EA016297B1 - A process of sulfoxidation of biologically active compounds - Google Patents
A process of sulfoxidation of biologically active compounds Download PDFInfo
- Publication number
- EA016297B1 EA016297B1 EA201070021A EA201070021A EA016297B1 EA 016297 B1 EA016297 B1 EA 016297B1 EA 201070021 A EA201070021 A EA 201070021A EA 201070021 A EA201070021 A EA 201070021A EA 016297 B1 EA016297 B1 EA 016297B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- added
- base
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
- C07B45/04—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfonyl or sulfinyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Description
Данное изобретение относится к улучшенному способу получения сульфоксидов, и более конкретно изобретение предусматривает стереоселективное получение замещенных или незамещенных хиральных сульфинильных производных общей формулы (I) окислением оксазиридином в присутствии подходящего растворителя и основания.This invention relates to an improved method for producing sulfoxides, and more specifically, the invention provides for the stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives of the general formula (I) by oxidation with oxaziridine in the presence of a suitable solvent and base.
Βι=Η; И; & Вз=Н, СНз, -ОСН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, -О(СН2)зОСНз,Βι = Η; AND; & Bs = H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -O (CH2) CHCH,
И4=Н, СН3 и И5=Н, -ОСН3 -ОСНР2, И'8=ОН, ΝΙΡ ОИ'9, ХНИ'. и И'9=С1-4-алкил; А=СН, N.And 4 = H, CH 3 and AND 5 = H, -OCH 3 -OCHP 2 , And ' 8 = OH, И OI' 9 , HNI '. and And ' 9 = C 1-4 -alkyl; A = CH, N.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Сульфоксиды имеют асимметрический центр у атома серы и поэтому существуют в виде двух оптических изомеров, то есть энантиомеров. Желательно получать соединения с улучшенными фармакокинетическими и метаболическими свойствами, которые дадут улучшенный терапевтический показатель, такой как меньшую степень межиндивидуальных колебаний.Sulfoxides have an asymmetric center at the sulfur atom and therefore exist in the form of two optical isomers, i.e. enantiomers. It is desirable to obtain compounds with improved pharmacokinetic and metabolic properties, which will give an improved therapeutic index, such as a lesser degree of interindividual fluctuations.
Соединения общей формулы (I) обычно получают из соответствующих промежуточных сульфидов окислением простой тиоэфирной группы с использованием различных окислителей. Указанные предшествующие способы обычно сопровождаются образованием соответствующих производных сульфонов в качестве загрязняющих примесей. Более того, в конечном продукте в качестве загрязняющих примесей могут также присутствовать не прореагировавшие сульфиды. Весьма сходные физико-химические свойства сопровождающих загрязняющих примесей осложняют их отделение, тем самым делая продукт, представляющий интерес, склонным к загрязнениям.Compounds of the general formula (I) are usually prepared from the corresponding intermediate sulfides by oxidation of a simple thioether group using various oxidizing agents. These previous methods are usually accompanied by the formation of the corresponding derivatives of sulfones as contaminants. Moreover, unreacted sulfides may also be present in the final product as contaminants. The very similar physicochemical properties of the accompanying contaminants complicate their separation, thereby making the product of interest prone to contamination.
Примесь сульфона образуется во время конверсии сульфоксида, делая завершение окисления опасным. Примесь сульфона вызывается главным образом сверхокислением, которое, в свою очередь, связано с окислителями. Таким образом, окисление следует контролировать.An impurity of sulfone is formed during the conversion of sulfoxide, making the completion of oxidation dangerous. An impurity of sulfone is caused mainly by superoxidation, which, in turn, is associated with oxidizing agents. Therefore, oxidation should be controlled.
В патенте США 5929244 предложен способ получения эзомепразола путем использования (3'8,2В)(-)-№(фенилсульфонил)-(3,3-дихлоркамфорил)оксазиридина в присутствии триэтиламина в качестве основания и четыреххлористого углерода в качестве растворителя. Оптическая чистота составляет 94%, но полученный выход только 22%, что делает способ невозможным для коммерческого применения. Он также связан с использованием четыреххлористого углерода в качестве растворителя, что запрещено в промышленном масштабе.US Pat. No. 5,929,244 proposes a process for the preparation of esomeprazole by using (3'8.2B) (-) - No. (phenylsulfonyl) - (3,3-dichlorocamphoryl) oxaziridine in the presence of triethylamine as a base and carbon tetrachloride as a solvent. The optical purity is 94%, but the resulting yield is only 22%, which makes the method impossible for commercial use. It is also associated with the use of carbon tetrachloride as a solvent, which is prohibited on an industrial scale.
В патенте США 5948789 предложен энантиоселективный синтез единственного энантиомера 2-(2пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазола, так же как и других структурно родственных сульфоксидов. Процесс окисления ведут в присутствии основания, окислителя, хирального комплекса титана и растворителя. Однако указанный способ страдает основным недостатком: высоким содержанием примеси сульфона, образующегося в процессе. Более того, указанные способы обладают очевидными недостатками и они требуют (применения) изопропилата титана, который не может быть регенерирован и опасен для окружающей среды. Кроме того, реагент, использованный для хиральной индукции, представляет собой диэтилтартрат, который трудно регенерировать из-за эпимеризации и гидролиза во время обработки. Реагент, использованный для окисления, представляет собой гидропероксид кумола, который является взрывчатым и опасным, не говоря уже о его дороговизне.US Pat. No. 5,948,789 proposes enantioselective synthesis of the single enantiomer of 2- (2pyridinylmethylsulfinyl) -1H-benzimidazole, as well as other structurally related sulfoxides. The oxidation process is carried out in the presence of a base, an oxidizing agent, a chiral complex of titanium and a solvent. However, this method suffers from the main disadvantage: a high content of impurities of sulfone formed in the process. Moreover, these methods have obvious disadvantages and they require (use) titanium isopropylate, which cannot be regenerated and is harmful to the environment. In addition, the reagent used for chiral induction is diethyl tartrate, which is difficult to regenerate due to epimerization and hydrolysis during processing. The reagent used for oxidation is cumene hydroperoxide, which is explosive and dangerous, not to mention its high cost.
В патенте США 6919459 сделана мимолетная ссылка на использование Ν-сульфонилоксазиридинов для окисления сульфидов до сульфоксидов. Однако в указанном патенте не доказан и не предложен способ такого окисления Ν-сульфонилоксазиридинами.US patent 6919459 makes a fleeting reference to the use of использование-sulfonyloxy aziridines for the oxidation of sulfides to sulfoxides. However, this patent does not prove or propose a method for such oxidation by Ν-sulfonyloxyaziridines.
В 1оигиа1 οί 1йс Сйеш1са1 δοοίοίν. Реткш Тгаикасйоик 1, 1988, 1753-7 описан способ получения хиральных сульфоксидов с применением (+)-(3-оксокамфорсульфонил)оксазиридина. При этом наблюдали энантиомерный избыток максимум около 60%, что является ограничением для промышленных целей.In 1oyi1 οί 1ys Siyesh1sa1 δοοίοίν. Retks Tgaikasioik 1, 1988, 1753-7 describes a method for producing chiral sulfoxides using (+) - (3-oxocamphorsulfonyl) oxaziridine. An enantiomeric excess of a maximum of about 60% was observed, which is a limitation for industrial purposes.
В Сйеш1са1 Баеисек (1990), 45(12), 1689-94 предложен способ окисления сульфидов до сульфоксидов камфорлактон-сульфонилоксазиридином, 3-эндобромкамфорсульфонилоксазиридином и т.д. Предпочтительный растворитель представлял собой канцерогенный растворитель, подобный четыреххлористому углероду, поскольку он давал наибольший энантиомерный избыток (до 85%). Другое ограничение стандартной концентрации требует более высокого разбавления для предпочтительного растворителя,Bayesek (1990), 45 (12), 1689-94 proposed a method for the oxidation of sulfides to sulfoxides camphorlactone-sulfonyloxyaziridine, 3-endobromocamphorsulfonyloxyaziridine, etc. The preferred solvent was a carcinogenic solvent similar to carbon tetrachloride because it gave the greatest enantiomeric excess (up to 85%). Another limitation of the standard concentration requires a higher dilution for the preferred solvent,
- 1 016297 предложенного в единственном примере.- 1 016297 proposed in a single example.
Однако четыреххлористый углерод не используют в фармацевтической промышленности вследствие его канцерогенности и высокой токсичности. Указанный посредственный энантиомерный избыток возможен для субстратов, имеющих значительные различия с обеих сторон сульфидной группы. Для субстратов, таких как бензилфенилсульфид, энантиомерный избыток недопустимо беден (36%). Ограничение связано с использованием четыреххлористого углерода. Однако использование оксазиридина не показано для таких субстратов, как фенилбензилсульфид. Требуемое время для возможного взаимодействия может быть даже 160 ч. При меньшем времени взаимодействия энантиомерный избыток весьма беден, что ниже ограничений, применимых в промышленности.However, carbon tetrachloride is not used in the pharmaceutical industry due to its carcinogenicity and high toxicity. The indicated mediocre enantiomeric excess is possible for substrates having significant differences on both sides of the sulfide group. For substrates such as benzyl phenyl sulfide, the enantiomeric excess is unacceptably poor (36%). The limitation is related to the use of carbon tetrachloride. However, the use of oxaziridine is not indicated for substrates such as phenylbenzyl sulfide. The required time for a possible interaction can be even 160 hours. With a shorter reaction time, the enantiomeric excess is very poor, which is below the limits applicable in industry.
В 1оигиа1 о£ Огдашс Сйетщйу 1992, 57(26), 7274-7285 предложен способ получения [(8,8дигалогенокамфорил)сульфонил]оксазиридинов и способ окисления сульфидов до сульфоксидов с использованием дейтерированного хлороформа. Использование дейтерированных растворителей в промышленном масштабе недоступно дорогостояще. Таким образом, указанная ссылка предлагает использование в качестве растворителя четыреххлористого углерода, который промышленно недопустим, как указано ранее. Более того, энантиомерный избыток полученного желаемого изомера находится в интервале 1-75%, что очень мало для получения оптически чистого фармацевтического соединения. Попытка получения указанного энантиомерного избытка также требует для обычного растворителя точной и недоступной температуры взаимодействия -78°С.In Oygia Ogdash Sites 1992, 57 (26), 7274-7285, a method for producing [(8.8 dihalo camphoryl) sulfonyl] oxaziridines and a method for oxidizing sulfides to sulfoxides using deuterated chloroform is proposed. The use of deuterated solvents on an industrial scale is not expensive. Thus, this reference suggests the use of carbon tetrachloride as a solvent, which is industrially unacceptable, as indicated previously. Moreover, the enantiomeric excess of the obtained desired isomer is in the range of 1-75%, which is very small to obtain an optically pure pharmaceutical compound. An attempt to obtain the specified enantiomeric excess also requires an accurate and inaccessible reaction temperature of -78 ° C for a conventional solvent.
Другой способ проведения энантиоселективного синтеза предусматривает использование хиральных оксазиридинов(Ш) (1оигиа1 о£ Лтепсаи Сйетюа1 8ос1е1у 1992, 114, 1428-1437). При использовании хиральных оксазиридинов энантиомерный избыток является достижимым для прохиральных сульфидов, например, если прохиральный сульфид имеет весьма объемный заместитель, такой как 9-антрил, и другой (заместитель), такой как метил. Взаимодействие также зависит от растворителя и дает больший энантиомерный избыток в СС14, который вообще не благоприятен для окружающей среды. Хиральные оксираны, использованные для окисления, представляют собойAnother method for carrying out enantioselective synthesis involves the use of chiral oxaziridines (III) (1oigia1 o £ Ltepsai Syetua1 8os1e1u 1992, 114, 1428-1437). When using chiral oxaziridines, an enantiomeric excess is achievable for prochiral sulfides, for example, if prochiral sulfide has a very bulky substituent, such as 9-antryl, and another (substituent), such as methyl. The interaction also depends on the solvent and gives a greater enantiomeric excess in CC1 4 , which is generally not favorable for the environment. The chiral oxirans used for oxidation are
(III)(III)
Энантиомерный избыток больше, если X представляет собой галоген или водород. Таким образом, использование хиральных оксиранов для получения энантиомерно чистых РР!ь неизвестно на современ ном уровне техники и в то же время ограничено из-заEnantiomeric excess is greater if X is halogen or hydrogen. Thus, the use of chiral oxiranes to obtain enantiomerically pure PP! Is unknown at the current level of technology and is at the same time limited due to
a) размера групп прохирального сульфида;a) the size of the prochiral sulfide groups;
b) замещения хиральных оксазиридинов;b) substitution of chiral oxaziridines;
c) растворителя и т.д.c) solvent, etc.
В Те1гайебгои Лкуттейу 1995, 6(12), 2911-2914 предложен способ окисления сульфидов до сульфоксидов с применением [(3,3-диметоксикамфорил)сульфонил]оксазиридина(ГУ) в присутствии пероксида водорода. Использование указанного оксазиридина дает сульфоксиды из неароматических сульфидов с хорошей энантиоселективностью.In Te1gayebgoi Lkutteyu 1995, 6 (12), 2911-2914, a method for oxidizing sulfides to sulfoxides using [(3,3-dimethoxycamphoryl) sulfonyl] oxaziridine (GU) in the presence of hydrogen peroxide is proposed. The use of said oxaziridine gives sulfoxides from non-aromatic sulfides with good enantioselectivity.
ОМеOMe
ОМе [(3,3-диметоксикамфорил)сульфонил]имин(ГУ)OMe [(3,3-dimethoxycamphoryl) sulfonyl] imine (PG)
Недостатком указанного способа является тот факт, что если окисляют арилсульфиды, энантиомерThe disadvantage of this method is the fact that if aryl sulfides are oxidized, the enantiomer
- 2 016297 ный избыток желаемого изомера составляет только 61%, поэтому указанный способ промышленно неосуществим для окисления фармацевтически активных ингредиентов, содержащих ароматические заместители.The excess of the desired isomer is only 61%; therefore, this method is not industrially feasible for the oxidation of pharmaceutically active ingredients containing aromatic substituents.
В Ιηάίηη 1оигла1 οί Сйет181гу 2001, 40В, 1132-1133 указано (схема II), что алкилалкилтиометилсульфиды и арил-арилтиометилсульфиды могут быть окислены до соответствующих сульфоксидов 10-камфорсульфонилоксазиридином с выходом 70-80% и энантиоселективностью 90-95%. Чтобы получить такого рода продукт необходимой степени чистоты, используют препаративную тонкослойную хроматографию. Однако в промышленном масштабе такая очистка невозможна.Ιηάίηη 1 igloo1 ί ί 18 18 18 18 18 18 18 2001 2001 2001, 40B, 1132-1133 indicates (Scheme II) that alkylalkylthiomethyl sulfides and aryl-arylthiomethyl sulfides can be oxidized to the corresponding sulfoxides with 10-camphorsulfonyloxaziridine in 70-80% yield and 90% enantioselectivity. To obtain this kind of product of the required degree of purity, preparative thin layer chromatography is used. However, on an industrial scale, such cleaning is not possible.
Способ относится к окислению сульфидной группы, с одной стороны которой находится арильная или алкильная группа, а с другой стороны - алкильная группа. Не существует примера окисления, где у сульфидной группы с другой стороны находится объемная группа, так как объемная группа стремится изменить энантиомерную селективность и существует вероятность, что будет получена низкая энантиомерная селективность.The method relates to the oxidation of a sulfide group, on the one hand of which there is an aryl or alkyl group, and on the other hand, an alkyl group. There is no example of oxidation where the sulfide group, on the other hand, has a bulky group, since the bulky group tends to change the enantiomeric selectivity and it is likely that a low enantiomeric selectivity will be obtained.
В Те1га11ебгоп Акуттейу 2003, 14, 407-410 предложен способ получения (К)-лансопразола с применением гетерогенной каталитической системы \УО3. 30%-ной Н2О2 и хинных алкалоидов. Промышленное использование указанной системы весьма ограничено вследствие применения дорогостоящих реагентов, таких как \УО3 и хинные алкалоиды. Дополнительное ограничение вызвано также опасностями (использования) Н2О2.In Te1ga11ebgop Akutteyu 2003, 14, 407-410, a method for producing (K) -lansoprazole using a heterogeneous catalytic system \ UO 3 is proposed. 30% H 2 O 2 and quin alkaloids. The industrial use of this system is very limited due to the use of expensive reagents, such as \ UO 3 and quin alkaloids. An additional limitation is also caused by the dangers (uses) of H2O2.
Тегпо15 1ате§ и др. (Те!гайебгоп Акуттейу 18, 2007, 2959-2964) предлагают способ энантиоселективного окисления сульфидной группы до сульфоксидной с использованием оксазиридина формулы (V), для получения некоторых фармацевтических соединений.Tegpo15 1ate§ et al. (Te! Gayebgop Akutteiu 18, 2007, 2959-2964) propose a method for enantioselectively oxidizing a sulfide group to a sulfoxide group using the oxaziridine of formula (V) to produce certain pharmaceutical compounds.
Однако, как указано там, с указанным способом связано несколько недостатков. В способе используют четыреххлористый углерод или ионные жидкости и время взаимодействия составляет около 48 ч, что уменьшает эффективность процесса.However, as indicated therein, several drawbacks are associated with this method. The method uses carbon tetrachloride or ionic liquids and the reaction time is about 48 hours, which reduces the efficiency of the process.
Применение четыреххлористого углерода имеет несколько вредных воздействий на здоровье, поскольку четыреххлористый углерод представляет собой канцерогенный растворитель, озоноразрушающий агент. Продолжительное действие четыреххлористого углерода может влиять на центральную нервную систему, вызывать повреждения печени и почек и в результате привести к раку. Далее использование ионной жидкости, подобной гексафторфосфату 1-бутил-3-метилимидазолия, которая известна своей нелетучестью, создает серьезные проблемы во время сушки фармацевтически активных ингредиентов. Указанные ионные жидкости могут быть использованы в качестве растворителя для их получения вследствие их нелетучести; кроме того, указанные ионные жидкости требуют применения ультразвукового устройства для расщепления растворов ионных жидкостей на базе имидазолия с пероксидом водорода и уксусной кислотой до относительно безвредных соединений. Более того, энантиомерный избыток, полученный при использовании оксазиридинового реагента, составляет до 78%, что является недостаточным.The use of carbon tetrachloride has several harmful effects on health, since carbon tetrachloride is a carcinogenic solvent, an ozone-depleting agent. The prolonged action of carbon tetrachloride can affect the central nervous system, cause damage to the liver and kidneys, and as a result lead to cancer. Further, the use of an ionic liquid similar to 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, which is known for its non-volatility, creates serious problems during the drying of pharmaceutically active ingredients. These ionic liquids can be used as a solvent for their preparation due to their non-volatility; in addition, these ionic liquids require the use of an ultrasonic device for splitting imidazolium solutions of imidazolium with hydrogen peroxide and acetic acid to relatively harmless compounds. Moreover, the enantiomeric excess obtained using the oxaziridine reagent is up to 78%, which is insufficient.
В Огдашс Ьейегк 2007, 9(12), 2265-2268 описан способ получения (К)-лансопразола из соответствующего промежуточного сульфида, включающий окисление оксазиридином формулы (VI), полученным из производного азахолестерина.Ogdashs Leyegck 2007, 9 (12), 2265-2268 describes a process for the preparation of (K) -lansoprazole from the corresponding intermediate sulfide, including the oxidation of an oxaziridine of formula (VI) obtained from an azacholesterol derivative.
Способ требует низкую температуру около -70°С и обеспечивает только 60%-ную конверсию промежуточного сульфида в желаемый продукт. Вследствие жестких температурных условий и низкой конверсии продукта, не считая недостатков окислителей, указанный способ не подходит для промышленных целей.The method requires a low temperature of about -70 ° C and provides only 60% conversion of the intermediate sulfide to the desired product. Due to harsh temperature conditions and low product conversion, apart from the disadvantages of oxidizing agents, this method is not suitable for industrial purposes.
Таким образом, со способами на существующем уровне техники связан ряд проблем, подобных низким выходам и энантиомерной чистоте, регенерации хирального реагента, использованного в процессе, множественным экстракциям, повышенным опасностям в местах производства в отношении высоких количеств пероксидов, использованию дорогостоящих катализаторов.Thus, there are a number of problems associated with the methods of the state of the art, such as low yields and enantiomeric purity, regeneration of the chiral reagent used in the process, multiple extractions, increased hazards at the production sites with regard to high amounts of peroxides, and the use of expensive catalysts.
- 3 016297- 3 016297
В результате, существует небходимость в разработке простого, эффективного в смысле стоимости, безвредного для окружающей среды способа стереоселективного получения хиральных сульфинильных производных, который подходит для осуществления в коммерческих масштабах, безопасен в работе и дает продукт высокой энантиомерной чистоты.As a result, there is a need to develop a simple, cost-effective, environmentally friendly method for stereoselectively producing chiral sulfinyl derivatives, which is suitable for commercial implementation, is safe in operation and gives a product of high enantiomeric purity.
Предмет изобретенияSubject of invention
Предметом данного изобретения является разработка улучшенного простого, эффективного в смысле стоимости и безвредного для окружающей среды способа стереоселективного получения замещенных или незамещенных хиральных сульфинильных производных общей формулы (I) с хорошим выходом и высокой энантиомерной чистоты.The subject of this invention is the development of an improved simple, cost-effective and environmentally friendly method for stereoselectively producing substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives of the general formula (I) in good yield and high enantiomeric purity.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к улучшенному, простому, эффективному в смысле стоимости и безвредному для окружающей среды способу стереоселективного получения замещенных или незамещенных хиральных сульфинильных производных с незначительной примесью сульфонов и высокой энантиомерной чистоты окислением оксазиридином в присутствии растворителя и основания.This invention relates to an improved, simple, cost-effective and environmentally friendly method for stereoselectively producing substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives with a slight admixture of sulfones and high enantiomeric purity by oxidation with oxaziridine in the presence of a solvent and a base.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В соответствии с этим данное изобретение предлагает способ получения соединений формулы (I), предусматривающий стадии взаимодействия соединений формулы (1а) с оксазиридином формулы (VII) в присутствии растворителя и основания и выделения соединения формулы (I), как требуется для фармацевтических веществAccordingly, the present invention provides a process for preparing compounds of formula (I) comprising the steps of reacting compounds of formula (1a) with oxaziridine of formula (VII) in the presence of a solvent and a base, and isolating a compound of formula (I) as required for pharmaceutical substances
Βι=Η; 12=Н, СН3; 13=Н, -ОСН3, ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, -О-(СН2)3-ОСН3, 14=Н, СН3, -ОСН3 и 1,11, -ОСН3, -ОСНР2;Βι = Η; 1 2 = H, CH 3 ; 1 3 = H, -OCH 3 , OCH 2 CP 3 , -OCH 2 CH 2 OCH 3 , -O- (CH 2 ) 3- OCH 3 , 1 4 = H, CH 3 , -OCH 3 and 1.11, -OCH 3 , -OCHP 2 ;
А=СН, Ν;A = CH, Ν;
В8-ОН, Ν^, ОР'9. NΗΚ'9 и В1 9=С1-4алкил;In 8- OH, Ν ^, OP ' 9 . NΗΚ ' 9 and B 1 9 = C 1-4 alkyl;
К9=Кю=Н, О, галоген, -О-С1-4алкил, -О-С=О, -О-(СН2)П-О-, где п=2 или 3.K 9 = Cu = H, O, halogen, —O — C 1-4 alkyl, —O — C = O, —O— (CH 2 ) P —O—, where n = 2 or 3.
Способ, как рассмотрено выше, вызывает асимметрическое окисление прохирального сульфида для получения энантиомерно обогащенной формы соответствующего сульфоксида. Атом серы сульфида не имеет асимметрии, тогда как в результате стереоселективного окисления образовавшийся сульфоксид представляет собой хиральное соединение.The method, as discussed above, causes asymmetric oxidation of prochiral sulfide to obtain an enantiomerically enriched form of the corresponding sulfoxide. The sulfur atom of the sulfide does not have asymmetry, whereas as a result of stereoselective oxidation, the sulfoxide formed is a chiral compound.
Путем указанного стереоселективного окисления один из энантиомеров может быть получен в энантиомерном избытке по сравнению с другим.By said stereoselective oxidation, one of the enantiomers can be obtained in an enantiomeric excess compared to the other.
Для целей данного изобретения, еслиFor the purposes of this invention, if
ЙЗ где В1=Н; 1С&1С=Н, СН3, -ОСН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, -О(СН2)3ОСН3; IV 11, СН3 и IV, 11, -ОСН3, -ОСНР2, А=СН, Ν, то соединение формулы (I) может быть выбрано из группы, включающей оптически активные празолы, такие как пантопразол, лансопразол, рабепразол, тенатопразол, парипразол и омепразол, или соединение, предложенное в патенте США 5776765. Для целей данного изобретения, еслиHZ where B1 = N; 1C & 1C = H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -O (CH 2 ) 3CHCH 3 ; IV 11, CH3 and IV, 11, -OCH3, -OCHP 2 , A = CH, Ν, the compound of formula (I) can be selected from the group consisting of optically active prazols, such as pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pariprazole and omeprazole, or a compound, proposed in US patent 5776765. For the purposes of this invention, if
- 4 016297- 4 016297
где К'8=ОН. ΝΗ2, ОР'у. ΝΗΚ'9 и К'9=С1-4-алкил. то соединение формулы (I) может представлять собой армодафинил, как предложено в патенте США 4927855.where R '8 = OH. ΝΗ 2 , OR. ΝΗΚ ' 9 and K' 9 = C 1-4 -alkyl. then the compound of formula (I) may be armodafinil, as proposed in US patent 4927855.
Модафинил имеет стереогенный центр у атома серы и. таким образом. существует в виде двух оптических изомеров. то есть энантиомеров. Модафинил. химически известный как 2-[(дифенилметил) сульфинил] ацетамид. то есть 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид (В). и который может быть получен из соответствующего сульфида (А). представляет собой евгероидный (еидего1е) лекарственный препарат. обычно предназначенный для лечения нарколепсии.Modafinil has a stereogenic center at the sulfur atom and. thus. exists in the form of two optical isomers. that is, enantiomers. Modafinil chemically known as 2 - [(diphenylmethyl) sulfinyl] acetamide. i.e. 2- (benzhydrylsulfinyl) acetamide (B). and which can be obtained from the corresponding sulfide (A). is an eugeroid (eeego) drug. usually intended for the treatment of narcolepsy.
ОABOUT
К-энантиомер модафинила. который является преимущественным энантиомером. известен как армодафинил и имеет химическое название 2-[(К)-(дифенилметил)сульфинил]ацетамид. Таким образом. способ изобретения может быть использован для получения любого рацемического сульфоксида. приме ры которых описаны выше.K-enantiomer of modafinil. which is the preferred enantiomer. known as armodafinil and has the chemical name 2 - [(K) - (diphenylmethyl) sulfinyl] acetamide. Thus. the method of the invention can be used to produce any racemic sulfoxide. examples of which are described above.
Для получения рацемических сульфоксидов могут быть использованы рацемические оксазиридины. Использованный окислитель представляет собой соединение формулы (VIII)To obtain racemic sulfoxides, racemic oxaziridines can be used. The oxidizing agent used is a compound of formula (VIII)
в которой один или более из Кб. К7 и К8 представляют собой хиральные части. имеющие хиральные центры. Предпочтительно он образует циклическую систему. Предпочтительно окислитель. использованный в данном изобретении. представляет собой правовращающий или левовращающий изомер (2К.8а8)-10(камфорилсульфонил)оксазиридина. как изображено в формуле (VII). (+)-Энантиомер. то есть (+)(2К.8а8)-10-(камфорсульфонил)оксазиридин используют для получения соответствующего энантиомера сульфоксида. (-)-Изомер указанного соединения может также быть использован для получения энантиомерно обогащенного соединения.in which one or more of KB. K 7 and K 8 are chiral parts. having chiral centers. Preferably, it forms a cyclic system. Preferably an oxidizing agent. used in this invention. represents the dextrorotatory or levorotatory isomer (2K.8a8) -10 (camphorylsulfonyl) oxaziridine. as depicted in formula (VII). (+) - Enantiomer. that is, (+) (2K.8a8) -10- (camphorsulfonyl) oxaziridine is used to produce the corresponding sulfoxide enantiomer. (-) - An isomer of said compound can also be used to produce an enantiomerically enriched compound.
ΐ) К9=К10=Н;ΐ) K 9 = K 10 = N ;
ίί) К9=К10=Х=С1. Вг. I;ίί) K 9 = K 10 = X = C1. Vg. I;
ίίί) К9=К10=-О-С1-4-алкил;ίίί) K 9 = K 10 = —O — C 1-4 alkyl;
ίν) К9=К10=-О-(СН2)П-О-. где η = 2. 3;ίν) K 9 = K 10 = —O— (CH 2 ) P —O—. where η = 2. 3;
ν) К9=К10= кетону.ν) K 9 = K 10 = ketone.
Использованный согласно способу хиральный окислитель представляет собой хиральный оксазиридин. который может быть получен без применения комплексов металлов. таких как тетраизопропилат титана. Тетраизопропилат титана приводит к огромной нагрузке на промывку оборудования и поэтому неблагоприятен для окружающей среды.The chiral oxidizing agent used according to the method is chiral oxaziridine. which can be obtained without the use of metal complexes. such as titanium tetraisopropylate. Titanium tetraisopropylate leads to an enormous load on equipment flushing and is therefore environmentally harmful.
Реакцию данного изобретения проводят в присутствии органического или неорганического основания. Неорганическое основание выбирают из группы. включающей гидроксиды. алкоголяты и бикарбонаты. карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов и предпочтительные неорганические основания представляют собой гидроксид натрия или гидроксид калия. Однако предпочтительным основа нием является органическое основание.The reaction of this invention is carried out in the presence of an organic or inorganic base. The inorganic base is selected from the group. including hydroxides. alcoholates and bicarbonates. alkali or alkaline earth metal carbonates and preferred inorganic bases are sodium hydroxide or potassium hydroxide. However, a preferred base is an organic base.
Использованное органическое основания выбирают из группы. включающей 1.8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. диизопропилэтиламин. гексаметилентетраамин. триэтиламин и подоб ные.Used organic base selected from the group. including 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. diisopropylethylamine. hexamethylenetetraamine. triethylamine and the like.
- 5 016297- 5 016297
Предпочтительно основанием, использованным для окисления, является 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен.Preferably, the base used for the oxidation is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
Растворитель, использованный для данного изобретения, выбирают из группы органических растворителей, включающей спирты, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, ароматические углеводороды, воду и т.д. или их комбинаций. Предпочтительные растворители выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, бутанол, простой диизопропиловый эфир, толуол, воду, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диэтилформамид, диметоксиэтан или их комбинации и т.д. Растворитель не охватывает ионных растворителей.The solvent used for this invention is selected from the group of organic solvents including alcohols, ethers, esters, amides, nitriles, aromatic hydrocarbons, water, etc. or combinations thereof. Preferred solvents are selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, butanol, diisopropyl ether, toluene, water, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, diethylformamide, dimethoxyethane or combinations thereof, etc. The solvent does not cover ionic solvents.
Реакцию образования сульфоксида проводят при комнатной температуре. Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые служат только для иллюстрации изобретения и не ограничивают его. Все варианты осуществления, очевидные для способа на современном уровне техники, считаются попадающими в рамки данного изобретения.The sulfoxide reaction is carried out at room temperature. The invention is illustrated by the following examples, which serve only to illustrate the invention and do not limit it. All embodiments obvious to the method of the state of the art are considered to fall within the scope of this invention.
ПримерыExamples
Пример 1.Example 1
В колбе емкостью 250 мл 10 г сульфида рабепразола суспендировали в 70 мл изопропилового спирта. К суспензии прибавляли 4,4 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и охлаждали до 10-15°С. Затем прибавляли 6,6 г (+)-(2В,8а8)-10-(камфорилсульфонил)оксазиридина и перемешивали до окончания взаимодействия сульфида (около 20 ч) при 25-30°С.In a 250 ml flask, 10 g of rabeprazole sulfide was suspended in 70 ml of isopropyl alcohol. 4.4 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene was added to the suspension and cooled to 10-15 ° C. Then 6.6 g of (+) - (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyl) oxaziridine were added and stirred until the sulfide interaction was completed (about 20 hours) at 25-30 ° C.
Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали изопропиловым спиртом, получая 5,1 г (-)-(камфорсульфонил)имина (извлечение 78%).The reaction mixture was filtered and the solid was washed with isopropyl alcohol to give 5.1 g of (-) - (camphorsulfonyl) imine (78% recovery).
К фильтрату прибавляли 1,1 г гидроксида натрия и реакционную массу концентрировали в вакууме до образования вязкого масла. Затем прибавляли воду до получения прозрачного раствора. К водному слою прибавляли этилацетат (50 мл) и разбавленной уксусной кислотой доводили рН до 10. Органический слой отделяли и промывали 25 мл воды. Органический слой концентрировали до получения вязкого масла. Затем прибавляли толуол (100 мл) до получения прозрачного раствора. Прибавляли раствор 1,2 г гидроксида натрия в 2 мл воды и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 25 мл толуола, получая белое твердое вещество.1.1 g of sodium hydroxide was added to the filtrate, and the reaction mass was concentrated in vacuo to a viscous oil. Then water was added until a clear solution was obtained. Ethyl acetate (50 ml) was added to the aqueous layer, and the pH was adjusted to 10 with diluted acetic acid. The organic layer was separated and washed with 25 ml of water. The organic layer was concentrated to a viscous oil. Toluene (100 ml) was then added until a clear solution was obtained. A solution of 1.2 g of sodium hydroxide in 2 ml of water was added and stirred for 15 minutes. The solid was filtered off and washed with 25 ml of toluene to give a white solid.
Результат.Result.
Выход: 8 г.Yield: 8 g.
Химическая чистота, включая В- и 8-изомеры: 97,67%.Chemical purity, including B- and 8-isomers: 97.67%.
В-изомер: 89,35%.B-isomer: 89.35%.
8-изомер: 10,65%.8-isomer: 10.65%.
Энантиомерная чистота любого индивидуального изомера, например В-изомера, может быть дополнительно увеличена превращением В-рабепразола в В-рабепразол-натрий и/или растворением Врабепразол-натрия в воде и установлением рН уксусной кислотой.The enantiomeric purity of any individual isomer, for example the B-isomer, can be further enhanced by converting B-rabeprazole to B-rabeprazole sodium and / or dissolving Vrabeprazole sodium in water and adjust the pH with acetic acid.
Очистка В-изомера:Purification of the B-isomer:
г В-рабепразол-натрия, полученного выше, растворяли в 20 мл воды и при температуре от 10 до 15°С доводили рН до 9,5, используя уксусную кислоту. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 10 мл воды.g of B-rabeprazole sodium obtained above was dissolved in 20 ml of water and the pH was adjusted to 9.5 at a temperature of 10 to 15 ° C using acetic acid. The solid was filtered off and washed with 10 ml of water.
Результат:Result:
В-изомер: 95,09%.B-isomer: 95.09%.
8-изомер: 4,91%.8-isomer: 4.91%.
Химическая чистота, включая В- и 8-изомеры: 99,22%.Chemical purity, including B- and 8-isomers: 99.22%.
Пример 2 (армодафинил).Example 2 (armodafinil).
В колбу емкостью 250 мл помещали 10 г бензгидрилтиоуксусной кислоты в 100 мл толуола. Реакционную массу охлаждали до 0-5°С. Затем к ней прибавляли 5,9 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и охлаждали до 0-5°С. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин. После этого прибавляли 8,8 г (+)-(2В,8а8)-10-(камфорилсульфонил)оксазиридина и перемешивали при температуре от 25 до 30°С до полного завершения взаимодействия. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой, получая 8 г хирально или энантиомерно обогащенной армодафиновой кислоты.In a 250 ml flask, 10 g of benzhydrylthioacetic acid in 100 ml of toluene was placed. The reaction mass was cooled to 0-5 ° C. Then 5.9 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene was added to it and cooled to 0-5 ° C. The reaction mass was stirred for 30 minutes After that, 8.8 g of (+) - (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyl) oxaziridine was added and stirred at a temperature of 25 to 30 ° C until the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with water to obtain 8 g of chiral or enantiomerically enriched armodafinic acid.
Выход: 75,25%.Yield: 75.25%.
Оптическая чистота:Optical purity:
В-изомер: 82,17%.B-isomer: 82.17%.
8-изомер: 17,83%.8-isomer: 17.83%.
Пример 3.Example 3
К изопропиловому спирту (7 мл) в колбе емкостью 100 мл прибавляли рабепразола сульфид (1 г, 0,0029 моль). Колбу охлаждали до температуры от 15 до 20°С. Затем прибавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,44 г, 0,0029 моль) и перемешивали в течение 10 мин. После этого реакционную массу охлаждали до температуры от 10 до 15°С и при 10-15°С загружали простой диизопропиловый эфир (3 мл) вместе с (+)-(2В,8а8)-10-(камфорилсульфонил)оксазиридином (0,66 г, 0,0029 моль). Реакционную массу перемешивали (при указанной температуре) в течение 10-15 мин и затем дополниRabeprazole sulfide (1 g, 0.0029 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a 100 ml flask. The flask was cooled to a temperature of 15 to 20 ° C. Then, 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.44 g, 0.0029 mol) was added and stirred for 10 minutes. After this, the reaction mass was cooled to a temperature of 10 to 15 ° C and diisopropyl ether (3 ml) was loaded at 10-15 ° C along with (+) - (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.66 g, 0.0029 mol). The reaction mass was stirred (at the indicated temperature) for 10-15 minutes and then
- 6 016297 тельно перемешивали при 25-30°С. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ до завершения взаимодействия.- 6 016297 were thoroughly mixed at 25-30 ° C. The progress of the reaction was monitored by HPLC until completion of the interaction.
Химическая чистота: 96,20%.Chemical purity: 96.20%.
В-изомер: 91,34%.B-isomer: 91.34%.
8-изомер: 8,66%.8-isomer: 8.66%.
Пример 4.Example 4
К воде (7 мл) в колбе прибавляли рабепразола сульфид (1 г, 0,0029 моль) и охлаждали до 15-20°С. Затем прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,44 г, 0,0029 моль) и перемешивали в течение 5 мин. После этого реакционную массу охлаждали до 10-15°С и прибавляли (+)-(2В,8а8)-10(камфорилсульфонил)оксазиридин (0,66 г, 0,0029 моль).Rabeprazole sulfide (1 g, 0.0029 mol) was added to water (7 ml) in a flask and cooled to 15-20 ° C. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.44 g, 0.0029 mol) was added and stirred for 5 min. After this, the reaction mass was cooled to 10-15 ° C and (+) - (2B, 8a8) -10 (camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.66 g, 0.0029 mol) was added.
Реакционную массу в течение 10-15 мин перемешивали (при указанной температуре) в течение 30 мин и затем дополнительно перемешивали при температуре 25-30°С до завершения взаимодействия, что было проконтролировано с помощью ВЭЖХ.The reaction mixture was stirred for 10-15 minutes (at the indicated temperature) for 30 minutes and then further stirred at a temperature of 25-30 ° C until completion of the reaction, which was monitored by HPLC.
Химическая чистота: 62,54%.Chemical purity: 62.54%.
В-изомер: 70,45%.B-isomer: 70.45%.
8-изомер: 29,54%.8-isomer: 29.54%.
Пример 5.Example 5
К диметилформамиду (7 мл) в колбе прибавляли рабепразола сульфид (1 г, 0,0029 моль) и охлаждали до температуры 15-20°С. Затем прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,44 г, 0,0029 моль) и перемешивали в течение 5 мин. После этого реакционную массу охлаждали до температуры 10-15°С и прибавляли (+)-(2В,8а8)-10-(камфорилсульфонил)оксазиридин (0,66 г, 0,0029 моль) при 10°С. Реакционную массу в течение 30 мин перемешивали при 10-15°С и затем при 25-30°С до завершения взаимодействия, что было проконтролировано с помощью ВЭЖХ.Rabeprazole sulfide (1 g, 0.0029 mol) was added to dimethylformamide (7 ml) in a flask and cooled to a temperature of 15-20 ° C. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.44 g, 0.0029 mol) was added and stirred for 5 min. After this, the reaction mass was cooled to a temperature of 10-15 ° C and (+) - (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.66 g, 0.0029 mol) was added at 10 ° C. The reaction mass was stirred for 30 min at 10-15 ° C and then at 25-30 ° C until the completion of the interaction, which was monitored by HPLC.
Химическая чистота: 91,92%.Chemical purity: 91.92%.
В-изомер: 83,04%.B-isomer: 83.04%.
8-изомер: 16,96%.8-isomer: 16.96%.
Пример 6.Example 6
К дихлорметану (7 мл) в колбе прибавляли пантопразола сульфид (1 г, 0,0027 моль) и охлаждали до температуры 15-20°С. Затем прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,41 г, 0,0027 моль) и перемешивали в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до 10-15°С и прибавляли (+)(2В,8а8)-10-(камфорилсульфонил)оксазиридин (0,63 г, 0,0027 моль). Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при температуре от 10 до 15°С и далее дополнительно перемешивали при 25-30°С. Реакционную смесь контролировали с помощью ВЭЖХ до завершения взаимодействия, а затем гасили водным гидроксидом натрия и экстрагировали МЭС. Органический слой отделяли и концентрировали, получая продукт.Pantoprazole sulfide (1 g, 0.0027 mol) was added to dichloromethane (7 ml) in a flask and cooled to a temperature of 15-20 ° C. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.41 g, 0.0027 mol) was added and stirred for 10 minutes. After this, the reaction mixture was cooled to 10-15 ° C and (+) (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.63 g, 0.0027 mol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at a temperature of from 10 to 15 ° C and then further stirred at 25-30 ° C. The reaction mixture was monitored by HPLC until completion of the reaction, and then quenched with aqueous sodium hydroxide and extracted with MES. The organic layer was separated and concentrated to give the product.
Химическая чистота: 83,75%.Chemical purity: 83.75%.
В-изомер: 80,30%.B-isomer: 80.30%.
8-изомер: 19,70%.8-isomer: 19.70%.
Пример 7 (8-пантопразол: диизопропилэтиламин в качестве основания и метанол в качестве растворителя).Example 7 (8-pantoprazole: diisopropylethylamine as base and methanol as solvent).
Пантопразола сульфид (1 г, 0,0027 моль) прибавляли к метанолу (7 мл) в колбе емкостью 100 мл и охлаждали до 15-20°С. Затем прибавляли диизопропилэтиламин (0,35 г, 0,0027 моль) и перемешивали в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до 10-15°С и прибавляли (+)-(2В,8а8)-10(камфорилсульфонил)оксазиридин (0,63 г, 0,0027 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия по данным ТСХ. Затем реакционную смесь гасили разбавленным гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали.Pantoprazole sulfide (1 g, 0.0027 mol) was added to methanol (7 ml) in a 100 ml flask and cooled to 15-20 ° C. Then diisopropylethylamine (0.35 g, 0.0027 mol) was added and stirred for 10 minutes. After this, the reaction mixture was cooled to 10-15 ° C and (+) - (2B, 8a8) -10 (camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.63 g, 0.0027 mol) was added. The reaction mixture was stirred at 25-30 ° C until completion of the interaction according to TLC. The reaction was then quenched with dilute sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated and concentrated.
Химическая чистота: 98,24%.Chemical purity: 98.24%.
В-изомер: 74,67%.B-isomer: 74.67%.
8-изомер: 25,33%.8-isomer: 25.33%.
Пример 8 (пантопразол, используя неорганическое основание в органическом растворителе).Example 8 (pantoprazole using an inorganic base in an organic solvent).
Пантопразола сульфид (1 г, 0,0027 моль) прибавляли к метанолу (4 мл) в колбе емкостью 100 мл. Затем колбу охлаждали до 15-20°С, прибавляли раствор, гидроксида натрия (0,108 г, 0,0027 моль), перемешивали при 10-15°С и загружали (+)-(2В,8а8)-10-камфорилсульфонилоксазиридин (0,63 г, 0,0027 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия по данным ТСХ и ВЭЖХ. Затем к реакционной смеси прибавляли дихлорметан (5 мл) и отделяли органический слой, который затем концентрировали, получая продукт.Pantoprazole sulfide (1 g, 0.0027 mol) was added to methanol (4 ml) in a 100 ml flask. Then the flask was cooled to 15-20 ° C, a solution of sodium hydroxide (0.108 g, 0.0027 mol) was added, stirred at 10-15 ° C and (+) - (2B, 8a8) -10-camphorylsulfonyloxaziridine (0, 63 g, 0.0027 mol). The reaction mixture was stirred at 25-30 ° C until completion of the interaction according to TLC and HPLC. Then dichloromethane (5 ml) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, which was then concentrated to obtain a product.
Химическая чистота: 98,36%.Chemical purity: 98.36%.
В-изомер: 69,58%.B-isomer: 69.58%.
8-изомер: 30,53%.8-isomer: 30.53%.
Пример 9 (другой молярный эквивалент (+)-(2В, 8а8)-10-(камфорилсульфонилоксазиридина).Example 9 (another molar equivalent of (+) - (2B, 8a8) -10- (camphorylsulfonyloxyaziridine).
Рабепразола сульфид (40 т, 0,116 моль) прибавляли к изопропиловому спирту (7 мл) в колбе емкоRabeprazole sulfide (40 t, 0.116 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a flask
- 7 016297 стью 100 мл и охлаждали до температуры от 15 до 20°С. Затем прибавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (17,9 г, 0,116 моль) и перемешивали при 10-15°С. Загружали (+)-(2В,8а8)10-камфорилсульфонилоксазиридин (25,3 г, 0,110 моль). Реакционную массу перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия. Реакционную массу фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли воду (200 мл) и твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат при перемешивании обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (12 г в 15 мл воды). Затем при 15-20°С уксусной кислотой (25%-ной) устанавливали рН 11. К смеси прибавляли этилацетат и доводили рН до 9,5, используя уксусную кислоту (25%-ную). Органический слой отделяли и частично концентрировали при пониженном давлении, а остаток разбавляли толуолом (120 мл). Полученную смесь при 10-15°С перемешивали с раствором гидроксида натрия (4,65 г в 5 мл воды) и твердое вещество отделяли фильтрованием, снова растворяли в воде (200 мл) и промывали дихлорметаном (160 мл). Объединенный органический слой экстрагировали раствором гидроксида натрия (2,5 г в 80 мл воды). Водный слой перемешивали в вакууме и доводили рН до 9,5 уксусной кислотой. Прибавляли этилацетат и раствор перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали водой (по 40 мл). Влажное твердое вещество помещали в колбу емкостью 500 мл с 200 мл воды и колбу охлаждали до температуры от 10 до 15°С. Затем при 10-15°С в перемешиваемую массу загружали раствор гидроксида натрия (4,65 г в 5 мл воды). Уксусной кислотой доводили рН до 9,5. Реакционную массу выдерживали в течение 30 мин при 10-15°С, получая в процессе выдерживания твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали водой (по 200 мл). После сушки и хиральной очистки получали белый продукт, определенный как В-изомер 98,9%ее.- 7 016297 with a capacity of 100 ml and cooled to a temperature of 15 to 20 ° C. Then, 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (17.9 g, 0.116 mol) was added and stirred at 10-15 ° C. (+) - (2B, 8a8) 10-camphorylsulfonyloxyaziridine (25.3 g, 0.110 mol) was charged. The reaction mass was stirred at 25-30 ° C until completion of the interaction. The reaction mass was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (200 ml) was added to the residue, and the solid was separated by filtration. The filtrate with stirring was treated with an aqueous solution of sodium hydroxide (12 g in 15 ml of water). Then, pH 11 was adjusted at 15-20 ° C. with acetic acid (25%). Ethyl acetate was added to the mixture and the pH was adjusted to 9.5 using acetic acid (25%). The organic layer was separated and partially concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with toluene (120 ml). The resulting mixture at 10-15 ° C was stirred with a solution of sodium hydroxide (4.65 g in 5 ml of water) and the solid was separated by filtration, dissolved again in water (200 ml) and washed with dichloromethane (160 ml). The combined organic layer was extracted with sodium hydroxide solution (2.5 g in 80 ml of water). The aqueous layer was stirred in vacuo and the pH was adjusted to 9.5 with acetic acid. Ethyl acetate was added and the solution was stirred for 30 minutes. The resulting solid was filtered and washed twice with water (40 ml each). A wet solid was placed in a 500 ml flask with 200 ml of water, and the flask was cooled to a temperature of 10 to 15 ° C. Then, at 10-15 ° C, a solution of sodium hydroxide (4.65 g in 5 ml of water) was loaded into the stirred mass. Acetic acid adjusted the pH to 9.5. The reaction mass was kept for 30 min at 10-15 ° C, obtaining a solid substance during the aging process. The solid was filtered off and washed twice with water (200 ml each). After drying and chiral purification, a white product was obtained, defined as the B-isomer of 98.9%.
Химическая чистота: 99,60%.Chemical purity: 99.60%.
В-изомер: 99,00%.B-isomer: 99.00%.
8-изомер: 1,0%.8-isomer: 1.0%.
Пример 10 (взаимодействие любого празола в любом растворителе без неорганического или органического основания в любом растворителе).Example 10 (the interaction of any prazol in any solvent without an inorganic or organic base in any solvent).
Рабепразола сульфид (1 г, 0,0029 моль) прибавляли к изопропиловому спирту (7 мл) в колбе емкостью 100 мл и охлаждали до 10-15°С. Прибавляли (+)-(2В,8а8)-10-камфорилсульфонилоксазиридин (0,66 г, 0,0029 моль) и реакционную смесь перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия, как показано ТСХ и ВЭЖХ. К реакционной смеси прибавляли раствор гидроксида натрия и затем дихлорметан (5 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая продукт.Rabeprazole sulfide (1 g, 0.0029 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a 100 ml flask and cooled to 10-15 ° C. (+) - (2B, 8a8) -10-camphorylsulfonyloxyaziridine (0.66 g, 0.0029 mol) was added and the reaction mixture was stirred at 25-30 ° C until completion of the reaction, as shown by TLC and HPLC. Sodium hydroxide solution and then dichloromethane (5 ml) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated to give the product.
Химическая чистота: 28,47%.Chemical purity: 28.47%.
В-изомер: 56,14%.B-isomer: 56.14%.
8-изомер: 43,86%.8-isomer: 43.86%.
Пример 11 (тенатопразол).Example 11 (tenatoprazole).
Тенатопразола сульфид (415 г, 1,2 5 моль) прибавляли к изопропиловому спирту (4980 мл) в колбе. Затем в колбу прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (191,3 г, 1,25 моль) и охлаждали до 1015°С. Далее в колбу прибавляли 1(В)-(-)-(камфорилсульфонил)оксазиридин (303 г, 1,31 моль) и перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия по данным ТСХ и ВЭЖХ. Реакционную массу фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли воду (2075 мл) и твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат охлаждали до 15-20°С и уксусной кислотой доводили рН до 7,5. Реакционную массу перемешивали при 15-20°С и выпавшее твердое вещество отфильтровывали. Влажную лепешку суспендировали в воде (3735 мл). В колбу прибавляли раствор гидроксида натрия (55,2 г в 415 мл воды) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали; фильтрат экстрагировали дихлорметаном (830 мл). Водный слой отделяли и доводили рН до 7,45 50%-ным раствором уксусной кислоты. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (830 мл). Органический слой отделяли, частично концентрировали и разбавляли этилацетатом (2905 мл). Смесь частично концентрировали при пониженном давлении и охлаждали до 25-30°С. Выпавшее твердое вещество отфильтровывали, промывали этилацетатом (1660 мл) и сушили.Tenatoprazole sulfide (415 g, 1.2 5 mol) was added to isopropyl alcohol (4980 ml) in a flask. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (191.3 g, 1.25 mol) was added to the flask and cooled to 1015 ° C. Next, 1 (B) - (-) - (camphorylsulfonyl) oxaziridine (303 g, 1.31 mol) was added to the flask and stirred at 25-30 ° C until completion of the interaction according to TLC and HPLC. The reaction mass was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (2075 ml) was added to the residue, and the solid was separated by filtration. The filtrate was cooled to 15-20 ° C and the pH was adjusted to 7.5 with acetic acid. The reaction mass was stirred at 15-20 ° C and the precipitated solid was filtered. The wet cake was suspended in water (3735 ml). A solution of sodium hydroxide (55.2 g in 415 ml of water) was added to the flask and stirred for 30 minutes. The resulting solid was filtered; the filtrate was extracted with dichloromethane (830 ml). The aqueous layer was separated and the pH was adjusted to 7.45 with a 50% solution of acetic acid. The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (830 ml). The organic layer was separated, partially concentrated and diluted with ethyl acetate (2905 ml). The mixture was partially concentrated under reduced pressure and cooled to 25-30 ° C. The precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate (1660 ml) and dried.
Выход: 81,15%.Yield: 81.15%.
Химическая чистота: 99,38%.Chemical purity: 99.38%.
8-изомер: 88,81%.8-isomer: 88.81%.
Пример 12А (взаимодействие для получения эзомепразола).Example 12A (interaction to obtain esomeprazole).
Омепразола сульфид (50 г; 0,152 моль) прибавляли к изопропиловому спирту (350 мл). К смеси при 10-15°С прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (23,1 г; 0,152 моль). Затем к смеси прибавляли 1(В)-(-)-(камфорилсульфонил)оксазиридин (34,8 г; 0,151 моль) и оставляли перемешиваться в течение 20 ч до завершения взаимодействия по данным ТСХ. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли воду (250 мл) и доводили рН примерно до 8,5 уксусной кислотой. Далее прибавляли этилацетат, органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. К смеси прибавляли ацетон (150 мл) и фильтровали. Полученную смесь концентрировали и остаток разбавляли толуолом (8 мл) и метанолом (75 мл). К смеси прибавляли метилат натрия (8,2 г) и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониOmeprazole sulfide (50 g; 0.152 mol) was added to isopropyl alcohol (350 ml). To the mixture was added 1.8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (23.1 g; 0.152 mol) at 10-15 ° C. Then, 1 (B) - (-) - (camphorylsulfonyl) oxaziridine (34.8 g; 0.151 mol) was added to the mixture and allowed to stir for 20 h until completion of the interaction according to TLC. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (250 ml) was added to the residue and the pH was adjusted to about 8.5 with acetic acid. Ethyl acetate was added, the organic layer was separated and concentrated in vacuo. Acetone (150 ml) was added to the mixture and filtered. The resulting mixture was concentrated and the residue was diluted with toluene (8 ml) and methanol (75 ml). Sodium methylate (8.2 g) was added to the mixture and stirred for 14 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated with pony.
- 8 016297 женном давлении. К остатку прибавляли простой диизопропиловый эфир (150 мл) и реакционную смесь отфильтровывали, получая эзомепразол-натрий.- 8 016297 female pressure. Diisopropyl ether (150 ml) was added to the residue, and the reaction mixture was filtered to obtain esomeprazole sodium.
Выход: 23,4 г.Yield: 23.4 g.
Выход в %: 46,8%.Yield in%: 46.8%.
Хиральная чистота натриевой соли (8)-эзомепразола: 99,64%.Chiral purity of the sodium salt of (8) -esomeprazole: 99.64%.
Пример 12В. Получение эзопразол-магния.Example 12B Obtaining esoprazole-magnesium.
Эзопразол-натрий (5,0 г; 0,1636 моль) растворяли в воде (30 мл) и при комнатной температуре по каплям прибавляли к раствору хлорида магния (0,54 г; 0,0068 моль) в воде (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Влажную лепешку промывали водой (30 мл) и сушили.Esoprazole sodium (5.0 g; 0.1636 mol) was dissolved in water (30 ml) and was added dropwise to a solution of magnesium chloride (0.54 g; 0.0068 mol) in water (30 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h and filtered. The wet cake was washed with water (30 ml) and dried.
Выход: 4,87 г.Yield: 4.87 g.
Выход в %: 96%.Yield in%: 96%.
(8)-омепразол: 99,64%.(8) -omeprazole: 99.64%.
(В)-омепразол: 0,36%.(B) -omeprazole: 0.36%.
Пример 13 (лансопразол; ΌΒυ в качестве основания).Example 13 (lansoprazole; ΌΒυ as the base).
Лансопразола сульфид (1,0 г; 0,028 моль) при перемешивании прибавляли к изопропиловому спирту (7 мл) при 25-30°С. Затем прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,43 г, 0,0028 моль) и перемешивали при 10-15°С. После этого прибавляли (-)-дихлороксазиридин [(-)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридин] (0,8 г; 0,027 моль) и реакционную смесь перемешивали при 25-30°С до завершения взаимодействия. Затем реакцию гасили разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали, получая продукт.Lansoprazole sulfide (1.0 g; 0.028 mol) was added with stirring to isopropyl alcohol (7 ml) at 25-30 ° C. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.43 g, 0.0028 mol) was added and stirred at 10-15 ° C. After that, (-) - dichloroxaziridine [(-) - (8,8-dichlorocamphorylsulfonyl) oxaziridine] (0.8 g; 0.027 mol) was added and the reaction mixture was stirred at 25-30 ° C until completion of the reaction. Then the reaction was quenched with dilute sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated to give the product.
Химическая чистота: 92,43%.Chemical purity: 92.43%.
(8)-изомер: 90,29%.(8) -isomer: 90.29%.
(В)-изомер: 9,71%.(B) -isomer: 9.71%.
Пример 14 (дихлороксазиридин без основания).Example 14 (dichloroxaziridine without base).
Лансопразола сульфид (1,0 г; 0,0028 моль) при перемешивании прибавляли к изрпропиловому спирту (7 мл) при 25-30°С и охлаждали до 10-15°С. Затем прибавляли [(-)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридин (0,8 г; 0,0027 моль) и реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 15 ч. Реакцию гасили разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали, получая продукт.Lansoprazole sulfide (1.0 g; 0.0028 mol) with stirring was added to ispropyl alcohol (7 ml) at 25-30 ° C and cooled to 10-15 ° C. Then [(-) - (8,8-dichlorocamphorylsulfonyl) oxaziridine (0.8 g; 0.0027 mol) was added and the reaction mixture was stirred at 25-30 ° C for 15 hours. The reaction was quenched with dilute sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane . The organic layer was concentrated to give the product.
Химическая чистота: 6,85%.Chemical purity: 6.85%.
(8)-изомер: 68,29%.(8) -isomer: 68.29%.
(В)-изомер: 31,71%.(B) -isomer: 31.71%.
Пример 15 (8-пантопразола сульфид).Example 15 (8-pantoprazole sulfide).
Пантопразола сульфид (400 г; 1,089 моль) прибавляли к изопропиловому спирту (3600 мл). К смеси прибавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (164 г) и охлаждали до 10-15°С. Затем прибавляли (В)-(-)(камфорилсульфонил)оксазиридин (259,70 г; 1,133 моль), повышали температуру до 25-30°С и перемешивали до завершения взаимодействия по данным ВЭЖХ. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении. После этого прибавляли воду (2000 мл) и остаток фильтровали. Уксусной кислотой доводили рН фильтрата до 9,5 и разбавляли этилацетатом (2000 мл). Далее снова доводили уксусной кислотой рН примерно до 7,5 и отделяли органический слой, который затем частично концентрировали и разбавляли циклогексаном. После этого смесь охлаждали до 10-15°С и продукт отделяли фильтрованием. Влажную лепешку прибавляли к этилацетату (2800 мл), нагревали до 70°С и частично концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли циклогексаном (400 мл) и продукт отделяли фильтрованием при 10-15°С.Pantoprazole sulfide (400 g; 1.089 mol) was added to isopropyl alcohol (3600 ml). 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (164 g) was added to the mixture and cooled to 10-15 ° C. Then, (B) - (-) (camphorylsulfonyl) oxaziridine (259.70 g; 1.133 mol) was added, the temperature was raised to 25-30 ° C and stirred until completion of the interaction according to HPLC. The reaction mixture was filtered and the filtrate was partially concentrated under reduced pressure. After that, water (2000 ml) was added and the residue was filtered. The filtrate was adjusted to pH 9.5 with acetic acid and diluted with ethyl acetate (2000 ml). Then, the pH was again adjusted with acetic acid to about 7.5 and the organic layer was separated, which was then partially concentrated and diluted with cyclohexane. After that, the mixture was cooled to 10-15 ° C and the product was separated by filtration. A wet cake was added to ethyl acetate (2800 ml), heated to 70 ° C. and partially concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with cyclohexane (400 ml) and the product was separated by filtration at 10-15 ° C.
Выход: 243 г.Yield: 243 g.
Выход в %: 60%.Yield in%: 60%.
Химическая чистота: 99,95%.Chemical purity: 99.95%.
Оптическая чистота: 98,62%.Optical purity: 98.62%.
Преимущества данного изобретения приведены ниже.The advantages of this invention are given below.
A. Рентабельный и промышленно осуществимый способ.A. Cost-effective and industrially feasible method.
B. Использование окислителя, который может быть легко регенерирован.B. Use of an oxidizing agent that can be easily regenerated.
C. Продукт, полученный по окончании взаимодействия, имеет фармацевтически приемлемую степень чистоты.C. The product obtained at the end of the reaction has a pharmaceutically acceptable degree of purity.
Ό. Применение меньшего количества стадий очистки повышает общий выход конечного продукта.Ό. The use of fewer stages of purification increases the overall yield of the final product.
Е. Экологически безвредный, безопасный и простой способ стереоселективного получения замещенных или незамещенных хиральных сульфинильных производных с меньшими примесями сульфонов и с высокой энантиомерной чистотой.E. An environmentally friendly, safe and simple method for stereoselectively producing substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives with lower impurities of sulfones and with high enantiomeric purity.
Е. Может быть достигнута регенерация хирального реагента.E. The regeneration of a chiral reagent can be achieved.
О. Избегание множественных стадий перекристаллизации.A. Avoiding multiple stages of recrystallization.
Н. Избегание использования пероксидов/ферментов.H. Avoidance of the use of peroxides / enzymes.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1124MU2007 | 2007-06-15 | ||
| IN35MU2008 | 2008-01-07 | ||
| PCT/IB2008/001423 WO2008152462A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-06-04 | A process of sulfoxidation of biologically active compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070021A1 EA201070021A1 (en) | 2010-06-30 |
| EA016297B1 true EA016297B1 (en) | 2012-03-30 |
Family
ID=39790870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070021A EA016297B1 (en) | 2007-06-15 | 2008-06-04 | A process of sulfoxidation of biologically active compounds |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101432866B1 (en) |
| BR (1) | BRPI0813191B1 (en) |
| EA (1) | EA016297B1 (en) |
| WO (1) | WO2008152462A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200908887B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009024863A2 (en) * | 2007-06-26 | 2009-02-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of modafinil enantiomers |
| MX2012009220A (en) * | 2010-02-12 | 2012-09-07 | Esteve Quimica Sa | Preparation process of the sodium salt of esomeprazole. |
| CN102329302A (en) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | Method for preparing esomeprazole and salts thereof |
| CN102432412A (en) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | Preparation method of chiral sulphoxide proton pump inhibitor or pharmaceutically-acceptable salt thereof |
| EP2615083A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-17 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst |
| CN102603621B (en) * | 2012-02-07 | 2013-09-04 | 成都苑东药业有限公司 | Novel chiral sulfoxide compound and method for preparing esomeprazole by using novel chiral sulfoxide compound |
| CN102924434B (en) * | 2012-10-18 | 2014-06-18 | 江苏诚信制药有限公司 | Dexrabeprazole sodium monohydrate crystal form and preparation method thereof |
| CN103772355B (en) * | 2012-10-25 | 2016-03-02 | 天津汉瑞药业有限公司 | Sodium rabeprazole compound |
| CN103113350A (en) * | 2013-02-27 | 2013-05-22 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | Novel crystal form of R-rabeprazole sodium hydrate, preparation method and application thereof |
| CN104327049B (en) * | 2014-09-27 | 2015-10-14 | 湖南五洲通药业有限责任公司 | The preparation method of dextral-rabeprazole sodium monohydrate crystals |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5929244A (en) * | 1995-07-03 | 1999-07-27 | Astra Aktiebolag | Process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives |
| US6919459B2 (en) * | 2001-07-16 | 2005-07-19 | Rudy Laurent Maria Broeckx | Process for preparing benzimidazole-type compounds |
-
2008
- 2008-06-04 WO PCT/IB2008/001423 patent/WO2008152462A1/en active Application Filing
- 2008-06-04 EA EA201070021A patent/EA016297B1/en unknown
- 2008-06-04 KR KR1020107000731A patent/KR101432866B1/en active IP Right Grant
- 2008-06-04 BR BRPI0813191-0A patent/BRPI0813191B1/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-12-14 ZA ZA2009/08887A patent/ZA200908887B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5929244A (en) * | 1995-07-03 | 1999-07-27 | Astra Aktiebolag | Process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives |
| US6919459B2 (en) * | 2001-07-16 | 2005-07-19 | Rudy Laurent Maria Broeckx | Process for preparing benzimidazole-type compounds |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FRANKLIN A. DAVIS ET AL.: "Chemistry of Oxaziridines.17. N-(Phenylsulfonyl)(3,3-dichlorocamphoryl)oxaziridine: A Highly Efficient Reagent for the Asymmetric Oxidation of Sulfides to Sulfoxides" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114, 1992, pages 1428-1437, XP002499828 cited in the application Scheme 1 page 1429; compounds 2, 12 * |
| GUDRUN GLAHSL ET AL.: "(+)-(3-Oxocamphorsulphonyl)oxaziridine as a Highly Stereoselective Reagent for the Oxidation of Sulphides to Chiral Sulphoxides" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1988, pages 1753-1757, XP002499829 cited in the application table 3 * |
| TERNOIS ET AL.: "Asymmetric synthesis of modafinil and its derivatives by enantioselective oxidation of thioethers: comparison of various methods including synthesis in ionic liquids" TETRAHEDRON ASYMMETRY, PERGAMON, OXFORD; GB vol. 18, no. 24, 21 December 2007 (2007-12-21), pages 2959-2964, XP022400759 ISSN: 0957-4166 cited in the application the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101432866B1 (en) | 2014-08-26 |
| BRPI0813191B1 (en) | 2021-09-08 |
| KR20100020035A (en) | 2010-02-19 |
| WO2008152462A1 (en) | 2008-12-18 |
| BRPI0813191A2 (en) | 2014-12-23 |
| EA201070021A1 (en) | 2010-06-30 |
| ZA200908887B (en) | 2011-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016297B1 (en) | A process of sulfoxidation of biologically active compounds | |
| CN1098261C (en) | Process for optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| EP1515963B1 (en) | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof | |
| CN102584792B (en) | Method for preparing high-purity esomeprazole | |
| US20100160639A1 (en) | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds | |
| KR101136703B1 (en) | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation | |
| WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
| CA2860493C (en) | Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst | |
| FR2769313A1 (en) | Preparation of antithrombotic agent clopidogrel by a stereospecific route from a sulfonyloxy acetic ester | |
| CN102993184A (en) | Esomeprazole and preparation method of magnesium trihydrate of esomeprazole | |
| RU2211218C2 (en) | Method for preparing omeprazole | |
| CN103130772B (en) | Preparation method for chirality sulfoxide type compound and salt of chirality sulfoxide type compound and crystal form | |
| KR20170098843A (en) | Method of producing an optically active proton pump inhibitor compound | |
| JP2005530795A (en) | Method for producing bicalutamide | |
| CN101323609B (en) | Method for synthesizing high antipode content benzimidazole derivative by unsymmetrical oxidizing thioether into sulphoxide | |
| JP2005538126A5 (en) | ||
| CZ2009172A3 (en) | Process for preparing (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole | |
| FR2555578A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZETIDINONE DERIVATIVES | |
| CA2491118A1 (en) | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof | |
| WO2009106745A2 (en) | Method for enantio-selective preparation of sulphoxides | |
| EP2438057A2 (en) | Process for preparing sulphoxide compounds | |
| FR2702213A1 (en) | Process for preparing N-methyl (3-pyridyl) -2-tetrahydrothiopyranecarbothioamide-2-oxide-1- (1R, 2R). |