EA008972B1 - New crystalline forms of clopidogrel hydrobromine and methods of their preparation - Google Patents
New crystalline forms of clopidogrel hydrobromine and methods of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- EA008972B1 EA008972B1 EA200601311A EA200601311A EA008972B1 EA 008972 B1 EA008972 B1 EA 008972B1 EA 200601311 A EA200601311 A EA 200601311A EA 200601311 A EA200601311 A EA 200601311A EA 008972 B1 EA008972 B1 EA 008972B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- clopidogrel
- hydrobromide
- solution
- crystalline form
- clopidogrel hydrobromide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидробромида метилового эфира (альфа 8) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (далее в описании называемого гидробромидом клопидогреля), которые охарактеризованы с использованием метода дифракции рентгеновских лучей (Х-гау 01££гасйоп-КТО) и инфракрасного спектра, а также к способам получения указанных форм.
Уровень техники
Метиловый эфир (альфа 8) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты, клопидогрель формулы I
представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов и впервые описан в патенте Чехословакии 274420 (ЕР 281459), где были показаны также активности различных солей данного соединения в отношении снижения коагуляции крови. В настоящее время твердые фармацевтические препараты на основе клопидогреля содержат данное активное вещество в форме гидросульфатной соли (анион Н8О4 -). Способ получения 8-энантиомера, описанный в упомянутом выше патенте, обеспечивает взаимодействие рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующее выделение диастереоизомера.
Соответствующая соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой с помощью раствора гидрокарбоната натрия в среде метиленхлорида превращается в оптически активное основание, которое выделяют посредством испарения растворителя.
Остаток, полученный после испарения растворителя и представляющий собой активное основание, подвергается превращению в соответствующую соль. В частности, гидробромид получают растворением основания в диэтиловом или диизопропиловом эфире с последующим осаждением по каплям 48% бромисто-водородной кислоты. Сушка полученного осадка приводит к получению кристаллов с температурой плавления 111°С.
В указанном патенте была определена также токсичность гидробромида, которая несколько ниже токсичности используемого в настоящее время гидросульфата (1.1)50 гидросульфата клопидогреля равна 2591 мг, £1)5о гидробромида клопидогреля равна 4268 мг).
Описание изобретения
Новая кристаллическая форма I гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны ά: 4,01; 4,39; 3,17 А, или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1743, 1421, 1237, 760, 728 см-1.
Новая кристаллическая форма II гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны ά: 4,62; 3,83; 3,48 А, или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1754, 1436, 1317, 1223 см-1.
Новая кристаллическая форма III гидробромида клопидогреля характеризуется пиками, полученными с помощью дифракции рентгеновских лучей, в следующих 2θ положениях: 7,796; 15,380; 18,389; 19,369 и 23,895°.
Кристаллическая форма I может быть получена из раствора свободного основания в толуоле осаждением с помощью 48% бромисто-водородной кислоты. Эта методика приводит к получению масляной эмульсии гидробромида в толуоле, которая затем при перемешивании превращается в кристаллическое вещество. Перемешивание может осуществляться при комнатной температуре, но можно также постепенно снижать температуру.
Предпочтительный способ получения кристаллической формы I включает добавление 48% раствора бромисто-водородной кислоты в воде к раствору свободного основания клопидогреля в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и гидробромида от 1:0,9 до 1,5.
Форма II может быть получена взаимодействием раствора свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, например этилацетате или толуоле, с раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. Кристаллическая форма II выдерживается при медленном снижении температуры, т.е. осаждение осуществляется предпочтительно при температурах от 0 до 30°С, и рост кристаллов предпочтительно происходит при температурах ниже 10°С. Способ предпочтительно включает применение раствора свободного основания клопидогреля с концентрацией от 5 до 40 мас.% и осаждение раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:0,9 до 1,1.
- 1 008972
Альтернативно, форма II может быть получена введением газообразного бромистого водорода в раствор свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, предпочтительно в ароматическом С6-С12углеводороде, например толуоле.
Предпочтительно бромистый водород вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30°С, более предпочтительно при температуре ниже 10°С; при данной температуре раствора кристаллическая форма II подвергается дальнейшему вызреванию при перемешивании. Обычное время перемешивания составляет от 2 до 8 ч. Предпочтительная концентрация раствора свободного основания клопидогреля составляет от 15 до 40 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:9 до 1,1.
Форма III может быть получена аналогичным способом, при котором бромистый водород вводится в раствор клопидогреля с концентрацией менее 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%. Бромистый водород также вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30°С. Форма III подвергается вызреванию при пониженной температуре с перемешиванием в течение от 2 до 8 ч.
Форма III может применяться в качестве промежуточного продукта, который подвергается дальнейшей переработке в фармацевтически приемлемую форму II. Она может быть получена кристаллизацией или осаждением спиртового раствора гидробромида клопидогреля. Спирты для указанного раствора выбраны из группы С1-С5спиртов; предпочтительным является 2-пропанол. В раствор может быть добавлен другой, менее полярный растворитель, предпочтительно эфир, сложный эфир или кетон. Особенно предпочтительным может быть метил-трет-бутиловый эфир. В этом случае может быть получена форма II сверхвысокой чистоты.
Температуры плавления всех форм являются трудновоспроизводимыми и их идентификация не увенчалась успехом; они составляют примерно от 113 до 145°С.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен инфракрасный спектр формы I гидробромида клопидогреля.
На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр формы II гидробромида клопидогреля.
На фиг. 3 представлена рентгенограмма формы I гидробромида клопидогреля.
На фиг. 4 представлена рентгенограмма формы II гидробромида клопидогреля.
На фиг. 5 представлена рентгенограмма формы III гидробромида клопидогреля.
Примеры
Изобретение поясняют следующие примеры, носящие исключительно иллюстративный характер и никоим образом не ограничивающие объем данного изобретения.
Схема
Пример 1.
3,38 г (0,0105 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 10 мл толуола при комнатной температуре. К полученному раствору при перемешивании добавляют одной порцией раствор НВг в толуоле (11,5 мл раствора, содержащего 0,86 г НВг). Образующийся осадок перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выдерживают при температуре +6°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 2,9 г (69%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 132 до 138°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II (фиг. 2).
- 2 008972
Данные рентгенограммы используют для вычисления межплоскостных расстояний ά (табл. 1). Таблица 1
Пример 2.
6,1 г (0,0189 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 60 мл этилацетата при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5°С и при данной температуре к раствору по каплям в течение 0,5 ч добавляют 20,8 мл раствора НВг в толуоле. Смесь кристаллов в толуоле дополнительно перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0 до 5°С. Полученную кристаллическую фракцию отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают этилацетатом. После сушки на воздухе получают 3,7 г (54,2%) кристаллов гидробромида формулы (II) кремового цвета с температурой плавления от 135 до 139°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 4) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II.
Пример 3.
6,88 г (0,02137 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 100 мл толуола при комнатной температуре. При этой температуре к полученному раствору по каплям добавляют 2,25 мл 48% НВг. Из раствора выделяется маслянистое вещество, которое кристаллизуется после перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 6,66 г (77,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 120 до 134°С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 3) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I (фиг. 1).
- 3 008972
Кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 2).
Таблица 2
Пример 4.
21,48 г (0,0667 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 312 мл толуола при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5°С. При данной температуре к раствору в течение 10 мин по каплям добавляют 7 мл 48% раствора НВг в толуоле. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры от 18 до 20°С и перемешивают при данной температуре в течение 3 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса, промывают толуолом и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 19,46 г (72,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 113 до 120°С. Полученные кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I.
Пример 5.
203 г свободного основания клопидогреля (0,6308 моль) растворяют в 1000 мл толуола. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 5°С при перемешивании. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в равновесном состоянии и вводят 50 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин. Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10°С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 243,7 г гидробромида клопидогреля.
Анализ с помощью рентгеновского излучения подтверждает форму II. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99%.
Пример 6.
260,7 г свободного основания клопидогреля (0,8101 моль) растворяют в 2600 мл толуола. Раствор при перемешивании охлаждают до температуры от 0 до 5°С. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в состоянии равновесия и вводят 65 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин.
- 4 008972
Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10°С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 368,5 г гидробромида клопидогреля.
Получившийся кристаллический продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как новую форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%.
Полученные кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 3).
Таблица 3
Пример 7.
Гидробромид клопидогреля, полученный в соответствии с методикой примера 6, (368,5 г) растворяют при перемешивании в 2000 мл 2-пропанола при температуре выше 60°С. К этому раствору добавляют метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) 2145 мл при температуре от 45 до 55°С. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры (в течение примерно 2 ч), после чего начинается кристаллизация. По истечении 2 ч раствор охлаждают до температуры от 0 до 5° С и перемешивают при данной температуре в течение ночи (18 ч). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают 500 мл МТВЕ.
Выход гидробромида клопидогреля составляет 91,2% от теоретического, продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%.
Температуры плавления измеряют на аппарате Ко11ег'з Ыоек. Рентгенограмму получают с помощью дифрактометра Х'РЕИТ РИО МИО РАЫа1у11еа1.
The invention relates to new crystalline forms of methyl bromide methyl ester (alpha 8) alpha- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) acetic acid (hereinafter referred to as clopidogrel hydrobromide), which are characterized using the method of X-ray diffraction (X-Gau 01 £ Ã ‡ Gasyop-KTO) and the infrared spectrum, as well as to methods of obtaining these forms.
The level of technology
Methyl ether (alpha 8) alpha- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) acetic acid, clopidogrel of formula I
is an inhibitor of platelet aggregation and was first described in Czechoslovakia 274420 (EP 281459), which also showed the activity of various salts of this compound in reducing blood coagulation. Currently, solid pharmaceutical preparations based on clopidogrel contain this active substance in the form of a hydrosulfate salt (anion H8O 4 - ). The method for preparing the 8-enantiomer described in the above-mentioned patent provides for the interaction of the racemic mixture with an optically active camphorsulfonic acid and the subsequent isolation of the diastereoisomer.
The corresponding salt of clopidogrel with camphorsulfonic acid is converted into an optically active base using sodium bicarbonate solution in methylene chloride, which is isolated by evaporation of the solvent.
The residue obtained after evaporation of the solvent, which is the active base, is converted to the corresponding salt. In particular, hydrobromide is obtained by dissolving the base in diethyl or diisopropyl ether, followed by precipitation of 48% hydrobromic acid dropwise. Drying the resulting precipitate results in crystals with a melting point of 111 ° C.
In the said patent, the toxicity of hydrobromide was also determined, which is slightly lower than the toxicity of currently used hydrosulfate (1.1) 50 clopidogrel hydrosulfate is 2591 mg, £ 1) 5o clopidogrel hydrobromide is 4268 mg).
Description of the invention
A new crystalline form I of clopidogrel hydrobromide is characterized by interplanar distances, which are determined using X-ray diffraction and are equal to ά: 4.01; 4.39; 3.17 A, or infrared spectrum with absorption bands at 1743, 1421, 1237, 760, 728 cm -1 .
The new crystalline form II of clopidogrel hydrobromide is characterized by interplanar distances, which are determined using X-ray diffraction and are equal to ά: 4.62; 3.83; 3.48 A, or infrared spectrum with absorption bands at 1754, 1436, 1317, 1223 cm -1 .
A new crystalline form III of clopidogrel hydrobromide is characterized by peaks obtained by X-ray diffraction in the following 2θ positions: 7,796; 15.380; 18,389; 19.369 and 23.895 °.
Crystalline form I can be obtained from a solution of the free base in toluene by precipitation with 48% hydrobromic acid. This technique results in an oil emulsion of hydrobromide in toluene, which is then turned into a crystalline substance with stirring. Stirring can be carried out at room temperature, but the temperature can also be gradually reduced.
The preferred method of obtaining crystalline form I involves adding a 48% solution of hydrobromic acid in water to a solution of clopidogrel free base in toluene with a concentration of from 5 to 15 wt.% With a molar ratio of clopidogrel free base and hydrobromide from 1: 0.9 to 1, five.
Form II can be obtained by reacting a solution of clopidogrel free base in an organic solvent, for example ethyl acetate or toluene, with a solution of hydrobromic acid in toluene. The crystalline form II is maintained at a slow decrease in temperature, i.e. the deposition is preferably carried out at temperatures from 0 to 30 ° C, and the growth of crystals preferably occurs at temperatures below 10 ° C. The method preferably includes the use of a solution of free clopidogrel base with a concentration of from 5 to 40 wt.% And precipitation with a solution of hydrogen bromide in toluene with a concentration of from 5 to 15 wt.% At a molar ratio of free base of clopidogrel and hydrogen bromide from 1: 0.9 to 1 ,one.
- 1 008972
Alternatively, Form II can be obtained by introducing gaseous hydrogen bromide into a solution of clopidogrel free base in an organic solvent, preferably in an aromatic C 6 -C 12 hydrocarbon, for example toluene.
Preferably, hydrogen bromide is introduced at a lower temperature, for example, at a temperature of from -15 to 30 ° C, more preferably at a temperature below 10 ° C; at this solution temperature, crystalline form II undergoes further maturation with stirring. The usual mixing time is from 2 to 8 hours. The preferred concentration of the solution of the free base of clopidogrel is from 15 to 40% by weight with a molar ratio of the free base of clopidogrel and hydrogen bromide from 1: 9 to 1.1.
Form III can be obtained in a similar way, in which hydrogen bromide is introduced into a solution of clopidogrel with a concentration of less than 15 wt.%, Preferably from 1 to 10 wt.%. Hydrogen bromide is also introduced at a lower temperature, for example at a temperature of from -15 to 30 ° C. Form III undergoes aging at a low temperature with stirring for 2 to 8 hours.
Form III can be used as an intermediate product, which is further processed into pharmaceutically acceptable form II. It can be obtained by crystallization or by precipitation of an alcohol solution of clopidogrel hydrobromide. The alcohols for this solution are selected from the group C1-C 5 alcohols; preferred is 2-propanol. A different, less polar solvent may be added to the solution, preferably an ether, ester or ketone. Methyl tert-butyl ether may be particularly preferred. In this case, ultra-high purity form II can be obtained.
The melting points of all forms are difficult to reproduce and their identification was not successful; they range from about 113 to 145 ° C.
Brief Description of the Drawings
FIG. 1 shows the infrared spectrum of clopidogrel hydrobromide Form I.
FIG. 2 shows the infrared spectrum of clopidogrel hydrobromide Form II.
FIG. 3 shows the X-ray diffraction pattern of clopidogrel hydrobromide Form I.
FIG. 4 shows a radiograph of form II clopidogrel hydrobromide.
FIG. 5 shows a radiograph of form III of clopidogrel hydrobromide.
Examples
The invention is explained by the following examples, which are merely illustrative and in no way limit the scope of the present invention.
Scheme
Example 1
3.38 g (0.0105 mol) of clopidogrel free base of formula (I) are dissolved in 10 ml of toluene at room temperature. Under stirring, a solution of HBr in toluene (11.5 ml of a solution containing 0.86 g of HBr) is added to the resulting solution with stirring. The resulting precipitate is stirred at room temperature for 1 hour. After this, the reaction mixture is maintained at + 6 ° C for 4 hours. The precipitate is filtered off with a water jet pump and washed with toluene. After drying in air, 2.9 g (69%) of yellowish hydrobromide crystals of formula (II) are obtained with a melting point of 132 to 138 ° C. The crystals are identified by X-ray and infrared spectrum and are referred to as crystalline form II (Fig. 2).
- 2 008972
These radiographs are used to calculate the interplanar distances ά (Table 1). Table 1
Example 2
6.1 g (0.0188 mol) of clopidogrel free base of formula (I) are dissolved in 60 ml of ethyl acetate at room temperature. The solution is cooled in an ice / water bath to a temperature of 5 ° C and at this temperature, 20.8 ml of a solution of HBg in toluene is added dropwise to the solution within 0.5 h. A mixture of crystals in toluene is additionally stirred for 2 hours at a temperature of from 0 to 5 ° C. The resulting crystalline fraction is filtered off with a water-jet pump and washed with ethyl acetate. After drying in air, 3.7 g (54.2%) of cream-colored hydrobromide crystals of formula (II) are obtained with a melting point of from 135 to 139 ° C. The crystals are identified by radiographs (Fig. 4) and the infrared spectrum and are referred to as crystalline form II.
Example 3
6.88 g (0.02137 mol) of the free base of clopidogrel of formula (I) are dissolved in 100 ml of toluene at room temperature. At this temperature, 2.25 ml of 48% HBr is added dropwise to the resulting solution. An oily substance is released from the solution, which crystallizes after stirring for 4 hours at room temperature. The resulting crystals are filtered off with a water jet pump and washed with toluene. After drying in air, 6.66 g (77.4%) of yellowish hydrobromide crystals of formula (II) are obtained with a melting point of from 120 to 134 ° C. The crystals are identified by radiographs (Fig. 3) and the infrared spectrum and are designated as crystalline form I (Fig. 1).
- 3 008972
The crystals give the following x-ray (Table 2).
table 2
Example 4
21.48 g (0.0667 mol) of clopidogrel free base of formula (I) is dissolved in 312 ml of toluene at room temperature. The resulting solution is cooled in a bath with an ice / water mixture to a temperature of 5 ° C. At this temperature, 7 ml of a 48% solution of HBr in toluene is added dropwise to the solution over 10 minutes. The reaction mixture is then allowed to warm to a temperature of from 18 to 20 ° C and stirred at this temperature for 3 hours. The resulting crystals are filtered off with a water jet pump, washed with toluene and dried in air at room temperature. 19.46 g (72.4%) of yellowish hydrobromide crystals of formula (II) are obtained with a melting point of from 113 to 120 ° C. The obtained crystals are identified using x-ray and infrared spectrum and denoted as crystalline form I.
Example 5
203 g of clopidogrel free base (0.6308 mol) is dissolved in 1000 ml of toluene. The solution is cooled to a temperature of from 0 to 5 ° C with stirring. Hydrogen bromide gas is introduced into the cooled solution. The autoclave is set in an equilibrium state and 50 g of hydrogen bromide are introduced, after which the introduction of hydrogen bromide is stopped; The total duration of entry is approximately 15 minutes. The temperature at which hydrogen bromide is introduced is from 5 to 10 ° C. After that, the thick reaction mixture is stirred at a temperature of from 0 to -5 ° C for 4 hours. The resulting crystalline substance is filtered off with a water-jet pump through a glass filter and washed with 500 ml of toluene. After air drying, 243.7 g of clopidogrel hydrobromide is obtained.
X-ray analysis confirms Form II. The purity of the product after cleaning it by HPLC is more than 99%.
Example 6
260.7 g of clopidogrel free base (0.8101 mol) is dissolved in 2600 ml of toluene. The solution with stirring is cooled to a temperature of from 0 to 5 ° C. Hydrogen bromide gas is introduced into the cooled solution. The autoclave is set in equilibrium and 65 g of hydrogen bromide are introduced, after which the introduction of hydrogen bromide is stopped; The total duration of entry is approximately 15 minutes.
- 4 008972
The temperature at which hydrogen bromide is introduced is from 5 to 10 ° C. After that, the thick reaction mixture is stirred at a temperature of from 0 to -5 ° C for 4 hours. The resulting crystalline substance is filtered off with a water-jet pump through a glass filter and washed with 500 ml of toluene. After air drying, 368.5 g of clopidogrel hydrobromide is obtained.
The resulting crystalline product is identified by x-ray and is designated as a new form III. The purity of the product after cleaning it by HPLC is more than 99.5%.
The obtained crystals give the following x-ray (PL. 3).
Table 3
Example 7
Clopidogrel hydrobromide, prepared in accordance with the procedure of Example 6, (368.5 g) is dissolved with stirring in 2000 ml of 2-propanol at a temperature above 60 ° C. To this solution add methyl tert-butyl ether (MTBE) 2145 ml at a temperature of from 45 to 55 ° C. The solution is slowly cooled to room temperature (over about 2 hours), after which crystallization begins. After 2 hours, the solution is cooled to 0 ° C to 5 ° C and stirred at this temperature overnight (18 hours). The precipitated crystals are filtered off with a water-jet pump and washed with 500 ml of MTBE.
The output of clopidogrel hydrobromide is 91.2% of theoretical, the product is identified using x-ray and denoted as form III. The purity of the product after cleaning it by HPLC is more than 99.5%.
Melting points are measured on a Ko11er'z Ucr apparatus. A radiograph is obtained using a X'REIT RIO diffractometer MIO PAYa11111aA1.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200461A CZ200461A3 (en) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Clopidogrel hydrobromide in crystalline form I and process for its preparation |
| CZ20041192A CZ20041192A3 (en) | 2004-12-07 | 2004-12-07 | Process for preparing crystalline clopidogrel hydrobromide |
| PCT/CZ2004/000089 WO2005068471A1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601311A1 EA200601311A1 (en) | 2006-12-29 |
| EA008972B1 true EA008972B1 (en) | 2007-10-26 |
Family
ID=34796465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601311A EA008972B1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromine and methods of their preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1713812A1 (en) |
| EA (1) | EA008972B1 (en) |
| WO (1) | WO2005068471A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| ZA200608569B (en) * | 2004-04-20 | 2007-12-27 | Sanofi Aventis | Polymorphic forms of methyl (+)-(S)-alpha- (2-chlorophenyl)-6, 7-dinydrothieno[3,2-C] pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
| JP2007533746A (en) | 2004-04-20 | 2007-11-22 | サノフイ−アベンテイス | Clopidogrel salt and its polymorphic forms |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| JP6552967B2 (en) * | 2013-02-06 | 2019-07-31 | ホアン，ジンジュン | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel free base for oral and parenteral delivery |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003066637A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds |
| WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| WO2005026174A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorphs of clopidogrel |
-
2004
- 2004-12-21 EA EA200601311A patent/EA008972B1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 WO PCT/CZ2004/000089 patent/WO2005068471A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-12-21 EP EP04802610A patent/EP1713812A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003066637A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds |
| WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| WO2005026174A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorphs of clopidogrel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS". TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1998, pages 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, pages 164-166 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1713812A1 (en) | 2006-10-25 |
| WO2005068471A1 (en) | 2005-07-28 |
| EA200601311A1 (en) | 2006-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA010198B1 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i | |
| US20030114479A1 (en) | Novel crystal forms III, IV, V, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form I, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms | |
| KR20160003899A (en) | Macrolide solid-state forms | |
| EP2501701A1 (en) | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2607083C2 (en) | High-purity cyclopeptide crystal as well as preparation method and use thereof | |
| US20230357322A1 (en) | Method of manufacturing a pharmaceutical composition | |
| EA008972B1 (en) | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromine and methods of their preparation | |
| US20030225129A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
| RU2328501C1 (en) | Crystalline clopidogrel naphtalene sulfonate or its hydrate, methods for its producing and pharmaceutical composition | |
| WO2012156384A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine | |
| EA012907B1 (en) | METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7-DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER | |
| WO2002092605A1 (en) | CRYSTAL OF HYDRATE OF ß-LACTAM COMPOUND | |
| GB2421024A (en) | Cefdinir crystalline form C | |
| JP2016534065A (en) | Crystalline anhydrous form of cabazitaxel, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| IE61028B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| NO148887B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE CRYSTALLINIC ANHYDRATED BY SODIUM CEFAMANDOL | |
| CZ284738B6 (en) | Process for preparing isolated crystalline form of 7-[(7-(s)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2 -fluorocyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 3/2 hydrate | |
| SU1246895A3 (en) | Method of producing (1,2,4)triazobenzene(4,4-a)quinoxaline-4-amine derivatives or salts thereof | |
| JP6894490B2 (en) | Beraprost-314d crystal form and its preparation method | |
| JP4275241B2 (en) | Method for producing N-glycyltyrosine and crystal form thereof | |
| CN112010933B (en) | curcumin-4-O-acetyl-Arg-Gly-Asp-Phe strontium salt, and synthesis, activity and application thereof | |
| JPH08511540A (en) | Process for producing spiro ring and analogues thereof | |
| JP2022074008A (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| KR100828705B1 (en) | Method for preparing risedronate sodium hydrate | |
| JP2007516166A (en) | Preparation of amorphous form of platelet aggregation inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |