EA010155B1 - Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения - Google Patents

Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения Download PDF

Info

Publication number
EA010155B1
EA010155B1 EA200501008A EA200501008A EA010155B1 EA 010155 B1 EA010155 B1 EA 010155B1 EA 200501008 A EA200501008 A EA 200501008A EA 200501008 A EA200501008 A EA 200501008A EA 010155 B1 EA010155 B1 EA 010155B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
amount
fillers
sertaconazole
composition
Prior art date
Application number
EA200501008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501008A1 (ru
Inventor
Селия Паласин
Марта Герреро
Мануэль М. Рага
Альфонсо Ромеро
Антонио Гугльетта
Original Assignee
Феррер Интернасионал, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Феррер Интернасионал, С.А. filed Critical Феррер Интернасионал, С.А.
Publication of EA200501008A1 publication Critical patent/EA200501008A1/ru
Publication of EA010155B1 publication Critical patent/EA010155B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41781,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к однодозным мукоадгезивным вагинальным композициям на основе нитрата сертаконазола для лечения вульвовагинального кандидоза.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармакологии, конкретно к композициям на основе нитрата сертаконазола для вагинального применения, его лекарственной форме, фармацевтическому набору, используемым, в частности, при лечении вульвовагинального кандидоза.
Уровень техники
Вульвовагинальный кандидоз представляет собой воспалительный процесс, который поражает вульву, влагалище (вагину) или их одновременно и вызывается поверхностной инфекцией эпителиальных клеток, в особенности дрожжами СаиШйа а1Ысапз и в меньшей степени другими Саий1йа зрр.. такими как С. §1аЬга1а, С. йоркаШ, С. рагарзйозщ, С. диШегтоиШ и С. кгизс!. Вульвовагинальный кандидоз характеризуется зудом половых органов, выделениями из вагины при наличии или в отсутствие истинного вагинита, лейкореей, эритемой половых органов и мацерацией.
Поскольку распространенность данного заболевания расширяется, исследование и разработка новых противогрибковых препаратов являются полностью оправданными.
В настоящее время считают, что пероральные и внутривагинальные противогрибковые лекарственные препараты обладают близкой эффективностью при лечении неосложненного вульвовагинального кандидоза.
Несмотря на это, как правило, предпочтительным является наружное, а не пероральное применение лекарственных средств, особенно для беременных женщин, вследствие чего рекомендуется местное лечение вульвовагинального кандидоза, а пероральной доставки лекарственного препарата следует по возможности избегать.
В патенте США № 4551148 описаны системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий нистатина, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины.
С другой стороны, патент США № 5266329 раскрывает системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий имидазольных противогрибковых агентов, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины.
В международной заявке ΧνΟ 95/31178 описаны эмульсии и водные растворы итраконазола с циклодекстрином для вагинального применения.
В патенте США № 5514698 описаны противогрибковые вагинальные кремы с пролонгированным действием, которые обладают стабильной вязкостью в теле человека.
В патентной заявке ЕР 770384 описаны безводные твердые фармацевтические композиции противогрибковых агентов, антипротозойных агентов, дезинфицирующих агентов, гормонов, антибиотиков и химиотерапевтических агентов для вагинального применения, содержащие поликарбофил в качестве уникального мукоадгезивного полимера.
Аналогично в патентной заявке ЕР 918510 раскрывают гели поликарбофилазольных комплексов с противогрибковой или антипротозойной активностью, в которых поликарбофил действует как мукоадгезивный полимер.
В заявке XVО 00/30626 описан способ лечения вульвовагинального кандидоза, заключающийся во внутривагинальном введении в однократной дозе овулы нитрата миконазола, а также нанесении крема нитрата миконазола на вульву.
В заявке νθ 02/03896 описан способ лечения вагинальных или маточных инфекций, вызываемых грибком, бактериями, вирусами или паразитами, который состоит в контактировании вагинального эпителия с внутривагинальным устройством, которое содержит противогрибковый агент, антибактериальный агент, антивирусный агент или трихомоноцидный агент, включающий липофильный или гидрофильный наполнитель, мукоадгезивный агент и агент, способствующий проникновению активного ингредиента.
В патентной заявке ΌΕ-Α-19737348 раскрыты синергические комбинации клиндамицина и клотримазола в форме таблеток, пессариев и овул для местного лечения бактериальных и грибковых инфекций вагины.
В заявке νθ 99/55333 раскрыты синергические комбинации по меньшей мере двух имидазольных ингредиентов для местной борьбы с микроорганизмами, которые вызывают вульвовагинит и вагиноз.
В заявке νθ 03/032948 описаны композиции и способы доставки антибактериальных, противогрибковых и антивирусных мазей в полости рта, носа или вагины. Данные композиции могут содержать один или более биоадгезивных агентов, таких как ксантановая камедь и натрийкарбоксиметилцеллюлоза.
Заявка νθ 99/13862 относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель для вагинального применения. Биоадгезивный носитель представляет собой препарат сшитого полимера поликарбоновой кислоты. Подходящие сшивающие агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, Ν,Ν-диалкилакриламид, 3,4-гидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты. Подходящие поликарбоновые кислоты включают полиакриловую и полиметакриловую кислоты.
В статье Тоггсз и соавт., 1п1сгпа1юпа1 1оигиа1 о£ Суиссо1оду & ОЬйеШсз, 71, (2000), 53-520, описано применение сертаконазола в гинекологии. Исследованные препараты и дозы представляли собой 300-мг вагинальную овулу с замедленным высвобождением, 500-мг вагинальную таблетку (обе однократные
- 1 010155 дозы) и 2% вагинальный крем для многократного нанесения в течение 7 дней.
Сущность изобретения
Задачей данного изобретения является получение новых композиций сертаконазола для вагинального применения при лечении вульвовагинального кандидоза.
Более конкретно, данное изобретение относится к мукоадгезивным вагинальным композициям на основе нитрата сертаконазола в дозированных формах для однократного применения для лечения вульвовагинального кандидоза.
Никакие композиции сертаконазола с вышеуказанными характеристиками не были описаны до настоящего времени.
Сертаконазол представляет собой противогрибковый агент широкого спектра действия с высокой активностью в отношении дрожжей, дерматофитов и оппортунистических грибов. Кроме противогрибковой активности сертаконазол имеет хороший профиль безопасности, длительное удерживание в коже и низкий уровень системного всасывания. Все эти свойства делают его идеальным продуктом для наружного применения. Для справки, активности ίη νίίτο, выраженные как минимальные подавляющие (или ингибирующие) концентрации (МПК или МИК), сертаконазола, бифоназола и эконазола в отношении наиболее распространенного СапШба 8рр. при вульвовагинальном кандидозе приведены в нижеследующей таблице (см. статью Сагп11о-Мипо/ АЗ. и Тоггск-Вобгщис/ 1.М., 1. АЩишсгоЬ. СНсшоШсг.. 1995: 36, 713-716).
Микроорганизм Сертаконазол Бифоназол Эконазол
С. а1Ьюап5 (73) 1,02 3,6 2,24
С. 1горюа113 (21) 1,67 9,51 3,14
С. д!аЬга1а (16) 0,78 4,09 2,39
С. рагар5||0518 (22) 0,31 3,76 0,75
С. кгизе! (13) 0,38 2,20 0,91
С. ςυίΙΙβπτΊΟΓκΙΐΐ (5) 0,51 3,87 1,11
Кроме того, сертаконазол превосходит большинство имидазольных противогрибковых лекарственных препаратов как фунгицид, активный против С. а1Ысапк (см. статьи Ра1ас1п С., 8аспк1ап А. и ΘτΙίζ 1.А., Агхпспп. Ротксйипд, 1992: 42 (1), 711-714; Ади! 1., Ра1асш С. и ΘτΙίζ РА., Αινηοιιη. Ротксйипд 1992, 42(1), 721-724).
В противоположность композициям, соответствующим предшествующему уровню техники, данное изобретение характеризуется присутствием одного или более мукоадгезивных наполнителей. Данные мукоадгезивные наполнители предпочтительно выбраны из целлюлозных полимеров, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п., или из производных полиакриловой кислоты, таких как карбомеры, поликарбофилы и т. п. Заявители неожиданно обнаружили, что комбинация поликарбофила и карбомера усиливает мукоадгезивное действие препарата, но не всасывание сертаконазола. Следовательно, активный ингредиент, сертаконазол, остается в слизистой оболочке вагины в течение 3-5 дней, его всасывание (проникновение) через слизистую оболочку вагины составляет менее 0,1% дозы. В результате системные побочные эффекты являются незначительными.
Полученный внутривагинальный препарат требует только нанесения однократной дозы для достижения удобного и безопасного уничтожения Сапб1ба крр., что являтся очень полезным на практике.
Наполнители, используемые в данном изобретении, классифицируют как липофильные, мукоадгезивные и предохраняющие (консерванты). Среди возможных наполнителей, которые не подразумевают ограничения объема данного изобретения, следующие являются предпочтительными.
а) Липофильные наполнители: глицерилстеараты и производные, например полиэтиленгликольстеараты, кетостериловые спирты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры н-спиртов (лаурилового, цетилово
- 2 010155 го, стеарилового и миристилового спирта), жидкий парафин, лецитиновое масло, глицерин и т.п.
Заявители обнаружили, что комбинация пальмитатстеарата этиленгликоля и полиэтиленгликоля (ТсГокс 63), насыщенных полигликозилированных глицеридов (ЪаЬгаГП М2130С8), глицерилизостеарата (изостеаринового песеола) и жидкого парафина представляется весьма подходящей для осуществления данного изобретения. В целом, липофильные наполнители присутствуют в количестве от 10 до 40%, предпочтительно от 30 до 35% композиции.
b) Мукоадгезивные наполнители: полимеры целлюлозы, выбранные из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и т.п., желатина, коллоидный безводный оксид кремния или полимеры полиакриловой кислоты, такие как карбомеры и поликарбофилы. Все данные мукоадгезивные наполнители также обладают гелеобразующей способностью. Заявители обнаружили, что комбинация полиакриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем (например, поликарбофил АА-1), и акриловой кислоты, сшитой аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола (например, карбопола 974Р или карбопола 934Р), представляется очень подходящей для осуществления данного изобретения.
В целом, мукоадгезивные наполнители с гелеобразующими свойствами присутствуют в общем соотношении от 0,1 до 3%, предпочтительно от 1 до 1,5% композиции.
c) Консерванты: парабены, такие как метилпарабен, бутилпарабен или пропилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, борная кислота и т. п.
В целом, консерванты присутствуют в общем соотношении от 0,01 до 0,3%, предпочтительно от 0,1 до 0,2% композиции.
Предпочтительно композиции, соответствующие данному изобретению, могут содержать дополнительные суспендирующие агенты и увлажнители, такие как повидон или пропиленгликоль, и нейтрализующие агенты для регуляции вязкости композиции, такие как гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕИТА). Повидон, как правило, используют в концентрациях от 1 до 3% композиции, предпочтительно 2%. Что касается пропиленгликоля, его обычно используют в концентрации от 5 до 10% композиции, предпочтительно 7%.
Из возможных композиций изобретение предпочтительно относится к кремам и гелям.
Для получения композиций, соответствующих данному изобретению, сертаконазол используют в форме нитрата, фармацевтически приемлемой соли.
Препараты в виде крема можно наносить при двух различных концентрациях сертаконазола. Крем с наиболее высокой концентрацией наносят внутри вагины, а с самой низкой концентрацией наносят на периферии инфицированной зоны, на вульву.
Данное изобретение более конкретно относится к крему для внутреннего нанесения, применяемого в однократной дозе. Концентрация нитрата сертаконазола в данной композиции крема может варьировать от 6 до 10%, и его количество по объему может лежать в интервале от 4 до 6 мл. Это соответствует дозе от 300 до 600 мг нитрата сертаконазола. Концентрация от 6 до 8% и более предпочтительно от 6 до 7% является предпочтительной. Объем 5 мл является предпочтительным. Это соответствует дозе от 300 до 400 мг и, что более предпочтительно, от 300 до 350 мг нитрата сертаконазола. Для сертаконазола и солей сертаконазола, отличных от нитрата, используют такие же концентрации.
Альтернативно данное изобретение относится также к гелям для применения внутри вагины, которые могут вводиться в однократной дозе. Концентрация активного ингредиента в гелевых препаратах аналогична концентрациям соответствующих препаратов в виде кремов. Однако, в отличие от кремов, гели не должны обязательно содержать в своем составе липофильные наполнители.
Для надлежащего введения данных препаратов (кремов и гелей) они могут быть подходящим образом упакованы в аппликаторе, таком как описанный в патентной заявке Е8 2133090, который составляет один из объектов данного изобретения.
Размер кристаллов нитрата сертаконазола в полученном креме должен быть меньше 80 мкм. Предпочтительно, когда используют микронизированный нитрат сертаконазола, имеющий размер частиц меньше 80 мкм.
С другой стороны, обычный крем для нанесения на наружные половые органы, описанный в предшествующем параграфе, имеет концентрацию нитрата сертаконазола от 1 до 3%, предпочтительно 2%. Его объем может варьировать от 5 до 15 мл, предпочтительно 10 мл. В случае препаратов в виде кремов или гелей для внутреннего нанесения можно использовать однократные или многократные дозировки.
Данную композицию крема используют для облегчения зуда и раздражения вне вагины (в вульве) у женщин с инфекцией Сапб1ба крр. как в вульве, так и в вагине, и она представляет собой дополнительную вагинальную терапию вместе с концентрированными препаратами в виде крема или геля, как описано в предшествующем параграфе.
Так, предпочтительный вариант осуществления данного изобретения представляет собой набор из двух препаратов. Концентрированный препарат в виде крема или геля для внутреннего нанесения подходящим образом упакован в аппликаторе и приготовлен для нанесения в однократной дозе. Обычный крем для наружного нанесения упакован в обычном тюбике для нанесения в однократной или повторяющейся дозе.
- 3 010155
Перечень фигур, чертежей или иных материалов
На фигуре отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Протестировано высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов, концентрированного внутривагинального препарата в виде крема (см. пример 1) и препарата в виде обычного крема. Препарат, соответствующий данному изобретению, высвобождает активный ингредиент при профиле медленного высвобождения, в противоположность обычному препарату в виде крема, который также используют для лечения наружной области (вульвы).
Пока не указано иначе, концентрации и соотношения, приведенные как проценты [%], относятся к массе и, таким образом, означают мас.%.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение далее иллюстрируют, но не ограничивают следующими примерами.
Пример 1. Получение 100 г крема для внутривагинального введения.
Композиция.
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм 6,00 г
Тефоз 631 20,0 г
Лабрафил М 2130 С52 5,00 г
Изостеариновый песеол3 2,00 г
Парафиновое масло 8,00 г
Бензойная кислота 0,10 г
Поликарбофил4 АА-1 1,00 г
Карбопол 974 Р5 0,30 г
Очищенная вода до 100.00 г
1Тефоз 63: этиленгликоль и полиэтиленгликоль пальмитат стеарат.
2Лабрафил М 2130 СЗ: насыщенные полигликольглицериды.
3Изостеариновый песеол: глицерилизостеарат.
4Поликарбофил АА-1: полиакриловая кислота, сшитая дивинилгликолем.
5Карбопол 974 Р: карбомер. Полимер акриловой кислоты, сшитый с сахарозой и пентаэритритолаллиловыми сложными эфирами.
Физико-химические свойства.
Внешний вид: белый, не имеющий запаха (или со слабым масляным запахом) полутвердый крем жидкой консистенции.
Проницаемость: 43,5±5% мм.
Вязкость: 347000 Сп (ср§)±45% (25°С).
Пример 2. Тесты на растворение ίη νίίτο и чрескожное проникновение.
Тесты на растворение ίη νίίτο и чрескожное проникновение нитрата сертаконазола из препаратов в виде кремов, соответствующих примеру 1, оценивают в сравнении с обычным препаратом 2% нитрата сертаконазола в виде крема.
Представлена следующая композиция для 100 г крема.
- 4 010155
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм 2,00 г
Тефоз 631 20,0 г
Лабрафил М 2130 С52 5,00 г
Изостеариновый песеол3 2,00 г
Парафиновое масло 8,00 г
Нипагин4 0,10 г
Сорбиновая кислота 0,10 г
Очищенная вода до 100.00 г
!Тефоз 63: этиленгликоль и полиэтиленгликоль пальмитат стеарат.
2Лабрафил М 2130 С8: насыщенные (С10-С1§)полиоксиэтиленгликоль и гликоль глицериды. 3Изостеариновый песеол: глицерилизостеарат.
4Нипагин: метил п-гидроксибензоат.
Оба теста проводят с использованием диффузионных систем типа камеры Франца с площадью диффузии 2,54 см2. 1 мл крема помещают в отдающее отделение и 11 мл подходящей принимающей среды помещают в принимающее отделение. Для теста на растворение используют мембрану из нейлоновых сложных эфиров МтШроге 0,45 мкм и делают принимающую среду из смеси этанол-вода (1:1). В качестве проницаемой мембраны используют вагинальный эпителий, а раствор фосфатного буфера с рН 7,4 используют в качестве принимающей среды.
Мембраны площадью 4 см2, используемые в тесте на проницаемость, получают путем восстановления клеток вагинального эпителия (5-суточная культура) из трансформированных клеток человеческого вагинального эпителия на поликарбонатной подложке. Данные клетки получают из клеточных линий эпидермоидных карцином вульвы. В обоих случаях температура при тестировании составляет 32°С.
В свете физико-химических свойств сертаконазола можно предположить, что максимальное проникающее количество составляет приблизительно 1% от количества, находящегося на мембране. При таком допущении максимальное количество сертаконазола, которое достигает принимающего отделения, составляет 6,18 г/мл.
На фиг. 1 отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Исходя из 5 мл препарата в виде крема, соответствующего примеру 1,125 мг активного ингредиента, высвобождается уже к 24 ч и в последующие дни со скоростью 50-60 мг/день. Таким образом, получают, что доставка активного ингредиента составляет 81% через 5 дней.
Более того, тест на проницаемость ίη νίίτο показывает, что активная субстанция, присутствующая в вагинальном препарате в виде крема, соответствующем примеру 1, проникает в количестве меньше чем 0,1% от дозы.
Исследование токсичности, проведенное для оценки неклинической вагинальной толерантности мукоадгезивного крема, показывает хорошую толерантность после нанесения однократной или повторных доз крысам (способ, соответствующий СМР/8^Р/21Н5/00).
Пример 3. Получение 100 г геля для внутривагинального применения.
Исходя из подходящих компонентов и в соответствии со стандартными процедурами фармацевтической технологии получают следующую композицию геля.
- 5 010155
Микронизированный нитрат сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм 6,00 г
Карбопол 974 Р1 0,70 г
Поликарбофил АА-12 0,30 г
Пропиленгликоль 7,00 г
Нипагин3 0,16 г
Нипазол4 0,04 г
Повидон 2,00
ТЕА5 А
Очищенная вода до 100.00 г
1Карбопол 974 Р: карбомер. Полимер акриловой кислоты, сшитый с сахарозой и пентаэритритолаллиловыми сложными эфирами.
2Полисарбофил АА-1: полиакриловая кислота, сшитая дивинилгликолем.
3Нипагин: метил п-гидроксибензоат.
4Нипазол: пропил п-гидроксибензоат.
5ТЕА: триэтаноламин.
* Количество, достаточное для регуляции вязкости.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Вагинальная мукоадгезивная композиция для введения в однократной дозе, отличающаяся тем, что она содержит 6-10% микронизированного нитрата сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество микронизированного нитрата сертаконазола составляет 6-7%.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что представляет собой крем или гель.
  4. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что крем содержит липофильные наполнители и/или мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов и дозированная форма в виде геля содержит мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов.
  5. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что липофильные наполнители выбраны из глицерилстеаратов и их производных, кетостеариловых спиртов, полиоксиэтиленгликолевых эфиров н-спиртов, жидкого парафина, лецитинового масла и глицерина.
  6. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 10-40%.
  7. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 30-35%.
  8. 8. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители выбраны из полимеров целлюлозы, желатина, коллоидного безводного оксида кремния и полимеров полиакриловой кислоты.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители представляют собой полимеры полиакриловой кислоты.
  10. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что полимеры полиакриловой кислоты представляют собой смесь полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кисло- 6 010155 ты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола.
  11. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 0,1-3%.
  12. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 1-1,5%.
  13. 13. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что консерванты выбраны из парабенов, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и борной кислоты.
  14. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,01-0,3%.
  15. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,1-0,2%.
  16. 16. Композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что ее содержимое упаковано в однодозовом аппликаторе.
  17. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что ее объем составляет 4-6 мл.
  18. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее объем составляет 5 мл.
  19. 19. Фармацевтический набор, содержащий композицию по любому из пп.1-18 и композицию на основе сертаконазола или одной из его фармацевтически приемлемых солей в виде крема для нанесения на вульву.
  20. 20. Набор по п.19, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли он содержит нитрат сертаконазола.
  21. 21. Набор по п.20, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 1-3%.
  22. 22. Набор по п.21, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 2%.
  23. 23. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения фармацевтической дозированной формы для лечения вульвовагинального кандидоза вагины.
  24. 24. Способ лечения вульвовагинального кандидоза, отличающийся тем, что композицию по п.1 вводят в вагину субъекта в однократной дозе.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что композицию по п.1 в однократной или повторяющейся дозе наносят также на вульву субъекта.
EA200501008A 2002-12-18 2003-12-17 Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения EA010155B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0214488 2002-12-18
PCT/EP2003/014422 WO2004054576A1 (en) 2002-12-18 2003-12-17 Pharmaceutical compositions of sertaconazole for vaginal use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501008A1 EA200501008A1 (ru) 2005-12-29
EA010155B1 true EA010155B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=32523981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501008A EA010155B1 (ru) 2002-12-18 2003-12-17 Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20060165803A1 (ru)
EP (1) EP1572201B1 (ru)
JP (1) JP2006513182A (ru)
KR (1) KR20050084294A (ru)
CN (1) CN1726032A (ru)
AT (1) ATE400270T1 (ru)
AU (1) AU2003290071A1 (ru)
BR (1) BR0317555A (ru)
CA (1) CA2509830A1 (ru)
DE (1) DE60322103D1 (ru)
EA (1) EA010155B1 (ru)
GE (1) GEP20074224B (ru)
HR (1) HRP20050574A2 (ru)
IS (1) IS7928A (ru)
MA (1) MA27498A1 (ru)
MX (1) MXPA05006505A (ru)
NO (1) NO20053398L (ru)
WO (1) WO2004054576A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8057433B2 (en) 2004-07-08 2011-11-15 Drugtech Corporation Delivery system
WO2009010986A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical cream compositions of sertaconazole nitrate
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
CN102440947B (zh) * 2011-11-15 2012-12-26 海南海神同洲制药有限公司 硝酸舍他康唑乳膏剂
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
BR112016009008B8 (pt) * 2013-10-22 2023-01-31 Therapeuticsmd Inc Uso de estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol e de um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média para a preparação de um pessário para o tratamento de atrofia vulvovaginal e pessário que compreende estradiol
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
EP3291872A4 (en) 2015-05-06 2019-02-13 SynAgile Corporation PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS WITH ACTIVE SUBSTANCES, DEVICES FOR THEIR ADMINISTRATION AND METHOD FOR THEIR USE
US10004683B2 (en) 2015-06-18 2018-06-26 Common Pharma, Inc. Antimicrobial formulations
WO2016205574A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Common Pharma, Inc Antimicrobial formulations
CN106038477A (zh) * 2016-06-14 2016-10-26 上海通用药业股份有限公司 一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法
CN106109398A (zh) * 2016-06-14 2016-11-16 上海通用药业股份有限公司 一种含有噻康唑的阴道用凝胶
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN112791048B (zh) * 2020-12-31 2023-01-17 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法
CN112691075B (zh) * 2020-12-31 2023-06-20 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999013862A2 (en) * 1997-09-12 1999-03-25 Columbia Laboratories (Bermuda) Limited A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor
WO2000030626A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Mcneil-Ppc, Inc. Methods and kits for treating vulvovaginal candidiasis with miconazole nitrate
WO2003032948A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Mcneil-Ppc, Inc. Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2847011A (en) * 1956-08-14 1958-08-12 Ortho Pharma Corp Single dose applicator
US4551148A (en) * 1982-09-07 1985-11-05 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery systems and their methods of preparation and use
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5266329A (en) * 1985-10-31 1993-11-30 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery system
US5514698A (en) * 1994-03-21 1996-05-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal vaginal cream composition
IT1284874B1 (it) * 1996-08-02 1998-05-22 Farmigea Spa Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici
DE19737348C2 (de) * 1997-08-27 2002-07-25 Dan-Gabriel Vulpescu Neue Clindamycin und Clotrimazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999013862A2 (en) * 1997-09-12 1999-03-25 Columbia Laboratories (Bermuda) Limited A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor
WO2000030626A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Mcneil-Ppc, Inc. Methods and kits for treating vulvovaginal candidiasis with miconazole nitrate
WO2003032948A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Mcneil-Ppc, Inc. Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. TORRES ET AL.: "Sertaconazole in the treatment of mycoses; from dermatolgy to gynecology", INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS, vol. 71, no. S1, December 2000 (2000-12), pages S3-S20, XP002250812, New York (US), page S7-page S8, paragraph 2, page S6, column 2, last paragraph, page S19, paragraph 5.2 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050574A2 (en) 2006-06-30
MA27498A1 (fr) 2005-08-01
US20060165803A1 (en) 2006-07-27
AU2003290071A1 (en) 2004-07-09
JP2006513182A (ja) 2006-04-20
BR0317555A (pt) 2005-11-22
CA2509830A1 (en) 2004-07-01
NO20053398D0 (no) 2005-07-13
KR20050084294A (ko) 2005-08-26
EP1572201A1 (en) 2005-09-14
DE60322103D1 (de) 2008-08-21
GEP20074224B (en) 2007-10-25
CN1726032A (zh) 2006-01-25
EP1572201B1 (en) 2008-07-09
EA200501008A1 (ru) 2005-12-29
IS7928A (is) 2005-07-01
NO20053398L (no) 2005-09-06
MXPA05006505A (es) 2005-09-30
WO2004054576A1 (en) 2004-07-01
ATE400270T1 (de) 2008-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010155B1 (ru) Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способ его лечения
US7812010B2 (en) Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US7678366B2 (en) Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues
US9789057B2 (en) Pharmaceutical delivery system
US9314524B2 (en) Topical formulations of Flucytosine
KR20110125660A (ko) 가온성 및 무자극성 윤활제 항진균성 겔 조성물
US20090068287A1 (en) Novel topical formulations of flucytosine and uses thereof
CN116585257A (zh) 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法
EA011952B1 (ru) Противовагинитные композиции, содержащие триазол
RU2306133C2 (ru) Согревающие и нераздражающие смазывающие противогрибковые гелеобразные композиции
US20060172007A1 (en) Compositions and methods for reducing vaginal pH
KR101690765B1 (ko) 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제
US20030091642A1 (en) Composition in the form of a gel for receiving an active ingredient in a solution or suspension, especially for application on a mucous membrane and method of production thereof
KR20120056314A (ko) 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하는 국소 항진균 조성물
US8257688B2 (en) Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues
RU2538703C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вагинального кандидоза и способ ее получения
RU2292198C1 (ru) Средство лечения грибковых заболеваний кожи широкого спектра действия
RU2498806C2 (ru) Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения
US20050171177A1 (en) Method of treatment of Candida isolates
AU2007216882B2 (en) Pharmaceutical preparations for treatment of diseases and disorders of the breast

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU