EA006528B1

EA006528B1 - Средство для лечения болезней суставов

Info

Publication number: EA006528B1
Application number: EA200401588A
Authority: EA
Inventors: Андрей Леонидович Младенцев; Рустам Мунирович Иксанов; Ирина Оттовна Биктимирова; Роман Ильясович Хисматуллин
Original assignee: Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм")
Priority date: 2003-12-30
Filing date: 2004-12-29
Publication date: 2006-02-24
Also published as: EA200401588A1; RU2239438C1; GEP20064003B; UA78802C2

Abstract

Предлагаемое в качестве изобретения средство для лечения болезней суставов является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного действия, предназначенным для лечения регенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладающим специфическим противовоспалительным, анальгезирующим, регенеративным действием, не оказывающим общетоксического действия. В своем составе средство содержит хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, смесь консервантов, антиоксидант, в качестве носителя используется гелевая основа. Предлагаемый состав обеспечивает проникновение активных веществ в глубокие слои кожи к хрящевых тканям суставов; не загрязняет кожу жиром; хорошо пропускает секрет, тепло и воду; не затрудняет естественного дыхания кожи.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для производства препарата, применяемого при болезнях суставов, позвоночника, ушибах. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 50% населения старше 50 лет страдает патологией суставов и позвоночника. Основные изменения обменных процессов при дегенеративных заболеваниях суставов связаны с нарушением метаболизма хряща и его обеднением основным полисахаридом животной ткани - хондроитинсульфатом. Вследствие этого хрящ утрачивает свои механические свойства: эластичность, прочность, резистентность, сокращается в объеме и деградирует. В связи с этим важной является проблема поиска новых надежных и в тоже время безопасных средств хондропротективного действия. Известно средство для лечения болезней суставов, обладающее противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат, диметилсульфоксид и в качестве носителя - мазевую основу [1].

Недостатком известного состава является то, что используются мазевые основы, включающие ланолин, вазелин или полиэтиленоксид с глицерином. Данные основы не способствуют глубокому проникновению активных веществ в ткани, их действие остается поверхностным; не обладают хорошим впитыванием, оставляют жирную пленку на поверхности кожи, что нарушает ее естественное дыхание, пачкают одежду. При длительном контакте кожи с вазелином может развиваться вазелинодерма - изменение кожи лихеноидного характера с образованием бородавочных выростов (уакейпобетша уеггисокиш).

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - получение фармацевтического состава, исключающего указанные недостатки, проявляющего хондропротективные свойства, сохраняющего стабильность на протяжении не менее 2 лет. Поставленная задача решается тем, что в состав средства для лечения болезней суставов, содержащего мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат, диметилсульфоксид и носитель, в соответствии с предлагаемым решением дополнительно вводят консервант, антиоксидант и, не обязательно, ароматизатор, а в качестве носителя используют гелевую основу при следующих соотношениях, мас.%:

Хондроитинсульфат1-7

Диметилсульфоксид8-15

Консервант 0,12-0,27

Антиоксидант 0,025-0,06

Ароматизатор0-1,5

Гелевая основа До 100%

Результатом, получаемым при реализации предлагаемого изобретения, является создание фармацевтической композиции в виде геля, проявляющей ряд свойств, а именно стабильность в ходе хранения, при высокоэффективной пенетрации активных веществ через кожный барьер и соответственно с высоким терапевтическим эффектом нового состава.

Предлагаемое соотношение действующих, вспомогательных веществ и основы является оптимальным в качественном и количественном отношении, найдено экспериментально, является оригинальным, не известным из уровня техники. Предлагаемый состав представляет собой гель, который обеспечивает проникновение активных веществ в глубокие слои кожи к хрящевым тканям суставов; не загрязняет кожу жиром, хорошо пропускает секрет, тепло и воду, не затрудняет естественного дыхания кожи; легко смывается водой, не загрязняет одежды; хорошо переносится при себорейных дерматитах.

Препарат относится к хондропротективным средствам и показан при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника: остеоартритах, болезни Бехтерева, остеохондрозах, гематомах, ушибах, растяжениях.

Отличительными признаками предлагаемого состава являются дополнительное введение консерванта, антиоксиданта, не обязательно ароматизатора и использование в качестве носителя гелевой основы.

Хондроитинсульфат - высокомолекулярный мукополисахарид, который получают из хрящевой ткани крупнорогатого скота. Данное активное вещество замедляет резорбцию костной ткани и снижает потерю кальция (Са), улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ускоряет процессы восстановления костной ткани, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Препятствует коллапсу соединительной ткани; ингибирует ферменты, вызывающие поражение хрящевой ткани, стимулирует синтез глюкозаминогликанов, способствует регенерации суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости. Уменьшает болезненность и увеличивает подвижность пораженных суставов. Может использоваться хондроитинсульфат с техническими характеристиками, описанными, например в ФС № 42-3741-99. Диметилсульфоксид (ДМСО), входящий в состав предлагаемого изобретения, оказывает противовоспалительное, анальгетическое и фибринолитическое действие. Кроме того, известно, что диметилсульфоксид способен проникать через все биологические барьеры, усиливает проникновение через них других химических и лекарственных веществ, в данном случае хондроитинсульфата. Используется диметилсульфоксид, например, по ФС 42-2980-98.

Консерванты, используемые в предлагаемом составе, могут быть представлены следующими компонентами: смесь нипагина и нипазола; катон СС; или имидомочевина (например, гермаль 115).

- 1 006528

Введение консерванта в состав композиции обеспечивает стабильность препарата в отношении антимикробного действия.

Нипагин подавляет рост плесневых грибов; нипазол - дрожжевых. Указанные консерванты используются, например, по ФС №№ 42-1460-89; 42-2079-91. Катон СО предотвращает рост бактерий, грибков и дрожжей при малых концентрациях; не придает цвета и запаха композиции. Широко применяется в качестве консерванта для косметики.

Имидомочевина широко используется в качестве антимикробного консерванта для косметики и в фармпромышленности, высокоэффективна против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибков и плесени (Фармакопея США 24 издания, ΝΡ19).

В качестве антиоксиданта в предлагаемой композиции используется натрий сернистокислый пиро или натрия метабисульфит. Известен применением в качестве антиоксиданта в лекарственных средствах для парэнтерального и местного применения.

Состав геля может содержать ароматизатор в количестве до 1,5%, например Апельсин 585; или Дыня 1003; или Абрикос 583; или «Барбарис 502» по ТУ 9154-011-00333204-98; или аналогичные, разрешенные к применению. В качестве носителя в предлагаемой композиции используется гелевая основа, состав которой может быть представлен загустителем, растворителем и пластификатором; или загустителем и растворителем.

В качестве загустителя могут быть использованы сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, описанные в Британской фармакопее 1980г., 1981г., например «Карбопол 980» и «Ультрез 10».

Загустители широко используются в косметическом производстве в качестве загущающего, эмульгирующего и диспергирующего компонента.

В качестве растворителя используют смесь изопропилового, этилового спиртов и воды; или смесь изопропилового спирта и воды; или смесь этилового спирта и воды; или воду.

В качестве пластификатора в предлагаемой композиции используется 1,2-пропиленгликоль, обладающий хорошей проникающей способностью, что обеспечивает высокую биодоступность активных веществ в поврежденные ткани, кроме того, обладающий хорошей адгезионной способностью и смачиваемостью, в результате чего препарат не образует поверхностной пленки, которая препятствует нормальному газообомену

Предлагаемый набор компонентов носителя обеспечивают стабильность лекарственной формы, оптимальную текучесть.

Предлагаемую композицию производят следующим образом.

В воде растворяют антиоксидант, затем добавляют хондроитинсульфат, загуститель, полученную смесь диспергируют. Отдельно растворяют консерванты с пропиленгликолем или без него, полученный раствор добавляют к дисперсии загустителя, туда же добавляют спирты, ДМСО и ароматизатор, перемешивают, оставляют на сутки для набухания и растворения загустителя. При концентрации хондроитинсульфата в составе менее 1% препарат фармакологически неэффективен, концентрация более 7% технологически нецелесообразна.

Концентрация ДМСО (от 8 до 15%) обусловлена фармакологической эффективностью и технологической целесообразностью.

Предлагаемые соотношения консервантов в композиции обеспечивает сохранность биологической активности и отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении, а также поддержание уровня рН. При уменьшении количества какого-либо из компонентов создается возможность для роста патогенной микрофлоры, при увеличении не исключено возникновение аллергических реакций при использовании состава. Антиоксидант проявляет свое действие с концентрации 0,025%, его содержание в композиции свыше 0,06 фармакологически нецелесообразно. Примеры составов предлагаемой фармацевтической композиции

I. Мас.%

Хондроитинсульфат5,0

ДМСО10,0

Нипагин0,12

Нипазол0,03

Натрий сернистокислый пиро0,05

Ароматизатор0,5

Пропиленгликоль5,0

Карбопол3,5

Изопропиловый спирт5,0

Этиловый спирт20,0

Вода очищенная До 100

Данное соотношение компонентов, установленное экспериментальным путем, является предпочтительным для решения поставленной задачи.

- 2 006528

II.	Мас.%
Хондроитинсульфат	5,0
ДМСО	10,0
Нипагин	0,12
Нипазол	0,03
Натрий сернистокислый пиро	0,05
Ароматизатор	0,5
Карбопол	3,5
Изопропиловый спирт	5,0
Этиловый спирт	20,0
Вода очищенная	До 100
III.	Мас.%
Хондроитинсульфат	7,0
ДМСО	8,0
Имидомочевина	0,2
Натрий сернистокислый пиро	0,05
Пропиленгликоль	5,0
Карбопол	4,0
Изопропиловый спирт	20,0
Вода очищенная	До 100
IV.	Мас.%
Хондроитинсульфат	1,0
ДМСО	15,0
Катон СО	0,1
Натрий сернистокислый пиро	0,05
Ароматизатор	1,5
Пропиленгликоль	5,0
Ультрез 10	3,5
Этиловый спирт	25,0
Вода очищенная	До 100

Примеры II и III с указанными соотношениями ингредиентов обеспечивают получение фармакологической композиции, соответствующей требованиям ГФ XI (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильной при хранении. Предлагаемая в качестве изобретения композиция является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного и противовоспалительного действия, предназначенная для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладающая свойствами стимулятора регенерации тканей. Доклиническое изучение действия геля с хондроитинсульфатом проводилось на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии.

Специфическое фармакологическое действие препарата изучено при определении регенеративного, противовоспалительного и анальгетического действия препарата в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2000г).

Оценка противовоспалительного эффекта проводилась на модели острого воспаления лапы у крыс через 3 ч после индукции воспаления формалином. Критерием эффективности по данному тесту считали достоверное уменьшение отека лапы не меньше чем на 30% по сравнению с контролем. Изучение специфического противовоспалительного воспаления включало дополнительное исследование хронического пролиферативного воспаления «фетровая гранулема» у крыс. Пролиферативную реакцию оценивали по разнице между высушенной гранулемой и исходной массой фетрового диска. Экссудативную реакцию оценивали по разнице между массой сырой и высушенной гранулемы. Проведенные исследования показали, что препарат обладает достаточно выраженным противовоспалительным эффектом (достоверное уменьшение отека лапы более чем на 30% по сравнению с контролем) при создании острого воспаления. Критерий эффективности противовоспалительного действия составил 75%. Эффективность противовоспалительного действия при хроническом воспалении составила в среднем 26,5%. Результаты данного исследования представлены в табл. 1 и 2. Регенеративное и противовоспалительное действие изучали при моделировании адъювантного артрита у крыс. Хроническое иммунное воспаление вызывали субплантарным введением в правую заднюю лапу крысы 0,1 мл адъюванта Фрейнда (взвесь БЦЖ 2,5 мг/мл в вазелиновом масле). Воспалительная реакция оценивалась в динамике каждые 2 дня. Проведенные исследования показали, что предлагаемый в качестве изобретения состав влияет на развитие хронического иммунного воспаления у крыс. Эффективность противовоспалительного действия накожного применения геля в течение 12 дней на 25-й день моделирования артрита составляет 65%. Микроскопический ана

- 3 006528 лиз жизненно важных органов - сердца, легких, печени, почек, селезенки - не выявил патологических нарушений их структуры в контрольной (без лечения) и опытной (с лечением) сериях эксперимента. Для изучения регенеративных свойств препарата проведено патоморфологическое исследование голеностопных суставов задних лап крыс с хроническим иммунным воспалением (адъювантный артрит) в контрольной группе (без лечения) и после лечения гелем в течение 12 дней.

Исследование показало, что применение предлагаемого геля с хондроитинсульфатом в течение 12 дней приводило к снижению выраженности реактивного воспаления в области голеностопного сустава и появлению признаков регенераторной активности в суставных хрящах. Это выражалось в появлении участков с увеличением толщины основного слоя хряща и изменении состояния ядер хондроцитов: клетки, активно синтезирующие коллаген и протеогликаны имели крупное округлое или овальное ядро с ровными краями, были богаты хроматином, содержали ядрышко. Анальгетическое действие исследовали при моделировании химического болевого раздражения (корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Критерий эффективности - снижение болевой реакции не меньше чем на 50%. Проведенные исследования выявили значительное снижение количества корчей после применения предлагаемого состава (данные приведены в табл. 3). Их уменьшение более чем на 50% свидетельствует о наличии анальгетических свойств у препарата. Критерий эффективности анальгетического действия составил 84%. При изучении общетоксического действия предлагаемого препарата установлено, что среднесмертельная доза при внутрижелудочном способе введения геля составляет больше 10 г/кг, что позволяет отнести препарат к 4 классу малоопасных соединений (ГОСТ 12.1.007-76).

Многократное внутрижелудочное введение геля в подострых дозах (1 г/кг) не приводит к возникновению патологических изменений во внутренних органах; не вызывает изменений в показателях высшей нервной деятельности; сердечно-сосудистой системы. Изучение биохимических показателей сыворотки крови не выявило изменений со стороны функционирования сердца, печени, почек. Дополнительно функциональное состояние почек оценивалось по рН; содержанию мочевины в моче. Проведенные исследования показали, что в течение всего эксперимента не было выявлено изменений в содержании мочевины; рН. Результаты гематологического анализа крови выявили, что внутрижелудочное введение предлагаемого препарата не вызывает достоверных изменений показателей по сравнению с контрольной серией на протяжении всего периода наблюдения. Результаты измерения осмотической резистентности эритроцитов показывают, что препарат не проявляет мембранотропного действия. Таким образом, было установлено, что гель с хондроитинсульфатом не обладает кумулятивными свойствами по летальному исходу, не способен оказывать общетоксическое действие. Предлагаемый в качестве изобретения состав является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного действия, предназначенным для лечения регенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладает выраженным специфическим противовоспалительным, анальгезирующим, регенеративным действием, не оказывает общетоксического действия и может применяться в лечебной практике.

Литература

1. Прототип. Патент РФ № 2021811 «Средство для лечения болезней суставов, обладающее противовоспалительным и обезболивающим действием».

Таблица 1

Влияние геля с хондроитинсульфатом 5% на выраженность отека лапы крысы при развитии острого экссудативного воспаления

№	Серия	Выраженность отека	Критерий эффективности противовоспалительного действия (%)
мм	%
1.	Контроль	4	100
2.	Гель за 1 час	1±0,001	25	75
3.	Гель за 2 часа	2±0,001	50	50

Таблица 2

Противовоспалительное действие геля с хондроитинсульфатом 5% при развитии хронического пролиферативного воспаления у крыс (М±т)

Серии	Пролиферативная реакция (г)	Экссудативная реакция (г)	Эффективность противовоспалительного действия (%)
Пролифер.	Экссудат.
Контроль	0,011+0,004	0,053+0,011
Гель	0,008±0,001	0,040±0,019	28,3±1,5	25,5+1,6

- 4 006528

Таблица 3

Влияние геля с хондроитинсульфатом 5% на количество корчей при моделировании химического болевого раздражения (М±т)

№	Серия	Количество корчей	Критерий эффективности анальгетического действия (%)
	%
1.	Контроль	18,2±1,6	100
2.	Гель	3±0,5	16,2	84

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат, диметилсульфоксид и носитель, отличающееся тем, что дополнительно оно содержит консервант, антиоксидант и, не обязательно, ароматизатор, а в качестве носителя - гелевую основу, при следующих соотношениях, мас.%:

Хондроитинсульфат1-7

Диметилсульфоксид8-15

Консервант 0,12-0,27

Антиоксидант 0,025-0,06

Ароматизатор0-1,5

Гелевая основа До 100%
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве консерванта содержит смесь, состоящую из нипагина и нипазола, или катон СО; или имидомочевину.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антиоксиданта содержит натрий сернокислый пиро.
4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве гелевой основы содержит смесь загустителя, растворителя и пластификатора или смесь загустителя и растворителя.
5. Средство по п.4, отличающееся тем, что в качестве загустителя содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислоты.
6. Средство по п.4, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит смесь изопропилового спирта и воды; или смесь этилового спирта и воды; или смесь этилового, изопропилового спиртов и воды; или воду.
7. Средство по п.4, отличающееся тем, что в качестве пластификатора содержит 1,2-полиэтиленгликоль.