be decolorized with activated carbon, and penicillin O is back extracted into water after being neutralized with an aqueous solution of potassium salt such as potassium acetate. This solution is mixed with a sufficient amount of a second solvent, for example n-butanol, after which the water content is reduced by evaporation of the n-butanol-water azeotrope, after which the formed crystals of penicillin O K are isolated by filtration and subsequent washing and drying. A disadvantage of this prior art method is that during the evaporation of the n-butanol-water azeotrope, substantial losses of O O K occur due to degradation of O O K, resulting in a significantly reduced yield of O O K (for example, <92%).
В другом способе известного уровня техники (XVО 98/48039) кристаллический Реп О К получают непосредственно из описанного выше экстракта добавлением ацетата калия или других подходящих источников калия с последующим выпариванием азеотропа, после чего кристаллы Реп О К, которые образуются, фильтруют, суспендируют в н-бутаноле, фильтруют и сушат. Недостатком этого способа выделения известного уровня техники является то, что после выделения конечного продукта (Реп О К) маточный раствор содержит как н-бутанол, так и н-бутилацетат. Оба растворителя должны быть регенерированы; однако, поскольку н-бутанол и н-бутилацетат трудно разделить, эта стадия регенерирования растворителей требует дорогостоящего оборудования. Кроме того, в этом способе, в котором кристаллы Реп О К получают кристаллизацией в н-бутилацетате с последующим суспендированием кристаллов Реп О К в н-бутаноле, требуются две стадии выделения кристаллов Реп О К вместо одной стадии.In another prior art method (XVO 98/48039), crystalline Rep O K is obtained directly from the extract described above by adding potassium acetate or other suitable potassium sources, followed by evaporation of the azeotrope, after which the Rep O K crystals that form are filtered, suspended in n -butanol, filtered and dried. A disadvantage of this prior art isolation method is that after isolation of the final product (Rep O K), the mother liquor contains both n-butanol and n-butyl acetate. Both solvents must be regenerated; however, since n-butanol and n-butyl acetate are difficult to separate, this solvent recovery step requires expensive equipment. In addition, in this method, in which Rep O K crystals are obtained by crystallization in n-butyl acetate, followed by suspension of Rep O K crystals in n-butanol, two stages of isolation of Rep O K crystals are required instead of one stage.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Целью данного изобретения является обеспечение упрощенного и, следовательно, экономически более заманчивого способа получения калиевой соли пенициллина О в кристаллической форме с достаточно высоким и предпочтительно улучшенным выходом и хорошим, предпочтительно улучшенным качеством.The aim of the present invention is to provide a simplified and, therefore, economically more attractive method for producing the potassium salt of penicillin O in crystalline form with a sufficiently high and preferably improved yield and good, preferably improved quality.
Выход определяется в данном контексте как процентный выход пенициллина в виде калиевой соли пенициллина О в кристаллической форме относительно пенициллина, присутствующего в экстракте. Достаточно высокий определяется здесь как равный предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 92%, более предпочтительно по меньшей мере 94%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 96%, более предпочтительно по меньшей мере 97%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 98%.The yield is defined in this context as the percentage yield of penicillin in the form of the potassium salt of penicillin O in crystalline form relative to the penicillin present in the extract. Sufficiently high is defined here as equal to preferably at least 90%, more preferably at least 92%, more preferably at least 94%, more preferably at least 95%, more preferably at least 96%, more preferably at least 97%, most preferably at least 98%.
Термин хорошее качество обозначает здесь, что конечная калиевая соль пенициллина О в кристаллической форме содержит очень мало примесей или не содержит примесей, например менее 5% (мас./мас.), более предпочтительно менее 4%, более предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 2%, более предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,25%, даже более предпочтительно менее 0,1%. Примесями могут быть, например, 6-аминопенициллановая кислота (6-АРА), фенилуксусная кислота (РА), парагидроксипенициллин О, пеницилллиновая кислота пенициллина О, пеницилловые кислоты пенициллина О и пенилловые кислоты пенициллина О.The term good quality here means that the final potassium salt of penicillin O in crystalline form contains very few or no impurities, for example less than 5% (w / w), more preferably less than 4%, more preferably less than 3%, more preferably less than 2%, more preferably less than 1%, more preferably less than 0.5%, more preferably less than 0.25%, even more preferably less than 0.1%. The impurities can be, for example, 6-aminopenicillanic acid (6-ARA), phenylacetic acid (PA), parahydroxyphenicillin O, penicillic acid penicillin O, penicillic acids penicillin O and penicillic acids penicillin O.
В одном аспекте это изобретение обеспечивает способ получения калиевой соли пенициллина О в кристаллической форме из суспензии, содержащей калиевую соль пенициллина О, органический растворитель и спирт, выбранный из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спирта. Неожиданно было обнаружено, что выход калиевой соли пенициллина О в кристаллической форме в способе по данному изобретению был достаточно высоким, по приведенному здесь ранее определению, и таким же высоким или даже более высоким, чем в способах, известных в данной области, тогда как одновременно качество полученных кристаллов было хорошим, по приведенному здесь ранее определению. Другим преимуществом способа данного изобретения является то, что требуется только одна стадия выделения кристаллов, что способствует не только достаточно высоким выходам, но также существенному экономическому преимуществу.In one aspect, this invention provides a method for producing a penicillin O potassium salt in crystalline form from a suspension containing penicillin O potassium salt, an organic solvent and an alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohol. It was unexpectedly discovered that the yield of penicillin O potassium salt in crystalline form in the method of this invention was sufficiently high, as previously defined, and as high or even higher than in methods known in the art, while at the same time quality The crystals obtained were good, as previously defined. Another advantage of the method of the present invention is that it requires only one stage of the selection of crystals, which contributes not only to sufficiently high yields, but also a significant economic advantage.
Органическим растворителем в способе в соответствии с данным изобретением может быть любой органический растворитель, известный квалифицированному в данной области специалисту. ПримерамиThe organic solvent in the process of this invention may be any organic solvent known to one skilled in the art. Examples
- 1 017121 таких подходящих органических растворителей являются амилацетат, н-бутилацетат, этилацетат, метилизобутилкетон, циклогексанон, изобутанол или н-бутанол. Предпочтительно этим органическим растворителем является н-бутилацетат.- 1 017121 of such suitable organic solvents are amyl acetate, n-butyl acetate, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, isobutanol or n-butanol. Preferably, this organic solvent is n-butyl acetate.
Спирт в способе по данному изобретению выбран из группы, состоящей из С3-, С2-и С3-спиртов, и является предпочтительно метанолом, этанолом, н-пропанолом или изопропанолом. Наиболее предпочтительно этим спиртом является метанол.The alcohol in the method of this invention is selected from the group consisting of C 3 -, C 2 and C 3 alcohols, and is preferably methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol. Most preferably, this alcohol is methanol.
Пенициллин в способе получения калиевой соли пенициллина С в кристаллической форме в соответствии с данным изобретением может быть получен с использованием любого подходящего способа получения, известного в данной области. Например, пенициллин С может быть получен ферментацией продуцирующего пенициллин С микроорганизма, например штамма РешеШшш ейгукодеиит, предпочтительно в присутствии фенилуксусной кислоты в качестве предшественника боковой цепи в соответствии со способами, известными в данной области. Биомасса может быть отделена от ферментационного бульона с использованием подходящей технологии, например центрифугирования или фильтрования, с получением, таким образом, содержащей пенициллин ферментационной жидкости. Предпочтительно для отделения биомассы от бульона используют стадию фильтрования. Оставшиеся твердые вещества могут быть, необязательно, промыты.Penicillin in the method for producing the potassium salt of penicillin C in crystalline form in accordance with this invention can be obtained using any suitable preparation method known in the art. For example, penicillin C can be obtained by fermentation of a penicillin C producing microorganism, for example, a strain of Decidus neuronucodeitis, preferably in the presence of phenylacetic acid as a side chain precursor according to methods known in the art. The biomass can be separated from the fermentation broth using suitable technology, such as centrifugation or filtration, to thereby produce penicillin-containing fermentation fluid. Preferably, a filtration step is used to separate the biomass from the broth. The remaining solids may optionally be washed.
Ферментационный бульон или ферментационную жидкость подкисляют до рН в диапазоне 2-4, предпочтительно в диапазоне 2,5-3, добавлением по меньшей мере одной кислоты, такой как серная кислота, хлористо-водородная кислота или азотная кислота или любая их комбинация. Затем пенициллин отделяют от подкисленной водной фазы экстракцией в органический растворитель. Может быть использован любой подходящий органический растворитель, например амилацетат, н-бутилацетат, этилацетат, метилизобутилкетон, циклогексанон, изобутанол или н-бутанол. Предпочтительно этим органическим растворителем является н-бутилацетат. Добавление подходящего деэмульгатора может значительно улучшать экстракт.The fermentation broth or fermentation liquid is acidified to a pH in the range of 2-4, preferably in the range of 2.5-3, by adding at least one acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or nitric acid, or any combination thereof. Penicillin is then separated from the acidified aqueous phase by extraction into an organic solvent. Any suitable organic solvent may be used, for example amyl acetate, n-butyl acetate, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, isobutanol or n-butanol. Preferably, this organic solvent is n-butyl acetate. Adding a suitable demulsifier can significantly improve the extract.
Экстракт определяется здесь как органический растворитель, в который был экстрагирован пенициллин С. Экстракт, содержащий пенициллин, может быть необязательно обработан активированным углем для удаления примесей в соответствии со способами, известными в данной области.An extract is defined herein as an organic solvent into which penicillin C has been extracted. An extract containing penicillin may optionally be treated with activated carbon to remove impurities in accordance with methods known in the art.
В одном варианте осуществления этого изобретения экстракт, содержащий пенициллин С, по приведенному здесь ранее определению, необязательно обработанный активированным углем, может быть затем смешан с подходящим источником калия для превращения пенициллина С в соответствующую калиевую соль пенициллина с получением посредством этого смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль этого пенициллина.In one embodiment of this invention, an extract containing penicillin C, as previously defined herein, optionally treated with activated carbon, can then be mixed with a suitable potassium source to convert penicillin C to the corresponding penicillin potassium salt to thereby produce a mixture containing an organic solvent and potassium salt of this penicillin.
Количество подходящего источника калия, смешанного с экстрактом, содержащим пенициллин С, является таким, что предпочтительно 0,4-3 мол.экв. калия добавляют относительно пенициллина. Предпочтительно добавляют 0,6-2 мол.экв., более предпочтительно 0,7-1,6 мол.экв., более предпочтительно 0,8-1,4 мол.экв., более предпочтительно 0,9-1,2 мол.экв. калия относительно пенициллина. Наиболее предпочтительно добавляют 1 мол. экв. калия относительно пенициллина. Подходящим источником калия является любая калиевая соль предпочтительно слабой кислоты. Примерами таких подходящих источников калия являются ацетат калия или карбонат калия. Источник калия может быть использован в твердой форме или может быть сначала растворен в воде с образованием водного раствора этого источника калия. Подходящая концентрация источника калия в водном растворе равна, например, 10-60% (мас./об.), например, 15-55% (мас./об.), например, 20-50 (мас./об.).The amount of a suitable source of potassium mixed with an extract containing penicillin C is such that preferably 0.4-3 mol eq. potassium is added relative to penicillin. Preferably, 0.6-2 molar equivalents, more preferably 0.7-1.6 molar equivalents, more preferably 0.8-1.4 molar equivalents, more preferably 0.9-1.2 molar are added. .eq. potassium relative to penicillin. Most preferably, 1 mol. eq. potassium relative to penicillin. A suitable source of potassium is any potassium salt, preferably a weak acid. Examples of such suitable potassium sources are potassium acetate or potassium carbonate. The potassium source may be used in solid form or may be first dissolved in water to form an aqueous solution of this potassium source. A suitable concentration of the potassium source in the aqueous solution is, for example, 10-60% (w / v), for example 15-55% (w / v), for example 20-50 (w / v).
Затем часть воды или часть азеотропа, содержащего воду и органический растворитель, например, азеотропа воды и н-бутилацетата, может быть удалена из смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль пенициллинаа С ил. Вода, которая присутствует в этой смеси, может происходить из ферментационного бульона или из органического растворителя или могла быть введена с водным раствором источника калия. Предпочтительно содержание воды смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль пенициллина С, после удаления части этой воды или этого азеотропа равно <10% (об./об.), более предпочтительно <5% (об./об.), более предпочтительно <2,5% (об./об.), более предпочтительно <1% (об./об.), еще более предпочтительно <0,5% (об./об.) и наиболее предпочтительно <0,2% (об./об.)Then, part of the water or part of the azeotrope containing water and an organic solvent, for example, an azeotrope of water and n-butyl acetate, can be removed from a mixture containing an organic solvent and potassium salt of penicillin-C il. The water that is present in this mixture may come from a fermentation broth or from an organic solvent, or may be introduced with an aqueous solution of a potassium source. Preferably, the water content of the mixture containing the organic solvent and the penicillin C potassium salt after removal of part of this water or this azeotrope is <10% (v / v), more preferably <5% (v / v), more preferably < 2.5% (v / v), more preferably <1% (v / v), even more preferably <0.5% (v / v) and most preferably <0.2% (v / v) ./about.)
После выпаривания части воды или азеотропа вода/органический растворитель, как описано выше, к смеси добавляют спирт, выбранный из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов, с получением суспензии, содержащей калиевую соль пенициллина С, органический растворитель и спирт. Спиртом может быть метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол. Предпочтительно этим спиртом является метанол.After evaporating a portion of the water or the water / organic solvent azeotrope, as described above, an alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols is added to the mixture to obtain a suspension containing the penicillin C potassium salt, organic solvent and alcohol. The alcohol may be methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol. Preferably, this alcohol is methanol.
Предпочтительно спирт, выбранный из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов, является сухим. В данном контексте сухой означает, что спирт содержит менее 10% (об./об.) воды, более предпочтительно менее 5% (об./об.) воды, еще более предпочтительно менее 2% (об./об.) воды. Наиболее предпочтительно сухой спирт содержит 0% (об./об.) воды.Preferably, the alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols is dry. In this context, dry means that the alcohol contains less than 10% (v / v) water, more preferably less than 5% (v / v) water, even more preferably less than 2% (v / v) water. Most preferably, dry alcohol contains 0% (v / v) water.
Суспензия, содержащая калиевую соль пенициллина С, органический растворитель и спирт, может перемешиваться в течение некоторого периода времени после приведения компонентов в контакт друг с другом. Предпочтительно суспензию перемешивают в течение периода времени от 5 мин до 24 ч, предThe suspension containing the penicillin C potassium salt, organic solvent and alcohol can be mixed for a period of time after bringing the components into contact with each other. Preferably, the suspension is stirred for a period of from 5 minutes to 24 hours, before
- 2 017121 почтительно от 10 мин до 12 ч, более предпочтительно от 20 мин до 8 ч, более предпочтительно от 30 мин до 6 ч, более предпочтительно от 45 мин до 3 ч. Предпочтительно суспензию перемешивают, пока не образуются белые кристаллы калиевой соли пенициллина С. Более предпочтительно суспензию перемешивают, пока не образуются белые кристаллы калиевой соли пенициллина С, без комков. Суспензия может перемешиваться при любой подходящей температуре, предпочтительно при 0-40°С, более предпочтительно 5-30°С, наиболее предпочтительно 10-25°С.- 2 017121 respectfully from 10 minutes to 12 hours, more preferably from 20 minutes to 8 hours, more preferably from 30 minutes to 6 hours, more preferably from 45 minutes to 3 hours. Preferably, the suspension is stirred until white crystals of penicillin potassium salt are formed C. More preferably, the suspension is stirred until white crystals of penicillin C potassium salt are formed, without lumps. The suspension can be mixed at any suitable temperature, preferably at 0-40 ° C, more preferably 5-30 ° C, most preferably 10-25 ° C.
В суспензии способа по данному изобретению отношение объема спирта к объему смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль пенициллина С, может быть любым подходящим соотношением. Предпочтительно это соотношение равно 1:20-1:3, предпочтительно 1:15-1:4, предпочтительно 1:10-1:6.In a suspension of the method of this invention, the ratio of the volume of alcohol to the volume of the mixture containing the organic solvent and the penicillin C potassium salt may be any suitable ratio. Preferably, this ratio is 1: 20-1: 3, preferably 1: 15-1: 4, preferably 1: 10-1: 6.
Во время способа данного изобретения калиевая соль пенициллина С ил, может кристаллизоваться частично или полностью. Например, калиевая соль пенициллина С ил может начать кристаллизоваться после добавления подходящего источника калия к экстракту, содержащему пенициллин, и/или во время выпаривания части воды или части азеотропа вода/органический растворитель из смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль пенициллина С. Калиевая соль пенициллина С может также кристаллизоваться дополнительно или перекристаллизовываться при приведении в контакт смеси, содержащей органический растворитель и калиевую соль пенициллина С, со спиртом, выбранным из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов, и/или во время перемешивания суспензии, содержащей калиевую соль пенициллина С, органический растворитель и спирт.During the method of this invention, the potassium salt of penicillin C il may partially or completely crystallize. For example, the potassium salt of penicillin C il may begin to crystallize after adding a suitable potassium source to the extract containing penicillin and / or during the evaporation of part of the water or part of the water / organic azeotrope from a mixture containing an organic solvent and penicillin C potassium salt. Potassium salt penicillin C can also crystallize additionally or recrystallize by bringing into contact a mixture containing an organic solvent and potassium salt of penicillin C with alcohol, select data from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols, and / or while stirring a suspension containing the potassium salt of penicillin C, an organic solvent and alcohol.
В другом варианте осуществления кристаллы калиевой соли пенициллина С, полученные после добавления подходящего источника калия к экстракту, содержащему пенициллин С, полученному и определенному, как описано здесь ранее, и выпаривания азеотропа, содержащего органический растворитель и воду, собирают, например, фильтрованием. Кристаллы, полученные таким образом, ресуспендируют в смеси, содержащей органический растворитель, как описано здесь ранее, и спирт, выбранный из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов, при тех же самых условиях (например, при том же самом отношении спирт/органический растворитель, при том же времени и той же температуре), которые описаны в предыдущем варианте осуществления.In another embodiment, penicillin C potassium salt crystals obtained by adding a suitable potassium source to an extract containing penicillin C obtained and determined as described herein before and evaporating the azeotrope containing an organic solvent and water are collected, for example, by filtration. The crystals thus obtained are resuspended in a mixture containing an organic solvent, as described hereinbefore, and an alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols under the same conditions (for example, under the same alcohol / organic solvent ratio, at the same time and same temperature) as described in the previous embodiment.
Калиевая соль пенициллина С в кристаллической форме может быть выделена из этой суспензии в любом варианте осуществления данного изобретения, любым подходящим способом, известным в данной области, например центрифугированием или фильтрованием. Затем может быть получен влажный фильтровальный осадок калиевой соли пенициллина в кристаллической форме. Этот влажный осадок необязательно промывают органическим растворителем или смесью органического растворителя и спирта, выбранного из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов. При использовании стадии промывания органический растворитель является предпочтительно тем же самым, что и растворитель, используемый в экстракте, и спирт, выбранный из группы, состоящей из С1-, С2- и С3-спиртов, является предпочтительно тем же самым, что и в суспензии. Влажный осадок калиевой соли пенициллина С в кристаллической форме может быть высушен любым подходящим способом, известным в данной области. В этом варианте осуществления этого изобретения пенициллином является предпочтительно пенициллин С.Penicillin C potassium salt in crystalline form can be isolated from this suspension in any embodiment of the invention by any suitable method known in the art, for example by centrifugation or filtration. Then, a wet filter cake of penicillin potassium salt in crystalline form can be obtained. This wet cake is optionally washed with an organic solvent or a mixture of an organic solvent and an alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols. When using the washing step, the organic solvent is preferably the same as the solvent used in the extract, and the alcohol selected from the group consisting of C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols is preferably the same as in suspension. The wet cake of penicillin C potassium salt in crystalline form can be dried by any suitable method known in the art. In this embodiment of the invention, penicillin is preferably penicillin C.
Влажный осадок, содержащий кристаллы калиевой соли пенициллина С, необязательно смешивают с водой с получением водного раствора калиевой соли пенициллина С. Затем этот водный раствор может быть сконцентрирован для удаления следов органического растворителя и/или спирта из группы, содержащей С1-, С2- и С3-спирты. Концентрирование включает в себя выпаривание воды, органического растворителя и/или спирта. Водный раствор калиевой соли пенициллина С может быть использован для ферментативного превращения в 6-аминопенициллановую кислоту (6-АРА) известными способами, описанными в данной области, например, как описано в Европейском патенте ЕР 0977883). Раствор, содержащий растворенную калиевую соль пенициллина С, может быть обработан подходящей пенициллинацилазой, например подходящей пенициллин С-ацилазой для деацилирования пенициллина. Было обнаружено, что организмами, продуцирующими подходящие пенициллинацилазы, являются, например, виды ЛссЮЬас1сг. Аеготоиак, А1са11деиек, Арйаиос1айшт, ВасШик кр., Серйа1окропит, ЕксйепсЫа, Е1ауоЬас1епит, К1иууега, Мусор1аиа, Рго1аттоЬас1ег, Ргоу1йеийа, Ркеийотоиак или ХаиШотоиак. В частности, было подтверждено, что ферменты полученные из Асе1оЬас1ег ра81еиг1оаиит, А1са11деиек Гаесайк, ВасШик теда1епит, ЕксйепсЫа сой, Ргоу1йеийа геИдеп и ХаиШотоиак сйш, которые были успешными в способе по данному изобретению. В литературе пенициллинацилазы называют также пенициллинамидазами. Пенициллинацилаза может быть использована в виде свободного фермента, но также и в любой иммобилизованной форме, например, как описано в ЕР 0222462 и XVО 97/04086. Ферментативное превращение Реи С К пенициллинацилазой приводит к образованию 6-аминопенициллановой кислоты (6АРА) и фенилуксусной кислоты.A wet cake containing crystals of penicillin C potassium salt is optionally mixed with water to obtain an aqueous solution of penicillin C potassium salt. Then this aqueous solution can be concentrated to remove traces of an organic solvent and / or alcohol from the group containing C 1 -, C 2 - and C 3 alcohols. Concentration involves the evaporation of water, an organic solvent and / or alcohol. An aqueous solution of the potassium salt of penicillin C can be used for enzymatic conversion to 6-aminopenicillanic acid (6-APA) by known methods described in this field, for example, as described in European patent EP 0977883). A solution containing the dissolved potassium salt of penicillin C can be treated with a suitable penicillin acylase, for example a suitable penicillin C-acylase to deacylate penicillin. It has been found that organisms producing suitable penicillin acylases are, for example, the species Lactobacillus cr. Aegotoiak, A1ca11deieek, Aryaios1aisht, VasShik kr., Seryaya kropit, Ekseypsy, Eauoobaspit, K1uyuega, Musor1aia, Prgoattoaci, Rkuyotoiak or Rkiyotoiak or. In particular, it was confirmed that the enzymes obtained from Acelobacillus papillonaceous, Alcaecideis Gaesike, Vaschik tedaepit, Exxepsoy soya, Prospectus geidep, and Chaiotochiaceae, which were successful in the method of the present invention. Penicillin acylases are also called penicillin amidases in the literature. Penicillin acylase can be used as a free enzyme, but also in any immobilized form, for example, as described in EP 0222462 and XVO 97/04086. Enzymatic conversion of Rei CK to penicillin acylase leads to the formation of 6-aminopenicillanic acid (6APA) and phenylacetic acid.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
Пример 1.Example 1
Сравнительный пример.Comparative example.
К 1000 мл обработанного активированным углем экстракта, содержащего приблизительно 100000 Оксфордских единиц пенициллина С на 1 мл (1 Оксфордская единица соответствует примерно 0,6 мкгTo 1000 ml of activated carbon-treated extract containing approximately 100,000 Oxford units of penicillin C per 1 ml (1 Oxford unit corresponds to approximately 0.6 μg
- 3 017121 пенициллина О) в н-бутилацетате, добавляли 30% (мас./мас.) раствор К2СО3 в воде таким образом, что эта смесь содержала приблизительно 1,0 мол.экв. калия относительно пенициллина О. Этот экстракт смешивали с 200 мл н-бутанола и полученную смесь нагревали в вакууме с использованием роторного пленочного испарителя (баня 50-60°С). Во время выпаривания н-бутанол добавляли порциями, так что общее количество н-бутанола было равно 200 мл. В целом выпаривали 250 мл смеси н-бутанола/вода и остаток охлаждали до комнатной температуры. Образованные кристаллы Реп О К отделяли фильтрованием, промывали н-бутанолом и сушили. Выход (по приведенному здесь определению) был равен 91%.- 3 017121 penicillin O) in n-butyl acetate, a 30% (w / w) solution of K 2 CO 3 in water was added so that this mixture contained approximately 1.0 mol eq. potassium relative to penicillin O. This extract was mixed with 200 ml of n-butanol and the resulting mixture was heated in vacuo using a rotary film evaporator (bath 50-60 ° C). During evaporation, n-butanol was added in portions, so that the total amount of n-butanol was 200 ml. A total of 250 ml of n-butanol / water was evaporated and the residue was cooled to room temperature. The formed Rep O K crystals were separated by filtration, washed with n-butanol and dried. The yield (as defined here) was 91%.
Пример 2.Example 2
Проводили серию экспериментов, в которых к 1000 мл обработанного активированным углем экстракта, содержащего приблизительно 100000 Оксфордских единиц пенициллина О на 1 мл (1 Оксфордская единица соответствует примерно 0,6 мкг пенициллина О) в н-бутилацетате, добавляли 50% (мас./мас.) раствор К2СО3 в воде таким образом, что эта смесь содержала приблизительно 1,0 мол.экв. калия относительно пенициллина О. Полученную смесь нагревали в вакууме с использованием роторного пленочного испарителя (баня 45-48°С), посредством чего выпаривали некоторое количество смеси (см. таблицу в отношении количества для каждого эксперимента). Затем к остатку добавляли метанол и смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Эту суспензию фильтровали, влажный фильтровальный осадок промывали 70 мл н-бутилацетата, после чего влажный осадок сушили.A series of experiments was conducted in which, to 1000 ml of activated carbon extract containing approximately 100,000 Oxford units of penicillin O per 1 ml (1 Oxford unit corresponds to approximately 0.6 μg of penicillin O) in n-butyl acetate, 50% (w / w) was added. .) a solution of K 2 CO 3 in water so that this mixture contained approximately 1.0 mol. potassium relative to penicillin O. The resulting mixture was heated in vacuo using a rotary film evaporator (bath 45-48 ° C), whereby a certain amount of the mixture was evaporated (see table for the amount for each experiment). Then methanol was added to the residue, and the mixture was stirred for 1 h at 25 ° C. This suspension was filtered, the wet filter cake was washed with 70 ml of n-butyl acetate, and then the wet cake was dried.
Кристаллизация Реп О К в н-бутилацетате + доб авление метанола к остаткуCrystallization of Rep O To in n-butyl acetate + addition of methanol to the residue
Выпаренный объем представляет собой общий объем выпаренной жидкости, а значение в скобках показывает объем водного слоя в дистилляте. Столбец содержания воды показывает содержание воды в остатке после выпаривания. Все эксперименты давали высокий выход белых кристаллов Реп О К (по приведенному выше определению) относительно содержания пенициллина в обработанном углем экстракте (=100%) и только ограниченные (небольшие) потери пенициллина в маточном растворе. Кристаллы из эксперимента 1 содержали 99,3% Реп О К (т.е. пенициллин хорошего качества).The evaporated volume is the total volume of the evaporated liquid, and the value in parentheses indicates the volume of the aqueous layer in the distillate. The water content column shows the water content of the residue after evaporation. All experiments yielded a high yield of white crystals of Rep O K (as defined above) with respect to the content of penicillin in the coal-treated extract (= 100%) and only limited (small) losses of penicillin in the mother liquor. The crystals from experiment 1 contained 99.3% Rep O K (i.e. good quality penicillin).
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05111630 | 2005-12-02 | ||
| EP06110094 | 2006-02-17 | ||
| PCT/EP2006/069146 WO2007063107A1 (en) | 2005-12-02 | 2006-11-30 | Process for the preparation of a potassium salt of penicillin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801491A1 EA200801491A1 (en) | 2008-10-30 |
| EA017121B1 true EA017121B1 (en) | 2012-10-30 |
Family
ID=37684994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801491A EA017121B1 (en) | 2005-12-02 | 2006-11-30 | Process for the preparation of a potassium salt of penicillin g |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1957502A1 (en) |
| BR (1) | BRPI0619157A2 (en) |
| EA (1) | EA017121B1 (en) |
| HK (1) | HK1126476A1 (en) |
| WO (1) | WO2007063107A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103159782B (en) * | 2011-12-08 | 2015-10-21 | 湖南中创化工股份有限公司 | The method of extracting penicillin and the extracting method of application and penicillin thereof from benzylpenicillin sodium solution |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599401A (en) * | 1947-08-15 | 1952-06-03 | Lilly Co Eli | Process of obtaining crystalline penicillin salts |
| EP0977883A1 (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-09 | Dsm N.V. | Improved process for the fermentative production of penicillin |
-
2006
- 2006-11-30 WO PCT/EP2006/069146 patent/WO2007063107A1/en active Application Filing
- 2006-11-30 EA EA200801491A patent/EA017121B1/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-30 EP EP06819870A patent/EP1957502A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-30 BR BRPI0619157-6A patent/BRPI0619157A2/en not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-27 HK HK09104818.3A patent/HK1126476A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599401A (en) * | 1947-08-15 | 1952-06-03 | Lilly Co Eli | Process of obtaining crystalline penicillin salts |
| EP0977883A1 (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-09 | Dsm N.V. | Improved process for the fermentative production of penicillin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Section Ch, Week 199131, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B05, AN 1991-225295, XP002368211 & HU 55788 A (BIOGAL GYOGYSZERGYAR, HUNG.), 28 June, 1991 (1991-06-28), abstract * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007063107A1 (en) | 2007-06-07 |
| EP1957502A1 (en) | 2008-08-20 |
| BRPI0619157A2 (en) | 2011-09-20 |
| HK1126476A1 (en) | 2009-09-04 |
| EA200801491A1 (en) | 2008-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9938547B2 (en) | Process for the preparation of 2,5-furandicarboxylic acid | |
| JP2010013458A (en) | Production method for potassium clavulanate | |
| FR2549836A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING SODIUM SALT OF CEFUROXIME | |
| US4639534A (en) | Isolation of pseudomonic acid | |
| FR2549837A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACETOXYETHYL ESTER OF CEFUROXIME | |
| JPH0641143A (en) | Production of clavulanic acid salt | |
| CA2598565C (en) | Purification of mupirocin | |
| RU2223323C2 (en) | Method for preparing 6-aminopenicillanic acid (6-apa) | |
| JP4275621B2 (en) | Method for producing ubiquinone-10-containing solution | |
| KR102006614B1 (en) | Process for preparing propionate product | |
| EA017121B1 (en) | Process for the preparation of a potassium salt of penicillin g | |
| EP0274728A1 (en) | Method for purifying tryptophan | |
| JPH11503408A (en) | How to recover cephalexin | |
| TW565612B (en) | Improved process for the fermentative production of cephalosporin | |
| CA2337072A1 (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| MX2008007066A (en) | Process for the preparation of a potassium salt of penicillin | |
| US5916762A (en) | Process for the recovery of ampicillin | |
| JP3719309B2 (en) | Manufacturing method of ribitol | |
| CN107129460A (en) | The process for separation and purification of L nipecotic acids in recombination bacillus coli tunning | |
| BE619532A (en) | ||
| BE552343A (en) | ||
| JPH04262791A (en) | Production of moranoline derivative | |
| MXPA01000439A (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| CH288083A (en) | Process for the preparation of crystallized penicillin potassium salt. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |