EA008167B1 - Нитрозированные имидазопиридины - Google Patents

Нитрозированные имидазопиридины Download PDF

Info

Publication number
EA008167B1
EA008167B1 EA200401339A EA200401339A EA008167B1 EA 008167 B1 EA008167 B1 EA 008167B1 EA 200401339 A EA200401339 A EA 200401339A EA 200401339 A EA200401339 A EA 200401339A EA 008167 B1 EA008167 B1 EA 008167B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
hydrogen
methyl
mmol
Prior art date
Application number
EA200401339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401339A1 (ru
Inventor
Вильм Бур
Йёрг Зенн-Бильфингер
Петер Ян Циммерманн
Штефан Постиус
Гуидо Ханауер
Вольфганг Кромер
Вольфганг-Александер Зимон
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200401339A1 publication Critical patent/EA200401339A1/ru
Publication of EA008167B1 publication Critical patent/EA008167B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к нитрозированным имидазопиридинам общей структурной формулы 1, заместители и символы которой имеют значения, указанные в описании. Соединения обладают ингибирующими желудочную секрецию противовоспалительными и антибактериальными свойствами.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, которые используются в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для получения лекарственных средств.
Предшествующий уровень техники
В публикациях международных патентных заявок АО 98/42707 (соответствующий патент 08 6197783), АО 98/54188, АО 00/17200, АО 00/26217, АО 00/63211, АО 01/72756, АО 01/72754, АО 01/72755 и АО 01/72757 описаны производные трициклического имидазопиридина с заместителями довольно специфической структуры, которые должны подходить для лечения желудочных и кишечных расстройств. В публикациях международных патентных заявок АО 94/04484, АО 94/12463, АО 00/72838 и АО 01/66088 описаны различные ИО-высвобождающие азотные эфиры и их применение в производстве медикаментов и для лечения таких заболеваний, как бактериальные инфекции. В публикациях международных патентных заявок АО 00/50037 и АО 02/00166 приводятся различные нитрозилированные и нитрозилированные ингибиторы протонного возбуждения. В журнале I. Меб. Сйеш., 2001, ν. 44, рр. 3463-3468. Магсо Ь. ЬоШ е! а1. описывают ИО-высвобождающие производные ибупрофена, обладающие противовоспалительными свойствами.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы 1
в которой Κ4 обозначает водород, С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил, С1С4алкокси, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, фтор-С1С4алкил или гидрокси-С1-С4алкил,
В2 обозначает водород, С2-С4алкил, арил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил, С1С4алкоксикарбонил, гидрокси-С1-С4алкил, галоген, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, фтор-С1-С4алкил, цианометил или В21, где
К21 обозначает -СИ2-О-С(О)-СИ2-(СИ2)Х-ИОУ или -СИ2-О-С2И4-(СИ2)Х-ИОУ, в котором х означает целое число от 2 до 6 и у означает целое число от 1 до 3,
В3а обозначает водород, галоген, фтор-С1-С4алкил, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, карбоксил, -СО-С1-С4алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1С4алкокси-С1-С4алкил, фтор-С1-С4алкокси-С1-С4алкил или радикал -СО-ХИ31И32,
В3Ь обозначает водород, галоген, фтор-С1-С4алкил, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, карбоксил, -СО-С1-С4алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1С4алкокси-С1-С4алкил, фтор-С1-С4алкокси-С1-С4алкил или радикал -СО-ХИ31И32, где
В31 обозначает водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил и
В32 обозначает водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил, или где В31 и В32 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, представляют собой радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей В4а и В4Ь обозначает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С1С4алкил, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную оксогруппой, С3-С7циклоалкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкоксиС1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7циклоалкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7 циклоалкил-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, полностью или по преимуществу замещенную галогеном С1-С4алкоксигруппу, радикал В41 или радикал В42, или в котором В4а и В4Ь совместно представлены О (кислородом) или С1-С7алкилиденом, где
И41 обозначает радикал, из которого при физиологических условиях образуется гидроксигруппа, и где
В42 обозначает -О-(СН2)т-8(О)п-К6, -8(О)п-(СН2)т-ОН, -8(О)п-(СН2)т-О-К6, -8(О)п-(СН2)т-8(О)р-К6, -О-А1к1-8(О)П-В6, -8(О)П-В6, -8(О)П- А1к1-ОН, -8(О)П- А1к1-О-В6 или -8(О)П- А1к1-8(О)р-К6, в котором В6 обозначает С1-С7алкил, галоген-С1-С4алкил, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1-С4 алкил, карбокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил или ди-С1-С4алкиламино-С1-С4алкил, Аг или Аг-С1-С4алкил, где Аг (арил) обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, дифторметокси-, трифторметокси-, амино-, С1-С4алкоксикарбониламино-, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламино- и
- 1 008167 нитрогруппу,
А1к1 обозначает С2-С7алкилен или С3-С4алкенилен, замещенные С1-С4алкилом, гидроксилом, оксогруппой, карбоксилом, галогеном, аминогруппой, С1-С4алкоксикарбониламиногруппой или фенилом, т означает целое число от 2 до 7, η означает число 0, 1 или 2 и р означает число 0, 1 или 2, один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С1С4алкил, а другой обозначает водород, гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную оксогруппой, С3-С7циклоалкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7циклоалкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, полностью или по преимуществу замещенную галогеном С^С4алкоксигруппу, радикалы К.51, К52 или К53, либо в которых К5а и К5Ь совместно представляют собой О (кислород) или С1-С7алкилиден, где
К51 обозначает радикал, из которого при физиологических условиях образуется гидроксигруппа,
К52 обозначает -О-(СН2)Ч-8(О)Г-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч-ОН, -8(О)Г-(СН2)Ч-О-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч -8(О)ГК7, -О-А1к2-8(О)Г-К7, - 3(О)Г-К7, - 8(О)Г -А1к2-ОН, -8(О)Г-А1к2-О-К7 или -8(О)Г-А1к2-8(О)ГК7, в котором К7 обозначает С1-С7алкил, галоген-С1-С4алкил, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-С1С4алкил, карбокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил или ди-С1-С4алкиламино-С1-С4алкил, арил или арил-С1-С4алкил, где арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, дифторметокси-, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкоксикарбониламино-, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламино- и нитрогруппу,
А1к2 обозначает С2-С7алкилен или С3-С4алкенилен, замещенный С1-С4алкилом, гидроксилом, оксогруппой, карбоксилом, галогеном, аминогруппой, С1-С4алкоксикарбониламиногруппой или фенилом,
с.| означает целое число от 2 до 7, г означает число 0, 1 или 2 и означает число 0, 1 или 2, и где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х-ЫОУ, -О-С(О)-О-(СН2)Х-ЫОУ, -О-С(О)-С.,1 к-С11.-ΝΌ.. или -ОС;11НСН;)..-\С)...
в котором х означает целое число от 2 до 6, а у означает целое число от 1 до 3, или в котором один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, обозначает в каждом случае водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С1С4алкил, а другие заместители в каждом случае образуют совместно С1-С4алкилендиоксигруппу, которая при необходимости является полностью или частично замещенной галогеном,
Агот обозначает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный посредством К8, К9, К10 и К11, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, индолил, бензимидазолил, фуранил (фурил), бензофуранил (бензофурил), тиофенил (тиенил), бензотиофенил (бензотиенил), тиазолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил и изохинолинил, где
К8 обозначает водород, С1-С4алкил, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-, С2-С4алкенилоксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, карбокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1С4алкил, галоген, гидроксил, арил, арил-С1-С4алкил, арилоксигруппу, арил-С1-С4алкоксигруппу, трифторметил, нитро-, амино-, моно- или ди-С1-С4алкиламино-, С1-С4алкилкарбониламино-, С1-С4алкоксикарбониламино-, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламиногруппу или сульфонил,
К9 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидроксил,
К10 обозначает водород, С1-С4алкил или галоген и
К11 обозначает водород, С1-С4алкил или галоген, где арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, нитрогруппу, трифторметоксигруппу, гидроксил и цианогруппу,
X обозначает О (кислород) или ΝΉ, и их соли, при условии, что либо
К2 имеет значение К21 или один из радикалов К5а и К5Ь принимает значение К53, либо
К2 имеет значение К21 и один из радикалов К5а и К5Ь принимает значение К53.
С1-С4алкил представляет собой алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С3-С7циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и цик
- 2 008167 логептил, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил являются предпочтительными.
Сз-С7циклоалкил-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенных одним из вышеупомянутых С3-С7циклоалкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилэтил.
С1-С4алкоксигруппа представляет собой радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать такие группы, как бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно этокси- и метоксигруппы.
С1-С4алкокси-С1-С4алкил представляет собой С^С4алкильный радикал, замещенный одной из вышеупомянутых С|-С4алкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать такие группы, как метоксиметил, метоксиэтил и бутоксиэтил.
С1-С4алкоксикарбонил (-СО-С1-С4алкокси) представляет собой карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеупомянутых С1-С4алкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать такие группы, как метоксикарбонил (СН3О-С(О)-) и этоксикарбонил (СН3СН2О-С(О)-).
С2-С4алкенил представлен прямым или разветвленным алкенильным радикалом, имеющим от 2 до 4 углеродных атомов. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как 2-бутенил, 3-бутенил, 1пропенил и 2-пропенил (аллильный радикал).
С2-С4алкинил представлен прямым или разветвленным алкенильным радикалом, имеющим от 2 до 4 углеродных атомов. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как 2-бутинил, 3-бутинил и предпочтительно 2-пропинил (пропаргиловый радикал).
Фтор-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкил, которые замещены одним или несколькими атомами фтора. В качестве примеров можно назвать радикал трифторметил.
Гидрокси-С1-С4алкил представляет собой вышеупомянутые радикалы С1-С4алкил, которые замещены гидроксигруппой. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как гидроксиметил, 2гидроксиэтил и 3-гидроксипропил.
Галоген в пределах значений изобретения представлен бромом, хлором и фтором.
Группа -ΝΟΥ, где у означает число 1, 2 или 3, представляет собой группу, способную высвобождать монооксид азота. Предпочтительная группа в этой связи представлена -ΝΟ3 (-О^О2=нитрат)группой.
С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1-С4алкоксигрупп, которая замещена дополнительной С1-С4алкоксигруппой. В качестве примеров можно назвать
2-(метокси)этоксигруппу (СН3-О-СН2-СН2-О-) и 2-(этокси)этоксигруппу (СН3-СН2-О-СН2-СН2-О-).
С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкокси-С1-С4алкил, который замещен одной из вышеупомянутых С^С4алкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать 2-(метокси)этоксиметил (СН3-О-СН2-СН2-О-СН2-).
Фтор-С1-С4алкокси-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых радикалов С1С4алкил, который замещен фтор-С1-С4алкоксигруппой. В этом случае фтор-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеперечисленных С1-С4алкоксигрупп, которая полностью или по преимуществу замещена фтором. В качестве примеров полностью или по преимуществу замещенных фтором С1С4алкоксигрупп можно назвать такие группы, как 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси-, 2-трифторметил-2пропокси-, 1,1,1-трифтор-2-пропокси-, перфтор-трет-бутокси-, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутокси-, 4,4,4трифтор-1-бутокси-, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-, перфторэтокси-, 1,2,2-трифторэтокси-, в особенности 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, трифторметокси- и предпочтительно дифторметоксигруппу.
С1-С7алкил представлен алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 7 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как гептил, изогептил (5метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С2-С7алкенил представлен алкенильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 7 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как 2-бутенил, 3бутенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) и винил. Предпочтительными являются вышеупомянутые С2С4алкенильные радикалы.
Фен-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых радикалов С1-С4алкил, который замещен фенилом. Предпочтительными являются фенэтил и в особенности бензил.
С1-С4алкоксигруппа, замещенная оксогруппой, представляет собой одну из вышеупомянутых С1С4алкоксигрупп, которая вместо метиленовой группы содержит карбонильную группу. В качестве примера можно назвать 2-оксопропоксигруппу.
С3-С7циклоалкоксигруппа представляет собой циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, среди которых циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси являются предпочтительными.
С3-С7циклоалкил-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1-С4алкок
- 3 008167 сигрупп, замещенную одним из вышеупомянутых Сз-С7циклоалкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать такие группы, как циклопропилметокси-, циклобутилметокси- и циклогексилэтоксигруппы.
Гидрокси-С1-С4алкоксигруппа представляет собой вышеупомянутую С1-С4алкоксигруппу, замещенную гидроксильной группой. В качестве предпочтительного примера можно назвать 2гидроксиэтоксигруппу.
С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1С4алкоксигрупп, замещенную одной из вышеупомянутых С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигрупп. В качестве предпочтительного примера можно назвать метоксиэтоксиэтоксигруппу.
С3-С7циклоалкокси-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1С4алкоксигрупп, замещенную одной из вышеупомянутых Сз-С7циклоалкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать такие группы, как циклопропоксиметокси-, циклобутоксиметокси- и циклогексилоксиэтоксигруппы.
С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1-С4алкоксигрупп, замещенную одной из вышеупомянутых С3-С7циклоалкил-С1-С4алкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать такие группы, как циклопропилметоксиэтокси, циклобутилметоксиэтокси и циклогексилэтоксиэтоксигруппы.
С1-С4алкилкарбонил представляет собой радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетил.
С1-С4алкилкарбонилоксигруппа представляет собой одну из вышеупомянутых С1С4алкилкарбонильных групп, присоединенных к атому кислорода. В качестве примера можно назвать ацетоксигруппу (СН3СО-О-).
Полностью или по преимуществу замещенными галогеном С1-С4алкоксигруппами прежде всего являются хлор- и/или особенно фторзамещенные С1-С4алкоксигруппы. В качестве примеров С1С4алкоксигрупп, замещенных галогеном, можно назвать такие группы, как 2,2,2-трихлорэтокси-, гексахлоризопропокси-, пентахлоризопропокси-, 1,1,1-трихлор-3,3,3-трифтор-2-пропокси-, 1,1,1-трихлор-2метил-2-пропокси-, 1,1,1-трихлор-2-пропокси-, 3-бром-1,1,1-трифтор-2-пропокси-, 3-бром-1,1,1-трифтор2-бутокси-, 4-бром-3,3,4,4-тетрафтор-1-бутокси-, хлордифторметокси-, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси-, 2-трифторметил-2-пропокси-, 1,1,1-трифтор-2-пропокси-, перфтор-трет-бутокси-, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор1-бутокси-, 4,4,4-трифтор-1-бутокси-, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-, перфторэтокси-, 1,2,2-трифторэтокси-, в особенности 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, трифторметокси- и предпочтительно дифторметоксигруппу.
С1-С7алкилиден представляет собой один из вышеупомянутых С1-С7алкильных радикалов, но присоединенных посредством двойной связи. В качестве примеров можно назвать изопропилиден ((СН3)2С=) и в особенности метилен (Н2С=).
Под радикалом К.41 или К51, из которого при физиологических условиях образуется гидроксигруппа, подразумевается значение радикала -ОК', из которого группа К' удаляется гидролитически в организме человека или животного с образованием радикалов -ОН и нетоксичного соединения К'ОН. Таким образом, радикал К' может быть также обозначен как защитная группа гидроксила или как «пролекарственный» радикал. Подобные защитные группы гидроксила или «пролекарственные» радикалы известны, среди прочего, из патентных заявок и патентов ΌΕ 4308095, \УО 95/14016, ЕР 694547, \УО 95/11884, \УО 94/05282 и и8 5432183. В качестве примеров можно упомянуть радикалы К' общей структуры -С(О)К, -С(О)ПКаКЬ, -Р(О)ОКаОКЬ или -8(О)2ОК, где К, Ка и КЬ представляют собой любой желаемый органический радикал или необязательно водород. В одном варианте воплощения изобретения К41 и К51 имеют общую защитную группу для гидроксила К', которая в таком случае может иметь, например, одну из следующих структур: -СКаКЬ-, -СКа(ОКЬ)-, -С(ОКа)(ОКЬ)- или -Р(О)ОК-.
В качестве примеров групп, упоминаемых в контексте предложенного изобретения как радикалы К', следует назвать следующие группы:
-С(О)-ЛК12К13,
-С(О)-а1к-ЛК12К13,
-С(О)-а1к-С(О)-ЛК12К13,
-Р(О)(ОН)2,
-8(О)2ЫК12К13,
-С(О)-К12,
-С(О)-СбН3К14К15,
-С(О)-ОК12,
-С(О)-а1к-С(О)-К12, -С(О)-а1к-С(О)-ОК12, -С(О)-С(О)-К12, -С(О)-С(О)-ОК12 и -СН2-ОК12, где
- 4 008167
А1к обозначает С1-С7алкилен,
К12 обозначает водород, С1-С7алкил или С1-С4алкил, замещенный галогеном, карбоксил, гидроксил, сульфо(-8О3Н), сульфамоил (-8Θ2ΝΗ2), карбамоил (-СОХН2), С1-С4алкоксигруппа или С1С4алкоксикарбонил,
К13 обозначает водород или С1-С4алкил,
К14 обозначает водород, галоген, нитрогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламиногруппу или трифторметил и
К15 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу.
С1-С7алкилен представляет собой радикалы С1-С7алкилена с прямой или разветвленной цепью, например, радикалы метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), триметилен (-СН2СН2СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2диметилэтилен [-СН2-С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1-метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-), гексаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-) и гептаметилен (-СН2СН2СН2СН2 СН2СН2СН2-).
В этой связи, особо следует выделить в качестве примера следующие группы как радикалы К': -С(О)^(СНз)2, -С(О)^(С2Н5)2, -С(О)^С2Ш, -С(О)-СΗ2СΗ2NΗ2, -С(О)-(СН2)31\1Н2, -С(О)-С(СНз)21\1Н2, -С(О)-СН2^СНз)2, -С(О)-СН(]\1Н2)-СН(СНз)2· -С(О)-СН(]\1Н2)СН(СНз)С2Н5, -С(О)-(СН2)бС(ОМСНз) СН2СН28О3Н, -Р(О)(ОН)2, -8(О^2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СНз)з, -С(О)-СН2СЩСООН, -С(О)-СНз, -С(О)С2Н5, -С(О)-СбН5, -С(О)-СбН4-4-^2, -С(О)-СбН4-3-^2, -С(О)-СбН4-4-ОСНз, -С(О)-СбЩ-4-С(О)-ОСН3, -С(О)-ОСНз, -С(О)-О-ментил, -С(О)-СЩ-С(О)-ОСНз, -С(О)-СЩСН2-С(О)-ОСНз, -С(О)-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 и -СН2ОСН(СН3)2 или (при условии, что К41 и К51 содержат обычные защитные группы гидроксила) группы -С(СН3)2-, -Р(О)(Он)- и -СН[С(СН3)3]-.
В отношении заместителей К42 и К52 в качестве примеров радикалов К6 и К7 можно назвать следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, дифторметил, 2,2,2трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, метоксикарбонилметил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил, фенил, бензил, 4-хлорфенил, 4-аминофенил, 4-хлорбензил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-метилбензил, 3-метилбензил, 2,4-диаминофенил, 2-метил-4-трет-бутилфенил, 2-нитро4-ацетилфенил, 4-фторбензил, 4-нитрофенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2-метоксикарбониламино-6метилфенил, 2-метоксиэтоксикарбониламино-6-метилфенил, 2-метокси-карбониламино-6-метилбензил и 2-метоксиэтоксикарбониламино-6-метилбензил.
В качестве примеров групп алкилена и алкенилена А1к1 и А1к2 в заместителях К42 и К52 можно назвать следующие группы: 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 1-пропилпропилен, 3-пропилпропилен, 2-аминопропилен, 2-трет-бутилоксикарбониламинопропилен, 2-гидроксипропилен, 2-оксопропилен, 2-карбоксипропилен 1-ацетил-1,2-диметилэтилен, 2-ацетил-1,2-диметилэтилен, 1,1-диметил-2-оксоэтилен, 1-оксо-2,2-диметилэтилен, 1,3-диоксобутилен, 2,4-диоксобутилен, 1,2-диоксопропилен, 2,3-диоксопропилен, проп-1-енилен, проп-2-енилен, бут-1-енилен, бут-2-енилен, бут-3-енилен, бут-4-енилен, бута-1,3-диенилен, бута-2,4-диенилен, 1-оксобут-2-енилен, 4-оксобут-2енилен, 1-оксо-2,2-дифторэтилен, 2-оксо-1,1-дифторэтилен, 1-оксопропилен, 3-оксопропилен, 1карбоксиэтилен и 2-карбоксиэтилен.
Галоген-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный атомами одного из вышеупомянутых галогенов. В качестве примера можно назвать 3хлорпропильный радикал.
Карбокси-С1-С4алкил представлен, например, карбоксиметильным (-СН2СООН) или карбоксиэтильным радикалом (-СН2СН2СООН).
С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный одним из вышеупомянутых С^С4алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примера можно назвать этоксикарбонилметильный радикал (СН3СН2ОС(О)СН2-).
Ди-С1 -С4алкиламиногруппа представлена аминогруппой, замещенной двумя одинаковыми или различными радикалами из вышеупомянутых С^С4алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать диметиламино-, диэтиламино- и диизопропиламиногруппу.
Ди-С1-С4алкиламино-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов, замещенный одной из вышеупомянутых ди-С1-С4алкиламиногрупп. В качестве примеров можно назвать диметиламинометил, диметиламиноэтил и диэтиламиноэтил.
Аг-С1-С4алкил представляет собой один из вышеупомянутых, С1-С4алкильных радикалов, замещенных посредством Аг, где Аг имеет вышеупомянутые значения. В качестве примеров можно назвать фенэтил и бензил.
С1-С4алкилкарбонил представлен радикалом, который кроме карбонильной группы содержит один из вышеупомянутых С1-С4алкильных радикалов. В качестве примера можно привести ацетил.
С1-С4алкоксикарбониламиногруппа представлена аминогруппой, замещенной одним из вышеупомянутых С^С4алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примеров можно назвать этоксикарбонила
- 5 008167 мино- и метоксикарбониламиногруппу.
С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбонил представлен карбонильной группой, к которой присоединена одна из вышеупомянутых С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигрупп. В качестве примеров можно назвать 2(метокси)этоксикарбонил (СН3-О-СН2СН2-О-СО-) и 2-(этокси)этоксикарбонил (СН3СН2-О-СН2СН2-ОСО-).
С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одним из вышеупомянутых С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примеров можно назвать 2-(метокси)этоксикарбониламино- и 2-(этокси)этоксикарбониламиногруппу.
С2-С7алкилен представляет собой С2-С7алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, например этилен (-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-), 1,2диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1-метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-), гексаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-) и гептаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-).
С3-С4алкенилен представлен С3-С4алкениленовым радикалом с прямой цепью, например 1пропенилен, 2-пропенилен, 2-бутенилен и 3-бутенилен.
С1-С4алкилендиокигруппа представлена группой, которая при необходимости полностью или частично замещена галогеном. В качестве примеров незамещенных групп могут быть названы метилендиокси- (-О-СН2-О-), этилендиокси- (-О-СН2-СН2-О-) или пропилендиоксигруппа (-О-СН2-СН2 -СН2-О-), а в качестве групп, замещенных галогеном, в частности, фторзамещенная С1-С2-алкилендиоксигруппа, например дифторэтилендиокси- (-О-СЕ2-СН2-О-), тетрафторэтилендиокси- (-О-СЕ2-СЕ2-О-) и, в особенности, дифторметилендиокси- (-О-СЕ2-О-) и 1,1,2-трифторэтилендиокси- (-О-СЕ2СНЕ-О-), а также хлортрифторэтилендиоксигруппа.
С2-С4-алкенилоксигруппа представлена радикалом, который кроме атома кислорода содержит С2С4алкенильный радикал. В качестве примера можно привести аллилоксигруппу.
Арил-С1-С4алкил представлен С1-С4алкильным радикалом, замещенным арилом. В качестве примера можно привести бензил.
Арил-С1-С4алкоксигруппа представлена С1-С4алкоксигруппой, замещенной арилом. В качестве примера можно привести бензилоксигруппу.
Моно- или ди-С1-С4алкиламиногруппы содержат кроме атома азота один или два вышеупомянутых С1-С4алкильных радикала. Ди-С1-С4алкиламиногруппы являются предпочтительными, в особенности, диметил-, диэтил- или диизопропиламиногруппа.
С1-С4алкилкарбониламиногруппа представлена аминогруппой, к которой присоединен С1С4алкилкарбонильный радикал. В качестве примеров можно назвать пропиониламиногруппу (С3Н7С(О)ХН) и ацетиламиногруппу (ацетамидный радикал) (СН3С(О)ХН-).
Ароматические группы (Агот), которые можно назвать, представлены, например, следующими заместителями: 4-ацетоксифенил, 4-ацетамидофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил,
3- бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 3-бензилокси-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3-метоксифенил,
3,5-бис(трифторметил)фенил, 4-бутоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-6фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дигидроксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметокси-5гидроксифенил, 2,5-диметилфенил, 3-этокси-4-гидроксифенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 4гидроксифенил, 2-гидрокси-5-нитрофенил, 3-метокси-2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,4,6-тригидроксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2-гидрокси-1-нафтил, 2-метокси-1-нафтил, 4-метокси1-нафтил, 1-метил-2-пирролил, 2-пирролил, 3-метил-2-пирролил, 3,4-диметил-2-пирролил, 4-(2метоксикарбонилэтил)-3-метил-2-пирролил, 5-этоксикарбонил-2,4-диметил-3-пирролил, 3,4-дибром-5метил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-фенил-3-пирролил, 5-карбокси-3-этил-4-метил-2-пирролил, 3,5диметил-2-пирролил, 2,5-диметил-1 -(4-трифторметилфенил)-3-пирролил, 1 -(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-2-пирролил, 1-(2-нитробензил)-2-пирролил, 1-(2-фторфенил)-2-пирролил, 1-(4-трифторметоксифенил)-2-пирролил, 1 -(2-нитробензил)-2-пирролил, 1 -(4-этоксикарбонил)-2,5-диметил-3-пирролил, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолил, 5-хлор-1 -метил-3 -трифторметил-4-пиразолил, 1-(4-хлорбензил)5-пиразолил, 1,3-диметил-5-(4-хлорфенокси)-4-пиразолил, 1-метил-3-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)-4-пиразолил, 4-метоксикарбонил-1-(2,6-дихлорфенил)-5-пиразолил, 5-аллилокси-1-метил-3трифторметил-4-пиразолил, 5-хлор-1-фенил-3-трифторметил-4-пиразолил, 3,5-диметил-1-фенил-4имидазолил, 4-бром-1-метил-5-имидазолил, 2-бутилимидазолил, 1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 3-индолил,
4- индолил, 7-индолил, 5-метокси-3-индолил, 5-бензилокси-3-индолил, 1-бензил-3-индолил, 2-(4- хлорфенил)-3-индолил, 7-бензилокси-3-индолил, 6-бензилокси-3-индолил, 2-метил-5-нитро-3-индолил, 4,5,6,7-тетрафтор-3 -индолил, 1-(3,5-дифторбензил)-3-индолил, 1-метил-2-(4-трифторфенокси)-3-индолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 5-нитро-2-фурил, 5-гидроксиметил-2-фурил, 2-фурил, 3-фурил, 5-(2-нитро-4трифторметилфенил)-2-фурил, 4-этоксикарбонил-5-метил-2-фурил, 5-(2-трифторметоксифенил)-2-фурил,
5- (4-метокси-2-нитрофенил)-2-фурил, 4-бром-2-фурил, 5-диметиламино-2-фурил, 5-бром-2-фурил, 5сульфо-2-фурил, 2-бензофурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2- 6 008167 тиенил, 5-нитро-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-(4-метоксифенил)-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 3фенокси-2-тиенил, 5-карбокси-2-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 3-метокси-2-тиенил, 2-бензотиенил, 3метил-2-бензотиенил, 2-бром-5-хлор-3-бензотиенил, 2-тиазолил, 2-амино-4-хлор-5-тиазолил, 2,4-дихлор5-тиазолил, 2-диэтиламино-5-тиазолил, 3-метил-4-нитро-5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридил, 2,6-дихлор-4-пиридил, 3хлор-5-трифторметил-2-пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 4-(4-хлорфенил)-3-пиридил, 2-хлор-5метоксикарбонил-6-метил-4-фенил-3-пиридил, 2-хлор-3-пиридил, 6-(3-трифторметилфенокси)-3пиридил, 2-(4-хлорфенокси)-3-пиридил, 2,4-диметокси-5-пиримидинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4хинолинил, 2-хлор-3-хинолинил, 2-хлор-6-метокси-3-хинолинил, 8-гидроксил-2-хинолинил и 4изохинолинил.
Возможные соли соединений формулы I, в зависимости от замещения, представлены главным образом всеми кислыми солями присоединения. Особого упоминания заслуживают фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, традиционно используемые в фармации. Такими подходящими солями являются водорастворимые и водонерастворимые кислые соли присоединения как, например, хлористо-водородная (соляная) кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, где кислоты для приготовления солей берутся в эквимолярном или отличном от эквимолярного количественном соотношении, в зависимости от того, моно- или полиосновные кислоты используются, и от того, какие соли желательно получить. Фармакологически непереносимые соли, которые могут быть получены в начальной стадии, например, как продукты способа при получении соединений, соответствующих изобретению, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли с помощью методов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Специалисту в данной области известно, что соединения, предложенные в настоящем изобретении и их соли, если, например, они выделены в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно, изобретение включает в себя также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I.
Соединения формулы I имеют до трех хиральных центров в исходной структуре. Таким образом, изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам в любом желаемом соотношении в смеси друг с другом, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительным предметом изобретения.
Один вариант осуществления изобретения (воплощение 1) представлен соединениями формулы 1, в которых К2 обозначает К21, один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород, С1-С7алкил, С2С7алкенил, фенил или фен-С1-С4алкил, а другой обозначает водород, гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1С4алкоксигруппу, замещенную оксогруппой, С3-С7циклоалкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7циклоалкокси-С1-С4алкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, полностью или по преимуществу замещенную галогеном С1-С4алкоксигруппу, радикал К51 или радикал К52, или в которых К5а и К5Ь совместно представлены О (кислородом) или С1-С7-алкилиденом, и в которых К1, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь, Агот и X имеют значения, указанные в начале, а также их соли.
Другой вариант осуществления изобретения (воплощение 2) представлен соединениями формулы 1, в которых К2 обозначает водород, С1-С4алкил, арил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил, С1С4алкоксикарбонил, гидрокси-С1-С4алкил, галоген, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, фтор-С1-С4алкил или цианометил, один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород, С1-С7-алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С1-С4алкил, а другой обозначает радикал К53, и в которых К1, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь, Агот и X имеют значения, указанные в начале, а также их соли.
Следующий вариант осуществления изобретения (воплощение 2) представлен соединениями формулы 1, в которых К2 обозначает К21, один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С1-С4алкил, а другой обозначает радикал К53, и в которых К3Ь, К4а, К4Ь, Агот и X имеют значения, указанные в начале, а также их соли.
Следует подчеркнуть такие соединения формулы 1, в которых
К1 обозначает водород, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С2-С4алкинил или фтор-С1 -С4алкил,
К2 обозначает водород, С1-С4алкил, арил, гидрокси-С1-С4алкил, галоген, С2-С4алкенил, С2С4алкинил, фтор-С1-С4алкил или К21, где К21 обозначает -СН2-О-С(О)-СН2-(СН2)х-ЫОу или -СН2-ОС2Н4-(СН2)х-МОу, в котором х означает целое число от 2 до 6 и у означает целое число от 1 до 3,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или радикал -ί.Ό-ΝΚ31Κ32. где К31 обозначает водо
- 7 008167 род, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил и
К32 обозначает водород, С1-С7-алкил, гидрокси-С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил, или где
К31 и К32 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают радикалы пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород или Ц-С4алкил, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную оксогруппой, С3-С7циклоалкоксигруппу, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси- или С1-С4алкоксиС1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, или в котором К4а и К4Ь вместе обозначают О (кислород), один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород или С1-С4алкил, а другой обозначает водород, гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную оксогруппой, С3-С7циклоалкокси-, С3-С7циклоалкил-С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1С4алкокси-С1-С4алкокси-, или радикал К53, или в котором К5а и К5Ь вместе представлены О (кислородом), где
К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х-ЫОу, -О-С(О)-О-(СН2)х-ЫОу, -О-С(О)-С6Н4-СН2-ЫОу или -ОС2Н4-(СН2)х-МОу, в котором х означает целое число от 2 до 6, у означает целое число от 1 до 3,
Агот обозначает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный радикалами К.8, К9, К10 и К11, выбранными из группы, включающей фенил, фуранил (фурил) и тиофенил (тиенил), где К8 обозначает водород, С1-С4алкил, гидрокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, гидроксил, трифторметил, С1-С4алкилкарбониламино-, С1С4алкоксикарбониламино, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксикарбониламиногруппу или сульфонил,
К9 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидроксил,
К10 обозначает водород и
К11 обозначает водород,
X обозначает О (кислород) или ΝΉ, и их соли, при условии, что либо К2 имеет значение К21 или один из заместителей К5а и К5Ь принимает значение К53 или К2 имеет значение К21 и один из заместителей К5а и К5Ь принимает значение К53.
Следует особо выделить такие соединения формулы 1, в которых
К1 обозначает С2-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил,
К2 обозначает водород, С1-С4алкил, фенил, гидрокси-С1-С4алкил, галоген или К21, где К21 обозначает -С11;-О-С(О)-С1 Г-(С1 Ν..-ΝΌ.. или -СЩ-О^ЩДСЩУ^Оу, в котором х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси- или С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу, или в котором К4а и К4Ь совместно представлены О (кислородом), один из заместителей К5а и К5Ь обозначает водород, а другой обозначает водород, гидроксил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу или радикал К53, где
К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х^Оу, -О-С(О)-О-(СЩ)х^Оу, -О-С(О)-СбНгСН2^Оу или -ОС2Н4-(СН2)х^Оу, в котором х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
Агот обозначает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X обозначает О (кислород) или ΝΉ, и их соли, при условии, что либо К2 имеет значение К21 или один из заместителей К5а и К5Ь принимает значение К53 или К2 имеет значение К21 и один из заместителей К5а и К5Ь принимает значение К53.
Соединения воплощения изобретения 1, которые следует особо подчеркнуть, представлены такими соединениями формулы 1, в которых
К1 обозначает С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил,
К2 обозначает К21, где К21 обозначает -СН2-О-С(О)-СН2-(СН2)х^Оу или -СН2-О-С2Н4-(СН2)х^Оу, в которых х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси- или С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу, или в котором К4а и К4Ь совместно представлены О (кислородом),
- 8 008167 один из заместителей К5а и К5Ъ обозначает водород, а другой обозначает водород, гидроксил, Ср С4 алкокси- или С1-С4алкокси-С1-С4 алкоксигруппу,
Агот обозначает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X обозначает О (кислород) или ΝΗ, и их соли.
Соединения воплощения изобретения 2, которые следует особо подчеркнуть, представлены такими соединениями формулы 1, в которых
К1 обозначает С1 С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил,
К2 обозначает водород, С1-С4алкил, фенил, гидрокси-С1-С4алкил или галоген,
К3а обозначает водород,
К3Ъ обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ъ обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси- или С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу, или в котором К4а и К4Ъ совместно представлены О (кислородом), один из заместителей К5а и К5Ъ обозначает водород, а другой представлен радикалом К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х^Оу, -О-С(О)-О-(СН2)х-^у, -О-С(О)-СбНтСН2^Оу или -О-С2Н4-(СН2)хΝΘΥ, в котором х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
Агот обозначает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил), X обозначает О (кислород) или N11, и их соли.
Соединения воплощения изобретения 3, которые следует особо подчеркнуть, представлены такими соединениями формулы 1, в которых
К1 обозначает С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил,
К2 обозначает К21, где К21 обозначает -СН2-О-С(О)-СН2-(СН2)Х^ОУ или -СН2-О-С2Н4-(СН2)Х^ОУ, в котором х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
К3а обозначает водород,
К3Ъ обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ъ обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкокси-, гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-С4алкокси-С1-С4алкокси- или С1-С4алкокси-С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу, или в котором К4а и К4Ъ совместно представлены О (кислородом), один из заместителей К5а и К5Ъ обозначает водород, а другой представлен радикалом К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х^ОУ, -О-С(О)-О-(СН2)Х^ОУ, -О-С(О)-С6Н4-СН2^ОУ или -О-С2Н4-(СН2)ХNОУ, в котором х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
Агот обозначает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил), X обозначает О (кислород) или N11, и их соли.
Среди соединений, соответствующих изобретению, включая воплощения изобретения 1-3 и соединения, которые следует выделить и особенно подчеркнуть, оптически чистые соединения формулы 1*
являются предпочтительными, и в особенности соединения, в которых К5Ъ=водород.
Предпочтительные соединения формулы 1* представлены теми, в которых
К1 обозначает С1-С4алкил или С1-С4алкокси-С1-С4алкил,
К2 обозначает водород, С1-С4алкил, фенил, гидрокси-С1-С4 алкил, галоген или К21, где К21 обозначает -СН2-О-С(О)-СН2-(СН2)Х^ОУ или -СН2-О-С2Н4-(СН2)Х^ОУ, в которых х означает целое число от 2 до 4 и у означает целое число от 1 до 3,
К3а обозначает водород,
К3Ъ обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ъ обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, С1-С4алкокси-,
- 9 008167 гидрокси-С1-С4алкокси-, С1-Сдалкокси-С1-Сдалкокси- или С1-Сдалкокси-С1-Сдалкокси-С1-Сдалкоксигруппу,
К5а обозначает водород, гидроксил, С1-Сдалкокси-, С1-Сдалкокси-С1-Сдалкоксигруппу или радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х-ЫОу, -О-С(О)-О-(СН2)х-ЫОу, -О-С(О)-С6Нд-СН2-МОу или -ОС2Нд-(СН2)х-ЫОу, в котором х означает целое число от 2 до д и у означает целое число от 1 до 3,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X обозначает О (кислород) или N4, и их соли, при условии, что либо К2 имеет значение К21 или К5а принимает значение К53 или К2 имеет значение К21 и К5а принимает значение К53.
Соединения с примерами заместителей, которые следует особо подчеркнуть, представлены такими соединениями формулы 1*, в которых
К1 обозначает водород, метил, циклопропил, метоксиметил или трифторметил,
К2 обозначает водород, метил, фенил, гидроксиметил, хлор, бром, этинил, трифторметил или К21, где К21 обозначает -СН2-О-С(О)-СН2-(СН2)х^О3 или -СН2-О-С2Нд-(СН2)х^О3, в котором х обозначает целое число 2 или 3,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, фтор, метил или группу -СО-^СН3)2, один из заместителей Кда и КдЬ обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, гидроксиэтокси-, метоксиэтокси-, метоксипропокси-, метоксиэтоксиэтокси-, 2-оксопропокси-, циклопропилокси- или циклопропилметоксигруппу,
К5а обозначает водород, гидроксил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, метоксиэтокси-, метоксипропокси-, метоксиэтоксиэтокси-, 2-оксопропокси-, циклопропилокси-, циклопропилметоксигруппу или радикал К.53, где
К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х^О3, -О-С(О)-О-(СН2)х^О3, -О-С(О)-СбНд-СН2-МЭ3 или -ОС2Нд-(СН2)х^О3, в котором х означает целое число от 2 до д,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил, а
X обозначает О (кислород) или ΝΉ, и их соли, при условии, что либо К2 имеет значение К21 или К5а принимает значение К53 или К2 имеет значение К21 и К5а принимает значение К53.
Предпочтительными являются соединения воплощения изобретения 2.
Предпочтительные примеры соединений формулы 1* соответственно являются теми соединениями, в которых
К1 обозначает метил,
К2 обозначает водород, метил или хлор,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей Кда и КдЬ обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, метокси-, этокси-, гидроксиэтокси-, метоксиэтокси- или метоксиэтоксиэтоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х^О3, -О-С(О)-О-(СН2)х^О3, -О-С(О)-СбНд-СН2^О3 или -О-С2Нд-(СН2)х-МЭ3, в котором х означает целое число от 2 до д,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΉ, и их соли.
Особенно предпочтительные примеры соединений формулы 1* представлены теми соединениями, в которых
К1 обозначает метил,
К2 обозначает водород, метил или хлор,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей Кда и КдЬ обозначает водород, а другой - метоксиэтоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)х^О3 или -О-С(О)-О-(СН2)хNО3, в котором х означает целое число от 2 до д,
- 10 008167
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΗ, и их соли.
Предпочтительные соединения формулы 1*, соответствующие изобретению, представлены теми соединениями, в которых
К1 обозначает С1-С4алкил,
К.2 обозначает С1-С4алкил,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает С1-С4алкокси-С1С4алкоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -Θ-0’(Θ)-0Ή2-(0Ή2).,-Θ-ΝΘ2. -О-С(О)-СбН4-СН2-ОΝΟ2 или -О-С(О)-О-(Сн2)Х-О^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΗ, и их соли.
Особенно предпочтительные соединения формулы 1*, соответствующие изобретению, представлены теми соединениями, в которых
К1 обозначает С1-С4алкил,
К2 обозначает С1-С4алкил,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает С1-С4алкокси-С1С4алкоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х-О^О2 или -О-С(О)-О-(СН2)ХО^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΗ, и их соли.
Особенно предпочтительные примеры соединений представлены теми соединениями формулы 1*, в которых К1 обозначает метил, К3а обозначает водород, К3Ь обозначает водород, К5Ь обозначает водород и Агот обозначает фенил, а заместители и группы К2, К4а, К4Ь, К5а и X имеют значения, представленные в следующей табл. 1,
- 11 008167
Таблица 1
К2 К4а К4Ь К5а X
СНз Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-НОз ΝΗ
Н Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-НОз ΝΗ
С1 Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-ЫОз ΝΗ
СНз Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-НО3 ΝΗ
Н Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-НО3 ΝΗ
С1 Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-ИОз ΝΗ
СНз Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-ЬЮз О
Н Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-1Юз О
С1 Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)з-14Оз О
СНз Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-НО3 О
н Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-НОз О
С1 Н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)(СН2)4-ЫО3 О
СН3 н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-ЬЮз ΝΗ
н н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-КО3 ΝΗ
С1 н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-ЫОз ΝΗ
СНз н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-КОз ΝΗ
н н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-МОз ΝΗ
С1 н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-ЫО3 ΝΗ
СНз н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-ЫОз О
н н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-ЫОз О
С1 н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)2-}Юз О
СНз н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-ЫОз О
н н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-НО3 О
С1 н ОСН2СН2ОСН3 ОС(О)О(СН2)з-МОз О
и соли этих соединений.
Особенно предпочтительными являются соединения, представленные в качестве конечных продуктов в примерах, и их соли, включая те промежуточные соединения, которые находятся в пределах объема притязаний изобретения, и их соли.
Соединения, предложенные в данном изобретении, могут быть синтезированы из соответствующих исходных соединений формулы 1, в которой либо К2 представлен гидроксиметильной группой, либо К5а или К5Ь является гидроксилом, или К2 представлен гидроксиметильной группой, а К5а или К5Ь является гидроксилом. Синтез осуществляют по методике, известной специалистам, и описанной, например, в международной патентной заявке АО 00/50037. Для получения предпочтительных нитратов соединений, предложенных в данном изобретении (где у=3), исходные соединения на первой стадии соответствующим образом превращают в сложные или простые эфиры посредством взаимодействия с соединением ЬС(О)-(СН2)х-На1 или Ь-СН2-(СН2)х-На1, в котором Ь обозначает гидроксигруппу или подходящую удаляемую группу, а На1 обозначает атом галогена, и полученные промежуточные соединения затем приводят во взаимодействие с подходящим нитратом, в частности нитратом серебра, с получением соединений, соответствующих данному изобретению.
Исходные соединения формулы 1, в которых либо К2 обозначает гидроксиметил, либо К5а или К5Ь являются гидроксилами, либо К2 обозначает гидроксиметил и К5а или К5Ь являются гидроксилами, можно получить, как, например, описано в следующих ниже примерах, или начиная с соответствующих исходных соединений с использованием аналогичных стадий процесса (см., например, АО 98/42707, АО 98/54188, АО 00/17200, АО 00/26217, АО 00/63211, АО 01/72756, АО 01/72754, АО 01/72755 и АО 01/72757), или так, как в самом общем виде представлено на следующих схемах.
- 12 008167
Схема 1
Получение соединений 1, где Χ=ΝΗ, К4а или К4Ь=гидроксил, К5а/К5Ь=Н и любые желаемые заместители К3а и К3Ь
Рго! (ЗГ) на схеме выше представляет собой любую требуемую защитную группу, например пивалоил. Введение ацетильной группы, конденсацию с альдегидом Агот-СНО, закрытие кольца и восстановление осуществляют методами, которые сами по себе известны. Следующее за этим введение производных, если это требуется (например, превращение гидроксигруппы в алкоксигруппу), также осуществляют методами, которые сами по себе известны, например, как это описано в качестве примера в международной патентной заявке АО 00/17200.
Схема 2
Получение соединений 1, где Χ=ΝΗ, К4а или К4Ь=гидроксил, К5а или К5Ь=гидроксил и любые требуемые заместители К3а и К3Ь
7-Ацетил-8-аминоимидазопиридин, используемый в качестве исходного вещества, получают, как показано на схеме 1. По сравнению со схемой 1 дополнительное эпоксидирование также осуществляют методом, который известен сам по себе, например, с использованием перекиси водорода в качестве эпоксидирующего агента. Альтернативно схемам 1 и 2, соединения, где Χ=ΝΗ, могут быть также получены в соответствии со схемой 8 международной патентной заявки АО 98/42707, преимущественно с использованием защиты гидроксильной группы сложного эфира фенилизосерина, например, при помощи подходящей силильной группы, или, если требуется получить соединения, у которых К5а/К5Ь=Н, с использованием соответствующего производного пропионовой кислоты, не содержащего 2-гидроксигруппу.
В то время как соединения 1, где Х=О, К4а или К4Ь=гидроксил, К5а/К5Ь=Н и любые требуемые заместители К3а и К3Ь могут быть получены по аналогии со схемой 1, соединения, где Х=О, К4а или К4Ь=гидроксил, К5а или К5Ь=гидроксил и любые требуемые заместители К3а и К3Ь лучше получать в соответствии со схемой реакций 3, показанной ниже.
- 13 008167
Схема 3
На схеме 3 выше представлен в виде примера энантиоселективный синтез 7,8-диола (К4а или КДЪ и К5а или К5Ь представлены в каждом случае гидроксилом), который, в случае необходимости, может быть затем дополнительно алкилирован или его гидроксильные группы могут быть дополнительно дериватизированы подходящим способом (например, этерифицированы или превращены в группы К41/К51 или К42/К52).
Группа Υ на схеме 3 является подходящей удаляемой группой, например, атомом галогена, предпочтительно хлором или С1-С4алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой. Ацилирование осуществляют традиционным способом, известным специалисту в данной области, предпочтительно с использованием бис(триметилсилил)амида натрия или амида калия, если удаляемой группой является атом хлора.
Окисление, следующее за ацилированием, точно также осуществляют при условиях, которые, по существу, общеизвестны, с использованием хлоранила, атмосферного кислорода, 2,3-дихлор-5,6дициано-п-бензохинона или диоксида марганца в качестве окислителя. Для последовательного удаления защитных групп и циклизации должны быть выполнены определенные условия в отношении используемой вспомогательной кислоты. В качестве вспомогательной кислоты преимущественно применяют муравьиную кислоту.
Восстановление диолов также осуществляют в стандартных условиях, как уже было показано в случае восстановления согласно схеме 2 (см., например, АО 98/54188), с применением, например, боргидрида натрия в качестве восстановителя, с помощью которого могут быть получены специфические 7,8транс-диолы с диастереомерной чистотой, превышающей 90%. Этерификация, которая следует затем в случае необходимости и также осуществляется, по существу, традиционным способом, приводит к соединениям формулы 1*, предложенным в изобретении, в которых К4а и К5Ь представлены водородом.
Для получения соединений формулы 1, в которых К5а и К5Ь представлены водородом, вместо диоксолана, указанного в схеме 3, в качестве исходных веществ используют производные 3гидроксипропионовой кислоты (соответствующим образом защищенные по гидроксильной группе), в которых Υ (аналогично вышеуказанной схеме) обозначает подходящую удаляемую группу.
Введение в дальнейшем радикала К' («пролекарства») в синтез для образования заместителей К41 или К51 осуществляют в соответствии со схемами 1-3 в плане проведения реакции ацилирования, исходя из соединений формулы 1, в которых по крайней мере один из радикалов К4а, К4Ь, К5а и К5Ь обозначает гидроксил, посредством взаимодействия с соединениями формулы К'-Ζ, в которых Ζ обозначает подходящую удаляемую группу, например атом галогена. Реакцию осуществляют, по существу, известным способом предпочтительно в присутствии подходящего вспомогательного основания. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь обозначает С1-С4алкоксигруппу или С1-С4алкокси-С1С4алкоксигруппу и К5а или К5Ь обозначает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а или К4Ь
- 14 008167 обозначает С1-С4алкоксигруппу или С1-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппу и К5а или К5Ь обозначает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями К'-Ζ. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь обозначает гидроксил и К5а или К5Ь обозначает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а и К4Ь вместе представлены О (кислородом), а К5а или К5Ь обозначает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями К'-Ζ. Затем восстанавливают кетогруппу до гидроксигруппы. Подобным образом получают соединения формулы 1, в которых радикал «пролекарства» находится в положении 7, а гидроксил или С4-С4алкоксигруппа, либо С4-С4алкокси-С1-С4алкоксигруппа находится в положении 8.
Алкилирование соединений, полученных в соответствии со схемами 1-3, для получения соединений формулы 1, в которых К4а, К4Ь, К5а или К5Ь имеет значение С1-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фенС4-С4алкил, можно в основном провести в соответствии со схемами 4 и 5, представленными ниже.
Схема 4
Получение соединений 1, в которых К4а или К4Ь принимает значения С4-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С4-С4алкил
НО
Агот
НО.
К4'
НО'
Агот
Введение радикала К4а или К4Ь (для краткости называемого К4) в положение 7 осуществляют взаимодействием с подходящим органометаллическим (М=металл) соединением (например, метиллития, фениллития, 2,2-диметилвинилмагния бромид и т.д.), по существу, известным способом. Группа 8-ОН по выбору должна быть защищена, например, с использованием подходящего сильльного радикала. Полученный алкилированный продукт при необходимости может затем быть введен в дальнейшие реакции, как описано в данном контексте или способами, которые известны сами по себе (этерификация, введение радикала «пролекарства» и т.д.).
Схема 5
Получение соединений, в которых К5а или К5Ь принимает значения С4-С7алкил, С2-С7алкенил, фенил или фен-С4-С4алкил
О.
НО
Агот
К5НО
Агот
Введение радикала К5а или К5Ь (сокращенно К5) в положение 8 осуществляют, например, взаимодействием с подходящим галогенидом (На1 = галоген), таким как, например, метилйодид, бензилбромид и т.д., в подходящих, предпочтительно основных условиях, способом, который сам по себе известен. Предпочтительно, реакцию также можно проводить в условиях переноса фаз. Полученный алкилированный продукт при необходимости может затем быть введен в дальнейшие реакции, как описано в данном контексте или способами, которые известны сами по себе (восстановление 7-оксогруппы, этерификация, введение группы пролекарства и т.д.).
В отношении конкретного получения и выделения чистых энантиомеров делаются ссылки, например, на соответствующие детали, раскрытые в международной патентной публикации АО 00/17200.
Исходные вещества, показанные на схемах 1-3, известны (см., например, ЕР-А-299470, Каш1П8к1 и соавт., I. Мед. СЬет., 1985, ν. 28, рр. 876-892; 1989, ν. 32, рр. 1686-1700 и 1991, ν. 34, рр. 533-541 и
Лпдем. СЬет., 1996, ν. 108, рр. 589-591) или их можно получить способом, аналогичным для известных соединений, например, в соответствии со схемой реакции 6, приведенной ниже.
- 15 008167
Схема 6
Пример получения исходных соединений, необходимых согласно схеме 3, где К1, К2=метил и различные заместители К3Ь
Реакции для получения 8-бензилокси-6-бромимидазопиридинов осуществляют способом, по существу, известным специалисту в данной области. Превращение атома брома в группу сложного этилового эфира можно осуществлять различными путями, например, посредством реакции Хека (с использованием Ρά(ΙΙ), монооксида углерода и этанола) или замещением металлом водорода, соединённого с углеродным атомом в положении 6 (с использованием лития или магния) и последующей реакцией Гриньяра. Замещение металлом водорода, непосредственно соединённого с углеродным атомом, также предоставляет возможность введения других желаемых групп К3Ь в положение 6, например, фтора, хлора или карбоксигруппы. Исходя из группы сложного эфира, далее в положение 6 могут быть введены требуемые группы К3Ь, например, радикалы гидрокси-С1-С4алкил (в частности, радикал гидроксиметил), посредством восстановления группы сложного эфира алюмогидридом лития, или радикалы С1-С4алкокси-С1С4алкил (в частности, радикалы С1-С4алкоксиметил) последовательной этерификацией, как обозначено на схеме 6.
Реакции дебензилирования/восстановления точно также осуществляют, по существу, известным способом, например, с использованием водорода/Рб(0). Если требуется получить соединения, в которых К3Ь = -СО-ЦК31К32, можно провести соответствующую дериватизацию, по существу, известным способом (превращение сложного эфира в амид) на стадии 8-бензилокси-6-этоксикарбонильного соединения или после реакций дебензилирования/восстановления, или альтернативно также в более поздний момент времени, например, на стадии Асу1от (см. схемы 2 и 3).
Исходные соединения, имеющие различные заместители К1 и К2, известны или они могут быть по
- 16 008167 лучены, например, на основе схемы 6 известным способом по аналогии с получением известных соединений. Альтернативно, получение производных может быть осуществлено на стадии соединений 1. Таким образом, можно, например, исходя из соединений, в которых К2 = Н, получить соединения, где К2 = СН2ОН (посредством реакции Вильсмайера с последующим восстановлением), где К2 = О или Вг (хлорированием или бромированием), где К2 = пропинил (из соответствующих бромпроизводных с использованием реакции Соногашира) или где К2 = алкоксикарбонил (из соответствующих бромпроизводных с использованием карбонилирования Хека).
Следующие примеры предназначены для более подробной иллюстрации изобретения, без его ограничения. Более того, дополнительные соединения формулы 1, чье получение в прямой форме не описано, могут быть получены аналогичным образом или способами, которые являются известными сами по себе для квалифицированного специалиста в данной области, с использованием традиционных методик синтеза. Сокращение мин обозначает минуты, ч - часы, ее - избыток энантиомера.
Примеры
Конечные продукты.
1. (7Я,8Я,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-нитрооксивалерилокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
4,00 г (7,54 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-бромвалерилокси)-
7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина добавляют к раствору 5,13 г (30,20 ммоль) нитрата серебра в ацетонитриле (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 20 ч при 25°С. Затем смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (диизопропиловый эфир/триэтиламин: 9/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1,80 г/3,51 ммоль/47%) в виде бесцветного твердого вещества, температура плавления (т.пл.) 87,1°С (пентан/диизопропиловый эфир).
2. (7Я,8Я,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-нитрооксибутирилокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
1,80 г (3,48 ммоль) (7К,8К,9Я)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-бромбутирилокси)-
7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин добавляют к раствору 2,40 г (14,1 ммоль) нитрата серебра в ацетонитриле (16 мл) и реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 72 ч при 25°С. Затем смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (диизопропиловый эфир/триэтиламин: 9/1) с получением соединения, указанного в заголовке (0,60 г/1,20 ммоль/35%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.106,4°С (диизопропиловый эфир).
3. (7К,8К,9Я)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-нитрооксивалерилокси)-7Н-8,9-дигидропирано [2,3 -с]имидазо [1,2-а] пиридин.
К раствору 2,80 г (16,55 ммоль) нитрата серебра в ацетонитриле (20 мл) добавляют 2,00 г (3,76 ммоль) (7К,8К,9Я)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-бромвалерилокси)-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин и реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 16 ч при 25°С. Затем смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (диизопропиловый эфир/триэтиламин: 9/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1,37 г/2,67 ммоль/71%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.124°С (диэтиловый эфир),
4. (7К,8К,9Я)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(6-нитроокси-2-оксакаприлокси)-
7.8.9.10- тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.
К раствору 3,00 г (17,7 ммоль) нитрата серебра в ацетонитриле (25 мл) добавляют 1,90 г (3,20 ммоль) (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(6-йод-2-оксакаприлокси)-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин и реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 2 ч при 25°С. Затем смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (диизопропиловый эфир/триэтиламин: 9/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1,25 г/2,36 ммоль/74%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.116°С (диэтиловый эфир).
5. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-нитрооксиметилбензоилокси)-
7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.
К раствору 2,25 г (13,3 ммоль) нитрата серебра в ацетонитриле (15 мл) добавляют 1,50 г (2,66 ммоль) (7К,8К.,9Я)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-бромметилбензоилокси)-7,8,9,10тетрагидро[1,2-й][1,7]нафтиридин и реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 16 ч при 25°С. Затем смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (диизопропиловый эфир/триэтиламин: 9/1) с получением соединения, указанного в заголовке (0,15 г/0,27 ммоль/10%) в виде бесцветного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, СОС13): δ = 2,40 (8, 6Н), 3,25 (8, 3Н), 3,48-3,55 (т, 1Н), 3,67-3,73 (т, 1Н), 4,90 (йй, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 5,90 (1, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,23-7,50 (т, 8Н), 7,93 (й, 2Н).
Промежуточные и исходные соединения.
А. 8-Гидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
1,1 г 8-амино-7-[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-тиенил)пропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина растворяют в 20 мл гексафторизопропанола при комнатной температуре, через 19 ч растворитель удаляют и остаток очищают на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол = 100/3) с получением 70 мг соединения, указанного в заголовке, т.пл. 222-225°С (диэтиловый эфир).
- 17 008167
Б. 7,8-Дигидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
мг 8-гидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7она суспендируют в 5 мл метанола и обрабатывают 100 мг боргидрида натрия при комнатной температуре и интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляют под вакуумом, остаток покрывают слоем воды (5 мл), доводят рН смеси до рН 1 добавлением нескольких капель полунасыщенной водной соляной кислоты и затем подводят до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом (3x20 мл), объединенные органические слои упаривают досуха под вакуумом и полученный твердый остаток очищают на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол = 13/1) с получением 45 мг соединения, указанного в заголовке, т.пл. 134-138°С.
В. 2,3-Диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
2,6 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина обрабатывают 20 мл водной 70% серной кислоты при комнатной температуре, через 90 мин выливают в ледяную воду (100 мл), нейтрализуют 6н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме и оставшееся желтое масло перемешивают с 15 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество желтоватого цвета отфильтровывают и высушивают под вакуумом с получением 1,8 г соединения, указанного в заголовке, т.пл. 176-177°С (диэтиловый эфир).
Г. 9-(3-Фурил)-8-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
Аналогично примеру А, 70 мг соединения, указанного в заголовке, получают в результате нагревания 460 мг 8-амино-7-[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-фурил)пропил]-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридина в гексафторизопропаноле.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО): δ = 2,31 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 4,09-4,15 (т, 1Н), 4,62-4,67 (т, 1Н), 5,775,80 (б, 10Н), 6,53-6,54 (т, 1Н), 6,95-6,98 (б, 1Н), 7,44-7,48 (б, 1Н), 7,55-7,63 (т, 4Н, включая 1ΝΗ).
Д. 9-(3-Фурил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
Аналогично примеру В, 550 мг соединения, указанного в заголовке, получают посредством обработки 1,5 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина 70%-ной серной кислотой.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО): δ = 2,31 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 2,72-3,04 (т, 2Н), 4,85-4,92 (т, 1Н), 6,546,56 (т, 1Н), 6,94-6,98 (б, 1Н), 7,39-7,43 (б, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,55-7,57 (т, 1Н), 7,79-7,80 (б, ΤΝ^.
Е. (7К,8К,9К.)-8-Гидрокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
г (7В,8В,9К.)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина растворяют в 40 мл 2-(2-метоксиэтокси)этанола, добавляют 3,2 г 98% серной кислоты и смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч, после чего выливают на лед, добавляют 100 мл хлористого метилена и доводят рН смеси до рН 7 с помощью водного 8н. раствора 8Ν гидроксида натрия. Затем отделяют органический слой, водный слой еще дважды экстрагируют хлористым метиленом (2x50 мл), объединенные органические слои промывают 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают на силикагеле (растворитель: диэтиловый эфир/2-пропанол = 10/1) с получением 105 мг соединения, указанного в заголовке.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО): δ = 2,25 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 3,23 (8, 3Н), 3,32-3,47 (т, 6Н), 3,59-3,69 (т, 2Н), 3,97-4,07 (ф 1Н), 4,44-4,47 (т, 2Н), 5,18-5,21 (б, 1ОН), 5,85-5,86 (б, 1NΗ), 6,74-6,78 (б, 1Н), 7,19-7,45 (т, 6Н).
Ж. (78,8В,9В)-8-Гидрокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
350 мг соединения, указанного в заголовке, получают с помощью хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент: диэтиловый эфир/2-пропанол = 10/1) неочищенного продукта вышеупомянутой реакции (7В,8К.,9В)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридина с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО): δ = 2,26 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 3,23 (8, 3Н), 3,39-4,01 (т, 8Н), 3,59-3,69 (т, 2Н), 4,25-4,26 (б, 1Н), 4,45-4,50 (т, 1Н), 4,64-4,68 (б, 1ОН), 5,94-5,95 (б, 1NΗ), 6,76-6,79 (б, 1Н), 7,24-7,44 (т, 6Н).
З. (8В,9К.)-8-Гидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям в течение 20 мин при комнатной температуре к 29,8 г (73,1 ммоль) (8В,9В)-8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина-7-она, растворяют в 30 мл метанола. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Метанол упаривают и с помощью 2М раствора гидроксида натрия доводят рН оставшегося раствора до рН 10. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл), объединенные слои дихлорметана промывают водой (1x30 мл) и органический слой сушат над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток подвергают кристаллизации с помощью диэтилового эфира. Кристаллизат отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50°С с
- 18 008167 получением 12,2 г соединения, указанного в заголовке (57% от теоретически возможного).
И. (7К,8К.,9К.)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
г (20,5 ммоль) (8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридина-7-она суспендируют в 30 мл 2-пропанола и 2 мл 0,3% метанольного раствора метоксида натрия. Добавляют по каплям в течение 10 мин при 10°С 0,4 г (10,2 ммоль) боргидрида натрия, растворенного в 5 мл 0,3%-ного метанольного раствора метоксида натрия. Реакционную смесь (суспензию) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и при этом образуется раствор. Реакционный раствор добавляют к 90 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные слои этилацетата промывают один раз водой и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (этилацетат/2-пропанол, 95:5). Фракции продукта концентрируют и кристаллизуют с помощью диэтилового эфира. Кристаллы отфильтровывают и высушивают при 50°С в глубоком вакууме с получением 4,3 г соединения, указанного в заголовке (71% от теоретически возможного), т.пл. 119°С (разложение).
К. (7Б,8К,9К)- и (7К,8К,9К)-8-Гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
г (20,3 ммоль) (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридина добавляют к 75 мл монометилового эфира этиленгликоля при 65°С, обрабатывают 4,9 г (50,8 ммоль) метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают при 65°С в течение 1,5 ч. Раствор реакции концентрируют на роторном испарителе и остаток обрабатывают 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой доводят до рН 8 с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные слои дихлорметана объединяют и упаривают, а остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат/2пропанол/конц. раствор аммиака в воде, 98:2:0,1). Разделенные фракции продукта упаривают и продукт высушивают при 50°С в глубоком вакууме с получением 1,7 г (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-7-(2метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина (23% от теоретически возможного), т.пл. 149-152°С, и 0,9 г (7К,8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина (12Ъ), (13% от теоретически возможного), т. пл. 108-110°С.
Л. (7К,8К,9К)-3-Бром-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
Суспензию 3,30 г (5,90 ммоль) (7К,8К.,9К.)-10-ацетил-3-бром-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, 1,00 мл (6,00 ммоль) водного 6н. раствора гидроксида калия и 2,00 мл (51,40 ммоль) гидразингидрата в метаноле перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Метанол упаривают под вакуумом и реакционную смесь разбавляют водой. После этого смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (толуол/диоксан/уксусная кислота: 8/1/1) с получением 1,50 г (3,47 ммоль/59%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл.153154°С (ацетон).
М. (7К,8К.,9К.)-3-Хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
Суспензию 0,27 г (0,53 ммоль) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, 0,10 мл (0,60 ммоль) водного 6н. раствора гидроксида калия и 0,20 мл (5,14 ммоль) гидразингидрата в метаноле перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Метанол упаривают под вакуумом и реакционную смесь разбавляют водой. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (толуол/диоксан/уксусная кислота: 8/1/1) с получением 0,34 г (0,88 ммоль/51%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.123-126°С (ацетон).
Н. (7К,8К,9К)-3-Хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3с] имидазо [1,2-а] пиридин.
Суспензию 0,70 г (1,48 ммоль) (7К,8К.,9К.)-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8пивалоилокси-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина и 0,10 г (0,72 ммоль) карбоната калия в метаноле перемешивают при 25°С в течение 18 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (этилацетат) с получением 0,45 г (1,16 ммоль/78%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.146°С (ацетон).
О. (7К,8К,9К)-8-Гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо[1,2-а]пиридин.
Суспензию 1,00 г (2,28 ммоль) (7К,8К,9К)-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина и 0,10 г (1,30 ммоль) карбоната калия в метаноле
- 19 008167 перемешивают при 25°С в течение 18 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (этилацетат) с получением 0,55 г (1,55 ммоль/68%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, [ά6] ДМСО): δ = 2,26 (8, 3Н), 3,28 (8, 3Н), 3,48-3,53 (т, 2Н), 3,80-3,96 (т, 2Н), 3,98-4,18 (т, 1Н), 4,63 (ά, 1Н), 5,04 (ά, 1Н), 6,79 (ά, 1Н), 7,32-7,53 (т, 5Н), 7,61 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н).
П. (7К,8К,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.
К суспензии 0,46 г (1,43 ммоль) (8К,9К)-8-формилокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропиран-7он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в метаноле добавляют 60 мг (1,50 ммоль) боргидрид натрия и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 13/1) с получением 0,31 г (1,05 ммоль/73%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.252254°С (ацетон).
Р. (7§,8К,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
К охлажденному при 0°С и перемешиваемому раствору бромисто-водородной кислоты добавляют 1,00 г (3,39 ммоль) (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Щ [1,7]нафтиридина. Через 0,5 ч реакцию останавливают добавлением льда и водного раствора аммиака до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигнет рН 9,8. Выпавший осадок отделяют, промывают водой, высушивают под вакуумом при 60°С и получают соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, [ά6] ДМСО): δ = 2,30 (8, 3Н), 3,84 (т, 1Н), 4,34 (1, 1Н), 4,48 (άά, 1Н), 6,72 (ά, 1Н), 7,25-7,45 (т, 5Н), 7,56 (ά, 1Н), 7,73 (ά, 1Н).
С. (7В,8В,9В)-8-Гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
К суспензии 0,62 г (2,10 ммоль) (7§,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в диметоксипропане добавляют 0,51 г (26,2 ммоль) птолуолсульфокислоты и ацетон (4,0 мл). Смесь перемешивают 6 ч при 60°С и 96 ч при 25°С. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 100/3) с получением 0,12 г (0,34 ммоль/16%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, [ά6] ДМСО): δ = 2,29 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 4,05 (ф 1Н), 4,32 (ά, 1Н), 4,47 (άά, 1Н), 6,61 (ά, 1Н), 7,19-7,46 (т, 5Н), 7,54 (8, 1Н), 7,72 (ά, 1Н).
Т. (7§,8К,9К)-8-Гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
К суспензии 0,62 г (2,10 ммоль) (7§,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в диметоксипропане добавляют 0,51 г (26,2 ммоль) п-толуолсульфокислоты и ацетон (4,0 мл). Смесь перемешивают 6 ч при 60°С и 96 ч при 25°С. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 100/3) с получением 0,18 г (0,52 ммоль/25%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, [ά6] ДМСО): δ = 2,28 (8, 3Н), 3,30 (8, 1Н), 3,09-4,03 (т, 1Н), 4,06 (ά, 1Н), 4,49 (άά, 1Н), 6,67 (ά, 1Н), 7,22-7,44 (т, 5Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,69 (ά, 1Н).
У. (7В,8К,9К)-3-Гидроксиметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Суспензию 0,60 г (1,10 ммоль) (7К,8В,9К)-10-ацетил-3-гидроксиметил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,30 г (2,10 ммоль) карбоната калия в аминоэтаноле перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 13/1) с получением 0,20 г (0,52 ммоль/47%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.180-183°С (диэтиловый эфир).
Ф. (7В,8В,9К)-3-Гидроксиметил-8-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
- 20 008167
Суспензию 0,17 г (0,30 ммоль) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3-гидроксиметил-7-(2-гидроксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,30 г (2,10 ммоль) карбоната калия в аминоэтаноле перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Реакцию останавливают добавлением смеси непосредственно на силикагеле для проведения очистки с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 13/1) с получением 0,02 г (0,06 ммоль/19%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 2,29 (8, 1Н), 3,30-3,44 (т, 2Н), 3,46-3,65 (т, 2Н), 4,01 (ф 1Н), 4,47 (1, 2Н), 4,70 (б, 2Н), 6,79 (б, 1Н), 7,20-7,43 (т, 5Н), 7,63 (б, 1Н).
X. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
К суспензии 2,00 г (6,40 ммоль) (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в 2-метоксиэтаноле (100 мл) добавляют 1,26 г (12,8 ммоль) серной кислоты и смесь перемешивают в течение 3 ч при 55°С. Затем реакцию выливают в охлажденный до 0°С водный 2н. раствор гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой четыре раза, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (диэтиловый эфир/2-пропанол: 10/1) с получением 0,35 г (0,99 ммоль/16%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.107-109°С (диэтиловый эфир).
Ц. (7К,8К,9К)-3,9-Дифенил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Суспензию 1,14 г (2,05 ммоль) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3,9-дифенил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-8пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 2,28 г (16,5 ммоль) карбоната калия в аминоэтаноле перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (диэтиловый эфир/ петролейный эфир: 7/3) с получением 0,52 г (1,21 ммоль/60%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.190-192°С (диэтиловый эфир).
Ч. (8К,9К)-8-Гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-п][1,7] нафтиридин-7-он.
7,1 г 7-[(2К,3 8)-2,3-О-изопропилиден-3 -фенилпропан-1-он-1 -ил]-2-метоксиметил-3 -метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина добавляют к 95 мл 70%-ной серной кислоты при охлаждении льдом. Когда добавление закончено, ледяную баню убирают и продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 200 г измельченного льда и доводят рН до приблизительно рН 9 добавлением 10%-ного раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и остаток оставляют для кристаллизации из смеси ацетон/диэтиловый эфир с получением 3,2 г (65%) твердого вещества, т.пл. 168-173°С.
Ш. (7К,8К,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [1.7] нафтиридин.
6,0 г (8К,9К)-8-гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридин-7-она суспендируют в 40 мл метанола и добавляют небольшими порциями 0,6 г боргидрида натрия в течение 30 мин. Через 1 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 60 мл ледяной воды с добавлением 2 г хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают под вакуумом. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 100:1). Кристаллизация из диэтилового эфира приводит к 4,7 г (78%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл.102-104°С.
Щ. (78,8К,9К)- и (7К,8К,9К)-8-Гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.
2,0 г (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2й][1,7]нафтиридина растворяют в 50 мл 2-метоксиэтанола и медленно прибавляют 1 мл метансульфокислоты. Реакцию нагревают при 55°С в течение 3 ч и затем выливают в 80 мл ледяной воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой отделяют и водный слой трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают под вакуумом. Два стереомера разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир) с получением 850 мг (36%) (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина (28а, т.пл. 63-65°С) и 400 мг (17%) (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина (т.пл. 50-53°С).
Э. (78,8К,9К)- и (7К,8К,9К)-7-Этокси-8-гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10
- 21 008167 тетрагидроимидазо [1,2-1ι||1.7| нафтиридин.
Соединение, указанное в заголовке, 7Б,8К,9К-, с т.пл. 145-147°С (диэтиловый эфир/ацетон), и соединение, указанное в заголовке, 7К,8К,9К-, с т.пл. 188-190° С (ацетон) получают аналогично примеру Щ.
АА. (8К,9К)-8-Гидрокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.
К охлажденной до 0°С суспензии 2,08 г (6,5 ммоль) (8К,9К)-8-формилокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в метаноле (40 мл) добавляют 0,20 г (1,44 ммоль) карбоната калия и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают кристаллизации из ацетона с получением 1,50 г (5,10 ммоль/78%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 173-175°С (ацетон).
ББ. 7-Ацетил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин.
К интенсивно перемешиваемому раствору 65,4 г 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридина в 1,4 л диэтилового эфира прикапывают при -78°С в атмосфере аргона в качестве защитного газа 500 мл выпускаемого в промышленности 1,5 молярного раствора трет-бутиллития в н-пентане так, чтобы температура не поднималась выше -70°С. Затем смесь охлаждают до -90°С в течение 15 мин и к темно-красной суспензии прикапывают 54 мл ацетилхлорида. Затем смеси позволяют нагреться до -40°С (30 мин), обрабатывают 60 мл метанола, содержимое колбы выливают в 1 л ледяной воды и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир = 3/7) с получением 23,2 г соединения, указанного в заголовке.
ВВ. 7-Ацетил-8-амино-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Охлажденный раствор 80,4 г 7-ацетил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 720 мл метанола обрабатывают 496 мл концентрированной серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь выливают в 1 л ледяной воды, добавляют 400 мл хлористого метилена и рН смеси доводят до рН 7 добавлением при охлаждении 10н. раствора гидроксида натрия. После разделения фаз, водный слой вновь экстрагируют хлористым метиленом (3x300 мл), органические слои собирают, промывают все вместе 1 л воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Твердый остаток очищают на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением 22,5 г соединения, указанного в заголовке, т.пл. 195-197°С (диэтиловый эфир).
ГГ. 8-Амино-2,3-диметил-7-[3-(3 -тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо [1,2-а]пиридин.
Смесь 5 г 7-ацетил-8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 2,9 г тиофен-3-карбоксальдегида,
1,6 г гидроксида натрия и 100 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь упаривают под вакуумом до половины объема, выливают в 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают небольшим количеством воды, растворитель удаляют под вакуумом и остаток перемешивают в этиловом эфире. После фильтрования и высушивания в вакууме получают 4,6 г соединения, указанного в заголовке.
ДД. 8-Амино-7-[2,3-эпокси-1 -оксо-3 -(3-тиенил)пропил]-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Суспензию 2,6 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина в 80 мл этанола последовательно обрабатывают 5,2 мл 6н. водного раствора гидроксида натрия и 5 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода, перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, выливают в 200 мл ледяной воды и доводят рН до рН 7-8 с помощью полунасыщенной водной соляной кислоты. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом (3x100 мл), объединенные органические слои промывают один раз насыщенным раствором тиосульфата натрия и один раз 100 мл дистиллированной воды, растворитель упаривают под вакуумом и остаток очищают на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол = 100/3) с получением 1,2 г соединения, указанного в заголовке, т.пл. 186-189°С (диэтиловый эфир).
ЕЕ. 8-Амино-2,3-диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридин.
4,6 г соединения, указанного в заголовке, получают взаимодействием 5 г 7-ацетил-8-амино-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина с 2,9 г фуран-3-карбальдегида аналогично примеру ГГ.
ЖЖ. 8-Амино-7-[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-фурил)пропил]-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин.
Аналогично примеру ДД, 0,7 г соединения, указанного в заголовке, получают взаимодействием 2,4 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина с 30% водным раствором перекиси водорода.
ЗЗ. 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
г (251,8 ммоль) 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (Каттккт с1 а1. I. Мек. Скет.,
- 22 008167
1985, ν. 28, рр. 876-892) гидрируют на Рб-угле в 400 мл метанола при давлении водорода 55 бар и температуре 70°С. После завершения гидрирования катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток (38 г) растворяют в дихлорметане и раствор обрабатывают при комнатной температуре порциями диоксида марганца (109,5 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч и затем фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют до получения остатка и кристаллизат высушивают под вакуумом при 60°С с получением 25,13 г соединения, указанного в заголовке (66% от теоретически возможного).
ИИ. (8К,9К)-8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-5,6,7,8,9,10-гексагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин-7-он.
19,4 г (128,3 ммоль) 2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она, 42,07 г (130,2 ммоль) этилового эфира (2В,3В)-3-амино-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-фенилпропионовой кислоты и 0,65 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в водном сепараторе в течение 1,5 ч в 100 мл абсолютного толуола. Раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем к охлажденному до -25°С раствору добавляют по каплям 154 мл 2М раствора ЛДА (диизопропиламид лития) в ТГФ. После добавления ЛДА температуре позволяют подняться до 0°С и смесь далее перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционный раствор промывают при комнатной температуре один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония, один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и один раз водой. Органический слой упаривают и подвергают хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 2:1). Фракции концентрированного продукта сушат в высоком вакууме с получением 50,8 г соединения, указанного в заголовке (97% от теоретически возможного).
КК. (8К,9К)-8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211||1.7|нафтиридин-7-он.
50,7 г (123,8 ммоль) (8В,9В)-8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-5,6,7,8,9,10гексагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-она обрабатывают порциями при температуре 5-10°С посредством 35,6 г (153,5 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь экстрагируют 150 мл раствора гидроксида натрия, отделяют слой раствора гидроксида натрия, экстрагируют 150 мл толуола и объединенные слои толуола промывают 150 мл воды. Органический слой концентрируют и остаток сушат в течение ночи в глубоком вакууме. Выкристаллизовавшееся таким образом вещество перемешивают с диизопропиловым эфиром, отфильтровывают с отсасыванием и сушат в вакууме при 50°С с получением 10,1 г соединения, указанного в заголовке (20% от теоретически возможного).
ЛЛ. (7В,8В,911 )-10-Ацетил-3,9-дифенил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-8-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин.
2,61 г (4,67 ммоль) (7В,8В,9В)-10-ацетил-3-бром-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, 0,63 г (5,14 ммоль) фенилбороновой кислоты, 0,89 г (15,4 ммоль) КГ (высушенного распылением), 0,14 г (0,15 ммоль) Рб2(бЬа)3, 0,07 г (0,36 ммоль/10 мас.% раствор в гексане) Р(!-Ви)3 и ТГФ (30 мл) помещают в трубку Шленка под аргоном. Затем трубку Шленка вакуумируют и вновь заполняют аргоном методом циклического замораживанияоткачивания-размораживания три раза. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 2 дней при 25°С.
После этого реакцию разбавляют добавлением этилацетата и затем фильтруют через силикагель. Сконцентрированный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (диэтиловый эфир/петролейный эфир: 6/4) с получением 1,80 г (3,24 ммоль/70%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного бесцветного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 1,20 (8, 9Н), 2,20 (8, 3Н), 2,43 (δ, 3Н), 3,30 (δ, 3Н), 3,40-3,57 (т, 2Н), 3,88 (!, 2Н), 4,64 (б, 1Н), 5,35 (!, 1Н), 5,83 (б, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,10-7,30 (т, 5Н), 7,41-7,68 (т, 5Н), 8,24 (б, 1Н).
ММ. (7В,8К.,9В)-10-Ацетил-3-бром-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 2,20 г (4,60 ммоль) (7В,8В,9К.)-10-ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в этаноле (20 мл) добавляют 0,84 г (4,60 ммоль) Ν-бромсукцинимида (ΝΒ8) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают кристаллизации (циклогексан) с получением 1,60 г (2,86 ммоль/62%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 166-167°С (циклогексан).
НН. (7В,8В,9В)-10-Ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
К охлажденному до -30°С раствору 7,40 г (17,6 ммоль) (7В,8В,9В)-10-ацетил-7-гидрокси-2-метил-9фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в дихлорметане (25 мл) и Ν
- 23 008167 метилпирролидинона (25 мл) добавляют 4,00 г (19,3 ммоль) метоксиэтилтрифлата и 1,40 г (35,2 ммоль) гидрида натрия и перемешивают еще 2 ч при той же температуре. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. После этого смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан/триэтиламин: 5/4/1) с получением 7,50 г (15,63 ммоль/89%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 1,19 (8, 9Н), 2,15 (8, 3Н), 2,38 (δ, 3Н), 3,27 (δ, 3Н), 3,45-3,57 (т, 2Н), 3,83-3,93 (т, 2Н), 4,60 (б, 1Н), 5,31 (1, 1Н), 5,79 (б, 1Н), 6,94 (δ, 1Н), 7,20 (δ, 5Н), 7,74 (δ, 1Н), 8,43 (б, 1Н).
ОО. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-11||1.7| нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 1,00 г (2,10 ммоль) (7К,8К,9К.)-10-ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в этаноле (20 мл) добавляют 0,28 г (2,10 ммоль) Ν-хлорсукцинимида (ЫС8) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан: 1/1) с получением 0,89 г (1,73 ммоль/82%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 167-170°С (циклогексан).
1111. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-3-бром-8-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-11||1.7| нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 0,40 г (0,83 ммоль) (7К,8К,9К.)-10-ацетил-8-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-7-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в этаноле (5 мл) добавляют 0,15 г (0,83 ммоль) Ν-бромсукцинимида (ΝΒ8) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (эфир/триэтиламин: 95/5) с получением 0,30 г (0,53 ммоль/65%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 0,96 (δ, 9Н), 2,09 (δ, 3Н), 2,42 (δ, 3Н), 3,23 (δ, 3Н), 3,40-3,53 (т, 2Н), 3,69-3,98 (т, 2Н), 4,23 (1, 1Н), 5,75 (б, 1Н), 6,02 (δ, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 7,16 (δ, 5Н), 8,18 (б, 1Н).
РР. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-7-гидрокси-2-метил-8-пивалоилокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
К охлажденной до 0°С суспензии 5,00 г (11,9 ммоль) (8К,9К)-10-ацетил-2-метил-9-фенил-8пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она в 2-пропаноле добавляют 1,60 г (23,80 ммоль) цианоборгидрида натрия, метилоранж (0,5 мл в растворе этилового спирта) и соляную кислоту в этаноле, пока цвет раствора не станет красным. Смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 0°С. Затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом с получением 4,90 г (11,6 ммоль/98%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
'Н-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 1,21 (δ, 9Н), 2,11 (δ, 3Н), 2,37 (δ, 1Н), 4,72 (1, 1Н), 5,04-5,10 (т, 1Н), 5,66 (б, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,17 (δ, 5Н), 7,74 (δ, 1Н), 8,45 (б, 1Н).
СС. (8К,9К.)-10-Ацетил-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин-7-он.
К охлажденному до 0°С раствору 7,00 г (18,5 ммоль) (8К.,9К.)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-
7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она в толуоле (70 мл) добавляют 4,10 мл (55,5 ммоль) ацетилхлорида и 7,70 мл (55,5 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. После этого к реакционной смеси добавляют еще 4,10 мл (55,5 ммоль) ацетилхлорида и 7,70 мл (55,5 ммоль) триэтиламина, смесь нагревают до 25°С и перемешивают при такой температуре в течение 1 ч. После этого реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают кристаллизации из диэтилового эфира с получением 5,4 г (12,7 ммоль/7%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 168-169°С (диэтиловый эфир).
ТТ. 2-Метил-7-[(2К,38)-2,3-О,О-изопропилиден-3 -фенилпропан-1 -он-1-ил] -6,7-дигидро-5Н-имидазо-8-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
К суспензии 5,00 г (33,3 ммоль) 2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она в ТГФ (100 мл) прикапывают при 10°С 35,0 мл №1НЭМ8 (1М раствор в ТГФ/35,0 ммоль) и 4,90 мл (35,0 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до -78°С и
- 24 008167 медленно добавляют 8,42 г (35,0 ммоль) (2К,38)-2,3-О,О-изопропидиден-3-фенилпропионилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре между -70 и - 60°С и позволяют нагреться до 25°С и вновь перемешивают в течение 4 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. После этого смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт фильтруют через силикагель. Фракции продукта концентрируют под вакуумом и кристаллизуют из диэтилового эфира с получением 6,10 г (17,2 ммоль/51%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 126°С (диэтиловый эфир).
УУ. 2-Метил-7-[(2К,38)-2,3-О,О-изопропилидиден-3-фенилпропан-1 -он-1 -ил]имидазо-8-имидазо [1,2-а]пиридин-8-ол.
Смесь 20,5 г (57,8 ммоль) 2-метил-7-[(2К,38)-2,3-О,О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]6,7-дигидро-5Н-имидазо-8-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она и 14,2 г (57,8 ммоль) хлоранила в диоксане (200 мл) перемешивают в течение 40 ч при 50°С. Затем растворитель упаривают под вакуумом и смесь подвергают очистке посредством колоночной хроматографии (толуол/диоксан/уксусная кислота: 8/1/1). Фракции и продукта концентрируют под вакуумом и кристаллизуют из 2-пропанола с получением соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета 4,40 г (12,5 ммоль/21%), т.пл. 229°С (2пропанол).
ФФ. 2-Метоксикарбонил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
К перемешиваемому раствору 30 г 2-амино-3-пивалоиламинопиридина в 300 мл сухого ТГФ прикапывают в атмосфере аргона 40 г 3-бром-2-оксобутановой кислоты в метиловом эфире. Раствор коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Полученную суспензию выливают в смесь ледяной воды с этилацетатом и смесь нейтрализуют добавлением 10М раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом.
Объединенные водные слои промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток голубого цвета очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35 г (78%) твердого вещества светло-коричневого цвета (т.пл. 132°С).
XX. 2-Гидроксиметил-3 -метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
К раствору 36,6 г 2-метоксикарбонил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 400 мл сухого ТГФ добавляют 5,5 г алюмогидрида лития при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь осторожно гидролизуют добавлением 15 мл воды и 16 мл 15% раствора гидроксида натрия. Осадок удаляют фильтрованием и тщательно промывают ТГФ. Фильтрат промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 400 мл ТГФ/толуол, 1:1 (об./об.) и растворитель отгоняют при 80°С. Осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом с получением 27,2 г (83%) соединения, указанного в заголовке (т.пл. 186-187°С).
ЦЦ. 2-Хлорметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
К перемешиваемой суспензии 13 г 2-гидроксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридина в 500 мл сухого дихлорметана прикапывают раствор 6,5 г тионилхлорида в 50 мл сухого дихлорметана при 0-5°С с получением светло-желтого раствора. Через 2 ч реакционную смесь подвергают гидролизу добавлением при охлаждении 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь переносят в делительную воронку и энергично встряхивают. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают под вакуумом с получением 12,7 г (92%) соединения, указанного в заголовке (т.пл. 168°С).
ЧЧ. 2-Метоксиметил-3 -метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
Раствор 12,8 г 2-хлорметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 600 мл сухого метанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до половины объема. После добавления 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя под вакуумом приводит к 12,5 г (99%) соединения, указанного в заголовке (т.пл. 104°С).
ТТТТТТ. 7 - [(2К, 38)-2,3 -О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1 -ил]-2-метоксиметил-3 -метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
Прикапывают 60 мл раствора трет-бутиллития (1,5М раствор в н-пентане) к 50 мл безводного диэтилового эфира при температуре -90°С в атмосфере аргона при недопущении влаги. Добавляют раствор 11,0 г 2-метоксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 220 мл безводного диэтилового эфира при такой скорости, чтобы температура сохранялась на (-90) - (-95)°С. Через 15 мин быстро добавляют раствор 21,7 г метил-(2К,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропионата в 20 мл диэтилового эфира (приблизительно за 1 мин). По окончании добавления охлаждающую баню убирают. Когда температура внутри смеси достигнет -35°С, добавляют 40 мл метанола. Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют 700 мл воды. После отделения органического слоя водный слой дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток очищают на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир) и полученную таким образом фракцию продукта дополнительно очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ацетонитрил). Ос
- 25 008167 таток дважды упаривают вместе с ацетонитрилом и дихлорметаном и высушивают под вакуумом с получением 8,6 г (45%) соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (т.пл. 50-52°С).
ЩЩ. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-бромвалерилокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь] [1,7]нафтиридин.
10,0 г (55,8 ммоль) 5-бромвалериановой кислоты и 9,13 г (56,3 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола перемешивают в ТГФ в течение 3 ч при 40°С. Затем добавляют при 25°С последовательно 10,0 г (27,2 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридин и 8,33 мл (55,8 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь трижды экстрагируют дихлолрметаном и объединенные органические слои концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают хроматографии (дихлорметан/метанол: 100/3 до 13/1) и получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,60 г/18,1 ммоль/66%), т.пл. 98,6°С (диизопропиловый эфир).
ЭЭ. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-бромбутирилокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридин.
Перемешивают 10,0 г (56,0 ммоль) 4-броммасляной кислоты и 9,70 г (56,0 ммоль) Ν,Ν'карбонилдиимидазола в ТГФ в течение 3 ч при 40°С. Последовательно добавляют при 25°С 10,0 г (27,2 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридина и 8,70 мл (56,0 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната. Смесь трижды экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают хроматографии (дихлорметан/метанол: от 100/3 до 13/1) и получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,15 г/4,16 ммоль/15%), т.пл. 114,4°С (диизопропиловый эфир).
AAA. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(5-бромвалерилокси)-7Н-8,9-дигидропирано [2,3 -с]имидазо [1,2-а] пиридин.
3,33 г (18,2 ммоль) 5-бромвалериановой кислоты и 3,04 г (18,2 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола перемешивают в ТГФ в течение 2 ч при 30°С.
Последовательно добавляют при 25°С 3,29 г (8,90 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин и 2,77 мл (18,2 ммоль) 1,8диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната. Смесь трижды экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают хроматографии (дихлорметан/ацилоидин/метанол).
ААБ. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(6-йод-2-оксакаприлокси)-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.
К раствору 2,00 г (4,00 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(6-хлор-2оксакаприлокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]-нафтиридина в ацетоне добавляют 7,50 г (37,90 ммоль) йодида натрия и смесь перемешивают в течение 56 дней при 25°С. После этого смесь упаривают под вакуумом и очищают хроматографией (дихлорметан/метанол: 100/3) с получением соединения, указанного в заголовке (1,95 г/3,28 ммоль/82%) в виде гигроскопичной пены.
М8 (МеОН/Н2О/НСООН: 80/20/0,1,+,ΕδΙ): т/ζ (%) = 594 (55) [М+Н].
AAB. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(6-хлор-2-оксакаприлокси)-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.
К раствору 5,00 г (13,6 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-
7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридина, 5,8 мл (42,00 ммоль) триэтиламина и 0,17 г (1,40 ммоль) диметилпиридина в дихлорметане (50 мл) добавляют 3,82 мл (27,2 ммоль) 4хлорбутилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 25°С. После этого смесь выливают на лед и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке (3,30 г/6,57 ммоль/48%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 123,5°С (этилацетат/петролейный эфир).
ААГ. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-8-(4-бромметилбензоилокси)-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.
К раствору 5,00 г (13,6 ммоль) (7КК,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-
7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин, 4,46 мл (32,00 ммоль) триэтиламина и 0,17 г (1,40 ммоль) диметилпиридина в дихлорметане (50 мл) добавляют при -10°С 4,60 г (16,0 ммоль) 4бромметилбензоилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -5°С. После этого смесь выливают на лед и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаНСО3, упаривают под вакуумом и неочищенный продукт подвергают хроматографии (дихлорметан/метанол: 100/3) с получением соединения, указанного в заголовке (3,00
- 26 008167 г/5,31 ммоль/39%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (200 МГц, [б6] ДМСО): δ = 2,34 (б, 6Н), 3,07-3,30 (т, 5Н), 3,36-3,46 (т, 1Н), 4,72-4,80 (т, 3Н), 4,92 (т, 1Н), 5,68 (1, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 7,19-7,29 (т, 3Н), 7,80-7,87 (т, 2Н).
Промышленная применимость
Соединения формулы 1 и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, обеспечивающими их коммерческую применимость. В частности, с одной стороны, их можно охарактеризовать как антагонисты кислотного насоса (АКН), имеющие меньше побочных эффектов, чем известные АКН сравнимой структуры. С другой стороны, их можно охарактеризовать как соединения с заметной активностью в отношении Не11соЪас1ег Ъас1епа, имеющие меньше побочных эффектов, чем известные соединения, обладающие такой активностью. Кроме того, соединения формулы 1 можно охарактеризовать за счет их N3 (окись азота) высвобождающей активности - как соединения с антибактериальной активностью, у которых действие против Не11соЪас1ег Ъас1епа синергетически усиливается за счет подавляющего действия этих соединений на желудочный сок.
Соединение формулы 1 проявляют заметное подавление желудочной секреции и превосходное защитное действие в отношении желудка и кишечника у теплокровных животных, в особенности человека. Соединения, предложенные в изобретении, отличаются высокой селективностью действия, полезной продолжительностью действия, особенно хорошей кишечной активностью, отсутствием значительных побочных эффектов и большой широтой терапевтического применения. В дополнение к этому, высокая активность соединений формулы 1 и их солей в отношении НейсоЪас1ег Ьас1епа допускает их использование в лекарственных препаратах для людей в качестве активных соединений для лечения заболеваний, вызванных Не11соЪас1ег ЬасЮпа.
В этой связи желудочная и кишечная защита понимается в значении профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней, в особенности желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и патологических изменений (таких как, например, язва желудка, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, включая язвенное кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, повышенная кислотность или функциональная диспепсия, связанная с лекарственными препаратами), которые могут быть вызваны, например, микроорганизмами (такими как НейсоЪас1ег рУ1оп). бактериальными токсинами, лекарствами (например, определенными противовоспалительными и противоревматическими средствами, такими как ΝδΑΙΌδ и СОХ-ингибиторы), химическими веществами (например, этанол), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями. В соответствии с обычным уровнем знаний понятие желудочная и кишечная защита включает в себя гастроэзофагальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), симптомы которой включают, без ограничения перечисленных, изжогу и/или кислую отрыжку.
По своим замечательным свойствам соединения, предложенные в данном изобретении, неожиданно оказались явно превосходящими соединения, известные в уровне техники, в различных моделях, в которых измерялись противоязвенные и противосекреторные свойства. Вследствие этих свойств соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлымые соли исключительно подходят для применения в ветеринарных лекарственных препаратах, где они используются, в частности, для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и кишечника.
Следовательно, изобретение относится далее к способу лечения млекопитающих, в особенности человека, страдающих заболеваниями, вызванными повышенной кислотностью желудка и/или присутствием Не11соЪас1ег Ьас1епа. Способ включает введение больному индивиду терапевтически эффективного и фармакологически переносимого количества одного или нескольких соединений формулы 1 и/или их фармакологически переносимых солей.
Более того, изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармакологически переносимым солям для использования при лечении заболеваний, основанных на повышенной кислотности желудка и/или присутствии Не11соЪас1ег Ьас1епа.
Изобретение также включает применение соединений формулы 1 и их фармакологически переносимых солей в производстве лекарственных препаратов, которые применяют для контроля заболеваний, основанных на повышенной кислотности желудка и/или присутствии Не1юоЪас1ег Ьас1епа.
Далее изобретение относится к лекарственным средствам для контроля Не1юоЪас1ег Ъас1епа, которые содержат одно или несколько соединений общей формулы 1 и/или их фармакологически переносимых солей.
Среди штаммов Не11соЪас1ег, против которых оказались активными соединения формулы 1, прежде всего можно назвать штамм Не1юоЪас1ег ру1оп.
Таким образом, следующим объектом изобретения являются соединения, соответствующие изобретению, для использования при лечении и/или профилактики перечисленных выше заболеваний.
Также изобретение включает применение соединений, соответствующих изобретению, для изготовления лекарственных средств, которые применяются при лечении и/или профилактики перечисленных выше заболеваний.
Более того, изобретение включает применение соединений, соответствующих изобретению, для лечения и/или профилактики перечисленных выше заболеваний.
Следующим объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат одно или
- 27 008167 несколько соединений формулы 1 и/или их фармакологически переносимые соли.
Лекарственные препараты изготавливаются способами, которые являются известными сами по себе и знакомы квалифицированному специалисту в данной области. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения (= активные соединения), соответствующие изобретению, применяют либо как таковые, или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими наполнителями или носителями в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, суппозиториев, пластырей (например, таких как трансдермальные терапевтические системы), эмульсий, суспензий или растворов, в которых содержание активного соединения преимущественно находится в интервале от 0,1 до 95%. При этом можно с помощью подходящего выбора носителя или наполнителя получить форму для фармацевтического введения, которая в точности подходит активному соединению и/или требуемому началу действия и/или продолжительности действия (например, форма с задержанным высвобождением или кишечная форма).
Квалифицированному специалисту в данной области знакомы основанные на своих специальных знаниях носители и наполнители, которые подходят для желаемого фармацевтического препарата. В дополнение к растворителям, веществам, образующим гели, основам суппозиториев, наполнителям таблеток (связующим веществам) и другим носителям активных соединений возможно использование, например, антиоксидантов, диспергирующих веществ, эмульгаторов, противопенных веществ, летучих модификаторов лекарственных веществ, консервантов, солюбилизаторов, красящих веществ или, в частности, ускорителей проникновения и комплексообразователей (например, циклодекстринов).
Активные соединения могут быть введены перорально, парентерально или чрескожно.
В основном, в отношении лекарственных препаратов для людей доказано, что для получения желаемого результата предпочтительно вводить активное соединение(я) в случае перорального приема в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 20, предпочтительно от 0,05 до 5, в частности от 0,1 до 1,5 мг/кг массы тела, причем уместно в форме нескольких индивидуальных доз, предпочтительно от 2 до д. В случае парентерального лечения могут быть применены подобные или (в частности, при внутривенном введении активных соединений), как правило, меньшие дозы. Любой квалифицированный специалист в данной области на базе своих специальных знаний может легко назначить дозу и метод введения активных соединений, необходимые в каждом конкретном случае.
Если соединения, предложенные в данном изобретении, и/или их соли предназначены для лечения упомянутых выше заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько фармакологически активных составляющих других фармацевтических групп. В качестве примеров можно упомянуть: транквилизаторы (например, из группы, содержащей бензодиазепины, например диазепам), спазмолитические средства (например, биэтамиверин или камилофин), противохолинергические препараты (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные анестетики (например, тетракаин или прокаин), и при необходимости также ферменты, витамины или аминокислоты.
Особенно следует выделить в этой связи комбинацию соединений, соответствующих изобретению, с фармацевтическими препаратами, ингибирующими секрецию кислоты, такими как, например, Н2блокаторы (например, циметидин, ранитидин) или ингибиторы Н+/К+ АТФ-азы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол и, в особенности, пантопразол), или далее - с антагонистами желудочного секретина, с помощью которых возможно повышение основного действия в смысле добавления и супердобавления активности и/или исключения или уменьшения побочных эффектов, или далее - комбинацию с другими антибактериально активными веществами (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или альтернативно соли висмута) для контролирования Не11соЬас1ег ру1оп. Можно назвать такие антибактериально активные компоненты комбинации, как, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).
С точки зрения превосходного желудочного и кишечного защитного действия, соединения формулы 1 подходят для свободной или связанной комбинации с теми лекарственными препаратами (например, определенными противовоспалительными и противоревматоидными, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества), для которых известна определенная ульцерогенная эффективность. Кроме этого, соединения формулы 1 подходят для свободной или связанной комбинации с лекарствами, модифицирующими сократительную способность.
Фармакология
Превосходное защитное действие в отношении желудка и ингибирующая активность соединений, предложенных в изобретении, в отношении желудочной секреции могут быть продемонстрированы в исследованиях на экспериментальных моделях животных. Соединениям, соответствующим изобретению, которые испытывали в моделях, указанных ниже, были присвоены номера, соответствующие номерам этих соединений в примерах.
Тестирование секреторной-ингибирующей активности на перфузном желудке крысы.
В табл. А, представленной ниже, показано влияние соединений, предложенных в изобретении, после внутривенного введения на секрецию кислоты перфузным желудком крысы, стимулированную пен- 28 008167 тагастрином, ΐπ νΐνο.
Таблица А
№ Доза (мкмоль/кг) (внутридуоденально) Ингибирование секреции кислоты (%)
1 1 100
2 1 100
3 1 100
№ Доза (мкмоль/кг) (внутридуоденально) Ингибирование секреции кислоты (%)
4 1 100
Методика
Брюшную полость анестезированных крыс (крысы СТ), самки, 200-250 г; 1,5 г/кг уретана внутримышечно) открывают после трахеотомии посредством срединного верхнего абдоминального рассечения и катетер из поливинилхлорида закрепляют в пищеводе трансорально, а другой катетер - через привратник, таким образом, чтобы концы трубок выступали как раз в полость желудка. Катетер, выходящий из привратника выводят наружу через боковое отверстие в правой абдоминальной стенке.
После тщательного промывания (приблизительно 50-100 мл) через желудок непрерывно подают теплый физиологический раствор №С1 при 37°С (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; Вгаип-ИпЕа I). Определяют рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147; φ=5 мм, Ме1гоБт) и с помощью титрования раствора свежеприготовленным раствором 0,01 н. №О11 до рН 7 (1)очта1 665 Ме1гоБт) - секретированную НС1 в вытекающем потоке, который в каждом случае собирают с интервалом 15 мин.
Желудочную секрецию стимулируют непрерывной перфузией 1 мкг/кг (= 1,65 мл/ч) пентагастрина внутривенно (в левую бедренную вену) приблизительно 30 мин после окончания операции (т.е. после исследования двух подготовительных фракций). Вещества, подлежащие тестированию, вводят внутридуоденально в количестве 2,5 мл/кг объема жидкости через 60 мин после начала непрерывной инфузии пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживают постоянной 37,8-38 С с помощью инфракрасного облучения и обогрева лапок (автоматический плавный контроль при помощи датчиков ректальной температуры).

Claims (7)

1. Соединения формулы 1* в которой К1 обозначает метил,
К2 обозначает водород, метил или хлор,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает гидроксил, метокси-, этокси-, гидроксиэтокси-, метоксиэтокси- или метоксиэтоксиэтоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)X-О-NО2. -О-С(О)-О-(СН2)х-ОЖ>2, -О-С(О)-С6Н4-СН2-О-Ж>2 или -О-С2Н4-(СН2)х-О^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил, а
X обозначает О (кислород) или ЫН, и их соли.
2. Соединения по п.1, в которых К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)x-О-NО2. -О-С(О)-О-(СН2)х-ОЫ ).·· или -О-С(О)-С6Н4-СН2-О-ЫО2.
3. Соединения по п.1, в которых
К1 обозначает метил,
К2 обозначает водород, метил или хлор,
- 29 008167
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает метоксиэтоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х-О^О2 или -О-С(О)-О-(Сн2)хО^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или N4.
и их соли.
4. Соединения по п.1, в которых
К1 обозначает метил,
К2 обозначает метил,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает С1-С4алкокси-С1С4алкоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х-О^О2, -О-С(О)-С6Н4-СН2-ОNО2 или -О-С(О)-О-(СН2)Х-О^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΗ и их соли.
5. Соединения по п.1, в которых
К1 обозначает метил,
К2 обозначает метил,
К3а обозначает водород,
К3Ь обозначает водород, один из заместителей К4а и К4Ь обозначает водород, а другой обозначает С1-С4алкокси-С1С4алкоксигруппу,
К5а обозначает радикал К53, где К53 обозначает -О-С(О)-СН2-(СН2)Х-О^О2 или -О-С(О)-О-(СН2)ХО^О2, в котором х означает целое число от 2 до 4,
К5Ь обозначает водород,
Агот обозначает фенил и
X обозначает О (кислород) или ΝΗ и их соли.
6. Лекарственное средство, содержащее соединение по п.1 и/или его фармакологически приемлемую соль вместе с обычными фармацевтическими наполнителями и/или носителями.
7. Применение соединений по п.1 и их фармакологически приемлемых солей для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний.
EA200401339A 2002-04-24 2003-04-22 Нитрозированные имидазопиридины EA008167B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02009104 2002-04-24
PCT/EP2003/004134 WO2003091253A1 (en) 2002-04-24 2003-04-22 Nitrosated imidazopyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401339A1 EA200401339A1 (ru) 2005-06-30
EA008167B1 true EA008167B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=29265892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401339A EA008167B1 (ru) 2002-04-24 2003-04-22 Нитрозированные имидазопиридины

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060035892A1 (ru)
EP (1) EP1504003A1 (ru)
JP (1) JP2005524697A (ru)
KR (1) KR20050000403A (ru)
CN (1) CN1646530A (ru)
AR (1) AR039344A1 (ru)
AU (1) AU2003224110A1 (ru)
BR (1) BR0309462A (ru)
CA (1) CA2484090A1 (ru)
EA (1) EA008167B1 (ru)
HR (1) HRP20041096A2 (ru)
IL (1) IL164186A0 (ru)
MX (1) MXPA04010500A (ru)
NO (1) NO20045123L (ru)
NZ (1) NZ536511A (ru)
PL (1) PL372591A1 (ru)
RS (1) RS92504A (ru)
TW (1) TWI295575B (ru)
WO (1) WO2003091253A1 (ru)
ZA (1) ZA200408572B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1726031A (zh) * 2002-12-20 2006-01-25 奥坦纳医药公司 8－三烷基硅氧基－2－甲基－9－苯基－7－氧代－7,8,9,10－四氢咪唑并[1,2－h][1,7]二氮杂萘
EP1599175A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-30 ALTANA Pharma AG Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders
WO2004105795A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
AU2004298453A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
AR051375A1 (es) * 2004-10-15 2007-01-10 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas difluoro substituidas
US20230060797A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-02 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic compound for neuronal ceroid lipofuscinosis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054188A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
WO2000026217A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazonaphthyridines
WO2002034749A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313740B1 (en) * 2000-03-29 2005-11-30 ALTANA Pharma AG Prodrugs of imidazopyridine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054188A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
WO2000026217A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazonaphthyridines
WO2002034749A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20060035892A1 (en) 2006-02-16
NZ536511A (en) 2006-08-31
ZA200408572B (en) 2005-06-24
BR0309462A (pt) 2005-02-09
AR039344A1 (es) 2005-02-16
AU2003224110A1 (en) 2003-11-10
TWI295575B (en) 2008-04-11
CA2484090A1 (en) 2003-11-06
WO2003091253A8 (en) 2006-05-11
NO20045123L (no) 2004-11-24
PL372591A1 (en) 2005-07-25
MXPA04010500A (es) 2004-12-13
IL164186A0 (en) 2005-12-18
HRP20041096A2 (hr) 2005-08-31
EA200401339A1 (ru) 2005-06-30
EP1504003A1 (en) 2005-02-09
KR20050000403A (ko) 2005-01-03
CN1646530A (zh) 2005-07-27
WO2003091253A1 (en) 2003-11-06
TW200306187A (en) 2003-11-16
JP2005524697A (ja) 2005-08-18
RS92504A (en) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001526703A (ja) 縮合ジヒドロピラン
US6869949B2 (en) Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
AU2002210563A1 (en) Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
US20080113962A1 (en) Condensed Tricyclic Benzimidazoles For the Treatment of Gastrointestinal Disorders
JP2006522071A (ja) 環式ベンゾイミダゾール
EA008167B1 (ru) Нитрозированные имидазопиридины
US20040235883A1 (en) Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2007523129A (ja) 胃腸疾患の治療に有用な１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
US20040235882A1 (en) Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases
AU2002328995A1 (en) Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM