EA002690B1 - Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 - Google Patents

Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 Download PDF

Info

Publication number
EA002690B1
EA002690B1 EA200000350A EA200000350A EA002690B1 EA 002690 B1 EA002690 B1 EA 002690B1 EA 200000350 A EA200000350 A EA 200000350A EA 200000350 A EA200000350 A EA 200000350A EA 002690 B1 EA002690 B1 EA 002690B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
reacting
belongs
Prior art date
Application number
EA200000350A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200000350A1 (en
Inventor
Ченг Й. Чен
Роберт Д. Ларсен
Луши Тан
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9815805.8A external-priority patent/GB9815805D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200000350A1 publication Critical patent/EA200000350A1/en
Publication of EA002690B1 publication Critical patent/EA002690B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Abstract

1. A process for making compounds of formula I or a pharmaceutical salt thereof wherein R<1> is selected from the group consisting of SCH3, -S(O)2CH3 and S(O)2NH2; R<2> is selected from the group consisting of OR, mono or di-substituted phenyl or pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of methyl, chloro and F; R is unsubstituted or mono or di-substituted phenyl or pyridyl wherein the substituents are selected from the group consisting of methyl, chloro and F; R<3> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br and R<4> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br, with the proviso that R<3> and R<4> are not the same, the process comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 3 wherein R<1>, R<3> and R<4> are described above; with a first ligand, a basic buffer, an oxidant and optionally a co-oxidant to yield a compound of formula 9 (b) oxidizing a compound of formula 9 with an oxidizing agent optionally in the presence of a first base to yield a compound of formula 1 wherein R<1>, R<3> and R<4> are described above; and (c) reacting a compound of formula 1 with a compound of the formula 2 wherein R<2> is defined above, an acylating agent, optionally a dehydrating agent, a suitable catalyst, and a second base to yield a compound of formula I. 2. A process according to claim 1 wherein the first ligand belongs to the group consisting of (DHQD)2PHAL, (DHQD)2DP-PHAL, (DHQD)2PYR, (DHQD)-PHN, (DHQD)2AQN, .(DHQD)2DPP and (DHQD) CLB, the basic buffer belongs to the group consisting of potassium or sodium carbonate, the oxidant is potassium osmiumate and the co-oxidant belonging to the group consisting of potassium ferrocyanide and iodine. 3. A process according to claim 2 wherein the first ligand is (HDQD)2PHAL. 4. A process according to claim 1 wherein the first base belongs to the group consisting of triethylamine, t-butylamine, and isopropylamine, the oxidizing agent is a complex of a first reagent belonging to the group consisting of dimethylsulfoxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, pyridinium fluorochromate and pyridinium fluorochromate and a second reagent belonging to the group consisting of oxalyl chloride, chlorine, and acetyl chloride. 5. A process according to claim 4 wherein the first base is triethylamine and the oxidizing agent is dimethylsulfoxideloxalyl chloride. 6. A process according to claim 1 wherein the molar ratio of formula 9 to first reagent is 1:4.0 or greater and the molar ratio of formula 9 to second reagent is 1:2.0 or greater. 7. A process according to claim 1 wherein the acylating agent belongs to the group consisting of 1-cyclohexyl-3-(2-morpholino- ethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulfonate, 1,3dicyclohexylcarbodiimide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, and i-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, the dehydrating agent is isopropyltrifluoroacetate, the catalyst belongs to the group consisting of 4-dimethylaminopyridine and pyridine, and the second base belongs to the group consisting of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, triethylamine, t-butylamine, and isopropylamine. 8. A process according to claim 1 wherein the molar ratio of formula 1 to 2 is 1:1 or greater. 9. A process for making a compound of formula 3 wherein: R<1> is selected from the group consisting of-SCH3 and -S(O)2CH3; R<3> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br and R<4> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br, with the proviso that R<3> and R<4> are not the same, comprising (a) reacting a compound of formula 4 with a hindered base, and an anhydride or acid halide to yield a compound of formula 8 (b) reacting without purification the compound of formula 8 with a fluoride salt and metal halide, to yield a compound of formula 3. 10. A process according to claim 10 wherein the hindered base belongs to the group consisting of diisopropylethylamine, C1-10 alkyl piperidine and C1-10 alkyl pyridine and the ahydride or acid halide belongs to the group consisting of chlorodifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, acid chloride and acid bromide. 11. A process according to claim 11 wherein the hindered base is diisopropylethylamine and the hydride is chlorodifluoroacetic anhydride. 12. A process accordng to claim 10 wherein the fluoride salt belongs to the group consisting of sodium, potassium or lithium fluoride and the metal halide is cuprous iodide. 13. A process according to claim 13 wherein the molar ratio of compound of formula 8 to metal halide is typically 1:1 to 1:1.5. 14. A process for making a compound of formula 3 wherein: R<1> is selected from the group consisting of-S(O)2CH3 and -SCH3; R<3> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br and R<4> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br, with the proviso that R<3> and R<4> are not the same, comprising (a) reacting a compound of formula 4 with imidazole and a halide in the presence of triphenylphosphine to yielc a compound of formula 7 (b) reacting the compound of formula 7 with an alkyl cuprate to yield a compound of formula 3. 15. A process according to claim 15 wherein the halide is iodine and the alkyl cuprate is trifluoromethylcuprate. 16. A process for making a compound formula 4 wherein: R<1> is selected from the group consisting of SCH3, -S(O)2CH3 and S(O)2NH2; and R<3> is H, C1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br comprising (a) reacting a compound of formula 5 R<1a> is NH2SO2, -S(O)2CH3 and CH3S; with triethyl 2-phosphonopropionate, a Lewis acid, and amine base, to yield a compound of formula 6a (b) reacting 6a in an C1-6 alkanol solvent, under acidic conditions, with a suitable catalyst and an oxidizing agent to yield a compound of formula 6b (c) reacting 6b with a suitable reducing agent to yield a compound of formula 4. 17. A process according to claim 16 wherein the amine base belongs to the group consisting of triethylamine, t-butylamine, and isopropyl amine and the Lewis acid is a magnesium halide, wherein halide is bromo, chloro or iodo. 18. A process according to claim 16 wherein the C1-6 alkanol belongs to the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and pentanol, the catalyst is sodium tungstate, the acid is sulfuric acid, hydrochloric acid, or fumaric acid and the oxidizing agent is hydrogen peroxide or t-butyl peroxide. 19. A process according to claim 16 wherein the reducing agent diisobutylaluminium hydride, lithium aluminum hydride, or diisopropyl aluminum. 20. A process according to claim 16 wherein the reducing agent is diisobutylaluminium hydride.

Description

Изобретение относится к способу получения 3-арилокси, 4-арилфуран-2-онов, которые являются полезными в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Такие соединения применимы в качестве противовоспалительных средств.

Нестероидные противовоспалительные лекарства оказывают, в большинстве своем, противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие и ингибируют гормонально-индуцированные сокращения матки и развитие некоторых типов рака посредством ингибирования простагландин-С/Н-синтазы, известной также как циклооксигеназа. Первоначально была известна только одна форма циклооксигеназы, она соответствует циклооксигеназе-1 (СОХ-1) или конститутивному ферменту, который обычно идентифицируют в бычьих семенных пузырьках. Позднее ген второй индуцируемой формы циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (СОХ-2), был клонирован из куриного, мышиного и человеческого материала, секвенирован и охарактеризован первоначально. Этот фермент отличается от СОХ-1, который был клонирован, секвенирован и охарактеризован из различных источников, включая овцу, мышь и человека. Вторая форма циклооксигеназы СОХ2 является быстро и легко индуцируемой некоторыми агентами, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. Так как простагландины играют как физиологические, так и патологические роли, заявитель пришел к заключению, что конститутивный фермент СОХ-1 ответствен в значительной мере за эндогенное основное выделение простагландинов и, следовательно, является важным для их физиологических функций, таких как сохранение целостности желудочно-кишечного тракта и почечного кровотока. В противоположность этому заявитель пришел к заключению, что индуцируемая форма СОХ-2 в основном ответственна за патологические эффекты простагландинов, когда быстрое индуцирование фермента, вероятно, происходит в ответ на такие агенты, как противовоспалительные средства, гормоны, факторы роста и цитокины. Таким образом, селективный ингибитор СОХ-2 будет иметь противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства, подобные свойствам обычного нестероидного противовоспалительного лекарства и, кроме того, вероятно, ингибировать гормоно-индуцируемые сокращения матки и иметь потенциальные противораковые эффекты, но будет иметь пониженную способность индуцировать некоторые из побочных эффектов, основанных на механизме действия. В частности, такое соединение должно иметь пониженную возможность желудочнокишечной токсичности, пониженную возможность почечных побочных эффектов, пониженное влияние на время кровоточивости и, воз можно, пониженную способность вызывать приступы астмы у чувствительных к аспирину астматиков.

Более того, такое соединение будет также ингибировать простаноид-индуцируемое сокращение гладкой мускулатуры путем предотвращения синтеза вызывающих сокращение простаноидов и, следовательно, может быть использовано при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами расстройств. Оно также будет полезным при лечении болезни Альцгеймера, для снижения потерь костной массы, особенно у женщин в постклимактерический период (т.е. для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы.

Краткое описание потенциальной полезности ингибиторов циклооксигеназы-2 дано в статье .Ιοίιη Уапе, ШШге, Уо1.367, рр.215-216, 1994 и в статье в Эгид апб Регзреейуез, Уо1.7, рр.501-512, 1994.

Предложенные соединения и альтернативные способы получения соединений раскрыты в заявке РСТ СА 96/00682, поданной 10 сентября 1996г., которая включена здесь в качестве ссылки.

Краткое описание изобретения

Описан способ получения 3-арилокси, 4арилфуран-2-онов, которые полезны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Такие соединения полезны в качестве противовоспалительных агентов. Способ направлен на асимметричный синтез, который включает получение тризамещенных производных стирола реакцией Хорнера-Ведсворта-Эммонса и последующее в одном сосуде трифторметилирование аллилового спирта; получение α-гидроксикетона с использованием асимметричного дигидроксилирования Шарплесса и окисления Сверна; эстерификацию α-гидроксикетона феноксиуксусной кислотой и конденсацию Дайкмана полученного в результате сложного эфира.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте изобретение касается способа получения соединений формулы I

О

I или их фармацевтических солей, где К1 выбран из группы, состоящей из 8СН3, -8(О)2СН3 и -8(Ο)2ΝΗ2;

К2 выбран из группы, состоящей из ОК, моно- или дизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны иэ группы, состоящей из метила, хлора и Р;

К обозначает незамещенный или моноили дизамещенный фенил или пиридил, где заместители выбраны иэ группы, состоящей из метила, хлора и Р;

К3 обозначает Н, С1_4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, и

К4 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, при условии, что К3 и К4 не являются одинаковыми.

Способ, который раскрыт здесь, особенно приемлем в 5,5-диалкил или, возможно, таких соединений, как соединение 12, 3-(3,4дифторфенокси)-4-(4-метилсульфонилфенил)-5метил-5-трифторэтил-(5Н)фуран-2-он

Четвертичный замещенный хиральный центр при С(5) существенно увеличивает сложность его синтеза. В этой заявке заявители описывают высокоэффективный асимметричный синтез (как поясняется на примере синтеза соединения 12 здесь ниже) наряду с открытием превращения в одном сосуде аллиловых спиртов в трифторметилированные соединения.

Получение (Е)-аллиловых спиртов 4а и 4Ь иллюстрируется схемой 1. Реакция ХорнераВедсворта-Эммонса альдегида 5 с триэтил-2фосфонопропионатом в известных условиях дает α,β-ненасыщенный сложный эфир 6а. Окисление 6а Н2О2 в метаноле в присутствии каталитического количества \а2\О4 после разбавления водой дает кристаллическое вещество 6Ь. Оба 6а и 6Ь восстанавливаются ΌΙΒΑΕ-Η в дихлорметане с получением соответствующих спиртов 4а и 4Ь.

Ь: К = -8(О)2Ме 4Ь

1) (Е1О)2(О)РСН(СН3)СО2Е1/МдВг2/ХЕ13/ТНЕ.

ίί) \аЛ\'()( (1,5 мол.%)/Н2О2/СН3ОН/ комнат.темп. - 45°С.

ίίί) ΌΙΒΆΕ-Η (2,5 экв.)/СН2С12, -78°С.

Пытаясь превратить аллиловый спирт 4Ь в соответствующее трифторметилированное соединение 3Ь, заявители вначале разработали модификацию процесса, предложенного Дюаном и сотрудниками (Схема 2). Смотри Опал, ЕX., е! а1., ЕЕ1иоппе СЕеш., 1993, 61, р.279. Превращение 4Ь в 7 облегчают путем обработки 4Ь иодом в присутствии трифенилфосфина и имидазола в ацетонитриле при 0°С. Аллиловый иодид 7 изолируют после флеш-хроматографии. К сожалению, реакция сочетания 7 с алкилкупратом, таким как трифторметилкупрат, при 110120°С для получения производного стирола 3Ь оказалась неэффективной. Необходимая хроматография для выделения как 7, так и 3Ь не позволяет рассматривать методику как полезную.

1) 12/РРЬ3/1шН/ацетонитрил.

ίί) С1СЕ2СО2Ме/КЕ/Си1/ОМЕ/90°С.

Подробное изучение реакции трифторметилирования показало, что сложный эфир 8Ь является одним из промежуточных соединений. Альтернативно промежуточное соединение 8Ь образуется в ЭМЕ (ДМФ) при обработке аллилового спирта 4Ь хлордифторуксусным ангидридом. При нагревании раствора с 1,1 экв. КЕ и 1 экв. Си1 при 90°С в течение 1 ч чисто образуется желательный продукт 3Ь. В найденных заявителем оптимизированных условиях 3Ь эффективно выделяют. Подобным образом 4а превращают в 3 а. Выбор основания является очень важен для реакции. Стерически затрудненные основания, такие как диизопропилэтиламин, дали наилучший результат. Кроме того, реакция наблюдается, даже когда используют столь малое количество, как приблизительно один эквивалент Си1. Этот способ составляет фактически одностадийный способ получения трифторметилированных соединений из аллиловых спиртов.

4а а: В = -8Ме 8а

4Ь Ь: К = -3(О)2Ме 8Ь

За ЗЬ

1) (СЕ2С1СО)2О/ЭМЕ/основание.

ίί) КЕ, Си1, 90°С.

Реакция асимметричного дигидроксилирования 3Ь коммерчески доступным реагентом ΛΙ)-ΠΉ.\-β и процедура, описанная Шарплессом, дают диол 9Ь. После интенсивных исследований по оптимизации условий реакции для улучшения энантиоселективности было найдено, что реакция наилучшим образом протекает в условиях, показанных в ур.2, с (ΌΗρΌ)2ΡΗΑΕ в качестве лиганда. Реакция завершается в течение 5-6 ч с образованием 9Ь. Так как хиральный лиганд играет решающую роль в реакциях асимметричного дигидроксилирования, заявители также исследовали, может ли замена лиганда помочь в данной реакции. Наилучшим лигандом, значительно превосходящим остальные, как показано в таблице, является (ΌΗρΌ)2ΡΗΑΕ. При тех же условиях реакции асимметричное дигидроксилирование 3 а дает смесь 9а, 9Ь и 9с в соотношении 74:10:6 через 22 ч. Смесь после простой экстракции и удаления растворителя превращают в 9Ь обработкой ее Н2О2 в метаноле в присутствии каталитического количества Ыа2^О4. Диол 9Ь обогащают до >98% (исключая ошибку) путем одноразовой перекристаллизации из смеси изопропилацетата

К3ОзО4(1% мол) , (ΌΗ0ϋ)2ΡΗΑΕ (5¾ мол)# К2СО3 (3 экв.) КзГе(СП)б (3 экв.) или |2(1.5экв.) Н2О/НОЪВи (1:1)/ 18-20°С а: А = -ЗМе

Ь: А = -3(О)2Ме с: А = -3(О)Ме и гексана.

За зь

экв. 2

9а. 9Ь, и 9с

9Ь

Таблица

Асимметричное дигидроксилирование олефина 3Ь

Исходное Лиганд Продукт 9Ь, % ее 1 (ΟΗΟΙίμΡΙΙΑΙ. 79 2 ([)ΗΟ[))2-[)Ρ-Ρ1ΙΑ1, 70 3 ([)ΗΟ[)Ή’ΥΈ 69 4 (ΌΗΡΌ)-ΡΗΝ 67 5 (ΏΗΡΏ^ΑΡΝ 64 6 (ΏΗΡΌ)2ΏΡΡ 61 7 (ΌΗΡό)^ΕΒ 41

α-Гидроксикетон 1 получают с оптимальным выходом окислением Сверна 9Ь при условии, что используют по меньшей мере 4 экв. окисляющих реагентов. Продукт кристаллизуют из толуола, чтобы получить аналитически чистое соединение 1. Превращение 1 и 3,4дифторфеноксиуксусной кислоты 2 в 12 осуществляют в одном сосуде эстерификацией с использованием мето-п-толуолсульфоната 1 циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимида (СМС) и каталитического количества ΌΜΑΡ и последующей конденсации Эхескшап, инициируемой ΌΒϋ (схема 3). Обнаружено, что полная конверсия наблюдается, только когда используют изопропилтрифторацетат (1,2 экв.) в качестве агента, захватывающего воду. Продукт очищают перекристаллизацией в этаноле с получением оптически чистого соединения 12 из 1.

Схема 3

и) 2/СМС/СН2С12ЮМАР (10 мол.%) 4 ч, затем ΌΒϋ (1,2 экв.)/СЕ3СО2СН(СН3)2 (1,2 экв.)

Таким образом, разработан практичный синтез ингибитора СОХ-2 12 с улучшенным общим выходом. Хроматография в способе не требуется. Одностадийное превращение аллиловых спиртов в трифторметилированные соединения обеспечивает эффективный усовершенствованный способ введения трифторметильной группы.

Соответственно, изобретение схватывает способ получения соединений формулы I

о

I или их фармацевтических солей, где

К1 выбран из группы, состоящей из 8СН3, -8(О)2СН3 и -8(Ο)2ΝΗ2;

К2 выбран из группы, состоящей из ОК, моно- или дизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из группы, состоящей из метила, хлора и Е;

К обозначает незамещенный или моноили дизамещенный фенил или пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из метила, хлора и Е;

К3 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, и

К4 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, при условии, что К3 и К4 не являются одинаковыми, способ, включающий стадии (а) взаимодействия соединения формулы 3

з где К1, К3 и К4 описаны выше, с первым лигандом, буфером основного характера, окислителем и, необязательно, соокислителем, чтобы получить соединение формулы 9 он

Для целей этого изобретения первый лиганд будет включать (ΌΗρΌ)2ΡΗΑΕ, (ΌΗρΌ)2ΌΡ-ΡΗΑΕ, (ϋΗ9ϋ)2ΡΥΕ, (ΌΗρΌ)-ΡΗΝ, (ΌΗΡΌ)2ΑΡΝ, (ΌΗΡΌ)2ΌΡΡ и (ΌΗΡΌ)^ΕΒ, предпочтительно (ΗϋρΌ)2ΡΗΑΕ. Буфер основного характера будет включать карбонат калия или натрия; окислитель будет включать осмат калия, и соокислитель будет включать ферроцианид калия или иод. Обычно реакцию проводят в водном С1-6алканоле, таком как третбутанол, изопропанол, метанол или пропанол в воде, предпочтительно трет-бутанол в воде.

ι) ΌΜ8Ο (4,2 экв.)/С1СОСОС1 (2,1 экв.)/СН2С12 -78°С, 30 мин, затем ΝΕΐ3 (9 экв.)/

-78°С до комн.темп.

Молярное отношение соединения формулы 3 к лиганду обычно равно 1:0,02-0,1. Молярное отношение соединения формулы 3 к окислителю обычно равно 1:1,5 или более [как понятно специалисту, или более, как используется здесь, будет указывать, что второй названный член, такой как окислитель, в указанном выше случае может быть использован в количестве, превышающем названное количество. То

Предпочтительными растворителями являются спирт, дихлорметан, ТНР и ΌΜΡ.

Молярное отношение соединения формулы 1 к первому реагенту обычно равно 1:4,0 или более. Молярное отношение соединения формулы 1 ко второму реагенту обычно равно 1:2,0 или более. Молярное отношение соединения формулы 1 к первому основанию обычно равно 1:5 или более.

есть в указанном выше случае молярное отношение соединения формулы 3 к окислителю может быть, например, 1:2 или 1:3]. Молярное отношение соединения формулы 3 к соокислителю обычно равно 1:1,5 или более. Буфер основного характера должен быть использован в таком количестве, чтобы обеспечить рН реакции при рН от 7 до 14, предпочтительно от 7 до 10.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до практически полного ее

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до ее практически полного завершения в течение 0,5-5 ч;

(с) взаимодействия соединения формулы 1

с соединением формулы он завершения в течение 0,5-5 ч;

(Ь) окисления соединения формулы 9 он

где К1, Я3 и Я4 описаны выше, окислителем и, необязательно, с первым основанием с получением соединения формулы 1 где Я2 описаны выше, активирующим агентом, необязательно с дегидратирующим агентом, подходящим катализатором и вторым основанием с получением соедио . II он

где Я1, Я3 и Я4 описаны выше.

Первое основание включает алкиламины, такие как триэтиламин, трет-бутиламин, изопропиламин и тому подобное, предпочтительно триэтиламин. Условия окисления должны включать условия, известные для превращения спирта в кетон, такие как окисление Сверна, окисление Пек-Майш и тому подобное.

Реакцию обычно проводят в нереакционноспособном растворителе, таком как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простые ди-н-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфуриловый, метиловый простой эфир, простой этиловый эфир, 2этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ТНР); сложные эфирные растворители, включающие этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, включающие моноили дигалоген-С1-4алкил, такие как дихлорметан; С6-10 линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, включающие гексан; и азотсодержащие растворители, включающие Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид (ПМР), Ν-этилпирролидинон, Ν-метилпирролидинон и ацетонитрил.

В данном описании активирующий агент включает СМС, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1 -(З-диметиламинопропил)-З -этилкарбодиимид (ЕПС), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида(ЕПС1) и тому подобное, предпочтительно СМС. Дегидратирующий агент включает изопропилтрифторацетат. Подходящий катализатор включает 4диметиламинопиридин (ПМЛР), пиридин или другие производные пиридина. Второе основание включает 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7ен (ΌΒυ) 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен или алкиламин, такой как триэтиламин, третбутиламин, изопропиламин и тому подобное.

Для целей данного изобретения реакцию обычно проводят в нереакционноспособном растворителе, таком как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простые ди-нбутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфуриловый, метиловый простой эфир, простой этиловый эфир, 2этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ТНР); сложные эфирные растворители, включающие этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, включающие моноили дигалоген-С1-4алкил, такие как дихлорме9 тан; Сб-ю линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, включающие гексан, и азотсодержащие растворители, включающие Ν,Ν-диметил ацетамид, Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΡ), Ν-этилпирролидинон, Ν-метилпирролидинон и ацетонитрил. Предпочтительными растворителями являются спирт, дихлорметан, ТНБ ηΌΜΡ.

Молярное отношение соединения формулы 1 к 2 обычно равно 1:1. Молярное отношение соединения формулы 1 ко второму дегидратирующему агенту обычно равно 1:1,3 или более. Молярное отношение соединения формулы 1 к катализатору обычно равно 1:0,1 или более.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до практически полного ее завершения в течение 0,5-5 ч.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы 3

где В1 обозначает 8СН3 и -8(О)2СН3 и К3 и К4 являются такими, как описано выше; включающему (а) взаимодействие соединения формулы 4

со стерически затрудненным основанием и ангидридом или галогенангидридом с получением соединения формулы 8

Стерически затрудненное основание включает диизопропилэтиламин, алкилпиперидин, алкилпиридин и тому подобное, предпочтительно диизопропилэтиламин. Ангидрид или галогенангидрид включает хлордифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, хлорангидрид или бромангидрид и тому подобное, предпочтительно хлордифторуксусный ангидрид. Реакцию проводят, используя растворитель, такой как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Νдиметилацетамид (БМАС), 1-этил-2 пирролидинон (ΝΕΡ), 1-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ) и тому подобное, предпочтительно ΌΜΡ.

Молярное отношение соединения формулы 4 к ангидриду или галогенангидриду обычно равно от 1:1 до 1:1,4. Молярное отношение соединения формулы 4 к затрудненному основанию обычно равно 1:2 до 1:2,5.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С практически до ее завершения в течение 0,5-5 ч.

(Ь) взаимодействие без очистки соединения формулы 8

с фторидной солью и галогенидом металла с получением соединения формулы 3

Для целей этого изобретения фторидная соль включает фторид натрия, калия или лития, и галогенид металла включает иодид меди (I).

Молярное отношение соединения формулы 8 к фторидной соли обычно равно от 1:1 до 1:1,4. Молярное отношение соединения формулы 8 к галогениду металла обычно равно 1:1 до 1:1,5.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до практически полного ее завершения в течение 0,5-5 ч.

В третьем аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы 3

з где В1 выбран из группы, состоящей из -8(О)2СН3 и -8СН3;

В3 обозначает В, С1.4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, и

В4 обозначает Н, С1.4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, при условии, что В3 и В4 не являются одинаковыми, включающему (а) взаимодействие соединения формулы 4

с имидазолом и галогенидом в присутствии трифенилфосфина с получением соединения формулы 7

(Ь) взаимодействие соединения формулы 7 с алкилкупратом с получением соединения формулы 3.

В четвертом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы 4

включающему (а) взаимодействие соединения формулы 5 --а СИО где В1 обозначает 8СН3 и -8(О)2СН3 и В3 является таким, как описано выше, где К1а обозначает ΝΗ28Ο2, -8(О)2СНз и СН38, с триэтил-2-фосфонопропионатом,

О

Ρ(Ο)(ΟΕί)2 и подходящей кислотой Льюиса в аминном основании с получением соединения формулы 6а о

ба

Для целей этого изобретения аминное основание включает, но не ограничивается перечисленным, триэтиламин, трет-бутиламин, изопропиламин и тому подобное, предпочтительно триэтиламин; кислота Льюиса включает галогенид магния, где галогеном является бром, хлор, иод и тому подобное, предпочтительно бромид магния.

Реакцию обычно проводят, используя растворитель, такой как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как простой диэтиловйй эфир, простые ди-н-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфуриловый, метиловый простой эфир, простой этиловый эфир, 2-этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ΤΗΕ); сложные эфирные растворители, включающие этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, включающие моно- или дигалоген-С1-4алкил, такие как дихлорметан; С6-10 линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, включающие гексан, и азотсодержащие растворители, включающие Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Νэтилпирролидинон, Ν-метилпирролидинон и ацетонитрил. Предпочтительными растворителями являются спирт, дихлорметан, ΤΗΕ и ΌΜΕ.

Молярное отношение соединения формулы 5 к пропионату обычно равно 1:1 или более. Молярное отношение соединения формулы 5 к аминному основанию обычно равно 1:1 или более. Молярное отношение соединения формулы 5 к кислоте Льюиса обычно равно 1:1 или более.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25 °С до практически полного ее завершения в течение 0,5-5 ч;

(Ь) взаимодействие соединения формулы о

Для целей этого изобретения С1-6алканол может включать метанол, этанол, пропанол, изопропанол, пентанол и тому подобное; а катализатор включает вольфрамат натрия. Кислотные условия могут быть обеспечены путем добавления кислоты, такой как серная кислота, хлористо-водородная кислота, фумаровая кислота и тому подобное; окислитель включает пероксид водорода, трет-бутил-гидропероксид или любой окислитель, известный в технике, который будет превращать сульфид в сульфон.

Молярное отношение соединения формулы 6а к окислителю обычно равно 1:1 или более. Молярное отношение соединения формулы 6а к катализатору обычно равно 1:0,01 или более. Молярное отношение соединения формулы 6а к кислоте обычно равно 1:0,01 или более.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до практически полного ее завершения в течение 0,5-5 ч;

(с) взаимодействие соединения формулы 6Ь

с подходящим восстановителем с получением соединения формулы 4

Для целей этого изобретения восстановитель включает, но без ограничения перечисленным, гидрид диизобутилалюминия, смешанный гидрид лития и алюминия, гидрид диизопропилалюминия или какой-либо известный восстановитель, который будет восстанавливать сложный эфир до спирта.

Реакцию обычно проводят, используя нереакционноспособный растворитель, такой как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простые ди-н-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфуриловый, метиловый простой эфир, простой этиловый эфир, 2-этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ΤΗΕ); сложные эфирные растворители, включающие этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, включающие моно- или дигалоген-С1-4алкил, такие как дихлорметан; С6-10 линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, включающие гексан, и азотсодержащие растворители, включающие Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν-этилпирролиба в С1-6алканольном растворителе и в кислотных условиях с подходящим катализатором и окислителем с получением соединения формулы 6Ь динон, Ν-метилпирролидинон и ацетонитрил. Предпочтительными растворителями являются спирт, метиленхлорид, ТНТ и ΌΜΤ.

Молярное отношение соединения формулы 6Ь к восстановителю обычно равно от 1:1 до 1:2,5 или более.

Реакции позволяют протекать при температуре от 0 до 25°С до практически полного ее завершения в течение 0,5-5 ч.

В данной заявке используемые аббревиатуры имеют следующие значения:

СМС - мето-п-толуолсульфонат 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимида

СОХ - циклооксигеназа

ΌΒϋ - 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен ЭСС - 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ΠΗρΌ)2ΑρΝ - 1,4-бис(дигидрохинидинил)антрахинон (ОНЦО^СЬВ - 4-хлорбензоат гидрохинидина (ОНЦОДОРР - 7,8-дифенил-1,4-пиразинопиридазиндииловый диэфир гидрохинидина (ОНрП)2-ОР-РНАЕ - 1,8-дифенил-1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинидина (ЭНЦО^РНАЕ - 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинидина (^Η^^)-РΗN - 9-фенантоиловый эфир гидрохинидина (ОНЦОДРУК - 2,5-дифениол-4,6-пиримидиндииловый диэфир гидрохинидина □МАР - 4-диметиламинопиридин

ΌΜΤ - Ν,Ν-диметилформамид

ЕСС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

ЕОС1 - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида тСРВА - мета-хлорпербензойная кислота

ММРР - монопероксифталат магния

Ν8ΑΙΌ - нестероидное противовоспалительное лекарство

г.1. - комнатная температура

ТНТ - тетрагидрофуран

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими неограничивающими примерами, где, если не указано иначе, (1) все операции проводят при комнатной или окружающей температуре, то есть при температуре в пределах 18-25°С;

(ίί) испарение растворителя проводят, используя роторный испаритель, при пониженном давлении (600-4000 Паскаль: 4,5-30 мм рт.ст.) с температурой бани вплоть до 60°С;

(1й) по ходу реакций проводят тонкослойную хроматографию (ТСХ) и времена реакций даны только для иллюстрации;

(ιν) температуры плавления не уточнены и б обозначает разложение; приведенные температуры плавления являются теми, которые достигнуты для материалов, полученных как описано;

полиморфизм может привести к выделению материалов с различными температурами плавления в некоторых препаратах;

(ν) структуру и чистоту конечных продуктов подтверждают, по меньшей мере, одной из следующих методик: ТСХ, масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данными микроанализа;

(νι) выходы даны только для иллюстрации;

(νΐΐ) когда указаны данные ЯМР, они приведены в форме дельта (δ) величин для основных диагностических протонов, представленных в миллионых долях (м.д.) по отношению к тетраметилсилану (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц или 400 МГц при использовании указанного растворителя; обычными аббревиатурами, используемыми для формы сигнала, являются: с. синглет; д. дублет; т. триплет; м. мультиплет; ш. широкий, и т.д.; в дополнение Аг обозначает ароматический сигнал;

(νΐΐΐ) химические символы имеют их обычные значения; использованы также следующие аббревиатуры: об. (объем), мае. (масса), т.кип. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент(ы)).

Пример 1.

Стадия 1. (2Е)Этил-2-метил-3-(4-метилтио-фенил)пропенат (соединение 6а).

К раствору триэтил-2-фосфонопропионата (47 г, 0,19 моль) в ТГФ (200 мл) добавляют твердый эфират бромида магния (59 г, 0,23 моль) в токе азота. Через 5 мин добавляют триэтиламин (26,5 мл, 0,19 моль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют (метилтио)бензальдегид (27,1 мл, 0,19 моль). После 15 ч при комнатной температуре смесь разбавляют водой (400 мл) и гексаном (400 мл). Два слоя разделяют. Органический слой промывают водой (400 мл), сушат над молекулярными ситами 4 ангстрема, фильтруют и концентрируют с получением 42,5 г (95%) сложного эфира 6а в виде светло-желтого масла:

ИК (чистый) 2980, 1705 и 1240 см-1;

'и ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,63 (1Н), 7,33 (2Н), 7,25 (2Н), 4,26 (2Н), 2,50 (3Н), 2,12 (3Н) и 1,34 (3Н);

13С ЯМР (СЭСК 75,5 МГц) δ 168,71;

139,37; 138,08; 132,55; 130,19; 127,98; 125,89;

60,87; 15,38; 14,37 и 14,17.

Стадия 2. (2Е)Этил-2-метил-3-(4-метилсульфонилфенил)пропенат (соединение 6Ь).

К раствору сульфида 6а (2,36 г, 10 ммоль), Ка2^О42Н2О (49,5 мг, 0,15 ммоль) и Н28О4 (1М, 68 мкл) в метаноле (10 мл) добавляют по каплям 30% Н2О2 (2,6 мл) при комнатной температуре в токе азота, поддерживая температуру при 38-45°С. Смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и охлаждают до ~18°С. Сульфит натрия (20% водный раствор, 2,6 мл) добавляют медленно с внешним охлаждением, чтобы обеспечить температуру ниже 20°С. После выдерживания в течение 0,5 ч смесь разбавляют водой (20 мл) и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (2х10 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить 2,55 г 6Ь в виде светло-желтого твердого вещества:

ИК (тонкая пленка) 1700 см-1;

1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,92 (2Н), 7,64 (1Н), 7,52 (2Н), 4,24 (2Н), 3,04 (3Н), 2,05(3Н) и 1,30 (3Н);

13С ЯМР (СВС13, 75,5 МГц) δ 167,88; 141,50; 139,76; 136,29; 131,87; 130,21; 127,45; 61,24; 44,45; 14,28 и 14,14.

Стадия 3. (2Е)2-Метил-3-(4-метилсульфонилфенил)пропанол (соединение 4Ь).

К раствору сложного эфира 6Ь (34,8 г, 0,13 моль) в дихлорметане (200 мл) добавляют неразбавленный ΌΙΒΆΕ-Н (57,8 мл, 0,33 моль) по каплям при -78°С в токе азота. Реакционную смесь перемешивают при -78°С дополнительно 1 ч и осторожно гасят метанолом (25 мл). После нагревания смеси до 0°С медленно добавляют насыщенный раствор КН4С1 (500 мл). Смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и фильтруют. Твердое вещество промывают дихлорметаном (2х300 мл). Фильтрат и промывную жидкость объединяют и разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (150 мл). Объединенные органические растворы сушат над молекулярными ситами 4 ангстрема, фильтруют и концентрируют с получением 29,2 г (99%) 4Ь в виде белого твердого вещества:

ИК (тонкая пленка) 3480 и 1600 см-1;

1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,84 (2Н), 7,38 (2Н), 6,55 (1Н), 4,19 (2Н), 3,05 (3Н), 2,34 (1Н) и 1,86 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 75,5 МГц) δ 143,58; 141,53; 137,79; 129,60; 127,24; 122,51; 68,02; 44,58 и 15,42.

Стадия 4. (Е)1-(4-Метилсульфонилфенил)2-метил-4,4,4-трифторбутен (соединение 3Ь).

ί о о 4Ь он 1. (С1СР2СО)2О, ϋΙΕΑ ϋΜΕ. 2. Си1, КЕ, 90 °С Ιί ''СРз II Λ О О зь

К раствору спирта 4Ь (11,30 г, 50 ммоль) и диизопропилэтиламина (21 мл, 0,12 моль) в ДМФ (50 мл) добавляют по каплям хлордифторуксусный ангидрид (11 мл, 60 ммоль) в токе азота с наружной охлаждающей баней, чтобы поддерживать температуру при 20-30°С. Через 5 мин добавляют фторид калия (3,5 г, 60 ммоль) и иодид меди (9,5 г, 50 ммоль). Смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч, выливают в 100 г льда, экстрагируют этилацетатом (2х100 мл) и концентрируют. Остаток переносят в воронку, содержащую ~250 г силикагеля, и элюируют 15% этилацетатом в гексане. Концентрирование элюента дает 10,3 г (74%) 3Ь в виде белого твердого вещества:

ИК (тонкая пленка) 1600 и 1352 см-1;

1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,88 (2Н), 7,40 (2Н), 6,48 (1Н), 3,04 (3Н), 2,94 (2Н) и 1,94 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 75,5 МГц) δ 142,63; 138,66; 131,39; 130,52; 129,73; 127,80; 127,33; 124,12; 44,35 (к); 43,97; 43,59 и 18,50.

Стадия 5. (2Е)2-Метил-3-(4-метилтиофенил)пропанол (соединение 4а).

К раствору сложного эфира 6а (11,8 г, 50 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют неразбавленный ΌΙΒΆΕ-Н (22,3 мл, 0,125 моль) по каплям при -78°С в токе азота. Реакционную смесь перемешивают при -78°С дополнительно 1 ч и осторожно гасят метанолом (25 мл). После нагревания смеси до -40°С медленно добавляют насыщенный раствор КН4С1 (200 мл). Смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и два слоя (с некоторым количеством твердого алюминия) разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Объединенные органические растворы сушат над молекулярными ситами 4 ангстрема, фильтруют и концентрируют, чтобы по лучить 9,7 г (100%) 4а в виде белого твердого вещества: т.пл. 76-77°С;

ИК (тонкая пленка) 3500 и 1495 см-1;

1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,20 (4Н), 6,46 (1Н), 4,17 (2Н), 2,49 (3Н), 1,94 (1Н) и 1,89 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 75,5 МГц) δ 137,52; 136,40; 134,50; 129,37; 126,38; 124,43; 69,00; 15,90 и 15,42.

Стадия 6. (Е)1-(4-Метилтиофенил)-2метил-4,4,4-трифторбутен (соединение 3 а).

К раствору спирта 4а (9,5 г, 48,9 ммоль) и диизопропилэтиламина (20,5 мл, 0,12 моль) в ДМФ (100 мл) добавляют по каплям хлордифторуксусный ангидрид (10,8 мл, 58,7 ммоль) в токе азота с наружной охлаждающей баней, чтобы поддерживать температуру при 0-10°С. После нагревания до комнатной температуры добавляют фторид калия (3,5 г, 60 ммоль) и иодид меди (9,5 г, 50 ммоль). Смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, гасят льдом (100 г) и фильтруют через прокладку из солкафлока. Осадок промывают этилацетатом (3х100 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяют и два слоя разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором ИН4С1 (2х50 мл) и концентрируют. Остаток переносят в ~50 г силикагеля и продукт элюируют гексаном. Концентрирование элюента дает 7,3 г (61%) 3 а в виде светложелтого масла:

ИК (неразбавленный) 1600 см-1;

1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,24 (4Н), 6,43 (1Н), 2,93 (2Н), 2,51 (3Н) и 1,99 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 137,17; 133,90; 131,67; 129,43; 127,59; 126,24; 44,64, 44,30 (к), 18,45 и 15,73.

Стадия 7. Диол-соединение 9Ь.

(ΌΗ0Ό)2ΡΗΛΕ (1,44 г, 1,76 ммоль) и дигидрат осмата калия (129 мг, 0,35 ммоль) растворяют в смеси воды (175 мл) и третбутилового спирта (175 мл) в токе азота. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляют карбонат калия (14,5 г, 105 ммоль) и феррицианид (III) калия (34,6 г, 105 ммоль). Температуру смеси доводят до 18-20°С и добавляют 3а (8,62 г, 35 ммоль). Через 15 ч реакцию гасят сульфитом натрия (15 г) в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Раствор этилацетата промывают солевым раствором (100 мл) и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (35 мл). Добавляют серную кислоту (1М, 0,24 мл) и дигидрат вольфрамата калия (173 мг, 0,52 ммоль) с последующим медленным добавлением пероксида водорода (30% в воде, 7,3 мл), поддерживая температуру при 45-50°С. Спустя 3 ч смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл) и концентрируют до сухости с получением 10,5 г сырого диола 9Ь в виде светло-желтого твердого вещества. Анализ 8ЕС в этой точке указывает, что соединение составляет 82% ее. Сырой продукт растворяют в горячем 1РАс (90 мл) и затем охлаждают до 23°С. Кристаллы (1,5 г, 12% ее, 14,3% извлечение) собирают фильтрацией. Фильтрат разбавляют гексаном (конечное соотношение 1РАс/гексан: 4/5) и кристаллы собирают фильтрацией с получением 7,6 г чистого 9Ь (>98% ее, 72,4% извлечение) в виде белого твердого вещества: т.пл. 140,5-142,5°С;

ИК (тонкая пленка) 3480 и 1380 см-1;

1Н ЯМР (СОС13 и СО4ОО 300 МГц) δ 7,73 (2Н), 7,49 (2Н), 4,44 (1Н), 3,86 (2Н), 2,95 (3Н), 2,30 (2Н) и 1,06 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 75,5 МГц) δ 146,90; 139,25; 129,00; 128,12; 126,57; 124,43; 78,06; 71,97; 44,14; 40,70 (к) и 22,35.

Стадия 7 (вариант). Диольное соединение 9Ь из соединения 3Ь.

(ИНОИ^РНАЕ (0,82 г, 1 ммоль) и дигидрат осмата калия (73,7 мг, 0,20 ммоль) растворяют в смеси воды (100 мл) и трет-бутилового спирта (100 мл) в токе азота. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляют карбонат калия (8,3 г, 60 ммоль) и феррицианид (III) калия (19,8 г, 60 ммоль). Температуру смеси доводят до 1 820°С и добавляют 3Ь (5,74 г, 20 ммоль). Через 7 ч реакцию гасят сульфитом натрия (15 г) в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Раствор этилацетата промывают солевым раствором (100 мл) и концентрируют досуха, чтобы получить 7,0 г сырого 9Ь (81,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. Продукт очищают, как описано ранее, и он имеет точно такой же набор аналитических свойств, как и полученный из 3а.

Стадия 8. α-Гидроксикетоновое соединение 1.

К раствору оксалилхлорида (0,36 мл, 4,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют безводный диметилсульфоксид (0,60 мл, 8,4 ммоль) при -78°С. Через 20 мин раствор 9Ь (0,62 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляют в течение более 20 мин. Через 2 ч смесь гасят триэтиламином (2,5 мл, 18 ммоль) и позволяют нагреваться до комнатной температуры свыше 1 ч. Добавляют воду (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х10 мл) и концентрируют. Остаток подвергают перекристаллизации из толуола (3 мл), чтобы получить 0,58 г соединения 1 в виде белого твердого вещества: т.пл. 101,5102,5°С;

ИК (тонкая пленка) 3510 и 1690 см-1;

1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,17 (2Н); 7,98 (2Н); 3,04 (3Н); 2,96 (1Н); 2,72 (1Н) и 1,67 (3Н);

13С ЯМР (СОС13, 75,5 МГц) δ 201,81; 143,74; 138,95; 130,55; 127,44; 77,28; 44,29; 43,34; 43,20 (к) и 27,66.

Стадия 9. Соединение 12.

Р 12

К раствору соединения 1 (0,23 г,

0,74 ммоль) и 2 (0,17 г, 0,90 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют СМС (0,49 г, 1,1 ммоль). Затем через 1 ч добавляют изопропилтрифторацетат (0,13 мл, 0,89 ммоль) и ΌΒϋ (0,14 мл, 0,88 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и гасят водой (10 мл). Два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (5 мл). Объединенные органические растворы промывают 2н. ЫаОН (10 мл) и водой (10 мл) сушат над молекулярными ситами 4 ангстрем, декантируют и концентрируют, чтобы получить 0,36 г твердого вещества (91 А% чистоты). Твердое вещество далее очищают перекристаллизации из абсолютного этанола (3 мл): т.пл. 140-141°С;

ИК (тонкая пленка) 1775 и 1508 см-1;

1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,02 (2Н), 7,77 (2Н), 7,09 (1Н), 6,85 (1Н), 6,71 (1Н), 3,08 (3Н),

3,01 (1Н), 2,85 (1Н) и 1,84 (3Н);

13С ЯМР (СИСЦ, 75,5 МГц) δ 163,83; 145,85; 143,61; 142,01; 133,48; 129,08; 128,23; 122,63; 117,93; 117,90; 117,67; 112,72; 112,76; 112,66; 112,63; 112,58; 107,45; 107,17; 81,45; 44,32; 41,50 (к) и 26,67.

The invention relates to a method for producing 3-aryloxy, 4-arylfuran-2-ones, which are useful as inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2). Such compounds are applicable as anti-inflammatory agents.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs have, for the most part, anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and inhibit hormone-induced uterine contractions and the development of certain types of cancer by inhibiting prostaglandin C / H synthase, also known as cyclooxygenase. Initially, only one form of cyclooxygenase was known, it corresponds to cyclooxygenase-1 (COX-1) or a constitutive enzyme, which is usually identified in bovine seminal vesicles. Later, the gene of the second inducible form of cyclooxygenase, cyclooxygenase-2 (COX-2), was cloned from chicken, mouse and human material, sequenced and characterized initially. This enzyme is different from COX-1, which has been cloned, sequenced and characterized from various sources, including sheep, mouse and humans. The second form of cyclooxygenase COX2 is quickly and easily induced by some agents, including mitogens, endotoxin, hormones, cytokines and growth factors. Since prostaglandins play both physiological and pathological roles, the applicant concluded that the constitutive enzyme COX-1 is largely responsible for the endogenous main release of prostaglandins and, therefore, is important for their physiological functions, such as maintaining the integrity of the gastrointestinal tract and renal blood flow. In contrast, the applicant concluded that the inducible form of COX-2 is mainly responsible for the pathological effects of prostaglandins, when rapid induction of the enzyme probably occurs in response to agents such as anti-inflammatory drugs, hormones, growth factors and cytokines. Thus, a selective COX-2 inhibitor will have anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties similar to those of a conventional nonsteroidal anti-inflammatory drug and, moreover, are likely to inhibit hormone-induced uterine contractions and have potential anti-cancer effects, but will have a reduced ability to induce some of side effects based on the mechanism of action. In particular, such a compound should have a reduced possibility of gastrointestinal toxicity, a reduced potential for renal side effects, a reduced effect on bleeding time and, possibly, a reduced ability to cause asthma attacks in aspirin-sensitive asthmatics.

Moreover, such a compound will also inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contraction-causing prostanoids and, therefore, can be used in the treatment of dysmenorrhea, preterm labor, asthma, and eosinophil-related disorders. It will also be useful in treating Alzheimer's disease, for reducing bone loss, especially in postmenopausal women (ie, for treating osteoporosis) and for treating glaucoma.

A brief description of the potential usefulness of cyclooxygenase-2 inhibitors is given in the article .Ιο Уιη by Uape, Schge, Wo1.367, pp.215-216, 1994 and in the article in Egid apb Regzreyuez, Wo1.7, pp.501-512, 1994.

The proposed compounds and alternative methods for preparing the compounds are disclosed in PCT application CA 96/00682, filed on September 10, 1996, which is incorporated herein by reference.

Brief description of the invention

A method is described for the preparation of 3-aryloxy, 4-arylfuran-2-ones, which are useful as cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors. Such compounds are useful as anti-inflammatory agents. The method is aimed at asymmetric synthesis, which includes the production of trisubstituted styrene derivatives by the Horner-Westsworth-Emmons reaction and subsequent trifluoromethylation of allyl alcohol in one vessel; obtaining α-hydroxyketone using asymmetric Sharpless dihydroxylation and Swern oxidation; esterification of α-hydroxyketone with phenoxyacetic acid and Dyckman condensation of the resulting ester.

Detailed Description of the Invention

In one aspect, the invention relates to a method for producing compounds of formula I

ABOUT

I or their pharmaceutical salts, where K one selected from the group consisting of 8CH 3 , -8 (O) 2 CH 3 and -8 (Ο) 2 ΝΗ 2 ;

TO 2 is selected from the group consisting of OC, mono- or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chlorine and P;

K denotes unsubstituted or mono or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chlorine and P;

TO 3 denotes H, C1_ four alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of E, C1 or Br, and

TO four denotes H, C 1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 groups of E, C1 or Br, provided that 3 and K four are not the same.

The method disclosed here is particularly acceptable in 5,5-dialkyl or, possibly, compounds such as compound 12, 3- (3.4difluorophenoxy) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -5methyl-5-trifluoroethyl- (5H) Furan-2-he

The quaternary substituted chiral center at C (5) significantly increases the complexity of its synthesis. In this application, applicants describe highly efficient asymmetric synthesis (as explained by the example of the synthesis of compound 12 here below), along with the discovery of the conversion of allyl alcohols into trifluoromethylated compounds in one vessel.

The preparation of (E) -allyl alcohols 4a and 4b is illustrated in Scheme 1. The reaction of Horner Wedsworth-Emmons aldehyde 5 with triethyl-2phosphonopropionate under known conditions gives the α, β-unsaturated ester 6a. Oxidation 6a H 2 ABOUT 2 in methanol in the presence of a catalytic amount of \ a 2 \ABOUT four after dilution with water, gives crystalline 6b. Both 6a and 6b are reduced ΌΙΒΑΕ-Η in dichloromethane to give the corresponding alcohols 4a and 4b.

B: K = -8 (O) 2 Me 4b

1) (E1O) 2 (O) PCH (CH 3 ) WITH 2 E1 / mdVg 2 / ХЕ1 3 / THE.

ίί) \ aL \ '() ( (1.5 mol.%) / H2O2 / CH3OH / rooms temp. - 45 ° C.

ίίί) ΌΙΒΆΕ-Η (2.5 eq.) / CH 2 C1 2 , -78 ° C.

Trying to convert allyl alcohol 4b into the corresponding trifluoromethylated compound 3b, the applicants first developed a modification of the process proposed by Duane and co-workers (Scheme 2). See Opal, EX., E! a1., EE1ioppe SESh., 1993, 61, p. 279. The conversion of 4b to 7 is facilitated by treating 4b with iodine in the presence of triphenylphosphine and imidazole in acetonitrile at 0 ° C. Allyl iodide 7 is isolated after flash chromatography. Unfortunately, the reaction of the combination of 7 with an alkylcuprate, such as trifluoromethylcuprate, at 110120 ° C to produce a styrene derivative 3b was ineffective. The required chromatography for the isolation of both 7 and 3b does not allow us to consider the technique as useful.

eleven 2 / Ppb 3 / 1shN / acetonitrile.

) C1C2CO2Me / KE / CI / OME / 90 ° C.

A detailed study of the trifluoromethylation reaction showed that ester 8b is one of the intermediate compounds. Alternatively, intermediate 8b is formed in EME (DMF) by treating allyl alcohol 4b with chlorofluoroacetic anhydride. When the solution is heated with 1.1 eq. KE and 1 eq. Cu1 at 90 ° C for 1 h, the desired product 3b is purely formed. In the optimized conditions found by the applicant, 3b is effectively isolated. Similarly, 4a is converted to 3 a. The choice of base is very important for the reaction. Hindered bases such as diisopropylethylamine gave the best result. In addition, the reaction is observed even when using as small an amount as approximately one equivalent of Cu1. This method is actually a one-step method for obtaining trifluoromethylated compounds from allyl alcohols.

4a a: B = -8Me 8a

4b b: K = -3 (O) 2 Me 8b

For b

1) (CE) 2 C1CO) 2 O / EME / base.

ίί) KE, Ci1, 90 ° C.

The asymmetric dihydroxylation reaction of 3b with the commercially available reagent ΛΙ) -ΠΉ. \ - β and the procedure described by Sharpless give diol 9b. After intensive research on optimizing the reaction conditions to improve enantioselectivity, it was found that the reaction proceeds best under the conditions shown in lv.2, with (ΌΗρΌ) 2 ΡΗΑΕ as a ligand. The reaction is completed within 5–6 h with the formation of 9b. Since the chiral ligand plays a crucial role in asymmetric dihydroxylation reactions, the applicants also investigated whether ligand replacement can help with this reaction. The best ligand, far superior to the rest, as shown in the table, is (ΌΗρΌ) 2 ΡΗΑΕ. Under the same reaction conditions, asymmetric dihydroxylation of 3a gives a mixture of 9a, 9b, and 9c in a ratio of 74: 10: 6 in 22 hours. After a simple extraction and removal of the solvent, the mixture is converted to 9b by treating it with H 2 ABOUT 2 in methanol in the presence of a catalytic amount of Na 2 ^ About four . Diol 9b is enriched to> 98% (error excluded) by one-time recrystallization from isopropyl acetate mixture

TO 3 OzO four (1 mol%), (ΌΗ0ϋ) 2 ΡΗΑΕ (5¾ mole) # TO 2 WITH 3 (3 eq.) CsGe (SP) b (3 eq.) Or | 2 (1.5 eq.) N 2 О / НОЬВИ (1: 1) / 18-20 ° С a: A = -ZMe

B: A = -3 (O) 2 Me with: A = -3 (O) Me and hexane.

For shit

eq. 2

9a. 9b, and 9c

9b

Table

Asymmetric dihydroxylation of olefin 3b

Original Ligand Product 9b,% of it one (ΟΗΟΙίμΡΙΙΑΙ. 79 2 ([) ΗΟ [)) 2 - [) Ρ-Ρ1ΙΑ1, 70 3 ([) ΗΟ [) Ή'ΥΈ 69 four (ΌΗΡΌ) -ΡΗΝ 67 five (ΏΗΡΏ ^ ΑΡΝ 64 6 (ΏΗΡΌ) 2 ΏΡΡ 61 7 (ΌΗΡό) ^ ΕΒ 41

α-Hydroxyketone 1 is obtained with an optimal yield by Swern 9b oxidation, provided that at least 4 eq. oxidizing agents. The product is crystallized from toluene to obtain analytically pure compound 1. The conversion of 1 and 3.4 difluorophenoxyacetic acid 2 into 12 is carried out in one vessel by esterification using cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide (CMC) and catalytic 1-toluenesulfonate 1. quantity ΌΜΑΡ and subsequent condensation by Eheskshap, initiated by (scheme 3). It was found that complete conversion is observed only when isopropyl trifluoroacetate (1.2 eq.) Is used as an agent that captures water. The product is purified by recrystallization in ethanol to obtain optically pure compound 12 of 1.

Scheme 3

i) 2 / SMS / СН 2 C1 2 UMAR (10 mol.%) 4 h, then ΌΒϋ (1.2 eq.) / CE 3 WITH 2 CH (CH) 3 ) 2 (1.2 eq.)

Thus, a practical synthesis of the COX-2 12 inhibitor with an improved overall yield has been developed. Chromatography in the method is not required. The single-step conversion of allyl alcohols into trifluoromethylated compounds provides an effective, improved method for introducing the trifluoromethyl group.

Accordingly, the invention seizes a method for producing compounds of the formula I

about

I or their pharmaceutical salts, where

TO one selected from the group consisting of 8CH 3 , -8 (O) 2CH3 and -8 (Ο) 2ΝΗ2;

TO 2 selected from the group consisting of OC, mono- or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chlorine and E;

K denotes unsubstituted or mono or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chlorine and E;

TO 3 denotes H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of E, C1 or Br, and

TO four denotes H, C 1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 groups of E, C1 or Br, provided that 3 and K four are not the same, a method comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 3

where k one To 3 and K four described above, with the first ligand, a basic buffer, an oxidizing agent, and, optionally, a co-oxidant, to form a compound of formula 9

For the purposes of this invention, the first ligand will include (ΌΗρΌ) 2 ΡΗΑΕ, (ΌΗρΌ) 2 ΌΡ-ΡΗΑΕ, (ϋΗ9ϋ) 2 ΡΥΕ, (ΌΗρΌ) -ΡΗΝ, (ΌΗΡΌ) 2 ΑΡΝ, (ΌΗΡΌ) 2 ΌΡΡ and (ΌΗΡΌ) ^ ΕΒ, preferably (ΗϋρΌ) 2 ΡΗΑΕ. The basic buffer will include potassium or sodium carbonate; the oxidizing agent will include osmatite potassium, and the co-oxidant will include potassium ferrocyanide or iodine. Usually the reaction is carried out in water With 1-6 alkanol, such as tert-butanol, isopropanol, methanol or propanol in water, preferably tert-butanol in water.

ι) ΌΜ8Ο (4.2 eq.) / C1COCOS1 (2.1 eq.) / CH 2 C1 2 -78 ° C, 30 min, then ΝΕΐ 3 (9 equiv.) /

-78 ° C to room temp.

The molar ratio of the compound of formula 3 to the ligand is usually 1: 0.02-0.1. The molar ratio of the compound of formula 3 to the oxidant is usually 1: 1.5 or more [as will be understood by the skilled person, or more, as used herein, will indicate that the second named member, such as the oxidant, in the above case can be used in the amount exceeding the named quantity. Thats

Preferred solvents are alcohol, dichloromethane, THP, and ΌΜΡ.

The molar ratio of the compound of formula 1 to the first reactant is usually 1: 4.0 or more. The molar ratio of the compound of formula 1 to the second reagent is usually 1: 2.0 or more. The molar ratio of the compound of formula 1 to the first base is usually 1: 5 or more.

in the above case, the molar ratio of the compound of formula 3 to the oxidizing agent may be, for example, 1: 2 or 1: 3]. The molar ratio of the compound of formula 3 to the co-oxidant is usually 1: 1.5 or more. The basic buffer should be used in such an amount as to ensure the pH of the reaction at a pH of from 7 to 14, preferably from 7 to 10.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° С to its almost complete

Reactions allow flow at a temperature of from 0 to 25 ° C until its almost complete completion within 0.5-5 hours;

(c) the interaction of the compounds of formula 1

with the compound of the formula it is complete within 0.5-5 hours;

(B) oxidizing a compound of formula 9 it

where k one , I 3 and I four described above, with an oxidizing agent and, optionally, with a first base to obtain the compound of formula 1 where I 2 described above, with an activating agent, optionally with a dehydrating agent, a suitable catalyst and a second base to form a compound. II he

Where I am one , I 3 and I four described above.

The first base includes alkylamines, such as triethylamine, tert-butylamine, isopropylamine and the like, preferably triethylamine. Oxidation conditions should include conditions known to convert alcohol to ketone, such as Swern oxidation, Peck Meiss oxidation, and the like.

The reaction is usually carried out in a non-reactive solvent, such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, di-n-butyl and diisopentyl ethers, anisole, cyclic ethers such as tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxane, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methyl ether, ethyl ether ether, 2 ethoxytetrahydrofuran and tetrahydrofuran (THP); ester solvents including ethyl and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents including mono or dihalo-C1 -four alkyl, such as dichloromethane; WITH 6- one 0 linear, branched or cyclic hydrocarbon solvents, including hexane; and nitrogen-containing solvents, including Ν,-dimethylacetamide,, dimethylformamide (PMR),-ethylpyrrolidinone,-methylpyrrolidinone and acetonitrile.

In this description, the activating agent includes CMC, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (OCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EPP), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EPS1) and the like preferably SMS. The dehydrating agent includes isopropyl trifluoroacetate. A suitable catalyst includes 4-dimethylaminopyridine (PMLR), pyridine, or other pyridine derivatives. The second base includes 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7ene (ΌΒυ) 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or alkylamine, such as triethylamine, tertbutylamine, isopropylamine and the like.

For the purposes of this invention, the reaction is usually carried out in a non-reactive solvent, such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, di-nbutyl and diisopentyl ethers, anisole, cyclic ethers such as tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxane, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methyl ether, ethyl ether, 2ethoxytetrahydrofuran and tetrahydrofuran (THP); ester solvents including ethyl and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents including mono or dihalo-C 1-4 alkyl, such as dichloromethane; Sat linear, branched or cyclic hydrocarbon solvents, including hexane, and nitrogen-containing solvents, including, Ν-dimethyl acetamide,,-dimethylformamide (ΌΜΡ), Ν-ethylpyrrolidinone, Ν-methylpyrrolidinone and acetonitrile. The preferred solvents are alcohol, dichloromethane, TNB ηΌΜΡ.

The molar ratio of the compound of formula 1 to 2 is usually 1: 1. The molar ratio of the compound of formula 1 to the second dehydrating agent is usually 1: 1.3 or more. The molar ratio of the compound of formula 1 to catalyst is usually 1: 0.1 or more.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° C to its almost complete completion within 0.5-5 hours.

In a second aspect, the invention relates to a method for producing a compound of formula 3

where in one denotes 8CH 3 and -8 (O) 2 CH 3 and K 3 and K four are as described above; comprising (a) the interaction of the compounds of formula 4

with sterically hindered base and anhydride or acid halide to obtain the compound of formula 8

The sterically hindered base includes diisopropylethylamine, alkylpiperidine, alkylpyridine and the like, preferably diisopropylethylamine. The anhydride or anhydride includes chlorodifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, acid chloride or bromo anhydride and the like, preferably chloro-difluoroacetic anhydride. The reaction is carried out using a solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide (ΌΜΡ),, dimethylacetamide (BMAS), 1-ethyl-2 pyrrolidinone (ΝΕΡ), 1-methyl-2-pyrrolidinone () and the like, preferably .

The molar ratio of the compound of formula 4 to the anhydride or acid halide is usually from 1: 1 to 1: 1.4. The molar ratio of the compound of formula 4 to the hindered base is usually 1: 2 to 1: 2.5.

Reactions allow to proceed at a temperature of from 0 to 25 ° C almost to its completion within 0.5-5 hours.

(B) interaction without purification of the compounds of formula 8

with a fluoride salt and a metal halide to form a compound of formula 3

For the purposes of this invention, the fluoride salt includes sodium, potassium or lithium fluoride, and the metal halide includes copper (I) iodide.

The molar ratio of the compound of formula 8 to fluoride salt is usually from 1: 1 to 1: 1.4. The molar ratio of the compound of formula 8 to metal halide is usually 1: 1 to 1: 1.5.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° C to its almost complete completion within 0.5-5 hours.

In a third aspect, the invention relates to a method for producing a compound of formula 3

where b one selected from the group consisting of -8 (O) 2 CH 3 and -8CH 3 ;

AT 3 denotes B, C1. four alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of P, C 1 or Br, and

AT four denotes H, C1. four alkyl, optionally substituted with 1-3 groups of P, C1 or Br, provided that B 3 and B four are not the same, including (a) the interaction of the compounds of formula 4

with imidazole and halide in the presence of triphenylphosphine to obtain the compound of formula 7

(B) the interaction of the compounds of formula 7 with alkylcrat with obtaining the compounds of formula 3.

In a fourth aspect, the invention relates to a method for producing a compound of formula 4

including (a) the interaction of the compounds of formula 5 - a SIO where one denotes 8CH 3 and -8 (O) 2 CH 3 and B 3 is as described above, where K 1a denotes ΝΗ28Ο2, -8 (O) 2CH3 and CH38, with triethyl-2-phosphonopropionate,

ABOUT

Ρ (Ο) (ΟΕί) 2 and a suitable Lewis acid in an amine base to form a compound of formula 6a o

ba

For the purposes of this invention, the amine base includes, but is not limited to, triethylamine, tert-butylamine, isopropylamine, and the like, preferably triethylamine; Lewis acid includes magnesium halide, where the halogen is bromine, chlorine, iodine, and the like, preferably magnesium bromide.

The reaction is usually carried out using a solvent such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, di-n-butyl and diisopentyl ethers, anisole, cyclic ethers such as tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxane, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methyl ether, ethyl ether ether, 2-ethoxytetrahydrofuran and tetrahydrofuran (ΤΗΕ); ester solvents including ethyl and isopropyl acetate; halohydrocarbon solvents including mono- or dihalo-C 1-4 alkyl, such as dichloromethane; WITH 6-10 linear, branched or cyclic hydrocarbon solvents, including hexane, and nitrogen-containing solvents, including, Ν-dimethylacetamide, Ν, Ν-dimethylformamide (ΌΜΕ), ethyl ethylpyrrolidinone, Ν-methylpyrrolidinone and acetonitrile. Preferred solvents are alcohol, dichloromethane, ΤΗΕ and.

The molar ratio of the compound of formula 5 to propionate is usually 1: 1 or more. The molar ratio of the compound of formula 5 to the amine base is usually 1: 1 or more. The molar ratio of the compound of formula 5 to Lewis acid is usually 1: 1 or more.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° C until its almost complete completion within 0.5-5 hours;

(B) the interaction of the compounds of formula

For the purposes of this invention, C 1-6 the alkanol may include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, and the like; and the catalyst includes sodium tungstate. Acidic conditions can be provided by the addition of an acid, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, fumaric acid and the like; the oxidizing agent includes hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide, or any oxidizing agent known in the art that will convert the sulfide to the sulfone.

The molar ratio of the compound of formula 6a to oxidant is usually 1: 1 or more. The molar ratio of the compound of formula 6a to catalyst is usually 1: 0.01 or more. The molar ratio of compound of formula 6a to acid is usually 1: 0.01 or more.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° C until its almost complete completion within 0.5-5 hours;

(c) interaction of the compound of formula 6b

with a suitable reducing agent to obtain the compounds of formula 4

For the purposes of this invention, the reducing agent includes, but is not limited to, diisobutyl aluminum hydride, mixed lithium hydride and aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride, or any known reducing agent that will reduce the ester to alcohol.

The reaction is usually carried out using a non-reactive solvent, such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, di-n-butyl and diisopentyl ethers, anisole, cyclic ethers such as tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxane, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methyl ether, ethyl ether ether, 2-ethoxytetrahydrofuran and tetrahydrofuran (ΤΗΕ); ester solvents including ethyl and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents including mono- or dihalo-C 1-4 alkyl, such as dichloromethane; WITH 6-10 linear, branched or cyclic hydrocarbon solvents, including hexane, and nitrogen-containing solvents, including Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν, Ν-dimethylformamide (ΌΜΕ), Ν-ethylpyrrolib in C 1-6 alkanol solvent and acidic conditions with a suitable catalyst and oxidizing agent to give the compound of formula 6B dinon, α-methylpyrrolidinone and acetonitrile. Preferred solvents are alcohol, methylene chloride, TNT and ΌΜΤ.

The molar ratio of the compound of formula 6b to the reducing agent is usually from 1: 1 to 1: 2.5 or more.

Reactions allow to proceed at a temperature from 0 to 25 ° C to its almost complete completion within 0.5-5 hours.

In this application, the abbreviations used have the following meanings:

SMS - 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulfonate

COX - cyclooxygenase

ΌΒϋ - 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-en ESS - 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (ΠΗρΌ) 2 ΑρΝ - 1,4-bis (dihydroquinidinyl) anthraquinone (ОНЦО ^ СБВ - 4-chlorobenzoate of hydroquinidine (ONTSODORR - 7,8-diphenyl-1,4-pyrazinopyridazine dihydher hydroquinidine (ОНрП)) 2 -OR-PHAE-1,8-diphenyl-1,4-phthalazinediyl diester of hydroquinidine (EHEC ^ PHAE - 1,4-phthalazinediyl diester of hydroquinidine (^ Η ^^) - РΗN - 9-phenantoyl ester of hydroquinidine (ONCODRUK - 2.5 -dipheniol-4,6-pyrimidinediyl diester of hydroquinidine □ MAP - 4-dimethylaminopyridine

ΌΜΤ - Ν, Ν-dimethylformamide

ECC - 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide

EOC1 - 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide tSRBA hydrochloride - meta-chloroperbenzoic acid

MMPR - magnesium monoperoxyphthalate

Ν8ΑΙΌ - nonsteroidal anti-inflammatory medicine

D.1. - room temperature

TNT - tetrahydrofuran

The invention will be further illustrated by the following non-limiting examples, where, unless otherwise indicated, (1) all operations are carried out at room or ambient temperature, that is, at a temperature in the range of 18-25 ° C;

(ίί) solvent evaporation is carried out using a rotary evaporator under reduced pressure (600–4000 Pascal: 4.5–30 mm Hg) with a bath temperature up to 60 ° C;

(1y) thin-layer chromatography (TLC) is carried out along the reactions and reaction times are for illustration purposes only;

(ιν) the melting points are not specified and b indicates decomposition; reduced melting points are those achieved for materials prepared as described;

polymorphism can lead to the release of materials with different melting points in some preparations;

(ν) the structure and purity of the final products are confirmed by at least one of the following methods: TLC, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry or microanalysis data;

(νι) outputs are given for illustration only;

(νΐΐ) when the NMR data are indicated, they are given in the form of delta (δ) values for the main diagnostic protons presented in parts per million (ppm) with respect to tetramethylsilane (TM8) as an internal standard, determined at 300 MHz or 400 MHz using the specified solvent; common abbreviations used for the waveform are: c. singlet; D. doublet; t. triplet; m. multiplet; sh. wide, etc .; in addition, Ar denotes an aromatic signal;

(νΐΐΐ) chemical symbols have their usual meanings; The following abbreviations are also used: vol. (volume) May. (weight) t.kip. (boiling point), so pl. (melting point), l (liter (s)), ml (milliliters), g (gram (s)), mg (milligram (s)), mol (moth), mmol (millimole), eq. (equivalent (s)).

Example 1

Stage 1. (2E) Ethyl-2-methyl-3- (4-methylthiophenyl) propenate (compound 6a).

To a solution of triethyl-2-phosphonopropionate (47 g, 0.19 mol) in THF (200 ml) is added a solid magnesium bromide etherate (59 g, 0.23 mol) in a stream of nitrogen. After 5 minutes, triethylamine (26.5 ml, 0.19 mol) is added. The mixture is stirred for 10 minutes and (methylthio) benzaldehyde (27.1 ml, 0.19 mol) is added. After 15 hours at room temperature, the mixture is diluted with water (400 ml) and hexane (400 ml). Two layers separate. The organic layer is washed with water (400 ml), dried over 4 Angstrom molecular sieves, filtered and concentrated to give 42.5 g (95%) of ester 6a as a light yellow oil:

IR (pure) 2980, 1705 and 1240 cm -one ;

'and NMR (SOS1 3 , 300 MHz) δ 7.63 (1H), 7.33 (2H), 7.25 (2H), 4.26 (2H), 2.50 (3H), 2.12 (3H) and 1.34 (3H);

13 With NMR (SESC 75.5 MHz) δ 168.71;

139.37; 138.08; 132.55; 130.19; 127.98; 125.89;

60.87; 15.38; 14.37 and 14.17.

Stage 2. (2E) Ethyl-2-methyl-3- (4-methylsulfonylphenyl) propenate (compound 6b).

To a solution of sulfide 6a (2.36 g, 10 mmol), Ka 2 ^ About four 2H 2 O (49.5 mg, 0.15 mmol) and H 2 8О four (1M, 68 μl) in methanol (10 ml) add 30% H dropwise 2 ABOUT 2 (2.6 ml) at room temperature in a stream of nitrogen, maintaining the temperature at 38-45 ° C. The mixture is maintained at ambient temperature for 3 hours and cooled to ~ 18 ° C. Sodium sulfite (20% aqueous solution, 2.6 ml) is added slowly with external cooling to ensure the temperature is below 20 ° C. After incubation for 0.5 h, the mixture is diluted with water (20 ml) and filtered. The solid is washed with water (2 x 10 ml) and dried under vacuum to obtain 2.55 g 6b as a light yellow solid:

IR (thin film) 1700 cm -one ;

one H NMR (SOS1 3 , 300 MHz) δ 7.92 (2H), 7.64 (1H), 7.52 (2H), 4.24 (2H), 3.04 (3H), 2.05 (3H) and 1.30 (3H);

13 With NMR (CBC1 3 75.5 MHz) δ 167.88; 141.50; 139.76; 136.29; 131.87; 130.21; 127.45; 61.24; 44.45; 14.28 and 14.14.

Stage 3. (2E) 2-Methyl-3- (4-methylsulfonylphenyl) propanol (compound 4b).

To a solution of ester 6b (34.8 g, 0.13 mol) in dichloromethane (200 ml) is added undiluted-H (57.8 ml, 0.33 mol) dropwise at -78 ° C in a stream of nitrogen. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for an additional 1 hour and carefully quenched with methanol (25 ml). After the mixture is heated to 0 ° C, a saturated solution of CN is added slowly. four C1 (500 ml). The mixture was kept at ambient temperature for 1 h and filtered. The solid is washed with dichloromethane (2 x 300 ml). The filtrate and the washing liquid are combined and separated into two layers. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (150 ml). The combined organic solutions are dried over 4 Angstrom molecular sieves, filtered and concentrated to give 29.2 g (99%) of 4b as a white solid:

IR (thin film) 3480 and 1600 cm -one ;

one H NMR (COCl3, 300 MHz) δ 7.84 (2H), 7.38 (2H), 6.55 (1H), 4.19 (2H), 3.05 (3H), 2.34 (1H) and 1.86 (3H);

13 With NMR (SOS1 3 75.5 MHz) δ 143.58; 141.53; 137.79; 129.60; 127.24; 122.51; 68.02; 44.58 and 15.42.

Stage 4. (E) 1- (4-Methylsulfonylphenyl) 2-methyl-4,4,4-trifluorobutene (compound 3b).

ί o o o 4b he 1. (С1СР 2 SO) 2 Oh, ϋΜΕ. 2. Cu1, KE, 90 ° С Ιί '' Srz II Λ О О shit

To a solution of alcohol 4b (11.30 g, 50 mmol) and diisopropylethylamine (21 ml, 0.12 mol) in DMF (50 ml) is added dropwise chlorofluoroacetic anhydride (11 ml, 60 mmol) in a stream of nitrogen with an external cooling bath, to maintain the temperature at 20-30 ° C. After 5 min, potassium fluoride (3.5 g, 60 mmol) and copper iodide (9.5 g, 50 mmol) are added. The mixture is heated at 90 ° C for 1 h, poured onto 100 g of ice, extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml) and concentrated. The residue is transferred to a funnel containing ~ 250 g of silica gel, and eluted with 15% ethyl acetate in hexane. Concentration of the eluent gives 10.3 g (74%) 3b as a white solid:

IR (thin film) 1600 and 1352 cm -one ;

one H NMR (COCl3, 300 MHz) δ 7.88 (2H), 7.40 (2H), 6.48 (1H), 3.04 (3H), 2.94 (2H) and 1.94 (3H) ;

13 With NMR (COC13, 75.5 MHz) δ 142.63; 138.66; 131.39; 130.52; 129.73; 127.80; 127.33; 124.12; 44.35 (k); 43.97; 43.59 and 18.50.

Stage 5. (2E) 2-Methyl-3- (4-methylthiophenyl) propanol (compound 4a).

To a solution of ester 6a (11.8 g, 50 mmol) in dichloromethane (200 ml) is added undiluted ΌΙΒΆΕ-H (22.3 ml, 0.125 mol) dropwise at -78 ° C under a stream of nitrogen. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for an additional 1 hour and carefully quenched with methanol (25 ml). After the mixture is heated to -40 ° C, a saturated solution of KN is slowly added. four C1 (200 ml). The mixture is kept at ambient temperature for 1 hour and the two layers (with some solid aluminum) are separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 100 ml). The combined organic solutions are dried over 4 Angstrom molecular sieves, filtered and concentrated to give 9.7 g (100%) 4a as a white solid: mp. 76-77 ° C;

IR (thin film) 3500 and 1495 cm -one ;

one H NMR (SOS1 3 , 300 MHz) δ 7.20 (4H), 6.46 (1H), 4.17 (2H), 2.49 (3H), 1.94 (1H) and 1.89 (3H);

13 With NMR (SOS1 3 75.5 MHz) δ 137.52; 136.40; 134.50; 129.37; 126.38; 124.43; 69.00; 15.90 and 15.42.

Stage 6. (E) 1- (4-Methylthiophenyl) -2methyl-4,4,4-trifluorobutene (compound 3a).

Chlorodifluoroacetic anhydride (10.8 ml, 58.7 mmol) is added dropwise to a solution of alcohol 4a (9.5 g, 48.9 mmol) and diisopropylethylamine (20.5 ml, 0.12 mol) in DMF (100 ml) in a stream of nitrogen with an external cooling bath to maintain the temperature at 0-10 ° C. After warming to room temperature, potassium fluoride (3.5 g, 60 mmol) and copper iodide (9.5 g, 50 mmol) are added. The mixture is heated at 90 ° C for 1 h, cooled to room temperature, quenched with ice (100 g) and filtered through a strip of solcafloc. The precipitate is washed with ethyl acetate (3x100 ml). The filtrate and washings are combined and the two layers are separated. The organic layer is washed with a saturated solution of IN four C1 (2x50 ml) and concentrated. The residue is taken up in ˜50 g of silica gel and the product is eluted with hexane. Concentration of the eluent gives 7.3 g (61%) 3a as a light yellow oil:

IR (undiluted) 1600 cm -one ;

one H NMR (SBS1 3 , 300 MHz) δ 7.24 (4H), 6.43 (1H), 2.93 (2H), 2.51 (3H) and 1.99 (3H);

13 With NMR (SOS1 3 , 300 MHz) δ 137,17; 133.90; 131.67; 129.43; 127.59; 126.24; 44.64, 44.30 (c), 18.45, and 15.73.

Stage 7. The diol compound 9b.

(ΌΗ0Ό) 2 ΡΗΛΕ (1.44 g, 1.76 mmol) and potassium osmate dihydrate (129 mg, 0.35 mmol) are dissolved in a mixture of water (175 ml) and tert-butyl alcohol (175 ml) in a stream of nitrogen. After stirring the mixture at ambient temperature, potassium carbonate (14.5 g, 105 mmol) and potassium ferricyanide (III) (34.6 g, 105 mmol) are added for 1 hour. The temperature of the mixture is adjusted to 18-20 ° C and 3a (8.62 g, 35 mmol) is added. After 15 h, quench the reaction with sodium sulfite (15 g) in water (100 ml) and extract with ethyl acetate (200 ml). The ethyl acetate solution is washed with brine (100 ml) and concentrated. The residue is dissolved in methanol (35 ml). Sulfuric acid (1M, 0.24 ml) and potassium tungstate dihydrate (173 mg, 0.52 mmol) are added, followed by the slow addition of hydrogen peroxide (30% in water, 7.3 ml), maintaining the temperature at 45-50 ° C . After 3 hours, the mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined extracts are washed with water (100 ml) and concentrated to dryness to give 10.5 g of crude diol 9b as a light yellow solid. An 8EC analysis at this point indicates that the compound is 82% ee. The crude product is dissolved in hot 1Rac (90 ml) and then cooled to 23 ° C. The crystals (1.5 g, 12% ee, 14.3% extraction) are collected by filtration. The filtrate is diluted with hexane (final ratio of 1Rac / hexane: 4/5) and the crystals are collected by filtration to obtain 7.6 g of pure 9b (> 98% ee, 72.4% recovery) as a white solid: mp. 140.5-142.5 ° C;

IR (thin film) 3480 and 1380 cm -one ;

one H NMR (SOS1 3 and CO four OO 300 MHz) δ 7.73 (2H), 7.49 (2H), 4.44 (1H), 3.86 (2H), 2.95 (3H), 2.30 (2H) and 1.06 (3H);

13 With NMR (SOS1 3 75.5 MHz) δ 146.90; 139.25; 129.00; 128.12; 126.57; 124.43; 78.06; 71.97; 44.14; 40.70 (q) and 22.35.

Stage 7 (option). The diol compound 9b is from compound 3b.

(INOI ^ RNAE (0.82 g, 1 mmol) and potassium osmate dihydrate (73.7 mg, 0.20 mmol) are dissolved in a mixture of water (100 ml) and tert-butyl alcohol (100 ml) in a stream of nitrogen. After stirring the mixture at ambient temperature for 1 h, add potassium carbonate (8.3 g, 60 mmol) and potassium ferricyanide (III) (19.8 g, 60 mmol). The temperature of the mixture is adjusted to 1820 ° C and 3b ( 5.74 g, 20 mmol.) After 7 hours, quench the reaction with sodium sulfite (15 g) in water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2 x 100 ml). The ethyl acetate solution is washed with brine (100 ml) and concentrated to dryness to get 7 , 0 g sy 9,4% (81.4%) as a light yellow solid. The product is purified as previously described, and it has exactly the same set of analytical properties as that obtained from 3a.

Stage 8. α-Hydroxyketone connection 1.

To a solution of oxalyl chloride (0.36 ml, 4.2 mmol) in THF (5 ml) add anhydrous dimethyl sulfoxide (0.60 ml, 8.4 mmol) at -78 ° C. After 20 minutes, a solution of 9b (0.62 g, 2.0 mmol) in THF (2.5 ml) is added over 20 minutes. After 2 h, the mixture is quenched with triethylamine (2.5 ml, 18 mmol) and allowed to warm to room temperature over 1 h. Water (10 ml) is added. The mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml) and concentrated. The residue is recrystallized from toluene (3 ml) to obtain 0.58 g of compound 1 as a white solid: mp. 101.5102.5 ° C;

IR (thin film) 3510 and 1690 cm -one ;

one H NMR (SES1 3 , 300 MHz) δ 8.17 (2H); 7.98 (2H); 3.04 (3H); 2.96 (1H); 2.72 (1H) and 1.67 (3H);

13 With NMR (SOS1 3 75.5 MHz) δ 201.81; 143.74; 138.95; 130.55; 127.44; 77.28; 44.29; 43.34; 43.20 (q) and 27.66.

Stage 9. Connection 12.

P 12

To a solution of compound 1 (0.23 g,

0.74 mmol) and 2 (0.17 g, 0.90 mmol) in methylene chloride (5 ml) CMC (0.49 g, 1.1 mmol) is added. After 1 h, isopropyl trifluoroacetate (0.13 ml, 0.89 mmol) and ΌΒϋ (0.14 ml, 0.88 mmol) are added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and quenched with water (10 ml). Two layers separate. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (5 ml). The combined organic solutions are washed with 2n. The NaOH (10 ml) and water (10 ml) were dried over 4 Angstrom molecular sieves, decanted, and concentrated to obtain 0.36 g of solid (91 A% pure). The solid is further purified by recrystallization from absolute ethanol (3 ml): mp. 140-141 ° C;

IR (thin film) 1775 and 1508 cm -one ;

one H NMR (SOS1 3 , 300 MHz) δ 8.02 (2H), 7.77 (2H), 7.09 (1H), 6.85 (1H), 6.71 (1H), 3.08 (3H),

3.01 (1H), 2.85 (1H) and 1.84 (3H);

13 With NMR (SISTS, 75.5 MHz) δ 163.83; 145.85; 143.61; 142.01; 133.48; 129.08; 128.23; 122.63; 117.93; 117.90; 117.67; 112.72; 112.76; 112.66; 112.63; 112.58; 107.45; 107.17; 81.45; 44.32; 41.50 (c) and 26.67.

Claims (20)

1. Способ получения соединений формулы или их фармацевтических солей, где К1 выбран из группы, состоящей из БСН3, -Б(ОДСН3 и -δ(Ο)2ΝΗ2;1. The method of obtaining compounds of the formula or their pharmaceutical salts, where K 1 is selected from the group consisting of BSN 3 , -B (ODSN3 and -δ (Ο) 2ΝΗ2; К2 выбран из группы, состоящей из ОК, моно- или дизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из группы, состоящей из метила, хлора и Е;K 2 is selected from the group consisting of OK, mono- or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chloro and E; К обозначает незамещенный или моноили дизамещенный фенил или пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из метила, хлора и Е;K is unsubstituted or mono or disubstituted phenyl or pyridyl, where the substituents are selected from the group consisting of methyl, chloro and E; К3 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, иK 3 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups from E, C1 or Br, and К4 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, при условии, что К3 и К4 не являются одинаковыми, включающий стадии (а) взаимодействия соединения формулы 3 где К1, К3 и К4 описаны выше, с первым лигандом, буфером основного характера, окислителем и, необязательно, с соокислителем, с получением соединения формулы 9 (Ь) окисления соединения формулы 9 окислителем, необязательно в присутствии первого основания, с получением соединения формулы 1 где К1, К3 и К4 описаны выше, и (с) взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 2 где К2 описаны выше, и с активирующим агентом, необязательно с дегидратирующим агентом, подходящим катализатором и вторым основанием, с получением соединения формулы I.K 4 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups of E, C1 or Bg, provided that K 3 and K 4 are not the same, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 3 where K 1 , K 3 and K 4 are described above, with a first ligand, a basic buffer, an oxidizing agent, and optionally a co-oxidizing agent, to obtain a compound of formula 9 (b) by oxidizing a compound of formula 9 with an oxidizing agent, optionally in the presence of a first base, to obtain a compound of formula 1 where K 1, K 3 and K 4 are described above, and (c) reacting a compound of formula 1 with cos Inonii formula 2 where R 2 described above, with an activating agent, optionally with a dehydrating agent, a suitable catalyst and a second base to give the compound of formula I. 2. Способ по п.1, где первый лиганд относится к группе, состоящей из (ΌΗρΌ)2ΡΗΑΕ, (ΌΗΡΌ)2-ΌΡ-ΡΗΑΕ, (ΌΗΡΌ)2ΡΥΚ, (ΌΗΡΌ)ΡΗΝ, (ΌΗΡΌ)2ΑΡΝ, (ΌΗΡΌ^ΌΡΡ и (ΌΗΡΌ)СЬБ, буфер основного характера относится к группе, состоящей из карбоната калия или натрия, окислителем является осмат калия и соокислитель относится к группе, состоящей из феррицианида калия и иода.2. The method according to claim 1, where the first ligand refers to the group consisting of (ΌΗρΌ) 2 ΡΗΑΕ, (ΌΗΡΌ) 2 -ΌΡ-ΡΗΑΕ, (ΌΗΡΌ) 2 ΡΥΚ, (ΌΗΡΌ) ΡΗΝ, (ΌΗΡΌ) 2ΑΡΝ, (ΌΗΡΌ ^ ΌΡΡ and (ΌΗΡΌ) СБ, the basic buffer refers to the group consisting of potassium or sodium carbonate, the oxidizing agent is potassium osmate and the co-oxidizing agent refers to the group consisting of potassium ferricyanide and iodine. 3. Способ по п.2, где первым лигандом является (ΌΗρΌ)2-ΡΗΑΕ.3. The method according to claim 2, where the first ligand is (ΌΗρΌ) 2 -ΡΗΑΕ. 4. Способ по п.1, где первое основание относится к группе, состоящей из триэтиламина, трет-бутиламина и изопропиламина, окислителем является комплекс первого реагента, относящегося к группе, состоящей из диметилсульфоксида, хлорхромата пиридиния, бихромата пиридиния, фторхромата пиридиния и фторхромата пиридиния, и второго реагента, относящегося к группе, состоящей из оксалилхлорида, хлора и ацетилхлорида.4. The method according to claim 1, where the first base relates to the group consisting of triethylamine, tert-butylamine and isopropylamine, the oxidizing agent is a complex of the first reagent belonging to the group consisting of dimethyl sulfoxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, pyridinium fluorochromate and pyridinium fluorochromate pyridinium and a second reagent belonging to the group consisting of oxalyl chloride, chlorine and acetyl chloride. 5. Способ по п.4, где первым основанием является триэтиламин и окислителем является диметилсульфоксид/оксалилхлорид.5. The method according to claim 4, where the first base is triethylamine and the oxidizing agent is dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride. 6. Способ по п.1, где молярное отношение соединения формулы 9 к первому реагенту равно 1:4,0 или более и молярное отношение соединения формулы 9 ко второму реагенту равно 1:2,0 или более.6. The method according to claim 1, where the molar ratio of the compound of formula 9 to the first reagent is 1: 4.0 or more and the molar ratio of the compound of formula 9 to the second reagent is 1: 2.0 or more. 7. Способ по п.1, где ацилирующий агент принадлежит к группе, состоящей из мето-птолуолсульфоната 1 -циклогексил-3 -(2-морфолиноэтил)карбодиимида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, дегидратирующим агентом является изопропилтрифторацетат, катализатор принадлежит к группе, состоящей из 4-диметиламинопиридина и пиридина, и второе основание относится к группе, состоящей из 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒϋ), 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, триэтиламина, трет-бутиламина и изопропиламина.7. The method according to claim 1, where the acylating agent belongs to the group consisting of 1-cyclohexyl-3 - (2-morpholinoethyl) carbodiimide metho-ptoluene sulfonate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, the dehydrating agent is isopropyl trifluoroacetate, the catalyst belongs to the group consisting of 4-dimethylaminopyridine and pyridine, and the second base belongs to the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0.0 ] undec-7-ena (ΌΒϋ), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ena, triethylamine, PET-butylamine and isopropylamine. 8. Способ по п.1, где молярное отношение соединения формулы 1 к соединению формулы8. The method according to claim 1, where the molar ratio of the compounds of formula 1 to the compounds of the formula 2 равно 1:1 или более.2 is 1: 1 or more. 9. Способ получения соединения формулы условии, что К3 и К4 не являются одинаковыми, включающий (а) взаимодействие соединения формулы 4 со стерически затрудненным основанием и ангидридом или галогенангидридом с получением соединения формулы 8 (Ь) взаимодействие без очистки соединения формулы 8 с фторидной солью и галогенидом металла, чтобы получить соединение формулы 3.9. A method for producing a compound of the formula provided that K 3 and K 4 are not the same, comprising (a) reacting a compound of formula 4 with a sterically hindered base and an anhydride or halide to produce a compound of formula 8 (b) reacting without purification of a compound of formula 8 with fluoride salt and metal halide to obtain a compound of formula 3. 10. Способ по п.9, где стерически затрудненное основание относится к группе, состоящей из диизопропилэтиламина, С1-10алкилпиперидина и С1-10алкилпиридина, и ангидрид или галоген-ангидрид принадлежит к группе, состоящей из хлордифторуксусного ангидрида, уксусного ангидрида, хлорангидрида и бромангидрида.10. The method of claim 9, wherein the sterically hindered base belongs to the group consisting of diisopropylethylamine, C 1-10 and C 1-10 alkylpiperidinyl alkylpyridine, and an anhydride or a halogen-anhydride belongs to a group consisting of chlorodifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, acid chloride and bromohydride. 11. Способ по п.10, где стерически затрудненным основанием является диизопропилэтиламин и гидридом является хлордифторуксусный ангидрид.11. The method of claim 10, wherein the sterically hindered base is diisopropylethylamine and the hydride is chlorodifluoroacetic anhydride. 12. Способ по п.10, где фторидная соль принадлежит к группе, состоящей из фторида натрия, калия или лития, и галогенидом металла является иодид меди.12. The method of claim 10, where the fluoride salt belongs to the group consisting of sodium, potassium or lithium fluoride, and the metal halide is copper iodide. 13. Способ по п.9, где молярное отношение соединения формулы 8 к галогениду металла обычно составляет 1:1 до 1:1,5.13. The method according to claim 9, where the molar ratio of the compounds of formula 8 to the metal halide is usually 1: 1 to 1: 1.5. 14. Способ получения соединения формулы 3 з14. The method of obtaining the compounds of formula 3 h где К1 выбран из группы, состоящей из -8(О)2СНз и -8СНз;where K 1 is selected from the group consisting of -8 (O) 2CH and -8CH; К3 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, иK 3 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups from P, C1 or Br, and К4 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, при условии, что К3 и К4 не являются одинаковыми, включающий (а) взаимодействие соединения формулы 4 зK 4 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups of P, C1 or Bg, provided that K 3 and K 4 are not the same, comprising (a) reacting a compound of formula 4 h где К1 выбран из группы, состоящей из -8СНз иwhere R 1 is selected from the group consisting of H -8SN -8(О)2СНз;-8 (O) 2CH; К3 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, иK 3 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups from P, C1 or Br, and К4 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Р, С1 или Вг, при с имидазолом и галогенидом в присутствии трифенилфосфина, чтобы получить соединение формулы 7, оK 4 is H, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 groups from P, C1 or Bg, with imidazole and a halide in the presence of triphenylphosphine to obtain a compound of formula 7, o (Ь) взаимодействие соединения формулы 7 с алкилкупратом, чтобы получить соединение формулы 3.(B) reacting a compound of formula 7 with an alkyl cuprate to obtain a compound of formula 3. 15. Способ по п.14, где галогенидом является иод и алкилкупратом является трифторме-15. The method of claim 14, wherein the halide is iodine and the alkyl cuprate is trifluoromethane. 6а (Ь) взаимодействие соединения формулы 6а в С1-6алканольном растворителе в кислотных условиях с подходящим катализатором и окислителем с получением соединения формулы 6Ь тилкупрат.6a (b) reacting a compound of formula 6a in a C 1-6 alkanol solvent under acidic conditions with a suitable catalyst and an oxidizing agent to give a compound of formula 6b tilcuprate. 16. Способ получения соединения формулы 4 где К1 выбран из группы, состоящей 8СН3 и -8(О)2СНз и -8(Θ)2ΝΗ2; и16. The method of obtaining the compounds of formula 4 where K 1 is selected from the group consisting of 8CH 3 and -8 (O) 2CH and -8 (Θ) 2ΝΗ2; and К3 обозначает Н, С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами из Е, С1 или Вг, включающий (а) взаимодействие соединения формулы 5 где К а обозначает ΝΗ28Ο2, -8(О)2СНз и СН38, с триэтил-2-фосфонопропионатомK 3 is H, C 1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 groups of E, C1 or Bg, comprising (a) reacting a compound of formula 5 where K a is ΝΗ 28Ο2, -8 (O) 2CH and CH38, with triethyl- 2-phosphonopropionate О Ме-у^ОЕ1Oh Me- u ^ OE1 Р(О)(ОЕ1)2 кислотой Льюиса, аминным основанием, с получением соединения формулы 6аP (O) (OE1) 2 Lewis acid, amine base, to obtain the compounds of formula 6A 6Ь (с) взаимодействие соединения 6Ь с подходящим восстановителем, чтобы получить соединение формулы 4.6b (c) reacting compound 6b with a suitable reducing agent to obtain a compound of formula 4. 17. Способ по п.16, где аминное основание относится к группе, состоящей из триэтиламина, трет-бутиламина и изопропиламина, и кислотой Льюиса является галогенид магния, где галогенидом является бром, хлор или иод.17. The method according to clause 16, where the amine base refers to the group consisting of triethylamine, tert-butylamine and isopropylamine, and the Lewis acid is magnesium halide, where the halide is bromine, chlorine or iodine. 18. Способ по п.16, где С1-6алканол принадлежит к группе, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и пентанола, катализатором является вольфрамат натрия, кислотой является серная кислота, хлористоводородная кислота или фумаровая кислота и окислителем является пероксид водорода или трет-бутилпероксид.18. The method according to clause 16, where C1 -6 alkanol belongs to the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol and pentanol, the catalyst is sodium tungstate, the acid is sulfuric acid, hydrochloric acid or fumaric acid and the oxidizing agent is hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide. 19. Способ по п.16, где восстановитель гидрид диизобутилалюминия, лития алюмогидрид или диизопропилалюминий.19. The method according to clause 16, where the reducing agent is diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride or diisopropylaluminum. 20. Способ по п.16, где восстановителем является гидрид диизобутилалюминия.20. The method according to clause 16, where the reducing agent is diisobutylaluminum hydride.
EA200000350A 1997-09-24 1998-09-21 Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 EA002690B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6069497P 1997-09-24 1997-09-24
GBGB9815805.8A GB9815805D0 (en) 1998-07-21 1998-07-21 Chemical process
PCT/US1998/019642 WO1999015513A1 (en) 1997-09-24 1998-09-21 Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000350A1 EA200000350A1 (en) 2000-10-30
EA002690B1 true EA002690B1 (en) 2002-08-29

Family

ID=26314074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000350A EA002690B1 (en) 1997-09-24 1998-09-21 Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1017687A4 (en)
JP (1) JP3516658B2 (en)
CN (1) CN1271352A (en)
AU (1) AU2247599A (en)
EA (1) EA002690B1 (en)
SK (1) SK4202000A3 (en)
WO (1) WO1999015513A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2401697A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
AU7090201A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Lauras As Method

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
UA57002C2 (en) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5n)-furanon derivative, a pharmaceutical composition and a method for treatment
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3516658B2 (en) 2004-04-05
EA200000350A1 (en) 2000-10-30
JP2001517661A (en) 2001-10-09
AU2247599A (en) 1999-04-12
EP1017687A4 (en) 2001-10-31
SK4202000A3 (en) 2000-10-09
WO1999015513A1 (en) 1999-04-01
EP1017687A1 (en) 2000-07-12
CN1271352A (en) 2000-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6140515A (en) Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of COX-2
EA002690B1 (en) Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2
JP2001233870A (en) 3-(1-hydroxypentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, method for producing the same and use thereof
US5618959A (en) Process for preparing prostaglandin E1, E2 and analogs thereof using furylcopper reagents
JPH047346B2 (en)
US4107181A (en) Useful prostaglandin intermediates
JPS62201842A (en) Manufacture of 3-hydroxycyclopent-4-ene-1-ones
CZ20001087A3 (en) Process for preparing furan-2-one derivatives
US4866197A (en) Production of N-((2-alkoxy-6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl)carbonyl)-N-methylglycine esters
US4052434A (en) Prostaglandin intermediates
Ogu et al. A novel reaction of allylic alcohols with hexafluoropropene-diethylamine adduct (PPDA) to form 2-fluoro-2-trifluoromethyl-4-alkenamide
US4914243A (en) Production of 2-alkoxy or aryl(lower)alkoxy-6-methoxy-1-naphthalenecarboxaldehyde
US4058567A (en) Cyclopentene sulfoxides
JPH0452272B2 (en)
KR100503267B1 (en) Method for the preparation of 2-acetyloxy-4-trifluoromethyl benzoic acid
JP3312414B2 (en) Process for producing dienoic halides
KR100195888B1 (en) Process for producing d,l-3-methyl-cyclopentadecan-1-one
JP3256259B2 (en) Method for producing sulfone derivative
SU1754704A1 (en) Method of 2,4,6-trimethylisophthalic aldehyde synthesis
JP2023548916A (en) Method for producing biliverdin or its derivatives
SU1299504A3 (en) Method for producing derivatives of 3-chlorine-1-formyl-4-phenylpyrroles
US4169199A (en) Precursors for prostaglandin analogue and process for preparing the same
JPH0588230B2 (en)
JP2006151841A (en) Method for preparing cis-jasmone and its intermediate
JPS5822020B2 (en) Cyclopentanone carbon ester

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU