DK2634185T3

DK2634185T3 - TYK2-kinasehæmmere

Info

Publication number: DK2634185T3
Application number: DK13157419.6T
Authority: DK
Inventors: John Charles Reader
Original assignee: Sareum Ltd
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2016-03-21
Also published as: EP2634185B1; EP2634185A1; US20190210983A1; US20210087154A1; US10882829B2; EP3040336A1; PL2634185T3; EP3040336B1; ES2566205T3; US11673870B2; US20130231340A1; DK3040336T3

Claims

1. Forbindelse, der er et amid med formlen (2):

(2) eller et salt eller stereoisomer deraf; hvor: R7 er udvalgt fra chlor og fluor; R3, R4, R5 og R6 hver uafhængigt er udvalgt fra hydrogen, fluor og chlor; n er 0, 1 eller 2; Q1 er udvalgt fra C(=0), S(=0) og SO2; A er fraværende eller er NR2; R1 er udvalgt fra: - hydrogen; - en Ci-3-alkylgruppe eventuelt substitueret med en eller flere substituenter udvalgt fra hydroxy, amino og methylamino; og 5 til 6-leddede heterocykliske ringe udvalgt fra pyrrolidin og piperidin, hvilke heterocykliske ringe eventuelt er substitueret med en methylgruppe; R2, når det er til stede, er udvalgt fra hydrogen og methyl; eller NRlR2 danner en 5 til 6-leddet heterocyklisk ring udvalgt fra pyrrolidin og morpholin, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret med en hydroxymethylgruppe; forudsat at: (i) ikke flere end to af R3 til R6 er andet end hydrogen; og (ii) når R7 og R6 begge er fluor, så er et af R3 til R5 chlor eller fluor og/eller Rl-A-Q er udvalgt fra ethylsulfonyl og isopropylsulfonyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, forudsat, når R7 og R6 begge er fluor, at ét af R3 til R5 er chlor eller fluor.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R7 er chlor.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R7 er chlor, og R6 er fluor.

5. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R7, og R6 begge er chlor.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, hvor mindst et af R3 og R5 er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R3, R4 og R5 alle er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor Q1 er C(=0).

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor A er NR2, og NR1 R7 danner en 5 til 6-leddet heterocyklisk ring udvalgt fra pyrrolidin og morpholin, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret med en hydroxymethylgruppe.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor A er fraværende; Q1 er SO2, og R1 er en Ci-3-alkylgruppe.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor Q'-A-R1 er udvalgt fra grupperne AA til AT i tabellen nedenfor:

Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor Q'-A-R er udvalgt fra grupperne AA, AG, AH, AI, AR, AS og AT i tabellen nedenfor:

hvor bindingspunktet til phenylgruppen er indikeret med stjernen.

13. Forbindelse ifølge krav 1, der er udvalgt fra: 2-(2,6-dichlor-phenyl)-5-(4-methansulfonyl-phenylamino)-oxazol-4-carboxylsyreamid; 2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-(4-methansulfonyl-phenylamino)-oxazol-4-carboxylsyreamid; 5-(4-methansulfonyl-phenylamino)-2-(2,4,6-trifluoro-phenyl)-oxazol-4-carboxylsyreamid; 2-(2,5-difluor-phenyl)-5-(4-methansulfonyl-phenylamino)-oxazol-4-carboxylsyreamid; (S) 2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-[4-(piperidin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; (R) 2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-[4-(piperidin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; 2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-[4-(morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; 2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-[4-(l-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; CS) 2-(2,6-dichlor-phenyl)-5-[4-(piperidin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; (R) 2-(2,6-dichlor-phenyl)-5-[4-(piperidin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; 2-(2,6-dichlor-phenyl)-5-[4-(morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-oxazol-4-carboxylsyreamid; 2-(2,6-dichlor-phenyl)-5-[4-(l-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-phenylamino]-oxazol-4- carboxylsyreamid; 2-(2,6-difluor-phenyl)-5-(4-ethansulfonyl-phenylamino)-oxazol-4-carboxylsyreamid; 2-(2,6-difluor-phenyl)-5-[4-propan-2-sulfonyl)-phenylamino]-oxazol-4-carboxylsyreamid; og salte og stereoisomerer deraf.

14. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter en forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 13 og en farmaceutisk acceptabel excipiens.

15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 13 til anvendelse i medicin.

16. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 13 til anvendelse i: (A) en fremgangsmåde til behandling af en sygdom eller tilstand hos et individ med brug derfor, hvor sygdommen er udvalgt fra en inflammatorisk sygdom eller tilstand, en immunologisk sygdom eller tilstand, en allergisk sygdom eller tilstand, en transplantatafvisning og grafl-versus-host-sygdom, hvor sygdommen eller tilstanden er modtagelig for TYK2-hæmning, hvilken fremgangsmåde omfatter administration til individet af en effektiv TYK2-hæmmende mængde af forbindelsen; eller (B) en fremgangsmåde til behandling af en autoimmun sygdom hos et individ med brug derfor, hvilken fremgangsmåde omfatter administration til individet af en effektiv TYK2-hæmmende mængde af forbindelsen for dermed at hæmme TYK2-kinase i individet og derved blokere eller reducere omfanget af en inflammatorisk proces forbundet med den autoimmune sygdom; eller (C) en fremgangsmåde til behandling af en sygdom eller tilstand hos et individ med brug derfor, hvor sygdommen er en anden end en autoimmune sygdom og er udvalgt fra en inflammatorisk sygdom eller tilstand, en immunologisk sygdom eller tilstand, en allergisk sygdom eller tilstand, en transplantatafvisning og graft-versus-host-sygdom hvor sygdommen eller tilstanden er modtagelig for TYK2-hæmning, hvilken fremgangsmåde omfatter administration til individet af en effektiv TYK2-hæmmende mængde af forbindelsen; eller (D) en fremgangsmåde til behandling af en sygdom eller tilstand hos et individ med brug derfor, hvor sygdommen er en hvilken som helst eller flere sygdomme eller tilstande udvalgt fra: (a) hudinflammation på grund af bestråling; (b) astma; (c) allergisk inflammation; (d) kronisk inflammation; (e) en inflammatorisk ophthalmisk sygdom; (f) tørre øjne syndrom (DES, ligeledes kendt som keratoconjunctivitis sicca eller dysfunktionelt tåresyndrom); (g) uveitis (f.eks. kroniske progressive eller recidiverende former for ikke-infektiøs uveitis); (h) insulin-afhængig diabetes (Type 1); (i) Hashimotos thyroidit; (j) Graves' sygdom; (k) Cushings sygdom; (l) Addisons sygdom (der påvirker binyrerne) (m) kronisk aktiv hepatitis (der påvirker leveren); (n) polycystisk ovariesyndrom (PCOS); (o) coeliaki; (p) psoriasis; (q) inflammatorisk tarmsygdom (1BD); (r) ankyloserende spondylitis; (s) rheumatoid arthritis; (t) systemisk lupus erythematose; (u) myasthenia gravis; (v) transplantatafstødning (allotransplantatafstødning) og (w) graft-versus-host-sygdom (GVDH); hvor sygdommen eventuelt endvidere er udvalgt fra: (x) sepsis og septisk chok og (y) multipel sklerose; hvilken fremgangsmåde omfatter administration til individet af en effektiv TYK2-hæmmende mængde af forbindelsen; eller (E) diagnosen og behandlingen af en sygdomstilstand eller tilstand medieret af TYK2-kinase, hvilken diagnose og behandling omfatter (i) screening af en patient for at bestemme, hvorvidt en sygdom eller tilstand, som patienten har eller kan lide af, er én, som vil være modtagelig for behandling med en forbindelse, der har en aktivitet mod kinasen; og (ii) hvis det indikeres, at sygdommen eller tilstanden, som patienten dermed er disponeret for, er modtagelig derefter administration til patienten af en effektiv TYK2-hæmmende mængde af forbindelsen.