EA010155B1 - Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения - Google Patents
Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения Download PDFInfo
- Publication number
- EA010155B1 EA010155B1 EA200501008A EA200501008A EA010155B1 EA 010155 B1 EA010155 B1 EA 010155B1 EA 200501008 A EA200501008 A EA 200501008A EA 200501008 A EA200501008 A EA 200501008A EA 010155 B1 EA010155 B1 EA 010155B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition according
- amount
- fillers
- sertaconazole
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к однодозным мукоадгезивным вагинальным композициям на основе нитрата сертаконазола для лечения вульвовагинального кандидоза.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармакологии, конкретно к композициям на основе нитрата сертаконазола для вагинального применения, его лекарственной форме, фармацевтическому набору, используемым, в частности, при лечении вульвовагинального кандидоза.
Уровень техники
Вульвовагинальный кандидоз представляет собой воспалительный процесс, который поражает вульву, влагалище (вагину) или их одновременно и вызывается поверхностной инфекцией эпителиальных клеток, в особенности дрожжами СаиШйа а1Ысапз и в меньшей степени другими Саий1йа зрр.. такими как С. §1аЬга1а, С. йоркаШ, С. рагарзйозщ, С. диШегтоиШ и С. кгизс!. Вульвовагинальный кандидоз характеризуется зудом половых органов, выделениями из вагины при наличии или в отсутствие истинного вагинита, лейкореей, эритемой половых органов и мацерацией.
Поскольку распространенность данного заболевания расширяется, исследование и разработка новых противогрибковых препаратов являются полностью оправданными.
В настоящее время считают, что пероральные и внутривагинальные противогрибковые лекарственные препараты обладают близкой эффективностью при лечении неосложненного вульвовагинального кандидоза.
Несмотря на это, как правило, предпочтительным является наружное, а не пероральное применение лекарственных средств, особенно для беременных женщин, вследствие чего рекомендуется местное лечение вульвовагинального кандидоза, а пероральной доставки лекарственного препарата следует по возможности избегать.
В патенте США № 4551148 описаны системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий нистатина, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины.
С другой стороны, патент США № 5266329 раскрывает системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий имидазольных противогрибковых агентов, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины.
В международной заявке ΧνΟ 95/31178 описаны эмульсии и водные растворы итраконазола с циклодекстрином для вагинального применения.
В патенте США № 5514698 описаны противогрибковые вагинальные кремы с пролонгированным действием, которые обладают стабильной вязкостью в теле человека.
В патентной заявке ЕР 770384 описаны безводные твердые фармацевтические композиции противогрибковых агентов, антипротозойных агентов, дезинфицирующих агентов, гормонов, антибиотиков и химиотерапевтических агентов для вагинального применения, содержащие поликарбофил в качестве уникального мукоадгезивного полимера.
Аналогично в патентной заявке ЕР 918510 раскрывают гели поликарбофилазольных комплексов с противогрибковой или антипротозойной активностью, в которых поликарбофил действует как мукоадгезивный полимер.
В заявке XVО 00/30626 описан способ лечения вульвовагинального кандидоза, заключающийся во внутривагинальном введении в однократной дозе овулы нитрата миконазола, а также нанесении крема нитрата миконазола на вульву.
В заявке νθ 02/03896 описан способ лечения вагинальных или маточных инфекций, вызываемых грибком, бактериями, вирусами или паразитами, который состоит в контактировании вагинального эпителия с внутривагинальным устройством, которое содержит противогрибковый агент, антибактериальный агент, антивирусный агент или трихомоноцидный агент, включающий липофильный или гидрофильный наполнитель, мукоадгезивный агент и агент, способствующий проникновению активного ингредиента.
В патентной заявке ΌΕ-Α-19737348 раскрыты синергические комбинации клиндамицина и клотримазола в форме таблеток, пессариев и овул для местного лечения бактериальных и грибковых инфекций вагины.
В заявке νθ 99/55333 раскрыты синергические комбинации по меньшей мере двух имидазольных ингредиентов для местной борьбы с микроорганизмами, которые вызывают вульвовагинит и вагиноз.
В заявке νθ 03/032948 описаны композиции и способы доставки антибактериальных, противогрибковых и антивирусных мазей в полости рта, носа или вагины. Данные композиции могут содержать один или более биоадгезивных агентов, таких как ксантановая камедь и натрийкарбоксиметилцеллюлоза.
Заявка νθ 99/13862 относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель для вагинального применения. Биоадгезивный носитель представляет собой препарат сшитого полимера поликарбоновой кислоты. Подходящие сшивающие агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, Ν,Ν-диалкилакриламид, 3,4-гидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты. Подходящие поликарбоновые кислоты включают полиакриловую и полиметакриловую кислоты.
В статье Тоггсз и соавт., 1п1сгпа1юпа1 1оигиа1 о£ Суиссо1оду & ОЬйеШсз, 71, (2000), 53-520, описано применение сертаконазола в гинекологии. Исследованные препараты и дозы представляли собой 300-мг вагинальную овулу с замедленным высвобождением, 500-мг вагинальную таблетку (обе однократные
- 1 010155 дозы) и 2% вагинальный крем для многократного нанесения в течение 7 дней.
Сущность изобретения
Задачей данного изобретения является получение новых композиций сертаконазола для вагинального применения при лечении вульвовагинального кандидоза.
Более конкретно, данное изобретение относится к мукоадгезивным вагинальным композициям на основе нитрата сертаконазола в дозированных формах для однократного применения для лечения вульвовагинального кандидоза.
Никакие композиции сертаконазола с вышеуказанными характеристиками не были описаны до настоящего времени.
Сертаконазол представляет собой противогрибковый агент широкого спектра действия с высокой активностью в отношении дрожжей, дерматофитов и оппортунистических грибов. Кроме противогрибковой активности сертаконазол имеет хороший профиль безопасности, длительное удерживание в коже и низкий уровень системного всасывания. Все эти свойства делают его идеальным продуктом для наружного применения. Для справки, активности ίη νίίτο, выраженные как минимальные подавляющие (или ингибирующие) концентрации (МПК или МИК), сертаконазола, бифоназола и эконазола в отношении наиболее распространенного СапШба 8рр. при вульвовагинальном кандидозе приведены в нижеследующей таблице (см. статью Сагп11о-Мипо/ АЗ. и Тоггск-Вобгщис/ 1.М., 1. АЩишсгоЬ. СНсшоШсг.. 1995: 36, 713-716).
Микроорганизм | Сертаконазол | Бифоназол | Эконазол |
С. а1Ьюап5 (73) | 1,02 | 3,6 | 2,24 |
С. 1горюа113 (21) | 1,67 | 9,51 | 3,14 |
С. д!аЬга1а (16) | 0,78 | 4,09 | 2,39 |
С. рагар5||0518 (22) | 0,31 | 3,76 | 0,75 |
С. кгизе! (13) | 0,38 | 2,20 | 0,91 |
С. ςυίΙΙβπτΊΟΓκΙΐΐ (5) | 0,51 | 3,87 | 1,11 |
Кроме того, сертаконазол превосходит большинство имидазольных противогрибковых лекарственных препаратов как фунгицид, активный против С. а1Ысапк (см. статьи Ра1ас1п С., 8аспк1ап А. и ΘτΙίζ 1.А., Агхпспп. Ротксйипд, 1992: 42 (1), 711-714; Ади! 1., Ра1асш С. и ΘτΙίζ РА., Αινηοιιη. Ротксйипд 1992, 42(1), 721-724).
В противоположность композициям, соответствующим предшествующему уровню техники, данное изобретение характеризуется присутствием одного или более мукоадгезивных наполнителей. Данные мукоадгезивные наполнители предпочтительно выбраны из целлюлозных полимеров, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п., или из производных полиакриловой кислоты, таких как карбомеры, поликарбофилы и т. п. Заявители неожиданно обнаружили, что комбинация поликарбофила и карбомера усиливает мукоадгезивное действие препарата, но не всасывание сертаконазола. Следовательно, активный ингредиент, сертаконазол, остается в слизистой оболочке вагины в течение 3-5 дней, его всасывание (проникновение) через слизистую оболочку вагины составляет менее 0,1% дозы. В результате системные побочные эффекты являются незначительными.
Полученный внутривагинальный препарат требует только нанесения однократной дозы для достижения удобного и безопасного уничтожения Сапб1ба крр., что являтся очень полезным на практике.
Наполнители, используемые в данном изобретении, классифицируют как липофильные, мукоадгезивные и предохраняющие (консерванты). Среди возможных наполнителей, которые не подразумевают ограничения объема данного изобретения, следующие являются предпочтительными.
а) Липофильные наполнители: глицерилстеараты и производные, например полиэтиленгликольстеараты, кетостериловые спирты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры н-спиртов (лаурилового, цетилово
- 2 010155 го, стеарилового и миристилового спирта), жидкий парафин, лецитиновое масло, глицерин и т.п.
Заявители обнаружили, что комбинация пальмитатстеарата этиленгликоля и полиэтиленгликоля (ТсГокс 63), насыщенных полигликозилированных глицеридов (ЪаЬгаГП М2130С8), глицерилизостеарата (изостеаринового песеола) и жидкого парафина представляется весьма подходящей для осуществления данного изобретения. В целом, липофильные наполнители присутствуют в количестве от 10 до 40%, предпочтительно от 30 до 35% композиции.
b) Мукоадгезивные наполнители: полимеры целлюлозы, выбранные из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и т.п., желатина, коллоидный безводный оксид кремния или полимеры полиакриловой кислоты, такие как карбомеры и поликарбофилы. Все данные мукоадгезивные наполнители также обладают гелеобразующей способностью. Заявители обнаружили, что комбинация полиакриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем (например, поликарбофил АА-1), и акриловой кислоты, сшитой аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола (например, карбопола 974Р или карбопола 934Р), представляется очень подходящей для осуществления данного изобретения.
В целом, мукоадгезивные наполнители с гелеобразующими свойствами присутствуют в общем соотношении от 0,1 до 3%, предпочтительно от 1 до 1,5% композиции.
c) Консерванты: парабены, такие как метилпарабен, бутилпарабен или пропилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, борная кислота и т. п.
В целом, консерванты присутствуют в общем соотношении от 0,01 до 0,3%, предпочтительно от 0,1 до 0,2% композиции.
Предпочтительно композиции, соответствующие данному изобретению, могут содержать дополнительные суспендирующие агенты и увлажнители, такие как повидон или пропиленгликоль, и нейтрализующие агенты для регуляции вязкости композиции, такие как гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕИТА). Повидон, как правило, используют в концентрациях от 1 до 3% композиции, предпочтительно 2%. Что касается пропиленгликоля, его обычно используют в концентрации от 5 до 10% композиции, предпочтительно 7%.
Из возможных композиций изобретение предпочтительно относится к кремам и гелям.
Для получения композиций, соответствующих данному изобретению, сертаконазол используют в форме нитрата, фармацевтически приемлемой соли.
Препараты в виде крема можно наносить при двух различных концентрациях сертаконазола. Крем с наиболее высокой концентрацией наносят внутри вагины, а с самой низкой концентрацией наносят на периферии инфицированной зоны, на вульву.
Данное изобретение более конкретно относится к крему для внутреннего нанесения, применяемого в однократной дозе. Концентрация нитрата сертаконазола в данной композиции крема может варьировать от 6 до 10%, и его количество по объему может лежать в интервале от 4 до 6 мл. Это соответствует дозе от 300 до 600 мг нитрата сертаконазола. Концентрация от 6 до 8% и более предпочтительно от 6 до 7% является предпочтительной. Объем 5 мл является предпочтительным. Это соответствует дозе от 300 до 400 мг и, что более предпочтительно, от 300 до 350 мг нитрата сертаконазола. Для сертаконазола и солей сертаконазола, отличных от нитрата, используют такие же концентрации.
Альтернативно данное изобретение относится также к гелям для применения внутри вагины, которые могут вводиться в однократной дозе. Концентрация активного ингредиента в гелевых препаратах аналогична концентрациям соответствующих препаратов в виде кремов. Однако, в отличие от кремов, гели не должны обязательно содержать в своем составе липофильные наполнители.
Для надлежащего введения данных препаратов (кремов и гелей) они могут быть подходящим образом упакованы в аппликаторе, таком как описанный в патентной заявке Е8 2133090, который составляет один из объектов данного изобретения.
Размер кристаллов нитрата сертаконазола в полученном креме должен быть меньше 80 мкм. Предпочтительно, когда используют микронизированный нитрат сертаконазола, имеющий размер частиц меньше 80 мкм.
С другой стороны, обычный крем для нанесения на наружные половые органы, описанный в предшествующем параграфе, имеет концентрацию нитрата сертаконазола от 1 до 3%, предпочтительно 2%. Его объем может варьировать от 5 до 15 мл, предпочтительно 10 мл. В случае препаратов в виде кремов или гелей для внутреннего нанесения можно использовать однократные или многократные дозировки.
Данную композицию крема используют для облегчения зуда и раздражения вне вагины (в вульве) у женщин с инфекцией Сапб1ба крр. как в вульве, так и в вагине, и она представляет собой дополнительную вагинальную терапию вместе с концентрированными препаратами в виде крема или геля, как описано в предшествующем параграфе.
Так, предпочтительный вариант осуществления данного изобретения представляет собой набор из двух препаратов. Концентрированный препарат в виде крема или геля для внутреннего нанесения подходящим образом упакован в аппликаторе и приготовлен для нанесения в однократной дозе. Обычный крем для наружного нанесения упакован в обычном тюбике для нанесения в однократной или повторяющейся дозе.
- 3 010155
Перечень фигур, чертежей или иных материалов
На фигуре отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Протестировано высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов, концентрированного внутривагинального препарата в виде крема (см. пример 1) и препарата в виде обычного крема. Препарат, соответствующий данному изобретению, высвобождает активный ингредиент при профиле медленного высвобождения, в противоположность обычному препарату в виде крема, который также используют для лечения наружной области (вульвы).
Пока не указано иначе, концентрации и соотношения, приведенные как проценты [%], относятся к массе и, таким образом, означают мас.%.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение далее иллюстрируют, но не ограничивают следующими примерами.
Пример 1. Получение 100 г крема для внутривагинального введения.
Композиция.
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм | 6,00 г |
Тефоз 631 | 20,0 г |
Лабрафил М 2130 С52 | 5,00 г |
Изостеариновый песеол3 | 2,00 г |
Парафиновое масло | 8,00 г |
Бензойная кислота | 0,10 г |
Поликарбофил4 АА-1 | 1,00 г |
Карбопол 974 Р5 | 0,30 г |
Очищенная вода до | 100.00 г |
1Тефоз 63: этиленгликоль и полиэтиленгликоль пальмитат стеарат.
2Лабрафил М 2130 СЗ: насыщенные полигликольглицериды.
3Изостеариновый песеол: глицерилизостеарат.
4Поликарбофил АА-1: полиакриловая кислота, сшитая дивинилгликолем.
5Карбопол 974 Р: карбомер. Полимер акриловой кислоты, сшитый с сахарозой и пентаэритритолаллиловыми сложными эфирами.
Физико-химические свойства.
Внешний вид: белый, не имеющий запаха (или со слабым масляным запахом) полутвердый крем жидкой консистенции.
Проницаемость: 43,5±5% мм.
Вязкость: 347000 Сп (ср§)±45% (25°С).
Пример 2. Тесты на растворение ίη νίίτο и чрескожное проникновение.
Тесты на растворение ίη νίίτο и чрескожное проникновение нитрата сертаконазола из препаратов в виде кремов, соответствующих примеру 1, оценивают в сравнении с обычным препаратом 2% нитрата сертаконазола в виде крема.
Представлена следующая композиция для 100 г крема.
- 4 010155
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм | 2,00 г |
Тефоз 631 | 20,0 г |
Лабрафил М 2130 С52 | 5,00 г |
Изостеариновый песеол3 | 2,00 г |
Парафиновое масло | 8,00 г |
Нипагин4 | 0,10 г |
Сорбиновая кислота | 0,10 г |
Очищенная вода до | 100.00 г |
!Тефоз 63: этиленгликоль и полиэтиленгликоль пальмитат стеарат.
2Лабрафил М 2130 С8: насыщенные (С10-С1§)полиоксиэтиленгликоль и гликоль глицериды. 3Изостеариновый песеол: глицерилизостеарат.
4Нипагин: метил п-гидроксибензоат.
Оба теста проводят с использованием диффузионных систем типа камеры Франца с площадью диффузии 2,54 см2. 1 мл крема помещают в отдающее отделение и 11 мл подходящей принимающей среды помещают в принимающее отделение. Для теста на растворение используют мембрану из нейлоновых сложных эфиров МтШроге 0,45 мкм и делают принимающую среду из смеси этанол-вода (1:1). В качестве проницаемой мембраны используют вагинальный эпителий, а раствор фосфатного буфера с рН 7,4 используют в качестве принимающей среды.
Мембраны площадью 4 см2, используемые в тесте на проницаемость, получают путем восстановления клеток вагинального эпителия (5-суточная культура) из трансформированных клеток человеческого вагинального эпителия на поликарбонатной подложке. Данные клетки получают из клеточных линий эпидермоидных карцином вульвы. В обоих случаях температура при тестировании составляет 32°С.
В свете физико-химических свойств сертаконазола можно предположить, что максимальное проникающее количество составляет приблизительно 1% от количества, находящегося на мембране. При таком допущении максимальное количество сертаконазола, которое достигает принимающего отделения, составляет 6,18 г/мл.
На фиг. 1 отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Исходя из 5 мл препарата в виде крема, соответствующего примеру 1,125 мг активного ингредиента, высвобождается уже к 24 ч и в последующие дни со скоростью 50-60 мг/день. Таким образом, получают, что доставка активного ингредиента составляет 81% через 5 дней.
Более того, тест на проницаемость ίη νίίτο показывает, что активная субстанция, присутствующая в вагинальном препарате в виде крема, соответствующем примеру 1, проникает в количестве меньше чем 0,1% от дозы.
Исследование токсичности, проведенное для оценки неклинической вагинальной толерантности мукоадгезивного крема, показывает хорошую толерантность после нанесения однократной или повторных доз крысам (способ, соответствующий СМР/8^Р/21Н5/00).
Пример 3. Получение 100 г геля для внутривагинального применения.
Исходя из подходящих компонентов и в соответствии со стандартными процедурами фармацевтической технологии получают следующую композицию геля.
- 5 010155
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм | 6,00 г |
Карбопол 974 Р1 | 0,70 г |
Поликарбофил АА-12 | 0,30 г |
Пропиленгликоль | 7,00 г |
Нипагин3 | 0,16 г |
Нипазол4 | 0,04 г |
Повидон | 2,00 |
ТЕА5 | А |
Очищенная вода до | 100.00 г |
1Карбопол 974 Р: карбомер. Полимер акриловой кислоты, сшитый с сахарозой и пентаэритритолаллиловыми сложными эфирами.
2Полисарбофил АА-1: полиакриловая кислота, сшитая дивинилгликолем.
3Нипагин: метил п-гидроксибензоат.
4Нипазол: пропил п-гидроксибензоат.
5ТЕА: триэтаноламин.
* Количество, достаточное для регуляции вязкости.
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Вагинальная мукоадгезивная композиция для введения в однократной дозе, отличающаяся тем, что она содержит 6-10% микронизированного нитрата сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм.
- 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество микронизированного нитрата сертаконазола составляет 6-7%.
- 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что представляет собой крем или гель.
- 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что крем содержит липофильные наполнители и/или мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов и дозированная форма в виде геля содержит мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов.
- 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что липофильные наполнители выбраны из глицерилстеаратов и их производных, кетостеариловых спиртов, полиоксиэтиленгликолевых эфиров н-спиртов, жидкого парафина, лецитинового масла и глицерина.
- 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 10-40%.
- 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 30-35%.
- 8. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители выбраны из полимеров целлюлозы, желатина, коллоидного безводного оксида кремния и полимеров полиакриловой кислоты.
- 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители представляют собой полимеры полиакриловой кислоты.
- 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что полимеры полиакриловой кислоты представляют собой смесь полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кисло- 6 010155 ты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола.
- 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 0,1-3%.
- 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 1-1,5%.
- 13. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что консерванты выбраны из парабенов, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и борной кислоты.
- 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,01-0,3%.
- 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,1-0,2%.
- 16. Композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что ее содержимое упаковано в однодозовом аппликаторе.
- 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что ее объем составляет 4-6 мл.
- 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее объем составляет 5 мл.
- 19. Фармацевтический набор, содержащий композицию по любому из пп.1-18 и композицию на основе сертаконазола или одной из его фармацевтически приемлемых солей в виде крема для нанесения на вульву.
- 20. Набор по п.19, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли он содержит нитрат сертаконазола.
- 21. Набор по п.20, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 1-3%.
- 22. Набор по п.21, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 2%.
- 23. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения фармацевтической дозированной формы для лечения вульвовагинального кандидоза вагины.
- 24. Способ лечения вульвовагинального кандидоза, отличающийся тем, что композицию по п.1 вводят в вагину субъекта в однократной дозе.
- 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что композицию по п.1 в однократной или повторяющейся дозе наносят также на вульву субъекта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP0214488 | 2002-12-18 | ||
PCT/EP2003/014422 WO2004054576A1 (en) | 2002-12-18 | 2003-12-17 | Pharmaceutical compositions of sertaconazole for vaginal use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200501008A1 EA200501008A1 (ru) | 2005-12-29 |
EA010155B1 true EA010155B1 (ru) | 2008-06-30 |
Family
ID=32523981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501008A EA010155B1 (ru) | 2002-12-18 | 2003-12-17 | Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060165803A1 (ru) |
EP (1) | EP1572201B1 (ru) |
JP (1) | JP2006513182A (ru) |
KR (1) | KR20050084294A (ru) |
CN (1) | CN1726032A (ru) |
AT (1) | ATE400270T1 (ru) |
AU (1) | AU2003290071A1 (ru) |
BR (1) | BR0317555A (ru) |
CA (1) | CA2509830A1 (ru) |
DE (1) | DE60322103D1 (ru) |
EA (1) | EA010155B1 (ru) |
GE (1) | GEP20074224B (ru) |
HR (1) | HRP20050574A2 (ru) |
IS (1) | IS7928A (ru) |
MA (1) | MA27498A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05006505A (ru) |
NO (1) | NO20053398L (ru) |
WO (1) | WO2004054576A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8057433B2 (en) | 2004-07-08 | 2011-11-15 | Drugtech Corporation | Delivery system |
WO2009010986A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical cream compositions of sertaconazole nitrate |
EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
CN102440947B (zh) * | 2011-11-15 | 2012-12-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
BR112016009008B8 (pt) * | 2013-10-22 | 2023-01-31 | Therapeuticsmd Inc | Uso de estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol e de um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média para a preparação de um pessário para o tratamento de atrofia vulvovaginal e pessário que compreende estradiol |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
EP3291872A4 (en) | 2015-05-06 | 2019-02-13 | SynAgile Corporation | PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS WITH ACTIVE SUBSTANCES, DEVICES FOR THEIR ADMINISTRATION AND METHOD FOR THEIR USE |
US10004683B2 (en) | 2015-06-18 | 2018-06-26 | Common Pharma, Inc. | Antimicrobial formulations |
WO2016205574A1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Common Pharma, Inc | Antimicrobial formulations |
CN106038477A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-10-26 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法 |
CN106109398A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-11-16 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种含有噻康唑的阴道用凝胶 |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
CN112791048B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-01-17 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法 |
CN112691075B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-06-20 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999013862A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-25 | Columbia Laboratories (Bermuda) Limited | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
WO2000030626A2 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods and kits for treating vulvovaginal candidiasis with miconazole nitrate |
WO2003032948A2 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2847011A (en) * | 1956-08-14 | 1958-08-12 | Ortho Pharma Corp | Single dose applicator |
US4551148A (en) * | 1982-09-07 | 1985-11-05 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery systems and their methods of preparation and use |
US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US5266329A (en) * | 1985-10-31 | 1993-11-30 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery system |
US5514698A (en) * | 1994-03-21 | 1996-05-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Antifungal vaginal cream composition |
IT1284874B1 (it) * | 1996-08-02 | 1998-05-22 | Farmigea Spa | Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici |
DE19737348C2 (de) * | 1997-08-27 | 2002-07-25 | Dan-Gabriel Vulpescu | Neue Clindamycin und Clotrimazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
GB0108082D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Novartis Consumer Health Sa | Topical composition |
-
2003
- 2003-12-17 US US10/539,339 patent/US20060165803A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-17 JP JP2004560465A patent/JP2006513182A/ja not_active Abandoned
- 2003-12-17 CA CA002509830A patent/CA2509830A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-17 AT AT03782431T patent/ATE400270T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 EA EA200501008A patent/EA010155B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 CN CNA2003801064424A patent/CN1726032A/zh active Pending
- 2003-12-17 AU AU2003290071A patent/AU2003290071A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-17 BR BR0317555-3A patent/BR0317555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 GE GEAP20038851A patent/GEP20074224B/en unknown
- 2003-12-17 EP EP03782431A patent/EP1572201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 KR KR1020057010861A patent/KR20050084294A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-17 WO PCT/EP2003/014422 patent/WO2004054576A1/en active IP Right Grant
- 2003-12-17 DE DE60322103T patent/DE60322103D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 MX MXPA05006505A patent/MXPA05006505A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-06-07 MA MA28319A patent/MA27498A1/fr unknown
- 2005-06-17 HR HR20050574A patent/HRP20050574A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-07-01 IS IS7928A patent/IS7928A/is unknown
- 2005-07-13 NO NO20053398A patent/NO20053398L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999013862A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-25 | Columbia Laboratories (Bermuda) Limited | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
WO2000030626A2 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods and kits for treating vulvovaginal candidiasis with miconazole nitrate |
WO2003032948A2 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. TORRES ET AL.: "Sertaconazole in the treatment of mycoses; from dermatolgy to gynecology", INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS, vol. 71, no. S1, December 2000 (2000-12), pages S3-S20, XP002250812, New York (US), page S7-page S8, paragraph 2, page S6, column 2, last paragraph, page S19, paragraph 5.2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20050574A2 (en) | 2006-06-30 |
MA27498A1 (fr) | 2005-08-01 |
US20060165803A1 (en) | 2006-07-27 |
AU2003290071A1 (en) | 2004-07-09 |
JP2006513182A (ja) | 2006-04-20 |
BR0317555A (pt) | 2005-11-22 |
CA2509830A1 (en) | 2004-07-01 |
NO20053398D0 (no) | 2005-07-13 |
KR20050084294A (ko) | 2005-08-26 |
EP1572201A1 (en) | 2005-09-14 |
DE60322103D1 (de) | 2008-08-21 |
GEP20074224B (en) | 2007-10-25 |
CN1726032A (zh) | 2006-01-25 |
EP1572201B1 (en) | 2008-07-09 |
EA200501008A1 (ru) | 2005-12-29 |
IS7928A (is) | 2005-07-01 |
NO20053398L (no) | 2005-09-06 |
MXPA05006505A (es) | 2005-09-30 |
WO2004054576A1 (en) | 2004-07-01 |
ATE400270T1 (de) | 2008-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA010155B1 (ru) | Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения | |
US7812010B2 (en) | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast | |
US7678366B2 (en) | Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues | |
US9789057B2 (en) | Pharmaceutical delivery system | |
US9314524B2 (en) | Topical formulations of Flucytosine | |
KR20110125660A (ko) | 가온성 및 무자극성 윤활제 항진균성 겔 조성물 | |
US20090068287A1 (en) | Novel topical formulations of flucytosine and uses thereof | |
CN116585257A (zh) | 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法 | |
EA011952B1 (ru) | Противовагинитные композиции, содержащие триазол | |
RU2306133C2 (ru) | Согревающие и нераздражающие смазывающие противогрибковые гелеобразные композиции | |
US20060172007A1 (en) | Compositions and methods for reducing vaginal pH | |
KR101690765B1 (ko) | 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 | |
US20030091642A1 (en) | Composition in the form of a gel for receiving an active ingredient in a solution or suspension, especially for application on a mucous membrane and method of production thereof | |
KR20120056314A (ko) | 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하는 국소 항진균 조성물 | |
US8257688B2 (en) | Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues | |
RU2538703C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вагинального кандидоза и способ ее получения | |
RU2292198C1 (ru) | Средство лечения грибковых заболеваний кожи широкого спектра действия | |
RU2498806C2 (ru) | Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения | |
US20050171177A1 (en) | Method of treatment of Candida isolates | |
AU2007216882B2 (en) | Pharmaceutical preparations for treatment of diseases and disorders of the breast |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |