EA000405B1 - Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis - Google Patents
Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- EA000405B1 EA000405B1 EA199800028A EA199800028A EA000405B1 EA 000405 B1 EA000405 B1 EA 000405B1 EA 199800028 A EA199800028 A EA 199800028A EA 199800028 A EA199800028 A EA 199800028A EA 000405 B1 EA000405 B1 EA 000405B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- hydrogen
- aryl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 16
- HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylsulfinylethene Chemical class C=CS(=O)C=C HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 benzylic anion Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical group CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 20
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 14
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 2
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 2
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N [(Z)-2-[(Z)-2-phenylethenyl]sulfinylethenyl]benzene Chemical class O=S(\C=C/c1ccccc1)/C=C\c1ccccc1 HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C)C=C1 DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfinylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)C(C)(C)C)C=C1 CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N raloxifene core Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2S1 MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новым винилсульфоксидам, в частности диарилвинилсульфоксидам, и к новому способу их синтеза. Эти соединения используются для синтеза бензо [b] тиофенов.
Бензо [Ь]тиофены получают различными способами синтеза.
Одним из наиболее широко используемых способов является окислительная циклизация омеркаптокоричных кислот. Этот способ ограничивается получением бензо [Ь]тиофен-2-карбоксилатов. 2-Фенилбензо[Ь]тиофены получают катализируемой кислотой циклизацией диалкилацеталей 2-фенилтиоацетальдегидов. Незамещенные бензо[Ь]тиофены получают каталитической конденсацией стирола и серы. 3Замещенные бензо[Ь]тиофены получают катализируемой кислотой циклизацией арилтиометилкетонов, но этот способ ограничивается получением 3алкилбензо[Ь]тиофенов, см. Campaigne, Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications в Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry (издания Katritzky and Rees), том IV, часть III, 863-934 (1984). 3-Хлор2-фенилбензо[Ь] тиофен получают взаимодействием дифенилацетилена с дихлоридом серы. Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). Бензо [Ь] тиофены получают также пиролизом стирилсульфоксидов. Однако низкие выходы и очень высокие температуры делают этот способ непригодным для промышленного синтеза. См. Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-7П5>лу97ние 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофенов описано в патентах США № 4133814 и № 4380635. Одним из способов, описанных в этих патентах, является катализируемая кислотой внутримолекулярная циклизация с перегруппировкой а-(3-метоксифенилтио)-4-метоксиацетофенона. Реакция этого исходного соединения в неразбавленной полифосфорной кислоте при температуре от примерно 85°С до примерно 90°С дает смесь (приблизительно 3:1) двух региоизомерных продуктов: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена и 4-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь] тиофена. Эти изомерные бензо[Ь]тиофены соосаждаются из реакционной смеси, в результате чего получают смесь, содержащую оба соединения. Для получения отдельного региоизомера необходимо разделить региоизомеры, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Поэтому в настоящее время существует потребность в эффективном региоспецифическом синтезе 2-арилбензо[Ь]тиофенов из легкодоступных исходных материалов. Соединения по настоящему изобретению полезны для эффективного и региоспецифического синтеза 2-арилбензо[Ь] тиофенов из легкодоступных исходных материалов.
Настоящее изобретение относится к новым винилсульфоксидам, в частности диарилвинилсульфоксидам и новому способу их синтеза. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы:
о
II
II где R1 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино;
R2 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил (С1-С10 алкильную) группу. Таким образом, настоящее изобретение включает индивидуальные Е- и Z -изомеры или их смеси соединений формулы II. Указанные Е- и Z региоизомеры имеют следующие структуры:
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы
где R1 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино;
R2 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил(С1-С10 алкильную) группу, имеющую третичный углеродный атом, соседний с атомом серы;
включающий стадии:
1) окисление бензилсульфида формулы
где R2 и R3 принимают значения, определенные выше;
окислителем с получением бензилсульфоксида формулы
где R2 и R3 - такие, как определенные выше;
2) взаимодействие указанного бензилсульфоксида с сильным основанием с образованием бензильного аниона;
3) конденсацию указанного бензильного аниона с бензальдегидом формулы
где R1 - такой, как определенный выше;
4) взаимодействие продукта конденсации со стадии 3 с хлорангидридом кислоты с получением сложного эфира формулы
где R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше; и
R4 представляет CO(C1-C6) алкил), СО(арил), СО(арилалкил), SO2 (C1-C6) алкил), SO2 (арил), SO2 (арилалкил), СО2 (C1-C6 алкил), СО2 (арил), СО2 (арилалкил) или CON(C1-C6 алкил)2; и
5) обработка указанного сложного эфира вторым сильным основанием.
Е- и Z -региоизомеры соединений формулы II имеют следующие структуры:
Следующим объектом настоящего изобретения является способ региоселективного синтеза Z -изомера соединений формулы II. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
где R1 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино;
R2 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил (С1-С10 алкильную) группу, имеющую третичный углеродный атом, соседний с атомом серы;
включающий стадии:
1) взаимодействие бензилсульфида формулы
где R2 и R3 принимают значения, определенные выше;
с сильным основанием с образованием бензильного аниона;
2) конденсацию указанного бензильного аниона с бензальдегидом формулы
где R1 принимает значения, определенные выше;
3) взаимодействие продукта конденсации со стадии 2 с хлорангидридом кислоты с получением сложного эфира формулы
где R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше; и
R4 представляет CO(C1-C6 алкил) ,
СО(арил), СO(арилалкил) , SO2(C1-C6 алкил), SO2 (арил) , SO2 (арилалкил) , CO2(C1-C6 алкил), СО2(арил), СО2 (арилалкил) или CON(C1-C6 алкил)2;
4) обработка указанного сложного эфира вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы
где R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше; и
5) окисление указанного стирилсульфида окисляющим агентом.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ синтеза соединения фор-
или гидроксил;
R9 представляет водород, галоген, амино или гидроксил;
R5 и Иб независимо представляют С1-С4 алкил или R5 и R вместе со смежным атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино; и
НХ представляет НС1 или НВг;
включающий стадии:
а) циклизация в присутствии кислотного катализатора соединения формулы о
II
II где Ri представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино;
R2 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил (С1-С10 алкильную) группу, с получением бензотиофена формулы
где R1 и R2 принимают значения, определенные выше;
b) ацилирование указанного бензотиофена ацилирующим агентом формулы
где
R5, R6 и НХ принимают значения, определенные ранее; и
R7 представляет хлор, бром или гидроксил; в присутствии ВХ'3, где X' представляет хлор или бром;
c) когда R1 и/или R2 представляют(ет) С1С4 алкокси или арилалкокси, деалкилирование одной или нескольких фенольных групп продукта ацилирования со стадии (b) взаимодействием с дополнительным ВХ'3, где X' принимает значения, определенные выше; и
d) выделение соединения формулы XII.
Термин С1-С6 алкил представляет прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до шести углеродных атомов. Типичные C1-C6 алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил и тому подобное. Термин С1-С4 алкил включает прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до четырех углеродных атомов, и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и третбутил.
Термин С1-С4 алкокси представляет группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и тому подобные группы. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин арил представляет группы, такие как фенил и замещенный фенил. Термин замещенный фенил представляет фенильную группу, замещенную одним или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, трихлорметила и трифторметила. Примеры замещенной фенильной группы включают 4-хлорфенил, 2,6дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил,
3.4- дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4дигидроксифенил, 3-нитрофенил, 4нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-пропилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6диметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2,4,6трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлор-5трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил) фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,5диметоксифенил, 4-гидрокси-3-метилфенил,
3.5- диметил-4-гидроксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4-метокси-2-нитрофенил и тому подобное.
Термин арилалкил представляет С1-С4 алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами. Представители этой группы включают бензил, онитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил (такой как п-хлорбензил, п-бромбензил, пиодбензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-метил-2фенилпропил, (2,6-дихлорфенил)метил, бис(2,6дихлорфенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (2,4-динитрофенил)метил, дифенилметил, трифенилметил, (п-метоксифенил)дифенил метил, бис(п-метоксифенил)метил, бис(2-нитрофенил)метил и тому подобное.
Термин арилалкокси представляет C1-C4 алкоксигруппу, замещенную одной или несколькими арильными группами. Представители этой группы включают бензилокси, онитробензилокси, п-нитробензилокси, пгалогенбензилокси (такой, как п-хлорбензилокси, п-бромбензилокси, п-иодбензилокси), 1 -фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, 2-метил-2-фенилпропокси, (2,6-дихлорфенил)метокси, бис(2,6-дихлорфенил)метокси, (4-гидроксифенил)метокси, (2,4динитрофенил)метокси, дифенилметокси, трифенилметокси, (п-метоксифенил)дифенилметокси, бис(п-метоксифенил)метокси, бис (2нитрофенил) метокси и тому подобное.
Термин термически или кислотонеустойчивая С2-С10 алкильная, С4-С10 алкенильная или арил(С1-С10 алкильная) группа представляет группу, которая легко удаляется из сульфоксидной (SO) группы при нагревании или при обработке кислотным катализатором. Термиче7 ски или кислотонеустойчивые С2-С10 алкильные группы представляют собой прямые или разветвленные алкильные цепи, имеющие от двух до десяти углеродных атомов и, по крайней мере, один бета-водородный атом. Типичные термически или кислотонеустойчивые С2-С10 алкильные группы включают этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, 1,1-диметилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1-метилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,4диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-пентил, 1метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, н-гексил и тому подобное. Термически или кислотонеустойчивые С4-С10 алкенильные группы представляют собой прямые или разветвленные алкенильные цепи, имеющие от четырех до десяти углеродных атомов, по крайней мере, одно место ненасыщенности и либо бета-водородный, либо дельта-водородный атом. Типичные термически или кислотонеустойчивые С4-С10 алкенильные группы включают 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-метил-2пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 2гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и тому подобное. Термин термически или кислотонеустойчивый арил(СгС10 алкил) представляет термически или кислотонеустойчивые С2С10 алкильные группы, дополнительно содержащие одну или несколько арильных групп и арилзамещенные метильные группы. Типичные арил(СгС10 алкильные) группы включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, пметоксибензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил, 3фенилпропил и тому подобное. Термин термически или кислотонеустойчивая С2-С10 алкильная, С4-С10 алкенильная или арил(С1-С10 алкильная) группа, имеющая третичный углеродный атом, соседний с атомом серы включает (но не ограничивается ими) такие группы, как трет-бутил, 1 ,1 -диметилпропил, 1 ,1 диметилбутил, 1 -этил-1 -метилпропил, 1 ,1 диметилпентил, 1 -этил-1 -метилбутил, 1 ,1 диэтилпропил, 1 ,1 -диметилгексил, трифенилметил и тому подобное.
Термин хлорангидрид кислоты включает хлорангидриды карбоновой кислоты, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как N, Nдиметиламинокарбонилхлорид. Предпочтительно хлорангидрид кислоты является сульфонилхлоридом. Более предпочтительно хлорангидрид кислоты является метансульфонилхлоридом.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены многими способами. Один способ получения соединений формулы II показан на схеме 1 .
В общем, соединение формулы IX превращают в стирилсульфид взаимодействием с меркаптаном формулы IISIR в присутствии кислоты Льюиса. Затем соединение формулы III окисляют до стирилсульфоксида - соединения формулы II.
Более конкретно, соединение формулы IX, где R1 и R2 определены выше, обрабатывают кислотой Льюиса, такой как хлорид титана (IV). Эту реакцию осуществляют в безводном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, при температуре от примерно 0°С до примерно 35°С. Через промежуток времени от примерно пятнадцати минут до примерно одного часа реакционную смесь обрабатывают аминооснованием и меркаптаном формулы HSR3, где R3 определен выше. Предпочтительно меркаптан и аминооснование добавляют в виде раствора в растворителе для реакции. Типичным аминооснованием является триэтиламин. После добавления меркаптана и аминооснования реакционную смесь обычно нагревают до температуры в пределах от примерно 35°С до примерно 65°С, предпочтительно до примерно 50°С. Продукты этой реакции могут быть очищены с использованием методов, известных в области химии, например кристаллизацией или хроматографией.
Далее соединение формулы III, где R1, R2 и R3 определены выше, окисляют с получением соединений формулы II. Подходящими окислителями для этой реакции являются перкислоты, такие, как перуксусная кислота и мхлорпероксибензойная кислота, и пероксид водорода. Эту реакцию окисления обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода. Когда в качестве окислителя используют перкислоту, реакцию обычно осуществляют при температуре от примерно -30°С до примерно 15°С, предпочтительно при примерно -20°С. Продукты реакции можно легко очистить перекристаллизацией. Когда R3 представляет трет-бутил, кристаллический продукт этой последовательности реакций представляет собой Е-региоизомер формулы II.
Когда R3 имеет третичный атом углерода, соседний с атомом серы, Z-региоизомер соединений формулы II может быть избирательно получен способом, показанным на схеме 2.
Схема 2
В общем, бензиловый спирт формулы V подвергают взаимодействию с меркаптаном формулы R3S4 с получением бензилсульфида, формулы VI. Этот бензилсульфид реагирует с сильным основанием, с образованием бензильного аниона, который конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты и полученный промежуточный сложный эфир обрабатывают вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы IIIZ. Затем этот стирилсульфид окисляют окисляющим агентом с получением соединения формулы IIZ.
Первой стадией синтеза Z-стирилсульфоксидов является превращение бензилового спирта в бензилсульфид формулы VI. Взаимодействие соединения формулы V, где R2 определен выше, с меркаптаном формулы R3SH, где R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил(С1-С10 алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, в присутствии кислоты Льюиса дает бензилсульфид формулы VI. Подходящими кислотами Льюиса для этого превращения являются бромид цинка, хлорид цинка, иодид цинка, хлорид железа (III), хлорид титана (IV), трихлорид алюминия и трибромид алюминия, предпочтительно иодид цинка. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком, как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Когда реакцию проводят при комнатной температуре, она заканчивается спустя примерно 18 ч.
Бензилсульфид реагирует с сильным основанием с получением бензильного аниона. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия и алкиллитий, такой как нбутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является нбутиллитий. Предпочтительным растворителем для этой реакции является сухой тетрагидрофуран. Когда в качестве сильного основания используют н-бутиллитий, реакцию проводят при температуре в пределах от примерно -35°С до примерно -15°С.
Бензильный анион конденсируют с бензальдегидом с получением промежуточного продукта конденсанции. Бензальдегид имеет общую формулу R1(C6H4)CHO, где R1 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино. Предпочтительно получают бензильный анион и продукт конденсации образуют in situ добавлением бензальдегида к холодному раствору бензильного аниона.
Продукт конденсации обрабатывают хлорангидридом кислоты с получением промежуточного сложного эфира. Типичные хлорангидриды включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие, как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонил-хлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как N,Nдиметиламинокарбонилхлорид; предпочтительно сульфонилхлорид. Предпочтительно метансульфонилхлорид вводят в реакционную смесь вскоре после образования продукта конденсации.
Указанный промежуточный сложный эфир подвергают взаимодействию со вторым сильным основанием, с получением стирилсульфида формулы IIIZ , где R1, R2 и R3 определены выше. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и третбутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет-бутоксид калия. Обычно эту реакцию проводят при температуре в пределах от примерно 15°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Стирилсульфид окисляют с получением соответствующего стирилсульфоксида. Подходящими окислителями для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительно окислителем является перуксусная кислота. Эту реакцию окисления обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1 ,211 дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно метиленхлорид. Окисление может быть проведено при температуре от примерно -40°С до примерно 0°С.
Альтернативно, когда R имеет третичный углерод, соседний с атомом серы, можно использовать промежуточный продукт бензилсульфид формулы VI с получением смеси Е- и Z-изомеров стирилсульфоксидов формулы II. Этот синтез показан на схеме 3.
Бензилсульфид, полученный так, как описано выше, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида. Бензилсульфоксид подвергают взаимодействию с сильным основанием и полученный анион конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты и полученный промежуточный сложный эфир подвергают взаимодействию с вторым сильным основанием, с получением стирилсульфоксида.
Бензилсульфид формулы VI, где R2 определен и R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную, С4-С10 алкенильную или арил(СгС10 алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида формулы X. Подходящими окислителями для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительно окислителем является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно при температуре от примерно -30°С до примерно 5°С.
Бензилсульфид формулы X, где R2 и R3 определены выше, подвергают взаимодействию с сильным основанием, с получением бензильного аниона. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и третбутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой, как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным основанием для этого превращения является н-бутиллитий. Эту реакцию депротонирования проводят в сухом органическом растворителе, таком, как сухой тетрагидрофуран или 1 ,2диметоксиэтан, при температуре около -25°С.
Бензильный анион конденсируют, без выделения, с бензальдегидом формулы пR1(C6H4)CHO, где R1 определен выше. Предпочтительно примерно один эквивалент бензальдегида добавляют в холодный раствор, полученный так, как описано в предшествующем абзаце. Полученная диастереометрическая смесь продуктов конденсации может быть выделена или, что является предпочтительным, использована на следующей стадии без выделения.
Продукт конденсации необязательно обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий, и подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты. Типичные хлорангидриды включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и птолуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как ХХ'-диметиламинокарбонилхлорид; предпочтительно сульфонилхлорид. Хлорангидрид добавляют в холодную реакционную смесь и затем полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Предпочтительно в реакционную смесь добавляют метансульфонилхлорид вскоре после образования продукта конденсации, что исключает необходимость введения дополнительного основания.
Полученный промежуточный сложный эфир подвергают взаимодействию со вторым сильным основанием, с получением Е-и Zстирилсульфоксидов формулы II, где R1, R2 и R3 определены выше. Типичные вторые сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным основанием для этого превращения является трет-бутоксид калия. Предпочтительно добавляют 20% избыток, 1 ,2 эквивалента, второго основания. Обычно реакцию проводят при температуре в пределах от примерно 15°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Промежуточные стирилсульфоксиды полезны для синтеза 2-арилбензо[Цтиофенов, как показано на схеме 4.
В общем, промежуточные стирилсульфоксиды нагревают и обрабатывают кислотными катализаторами с получением соединений формулы I. Подходящие кислотные катализаторы для этой реакции включают кислоты Льюиса или кислоты Брэнстеда. Примеры кислот Льюиса включают хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Примеры кислот Брэнстеда включают неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1-нафталинсульфоновая, 1-бутансульфоновая, этансульфоновая, 4-этилбензолсульфоновая, 1-гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и птолуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как Нафион (Nafion), Амберлист (Amberlyst ) или Амберлит (Amberlite ). Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота. Обычно раствор кислотного катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол или высококипящие галогенированные углеводородные растворители, такие как 1,1,2-трихлорэтан, нагревают до примерно 80140°С и обрабатывают раствором стирилсульфоксида в том же растворителе. Используют избыточное количество кислотного катализатора, предпочтительно два эквивалента кислоты. Для получения наилучших результатов конечная концентрация исходного соединения должна быть в пределах от примерно 0,01 М до примерно 0,2 М, предпочтительно 0,05 М. Кроме того, самые высокие выходы получают тогда, когда стирилсульфоксид медленно добавляют к нагретому раствору кислоты в течение от примерно 20 мин до примерно трех часов. Для получения наилучших результатов остаточную воду удаляют из реакционного раствора с помощью ловушки Дина-Старка или экстрактора Сокслета (Soxhiet) и продувают реакционную смесь очищенным азотом.
Соединения формулы I полезны в качестве промежуточных продуктов в синтезе ряда 3ароил-2-арилбензоВД тиофенов. В патентах США № 4133814 и 4418068, которые включены в данное описание в качестве ссылки, описаны эти 3-ароил-2-арилбензо[b]тиофены, а также способы их получения из соединений формулы I. Усовершенствованный синтез ряда 3-ароил-2арилбензоВДтиофенов из соединений формулы I, где Ri и R2 представляет водород, С1-С4 алкокси или арилалкокси, показан на схеме 5.
Схема 5
Бензотиофен формулы I , где R1 и R2 представляют водород, С1-С4 алкокси или арилалкокси, ацилируют соединением формулы XI, где R7 представляет хлор или гидрокси, в присутствии трихлорида бора или трибромида бора, предпочтительным является трихлорид бора. Реакция может быть проведена в различных органических растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, 1 ,2-дихлорэтан, 1 ,2,3трихлорпропан, 1 ,1 ,2,2-тетрахлорэтан, 1 ,2дихлорбензол, хлорбензол и фторбензол. Предпочтительным растворителем для этого синтеза является 1 ,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при температуре от примерно -10°С до примерно 25°С, предпочтительно при 0°С. Предпочтительно проводить реакцию при концентрации бензотиофена формулы I от примерно 0,2 М до примерно 1 ,0 М. Реакция ацилирования обычно заканчивается через примерно два-восемь часов.
Когда R1 и/или R2 представляют С1-С4 алкокси- или арилалкоксигруппу, ацилированный бензотиофен превращают в соединение формулы XI, где R8 и/или R9 представляют гидрокси, без выделения продукта из реакционной смеси для ацилирования. Это превращение осуществляют добавлением дополнительного трихлорида бора или трибромида бора и нагреванием реакционной смеси. В реакционную смесь предпочтительно добавляют два-пять молярных эквивалентов тригалогенида бора, более предпочтительно три молярных эквивалента. Реакцию проводят при температуре от примерно 25°С до примерно 40°С, предпочтительно при 35°С. Реакция обычно заканчивается через примерно 448 ч.
Реакцию ацилирования или реакцию ацилирования/деалкилирования останавливают добавлением спирта или смеси спиртов. Подходящие спирты для остановки реакции включают метанол, этанол и изопропанол. Реакционную смесь для ацилирования/деалкилирования предпочтительно добавляют к смеси (95:5) этанола и метанола (этанол 3А). Этанол 3А может находиться при комнатной температуре или может быть нагрет до кипения, предпочтительно до температуры кипения. Когда реакцию останавливают указанным образом, соединение формулы XII легко кристаллизуется из полученной спиртовой смеси. Обычно используют 1,25-3,75 мл спирта на миллимоль исходного бензотиофена.
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения и не должны быть так истолкованы. Все примеры были выполнены в атмосфере сухого давлении азота при повышенном давлении. Все растворители и реагенты были использованы в таком виде, в каком были получены. Процентные содержания, как правило, вычисляли по массе (мас./мас.), за исключением растворителей для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), процентные отношения которых вычисляли по объему (об./об.). Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) и спектры 13Сядерного магнитного резонанса (13С ЯМР) получали на спектрометре AC-300 FTNMR при 300,135 МГц или спектрометре GE QE-300 при 300,15 МГц. Флэш-хроматографию на силикагеле проводили так, как описано в Still et al. с использованием Силикагеля 60 (230-400 меш, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Элементный анализ на углерод, водород и азот проводили на элементном анализаторе 440 фирмы Control Equipment Corporation. Элементный анализ на серу проводили на колориметрическом элементном анализаторе Brinkman. Температуру плавления определяли в открытых стеклянных капиллярах на устройстве MelTemp II для определения температуры плавления или автоматическом приборе Mettler FP62 и коррекцию не производили. Масс-спектры с полевой десорбцией (FDMS, ПДМС) получали на масс-спектрометре Varian Instruments VG 70SE или VG ZAB-3F. Масс-спектры высокого разрешения с бомбардировкой свободными атомами (FABMS, БСАМС) получали с использованием масс-спектрометра фирмы Varian Instruments VG ZAB-2SE.
Выход in situ 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ъ]тиофена определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) в сравнении с аутентичным образцом этого соединения, полученного известными способами синтеза. См. патент США № 4133814. Как правило, образцы реакционной смеси разбавляли ацетонитрилом и разбавленные пробы анализировали ВЭЖХ, используя колонку Zorbax RXC8 (4,6 х 25 см) с УФ-де-тектированием (280 нм). Для этого анализа использовали следующую линейно-градиентную систему растворителей:
Градиентная система растворителей
А: 0,01 М водный раствор фосфата натрия (рН 2,0);
В: ацетонитрил.
Количество (процентное содержание) 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ъ]тиофенгидрохлорида в кристаллическом материале (содержание) определяли следующим способом. Образец кристаллического твердого вещества (5 мг) загружали в колбу емкостью 1 00 мл и растворяли в смеси 70/30 (об/об) мМ калийфосфатного буфера (рН 2,0) и ацетонитрила. Аликвоту этого раствора (10 мкл) анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией, используя колонку Zorbax Rx-C8 (25 см х 4,6 мм внут. диаметр, размер частиц 5 мкм) и УФдетектирования (280 нм). Использовали следующую градиентную систему растворителей:
Градициентная система растворителей (содержание)
А: 75 мМ КР^ буфер (рН 2,0); В: ацетонитрил.
Процентное содержание 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[Ъ]тиофенгидрохлорида в образце вычисляли, используя площадь пика, наклон (m) и отсекаемый отрезок (b) калибровочной кривой, по следующему уравнению:
площадь пика -b объем образца (мл)
Содержание (%) =-хm масса образца (мг)
Количество (процентное содержание) растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, в кристаллическом материале определяли газовой хроматографией. Образец кристаллического твердого вещества (50 мг) взвешивали в мерной колбе емкостью 1 0 мл и растворяли в растворе 2-бутанола (0,025 мг/мл) в диметилсульфоксиде. Образец этого раствора анализировали на газовом хроматографе, используя колонку DВ Wax (30 м х 0,53 мм внут. диаметр, размер частиц 1 мкм) при расходе через колонку мл/мин и пламенно-ионизационном детектировании. Температуру колонки повышали от 35 до 230°С в течение 12 мин. Количество растворителя определяли путем сравнения с внутренним стандартом (2-бутанол).
Пример 1. Е-трет-Бутил 4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
A. Получение Е-трет-бутил 4,4'диметоксистильбенилсульфида.
Раствор дезоксианизоина (12,82 г) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали хлоридом титана (IV) (10,43 г). В течение добавления по каплям хлорида титана (IV) реакционную смесь охлаждали, поддерживая температуру ниже 35°С. По окончании добавления полученную смесь перемешивали при 30°С. Спустя еще 30 мин эту смесь обрабатывали раствором 2-метил2-пропантиола (6,76 мл) и триэтиламина (16,70 мл) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С. Через два часа смесь выливали в 10% раствор карбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получив в результате 17,2 г масла, которое кристаллизовали при температурах в диапазоне от охлаждения до комнатной температуры. Кристаллический материал перекристаллизовывали из горячего этанола с получением 12,3 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 71-73°С.
Вычислено для С20Н24О2Б : С 73,13; Н 7,36; S 9,76.
Найдено: С, 73,37; Н, 7,51; S, 9,87.
B. Получение Е-трет-бутил 4,4'диметоксистильбенилсульфоксида.
Кристаллическое соединение, полученное по методике примера 1А, растворяли в толуоле (150 мл) и полученный раствор охлаждали до примерно -20°С. Холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32% м/м в разбавленной уксусной кислоте, 1,24 г) в течение десяти минут. Полученную смесь экстрагировали насыщенным раствором сульфита натрия и рассолом. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гептан с получением 14,11 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 104°С (разл.).
Вычислено для С24Н24О^: С 69,74; Н 7,02; S 9,31.
Найдено: С 69,47; Н 7,04; S9,54.
Пример 2. Z-трет-Бутил 4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
А. Получение трет-бутил 4метоксибензилсульфида.
Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (1 20 мл) обрабатывали 2-метил-2-пропантиолом (9,92 мл) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получив в результате 14,4 г масла.
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
13С ЯМР (СОС13): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Вычислено для CJ2H!8OS: С 68,52; Н 8,63;
Найдено: С 68,8; Н 8,67.
B. Получение Z-трет-бутил4,4'-диметоксистильбенилсульфида.
Раствор соединения, полученного по методике примера 2А (2, 51 г), в тетрагидро фуране (50 мл) охлаждали до примерно -20°С. Охлажденный раствор обрабатывали раствором нбутиллития в гексане (1,6 М, 7,47 мл) в течение десяти минут.
Полученному раствору давали нагреться до примерно 0°С в течение 35 мин. Холодный раствор обрабатывали п-анисовым альдегидом (1,46 мл). Спустя еще 15 мин реакционный раствор обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,95 мл). Полученному реакционному раствору давали согреться до комнатной температуры. Спустя еще 45 мин реакционную смесь обрабатывали раствором трет-бутоксида в тетрагидрофуране (1,0 М, 12,0 мл). Еще через 45 мин реакцию останавливали добавлением 1н. хлороводородной кислоты (12,0 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до масла (4,4 г).
Ή ЯМР (CDC13): δ 7,95 (д, Н), 7,05 (с, Н), 6,9 (д,Н), 6,8 (дд, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 0,95 (с, 9Н).
13С ЯМР (CDC13): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Получение Z-трет-бутил 4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.
Соединение примера 2В превращали в указанное в заголовке соединение по методике примера 1В.
1H ЯМР (CDC13) : δ 7,61 (д, Н), 7,56 (д, Н), 7,1 (с, Н), 6,9 (дд, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н).
13С ЯМР (<ЖС13): δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Вычислено для C20H24O3S: С 69,74; Н 7,02;
Найдено: С 69,98; Н 6,94.
Пример 3. Е- и Z-трет-Бутил 4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
А. Получение трет-бутил 4-метоксибензилсульфида.
Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (1 20 мл) обрабатывали 2-метил-2-пропантиолом (9,92 мл) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получив в результате 14,4 г масла.
'll ЯМР (CDCl3): δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
13C ЯМР (CDCl3): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Вычислено для С12Н18О8: С 68,52; Н 8,63;
Найдено: С 68,8; Н 8,67.
B. Получение трет-бутил 4-метоксибензилсульфоксида.
Раствор соединения, полученного по методике примера 3А (14,4 г), в 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждали до примерно 5°С и холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32% мас./мас. в разбавленной уксусной кислоте, 14,2 мл) в течение 30 мин. По окончании добавления перуксусной кислоты реакционную смесь обрабатывали рассолом и бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до получения желтого осадка. Этот остаток обрабатывали гексаном (1 00 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя примерно 1 8 ч смесь фильтровали и твердые частицы промывали гексаном (100 мл). Твердый материал высушивали в вакууме с получением 14,07 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 124-126°С.
Ίΐ ЯМР (CDCl3): δ 7,26 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 3,79 (д, Н), 3,78 (с, 3Н), 3,58 (д, Н), 1,3 (с, 9Н).
13C ЯМР (CDCl3): δ 132, 114, 56, 53, 23.
Вычислено для ^2Ηι8Ο2Ξ: С 63,68; Н 8,02.
Найдено: С 63,72; Н 7,93.
C. Получение Е- и Z-трет-бутил 4,4'диметоксистильбенилсульфоксида.
Раствор соединения, полученного по методике примера ЗВ (10,0 г), в тетрагидрофуране (1 40 мл) охлаждали до температуры от примерно -30°С до -25°С (баня с сухим льдом и ацетоном). Холодный раствор обрабатывали нбутиллитием в циклогексане (1,6 М, 27,65 мл) в течение 25 мин. После перемешивания в течение 35 мин реакционную смесь обрабатывали панисовым альдегидом (5,4 мл). Баню с сухим льдом и ацетоном убирали и давали реакционной смеси нагреться до примерно 20°С. Смесь обрабатывали метансульфонилхлоридом (3,5 мл). После добавления метансульфонилхлорида температура реакционной смеси повышалась от примерно 20°С до примерно 35°С. Смесь охлаждали до примерно 25°С, после чего обрабатывали трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране (1 М, 50,9 мл). После перемешивания в течение еще 35 мин реакционную смесь обрабатывали 1н. хлороводородной кислотой (51,0 мл). Разделяли фазы и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до масла (16,67 г). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Углеродный и протонный ЯМРспектры были такими же, как у соединения, полученного по методикам примеров 1 и 2.
Пример 4 Z-трет-Бутил 4,4-диметоксистильбенилсульфоксид.
Раствор соединения, полученного по методике примера 3В (3,0 г), в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до примерно -15°С. Холодный раствор обрабатывали н-бутиллитием в циклогексане (1,6 М, 8,3 мл) в течение 15 мин. После перемешивания в течение десяти минут реакционную смесь нагревали до 0°С и обрабатывали п-анисовым альдегидом (1,61 мл). Ледяную баню убирали и давали реакционной смеси нагреться до примерно комнатной температуры. Смесь обрабатывали ацетил-хлоридом (0,95 мл). Через примерно один час реакционную смесь обрабатывали трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране (1 М, 16,0 мл). После перемешивания в течение еще 1,5 ч реакционную смесь обрабатывали 1н. хлороводородной кислотой (17,0 мл). Разделяли фазы и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до масла (5,26 г). Этот материал использовали без дополнительной очистки. Углеродный и протонный ЯМР-спектры были такими же, как у соединения, полученного по методике примера 2.
Пример 5. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,25 г) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником и удаляли воду путем улавливания в ловушке Дина-Старка. При продувке газообразного азота через верхнюю часть холодильника к кипящему раствору кислоты добавляли в течение 1,5 ч раствор соединения, полученного по методике примера 1 (2,04 г), в толуоле (33 мл). Полученную смесь охлаждали до примерно 5°С при продувке азотом, после чего обрабатывали водой (8 мл). Полученную суспензию перемешивали три часа, после чего фильтровали и кристаллический продукт промывали водой (8 мл) и ацетоном (8 мл). Высушивали кристаллический продукт в вакууме при 40°С в течение примерно 18 ч, получив в результате 1,30 г указанного в заголовке соединения в виде светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Это соединение было идентично соединению, полученному известным способом. Температура плавления 1961 99°С.
Пример 6. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,49 г) в толуоле (108 мл) нагревали с обратным холодильником и удаляли воду путем улавливания в ловушке ДинаСтарка. К кипящему раствору кислоты добавляли в течение шести часов раствор соединения, полученного по методике примера 1 (9,00 г), в толуоле (32 мл). По окончании добавления к реакционному раствору добавляли абсолютный этанол (35 мл) и полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Примерно через 18 часов осадок отделяли фильтрованием. Осадок промывали смесью толуолабсолютный этанол (4:1, 29 мл) и сушили в вакууме при 40°С в течение примерно 18 ч, получив в результате 4,86 г твердого вещества. Это соединение было идентично соединению, полученному известным способом. Температура плавления 199200°С.
Пример 7. 1,2-Дихлорэтановый сольват 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] бензо[Ь] тиофенгидрохлорида.
A. Получение этил 4-(2пиперидиноэтокси) бензоата.
Смесь этил 4-гидроксибензоата (8, 31 г), 1(2-хлорэтил)-пиперидинмоногидрохлорида (10,13 г), карбоната калия (16, 59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревали до 80°С. Через 1 ч смесь охлаждали до примерно 55°С и обрабатывали дополнительным 1 -(2-хлорэтил) пиперидинмоногидрохлоридом (0,92 г). Полученную смесь нагревали до 80°С. Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием пластин силикагеля и смеси растворителей этилацетат-ацетонитфилтриэтиламин (10:6:1, об./об.). Добавляли дополнительные порции 1 -(2-хлорэтил) пиперидингидрохлорида до тех пор, пока не был израсходован исходный сложный эфир 4-гидроксибензоат. По окончании реакции реакционную смесь обрабатывали водой (60 мл) и давали ей остыть до комнатной температуры. Водный слой выливали, а органический слой концентрировали в вакууме при 40°С и 40 мм рт. ст. Полученное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. Получение гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси) бензойной кислоты.
Раствор соединения, полученного по методике примера 7А (примерно 13,87 г), в метаноле (30 мл) обрабатывали 5н. раствором гидроксида натрия (1 5 мл) и нагревали до 40°С. Через 4 1 /2 ч добавляли воду (40 мл). Полученную смесь охлаждали до 5-10°С и медленно добавляли к ней концентрированную хлороводородную кислоту (18 мл). Во время подкисления образовались кристаллы указанного в заголовке соединения. Кристаллический продукт собирали фильтрованием и высушивали в вакууме при 4050°С с получением 83%-ного выхода указанного в заголовке соединения. Температура плавления 270-271 °С.
C. Получение гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси)бензоилхлорида.
Раствор соединения, полученного по методике примера 7В (30,01 г), и диметилформамида (2 мл) в метиленхлориде (500 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (10,5 мл) в течение 30-35 мин. После перемешивания в течение примерно 1 8 ч анализировали реакционную смесь на окончание реакции путем ВЭЖХ. В случае присутствия исходной карбоновой кислоты в реакционную смесь может быть добавлен дополнительный оксалилхлорид. По окончании реакции реакционный раствор выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде (200 мл) и полученный раствор выпаривали досуха. Повторяли эту процедуру растворения и выпаривания с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Указанное в заголовке соединение можно хранить в виде твердого вещества или в виде 0,2 М раствора в метиленхлориде (500 мл).
D. Получение 1 ,2-дихлорэтанового сольвата 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофенгидрохлорида.
Смесь соединения, полученного по методике примера 5 или 6 (2,92 г), соединения, полученного по методике примера 7С (3,45 г ), и 1,2-дихлорэтана (52 мл) охлаждали до примерно 0°С. Газообразный трихлорид бора (2,8 мл) конденсировали в холодный градуированный цилиндр и добавляли к описанной выше холодной смеси. Спустя 8 ч выдерживания при 0°С реакционную смесь обрабатывали дополнительным трихлоридом бора (2,8 мл). Полученный раствор нагревали до 35°С. Через 16 ч реакция завершалась.
Полученной реакционной смесью обрабатывали в течение 20 мин метанол (30 мл), нагреваемый с обратным холодильником. Полученную суспензию перемешивали при 25°С. Через час кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодным метанолом (8 мл) и высушивали при 40°С в вакууме, получив в результате 5,14 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 225°С.
Выход: 86,8% 1,2-Дихлорэтан: 6,5% (газовая хроматография).
The present invention relates to new vinyl sulfoxides, in particular diaryl vinyl sulfoxides, and to a new method for their synthesis. These compounds are used to synthesize benzo [b] thiophenes.
Benzo [b] thiophenes are prepared by various methods of synthesis.
One of the most widely used methods is the oxidative cyclization of omercapricular acids. This method is limited to obtaining benzo [b] thiophene-2-carboxylates. 2-Phenylbenzo [b] thiophenes are obtained by acid catalyzed cyclization of 2-phenylthio acetaldehyde dialkyl acetals. Unsubstituted benzo [b] thiophenes are obtained by the catalytic condensation of styrene and sulfur. 3 Substituted benzo [b] thiophenes are obtained by acid catalyzed cyclization of arylthiomethyl ketones, but this method is limited to obtaining 3 alkyl benzo [b] thiophenes, see Campaigne, Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications in Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry , Volume IV, Part III, 863-934 (1984). 3-Chloro-2-phenylbenzo [b] thiophene is obtained by interaction of diphenylacetylene with sulfur dichloride. Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). Benzo [b] thiophenes are also obtained by the pyrolysis of styryl sulfoxides. However, low yields and very high temperatures make this method unsuitable for industrial synthesis. See Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-7P5> lumen 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thiophenes are described in US Pat. Nos. 4,133,814 and 4,380,635. One of the methods described in these patents is acid catalyzed intramolecular cyclization with rearrangement a- (3-methoxyphenylthio) -4-methoxyacetophenone. The reaction of this starting compound in neat polyphosphoric acid at a temperature of from about 85 ° C to about 90 ° C gives a mixture (approximately 3: 1) of two regioisomeric products: 6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene and 4 -methoxy-2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene. These isomeric benzo [b] thiophenes co-precipitate from the reaction mixture, resulting in a mixture containing both compounds. To obtain a separate regioisomer, it is necessary to separate the regioisomers, for example, by chromatography or fractional crystallization. Therefore, at present there is a need for an effective regiospecific synthesis of 2-arylbenzo [b] thiophenes from readily available starting materials. The compounds of the present invention are useful for efficient and regiospecific synthesis of 2-arylbenzo [b] thiophenes from readily available starting materials.
The present invention relates to new vinyl sulfoxides, in particular diaryl vinyl sulfoxides and a new method for their synthesis. In particular, the present invention relates to a compound of the formula:
about
II
II where R one represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino;
R2 is hydrogen, C1-C4 alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino; and
R3 is thermally or acid-unstable C2-C10 alkyl, C4-C10 alkenyl or aryl (C one -WITH ten alkyl) group. Thus, the present invention includes individual E- and Z-isomers or mixtures thereof of compounds of formula II. These E and Z regioisomers have the following structures:
Another object of the present invention is a method for obtaining compounds of the formula
where r one represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino;
R 2 represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino; and
R3 is thermally or acid unstable. 2 -WITH ten alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C one -WITH ten an alkyl group having a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom;
including stages:
1) oxidation of benzylsulfide formula
where r 2 and R 3 take the values defined above;
an oxidizing agent with obtaining benzylsulfoxide formula
where R2 and R3 are as defined above;
2) the interaction of the specified benzylsulfoxide with a strong base with the formation of the benzyl anion;
3) the condensation of the specified benzyl anion with a benzaldehyde of the formula
where r one - such as defined above;
4) the interaction of the condensation product from stage 3 with the acid chloride of the acid to obtain an ester of the formula
where r one R 2 and R 3 take the values defined above; and
R four represents CO (C one -C 6 a) alkyl), CO (aryl), CO (arylalkyl), SO 2 (C one -C 6 a) alkyl) SO 2 (aryl), SO 2 (arylalkyl), CO 2 (C one -C 6 alkyl), WITH 2 (aryl), CO 2 (arylalkyl) or CON (C one -C 6 alkyl) 2; and
5) treatment of the ester with a second strong base.
The E and Z regioisomers of the compounds of formula II have the following structures:
The next object of the present invention is a method for the regioselective synthesis of the Z-isomer of compounds of formula II. In particular, the present invention relates to a method for producing a compound of the formula
where r one represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino;
R 2 represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino; and
R 3 is thermally or acid-resistant C 2 -WITH ten alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C one -WITH ten an alkyl group having a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom;
including stages:
1) the interaction of benzylsulfide formula
where r 2 and R 3 take the values defined above;
with a strong base to form a benzyl anion;
2) the condensation of the specified benzyl anion with a benzaldehyde of the formula
where r one accepts the values defined above;
3) the interaction of the condensation product from stage 2 with the acid chloride of the acid to obtain an ester of the formula
where r one R 2 and R 3 take the values defined above; and
R four represents CO (C one -C 6 alkyl)
CO (aryl), CO (arylalkyl), SO 2 (C one -C 6 alkyl), SO2 (aryl), SO2 (arylalkyl), CO2 (C1-C6 alkyl), CO 2 (aryl), CO 2 (arylalkyl) or CON (C one -C 6 alkyl) 2;
4) treating said ester with a second strong base to produce a styryl sulfide of the formula
where r one R 2 and R 3 take the values defined above; and
5) oxidation of the specified styryl sulfide with an oxidizing agent.
Another object of the present invention is a method for the synthesis of compounds of
or hydroxyl;
R 9 represents hydrogen, halogen, amino or hydroxyl;
R five and ib independently represent C one -WITH four alkyl or R five and R together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring selected from the group consisting of pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino and morpholino; and
HX is HC1 or HBg;
including stages:
a) cyclization in the presence of an acid catalyst of the compound of formula
II
II where Ri is hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino;
R 2 represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino; and
R 3 is thermally or acid-resistant C 2 -WITH ten alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C one -WITH ten alkyl) group, to obtain benzothiophene formula
where R1 and R2 are as defined above;
b) acylation of said benzothiophene with an acylating agent of the formula
Where
R five R 6 and HX take the values previously defined; and
R 7 represents chlorine, bromine or hydroxyl; in the presence of BX ' 3 where X 'represents chlorine or bromine;
c) when R one and / or R 2 represent (et) C one C4 alkoxy or arylalkoxy, dealkylation of one or more phenolic groups of the acylation product from step (b) by reaction with additional BX ' 3 where X 'is as defined above; and
d) isolating a compound of formula XII.
Term C one -WITH 6 alkyl is a straight or branched alkyl chain having from one to six carbon atoms. Typical C one -C 6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, npentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, and the like. Term C one -WITH four alkyl includes a straight or branched alkyl chain having from one to four carbon atoms, and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
Term C one -WITH four alkoxy represents groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, and the like. The term halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The term aryl represents groups such as phenyl and substituted phenyl. The term substituted phenyl represents a phenyl group substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxy, nitro, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trichloromethyl and trifluoromethyl. Examples of the substituted phenyl group include 4-chlorophenyl, 2,6 dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl,
3.4-dibromophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4- methoxyphenyl, 4-propylphenyl, 4-n-butylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-fluoro-5-methylphenyl, 2,4,6 trifluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-5 trifluoromethylphenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3-methylphenyl,
3.5-dimethyl-4-hydroxyphenyl, 2-methyl-4-nitrophenyl, 4-methoxy-2-nitrophenyl, and the like.
The term arylalkyl is C one -WITH four an alkyl group substituted by one or more aryl groups. Representatives of this group include benzyl, onitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl (such as p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, pyodbenzyl), 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 2-methyl-2phenylpropyl, ( 2,6-dichlorophenyl) methyl, bis (2,6 dichlorophenyl) methyl, (4-hydroxyphenyl) methyl, (2,4-dinitrophenyl) methyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, (p-methoxyphenyl) diphenyl methyl, bis (p-methoxyphenyl) methyl, bis (2-nitrophenyl) methyl and the like.
The term arylalkoxy represents C one -C four alkoxy group substituted by one or more aryl groups. Representatives of this group include benzyloxy, onitrobenziloksi, p-nitrobenzyloxy, pgalogenbenziloksi (such as p-chlorobenzyloxy, p-bromobenzyloxy, p-iodbenziloksi) -feniletoksi 1, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 2-methyl- 2-phenylpropoxy, (2,6-dichlorophenyl) methoxy, bis (2,6-dichlorophenyl) methoxy, (4-hydroxyphenyl) methoxy, (2,4-dinitrophenyl) methoxy, diphenylmethoxy, triphenylmethoxy, (p-methoxyphenyl) diphenylmethoxy, bis ( p-methoxyphenyl) methoxy, bis (2nitrophenyl) methoxy, and the like.
The term thermally or acid-unstable C2-C10 alkyl, C4-C10 alkenyl or aryl (C1-C10 alkyl) group is a group that is easily removed from the sulfoxide (SO) group when heated or when treated with an acid catalyst. Thermal 7 skis or acid-proof C 2 -WITH ten alkyl groups are straight or branched alkyl chains having from two to ten carbon atoms and at least one beta-hydrogen atom. Typical thermally or acid unstable C 2 -WITH ten alkyl groups include ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1 , 3-dimethylbutyl, 2,4dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, 1methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4methylpentyl, n-hexyl and the like. Thermally or acid unstable C four -WITH ten Alkenyl groups are straight or branched alkenyl chains having from four to ten carbon atoms, at least one unsaturation site, and either a beta-hydrogen or delta-hydrogen atom. Typical thermally or acid unstable C four -WITH ten alkenyl groups include 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-2pentenyl , 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl -4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like. The term thermally or acid unstable aryl (C g WITH ten alkyl) is thermally or acid unstable C2C ten alkyl groups additionally containing one or more aryl groups and aryl-substituted methyl groups. Typical aryl (C g C1 0 alkyl) groups include benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, pmethoxybenzyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 3phenylpropyl, and the like. Term thermally or acid unstable 2 -C1 0 alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C one -WITH ten an alkyl group having a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom includes (but is not limited to) such groups as t-butyl, 1, 1 -dimethylpropyl, 1, 1 dimethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1, 1 dimethylpentyl, 1-ethyl-1-methylbutyl, 1, 1 diethylpropyl, 1, 1 -dimethylhexyl, triphenylmethyl, and the like.
The term acid chloride includes carboxylic acid chlorides, such as acetyl chloride and benzoyl chloride; sulphonyl chlorides such as methanesulphonyl chloride, benzenesulphonyl chloride, 1 -butanesulphonyl chloride, ethanesulphonyl chloride, isopropylsulphonyl chloride and p-toluenesulphonyl chloride; alkoxycarbonyl chlorides such as methoxycarbonyl chloride and benzyloxycarbonyl chloride; and dialkylaminocarbonyl chlorides, such as N, Ndimethylaminocarbonyl chloride. Preferably, the acid chloride is a sulfonyl chloride. More preferably, the acid chloride is methanesulfonyl chloride.
The compounds of the present invention can be prepared in many ways. One method for preparing compounds of formula II is shown in Scheme 1.
In general, a compound of formula IX is converted to styryl sulfide by reaction with a mercaptan of formula IISIR in the presence of a Lewis acid. The compound of formula III is then oxidized to styryl sulfoxide, a compound of formula II.
More specifically, the compound of formula IX, where R one and R 2 as defined above, is treated with a Lewis acid, such as titanium (IV) chloride. This reaction is carried out in an anhydrous organic solvent, such as dry tetrahydrofuran, at a temperature of from about 0 ° C to about 35 ° C. After a period of from about fifteen minutes to about one hour, the reaction mixture is treated with an amino base and a mercaptan of the formula HSR 3 where R 3 defined above. Preferably, the mercaptan and the amino base are added as a solution in the reaction solvent. A typical amino base is triethylamine. After the addition of the mercaptan and the amino base, the reaction mixture is usually heated to a temperature ranging from about 35 ° C to about 65 ° C, preferably to about 50 ° C. The products of this reaction can be purified using methods known in the field of chemistry, for example, crystallization or chromatography.
Further, the compound of formula III, where R one R 2 and R 3 as defined above, is oxidized to form compounds of formula II. Suitable oxidizing agents for this reaction are peracids, such as peracetic acid and m-chloroperoxybenzoic acid, and hydrogen peroxide. This oxidation reaction is usually carried out in an organic solvent, such as toluene, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride. When peracid is used as the oxidizing agent, the reaction is usually carried out at a temperature of from about -30 ° C to about 15 ° C, preferably at about -20 ° C. The reaction products can be easily purified by recrystallization. When r 3 is tert-butyl, the crystalline product of this reaction sequence is the E-regioisomer of formula II.
When r 3 has a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom, the Z-regioisomer of compounds of formula II can be selectively obtained by the method shown in scheme 2.
Scheme 2
In general, a benzyl alcohol of formula V is reacted with a mercaptan of formula R 3 S4 to obtain benzyl sulfide, formula VI. This benzyl sulfide reacts with a strong base to form a benzyl anion, which is condensed with benzaldehyde. The condensation product is reacted with an acid chloride and the resulting intermediate ester is treated with a second strong base to give the styryl sulfide of formula IIIZ. The styryl sulfide is then oxidized with an oxidizing agent to form a compound of formula IIZ.
The first step in the synthesis of Z-styryl sulfoxides is the conversion of benzyl alcohol to the benzyl sulfide of formula VI. The interaction of the compounds of formula V, where R 2 defined above with mercaptan of formula R 3 SH, where R3 is thermally or acid unstable C 2 -WITH ten alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C one -WITH ten an alkyl group having a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom in the presence of a Lewis acid gives a benzyl sulfide of the formula VI. Suitable Lewis acids for this transformation are zinc bromide, zinc chloride, zinc iodide, iron (III) chloride, titanium (IV) chloride, aluminum trichloride and aluminum tribromide, preferably zinc iodide. The reaction is usually carried out in an organic solvent, such as 1,2-dichloroethane or methylene chloride. When the reaction is carried out at room temperature, it ends after about 18 hours.
Benzyl sulfide reacts with a strong base to form a benzyl anion. Suitable strong bases for this reaction include metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, lithium t-butoxide, and potassium t-butoxide; sodium hydride and alkyl lithium, such as nbutyllithium, tert-butyl lithium, sec-butyl lithium, and methyl lithium. The preferred strong base for this reaction is nbutyllithium. The preferred solvent for this reaction is dry tetrahydrofuran. When n-butyl lithium is used as a strong base, the reaction is carried out at a temperature ranging from about -35 ° C to about -15 ° C.
The benzyl anion is condensed with benzaldehyde to form an intermediate condensation product. Benzaldehyde has the general formula R one (C 6 H four ) CHO, where R one represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy, arylalkoxy, halogen or amino. Preferably, a benzyl anion is obtained and the condensation product is formed in situ by adding benzaldehyde to a cold solution of the benzyl anion.
The condensation product is treated with an acid chloride to form an intermediate ester. Typical acid chlorides include acyl chlorides such as acetyl chloride and benzoyl chloride; sulphonyl chlorides, such as methanesulphonyl chloride, benzenesulphonyl chloride, 1 -butanesulphonyl chloride, ethanesulphonyl chloride, isopropylsulphonyl chloride and p-toluenesulphonyl chloride; alkoxycarbonyl chlorides such as methoxycarbonyl chloride and benzyloxycarbonyl chloride; and dialkylaminocarbonyl chlorides, such as N, Ndimethylaminocarbonyl chloride; preferably sulfonyl chloride. Preferably, the methanesulfonyl chloride is introduced into the reaction mixture soon after the formation of the condensation product.
The specified intermediate ester is subjected to interaction with a second strong base, to obtain the styrylsulfide formula IIIZ, where R one R 2 and R 3 defined above. Suitable strong bases for this reaction include metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, lithium t-butoxide, and potassium t-butoxide; sodium hydride; alkyl lithiums such as n-butyl lithium, tert-butyl lithium, distilled lithium and methyl lithium; and metal amides, such as sodium amide, magnesium diisopropylamide and lithium diisopropylamide. The preferred strong base for this reaction is potassium t-butoxide. Typically, this reaction is carried out at a temperature ranging from about 15 ° C to about room temperature, preferably at room temperature.
Steryl sulfide is oxidized to give the corresponding styryl sulfoxide. Suitable oxidizing agents for this reaction are peracids, such as peracetic acid and m-chloroperoxybenzoic acid; organic peroxides, such as t-butyl peroxide; and hydrogen peroxide. Preferably, the oxidizing agent is peracetic acid. This oxidation reaction is usually carried out in an organic solvent, such as toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, methyl acetate, ethyl acetate, methylene chloride, 1, 211 dichloroethane or chloroform; preferably methylene chloride. The oxidation can be carried out at a temperature of from about -40 ° C to about 0 ° C.
Alternatively, when R has a tertiary carbon adjacent to a sulfur atom, it is possible to use an intermediate benzyl sulfide of formula VI to obtain a mixture of E- and Z-isomers of styryl sulphoxides of formula II. This synthesis is shown in Scheme 3.
Benzyl sulphide, prepared as described above, is oxidized to give the corresponding benzyl sulfoxide. The benzyl sulfoxide is reacted with a strong base and the resulting anion is condensed with benzaldehyde. The condensation product is reacted with an acid chloride and the resulting intermediate ester is reacted with a second strong base to give styryl sulfoxide.
Benzyl sulfide of the formula VI, where R 2 defined and R 3 is thermally or acid-resistant C 2 -WITH ten alkyl, C four -WITH ten alkenyl or aryl (C g WITH ten an alkyl group having a tertiary carbon atom adjacent to a sulfur atom is oxidized to give the corresponding benzyl sulfoxide of formula X. Suitable acidifying agents for this reaction are peracids, such as peracetic acid and m-chloroperoxybenzoic acid; organic peroxides, such as t-butyl peroxide; and hydrogen peroxide. Preferably, the oxidizing agent is peracetic acid. The oxidation is usually carried out in an organic solvent, such as toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, methyl acetate, ethyl acetate, methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform; preferably at a temperature of from about -30 ° C to about 5 ° C.
Benzyl sulfide of the formula X, where R 2 and R 3 defined above, subjected to interaction with a strong base, to obtain the benzyl anion. Suitable strong bases for this reaction include metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, lithium t-butoxide, and potassium t-butoxide; sodium hydride; alkyl lithium, such as n-butyl lithium, tert-butyl lithium, sec-utility, and methyl lithium; and metal amides, such as sodium amide, magnesium diisopropylamide and lithium diisopropylamide. The preferred basis for this transformation is n-butyl lithium. This deprotonation reaction is carried out in a dry organic solvent, such as dry tetrahydrofuran or 1, 2dimethoxyethane, at a temperature of about -25 ° C.
The benzyl anion is condensed, without isolation, with a benzaldehyde of the formula pR one (C 6 H four ) CHO, where R one defined above. Preferably, about one equivalent of benzaldehyde is added to the cold solution, prepared as described in the preceding paragraph. The resulting diastereometric mixture of condensation products can be isolated or, which is preferred, used in the next step without isolation.
The condensation product is optionally treated with a base, such as n-butyl lithium, and reacted with an acid chloride. Typical acid chlorides include acyl chlorides such as acetyl chloride and benzoyl chloride; sulphonyl chlorides such as methanesulphonyl chloride, benzenesulphonyl chloride, 1 -butanesulphonyl chloride, ethanesulphonyl chloride, isopropylsulphonyl chloride and p-toluenesulphonyl chloride; alkoxycarbonyl chlorides such as methoxycarbonyl chloride and benzyloxycarbonyl chloride; and dialkylaminocarbonyl chlorides, such as XX'-dimethylaminocarbonyl chloride; preferably sulfonyl chloride. The acid chloride is added to the cold reaction mixture and then the resulting mixture is allowed to warm to room temperature. Preferably, methanesulfonyl chloride is added to the reaction mixture shortly after the formation of the condensation product, which eliminates the need to add an additional base.
The resulting intermediate ester is reacted with a second strong base to form the E- and Z-styryl sulfoxides of formula II, where R one R 2 and R 3 defined above. Typical second strong bases for this reaction include metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, lithium t-butoxide, and potassium t-butoxide; sodium hydride; alkyl lithiums such as n-butyl lithium, tert-butyl lithium, sec-butyl lithium and methyl lithium; and metal amides, such as sodium amide, magnesium diisopropylamide and lithium diisopropylamide. The preferred basis for this conversion is potassium t-butoxide. Preferably add 20% excess, 1, 2 equivalents, of the second base. Usually the reaction is carried out at a temperature ranging from about 15 ° C to about room temperature, preferably at room temperature.
Intermediate styryl sulfoxides are useful for the synthesis of 2-arylbenzo [Tstiofenov, as shown in scheme 4.
In general, styryl sulfoxide intermediates are heated and treated with acidic catalysts to give compounds of Formula I. Suitable acidic catalysts for this reaction include Lewis acids or Bransted acids. Examples of Lewis acids include zinc chloride, zinc iodide, aluminum chloride and aluminum bromide. Examples of Bronsted acids include inorganic acids such as sulfuric and phosphoric acids; carboxylic acids such as acetic and trifluoroacetic acids; sulfonic acids, such as methanesulfonic, benzenesulfonic, 1-naphthalenesulfonic, 1-butane sulfonic, ethanesulfonic, 4-ethylbenzenesulfonic, 1-hexanesulfonic, 1,5-naphthalene disulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, trimetho-sulfanesulfonic, 1-octane sulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, tetromethyldisulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, tetromethyldisulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, tetromethyldisulfonic, 1-octanesulfonic, 1-octane sulfone sulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, trimethometane sulfone, 1-octanesulfonic, 1-octanesulfonic, 1-octane sulfonic, camphorsulfonic, trimethometane sulfone, 1-octanesulfonovaya and polymeric arylsulfonic acids, such as Nafion, Amberlyst or Amberlite. More preferred acid catalysts are sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. The most preferred acid catalyst is p-toluenesulfonic acid. Typically, a solution of an acid catalyst in an organic solvent, such as toluene, benzene, xylene, or high-boiling halogenated hydrocarbon solvents, such as 1,1,2-trichloroethane, is heated to about 80140 ° C and treated with a solution of styryl sulfoxide in the same solvent. An excess amount of acid catalyst is used, preferably two equivalents of acid. For best results, the final concentration of the starting compound should be in the range of from about 0.01 M to about 0.2 M, preferably 0.05 M. In addition, the highest yields are obtained when styryl sulfoxide is slowly added to the heated acid solution during from about 20 minutes to about three hours. For best results, the residual water is removed from the reaction solution using a Dean-Stark trap or Soxhiet extractor (Soxhiet) and the reaction mixture is flushed with purified nitrogen.
The compounds of formula I are useful as intermediates in the synthesis of a number of 3aroyl-2-arylbenzoVD thiophenes. In US patent No. 4133814 and 4418068, which are included in this description by reference, described these 3-aroyl-2-arylbenzo [b] thiophenes, as well as methods for their preparation from compounds of formula I. Improved synthesis of a number of 3-aroyl-2arylbenzoVDtiofenov compounds of the formula I, where Ri and R 2 represents hydrogen, C one -WITH four alkoxy or arylalkoxy is shown in Scheme 5.
Scheme 5
The benzothiophene of the formula I, where R1 and R2 are hydrogen, C one -WITH four alkoxy or arylalkoxy, acylated with a compound of formula XI, where R 7 is chlorine or hydroxy, in the presence of boron trichloride or boron tribromide, boron trichloride is preferred. The reaction can be carried out in various organic solvents, such as chloroform, methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, 1, 2.3 trichloropropane, 1, 1, 2.2 tetrachloroethane, 1, 2 dichlorobenzene, chlorobenzene and fluorobenzene. The preferred solvent for this synthesis is 1, 2-dichloroethane. The reaction is carried out at a temperature of from about -10 ° C to about 25 ° C, preferably at 0 ° C. It is preferable to conduct the reaction at a concentration of benzothiophene of the formula I from about 0.2 M to about 1.0 M. The acylation reaction usually ends in about two to eight hours.
When r one and / or R 2 represent C one -WITH four an alkoxy or arylalkoxy group, an acylated benzothiophene is converted to a compound of formula XI, where R eight and / or R 9 represent hydroxy, without separating the product from the reaction mixture for acylation. This conversion is carried out by adding additional boron trichloride or boron tribromide and heating the reaction mixture. Preferably, two to five molar equivalents of boron trihalide are added to the reaction mixture, more preferably three molar equivalents. The reaction is carried out at a temperature of from about 25 ° C to about 40 ° C, preferably at 35 ° C. The reaction usually ends after about 448 hours.
The acylation reaction or the acylation / dealkylation reaction is stopped by the addition of an alcohol or mixture of alcohols. Suitable alcohols for stopping the reaction include methanol, ethanol and isopropanol. The reaction mixture for acylation / dealkylation is preferably added to a mixture (95: 5) of ethanol and methanol (ethanol 3A). Ethanol 3A may be at room temperature or may be heated to boiling, preferably to boiling point. When the reaction is stopped in this way, the compound of formula XII crystallizes easily from the resulting alcohol mixture. Usually use 1.25-3.75 ml of alcohol per millimole of starting benzothiophene.
The following examples further illustrate the present invention. The examples are not intended to limit the scope of the invention in any way and should not be so construed. All examples were performed under a dry nitrogen pressure atmosphere at elevated pressure. All solvents and reagents were used in the form in which they were obtained. The percentages were generally calculated by weight (w / w), with the exception of high performance liquid chromatography (HPLC) solvents, the percentages of which were calculated by volume (v / v). Proton nuclear magnetic resonance spectra ( one H NMR) and spectra 13 Nuclear magnetic resonance ( 13 C NMR) was obtained on an AC-300 FTNMR spectrometer at 300.135 MHz or a GE QE-300 spectrometer at 300.15 MHz. Silica gel flash chromatography was performed as described in Still et al. using Silica gel 60 (230-400 mesh, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elemental analysis for carbon, hydrogen and nitrogen was performed on a 440 elemental analyzer from Control Equipment Corporation. Elemental analysis for sulfur was performed on a Brinkman colorimetric elemental analyzer. The melting point was determined in open glass capillaries on a MelTemp II device for determining the melting point or the Mettler FP62 automatic device and did not correct it. Field desorption mass spectra (FDMS, PDMS) were obtained on a Varian Instruments VG 70SE or VG ZAB-3F mass spectrometer. High-resolution free-atom bombardment mass spectra (FABMS, BSAMS) were obtained using a Varian Instruments VG ZAB-2SE mass spectrometer.
The in situ yield of 6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) in comparison with an authentic sample of this compound obtained by known synthesis methods. See US Pat. No. 4,133,814. Typically, samples of the reaction mixture were diluted with acetonitrile and the diluted samples were analyzed by HPLC using a Zorbax RXC8 column (4.6 x 25 cm) with UV detection (280 nm). For this analysis, the following linear gradient solvent system was used:
Gradient Solvent System
A: 0.01 M aqueous solution of sodium phosphate (pH 2.0);
B: acetonitrile.
The amount (percentage) of 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene hydrochloride in the crystalline material (content) was determined by the following method. A sample of a crystalline solid (5 mg) was loaded into a flask with a capacity of 1 00 ml and dissolved in a mixture of 70/30 (v / v) mM potassium phosphate buffer (pH 2.0) and acetonitrile. An aliquot of this solution (10 μl) was analyzed by high-performance liquid chromatography using a Zorbax Rx-C8 column (25 cm x 4.6 mm internal diameter, particle size 5 μm) and UV detection (280 nm). The following gradient solvent system was used:
Gradient solvent system (content)
A: 75 mM CR ^ buffer (pH 2.0); B: acetonitrile.
The percentage of 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene hydrochloride in the sample was calculated using the peak area, slope (m) and cut-off segment (b) of the calibration curve, by the following equation:
peak area -b sample volume (ml)
Content (%) = xm sample mass (mg)
The amount (percentage) of solvent, such as 1,2-dichloroethane, in the crystalline material was determined by gas chromatography. A sample of a crystalline solid (50 mg) was weighed into a volumetric flask with a capacity of 10 ml and dissolved in a solution of 2-butanol (0.025 mg / ml) in dimethyl sulfoxide. A sample of this solution was analyzed on a gas chromatograph using a DB Wax column (30 mx 0.53 mm internal diameter, particle size 1 μm) at a flow rate of ml / min through the column and flame ionization detection. The column temperature was raised from 35 to 230 ° C for 12 minutes. The amount of solvent was determined by comparison with an internal standard (2-butanol).
Example 1. E-tert-Butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
A. Preparation of E-tert-butyl 4,4 ′ dimethoxystilbenyl sulfide.
A solution of deoxyanisoin (12.82 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was treated with titanium (IV) chloride (10.43 g). During the addition of titanium (IV) chloride dropwise, the reaction mixture was cooled, maintaining the temperature below 35 ° C. At the end of the addition, the mixture was stirred at 30 ° C. After another 30 minutes, this mixture was treated with a solution of 2-methyl 2-propanethiol (6.76 ml) and triethylamine (16.70 ml) in tetrahydrofuran (15 ml). The resulting mixture was stirred at 50 ° C. After two hours, the mixture was poured into 10% sodium carbonate solution (500 ml). The resulting mixture was extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo, resulting in 17.2 g of oil, which was crystallized at temperatures ranging from cooling to room temperature. The crystalline material was recrystallized from hot ethanol to obtain 12.3 g of the title compound. Melting point 71-73 ° C.
Calculated for C 20 H 24 ABOUT 2 B: C 73.13; H 7.36; S 9.76.
Found: C, 73.37; H, 7.51; S, 9.87.
B. Preparation of E-tert-butyl 4,4'dimethoxystilbenyl sulfoxide.
The crystalline compound obtained by the method of Example 1A was dissolved in toluene (150 ml) and the resulting solution was cooled to about -20 ° C. The cold solution was treated with peracetic acid (32% w / w in dilute acetic acid, 1.24 g) for ten minutes. The resulting mixture was extracted with a saturated solution of sodium sulfite and brine. The organic phase was concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from ethyl acetate-heptane to obtain 14.11 g of the title compound. Melting point 104 ° C (decomp.).
Calculated for C 24 H 24 O ^: C 69,74; H 7.02; S 9.31.
Found: C 69.47; H 7.04; S9.54.
Example 2. Z-tert-Butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
A. Preparation of tert-butyl 4methoxybenzyl sulfide
A mixture of 4-methoxybenzyl alcohol (10.13 g) and zinc iodide (11.7 g) in 1,2-dichloroethane (1 20 ml) was treated with 2-methyl-2-propanethiol (9.92 ml) in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature. After about 1 to 8 hours, the reaction mixture was diluted with water (100 ml) and methylene chloride (100 ml). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo, resulting in 14.4 g of oil.
Ή NMR (SOS1 3 ): δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13 With NMR (SOS1 3 ): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Calculated for C J2 H !eight OS: C 68.52; H 8.63;
Found: C 68.8; H 8.67.
B. Preparation of Z-tert-butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfide.
A solution of the compound obtained by the method of example 2A (2, 51 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was cooled to about -20 ° C. The cooled solution was treated with a solution of nbutyllithium in hexane (1.6 M, 7.47 ml) for ten minutes.
The resulting solution was allowed to warm to about 0 ° C. over 35 minutes. The cold solution was treated with p-anisic aldehyde (1.46 ml). After another 15 min, the reaction solution was treated with methanesulfonyl chloride (0.95 ml). The resulting reaction solution was allowed to warm to room temperature. After another 45 min, the reaction mixture was treated with a solution of tert-butoxide in tetrahydrofuran (1.0 M, 12.0 ml). After another 45 min, the reaction was stopped by adding 1N. hydrochloric acid (12.0 ml). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil (4.4 g).
Ή NMR (CDC1 3 ): δ 7.95 (d, H), 7.05 (s, H), 6.9 (d, H), 6.8 (dd, 2H), 3.75 (s, 3N), 0, 95 (s, 9H).
13 With NMR (CDC13): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Preparation of Z-tert-butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
The compound of example 2B was converted to the title compound by the method of example 1B.
one H NMR (CDC13): δ 7.61 (d, H), 7.56 (d, H), 7.1 (s, H), 6.9 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H ), 1.05 (s, 9H).
13 With NMR ( <ЖС1 3 ): δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Calculated for C20H24O3S: C 69.74; H 7.02;
Found: C 69.98; H 6.94.
Example 3. E- and Z-tert-Butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
A. Preparation of tert-butyl 4-methoxybenzyl sulfide.
A mixture of 4-methoxybenzyl alcohol (10.13 g) and zinc iodide (11.7 g) in 1,2-dichloroethane (1 20 ml) was treated with 2-methyl-2-propanethiol (9.92 ml) in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature. After about 1 to 8 hours, the reaction mixture was diluted with water (100 ml) and methylene chloride (100 ml). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo, resulting in 14.4 g of oil.
'll NMR (CDCl 3 ): δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Calculated for C 12 H 18 O8: C 68.52; H 8.63;
Found: C 68.8; H 8.67.
B. Preparation of tert-butyl 4-methoxybenzyl sulfoxide.
A solution of the compound obtained in the same manner as Example 3A (14.4 g) in 1,2-dichloroethane (50 ml) was cooled to about 5 ° C and the cold solution was treated with peracetic acid (32% w / w in dilute acetic acid, 14.2 ml) for 30 min. At the end of the addition of peracetic acid, the reaction mixture was treated with brine and sodium bicarbonate. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to a yellow precipitate. This residue was treated with hexane (1 00 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature. After about 1 to 8 hours, the mixture was filtered and the solids were washed with hexane (100 ml). The solid was dried under vacuum to give 14.07 g of the title compound. Melting point 124-126 ° C.
Ίΐ NMR (CDCl 3 ): δ 7.26 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (d, H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (d, H), 1, 3 (s, 9H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 132, 114, 56, 53, 23.
Calculated for ^ 2 Ηι eight Ο 2 Ξ: C 63.68; H 8.02.
Found: C 63.72; H 7.93.
C. Preparation of E- and Z-tert-butyl 4,4'-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
A solution of the compound obtained in accordance with the procedure of Example 3B (10.0 g) in tetrahydrofuran (1 40 ml) was cooled to a temperature of from about -30 ° C to -25 ° C (bath with dry ice and acetone). The cold solution was treated with nbutyllithium in cyclohexane (1.6 M, 27.65 ml) for 25 minutes. After stirring for 35 minutes, the reaction mixture was treated with panismaldehyde (5.4 ml). A bath with dry ice and acetone was removed and the reaction mixture was allowed to warm to about 20 ° C. The mixture was treated with methanesulfonyl chloride (3.5 ml). After adding methanesulfonyl chloride, the temperature of the reaction mixture increased from about 20 ° C to about 35 ° C. The mixture was cooled to about 25 ° C, after which it was treated with potassium t-butoxide in tetrahydrofuran (1 M, 50.9 ml). After stirring for another 35 min, the reaction mixture was treated with 1N. hydrochloric acid (51.0 ml). The phases were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil (16.67 g). This material was used in the next step without further purification. Carbon and proton NMR spectra were the same as the compound obtained by the methods of examples 1 and 2.
Example 4 Z-tert-Butyl 4,4-dimethoxystilbenyl sulfoxide.
A solution of the compound obtained by the method of example 3B (3.0 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was cooled to about -15 ° C. The cold solution was treated with n-butyl lithium in cyclohexane (1.6 M, 8.3 ml) for 15 minutes. After stirring for ten minutes, the reaction mixture was heated to 0 ° C and treated with p-anisic aldehyde (1.61 ml). The ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to about room temperature. The mixture was treated with acetyl chloride (0.95 ml). After about one hour, the reaction mixture was treated with potassium t-butoxide in tetrahydrofuran (1 M, 16.0 ml). After stirring for another 1.5 h, the reaction mixture was treated with 1N. hydrochloric acid (17.0 ml). The phases were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil (5.26 g). This material was used without further purification. Carbon and proton NMR spectra were the same as the compound obtained by the method of example 2.
Example 5. 6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene.
A solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.25 g) in toluene (60 ml) was heated under reflux and water was removed by trapping in a Dean-Stark trap. While purging nitrogen gas through the top of the refrigerator, a solution of the compound obtained by the method of Example 1 (2.04 g) in toluene (33 ml) was added to the boiling acid solution for 1.5 h. The resulting mixture was cooled to about 5 ° C while flushing with nitrogen, then treated with water (8 ml). The resulting suspension was stirred for three hours, then filtered and the crystalline product was washed with water (8 ml) and acetone (8 ml). The crystalline product was dried in vacuo at 40 ° C for approximately 18 hours, resulting in 1.30 g of the title compound as a light tan solid. This compound was identical to the compound obtained in a known manner. Melting point 1961 99 ° C.
Example 6. 6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene.
A solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.49 g) in toluene (108 ml) was heated under reflux and water was removed by trapping in a DinaStark trap. A solution of the compound obtained by the method of Example 1 (9.00 g) in toluene (32 ml) was added to the boiling acid solution over a period of six hours. At the end of the addition, absolute ethanol (35 ml) was added to the reaction solution and the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. After about 18 hours, the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with a mixture of toluene absolute ethanol (4: 1, 29 ml) and dried in vacuum at 40 ° C for about 18 hours, resulting in 4.86 g of solid. This compound was identical to the compound obtained in a known manner. Melting point 199,200 ° C.
Example 7. 1,2-Dichloroethane solvate of 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene hydrochloride.
A. Preparation of ethyl 4- (2piperidinoethoxy) benzoate.
A mixture of ethyl 4-hydroxybenzoate (8, 31 g), 1 (2-chloroethyl) -piperidine monohydrochloride (10.13 g), potassium carbonate (16, 59 g) and methyl ethyl ketone (60 ml) was heated to 80 ° C. After 1 h, the mixture was cooled to about 55 ° C and treated with additional 1 - (2-chloroethyl) piperidine monohydrochloride (0.92 g). The resulting mixture was heated to 80 ° C. The reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC) using silica gel plates and solvent mixtures of ethyl acetate-acetonitfiltriethylamine (10: 6: 1, v / v). Additional portions of 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride were added until the 4-hydroxybenzoate ester was consumed. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water (60 ml) and allowed to cool to room temperature. The aqueous layer was poured, and the organic layer was concentrated in vacuo at 40 ° C and 40 mm Hg. Art. The resulting oil was used in the next step without further purification.
B. Preparation of 4- (2piperidinoethoxy) benzoic acid hydrochloride.
A solution of the compound obtained by the method of example 7A (approximately 13.87 g) in methanol (30 ml) was treated with 5N. sodium hydroxide solution (1.5 ml) and heated to 40 ° C. After 4 1/2 hours, water (40 ml) was added. The resulting mixture was cooled to 5-10 ° C and concentrated hydrochloric acid (18 ml) was slowly added to it. During the acidification, crystals of the title compound formed. The crystalline product was collected by filtration and dried in vacuo at 4050 ° C to obtain an 83% yield of the title compound. Melting point 270-271 ° C.
C. Preparation of 4- (2piperidinoethoxy) benzoyl chloride hydrochloride.
A solution of the compound obtained by the method of example 7B (30.01 g) and dimethylformamide (2 ml) in methylene chloride (500 ml) was treated with oxalyl chloride (10.5 ml) for 30-35 minutes. After stirring for about 1 to 8 hours, the reaction mixture was analyzed for completion of the reaction by HPLC. If the starting carboxylic acid is present, additional oxalyl chloride may be added to the reaction mixture. Upon completion of the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride (200 ml) and the resulting solution was evaporated to dryness. This dissolution and evaporation procedure was repeated to obtain the title compound as a solid. The title compound can be stored as a solid or as a 0.2 M solution in methylene chloride (500 ml).
D. Preparation of 1, 2-dichloroethane solvate of 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene hydrochloride.
A mixture of the compound obtained by the method of example 5 or 6 (2.92 g), the compound obtained by the method of example 7C (3.45 g) and 1,2-dichloroethane (52 ml) was cooled to about 0 ° C. Boron trichloride gas (2.8 ml) was condensed into a cold graduated cylinder and added to the cold mixture described above. After 8 h at 0 ° C., the reaction mixture was treated with additional boron trichloride (2.8 ml). The resulting solution was heated to 35 ° C. After 16 h, the reaction was completed.
The resulting reaction mixture was treated for 20 minutes with methanol (30 ml), heated under reflux. The resulting suspension was stirred at 25 ° C. After one hour, the crystalline product was filtered, washed with cold methanol (8 ml) and dried at 40 ° C in vacuum, resulting in 5.14 g of the title compound. Melting point 225 ° C.
Yield: 86.8% 1,2-Dichloroethane: 6.5% (gas chromatography).
Claims (5)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/483,130 US6372945B1 (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides |
US08/478,706 US5659087A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Diarylvinyl sulfoxides |
PCT/US1996/009163 WO1996040691A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800028A1 EA199800028A1 (en) | 1998-08-27 |
EA000405B1 true EA000405B1 (en) | 1999-06-24 |
Family
ID=27045988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800028A EA000405B1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0830361A4 (en) |
JP (1) | JPH11507061A (en) |
KR (1) | KR19990022362A (en) |
CN (2) | CN1192741A (en) |
AU (1) | AU697352B2 (en) |
BR (1) | BR9608579A (en) |
CA (1) | CA2220145A1 (en) |
CZ (1) | CZ393097A3 (en) |
EA (1) | EA000405B1 (en) |
HU (1) | HUP9900922A3 (en) |
IL (1) | IL122090A0 (en) |
NO (2) | NO975578D0 (en) |
NZ (1) | NZ310179A (en) |
PL (1) | PL324035A1 (en) |
TR (3) | TR199701510T1 (en) |
WO (1) | WO1996040691A1 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059495A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (e)-styryl sulfone anticancer agents |
AU2003266940B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5514826A (en) * | 1995-06-07 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Vinyl sulfenic acid derivatives |
CN1068883C (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-25 | 伊莱利利公司 | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
US5512701A (en) * | 1995-06-07 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-04 CN CN96196167A patent/CN1192741A/en active Pending
- 1996-06-04 CZ CZ973930A patent/CZ393097A3/en unknown
- 1996-06-04 IL IL12209096A patent/IL122090A0/en unknown
- 1996-06-04 EP EP96918211A patent/EP0830361A4/en not_active Ceased
- 1996-06-04 KR KR1019970708842A patent/KR19990022362A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 BR BR9608579A patent/BR9608579A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 TR TR97/01510T patent/TR199701510T1/en unknown
- 1996-06-04 PL PL96324035A patent/PL324035A1/en unknown
- 1996-06-04 HU HU9900922A patent/HUP9900922A3/en unknown
- 1996-06-04 CA CA002220145A patent/CA2220145A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 AU AU60920/96A patent/AU697352B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 JP JP9501552A patent/JPH11507061A/en active Pending
- 1996-06-04 TR TR1998/01495T patent/TR199801495T2/en unknown
- 1996-06-04 EA EA199800028A patent/EA000405B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 TR TR1998/01494T patent/TR199801494T2/en unknown
- 1996-06-04 NZ NZ310179A patent/NZ310179A/en unknown
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009163 patent/WO1996040691A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-03 NO NO975578A patent/NO975578D0/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-27 NO NO20005987A patent/NO20005987D0/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 CN CN00130779A patent/CN1341596A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO5987A (en) | 1997-12-03 |
CA2220145A1 (en) | 1996-12-19 |
EP0830361A4 (en) | 1998-12-30 |
NO975578L (en) | 1997-12-03 |
AU697352B2 (en) | 1998-10-01 |
EA199800028A1 (en) | 1998-08-27 |
HUP9900922A2 (en) | 1999-07-28 |
NO20005987D0 (en) | 2000-11-27 |
AU6092096A (en) | 1996-12-30 |
TR199701510T1 (en) | 1998-03-21 |
IL122090A0 (en) | 1998-04-05 |
TR199801495T2 (en) | 1998-09-21 |
BR9608579A (en) | 1999-01-05 |
PL324035A1 (en) | 1998-05-11 |
HUP9900922A3 (en) | 2000-06-28 |
NO975578D0 (en) | 1997-12-03 |
CN1341596A (en) | 2002-03-27 |
KR19990022362A (en) | 1999-03-25 |
CZ393097A3 (en) | 1998-06-17 |
EP0830361A1 (en) | 1998-03-25 |
TR199801494T2 (en) | 1998-09-21 |
WO1996040691A1 (en) | 1996-12-19 |
NZ310179A (en) | 1999-09-29 |
CN1192741A (en) | 1998-09-09 |
JPH11507061A (en) | 1999-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
EP0859770B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO b]THIOPHENES | |
EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
EA000405B1 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
US6372945B1 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides | |
KR19990022503A (en) | Method for producing vinyl sulfenic acid derivative | |
MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
MXPA97009239A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
MXPA97009129A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |