EA011618B1 - Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes - Google Patents
Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- EA011618B1 EA011618B1 EA200701781A EA200701781A EA011618B1 EA 011618 B1 EA011618 B1 EA 011618B1 EA 200701781 A EA200701781 A EA 200701781A EA 200701781 A EA200701781 A EA 200701781A EA 011618 B1 EA011618 B1 EA 011618B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rimonabant
- treatment
- diabetes
- prevention
- type
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к применению римонабанта для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2 или инсулинонезависимого диабета и/или его осложнений.
Диабет типа 2 характеризуется нарушениями инсулиновой секреции, сопровождаемыми нарушениями чувствительности к инсулину или инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность осложняется гипергликемией и повышенным содержанием циркулирующих свободных жирных кислот и резервных триглицерилов.
Римонабант - это международное принятое наименование Ы-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, описанного в европейском патенте 656354.
Клинические исследования римонабанта показали, что он воздействует на прием пищи в количественном и качественном отношении и снижает вес пациентов, страдающих ожирением (С. Ье Бит, 2003, 35, Είτδΐ Еигореап ХУогккйор оп СаппаЬю1й Кекеатсй, Майпй, δραίη. 4-5 αντίΐ 2003 е1 Некйтай Н.М. е1 а1., ОЬекйу Кекеатсй, 2001, 9, (кирр1. 3), 70).
В настоящее время было обнаружено, что римонабант обладает антидиабетическими свойствами и является эффективным в отношении осложнений, связанных с диабетом.
Так, в соответствии с настоящим изобретением римонабант можно использовать для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2 и его осложнений.
Под осложнениями, связанными с диабетом, подразумевают сердечно-сосудистые заболевания, связанные с диабетом, неврологические заболевания, такие как диабетические невропатии, периферические невропатии, автомномные сердечные невропатии, заболевания почек, такие как диабетические нефропатии, диабетические гломерулопатии, глазные болезни, такие как диабетические ретинопатии, отек шасиЫте, глаукома, ангиопатии: микроангиопатии, макроангиопатии, коронаропатии, периферические артериопатии.
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к применению римонабанта для профилактики и лечения осложнений, связанных с диабетом, более конкретно периферических невропатий, диабетических невропатий, диабетических нефропатий, диабетических ретинопатий, ангиопатий.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат эффективную дозу римонабанта, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и требуемым способом введения из традиционных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального введения, введения через нос, чрескожного или ректального введения, активное вещество можно вводить в виде разовой дозы в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения диабета типа 2.
К соответствующим разовым дозам введения относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для введения сублингвального, через рот, интатрахеального, через глаз, через нос, путем ингаляции, формы для местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения по изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Предпочтительными являются формы для перорального введения, такие как желатиновые капсулы или таблетки.
Более конкретно предпочтительными являются желатиновые капсулы или таблетки, содержащие дозу римонабанта от 5 до 50 мг, более конкретно дозы от 10 до 30 мг, в частности дозу 20 мг.
Для применения согласно настоящему изобретению римонабант можно комбинировать с другим активным веществом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов:
вещества, снижающего содержание липидов в крови, или вещества, снижающего содержание холестерина в крови;
другого антидиабетического вещества;
другого вещества против ожирения.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие комбинацию антагониста каннабиноидных рецепторов СВ1, производного пирадола, выбранного из римонабанта и Ы-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другого активного вещества, выбранного из одного из следующих терапевтических классов:
вещества, снижающего содержание липидов в крови, или вещества, снижающего содержание холестерина в крови;
другого антидиабетического вещества.
Под веществом, снижающим содержание липидов в крови, или веществом, снижающим содержание холестерина в крови, понимают соединение, выбранное из фибратов, таких как алюфибрат, беклобрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат; статинов (ингибиторов НМС-СоА редуктазы), таких как аторвастатин, флувастатин натрия, ловастатин, правастатин, розувастатин,
- 1 011618 симвастатин, или соединение, такое как аципимокс, никотинат алюминия, азакостерол, холестирамин, декстротироксин, меглютол, ницеритрол, никоклонат, никотиновая кислота, бета-ситостерин, тиаденол.
Под другим антидиабетическим веществом понимают соединение, относящееся к одному из следующих классов: сульфонилкарбамиды, бигуанидины, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндион, метиглиниды, такие как акарбоз, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипицид, гликидон, глизоксепид, глибузол, глимидин, метагексамид, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, толазамид, толбутамид, воглибоз.
В соответствии с другим частным случаем осуществления объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию римонабанта и метформина или римонабанта и сульфонилкарбоксамида, такая как ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, толазамид, толбутамид для лечения диабета типа 2.
В соответствии с другим аспектом изобретения введение римонабанта и другого ассоциированного активного вещества может быть одновременным, раздельным или разнесенным во времени.
Под «раздельным применением» понимают одновременное введение обоих компонентов композиции по изобретению, при этом каждый из них находится в отдельной лекарственной форме.
Под «применением, разнесенным во времени» понимают последовательное введение первого компонента композиции по изобретению, находящегося в одной лекарственной форме, затем второго компонента композиции по изобретению, находящегося в другой лекарственной форме.
В случае такого «применения, разнесенного во времени» временной интервал между введением первого компонента композиции по изобретению и введением второго компонента той же самой композиции по изобретению обычно не превышает 24 ч, он может быть более продолжительным, если один или другой из компонентов представлен в виде лекарственной формы, позволяющей, например, еженедельное введение.
Лекарственные формы, содержащие или один из компонентов композиции по изобретению, или комбинацию обоих компонентов, разные виды применения которых описаны выше, могут, например, быть пригодны для перорального введения, введения через нос, парентерального или чрескожного введения.
Таким образом, в случае «раздельного применения» и «применения, разнесенного во времени» две раздельные лекарственные формы могут быть предназначены для одинакового пути введения или для разных путей введения (перорального и чрескожного, или перорального и через нос, или парентерального и чрескожного и т.д.).
Таким образом, изобретение также относится к набору, содержащему римонабант и другое активное вещество или, в случае необходимости, два комбинированных активных вещества, в котором римонабант и указанное активное вещество или, в случае необходимости, два комбинированных активных вещества находятся в разных отделениях в аналогичной или разной упаковке и предназначены для одновременного, раздельного или разнесенного во времени введения.
Пример 1. Действие римонабанта на больных диабетом, имеющих излишний вес или страдающих ожирением.
В процессе клинического исследования в Кю-О1аЬе1е, проводимом в течение 12 месяцев с участием 1045 пациентов, страдающих ожирением и диабетом типа 2 и проходящих монотерапевтическое лечение (метформин или сульфонилкарбамид), сравнивали эффективность применения дозы 20 мг римонабанта по сравнению с плацебо для снижения массы тела; улучшение гликолизного гемоглобина (НЬА1с), кликемии, содержания инсулина в крови, а также липидный обмен. Всем пациентам назначили низкокалорийную диету (дефицит 600 ккал/день) за 4 недели до начала лечения.
У пациентов, принимавших римонабант в дозе 20 мг в течение 12 месяцев, снижение массы тела составило на 4,2±0,4 кг больше, чем у пациентов из группы плацебо (р<0,001).
При приеме 20 мг римонабанта отметили, что разница в снижении содержания НЬА1с по отношению к плацебо (р<0,001) составила 0,7±0,1%. Это снижение было максимальным через 9 месяцев и затем сохранялось до 12 месяцев, тогда как потеря веса стабилизировалась через 6 месяцев.
Снижение уровня сахара в крови натощак на 0,64±1,96 ммоль/л наблюдали в группе, принимавшей римонабант 20 мг, по сравнению с повышением на 0,33±2,32 ммоль/л в группе плацебо (р<0,001).
В отношении содержания инсулина в крови натощак отмечали снижение на 0,7±9,9 мкЫ/мл при приеме римонабанта 20 мг по сравнению с повышением на 0,4±14,8 мкЫ/мл в группе плацебо (р<0,247).
Инсулинорезистентность оценивали тестом НОМА (Нотеойакк Мобе1 АккекктеШ), описанным Маййете Ό.Κ. е1 а1. в Э1аЬе1о1од1са, 1985, 28, 412-419.
Улучшение инсулинорезистентности, определяемое тестом НОМА, отмечено при приеме римонабанта 20 мг (-0,5±5,7%), тогда как в группе плацебо отмечено ухудшение указанной инсулинорезистентности.
Что касается липидного обмена, то повышение содержания НОЬ-с более чем на 8,4±1,2% отмечено при приеме римонабанта 20 мг по сравнению с плацебо (р<0,001).
Содержание триглицеридов уменьшилось более чем на 16,4±3,3% в группе, получавшей лечение, по
- 2 011618 сравнению с группой плацебо (р<0,001).
Анализ, проведенный в рамках этого исследования, при помощи регрессивного программного обеспечения, в котором вес вводили в виде сопеременной величины, показал эффект, не зависимый от потери веса, в отношении улучшения НЬА1с и НОЬ-с примерно 55% и в отношении триглицеридов примерно 35%.
Кроме того, у пациентов, получавших римонабант в дозе 20 мг, отметили снижение систолического артериального давления на 0,8±12,8 мм Нд (р=0,020) и диастолического артериального давления на 1,9±8,2 мм Нд (р=0,060).
Таким образом, у пациентов, принимавших римонабант, улучшение метаболических показателей, таких как НЬА1с, НОЬ-с и триглицериды, связано не только с потерей веса, но и с прямым эффектом продукта.
Было отмечено, что, независимо от того, каким было противодиабетическое лечение во время исследования, римонабант вызывает существенное снижение массы тела: разница в потере веса по сравнению с группой плацебо составляет 4,3±0,4 кг (р<0,001) при приеме ассоциации римонабант-метформин; она составляет 3,1±0,5 кг (р<0,001) при приеме ассоциации римонабант-сульфонилкарбамид.
Было также отмечено, что независимо от того, применялся ли римонабант в комбинации с метформином или с сульфонилкарбамидом, результаты в отношении НЬА1с являются сходными и отличаются от группы плацебо на 0,7±0,1% (р<0,001).
Пример 2. Защитное действие римонабанта на поджелудочную железу крысы, страдающей ожирением.
Исследовали эффект долгосрочного лечения (12 месяцев) римонабантом крыс 2искет, страдающих ожирением.
Штамм Га/Га крыс 2искет, страдающих ожирением, характеризуется гиперфагией, липидозом и диабетом типа 2.
Через 12 месяцев у крыс 2искет, страдающих ожирением, которым вводили наполнитель, отмечали выраженную гипертрофию поджелудочной железы (+38%, р<0,05).
Дозозависимую обратимость этой гипертрофии получали путем дозозависимого введения римонабанта: соответственно, +17% и +1% при дозе 3 и 10 мг/кг/день (р<0,05).
Пример 3. Действие римонабанта на модель диабетической невропатии крысы.
Диабет вызывали внутривенной инъекцией стрептозотоцина (55 мг/кг) в цитратном буфере 0,1М цирата рН 4,5 по В. Вибак, АгхпеппЦ1е1Гог51шпд 1972; 22, 830-61. Через 5 дней из пазухи, расположенной позади глазного яблока, брали кровь, которую затем центрифугировали; по каждому животному измеряли концентрацию глюкозы в плазме. Механическую чувствительность и скорость нервной сенсорной проводимости (УСЫ8) оценивали через 8 недель после индуцирования диабета и в конце исследования снова измеряли уровень сахара в крови.
Опыт проводили с использованием римонабанта, вводимого перорально в дозе 3 или 10 мг/кг. Препарат вводили животным ежедневно, начиная с 7-го дня после инъекции стрептозотоцина, в течение 7 недель.
Чувствительность к механическому стимулу определяли при помощи волокна Уоп Ргеу (анестезиометра) путем измерения порога сокращения лапы в ответ на вредное механическое стимулирование. Для нажатия на подошвенную поверхность лапы использовали наконечник из твердого полипропилена. Регистрировали силу, вызывающую ответ в виде сокращения. Тест повторяли 3 раза с интервалом примерно 5 мин по каждому животному и вычисляли среднюю величину.
ΥΟΝ8 измеряли методом, описанным Р. Эе Кошпд е1 а1., в Рерббек: 1987; 8 (3): 415-22. Крысам делали обезболевание путем инъекции 30 мг/кг пентобарбитала, седалищный и малоберцовый нервы стимулировали последовательно при помощи монополярных электродов, соответственно, на уровне насечки седалищного нерва и малоберцового нерва (на уровне лодыжки). Ответы регистрировали на уровне свода стопы при помощи поверхностных электродов. νθΝ8 вычисляли по латентности этих ответов, вычитая дистальную латентность из проксимальной, и результат делили на расстояние между стимулирующим и принимающим электродами.
Крысы, страдающие диабетом, имели механическую гиперальгезию, которая проявлялась в снижении приблизительно на 40% порога сокращения лапы в ответ на вредную механическую стимуляцию. Полную обратимость этого дефицита (100%) получали через 7 недель лечения римонабантом в дозах 3 и 10 мг/кг.
За тот же период ν0Ν8 сократилась на 22% у крыс, страдающих диабетом, по сравнению с контрольными крысами; а лечение дозой 10 мг/кг римонабанта частично сокращает (-12%) дефицит νθΝ8. что соответствует 54,5% обратимости дефицитов.
Эти результаты показывают, что пероральное введение римонабанта вызывает полную обратимость болевых симптомов, связанных с диабетом, и существенно сокращает дефицит νθΝ8 в седалищном нерве у крыс через 8 недель после индуцирования диабета.
Таким образом, в этой модели лечения диабетической невропатии римонабант показывает эффективность.
- 3 011618
Пример 4. Фармацевтическая композиция.
Римонабант, предназначенный для введения пациентам, входит в состав фармацевтических композиций, которые получают путем гранулирования в условиях влажности.
*В Европейской фармакопее дано следующее определение повидона: поли(1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен), и он состоит из линейных полимеров 1-винилпирролидин-2-она.
Предпочтительно таблетки покрывают оболочкой с использованием соответствующего эксципиента.
The present invention relates to the use of rimonabant for the production of drugs suitable for the prevention and treatment of type 2 diabetes or insulin-independent diabetes and / or its complications.
Type 2 diabetes is characterized by impaired insulin secretion, followed by impaired insulin sensitivity or insulin resistance. Insulin resistance is complicated by hyperglycemia and a high content of circulating free fatty acids and reserve triglycerides.
Rimonabant is the internationally accepted name of L-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide, described in European Patent 656,354.
Rimonabant's clinical studies have shown that it affects food intake both quantitatively and qualitatively and reduces the weight of patients suffering from obesity. Nekaytay N.M. e1 a1., Ojekyu Kekeatsy, 2001, 9, (kirr1. 3), 70).
It has now been found that rimonabant has antidiabetic properties and is effective against complications associated with diabetes.
Thus, in accordance with the present invention, rimonabant can be used to produce drugs suitable for the prevention and treatment of type 2 diabetes and its complications.
Diabetic complications include diabetes-related cardiovascular diseases, neurological diseases such as diabetic neuropathies, peripheral neuropathies, autonomic cardiac neuropathies, kidney diseases such as diabetic nephropathies, diabetic glomerulopathy, eye diseases such as diabetic retinopathy , edema, glaucoma, angiopathy: microangiopathy, macroangiopathy, coronaropathy, peripheral arteriopathy.
In accordance with one aspect, the present invention relates to the use of rimonabant for the prevention and treatment of complications associated with diabetes, more specifically peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, angiopathy.
The pharmaceutical compositions of the present invention contain an effective dose of rimonabant as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
These excipients are chosen in accordance with the dosage form and the desired route of administration from traditional excipients known to the expert.
In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, local, local, intratracheal administration, nasal administration, percutaneous or rectal administration, the active substance can be administered as a single dose in a mixture with traditional pharmaceutical excipients in animals and humans for the prevention or treatment of type 2 diabetes.
Corresponding single doses of the administration include forms for oral administration, such as tablets, soft or hard gelatin capsules, powders, granules and solutions or suspensions for oral administration, forms for administration sublingually, through the mouth, intratracheal, through the eye, through the nose, by inhalation , topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration form or implants. For topical use, compounds of the invention may be used in creams, gels, ointments or lotions.
Preferred are forms for oral administration, such as gelatin capsules or tablets.
More specifically, gelatin capsules or tablets containing a dose of rimonabant from 5 to 50 mg, more specifically doses from 10 to 30 mg, in particular a dose of 20 mg, are preferred.
For use according to the present invention, rimonabant may be combined with another active substance selected from one of the following therapeutic classes:
substances that reduce the content of lipids in the blood, or substances that reduce the cholesterol in the blood;
another antidiabetic substance;
another anti-obesity substance.
Thus, an object of the present invention is pharmaceutical compositions comprising a combination of the CB 1 cannabinoid receptor antagonist, a pyridol derivative selected from rimonabant and L-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole -3-carboxamide, and another active substance selected from one of the following therapeutic classes:
substances that reduce the content of lipids in the blood, or substances that reduce the cholesterol in the blood;
another antidiabetic substance.
By a substance that reduces the content of lipids in the blood, or a substance that reduces the content of cholesterol in the blood, is meant a compound selected from fibrates, such as alyufibrate, backlobrate, bezafibrate, tsiprofibrat, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMC-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin,
- 1011618 simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrotyroxin, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid, beta-sitosterol, thiadenol.
A different antidiabetic substance is a compound belonging to one of the following classes: sulphonyl carbamide, a small octane, august, alpha-glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, metiline, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glyceride, glyceride, glycogenide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glybenclamide, glyphuride, and acetohexamide. , glibuzol, glimidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose.
In accordance with another particular embodiment, an object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a combination of rimonabant and metformin or rimonabant and sulfonyl carboxamide, such as acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, gum benzamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glibenclamide, glibournumide, gliburiamide, glimepiride, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide, gliburiamide. .
In accordance with another aspect of the invention, administration of rimonabant and other associated active substance may be simultaneous, separate or spaced in time.
By "separate use" is meant the simultaneous administration of both components of the composition according to the invention, each of which is in a separate dosage form.
By "use separated in time" is meant the sequential administration of the first component of the composition of the invention in one dosage form, then the second component of the composition of the invention in another dosage form.
In the case of such an “application separated in time” the time interval between the introduction of the first component of the composition according to the invention and the introduction of the second component of the same composition according to the invention usually does not exceed 24 hours, it can be longer if one or the other of the components is presented as dosage form that allows, for example, a weekly administration.
Dosage forms containing either one of the components of the composition of the invention, or a combination of both components, the various uses of which are described above, may, for example, be suitable for oral, nasal, parenteral or transdermal administration.
Thus, in the case of "separate use" and "use separated in time," two separate dosage forms can be designed for the same route of administration or for different routes of administration (oral and percutaneous, or oral and through the nose, or parenteral and percutaneous, and t .d.)
Thus, the invention also relates to a kit containing rimonabant and another active substance or, if necessary, two combined active substances in which rimonabant and said active substance or, if necessary, two combined active substances are located in different compartments in the same or different packaging and are intended for simultaneous, separate or separated in time of administration.
Example 1. The effect of rimonabant on diabetic patients who are overweight or obese.
In a clinical trial in Kyu-Olaber, conducted for 12 months with 1045 patients suffering from obesity and type 2 diabetes and undergoing monotherapy (metformin or sulfonylcarbamide), compared the effectiveness of a dose of 20 mg rimonabant compared with placebo for weight loss ; improvement of hemoglobin glycolysis (HbA1c), clikemia, insulin in the blood, and lipid metabolism. All patients were prescribed a low-calorie diet (600 kcal / day deficiency) 4 weeks before the start of treatment.
In patients taking rimonabant at a dose of 20 mg for 12 months, the weight loss was 4.2 ± 0.4 kg more than in patients from the placebo group (p <0.001).
When taking 20 mg of rimonabant, it was noted that the difference in the reduction of HbA1c relative to placebo (p <0.001) was 0.7 ± 0.1%. This decrease was maximum after 9 months and then persisted until 12 months, while weight loss stabilized after 6 months.
A decrease in fasting blood sugar by 0.64 ± 1.96 mmol / l was observed in the group of rimonabant 20 mg, compared with an increase of 0.33 ± 2.32 mmol / l in the placebo group (p <0.001).
In relation to the fasting blood insulin level, a decrease of 0.7 ± 9.9 µL / ml was noted when taking Rimonabant 20 mg compared with an increase of 0.4 ± 14.8 µL / ml in the placebo group (p <0.247).
Insulin resistance was assessed by the HOMA test (Noteoyak Mobe1 AktekteSh), described by Mayet Ό.Κ. e1 a1. in Ethaniello, 1985, 28, 412-419.
The improvement in insulin resistance, as determined by the HOMA test, was observed when taking rimonabant 20 mg (-0.5 ± 5.7%), whereas in the placebo group, this insulin resistance worsened.
As for lipid metabolism, an increase in the content of HOB-c by more than 8.4 ± 1.2% was observed when taking rimonabant 20 mg compared with placebo (p <0.001).
The triglyceride content decreased by more than 16.4 ± 3.3% in the treated group, according to
- 2 011618 compared with the placebo group (p <0.001).
The analysis carried out in the framework of this study, using regressive software, in which the weight was introduced as a co-variable value, showed an effect independent of weight loss in improving HbA1c and HbO from about 55% and in relation to triglycerides about 35% .
In addition, in patients receiving rimonabant in a dose of 20 mg, a systolic blood pressure decreased by 0.8 ± 12.8 mm Nd (p = 0.020) and diastolic blood pressure by 1.9 ± 8.2 mm Nd (p = 0.060).
Thus, in patients taking rimonabant, the improvement of metabolic parameters, such as HbA1c, Hbc and triglycerides, is associated not only with weight loss, but also with the direct effect of the product.
It was noted that, regardless of how anti-diabetic treatment was used during the study, rimonabant causes a significant decrease in body weight: the difference in weight loss compared with the placebo group is 4.3 ± 0.4 kg (p <0.001) when taking the association rimonabant metformin; it is 3.1 ± 0.5 kg (p <0.001) when taking the Rimonabant-Sulfonyl-Urea association.
It was also noted that regardless of whether rimonabant was used in combination with metformin or sulfonylcarbamide, the results for HbA1c are similar and differ from the placebo group by 0.7 ± 0.1% (p <0.001).
Example 2. The protective effect of rimonabant on the pancreas of a rat suffering from obesity.
Investigated the effect of long-term treatment (12 months) with rimonabant rats 2 candidates suffering from obesity.
The strain Hectare / ha of obese rats 2kisk is characterized by hyperphagia, lipidosis, and type 2 diabetes.
After 12 months in rats 2 obese, who were injected with filler, marked hypertrophy of the pancreas was noted (+ 38%, p <0.05).
Dose-dependent reversibility of this hypertrophy was obtained by dose-dependent administration of rimonabant: + 17% and + 1%, respectively, at a dose of 3 and 10 mg / kg / day (p <0.05).
Example 3. The effect of rimonabant on a rat diabetic neuropathy model.
Diabetes was caused by intravenous injection of streptozotocin (55 mg / kg) in citrate buffer 0.1 M citrate pH 4.5 according to B. Vibak, Aghpepps1e1Gog51shpd 1972; 22, 830-61. After 5 days, blood was taken from the sinus located behind the eyeball, which was then centrifuged; plasma glucose concentration was measured for each animal. The mechanical sensitivity and speed of nerve sensory conductivity (USY8) was evaluated 8 weeks after the induction of diabetes and at the end of the study the blood sugar level was again measured.
The experiment was performed using rimonabant, administered orally at a dose of 3 or 10 mg / kg. The drug was administered to animals daily, starting from the 7th day after the injection of streptozotocin, for 7 weeks.
Sensitivity to the mechanical stimulus was determined using a Woop Regue fiber (anesthesiometer) by measuring the paw reduction threshold in response to harmful mechanical stimulation. A solid polypropylene tip was used to press the plantar surface of the paw. We registered the force that caused the answer in the form of abbreviations. The test was repeated 3 times with an interval of about 5 minutes for each animal and the average value was calculated.
ΥΟΝ8 was measured by the method described by R. Ee Koshpd e1 a1., In Reerbeck: 1987; 8 (3): 415-22. Rats were given pain relief by injecting 30 mg / kg of pentobarbital, and the sciatic and peroneal nerves were stimulated sequentially with monopolar electrodes, respectively, at the level of the incision of the sciatic nerve and peroneal nerve (at the level of the ankle). Responses were recorded at the level of the foot arch with the help of surface electrodes. νθΝ8 was calculated by the latency of these responses, subtracting the distal latency from the proximal, and the result was divided by the distance between the stimulating and receiving electrodes.
Rats suffering from diabetes had mechanical hyperalgesia, which was manifested in a decrease of approximately 40% of the paw reduction threshold in response to harmful mechanical stimulation. The complete reversibility of this deficiency (100%) was obtained after 7 weeks of treatment with rimonabant at doses of 3 and 10 mg / kg.
Over the same period, ν0Ν8 decreased by 22% in rats suffering from diabetes, compared with control rats; and treatment with a dose of 10 mg / kg rimonabant partially reduces (-12%) the deficiency of νθΝ8. which corresponds to 54.5% of the reversibility of deficits.
These results indicate that oral administration of rimonabant causes complete reversibility of pain associated with diabetes, and significantly reduces the deficiency of νθΝ8 in the sciatic nerve in rats 8 weeks after induction of diabetes.
Thus, in this treatment model for diabetic neuropathy, rimonabant shows efficacy.
- 3 011618
Example 4. Pharmaceutical composition.
Rimonabant, intended for administration to patients, is included in pharmaceutical compositions, which are obtained by granulation in wet conditions.
* In the European Pharmacopoeia, the following definition of povidone is given: poly (1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene), and it consists of linear polymers 1-vinylpyrrolidin-2-one.
Preferably, the tablets are coated with an appropriate excipient.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0501861A FR2882261B1 (en) | 2005-02-21 | 2005-02-21 | USE OF A PYRAZOLE DERIVATIVE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES |
| FR0504942A FR2882264A1 (en) | 2005-02-21 | 2005-05-12 | Use of rimonabant and N-peperidino-5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethylpyrazole-3-carboxamide, having cannabinoids receptor antagonistic activity, to treat and prevent type-II diabetes |
| FR0505228A FR2882265B1 (en) | 2005-02-21 | 2005-05-23 | USE OF A PYRAZOLE DERIVATIVE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES. |
| PCT/FR2006/000376 WO2006087481A1 (en) | 2005-02-21 | 2006-02-20 | Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701781A1 EA200701781A1 (en) | 2007-12-28 |
| EA011618B1 true EA011618B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=36809538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701781A EA011618B1 (en) | 2005-02-21 | 2006-02-20 | Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2008530189A (en) |
| BR (1) | BRPI0608183A2 (en) |
| CR (1) | CR9293A (en) |
| EA (1) | EA011618B1 (en) |
| FR (2) | FR2882264A1 (en) |
| IL (1) | IL185401A0 (en) |
| MA (1) | MA29262B1 (en) |
| MX (1) | MX2007009996A (en) |
| TN (1) | TNSN07297A1 (en) |
| TW (1) | TW200640457A (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000046209A1 (en) * | 1999-02-01 | 2000-08-10 | Sanofi-Synthelabo | Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
-
2005
- 2005-05-12 FR FR0504942A patent/FR2882264A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-23 FR FR0505228A patent/FR2882265B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-20 EA EA200701781A patent/EA011618B1/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-20 TW TW095105631A patent/TW200640457A/en unknown
- 2006-02-20 MX MX2007009996A patent/MX2007009996A/en not_active Application Discontinuation
- 2006-02-20 JP JP2007555669A patent/JP2008530189A/en not_active Withdrawn
- 2006-02-20 BR BRPI0608183-5A patent/BRPI0608183A2/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-31 TN TNP2007000297A patent/TNSN07297A1/en unknown
- 2007-08-07 CR CR9293A patent/CR9293A/en unknown
- 2007-08-20 IL IL185401A patent/IL185401A0/en unknown
- 2007-08-23 MA MA30158A patent/MA29262B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000046209A1 (en) * | 1999-02-01 | 2000-08-10 | Sanofi-Synthelabo | Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANONYMOUS: "Rimonabant-Studie: Signifikante Verbesserungen der HbA1c-Werte", INTERNET ARTICLE, [Online] XP002339554, Retrieved from the Internet: URL: http: //www. diabetes-news. de/news/nachrichten-2005/pm050617.htm> [retrieved on 2005-08-04], the whole document * |
| HAMANN A. ET AL.: "Oral diabetes treatment: Which substance is indicated at which time?", INTERNIST 2004 GERMANY, vol. 45, no. 12, 2004, pages 1356-1363, XP002339555, ISSN: 0020-9554, the whole document * |
| J.-M. M: "Rimonabant: nouvelle classe therapeutique multi-effets en prevention cardiovasculaire", REVUE FRANQAISE DES LABORATOIRES, EDITIONS SCIENTIFIQUES ET MEDICALES ELSEVIER, vol. 2004, no. 367, November 2004 (2004-11), page 11, XP004816553, ISSN: 0338-9898, the whole document * |
| POIRIER B. ET AL.: "THE ANTI-OBESITY EFFECT OF RIMONABANT IS ASSOCIATED WITH AN IMPROVED SERUM LIPID PROFILE", DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, BLACKWELL SCIENCE, OXFORD, GB, vol. 7, no. 1, January 2005 (2005-01), pages 65-72, XP008047132, ISSN: 1462-8902, page 69, column 1, paragraph 1 - column 2, paragraph 1; figure 3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL185401A0 (en) | 2008-08-07 |
| BRPI0608183A2 (en) | 2009-11-17 |
| MX2007009996A (en) | 2007-10-10 |
| MA29262B1 (en) | 2008-02-01 |
| FR2882265A1 (en) | 2006-08-25 |
| TW200640457A (en) | 2006-12-01 |
| FR2882265B1 (en) | 2009-02-13 |
| JP2008530189A (en) | 2008-08-07 |
| FR2882264A1 (en) | 2006-08-25 |
| EA200701781A1 (en) | 2007-12-28 |
| TNSN07297A1 (en) | 2008-12-31 |
| CR9293A (en) | 2007-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101302838B1 (en) | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus | |
| KR101653071B1 (en) | Dosing Regimen for a Selective S1P1 Receptor Agonist | |
| US20040209891A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
| US9095587B2 (en) | Methods and compositions for improved nerve conduction velocity | |
| EA012176B1 (en) | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy | |
| KR20150013838A (en) | Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes | |
| US20080004284A1 (en) | Method for treating fibromyalgia syndrome and related conditions | |
| US20180333399A1 (en) | Method of improving liver function | |
| KR20230143978A (en) | Pharmaceutical formulation for preventing or treating diabetes mellitus comprising cyclo-hispro | |
| JP2009534360A (en) | Compositions comprising alpha-ketoglutarate and their use for modulating muscle performance | |
| WO2003026653A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising metformin and n-`2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy! pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride | |
| RU2664442C2 (en) | Method of weight reduction | |
| EA011618B1 (en) | Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes | |
| AU2006215444A1 (en) | Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes | |
| TWI248814B (en) | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds | |
| WO2017126524A1 (en) | Combined usage of diabetes therapeutic agents | |
| JP2009513593A (en) | Diabetes treatment | |
| WO2017144978A1 (en) | Optically active acetylamino acid salts of (1r,2r,3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane and their use in the treatment of obesity | |
| Whittaker | A review of oral diabetic medication | |
| EP1868598A2 (en) | A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human | |
| CN101119727A (en) | Use of cannabinoid receptor antagonists for the preparation of drugs in the treatment and prevention of type-2 diabetes | |
| DE102004040630A1 (en) | Combination therapy with procaine | |
| Gordon | The person with type 2 diabetes 4 | |
| JP2007091641A (en) | Combinational pharmaceutical for treating type-ii diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |